TWI709557B - Ｄ型胺基酸氧化酶抑制劑及其用途 - Google Patents

Ｄ型胺基酸氧化酶抑制劑及其用途 Download PDF

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Abstract

本揭示內容係關於一種式(I)化合物：
Figure 107136653-A0305-02-0001-1
 或其藥學上可接受的鹽類，其中A、B、C、D及E個別是C、N、N-H、O、S，或是不存在；
Figure 107136653-A0305-02-0001-3
是一單鍵或是一雙鍵；X、Y及Z個別是芳基、雜芳基、芳烷基、H，或是不存在；L1及L2是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；且當L2不存在時，Z是與B
Figure 107136653-A0305-02-0001-4
C稠合的芳基或是雜芳基。本揭示內容亦提供一種用以抑制、治療及/或減少一神經精神疾病之風險的方法，包含對一亟需之個體投予一組合物，其中該組合物包含一式(I)化合物。

Description

D型胺基酸氧化酶抑制劑及其用途
本揭示內容係關於一種化合物，特別是一種用以抑制D型胺基酸氧化酶的化合物，據以治療一個體之神經精神疾病。
中樞神經系統(central nervous system，CNS)包括腦及脊髓。CNS容易受各種病症所影響，其可由各種因素所引起，包括遺傳、創傷、感染、退化、結構性缺陷及/或損傷、腫瘤、血流中斷及自體免疫疾病。CNS疾病的症狀與受影響的神經系統區域及病症的起因有關。
關於有效治療CNS疾病的進展，遠較其他醫療領域來的落後，其係因這類疾病的複雜性，以及缺乏有效遞送治療藥劑通過血腦障壁的技術。因此，開發新穎的CNS疾病治療方式是有極大效益的。
D型胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase，DAAO)是一種將D型胺基酸氧化成其對應的亞胺基酸之過氧化物酶體酵素。曾有報導指出DAAO參與腦部D型胺基酸(包括D型絲胺酸)的代謝，以及麩胺酸神經傳導的調控。因此，DAAO可作為一種用以治療中樞神經系統(CNS)疾病的標的，其中該CNS疾病是與D型絲胺酸及/或麩胺酸神經傳導有關的疾病。
本揭示內容至少一部份是基於發明人發現可有效抑制一個體DAAO活性的化合物。因此，這類化合物將有助於治療與DAAO及/或麩胺酸神經傳導相關的疾病及病症(例如CNS病症)。
據此，本揭示內容提供式(I)化合物及其於抑制一個體之DAAO活性及/或治療或減少一個體罹患一神經精神疾病之風險的用途。
本揭示內容的一態樣提供了一種式(I)化合物：
Figure 107136653-A0305-02-0004-8
 或其藥學上可接受的鹽類，其中A、B、C、D及E個別是C、N、N-H、O、S或不存在；
Figure 107136653-A0305-02-0004-9
是一單鍵或一雙鍵；X、Y及Z個別是芳基、雜芳基、芳烷基、H或不存在；L1及L2是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團(moiety)，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；且當L2不存在時，Z是與B
Figure 107136653-A0305-02-0004-10
C稠合的芳基或雜芳基。
本揭示內容的另一態樣提供組合物(例如醫藥組合物、營養組合物、保健食品(health food)或醫療食品(medical food))，其包含一有效之量式(I)化合物及一載體。
本揭示內容的再另一態樣提供用以抑制一個體之DAAO活性及/或治療或減少一個體罹患一神經精神疾病之風險的方法，包含對一亟需之個體投予一有效量之式(I)化合物或一有效量的本揭示內容組合物。
以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文實施方式、實施例以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明的其他態樣、目的及優勢。
定義
以下詳細說明本揭示內容特定官能基團以及化學用語之定義。根據化學教課書Handbook of Chemistry and Physics,CAS version,75th Ed.內頁的元素週期表(Periodic Table of the Elements)來界定化學元素，並用該描述來一般性定義特定官能基團。此外，在參考文獻：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987裡也有對有機化學通用原則以及特定官能基團與反應的一般性描述。本揭示內容非旨在以任何方式限制本說明書描述的取代基示例列表。
本揭示內容化合物可包含一或多個不對稱中心，且可存在各種同分異構物，例如鏡相異構物及/或非鏡像異構物。舉例來說，本揭示內容化合物可為一種個別的鏡相異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式，或是一種立體異構物混合物，包括消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物的形式。可藉由本領域熟知的方法自混合物分離異構物，包括掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography，HPLC)，以及形成及結晶掌性鹽；或可藉由不對稱合成製備欲求的異構物。例如參照Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本揭示內容化合物可為實質上不包含其他異構物個別異構物，或各種異構物的混合物，該些化合物亦涵蓋在本揭示內容範圍內。
在一結構式中，
Figure 107136653-A0305-02-0006-11
是一單鍵，其中緊連至該單鍵之基團的立體化學是未指定，﹍是不存在或一單鍵，而
Figure 107136653-A0305-02-0006-12
或
Figure 107136653-A0305-02-0006-13
是一單鍵或一雙鍵。
當列出數值範圍時，是旨在涵蓋該範圍內每個數值及次範圍。舉例來說，「C1-6」包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6。
一詞「脂肪族」(aliphatic)包括飽和及不飽和直鏈(即無支鏈)、支鏈、非環狀、環狀，或多環脂肪烴，其可非必要地以一或多種官能基團取代。本領域普通技術人員當可理解，「脂肪族」是旨在包含，但不限於，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基，及環炔基之基團。因此，「烷基」一詞包括直鏈、支鏈及環狀烷基團。類似慣例適用於其他諸如「烯基」、「炔基」等類別的用語。更甚者，「烷基」、「烯基」、「炔基」等的用語涵蓋有取代地及無取代的基團二者。在某些實施方式中，「低碳數烷基」(lower alkyl)是指該些具有1-6碳原子的烷基團(環狀、非環狀、有取代、無取代、支鏈或無支鏈)。
