KR20200085769A - D-아미노산 옥시다제 억제제 및 그의 치료 용도 - Google Patents

D-아미노산 옥시다제 억제제 및 그의 치료 용도 Download PDF

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KR20200085769A
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궈추안 에밀 차이
칭-쳉 왕
유안-팅 시에
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신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 C, N, N-H, O, S이거나 또는 부재하고; (II)는 단일 결합 또는 이중 결합이고; 각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, H이거나 또는 부재하고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 O, CH2, C=O, C2-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, -((CH2)n-W)-로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는 (III)와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 신경정신 장애의 억제, 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 장애를 억제하고/거나, 치료하고/거나, 그의 위험을 감소시키는 방법이 본 발명에 제공된다.
Figure pct00075

Description

D-아미노산 옥시다제 억제제 및 그의 치료 용도
관련 출원
본 출원은 2017년 10월 18일에 출원된 미국 출원 U.S.S.N. 15/787,557을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
중추 신경계 (CNS)는 뇌 및 척수를 포함한다. CNS는 유전, 외상, 감염, 변성, 구조적 결함 및/또는 손상, 종양, 혈류 파괴, 및 자가면역 장애를 포함한, 다양한 인자에 의해 유발될 수 있는 다양한 장애에 취약하다. CNS 장애의 증상은 수반된 신경계 영역 및 장애의 원인에 좌우된다.
CNS 장애에 대한 효과적인 요법의 개발은 이러한 장애의 복잡성 및 혈액-뇌 장벽을 통해 치료제를 전달하기 위한 효율적인 기술의 결여로 인해 다른 치료 영역보다 뒤쳐졌다. 이에 따라, CNS 장애에 대한 새로운 치료 접근법을 개발하는 것은 큰 관심사이다.
D-아미노산 옥시다제 (DAAO)는 D-아미노산을 상응하는 이미노산으로 산화시키는 퍼옥시솜 효소이다. DAAO는 D-세린을 포함한 뇌 D-아미노산의 대사, 및 글루타메이트성 신경전달의 조절에 수반되는 것으로 보고되었다. 이에 따라, DAAO는 D-세린 및/또는 글루타메이트성 신경전달과 연관된 중추 신경계 (CNS) 장애를 치료하기 위한 표적일 수 있다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 대상체에서 DAAO의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물의 발견을 기초로 한다. 따라서, 이러한 화합물은 DAAO 및/또는 글루타메이트성 신경전달과 연관된 질환 및 장애, 예컨대 CNS 장애의 치료에 이익이 될 것이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물, 및 대상체에서 DAAO 활성을 억제하고/거나 신경정신 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키기 위한 그의 용도가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 각각의 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 C, N, N-H, O, S이거나 또는 부재하고;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; 각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, H이거나 또는 부재하고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 O, CH2, C=O, C2-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, -((CH2)n-W)-로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는
Figure pct00003
와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의료용 식품)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 DAAO의 억제 및/또는 신경정신 장애의 치료 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DAAO를 억제하고/거나 신경정신 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 1개 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로, 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
화학식에서,
Figure pct00004
는 그에 바로 부착된 모이어티의 입체화학이 명시되지 않은 경우 단일 결합이고,
Figure pct00005
는 부재하거나 또는 단일 결합이고,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
는 단일 또는 이중 결합이다.
값의 범위가 열거되는 경우에, 그것은 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "지방족"은 1개 이상의 관능기로 임의로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 유사 규정이 다른 일반적 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에 적용된다. 추가로, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형)를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 다시 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F, 또는 -OH)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예컨대 비치환된 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬, 예를 들어 -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬 (예컨대 치환된 C1-6 알킬 또는 치환된 C1-3 알킬, 예를 들어 -CF3 또는 CH2OH)이다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐 내)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure pct00008
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐 내)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환된 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 페네틸이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 2 또는 3개의 고리가 독립적으로 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 푸로피롤릴, 티에노피롤릴 등)가 또한 포함된다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-14원 방향족 고리계이다 ("5-14원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미딜 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되나, 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는, 즉 모두 단일 결합을 함유하는 기를 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바에 따라 비치환 또는 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 선행하지 않든지 간에, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환된 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물을 형성하는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것에 의한 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티를 형성시키는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이거나, 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 대체되고;
각각의 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각각의 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각각의 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 1개의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 1개 초과의 형식 음전하 포함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 - 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2-, PO4 3- , B4O7 2-, SO4 2-, S2O3 2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br) 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
"아실"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같은 것인 모이어티를 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 X-, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC 또는 Boc), 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 (또한 티올 보호기로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지 등(Berge et al.)은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "억제", "억제하는", "억제하다" 또는 "억제제"는 화학식 (I)의 화합물이 비히클에 비해 세포 내의 특정한 생물학적 과정의 활성을 감소, 둔화, 중지 또는 방지하는 능력을 지칭한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영유아, 아동 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 병원체에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성 대상체에게 투여되어 질환 발생을 지연 또는 예방할 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해소된 후에 치료를 계속하여 재발을 지연 또는 예방할 수 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 (즉, 상태를 치료하기에) 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화학식 (I)의 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량으로의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량으로의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 합한 양이다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소시키거나 피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화학식 (I)의 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
신경계 질환 또는 정신 장애 또는 CNS (중추 신경계) 장애를 포함한 용어 "신경정신 장애"는 기질적 뇌 장애에 의해 유발된 정신 증상 또는 증후군을 수반하는 장애를 지칭한다. 신경정신 증상의 주요 특징은 다양한 정신 증상, 인지 장애, 신경계 증상의 발생 또는 초기 뇌 발달 증상의 가능성을 포함한다. 예를 들어, 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "정신분열증"은 하기 중 적어도 2개를 포함하는 정신 장애를 지칭한다: 망상, 환각, 와해된 언어, 심하게 와해된 또는 긴장성 행동, 또는 음성 증상. 환자는 DSMIV 기준 (APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), Washington, D.C.) 또는 DSMV 기준 (APA, 2013, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), Washington, D.C.)을 사용하여 정신분열증으로 진단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인격 장애"는 많은 맥락에서 나타나며 개인의 문화가 수용하는 것으로부터 현저하게 벗어난 행동, 인지 및 내적 경험에 있어서의 지속적인 부적응 패턴을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 이들 패턴은 조기에 발생하고, 융통성이 없으며, 상당한 고통 또는 장애와 연관된다. 인격 장애는 편집성, 분열성, 분열형, 반사회적, 경계선, 히스테릭성, 자기애성, 회피성, 의존성 및 강박성 인격 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "건강 식품" 또는 "건강 식제품"은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능, 체중을 개선시키거나, 또는 본원에 언급된 임의의 표적 질환의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반-고체 물질을 지칭한다. 용어 "기능식품 조성물"은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외에 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭한다.
용어 "의료용 식품" 또는 "의료용 식제품"은 본원에 기재된 것들과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 통상적으로 사용되는 식제품을 포함한, 경장으로 소모 또는 투여되도록 제제화되는 식제품을 지칭한다. "의료용 식제품" 조성물은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 질병을 앓고 있거나 또는 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제로서 그러한 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특수하게 제제화되고 가공되는 조성물을 지칭할 수 있다.
본 개시내용의 1개 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 개방 현장에서의 운동을 조사하는 실험의 예시적인 설계를 보여주는 다이어그램이다.
도 2는 실시예 1의 화합물의 투여 후 마우스의 자발적 운동을 보여주는 다이어그램이다.
도 3은 개방 현장 및 프리-펄스 억제를 조사하는 실험의 예시적인 설계를 보여주는 다이어그램이다.
도 4는 MK801-처리된 마우스에서의 운동에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 보여주는 다이어그램을 포함한다.
도 5는 MK801-처리된 마우스에서의 프리-펄스 억제에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 보여주는 다이어그램이다.
도 6은 MK-801 처리된 마우스에서의 운동에 대한 화합물 56의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 MK-801 처리된 마우스에서의 프리-펄스 억제에 대한 화합물 56의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 MK-801 처리된 마우스에서의 운동에 대한 화합물 78의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 MK-801 처리된 마우스에서의 프리-펄스 억제에 대한 화합물 78의 효과를 보여주는 그래프이다.
본 개시내용은 D-아미노산 옥시다제 (DAAO)를 효과적으로 억제할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 및 신경정신 장애를 억제하고/거나, 치료하고/거나, 그의 위험을 감소시키는 그의 용도를 제공한다.
I. 화합물 및 조성물
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다:
Figure pct00009
여기서
각각의 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 C, N, N-H, O, S이거나 또는 부재하고;
Figure pct00010
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, H이거나 또는 부재하고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 O, CH2, C=O, C2-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, -((CH2)n-W)-로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는
Figure pct00011
와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, D 및 E는 독립적으로 탄소이며 이중 결합을 통해 연결되고, 각각의 A, B 및 C는 독립적으로 C, N, N-H, O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의
Figure pct00012
모이어티는
Figure pct00013
이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의
Figure pct00014
모이어티는
Figure pct00015
이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의
Figure pct00016
모이어티는
Figure pct00017
이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의
Figure pct00018
모이어티는
Figure pct00019
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, L1 및 L2는 독립적으로 CH2, C2-10 알킬, -((CH2)n-W)-로부터 선택되고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재한다. 일부 실시양태에서, L1은 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L1은 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 -(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)S-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -(CH2)S-이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, L2는 부재하고, Z는
Figure pct00020
와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, L2는 부재하고, Z는
Figure pct00021
와 융합된 임의로 치환된 페닐이어서 화학식:
Figure pct00022
의 모이어티를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 벤질, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 푸로피롤릴, 티에노피롤릴, 인돌릴로부터 선택되거나 또는 부재한다. 일부 실시양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 화학식:
Figure pct00023
이다. 일부 실시양태에서, X는 화학식:
Figure pct00024
이다. 일부 실시양태에서, X는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, X는 화학식:
Figure pct00025
이다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00026
이다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00027
이다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00028
이다. 일부 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다. 일부 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 나프틸이다. 일부 실시양태에서, Z는 비치환된 나프틸이다. 일부 실시양태에서, Z는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Z는 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Z는 화학식:
Figure pct00029
이다. 일부 실시양태에서, Z는 화학식:
Figure pct00030
이다. 일부 실시양태에서, Z는 화학식:
Figure pct00031
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00032
여기서 B 및 F는 독립적으로 C 또는 N이고; C는 C이고, X 및 Z는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 C1-C10 모이어티이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는 B=C와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, F는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물은 화학식:
Figure pct00033
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00034
여기서 X 및 Z는 독립적으로 각각 아릴이고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 C1-C10 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 중 하나일 수 있다:
Figure pct00035
Figure pct00036
일부 실시양태에서, 실시예 1-26의 화합물 중 임의의 하나 또는 표 1의 화합물 중 임의의 하나는 본 개시내용의 화합물이다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의료용 식품을 형성하도록 제제화될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기재된 조성물은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 추가로 포함하는 제약 조성물이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 벤조에이트, 소르베이트 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 세린, 알라닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지속-방출 포맷으로 제제화될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 탄닌산을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용될 제약 조성물은 멸균되어야 한다. 이는 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 담긴다.
본원에 기재된 제약 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입, 또는 척수강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여를 위한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌약으로 존재할 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 비독성 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우에, 이는 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되는 것을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제제 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어, 장기 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자의 외피 형태이다. 2종의 성분은 위에서의 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 무손상 상태로 십이지장 내로 통과하도록 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
적합한 표면-활성제는, 특히 비-이온성 작용제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어, 트윈™ 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄 (예를 들어, 스판(Span)™ 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 표면-활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05 내지 5%의 표면-활성제를 포함할 것이고, 0.1 내지 2.5%일 수 있다. 필요한 경우, 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 다른 제약상 허용되는 비히클이 첨가될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
적합한 에멀젼은 상업적으로 입수가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)™, 리포신(Liposyn)™, 인포누트롤(Infonutrol)™, 리포푼딘(Lipofundin)™ 및 리피피산(Lipiphysan)™을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 사전-혼합된 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나, 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일) 및 인지질 (예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과의 혼합시 형성되는 에멀젼 및 물 중에 용해될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 적합한 에멀젼은 전형적으로 최대 20%의 오일, 예를 들어 5 내지 20%를 함유할 것이다.
흡입 또는 취입을 위한 제약 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다.
바람직하게는 멸균 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액이 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치가 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시키거나, 또는 본원에 언급된 임의의 표적 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 것들을 포함한 신경정신 장애)의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반-고체 물질일 수 있는 건강 식품 또는 건강 식제품일 수 있다. 건강 식제품은 식제품 (예를 들어, 차-기반 음료, 주스, 청량 음료, 커피, 우유, 젤리, 쿠키, 시리얼, 초콜릿, 스낵 바, 허브 추출물, 유제품 (예를 들어, 아이스크림 및 요구르트)), 식품/식이성 보충제, 또는 기능식품 제제일 수 있다.
본원에 기재된 건강 식제품은 본원에 기재된 바와 같은 제품에 대해 한가지 이상의 이익을 부여하는 1종 이상의 식용 담체를 포함할 수 있다. 식용 담체의 예는 전분, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 카르복시 메틸 셀룰로스, 크산탄 검 및 그의 수용액을 포함한다. 다른 예는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 그의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 건강 식제품은 추가로 신경보호 식품, 예컨대 어유, 아마씨 오일 및/또는 벤조에이트를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 건강 식제품은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외에 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭하는 기능식품 조성물이다. 본원에 기재된 바와 같은 기능식품 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 및 양호한 건강을 촉진하고/거나 화학식 (I)의 화합물의 안정성 및 생물활성을 증진시키는 추가의 성분 및 보충제를 포함한다.
기능식품 조성물의 작용은 신속 또는/및 단기일 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같은 장기 건강 목적을 달성하는 것을 도울 수 있으며, 예를 들어 신경정신 장애를 갖거나 그의 위험이 있는 인간 대상체에서, 예를 들어 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 기능식품 조성물은 식용 물질에, 예를 들어 식이성 보충제 또는 제약 제제로서 함유될 수 있다. 식이성 보충제로서, 추가의 영양소, 예컨대 비타민, 미네랄 또는 아미노산이 포함될 수 있다. 조성물은 또한 음료 또는 식제품, 예를 들어 차, 청량 음료, 주스, 우유, 커피, 쿠키, 시리얼, 초콜릿 및 스낵 바일 수 있다. 원하는 경우에, 조성물은 감미제, 예컨대 소르비톨, 말티톨, 수소화 글루코스 시럽 및 수소화 전분 가수분해물, 고과당 옥수수 시럽, 사탕수수 당, 사탕무 당, 펙틴 또는 수크랄로스를 첨가함으로써 감미될 수 있다.
본원에 개시된 기능식품 조성물은 용액 형태일 수 있다. 예를 들어, 기능식품 제제는 매질, 예컨대 완충제, 용매, 희석제, 불활성 담체, 오일 또는 크림 중에 제공될 수 있다. 일부 예에서, 제제는 비-수성 공-용매, 예컨대 알콜을 임의로 함유하는 수용액 중에 존재한다. 기능식품 조성물은 또한 분말, 페이스트, 젤리, 캡슐 또는 정제 형태일 수 있다. 락토스 및 옥수수 전분은 통상적으로 캡슐용 희석제 및 정제용 담체로서 사용된다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘은 정제를 형성하기 위해 전형적으로 첨가된다.
건강 식제품은 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있고, 이는 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된다. 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 바 및 다른 저작성 제제가 포함된다.
일부 예에서, 건강 식제품은 액체 형태일 수 있고, 1종 이상의 식용 담체는 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 지질 (예를 들어, 트리글리세리드, 식물성 오일, 리포솜) 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해; 담체, 예컨대, 예를 들어 액체 폴리올 또는 지질 중 분산에 의한 요구되는 입자 크기의 유지에 의해; 계면활성제, 예컨대, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스의 사용에 의해; 또는 그의 조합에 의해 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예컨대, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 그의 조합을 포함하는 것이 권고될 수 있을 것이다.
경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 제제는 과일 주스에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트, 벤조에이트 또는 소르베이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 의료용 식품이며, 이는 경장으로 소모 또는 투여되도록 제제화된 식제품일 수 있다. 이러한 식제품은 본원에 기재된 것들과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 통상적으로 사용된다. 일부 경우에, 이러한 의료용 식품 조성물은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 질병을 앓고 있거나 또는 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제로서 그러한 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특수하게 제제화되고 가공된다. 일부 예에서, 본원에 기재된 의료용 식품 조성물은 단순히 증상을 관리하거나 질환 또는 상태의 위험을 감소시키기 위해 전체 식이의 일부로서 의사에 의해 권장될 것들 중 하나는 아니다.
화학식 (I)의 화합물 및 적어도 1종의 담체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들)를 포함하는 본원에 기재된 임의의 의료용 식품 조성물은 하기 상술된 바와 같이, 액체 용액; 분말, 바, 웨이퍼, 적절한 액체 중의 현탁액 또는 적합한 에멀젼의 형태일 수 있다. 자연-발생 또는 합성 (비-자연 발생)일 수 있는 적어도 1종의 담체는 조성물 중 화학식 (I)의 화합물에 대해 한가지 이상의 이익, 예를 들어 안정성, 생체이용률 및/또는 생물활성을 부여할 것이다. 본원에 기재된 임의의 담체는 의료용 식품 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료용 식품 조성물은 천연 향미제, 인공 향미제, 주요 미량 미네랄 및 초-미량 미네랄, 미네랄, 비타민, 귀리, 너트, 향신료, 우유, 계란, 염, 가루, 레시틴, 크산탄 검 및/또는 감미제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 의료용 식품 조성물은 적합한 용기 내에 배치될 수 있으며, 이는 적어도 본원에 기재된 것들과 같은 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량 (예를 들어, 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 효과적인 양)이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 신경계 장애, 예를 들어 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량 (예를 들어, DAAO의 억제를 필요로 하는 대상체에서 DAAO를 억제하는데 효과적인 양 또는 신경정신 장애의 치료 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는데 효과적인 양)이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 (즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 기재된 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르(Cremophor)®, 알콜, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 소화관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 소화관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다. 제약 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료될 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료의 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
II. 치료 방법
본 발명의 또 다른 측면은 DAAO 활성의 억제 및/또는 신경정신 장애의 치료 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DAAO 활성을 억제하고/거나 신경정신 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 대상체에서 DAAO 활성을 억제하고/거나, 대상체 (예를 들어, 신경정신 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 환자)에서 신경정신 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 피하, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해서와 같이)를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여를 포함한다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 용인할 수 있는지 여부)를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
유효량을 달성하는데 요구되는 상기 언급된 조성물 중에 포함된 화학식 (I)의 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화학식 (I)의 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량)에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 상이한 양 또는 실질적으로 동일한 양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 격주 1회 용량, 매월 1회 용량 또는 격월 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량과 마지막 용량 사이의 지속기간은 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 10 mg 내지 30 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 30 mg 내지 100 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 100 mg 내지 300 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 300 mg 내지 1000 mg을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에 대한 제공된 제약 조성물의 투여 지침을 제공한다. 예를 들어, 아동 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 더 적거나 그와 동일할 수 있다.
III. 조합 치료
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용한 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 활성 (예를 들어, 신경정신 장애의 치료 및/또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 있어서 화합물의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능))을 개선시키고/거나, 생체이용률을 개선시키고/거나, 안전성을 개선시키고/거나, 약물 내성을 감소시키고/거나, 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 배출을 억제하고/거나, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 화합물의 분포를 변형시킬 수 있다. 또한, 사용되는 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 둘 다가 아닌 하나를 수반하는 치료에서 부재하는 상승작용적 효과를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일부 예에서, 화합물 및 추가의 제약 작용제(들)는 하나의 조성물로 제제화된다. 다른 예에서, 화합물 및 추가의 제약 작용제(들)는 개별 조성물로 제제화된다.
제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용에 대해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 항체, 항체와 같은 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는데 유용한 제약 작용제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 대상체에서 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 것으로 규제 기관 (예를 들어, 미국 FDA)에 의해 승인된 제약 작용제이다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 상이한 용량으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물과 추가의 제약 작용제(들)와의 상용성 및/또는 달성하려는 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준에서 조합되어 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 작용제 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키기 위한 작용제이고, 이는 항정신병제, 항우울제, 기분 안정제, 불안완화제, 정신자극제 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료하기 위한 작용제 또는 알츠하이머병 (AD)을 치료하기 위한 작용제일 수 있다.