在某些實施方式中，應用於本揭示內容的烷基、烯基及炔基團含有1-20個脂肪族碳原子。在某些其他的實施方式中，應用於本揭示內容的烷基、烯基及炔基團含有1-10個脂肪族碳原子。在再其他的實施方式中，應用於本揭 示內容的烷基、烯基及炔基團含有1-8個脂肪族碳原子。在再其他的實施方式中，應用於本揭示內容的烷基、烯基及炔基團含有1-6個脂肪族碳原子。在再其他的實施方式中，應用於本揭示內容的烷基、烯基及炔基團含有1-4碳原子。例示性的脂肪族基團包含，但不限於，舉例來說，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、乙烯基、丙烯基、正丁基、二級丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戍基、二級戍基、異戍基、叔戍基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、二級己基、環己基、-CH2-環己基之基團等，相同地，其可帶有一或多種取代基。烯基團舉例來說包含，但不限於，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基團包含，但不限於，乙炔基、2-丙炔基(丙炔，propargyl)、1-丙炔基等。
「烷基」(alkyl)一詞是指一具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(「C1-10烷基」(C1-10 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到9個碳原子(「C1-9烷基」(C1-9 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到8個碳原子(「C1-8烷基」(C1-8 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到7個碳原子(「C1-7烷基」(C1-7 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到6個碳原子(「C1-6烷基」(C1-6 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到5個碳原子(「C1-5烷基」(C1-5 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到4個碳原子(「C1-4烷基」(C1-4 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到3個碳原子(「C1-3烷基」(C1-3 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到2個碳原子(「C1-2烷基」(C1-2 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1個碳原子(「C1烷基」(C1 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有2到6個碳原子(「C2-6炔基(C2-6 alkyl)」。例示性之C1-6烷基團包含甲烷基(C1)、乙烷基 (C2)、丙烷基(C3)(例如正丙基、異丙基)、丁烷基(C4)(例如正丁基、叔丁基、二級丁基、異丁基)、戊烷基(C5)(例如正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)以及己烷基(C6)(例如正己基)。其他例示性的烷基團包含正庚基(C7)及正辛基(C8)等。除非另有所指，否則每個實施例中的烷基團可分別為無取代的，意即，無取代基(某「無取代基的烷基」(unsubstituted alkyl))或以一個或多個取代基(例如氟等鹵素或-OH)進行取代(某「有取代基的烷基」(substituted alkyl))。在某些實施方式中，烷基團是無取代基的C1-10烷基(例如無取代基的C1-6烷基或C1-3烷基，例如-CH3)。在某些實施方式中，烷基團是有取代基的C1-10烷基(例如有取代基的C1-6烷基或C1-3烷基，例如-CF3或-CH2OH)。
「烯基」(alkenyl)是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有參鍵的直鏈或具有支鏈的烴基(「C2-20烯基」(C2-20 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至10個碳原子(「C2-10烯基」(C2-10 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至9個碳原子(「C2-9烯基」(C2-9 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至8個碳原子(「C2-8烯基」(C2-8 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至7個碳原子(「C2-7烯基」(C2-7 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至6個碳原子(「C2-6烯基」(C2-6 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至5個碳原子(「C2-5烯基」(C2-5 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至4個碳原子(「C2-4烯基」(C2-4 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至3個碳原子(「C2-3烯基」(C2-3 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2個碳原子(「C2烯基」(C2 alkenyl))。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如2-丁烯基)或在終端(如1-丁烯基)。C2-4烯基團的 實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)及丁二烯基(C4)等。C2-6烯基團的例子包括上述的C2-4烯基團以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)及己烯基(C6)等。其它烯基實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)及辛三烯基(C8)等。除非特別說明，否則每個實例中烯基團可個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」(unsubstituted alkenyl))或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」(substituted alkenyl))。在某些實施方式中，所述烯基是無取代基的C2-10烯基。在某些實施方式中，所述烯基是有取代基的C2-10烯基。在一烯基基團中，非特定的立體化學的C=C雙鍵(例如：-CH=CHCH3或
Figure 107136653-A0305-02-0009-14
)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。