항정신병제는 부티로페논, 페노티아진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 티오크산텐, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 카리프라진, 일로페리돈, 피마반세린, 루라시돈, 브렉스피프라졸, 칸나비디올, LY2140023, 드로페리돌, 피모지드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프리드, 피페라세타진, 술피리드, 아캄프로세이트 및 테트라베나진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항우울제는 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 삼환계 항우울제 (TCA), 사환계 항우울제 (TeCA), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 (NASSA), 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 또는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항우울제의 예는 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 보르티옥세틴, 레보밀나시프란, 빌라조돈, 셀레길린, 케타민, 밀나시프란, 둘록세틴, 미르타자핀, 미안세린, 레복세틴, 부프로피온, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 부프로피온, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이소카르복스아지드, 트라닐시프로민, 트라조돈, 네파조돈, 페넬진, 라모트로진, 리튬, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로에이트, 마프로틸린, 브로파로민, 게피론, 모클로베미드, 이소니아지드 및 이프로니아지드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정신자극제 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료하기 위한 작용제는 메틸페니데이트, 덱스트로-트레오-메틸페니데이트, 이소프로필페니데이트, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 덱스트로암페타민, 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민, 페몰린, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 클로르펜테르민, 피프라돌, p-히드록시모르페드린, 펜플루라민, 1-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-아미노프로판, 부프로피온, 스타틴, 모다피닐, 아레콜린, 덱스메틸페니데이트, 리스덱스암페타민 디메실레이트, 혼합 염 암페타민, 아토목세틴, 클로니딘 히드로클로라이드, 구안파신 히드로클로라이드 및 아레콜린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
기분 안정제는 리튬, 라모트리진, 카르바마제핀, 토피라메이트, 졸피뎀, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 및 발프로에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
불안완화제는 디아제팜, 알프라졸람, 트리아졸람, 인디플론, 잘레플론, 브로마제팜, 옥사제팜, 부스피론, 히드록시진, 메클로쿠알론, 메데토미딘, 메토미데이트, 아디나졸람, 클로르디아제폭시드, 클로벤제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 로프라졸람, 미다졸람, 알피뎀, 알세록론, 암페니돈, 아자시클로놀, 브롬이소발룸, 클로라제페이트, 칼슘 N-카르바모일아스파르테이트, 캅토디아민, 카푸리드, 카르브클로랄, 카르브로말, 클로랄 베타인, 엔시프라진, 플레시녹산, 입사피라온, 입사피론, 레소피트론, 록사핀, 메타쿠알론, 메티프릴론, 프로파놀롤, 탄도스피론, 트라조돈, 조피클론 및 졸피뎀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
알츠하이머병 (AD)을 치료하기 위한 작용제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 셀포텔, 미다포텔, 타크린, 셀레길린 및 비타민 E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
IV. 치료용 키트
본원에 기재된 임의의 표적 장애를 치료하는데 사용하기 위한 키트가 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다. 본원에 제공된 키트는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 임의로, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 키트는 1개 이상의 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있으며, 그 안에 본원에 언급된 활성 성분이 배치된다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 추가의 용기를 추가로 포함할 수 있고, 임의로 추가의 제약 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용기에 제공된 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트에 포함된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 신경정신 장애를 치료하고/거나 그의 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
추가의 상술 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 구체적 실시양태는 단지 예시적이며 어떠한 방식으로도 나머지 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 공개물은 본원에 언급된 목적 또는 주제를 위해 참조로 포함된다.
실시예
사용된 모든 화학 시약은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 및 알파 에이사(Alfa Aesar)와 같은 판매업체로부터 구입하였다. 실험에서 사용된 NMDA 수용체 길항제인 MK801은 시그마 (시그마-알드리치, 미국)로부터 구입하였다. C57BL/6J 수컷 마우스는 국립 타이완 대학교 의과대 실험 동물 센터로부터 구입하였다. 마우스를 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션(SyneuRx International (Taiwan) Corp.)의 동물 방에 있는 폴리술폰 환기 케이지 (얼터너티브 디자인(Alternative Design), 미국 아칸소주) 내에 자유롭게 이용가능한 먹이 및 물과 함께 군별로 수용하였다 (케이지당 3-5마리 마우스). 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 300 MHz 또는 브루커 400 MHz 분광계 상에서 기록되고, 화학적 이동은 내부 참조로서 트리메틸실란을 사용하여 δ (ppm) 값으로 표현되었다. 질량 스펙트럼은 시마즈(Shimadzu) LCMS-2020 사중극자 LC/MS 상에서 기록되었다.
실시예 1: 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 1H-피롤-2-카르복실레이트 (1)의 합성
Figure pct00037
6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 1H-피롤-2-카르복실레이트 (1)
실온 (RT)에서 디클로로메탄 (18 mL) 중 피롤-2-카르복실산 (3.0 g, 27.1 mmol)의 교반 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (8.5 mL, 99.0 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 2-3시간 후, 디클로로메탄 및 옥살릴 클로라이드를 감압 하에 제거하였다. 벤젠을 잔류물에 첨가하고, 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 피리딘 (20 mL) 중 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (5.8 g, 40.5 mmol)의 용액 내로 2시간 동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 동등 부피의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 1 L의 물에 부은 다음, 4℃에서 밤새 유지하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 1H-피롤-2-카르복실레이트 (1)를 회백색 고체 (2.2 g, 34.5%)로서 수득하였으며, 이를 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.14 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)에 의해 확인하였다. ESI-MS, m/z = 236 [M+H]+.
실시예 2: 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5)의 합성
Figure pct00038
에틸 4-(2-(4-클로로페닐)아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2)
디클로로메탄 (500 mL) 중 4-클로로벤젠아세틸 클로라이드 (54.0 g, 300.0 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 염화알루미늄 (38.0 g, 280.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서 디클로로메탄 (200 mL) 중 에틸피롤-2-카르복실레이트 (20.0 g, 140.0 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 4-(2-(4-클로로페닐)아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2)를 갈색 고체 (23.0 g, 55%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 292 [M+H]+.
에틸 4-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3)
트리플루오로아세트산 (200 mL) 중 에틸 4-(2-(4-클로로페닐)아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2, 23.0 g, 78.8 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (40 mL, 244.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 4-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3)를 자주색 고체 (12 g, 55%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 278 [M+H]+.
4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4)
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 4-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3, 2.0 g, 8.3 mmol)의 용액에 실온에서 물 (20 mL) 중 수산화리튬 (1.0 g, 41.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4)을 회백색 고체 (0.91 g, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 6.73 (s 1H), 6.58 (s, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 278 [M+H]+.
6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5)
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4, 0.5 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (0.3 g, 2.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.4 g, 2.0 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.3 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄/메탄올 (95:5)을 사용하여 정제하여 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5)를 백색 고체 (0.4 g, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 374 [M+H]+.
실시예 3: 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (9)의 합성
Figure pct00039
에틸 (Z)-2-아지도-3-(푸란-2-일)아크릴레이트 (6)
에탄올 (200 mL)의 교반 용액에 빙조 하에 나트륨 (8.3 g, 360.9 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 2-아지도아세테이트 (44.8 g, 347.0 mmol) 및 푸란-2-카르브알데히드 (28.8 g, 299.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 정제하여 에틸 (Z)-2-아지도-3-(푸란-2-일)아크릴레이트 (6)를 황색 오일 (10.0 g, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.54-7.46 (m, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (7)
크실렌 (100 mL) 중 에틸 (Z)-2-아지도-3-(푸란-2-일)아크릴레이트 (6, 10.0 g, 48.3 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 정제하여 에틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (7)를 황색 고체 (7.2 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS, m/z = 180 [M+H]+.
4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (8)
메탄올 (20 mL) 중 에틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (7, 1.8 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (1.2 g, 30.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고, 재결정화에 의해 아세테이트/석유 (1:4)를 사용하여 정제하여 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (8)을 갈색 고체 (1.6 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H). ESI-MS, m/z = 152 [M+H]+.
6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (9)
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (8, 0.3 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (0.3 g, 2.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.4 g, 2.0 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.3 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제하여 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (9)를 백색 고체 (0.2 g, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.39 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 276 [M+H]+.
실시예 4: 6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (14)의 합성
Figure pct00040
N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (90.0 g, 630.0 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (110.0 g, 700.0 mmol) 및 탄산칼륨 (132.0 g, 1000.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:8)를 사용하여 정제하여 2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (10)을 황색 고체 (130.0 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H). ESI-MS, m/z = 263 [M+H]+.
2-(브로모메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (11)
디클로로메탄 (500 mL) 중 2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (10, 30.0 g, 110.0 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (26.0 mL, 170.0 mmol), 트리페닐포스핀 (51.0 g, 170.0 mmol) 및 테트라브로모메탄 (57.0 g, 170.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)를 사용하여 정제하여 2-(브로모메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (11)을 황색 고체 (20.0 g, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). ESI-MS, m/z = 325 [M+H]+.
2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (12)
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-(브로모메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (11, 19.5 g, 60.0 mmol), 4-클로로벤젠티올 (11.0 g, 76.0 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (12.0 g, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 정제하여 2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (12)을 황색 고체 (20.0 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 6H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.84-3.79 (m, 5H). ESI-MS, m/z = 389 [M+H]+.
2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (13)
디클로로메탄 (50 mL) 중 2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (12, 1.3 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (13)을 회백색 고체 (0.13 g, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 6.28(s, 1H), 4.18 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 269 [M+H]+.
6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (14)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (13, 280.0 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4, 200.0 mg, 0.8 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (153.0 mg, 0.8 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (108.0 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하여 정제하여 6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (14)를 백색 고체 (150.0 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 500 [M+H]+.
실시예 5: 6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (15)의 합성
Figure pct00041
6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (15)
디클로로메탄 (50 mL) 중 2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (13, 450.0 mg, 1.7 mmol)의 교반 용액에 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (8, 360.0 mg, 2.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (450.0 mg, 2.4 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (320.0 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 6-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (15)를 회백색 고체 (159.1 mg, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.29 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 402 [M+H]+.
실시예 6: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (18)의 합성
Figure pct00042
5-클로로-3-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (16)
에탄올 (30 mL) 중 4-클로로인돌린-2,3-디온 (3.6 g, 20.0 mmol), 디에틸아민 (25.0 mL, 240.0 mmol)의 교반 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (20.0 mL, 30.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (3x10mL)로 헹구어 5-클로로-3-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (16)을 회색 고체 (2.6 g, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.5 (s,1H), 7.36-7.20 (m, 4H), 3.88 (s, 3H). ESI-MS, m/z = 210 [M+H]+.