「炔基」(alkynyl)是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C2-20炔基」(C2-20 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至10個碳原子(「C2-10炔基」(C2-10 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至9個碳原子(「C2-9炔基」(C2-9 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至8個碳原子(「C2-8炔基」(C2-8 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至7個碳原子(「C2-7炔基」(C2-7 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至6個碳原子(「C2-6炔基」(C2-6 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至5個碳原子(「C2-5炔基」(C2-5 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至4個碳原子(「C2-4炔基」(C2-4 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至3個碳原子(「C2-3炔基」(C2-3 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2個碳原子(「C2炔基」(C2 alkynyl))。一或多個碳-碳參鍵可以位在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。C2-4炔 基團的實例包含，但不限於，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)，2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)及2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4炔基團以及戊炔基(C5)及己炔基(C6)等。其它炔基實例包括庚炔基(C7)及辛炔基(C8)等。除非特別說明，否則每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」(unsubstituted alkynyl))或有一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」(substituted alkynyl))。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C2-10炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C2-10炔基。
「芳烷基」(Aralkyl)是烷基和芳基的一個子集，意指被可能包括取代基之芳基團取代的一可能包括取代基之烷基團。在某些實施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯基。在某些實施方式中，芳烷基為苯甲基(benzyl)。在某些實施例中，芳烷基是指可能包括取代基的苯乙基(phenethyl)。在某些實施方式中，芳烷基是苯乙基。
「芳基」(aryl)是指一實質具有6-14環上碳原子並且不含雜原子的單環或多環(例如，雙環或三環)之4n+2芳香環系統(例如，具有6、10或14個π電子共用的環狀排列)(「C6-14芳基」(C6-14 aryl))。在某些實施方式中，芳基具有6個環上碳原子(「C6芳基」(C6 aryl)；例如苯基)。在某些實施方式中，芳基具有10個環上碳原子(「C10芳基」(C10 aryl)；例如，萘基裡的1-萘基和2-萘基)。在某些實施方式中，芳基具有14個環上碳原子(「C14芳基」(C14 aryl)；例如蒽基)。「芳基」還包括多環系，其中的芳香環，如上述定義，與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接點是在芳基上，在這種情況下，芳香環狀系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則每個實例中芳基可被非必要地分別取代，即無取代基的(「無取代基的芳基」 (unsubstituted aryl))或有一或多個取代基的(「有取代基的芳基」(substituted aryl))。在某些實施例中，芳基是無取代基的C6-14芳基。在某些實施例中，芳基是有取代基的C6-14芳基。
「雜芳基」(heteroaryl)是指具有環上碳原子和1-4個環上雜原子(每個雜原子分別選自氮、氧和硫)的5-14員單環或多環4n+2芳香族環狀系統(例如，具有6、10或14個π電子共用的環狀排列)(「5-14員雜芳基」(5-14員heteroaryl))。內含一或多個氮原子的雜芳基團，在原子價數允許下，其連接點可以是碳原子或氮原子。雜芳基的多環系統可在其中一或兩個環內包括一或多個雜原子。「雜芳基」還包括與一個或多個芳基稠合的環狀雜芳基(如上文所定義)之環狀系統，其連接點是在芳香環或雜芳環上，在這種情況下，環成員的編號指定給所有在環狀稠合(芳基/雜芳基)系統中的成員。多環雜芳基團其中一個環不包含雜原子(例如吲哚基、喹啉基及咔唑基等)，連接點可以在任一環上，即，在含雜原子的環上(例如，2-吲哚基)，或不含雜原子的環上(例如，5-吲哚基)。多環雜芳基團中個別的二或三環含有雜原子(例如呋喃吡咯基(furopyrrolyl)、噻吩吡咯基(thienopyrrolyl)等)亦涵蓋在本揭示內容範圍內。
在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4個環上雜原子的5-14員芳環系統(「5-14員雜芳基」(5-14 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係分別選自氮、氧或硫。在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4個環上雜原子的5-8員芳環系統(「5-8員雜芳基」(5-8 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係分別選自氮、氧或硫。在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4個環上雜原子的5-6員芳環系統(「5-6員雜芳基」(5-6 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係分別選自氮、氧或硫。在某些 實施方式中，該5-6員雜芳基有1-3個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜芳基有1-2個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜芳基有1個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。除非另有所指，否則每個實例裡雜芳基團可分別含有非必要取代基，即無取代基(「無取代基的雜芳基」(unsubstituted heteroaryl))，或具有一或多個取代基(「有取代基的雜芳基」(substituted heteroaryl))。在某些實施例中，雜芳基團是無取代基的5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基團為有取代基的5-14員雜芳基。
含有一個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，咪唑基、吡唑基、
Figure 107136653-A0305-02-0012-105
唑基、異
Figure 107136653-A0305-02-0012-106
唑基、噻唑基以及異噻唑基。含有3個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，三唑基、
Figure 107136653-A0305-02-0012-107
二唑基以及噻二唑基。含有4個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，四唑基。含有一個雜原子的6員雜芳基團實例包含，但不限於，吡啶基。含有兩個雜原子的6員雜芳基團實例包含，但不限於，嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有3或4個雜原子的6員雜芳基團實例分別包含，但不限於，三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子的7員雜芳基團實例包含，但不限於，氮庚因基(azepinyl)、氧庚因基(oxepinyl)、硫庚因基(thiepinyl)。5,6-雙環雜芳基實例包含，但不限於，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並
Figure 107136653-A0305-02-0012-108
唑基、苯並異
Figure 107136653-A0305-02-0012-109
唑基、苯並
Figure 107136653-A0305-02-0012-110
二唑基(benzoxadiazolyl)、苯並噻唑基(benzthiazolyl)、苯並異噻唑基(benzisothiazolyl)、苯並噻二唑基(benzthiadiazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)及嘌呤基。6,6-雙環雜芳基團實例包含，但不限於，萘啶基、喋啶基(pteridinyl)、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹
Figure 107136653-A0305-02-0012-111
啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
「不飽和」(unsaturated)或「部分不飽和」(partially unsaturated)是指一種包括至少一雙鍵或參鍵的基團。「部分不飽和」環狀系統是進一步地旨在涵蓋具有不飽和多重位點的環，而非旨在涵蓋芳香基團(例如芳基或是雜芳基團)。同樣地，「飽和」(saturated)是指一種不含雙鍵或參鍵(即全為單鍵)的基團。
除非另有明確規定，在原子價數允許下，本揭示內容原子、基團或基(group)可為無取代的或有取代的。「非必要性取代的」(optionally substituted)一詞是指有取代的或無取代的。
除非另有明確規定，否則本文中一基團均指具有非必要性取代的基團。一詞「非必要性取代的」(optionally substituted)是指有取代的或無取代的。在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是非必要性取代的基團(例如「有取代的」或「無取代的」烷基、「有取代的」或「無取代的」烯基、「有取代的」或「無取代的」炔基、「有取代的」或「無取代的」碳環基、「有取代的」或「無取代的」雜環基、「有取代的」或「無取代的」芳基或「有取代的」或「無取代的」雜芳基團)。一般來說，「有取代的」一詞，無論其是否有「非必要地」(optionally)一詞前置，是指一基團(例如一碳或氮原子)中至少一氫原子被一個允許的取代基所置換，例如一種一旦經取代即形成一穩定化合物的取代基，例如一種例如藉由重排(rearrangement)、環化(cyclization)、脫去(elimination)或其他反應，不會自發性地發生轉化(transformation)的化合物。除非另有所指，一「有取代的」基團是在該基團之一或多個可取代位置上具有一取代基，且當任一種特定結構一個以上的位置是有取代時，在每個位置上取代基可為相同或不同。「有取代的」一詞是預設包括 取代為所有可允許的有機化合物取代基，可形成穩定化合物的任一種本揭示內容取代基。本揭示內容預設了可達成一穩定化合物的任一種及所有這類的結合。為本揭示內容目的，雜原子(例如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子的原子價並形成一穩定的基團之任一種本揭示內容所述合適取代基。在某些實施方式中，取代基是一碳原子取代基。在某些實施方式中，取代基是一氮原子取代基。在某些實施方式中，取代基是一氧原子取代基。在某些實施方式中，取代基是一硫原子取代基。
例示性的碳原子取代基包含，但不限於，鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa,-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基(perhaloalkyl)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳 基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團；其中X-是一相對離子(counterion)，或是在一碳原子上二個成對的氫原子取代為=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc基團；每個Raa的實例是個別選自C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或是二個Raa基團合併形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團；每個Rbb的實例是個別選自氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或是二個Rbb基團合併形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團；其中X-是一相對離子；每個Rcc的實例是個別選自氫、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或是二個Rcc基團合併形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團； 每個Rdd的實例是個別選自鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rgg基團，或是二個成對的Rdd取代基可合併形成=O或=S；其中X-是一相對離子；每個Ree的實例是個別選自C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rgg基團；每個Rff的實例是個別選自氫、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳基及5-10員雜芳基，或是二個Rff基團合併形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rgg基團；以及 每個Rgg的實例個別是鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或是二個成對的Rgg取代基可合併形成=O或=S；其中X-是一相對離子。