5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17)
디클로로메탄 (50 mL) 중 5-클로로-3-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (16, 2.6 g, 12.4 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (62.4 g, 248.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (2x20 mL)로 헹구어 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17)을 회색 고체 (1.2 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.26 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H). ESI-MS, m/z = 196 [M+H]+
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (18)
디클로로메탄 50 mL 중 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4, 0.4 g, 1.7 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.35 g, 1.7 mmol), 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 0.3 g, 1.5 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (0.24 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (18)를 회백색 고체 (0.15 g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.50 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48-7.13 (m, 6H), 6.72-6.52 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.76-2.40 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 427 [M+H]+.
실시예 7: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (19)의 합성
Figure pct00043
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (19)
디클로로메탄 (20 mL) 중 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (8, 0.5 g, 3.0 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.6 g, 3.0 mmol), 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 0.6 g, 3.0 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (0.4 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (19)를 백색 고체 (0.13 g, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.55 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H). ESI-MS, m/z = 329 [M+H]+.
실시예 8: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (23)의 합성
Figure pct00044
에틸 4-(2-페닐아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (20)
디클로로메탄 (400 mL) 중 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (20.0 g, 140.0 mmol)를 N2 하에 디클로로메탄 (200 mL) 중 염화알루미늄 (23.0 g, 280.0 mmol) 및 2-페닐아세틸 클로라이드 (44.0 g, 280.0 mmol)의 빙냉 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(수성) (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 (1:3)를 사용하여 정제하여 에틸 4-(2-페닐아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (20)를 백색 고체 (28.0 g, 76%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 358 [M+H]+.
에틸 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (21)
트리플루오로아세트산 (50 mL) 중 에틸 4-(2-페닐아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (20, 19.0 g, 70.0 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (70.0 mL, 434.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 에틸 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (21)를 백색 고체 (14.0 g, 78%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 244 [M+H]+.
4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실산 (22)
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 에틸 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (21, 1.5 g, 6.2 mmol)의 교반 용액에 물 (15 mL) 중 수산화리튬 (0.7g, 31.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 10% HCl(수성)의 적가에 의해 산성 (pH = 5~6)으로 만들었다. 반응물로부터 침전된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실산 (22)을 분홍색 고체 (0.13 g, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.21 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.53-7.14 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.34-2.90 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 216 [M+H]+.
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (23)
디클로로메탄 (150 mL) 중 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실산 (22, 1.2 g, 5.6 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (1.2 g, 5.8 mmol), 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 1.0 g, 5.1 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (0.9 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (23)를 회백색 고체 (0.13 g, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.50 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41-7.17 (m, 8H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.34-2.86 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 393 [M+H]+.
실시예 9: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (27)의 합성
Figure pct00045
메틸 2,4-디옥소-6-페닐헥사노에이트 (24)
건조 메탄올 (300 mL) 중 벤질아세톤 (30.0 g, 200.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디메틸 옥살레이트 (27.0 g, 230.0 mmol) 및 소듐 메톡시드 (42.0 mL, 200.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 염수로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 메틸 2,4-디옥소-6-페닐헥사노에이트 (24)를 황색 고체 (13.0 g, 27%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 235 [M+H]+.
메틸 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (25)
에탄올 (56 mL) 중 메틸 2,4-디옥소-6-페닐헥사노에이트 (24, 13.0 g, 56.0 mmol)의 교반 용액에 히드라진 (51wt% 수용액) (10.0 mL, 213.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 (2:3)를 사용하여 정제하여 메틸 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (25)를 황색 오일 (6.0 g, 50%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 231 [M+H]+.
3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (26)
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (25, 5.0 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 물 (20 mL) 중 수산화리튬 (1.0 g, 100.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공 하에 증발시켰다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 2로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하였다. 고체를 추가로 정제용-HPLC에 의해 정제하여 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (26)을 백색 고체 (83.9 mg, 2%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.97 (s, 2H), 7.30-7.17 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 2.92 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 217 [M+H]+.
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (27)
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (26, 100.0 mg, 0.5 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (100 mg, 0.5 mmol), 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 84.0 mg, 0.4 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (7.0 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (27)를 백색 고체 (17.0 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.54 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42-7.19 (m, 7H), 6.72 (s, 1H), 2.99 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 394 [M+H]+.
실시예 10: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (32)의 합성
Figure pct00046
4-(4-클로로페닐)부탄-2-온 (28)
에탄올 (200 mL) 중 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (22.0 g, 136.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (19.0 g, 137.5 mmol) 및 펜탄-2,4-디온 (14.4 g, 143.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 정제하여 4-(4-클로로페닐)부탄-2-온 (28)을 무색 고체 (18.0 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d, 300 MHz) δ = 7.32-7.24 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS, m/z = 183 [M+H]+.
메틸 6-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (29)
메탄올 용액 (90 mL)에 수소화나트륨 (4.8 g, 201.3 mmol)을 여러 부분으로 첨가한 다음, 4-(4-클로로페닐)부탄-2-온 (28, 22.0 g, 120.5 mmol) 및 디메틸 옥살레이트 (14.2 g, 120.3 mmol)를 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 1N HCl(수성)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르를 사용하여 정제하여 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (29)를 황색 오일로서 혼합물 (3.7 g, 11%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 269 [M+H]+.
메틸 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (30)
메탄올 (6 mL) 중 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (29, 500.0 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 히드라진 (51wt% 수용액) (0.1 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (30)를 백색 고체로서 혼합물 (100.0 mg, 20%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 265 [M+H]+.
3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (31)
메탄올 (20 mL) 중 메틸 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (30, 1.1 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (0.7 g, 16.7 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (31)을 백색 고체 (0.9 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.97 (s, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.48 (s, 1H), 2.95-2.87 (m, 4H). ESI-MS, m/z = 250 [M+H]+.
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (32)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (31, 250.0 mg, 1.0 mmol)의 용액에 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 292.5 mg, 1.5 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (309.3 mg, 1.5 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (27.7 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (32)를 회색 고체 (18.9 mg, 4%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 13.52 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.17-2.98 (m, 4H). ESI-MS, m/z = 428 [M+H]+.
실시예 11: 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (39)의 합성
Figure pct00047
2-(나프탈렌-1-일)아세틸 클로라이드 (33)
디클로로메탄 (300 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-(나프탈렌-1-일)아세트산 (18.0 g, 95.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (8.5 mL, 100.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-(나프탈렌-1-일)아세틸 클로라이드 (33) (21.0 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-메톡시-N-메틸-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드 (34)
메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (6.0 g, 98.0 mmol), 트리메틸아민 (20.0 mL, 149.0 mmol) 및 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물에 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 2-(나프탈렌-1-일)아세틸 클로라이드 (33, 17.0 g, 83.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 N-메톡시-N-메틸-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드 (34)를 황색 오일 (7.0 g, 50%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 230 [M+H]+.
1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-온 (35)
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드 (34, 7.0 g, 31.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸 브로민화마그네슘 (60.0 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성) (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-온 (35)을 황색 오일 (3.5 g, 61%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 185 [M+H]+.
에틸 5-(나프탈렌-1-일)-2,4-디옥소펜타노에이트 (36)
톨루엔 (100 mL) 중 1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-온 (35, 3.0 g, 16.0 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (3.0 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl(수성)을 사용하여 pH 2로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 에틸 5-(나프탈렌-1-일)-2,4-디옥소펜타노에이트 (36)를 황색 오일 (1.5 g, 33%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 285 [M+H]+.
에틸 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (37)
에탄올 (50 mL) 중 히드라진 (51wt% 수용액) (1.0 mL, 21.4 mmol), 에틸 5-(나프탈렌-1-일)-2,4-디옥소펜타노에이트 (36, 1.5 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 에틸 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (37)를 황색 고체 (0.8 g, 57%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 281 [M+H]+.
3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (38)
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 에틸 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (37, 0.8 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 물 (15 mL) 중 수산화리튬 (0.4 g, 14.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 10% HCl(수성)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 추가로 정제용-HPLC에 의해 정제하여 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (38)을 백색 고체 (79.9 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (br s, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.82-7.40 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 4.43 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 253 [M+H]+.
5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (39)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (38, 500.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 5-클로로-3-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (17, 273.0 mg, 1.4 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (1.9 g, 9.0 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (110.0 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제하여 5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (39)를 백색 고체 (30.0 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.73 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.16-7.86 (m, 4H), 7.61-7.32 (m, 7H), 6.57 (s, 1H), 4.53 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 430 [M+H]+.
실시예 12: 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (47)의 합성
Figure pct00048
2,3-디메톡시피리딘 (40)
소듐 메톡시드 (300.0 mL, 메탄올 중 30%)의 교반 용액에 2-클로로-3-메톡시피리딘 (55.0 g, 383.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 2,3-디메톡시피리딘 (40)을 황색 오일 (42.0 g, 79%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 140 [M+H]+.
5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 (41)
디클로로메탄 (200 mL) 중 2,3-디메톡시피리딘 (40, 27.0 g, 194.0 mmol)의 교반 용액에 브로민 (9.0 mL, 174.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 포화 NaHCO3(수성)을 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2x300 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 (41)을 황색 오일 (22.0 g, 52%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 218 [M+H]+.
5,6-디메톡시니코틴알데히드 (42)
무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 (41, 21.7 g, 99.5 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (48.0 mL, 헥산 중 2.5 mol/L)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (16.2 mL)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(포화)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 5,6-디메톡시니코틴알데히드 (42)를 황색 고체 (13.5 g, 81%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 168 [M+H]+.
(5,6-디메톡시피리딘-3-일)메탄올 (43)
메탄올 (200 mL) 중 5,6-디메톡시니코틴알데히드 (42, 21.0 g, 125.6 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (17.1 g, 452.0 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(포화)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 디클로로메탄/메탄올 (9:1)을 사용하여 정제하여 (5,6-디메톡시피리딘-3-일)메탄올 (43)을 황색 고체 (10.5 g, 49%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 170 [M+H]+.
5-(브로모메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (44)
디클로로메탄 (200 mL) 중 (5,6-디메톡시피리딘-3-일)메탄올 (43, 10.3 g, 60.9 mmol)의 용액에 N2하에 0℃에서 트리페닐포스핀 (24.0 g, 91.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 테트라브로모메탄 (30.0 g, 91.3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 5-(브로모메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (44)을 갈색 고체 (6.6 g, 47%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 232 [M+H]+.