「相對離子」(counterion)或「陰離子相對離子」(anionic counterion)是一種與帶正電基團有關的帶負電基團，以保持電中性。一陰離子相對離子可以是單價(即包括一個負電形式電荷)。一陰離子相對離子也可以是多價(即包括一個以上的負電形式電荷)，例如雙價或是參價。例示性的相對離子包括鹵素離 子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根離子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根離子(例如醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -，以及一碳硼烷陰離子(例如CB11H12 -或是(HCB11Me5Br6)-)。可為多價的例示性的相對離子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根陰離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、富馬酸根、馬來酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天冬胺酸根、麩胺酸根等)和碳硼烷。
「鹵素」(Halo或halogen)是指氟(fluoro，-F)、氯(chloro，-Cl)、溴(bromo，-Br)，或是碘(iodo，-I)。
「醯基」(Acyl)是指一種選自由-C(=O)Raa,-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa及-C(=S)SRaa所組成的群組之基團，其中Raa及Rbb是如本揭示內容所定義。
在原子價數允許下，氮原子可以是有取代的或無取代的，且包括初級、二級、三級及四級氮原子。例示性的氮原子取代基包含，但不限於，氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、 -P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或是二個與一氮原子連接的Rcc基團合併形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團，且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd是如上文所定義。
在某些實施方式中，在一氮原子上的取代基是一氮保護基團(亦稱為一胺基保護基團)。氮保護基團包含，但不限於，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10烷基(例如芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基團，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基是個別取代為0、1、2、3、4或5個Rdd基團，且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd是如本揭示內容所定義。氮保護基團是本領域熟知的，且包括該些詳述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999者，其在此引入作為參考。
舉例來說，氮保護基團例如醯胺基團(例如-C(=O)Raa)包含，但不限於，甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、N-丁間酮醯苯胺、(N’-二硫代苄基氧基醯基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯 氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯基蛋胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基團例如胺基甲酸酯基團(例如-C(=O)ORaa)包含，但不限於，胺基甲酸甲基酯、胺基甲酸乙基酯、胺基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、胺基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲基酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵代乙基酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2’-及4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基酯、胺基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、胺基甲酸1-金剛烷基酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯基酯(Voc)、胺基甲酸丙烯基酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基丙烯基酯(Ipaoc)、胺基甲酸肉桂基酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉基酯、胺基甲酸N-羥基昵啶基酯、二硫代胺基甲酸烷基酯、胺基甲酸苄基酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苄基酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苄基酯、胺基甲酸對溴苄基酯、胺基甲酸對氯苄基酯、胺基甲酸2,4-二氯苄基酯、胺基甲酸4-甲基亞硫醯基苄基酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲基酯、胺基甲酸二苯基甲基酯、胺基甲酸2-甲基硫基乙基酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙基酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙基酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)] 甲基酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、胺基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、胺基甲酸2-三苯基磷基異丙基酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、胺基甲酸間氯-對乙醯氧基苄基酯、胺基甲酸對(二羥基硼基)苄基酯、胺基甲酸5-苯並異
Figure 107136653-A0305-02-0021-112
唑基甲基酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯基酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、胺基甲酸鄰硝基苄基酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲基酯、胺基甲酸叔戊基酯、硫代胺基甲酸S-苄基酯、胺基甲酸對氰基苄基酯、胺基甲酸環丁基酯、胺基甲酸環己基酯、胺基甲酸環戊基酯、胺基甲酸環丙基甲基酯、胺基甲酸對癸氧基基苄基酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯基酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苄基酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙基酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、胺基甲酸2-呋喃基甲基酯、胺基甲酸2-碘代乙基酯、胺基甲酸異冰片基酯、胺基甲酸異丁基酯、胺基甲酸異煙醯基酯、胺基甲酸對(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、胺基甲酸1-甲基環丁基酯、胺基甲酸1-甲基環己基酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲基酯、胺基甲酸1-甲基-l-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙基酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、胺基甲酸苯基酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苄基酯、胺基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、胺基甲酸4-(三甲基銨)苄基酯及胺基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保護基團例如磺醯胺基團(例如-S(=O)2Raa)包含，但不限於，對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四 甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基甲矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基團包含，但不限於，吩噻嗪基-(10)-醯基衍生物、對甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、苯基胺基硫代醯基衍生物、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基蛋胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-
Figure 107136653-A0305-02-0022-113
唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫代琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-I,1,4,4四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加成物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-丙烯基胺、N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙基胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯烷-3-基)胺、四級銨鹽、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯並環庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亞甲基胺、N-二茂鐵基甲基胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基氧化物、N-I,1-二甲基硫基亞甲基胺、N-亞苄基胺、N-對甲氧基亞苄基胺、N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲基胺、N-(N’,N’-二甲基胺基亞甲基)胺、N’,N’-異亞丙基二胺、N-對硝基亞苄基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合 物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、二苯基硫代膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苄基胺基磷酸酯、二苯基胺基磷酸酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
例示性的氧原子取代基包含，但不限於，-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、and -P(=O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb及Rcc是如本揭示內容所定義。在某些實施方式中，存在於氧原子上的氧原子取代基是氧保護基團(亦稱為羥基保護基團)。氧保護基團是本領域熟知的，且包括該些詳述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999者，其在此引入作為參考。例示性的氧保護基團包含，但不限於，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、對甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈創木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴代四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基呱啶-4-基(CTMP)、 1,4-二
Figure 107136653-A0305-02-0024-114
烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯並咲喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、丙烯基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵代苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯並環庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴代苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’4”-三(4,5-二氯苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4’4”-三(乙醯丙醯基氧基苯基)甲基、4,4’4”-三(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占噸基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯並二硫雜環戊烷(benzodisulfuran)-2-基、苯並異噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基甲矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基甲矽烷基(DEIPS)、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三苄基甲矽烷基、三-對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基 