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (45)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-(브로모메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (44, 540.0 mg, 2.3 mmol) 및 3,4-디클로로벤젠-1-티올 (498.4 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (646.0 mg, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:7)를 사용하여 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (45)을 갈색 고체 (640.0 mg, 83%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 330 [M+H]+.
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46)
디클로로메탄 (10 mL) 중 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2,3-디메톡시피리딘 (45, 330.0 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 트리브로모보란 (10.0 mL, 디클로로메탄 중 1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46)을 분홍색 고체 (132.6 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 302 [M+H]+.
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (47)
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46, 302.0 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (309.0 mg, 1.5 mmol), 1H-피라졸-5-카르복실산 (168.0.0 mg, 1.5 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (30.0 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC를 사용하여 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (47)를 백색 고체 (31.7 mg, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.71 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.96 (1, 1H), 7.64-7.48 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.13 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 396 [M+1]+.
실시예 13: 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (48)의 합성
Figure pct00049
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (48)
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (31, 200.0 mg, 0.8 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (198.0 mg, 1.0 mmol), 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46, 240.0 mg, 0.8 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (24.0 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그램에 의해 디클로로메탄/메탄올 (95:5)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC에 의해 하기 조건: (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 52% B에서 77% B; 254/220 nm; Rt: 6.82분) 하에 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-(4-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (48)를 백색 고체 (60.0 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.45 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.96 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 534 [M+H]+.
실시예 14: 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (49)의 합성
Figure pct00050
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (49)
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46, 300.0 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (248.0 mg, 1.2 mmol), 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (26, 250.0 mg, 1.2 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (30.0 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2x80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150 mm 5 μm 10 nm; 이동상, 물 (0.1% 포름산) 및 아세토니트릴 (7분간 53% 아세토니트릴에서 70%)을 사용하여 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (49)를 백색 고체 (152.0 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.47 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.97 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 500 [M+H]+.
실시예 15: 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (50)의 합성
Figure pct00051
5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (50)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (46, 450.0 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (371.0 mg, 1.8 mmol), 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실산 (323.0 mg, 1.5 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (45.0 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC를 사용하여 정제하여 5-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일 4-페네틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (50)를 백색 고체 (97.9 mg, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.89 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.42-7.10 (m, 7H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 499 [M+1]+.
실시예 16: 6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (56)의 합성
Figure pct00052
3-클로로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (51)
1,4-디옥산 (400 mL) 중 수소화나트륨 (15.0 g, 375.0 mmol)의 현탁액에 빙조 하에 벤젠-1,2-디올 (36.0 g, 320.0 mmol) 및 3,4,6-트리클로로피리다진 (60.0 g, 320.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 10시간 동안 교반한 후 포화 NaCl(수성) (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 3-클로로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (51)을 백색 고체 (32.0 g, 50%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 221 [M+H]+.
3-비닐벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (52)
1,4-디옥산 (300 mL) 중 3-클로로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (51, 30.0 g, 136.0 mmol)의 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (25.2 g, 164.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20.1 g, 27.6 mmol), 탄산나트륨 (28.8 g, 272.0 mmol) 및 물 (60 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 3-비닐벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (52)을 백색 고체 (18.0 g, 65%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 213 [M+H]+.
(E)-3-(3,5-디플루오로스티릴)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (53)
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3-비닐벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (52, 15.0 g, 74.0 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 디아세테이트 (0.81 g, 3.6 mmol), 트리스(o-톨릴)포스핀 (4.5 g, 15.0 mmol), 트리에틸아민 (144.0 g, 1410.0 mmol) 및 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (17.1 g, 90.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 (E)-3-(3,5-디플루오로스티릴)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (53)을 회백색 고체 (9.0 g, 41%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 325 [M+H]+.
(E)-3,4-비스(벤질옥시)-6-(3,5-디플루오로스티릴)피리다진 (54)
톨루엔 (50 mL) 중 벤질 알콜 (6.0 g, 55.6 mmol)의 용액에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (6.4 g, 57.6 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 (E)-3-(3,5-디플루오로스티릴)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (53, 8.4 g, 26.0 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 (E)-3,4-비스(벤질옥시)-6-(3,5-디플루오로스티릴)피리다진 (54)을 갈색 고체 (2.8 g, 25%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 431 [M+H]+.
6-(3,5-디플루오로페네틸)-4-히드록시피리다진-3(2H)-온 (55)
에탄올 (20 mL) 중 (E)-3,4-비스(벤질옥시)-6-(3,5-디플루오로스티릴)피리다진 (54, 500.0 mg, 1.2 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (90.0 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 6-(3,5-디플루오로페네틸)-4-히드록시피리다진-3(2H)-온 (55)을 분홍색 고체 (60.0 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.71 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 253 [M+H]+.
6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (56)
디클로로메탄 (50 mL) 중 6-(3,5-디플루오로페네틸)-4-히드록시피리다진-3(2H)-온 (55, 500.0 mg, 2.0 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (450.0 mg, 2.2 mmol), 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (4, 550.0 mg, 4.4 mmol), 4-피롤리디노피리딘 (30.0 mg, 0.2 mmol)의 용액을 약 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 4-(4-클로로페네틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (56)를 백색 고체 (48.7 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 13.17 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-6.98 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.99-2.84 (m, 6H), 2.76-2.72 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 484 [M+H]+.
실시예 17: 6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (57)의 합성
Figure pct00053
6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (57)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 6-(3,5-디플루오로페네틸)-4-히드록시피리다진-3(2H)-온 (55, 252.0 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50%) (1.2 mL, 2.0 mmol), 피리딘 (1.0 mL, 12.2 mmol) 및 1H-피라졸-5-카르복실산 (168.0 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제하고, 정제용-HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 27% B에서 47% B; 254/220 nm; Rt: 6.88분)에 의해 정제하여 6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (57)를 백색 고체 (10.2 mg, 3%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.22 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.13-6.92 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H). ESI-MS, m/z = 347 [M+H]+.
실시예 18: 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (62)의 합성
Figure pct00054
(나프탈렌-1-일메틸)아연(II) 브로마이드 (58)
3 mmHg 하에, 염화리튬 (5.5 g, 130.0 mmol) 및 아연 (8.3 g, 130.0 mmol)의 혼합물을 170℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1,2-디브로모에탄 (1.9 g, 9.9 mmol)을 천천히 첨가하고, 이를 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 재냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (1.1 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)나프탈렌 (11.0 g, 49.8 mmol)을 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(나프탈렌-1-일메틸)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (59)
최종 단계로부터의 (나프탈렌-1-일메틸)아연(II) 브로마이드 (58)의 혼합물에 3-클로로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (51, 2.8 g, 12.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.5 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 3-(나프탈렌-1-일메틸)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (59)을 황색 고체 (632.0 mg, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.24-8.17 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 3H), 4.59 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 327 [M+H]+.
3,4-비스(벤질옥시)-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진 (60)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중 3-(나프탈렌-1-일메틸)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (59, 632.0 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (868.0 mg, 7.7 mmol) 및 벤질 알콜 (837.0 mg, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:7)를 사용하여 정제하여 3,4-비스(벤질옥시)-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진 (60)을 황색 고체 (320 mg, 38%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 433 [M+H]+
4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61)
메탄올 (10 mL) 중 3,4-비스(벤질옥시)-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진 (60, 330.0 mg, 0.8 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (100.0 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2의 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄/메탄올 (95:5)을 사용하여 정제하여 4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61)을 황색 고체 (150.0 mg, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.68 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 253 [M+H]+.
6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (62)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61, 500.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50%) (1.2 mL, 2.0 mmol), 피리딘 (1.0 mL, 12.2 mmol) 및 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (26, 428.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm C0013; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 45% B에서 67% B; 254/220 nm)에 의해 정제하여 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (62)를 회백색 고체 (50.5 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.54 (s, 1H), 13.24 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.96 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 451 [M+H]+.
실시예 19: 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (67)의 합성
Figure pct00055
4-(3-클로로페닐)부탄-2-온 (63)
에탄올 (500 mL) 중 1-클로로-3-(클로로메틸)벤젠 (49.0 g, 304.3 mmol), 펜탄-2,4-디온 (30.6 g , 304.3 mmol) 및 탄산칼륨 (42.3 g, 304.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 정제하여 4-(3-클로로페닐)부탄-2-온 (63)을 황색 오일 (20.0 g, 27%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 183 [M+H]+.
에틸 6-(3-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (64)
에탄올 (150 mL) 중 수소화나트륨 (5.6 g, 232.0 mmol)의 용액에 4-(3-클로로페닐)부탄-2-온 (63, 19.6 g, 107.3 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (15.7 g, 107.4 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르를 사용하여 정제하여 에틸 6-(3-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (64)를 황색 오일 (17.9 g, 59%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 283 [M+H]+.
에틸 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (65)
에탄올 (200 mL) 중 6-(3-클로로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (64, 17.2 g, 60.8 mmol)의 용액에 히드라진 (51wt% 수용액) (13.0 mL, 213.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화에 의해 에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10:1)를 사용하여 정제하여 에틸 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (65)를 백색 고체 (15.6 g, 90%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 279 [M+H]+.
3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (66)
메탄올 (20 mL) 중 에틸 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (65, 1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수산화나트륨 (288.0 mg, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (66)을 백색 고체 (700 mg, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.96 (s, 2H), 7.33-7.17 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 2.95-2.87 (m, 4H). ESI-MS, m/z = 250 [M+H]+.
6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (67)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61, 500.0 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50%) (1.2 mL, 2.0 mmol), 피리딘 (1.0 mL, 12.2 mmol) 및 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (66, 500.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm C0013; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 10분간 45% B에서 65% B; 254/220 nm)에 의해 정제하여 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(3-클로로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (67)를 담황색 고체 (114.2 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.54 (s, 1H), 13.24 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.49-7.17 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.97 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 485 [M+H]+.
실시예 20: 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (72)의 합성
Figure pct00056
4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온 (68)
에탄올 (200 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 (30.0 g, 207.5 mmol), 펜탄-2,4-디온 (20.8 g, 207.8 mmol) 및 탄산칼륨 (28.8 g, 208.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (6:94)를 사용하여 정제하여 4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온 (68)을 담황색 오일 (21.0 g, 61%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 167 [M+H]+.
에틸 6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (69)
에탄올 (100 mL)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (6.6 g, 164.5 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서 4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온 (68, 21.0 g, 126.4 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (18.5 g, 126.6 mmol)의 혼합물을 동일한 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 사용하여 정제하여 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (69)를 황색 오일 (24.3 g, 72%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 267 [M+H]+.