二硫代)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲矽烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鐵基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基異丁基碳酸酯、烷基乙稀基碳酸酯、烷基丙烯基碳酸酯、烷基對硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基對甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基鄰硝基苄基碳酸酯、烷基對硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(l,l,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二胺基磷酸酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施方式中，存在於一硫原子上的取代基是一硫保護基團(亦稱為巰基保護基團)。硫保護基團包含，但不限於，-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2及-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb及 Rcc是如本揭示內容所定義。硫保護基團是本領域熟知的，且包括該些詳述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999者，其在此引入作為參考。
本揭示內容使用的「鹽」(salt)一詞是指任何鹽類、所有鹽類，以及包含藥學上可接受的鹽類。
「藥學上可接受的鹽類」(pharmaceutically acceptable salt)一詞是指該些鹽類，在合理的醫學判斷範圍內，其適合用於與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當的副作用如毒性、刺激性、過敏反應等，且具有合理的利益/風險比相稱。藥學上可接受的鹽類是本領域熟知的。舉例來說，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳述了藥學上可接受的鹽類，其在此引入作為參考。
本揭示內容化合物之藥學上可接受的鹽類包括該些衍生自合適的無機及有機酸與鹼。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例，是與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或是利用本領域熟知的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯 酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。自適當的鹼衍生的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4 -的鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當的話，其他藥學上可接受的鹽類更包括利用相對離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根形成的無毒的銨鹽、四級銨鹽及胺陽離子鹽。
「抑制」(inhibition、inhibiting及inhibit)或「抑制劑」(inhibitor)一詞是指相對於載體，式(I)化合物有能力減低、減緩、中止或預防細胞中一特定生物途徑(biological process)的活性。
可投予本揭示內容治療的「個體」(subject)是預設地指一人類個體(即任何年齡的男性或女性，例如嬰兒、幼兒或青少年之小兒科個體，或是青年、中年或老年的成人個體)或非人類動物。一「病患」(patient)是指有需要治療一疾病的人類個體。
「投予」(administer、administering及administration)一詞是指植入、吸收、攝入、注入、吸入或其他可將本揭示內容式(I)化合物或其組合物導入一個體體內的方式。
「治療」(treatment、treat及treating)一詞是指逆轉、減緩或延遲本揭示內容所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。在某些實施方式中，可於疾病之一或多種徵狀或病徵發生後，或是觀察到疾病之一或多種徵狀或病徵後，投予治療。在其他實施方式中，可於疾病之徵狀或病徵尚未出現前，投予治療。舉例來說，可在病徵發生前，對有罹患風險的個體投予治療(例如基於病徵的病 史及/或基於病原體的接觸)，藉以延緩或預防疾病的發生。亦可於病徵消除後持續投予治療，舉例來說，藉以延緩或預防復發。
「病狀」(condition)、「疾病」(disease)及「病症」(disorder)在本揭示內容為可互換的詞彙。
本揭示內容式(I)化合物之一「有效量」(effective amount)是指一足以產生特定生物反應(即治療病狀)的劑量。本發明所屬技術領域具有通常知識者當可想見，本揭示內容式(I)化合物之有效量可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、式(I)化合物之藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在某些實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防有效量。在某些實施方式中，一有效量是指本揭示內容式(I)化合物之單一劑量所產生的劑量。在某些實施方式中，一有效量是本揭示內容式(I)化合物之多劑量所產生的合併劑量。
本揭示內容式(I)化合物之一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。一式(I)化合物之治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可涵蓋能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。
本揭示內容式(I)化合物之一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。一式(I)化合物之預防有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨 投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可涵蓋能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。