에틸 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (70)
에탄올 (200 mL) 중 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (69, 24.3 g, 91.3 mmol)의 용액에 히드라진 (51wt% 수용액) (14.0 mL, 229.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화에 의해 에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:8:1)를 사용하여 정제하여 에틸 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (70)를 백색 고체 (20.0 g, 84%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 263 [M+H]+.
3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (71)
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (70, 100.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수산화나트륨 (836.0 mg, 20.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 조건 (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 15% B에서 55% B; 254/220 nm; Rt: 6.22분)을 사용하여 정제하여 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (71)을 백색 고체 (40.0 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.96 (s, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.93-2.85 (m, 4H). ESI-MS, m/z = 235 [M+H]+.
6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (72)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61, 300.0 mg, 1.2 mmol)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50%) (1.0 mL, 1.7 mmol), 피리딘 (0.8 mL, 9.8 mmol) 및 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (71, 278.6 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm C0013; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 45% B에서 66% B; 254/220 nm)에 의해 정제하여 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (72)를 회백색 고체 (114.2 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.53 (s, 1H), 13.23 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.94 (s, 4H). ESI-MS, m/z = 469 [M+H]+.
실시예 21: 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (77)의 합성
Figure pct00057
에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (73)
에탄올 (500 mL)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (15.6 g, 650.0 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 1-(4-클로로페닐)프로판-2-온 (50.0 g, 296.5 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (43.5 g, 297.3 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:7)를 사용하여 정제하여 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (73)를 황색 오일 (59.0 g, 74%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 269 [M+H]+.
에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (74)
에탄올 (260 mL) 중 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (73, 59.0 g, 219.6 mmol)의 용액에 히드라진 (51wt% 수용액) (11.0 mL, 180.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화에 의해 에탄올/에틸 아세테이트/PE (1:8:1)를 사용하여 정제하여 에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (74)를 회백색 고체 (32.0 g, 55%)로서 수득하였다. ESI-MS, m/z = 265 [M+H]+.
에틸 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (75)
메탄올 (150 mL) 중 에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (74, 5.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.2 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (75)를 황색 고체 (2.2 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.35-7.19 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS, m/z = 231 [M+H]+.
3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실산 (76)
메탄올/물 (10/2 mL) 중 에틸 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (75, 500.0 mg, 2.2 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (176.0 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물의 pH 값을 1N HCl(수성)을 사용하여 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 조건 (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분간 15% B에서 35% B; 254/220 nm; Rt: 8.9분)을 사용하여 정제하여 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실산 (76)을 백색 고체 (130.0 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.04 (s, 2H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 3.96 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 203 [M+H]+.
6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (77)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 4-히드록시-6-(나프탈렌-1-일메틸)피리다진-3(2H)-온 (61, 500.0 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50%) (1.5 mL, 2.5 mmol), 피리딘 (0.8 mL, 9.8 mmol) 및 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실산 (76, 404.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (5:95)을 사용하여 정제한 다음, 정제용-HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm C0013; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분간 45% B에서 66% B; 254/220 nm)에 의해 정제하여 6-(나프탈렌-1-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (77)를 회백색 고체 (73.0 mg, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.68 (s, 1H), 13.24 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.34-7.20 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02 (s, 2H). ESI-MS, m/z = 437 [M+H]+.
실시예 22: D-아미노산 옥시다제 (DAAO) 활성의 시험관내 측정
과산화수소 (H2O2)를 생성하는 기질로서 D-프롤린을 사용하여 pkDAAO (돼지 신장 DAAO) 활성을 측정하였다. 생성된 H2O2는 퍼옥시다제에 의해 산화될 것이고, 생성된 자유 라디칼은 1,2-페닐렌디아민 (OPD) 시약과 추가로 반응할 것이다. 반응 생성물은 450 nm에서의 흡광도를 가졌다. pkDAAO의 활성을 나타내기 위해 OD450이 측정될 것이다. 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시켰다. 각각의 화합물을 3 또는 4배 연속 희석으로 DMSO로 희석하여 9-포인트 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각각의 샘플을 96-웰 검정 마이크로플레이트 내에 10 μL/웰로 삼중으로 첨가하였다. 양성 대조군 웰에 10 μL의 DMSO를 첨가하였다. 희석된 화합물을 암실에서 pkDAAO와 함께 10분 동안 인큐베이션한 다음, D-프롤린과 반응시켰다. 최종 반응 혼합물은 PBS 중 0.01 U/mL pkDAAO, 0.03% OPD, 25 μU/mL HRP 및 40 mM D-프롤린으로 구성되었다. 이어서 반응 플레이트를 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라 맥스 플러스(Molecular Device Spectra Max Plus) 판독기에 의해 0 및 20분에서 OD450 흡광도 판독값을 검출하였다. 각각의 웰에 대한 억제 백분율 값을 하기 식으로 계산하였다:
억제 백분율 = (OD450 샘플, 20분 - OD450 샘플, 0분)/ (OD450 DMSO, 20분 - OD450 DMSO, 0분) x 100%
그래프패드 프리즘 5에서 비선형 곡선 피팅 모델을 사용하여 각각의 화합물에 대해 IC50 값을 계산하였다.
H2O2를 생성하는 기질로서 D-세린을 사용하여 hDAAO (인간 DAAO) 활성을 측정하였다. 생성된 H2O2는 퍼옥시다제에 의해 산화될 것이고, 생성된 자유 라디칼은 암플렉스 레드 시약과 추가로 반응하여 형광을 방출할 것이다. hDAAO의 활성을 나타내기 위해 590 nm에서의 형광 강도가 측정될 것이다. 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시켰다. 각각의 화합물을 3배 연속 희석으로 DMSO로 희석하여 9-포인트 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각각의 샘플을 96-웰 흑색 플레이트 내에 1 μL/웰로 삼중으로 첨가하였다. 양성 대조군 웰에 1 μL의 DMSO를 첨가하였다. 이어서 다중채널 피펫을 사용하여 플레이트의 각각의 웰에 1.2 ng/mL hDAAO, 900 nM FAD, 0.2 유닛/mL HRP 및 100 μM 암플렉스 레드를 함유하는 49 μL의 검정 완충제 (100 mM 트리스-HCl, pH 8.5)를 첨가하였다. 그 다음, 검정 완충제 중 100 mM D-세린 50 μL를 첨가하였다. 이어서 반응 플레이트를 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다. 몰레큘라 디바이스 제미니(Molecular Device Gemini) EM 형광 판독기에 의해 하기 설정을 사용하여 0 및 20분에서 형광 판독값을 검출하였다: 여기 필터 530 nm 및 방출 필터 590 nm. 각각의 웰에 대한 억제 백분율 값을 하기 식으로 계산하였다:
억제 백분율 = (형광 샘플, 20분 - 형광 샘플, 0분)/ (형광 DMSO, 20분 - 형광 DMSO, 0분) x 100%
그래프패드 프리즘 5에서 비선형 곡선 피팅 모델을 사용하여 각각의 화합물에 대해 IC50 값을 계산하였다.
표 1. DAAO 억제 활성
Figure pct00058
일부 화합물의 IC50 값이 표 1에 제시되어 있다. 처음에, 초기 시험된 화합물은 우수한 억제 활성을 제공하지 않았다. IC50 값은 100 μM 초과였다. 변형된 구조를 갖는 화합물을 시험한 후, 1 μM 미만의 IC50 값이 수득되었다. 최상의 화합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값을 제공하였다.
실시예 23: 실시예 1의 화합물의 치료 효과
마우스의 자발적 운동에 대한 실시예 1의 화합물의 효과
마우스를 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션의 동물 방에 있는 폴리술폰 환기 케이지 (얼터너티브 디자인, 미국 아칸소주) 내에 자유롭게 이용가능한 먹이 및 물과 함께 군별로 수용하였다 (케이지당 3-5마리 마우스). 22 ± 2℃의 온도에서 12/12-시간 명/암 주기로 군집을 유지하였고, 암 주기 동안 모든 행동 연구를 수행하였다. 본 연구에 사용된 모든 동물은 성체 마우스였다 (적어도 2.5개월령). 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC))에 의해 승인된 프로토콜에 따라 모든 동물 절차를 수행하였다.
실시예 1의 화합물을 100% PEG400 중에 넣고, 용액이 투명해질 때까지 음파 진동시켰다. 적절한 양의 PBS (포스페이트 완충 염수)를 실시예 1의 화합물/PEG400 투명 용액에 첨가하여 각각의 용량 수준의 최종 농도에 도달하였다. 성체 마우스를 다음 3개 군으로 무작위로 배정하였다: 비히클 대조군, 446 mg/kg 실시예 1 처리군 및 892 mg/kg 실시예 1 처리군.
실험의 예시적인 설계가 도 1에 제시되어 있다. 비히클 또는 저용량/고용량의 실시예 1의 화합물의 경구 투여를 받은 마우스를 즉시 개방 현장 시험에 적용하고, 규정된 시간 프레임 이내에 측정된 총 이동 거리로서 자발적 운동의 지수를 표현하였다.
50-65 룩스 광 강도 하의 플렉시글라스 케이지 (37.5 cm x 21.5 cm x 18 cm) 내에 마우스를 배치하고, 에토비전 비디오 추적 시스템 (놀두스 인포메이션 테크놀로지(Noldus Information Technology), 네덜란드)을 사용하여 120분 동안 자발적 운동을 측정하였다. 자발적 운동의 지수로서 각각의 마우스의 이동 거리를 측정하였다.
도 2는 실시예 1의 화합물의 투여 후 자발적 운동을 5분 빈으로 기록한 것을 보여준다.
각각의 군 내의 마우스는 30분 이내에 시험 챔버에 대한 습관화를 나타냈다. 120분 관찰 동안 군들 사이에 유의한 차이는 없었다.
MK801-처리된 마우스에 대한 실시예 1의 화합물의 효과
마우스를 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션의 동물 방에 있는 폴리술폰 환기 케이지 (얼터너티브 디자인, 미국 아칸소주) 내에 자유롭게 이용가능한 먹이 및 물과 함께 군별로 수용하였다 (케이지당 3-5마리 마우스). 22 ± 2℃의 온도에서 12/12-시간 명/암 주기로 군집을 유지하였고, 암 주기 동안 모든 행동 연구를 수행하였다. 본 연구에 사용된 모든 동물은 성체 마우스였다 (적어도 2.5개월령). 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 모든 동물 절차를 수행하였다. 마우스를 다음 4개 군으로 무작위로 배정하였다: 군 1: 비히클 대조군, 군 2: MK801, 군 3: 446 mg/kg의 실시예 1 + MK801, 군 4: 892 mg/kg의 실시예 1 + MK801. 군 2-4 내의 마우스는 행동 시험 20분 전에 MK-801 (시그마-알드리치 USA, NMDA 수용체 길항제, 생리 염수 중에 용해됨, 0.1 mg/kg, i.p.)의 급성 투여를 받았다. 반면에, 군 4-5 내의 각각의 마우스는 MK801 투여 20분 전에 446 또는 892 mg/kg의 실시예 1의 화합물 (30% PEG400을 함유한 PBS 중에 용해됨)의 급성 투여를 경구로 받았다. 추가로, MK801의 용량을 각각의 과제의 상이한 요건에 따라 조정하였다 (개방 현장의 경우 0.1 mg/kg, 프리-펄스 억제의 경우 0.2 mg/kg).
실험에서의 모든 마우스를 개방 현장 과제 및 프리-펄스 억제에 의해 두 과제 사이에 적어도 1-주 간격으로 시험하였다. 개방 현장 과제를 사용하여 실시예 1의 화합물이 MK801-유도된 과다-운동을 반전시킬 수 있는지 여부를 평가하였다. 개방 현장의 장치 및 기록 방법은 약물 투여를 제외하고는 상기 기재된 바와 같았다. SR-LAB 놀람 장치 (샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments), 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하는 프리-펄스 억제 (PPI) 시험을 사용하여 실시예 1의 화합물 투여가 마우스에서의 감각운동 게이팅 기능의 MK801-유도된 결핍을 개선시킬 수 있는지 여부를 결정하였다. 72 dB 배경 소음 하에, 각각의 세션은 5분 축적 기간에 이은 4개의 블록에서의 64회 시험으로 구성되었다. 펄스 단독 (PA) 시험은 40 ms, 120 dB 백색 소음 버스트였다. 프리-펄스 (pp) + 펄스 시험에서, 40 ms 120 dB 펄스 100 ms 전에 78 dB (pp6), 82 dB (pp10), 90 dB (pp18)의 20 ms 백색 소음 프리-펄스 자극을 제공하였다. 비-자극 (NS) 시험은 배경 소음만을 제공하였다. 초기 및 마지막 블록은 각각 6개의 PA 시험으로 구성되었다. 2개의 중간 블록은 PA, pp + 펄스, 및 NS 시험으로 이루어졌다. 이들 시험을 의사-무작위로 제공하고, 평균 15초 (10 내지 20초 사이에서 달라짐)의 종족간 간격으로 분리하였다. 프리-펄스 억제의 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다: % PPI = 100 x [(PA 점수) - (pp-P 점수)] / (PA 점수), 여기서 PA 점수는 중간 블록에서의 PA 값의 평균이다.
본 실험의 예시적인 설계가 도 3에 제시되어 있다. 각각의 마우스의 자발적 운동 활동 및 감각운동 게이팅 기능을 각각 개방 현장 및 프리-펄스 억제에 의해, 시험 사이에 적어도 1-주 간격으로 시험하였다. MK801 (또는 염수) 주사 20분 전에, 실시예 1의 화합물 (또는 비히클)을 각각의 마우스에게 위관영양에 의해 투여하였다. 행동 시험 20분 전에, MK801 (또는 염수)을 각각의 마우스에게 i.p. 주사에 의해 투여하였다.
도 4는 MK801-처리된 마우스에서의 운동에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 보여준다. 대조군과 비교하여, MK801-처리군은 120분 시험 기간 동안 개방 현장 과제에서 과다-운동을 나타냈다. MK801 처리 전에 저용량 또는 고용량의 실시예 1의 화합물을 받은 마우스는 120분 시험 기간 동안 대조군에서의 마우스와 동일한 수준의 운동 활동을 나타냈으며, 이는 이들 마우스에서 실시예에 의한 MK801-유도된 과다-운동의 개선을 나타낸다.
도 5는 MK801-처리된 마우스에서의 프리-펄스 억제에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 보여준다. 대조군과 비교하여, MK801 군은 각각의 프리-펄스 강도에 있어서 더 낮은 프리-펄스 억제 백분율을 나타냈다. 대조군과 비교하여, 저용량/고용량의 실시예 1의 화합물 처리군은 각각의 프리-펄스 강도에 있어서 동일한 수준의 프리-펄스 억제 백분율을 나타냈다.
정신병 증상은 전통적으로 동물 모델에서 관찰 및 측정하기에 어려운 것으로 알려져 있다. 그러나, 최근의 개발은 이러한 분야에서 동물 모델의 유용성 및 유효성을 크게 개선시켰다. 이에 따라, 정신운동 초조, 흥분 증상, 감각 게이팅 및 정신병유발 약물, 예컨대 MK801에 대한 감수성을 포함한 정신병-관련 행동이 동물 모델에서 시험될 수 있다 (Arguello & Gogos, 2006; Lai et al., 2014). 마우스에서, 개방 현장 과제에서의 과다-운동 활동 및 신규대상-유도된 운동 활동 변경 (신규대상에 대한 습관화의 손상 또는 증가된 탐색)과 관련된 파라미터는 각각 정신운동 초조 및 흥분 증상을 측정하는데 사용될 수 있다 (Lai et al., 2014; Powell & Miyakawa, 2006; Vardigan et al., 2010). 본 연구에서, 실시예 1의 화합물의 투여는 개방 현장에서 MK801-유도된 과다-운동 활동을 반전/보호하였다 (도 4). 결과는 실시예 1의 화합물이 정신병 증상 (예를 들어, 망상 및 환각)을 치료하기 위한 잠재적인 약물이라는 것을 나타냈다.
MK-801 유도된 과잉행동을 수반하는 동물 모델은 다양한 신경정신 장애를 연구하는데, 및 정신분열증, 양극성 장애, 주의력-결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 루이 소체 치매 및 노인성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태의 분석을 개발하는데 상업적으로 사용된다 (문헌 [Rubia et al., 2010; Sheppard and Bradshaw, 1999; Bent et al., 2014; Powell and Miyakawa, 2006; Nestler and Hyman, 2010; Bubenikova -Valesova et al., 2008; Gobira et al., 2013; Lai et al., 2014; Maio et al., 2014; Sontag et al., 2010; Ding et al., 2014; Walitza et al., 2007; Finestone et al., 1982; Golimstok et al., 2011] 참조).
프리-펄스 억제 과제에서, 저용량 및 고용량 둘 다의 실시예 1의 화합물의 투여는 MK801-유도된 PPI 결핍을 구제/보호하였다. 프리-펄스 억제의 결핍은 동일한 결핍 징후가 인간에서 확인될 수 있기 때문에 마우스 모델에서 정신분열성 내적표현형으로 통상적으로 간주되었다 (Arguello & Gogos, 2006; Geyer & Braff, 1987; Lai et al., 2014). 프리-펄스 억제의 결핍은 또한 정신분열증, 자폐증 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 강박 장애, 헌팅톤병, 야간 야뇨증, 주의력 결핍 장애, 주의력-결핍 과잉행동 장애, 틱 장애, 주요 우울 장애, 인격 장애, 투렛 증후군, 안검연축, 비-간질성 발작, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 양극성 장애, 경도 알츠하이머 치매, 루이 소체 치매 및 알츠하이머병을 포함한 다른 중추 신경계 질환에서도 발견되었다 (문헌 [McAlonan et al., 2002; Braff et al., 2001; Giakoumaki et al., 2007; Ueki et al., 2006; Perriol et al., 2005; Ludewig et al., 2002; Castellanos et al., 1996; Cadenhead et al., 2000; Matsuo et al., 2017; Lai et al., 2014; McCool et al., 2003; Arguello and Gogos, 2006] 참조).
요약하면, 본원에 기재된 실험의 결과는 본원에 기재된 화합물이 강력한 DAAO 억제제이고, CNS 장애, 특히 DAAO를 수반하는 장애의 치료를 위한 유망한 약물 후보라는 증거를 제공한다.
실시예 24: 화합물 56의 치료 효과
MK-801 처리된 마우스에 대한 화합물 56의 효과
C57BL/6J 수컷 마우스를 신유알엑스의 동물 방에 있는 폴리술폰 환기 케이지 (얼터너티브 디자인, 미국 아칸소주) 내에 자유롭게 이용가능한 먹이 및 물과 함께 군별로 수용하였다 (케이지당 3-5마리 마우스). 22 ± 2℃의 온도에서 12/12-시간 명/암 주기로 군집을 유지하였고, 암 주기 동안 모든 행동 연구를 수행하였다. 본 연구에 사용된 모든 동물은 성체 마우스였다 (적어도 2.5개월령). 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 모든 동물 절차를 수행하였다.
마우스를 다음 5개 군으로 무작위로 배정하였다: 군 1: 비히클 대조군, 군 2: MK-801, 군 3: 10 mg/kg의 화합물 56 + MK-801, 군 4: 30 mg/kg의 화합물 56 + MK-801, 군 5: 100 mg/kg의 화합물 56 + MK-801. 군 2-5의 마우스는 행동 시험 20분 전에 생리 염수 중에 용해된 NMDA 수용체 길항제인 MK-801 (시그마-알드리치 USA)의 급성 투여를, 각각 개방 현장의 경우 0.2 mg/kg 및 프리-펄스 억제 (PPI)의 경우 0.3 mg/kg으로 i.p. 주사에 의해 받았다. 군 3-5의 각각의 마우스는 MK-801 투여 20분 전에 10, 30 및 100 mg/kg의 화합물 56 (65% PEG400 및 10% DMSO를 함유한 ddH2O 중에 용해됨)의 급성 투여를 경구로 받았다. 모든 마우스를 개방 현장 및 프리-펄스 억제 과제로 시험하였다.
개방 현장 과제는 마우스 및 래트 둘 다에서 신규대상 유도된 탐색적 행동 및 일반적 활동의 통상적인 측정이다. 이 실험의 목적은 MK-801 유도된 과다-운동의 약화에 대한 화합물 56의 효능을 평가하는 것이었다. 이 연구에서, 50-65 룩스 광 강도 하의 플렉시글라스 케이지 (37.5 cm x 21.5 cm x 18 cm) 내에 마우스를 배치하였다. 포토빔 활동 시스템 (PAS)-개방 현장 (샌디에고 인스트루먼츠, 미국 캘리포니아주 샌디에고)을 사용하여 60분 동안 그의 자발적 운동 활동을 측정하였다. 운동 활동의 지수로서 각각의 마우스의 포토빔 차단 (빔 차단)의 총수를 측정하였다.
SR-LAB 놀람 장치 (샌디에고 인스트루먼츠, 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하는 프리-펄스 억제 시험을 사용하여 마우스에서의 감각운동 게이팅 기능의 MK-801 유도된 결핍의 약화에 대한 화합물 56의 효능을 결정하였다. 65 dB 배경 소음 하에, 각각의 세션은 5-분 축적 기간에 이은 4개의 블록에서의 64회 시험으로 구성되었다. 펄스 단독 (PA) 시험은 40 ms, 120 dB 백색 소음 버스트였다. 프리펄스 (pp) + 펄스 시험에서, 40 ms 120 dB 펄스 100 ms 전에 71 dB (pp6), 75 dB (pp10) 및 83 dB (pp18)의 20 ms 백색 소음 프리펄스 자극을 제공하였다. 비-자극 (NS) 시험은 배경 소음만을 제공하였다. 초기 및 마지막 블록은 각각 6개의 PA 시험으로 구성되었다. 2개의 중간 블록은 PA, pp + 펄스, 및 NS 시험으로 이루어졌다. 이들 시험을 의사-무작위로 제공하고, 평균 15초 (10 내지 20초 사이에서 달라짐)의 종족간 간격으로 분리하였다. 프리펄스 억제의 백분율을 하기 식에 의해 평가하였다: % PPI = 100 x [(PA 점수) - (pp-P 점수)] / (PA 점수), 여기서 PA 점수는 중간 블록에서의 PA 값의 평균이다.
도 6은 MK-801 처리된 마우스의 운동 (빔 차단의 수)에 대한 화합물 56 (10 mg/kg, 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 화합물 56을 사용한 처리)의 효과를 보여준다. 비히클 대조군과 비교하여, MK-801 단독으로 처리된 군 (MK-801 군)은 개방 현장 과제에서 과다-운동을 나타냈다. MK-801 군과 비교하여, 저용량 (10 mg/kg)의 화합물 56 (및 MK-801)으로 처리된 군은 효과를 나타내지 않았고, 중간 용량 (30 mg/kg)의 화합물 56 (및 MK-801)으로 처리된 군은 미미하게 더 낮은 운동 활동을 나타낸 반면, 고용량 (100 mg/kg)의 화합물 56 (및 MK-801)으로 처리된 군은 유의하게 감소된 MK-801 유도된 과다-운동을 나타냈다.
도 7은 MK-801 처리된 마우스에서 상이한 프리-펄스 강도 수준 (71 dB, 75 dB, 83 dB)에서의 프리-펄스 억제에 대한 화합물 56 (10 mg/kg, 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 화합물 56을 사용한 처리)의 효과를 보여준다. 비히클 대조군과 비교하여, MK-801 군으로 처리된 군 (MK-801 군)은 모든 프리-펄스 강도 수준에서 프리-펄스 억제 결핍을 나타냈다. 71 dB 프리-펄스 강도에서, MK-801 처리된 마우스에서, 화합물 56을 사용한 처리는 10 mg/kg에서 프리-펄스 억제 결핍의 미미한 개선을 보였고, 화합물 56을 사용한 30 mg/kg 및 100 mg/kg 처리에서는 유의하게 더 높은 백분율의 프리-펄스 억제를 나타냈다 (프리-펄스 억제 결핍에 대한 구제 효과를 개선시켰다). 75 및 83 dB 프리-펄스 강도에서, 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 화합물 56을 사용한 처리는 둘 다 MK-801 유도된 프리-펄스 억제 결핍을 비히클 대조군의 것과 유사한 수준으로 감소시켰고, 프리-펄스 억제 결핍에 대한 개선된 구제 효과를 나타냈다.
실시예 25: (78)의 합성
6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (78)의 합성
Figure pct00059
6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (78)
화합물 78을 화합물 57에 대해 실시예 17에서 언급한 것과 동일한 방법으로, 및 상기 반응식에 따라 합성하였다. 반응물을 252 mg 규모로 취하여 6-(3,5-디플루오로페네틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일 3-페네틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (78)를 백색 고체 (30.2 mg, 7%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 2.98-2.73 (m, 8H). ESI-MS, m/z = 451 [M+H]+.
실시예 26: 화합물 78의 치료 효과
MK-801 처리된 마우스에 대한 화합물 78의 효과
C57BL/6J 수컷 마우스를 신유알엑스의 동물 방에 있는 폴리술폰 환기 케이지 (얼터너티브 디자인, 미국 아칸소주) 내에 자유롭게 이용가능한 먹이 및 물과 함께 군별로 수용하였다 (케이지당 3-5마리 마우스). 22 ± 2℃의 온도에서 12/12-시간 명/암 주기로 군집을 유지하였고, 암 주기 동안 모든 행동 연구를 수행하였다. 본 연구에 사용된 모든 동물은 성체 마우스였다 (적어도 2.5개월령). 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 모든 동물 절차를 수행하였다.
마우스를 다음 5개 군으로 무작위로 배정하였다: 군 1: 비히클 대조군, 군 2: MK-801, 군 3: 10 mg/kg의 화합물 78 + MK-801, 군 4: 30 mg/kg의 화합물 78 + MK-801, 군 5: 100 mg/kg의 화합물 78 + MK-801. 군 2-5의 마우스는 행동 시험 20분 전에 생리 염수 중에 용해된 NMDA 수용체 길항제인 MK-801 (시그마-알드리치 USA)의 급성 투여를, 각각 개방 현장의 경우 0.2 mg/kg 및 프리-펄스 억제 (PPI)의 경우 0.3 mg/kg으로 i.p. 주사에 의해 받았다. 군 3-5의 각각의 마우스는 MK-801 투여 20분 전에 10, 30 및 100 mg/kg의 화합물 78 (65% PEG400 및 10% DMSO를 함유한 ddH2O 중에 용해됨)의 급성 투여를 경구로 받았다.
모든 마우스를 개방 현장 및 프리-펄스 억제 과제로 시험하였다. 개방 현장 및 프리-펄스 억제 과제를 사용하여 각각 마우스에서 MK-801 유도된 과다-운동 및 감각운동 게이팅 기능 결핍의 약화에 대한 화합물 78의 효능을 평가하였다. 개방 현장 및 프리-펄스 억제 과제에 사용된 장치 및 기록 방법은 상기 실시예 24에 기재된 바와 같았다.
도 8은 MK-801 처리된 마우스에서의 운동에 대한 화합물 78의 효과를 보여준다. 비히클 대조군과 비교하여, MK-801 단독으로 처리된 군 (MK-801 군)은 개방 현장 과제에서 과다-운동을 나타냈다. MK-801 군과 비교하여, 저용량 및 중간 용량 (10 mg/kg 및 30 mg/kg)의 화합물 78 (및 MK-801)로 처리된 마우스는 미미하게 더 낮은 운동 활동을 나타낸 반면, 고용량의 화합물 78 (및 MK-801)로 처리된 마우스는 유의하게 감소된 MK-801 유도된 과다-운동을 나타냈다.
도 9는 MK-801 처리된 마우스에서의 프리-펄스 억제에 대한 화합물 78 (10 mg/kg, 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 화합물 78을 사용한 처리)의 효과를 보여준다. 비히클 대조군과 비교하여, MK-801 단독으로 처리된 군 (MK-801 군)은 모든 프리-펄스 강도 수준에서 프리-펄스 억제 결핍을 나타냈다. 71 dB 프리-펄스 강도에서, 화합물 78은 프리-펄스 억제 결핍에 대한 개선 효과를 나타냈고, 10 mg/kg 및 100 mg/kg 화합물 78을 사용한 처리시에 유의하게 더 높은 백분율의 프리-펄스 억제를 나타냈다. 75 및 83 dB 프리-펄스 강도에서, 화합물 78을 사용한 처리는 MK-801 유도된 프리-펄스 억제 결핍을 용량 의존성 방식으로 감소시켰다.
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수 용어는 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1개 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적으로, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것에 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 기타 공개물을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 어느 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 어느 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00060

    여기서
    각각의 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 C, N, N-H, O, S이거나 또는 부재하고;
    Figure pct00061
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, H이거나 또는 부재하고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 O, CH2, C=O, C2-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, -((CH2)n-W)-로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는
    Figure pct00062
    와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, D 및 E가 독립적으로 탄소이며 이중 결합을 통해 연결되고, 각각의 A, B 및 C가 독립적으로 C, N, N-H, O 또는 S인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00063
    가
    Figure pct00064
    인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 CH2, C2-10 알킬, -((CH2)n-W)-로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, L2가 부재하고, Z가
    Figure pct00065
    와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z가
    Figure pct00066
    와 융합된 임의로 치환된 페닐이어서 화학식:
    Figure pct00067
    의 모이어티를 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 나프틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00068
    인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Z가 할로겐으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Z가 화학식:
    Figure pct00069
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X, Y 및 Z가 독립적으로 벤질, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 푸로피롤릴, 티에노피롤릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 부재하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 CH2, C2-10 알킬 및 -((CH2)n-W)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고, 여기서 n=0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, W는 O 또는 S이거나 또는 부재하는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L1이 -(CH2)- 또는 -(CH2)2-인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L2가 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)S-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00070

    여기서 B 및 F는 독립적으로 C 또는 N이고; C는 C이고, X 및 Z는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 C1-C10 모이어티이거나 또는 부재하고; L2가 부재하는 경우에, Z는 B=C와 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00071
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00072

    여기서 X 및 Z는 독립적으로 아릴이고; 각각의 L1및 L2는 독립적으로 C1-C10 모이어티이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00073

    Figure pct00074
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의료용 식품인 조성물.
  22. D-아미노산 옥시다제 (DAAO)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 유효량의 제20항 또는 제21항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DAAO를 억제하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 대상체가 신경정신 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 환자인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 신경정신 장애가 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 치매, 경도 인지 장애, 양성 건망, 폐쇄성 두부 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨 장애, 헌팅톤 장애, 다발성 경화증, 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 1일 3회 내지 2개월마다 1회의 빈도로 화합물 또는 조성물을 투여하는 것인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 신경정신 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 치료되는 것인 방법.
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