「神經精神疾病」(neuropsychiatric disorder)一詞包含神經疾病(neurological diseases)或精神異常(psychiatric disorder)或中樞神經系統疾病(central nervous system disorders)，或是指與精神症狀或因器質性腦疾患(organic brain disorder)造成之病狀相關的疾病。神經精神症狀的主要特徵包括發生各種精神症狀、認知損傷(cognitive impairment)、神經症狀或早期腦發育症狀的可能性。舉例來說，神經精神疾病可包含，但不限於，思覺失調症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、失智症(dementia)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、泛自閉症障礙(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、注意力不足/過動症(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽動症(tic disorder)、兒童期學習障礙(childhood learning disorder)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or suicidal behavior)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性疼痛(chronic pain)、飲食障礙(eating disorder)、成癮症(addiction disorder)、人格障礙(personality disorder)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)。
本揭示內容的「思覺失調症」(schizophrenia)是指包含至少兩種以下症狀：妄想、幻覺、解構的語言、嚴重混亂(disorganized)或僵直型(catatonic)行為、或負性症狀的精神異常。可根據DSMIV基準(APA,1994，《精神疾病診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版，Washington,D.C.)來診斷病患。
本揭示內容所使用的「人格障礙」(personality disorders)一詞是指具有行為、認知以及內在體驗的持續適應不良模式的一心理疾患，該持續適應不良模式在許多情境下展現並明顯地偏離個體所屬文化所接受之範圍。該些模式發展得早、難以改變且與極大痛苦或失能有關。人格障礙包含，但不限於，妄想性人格疾患(paranoid personality disorder)、類分裂性人格疾患(schizoid personality disorder)、分裂性人格疾患(schizotypal personality disorder)、反社會人格疾患(antisocial personality disorder)、邊緣性人格疾患(borderline personality disorder)、戲劇型人格疾患(histrionic personality disorder)、自戀型人格疾患(narcissistic personality disorder)、迴避性人格疾患(avoidant personality disorder)、依賴性人格疾患(dependent personality disorder)及強迫性人格疾患(obsessive-compulsive personality disorder)。
「保健食品」(health food)或「保健食品產品」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體與固體/半固體材料，藉以改善基礎行為功能、高活動性、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控(sensorimotor gating)、疼痛閾值(pain threshold)、記憶及/或認知功能(memory and/or cognitive functioning)、體重，或藉以促進本揭示內容提及任何標的疾病的治療。「營養組合物」 (nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。
「醫療食品」(medical food)或「醫療食品產品」(medical food product)是指一種配製為可經腸內消耗或投予的食物產品，該食物產品通常在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)投予的特定飲食管理中被使用。一「醫療食品產品」(medical food product)組合物可指一種針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要在特定飲食管理下利用該食品作為減緩疾病或病狀主成份之人類個體)所配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組成物。
以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文實施方式、實施例以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明的其他態樣、目的及優勢。
第1圖為一示意圖，其係關於一例示性之用以研究在曠野實驗中的運動活動力之實驗設計。
第2圖之線性圖繪示在投予實施例1的化合物後，小鼠自發運動活動力(spontaneous locomotion)之結果。
第3圖繪示是例示性之用以研究曠野實驗及前脈衝抑制(pre-pulse inhibition)之實驗設計。
第4圖之柱狀圖繪示實施例1的化合物對於MK-801處理的小鼠運動活動力的影響之結果。
第5圖之柱狀圖繪示實施例1的化合物對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制的影響之結果。
第6圖之柱狀圖繪示化合物56對於MK-801處理的小鼠運動活動力的影響之結果。
第7圖之柱狀圖繪示化合物56對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制的影響之結果。
第8圖之柱狀圖繪示化合物78對於MK-801處理的小鼠運動活動力的影響之結果。
第9圖之柱狀圖繪示化合物78對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制的影響之結果。
本揭示內容提供可有效抑制D型胺基酸氧化酶(DAAO)的式(I)化合物，以及其於抑制、治療及/或減少罹患一神經精神疾病之風險的用途。
I.化合物及組合物
本揭示內容的一態樣是一式(I)化合物：
Figure 107136653-A0305-02-0032-15
或其藥學上可接受的鹽類，其中A、B、C、D及E個別是C、N、N-H、O、S或不存在；
Figure 107136653-A0305-02-0032-16
是一單鍵或是一雙鍵；X、Y及Z個別是芳基、雜芳基、芳烷基、H或不存在； L1及L2是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；且當L2不存在時，Z是與B
Figure 107136653-A0305-02-0033-18
C稠合的芳基或雜芳基。
在式(I)化合物之某些實施方式中，D及E個別是碳且經由一雙鍵相連，且A、B及C個別是C、N、N-H、O或S。
在某些實施方式中，式(I)化合物之
Figure 107136653-A0305-02-0033-19
基團是
Figure 107136653-A0305-02-0033-20
、
Figure 107136653-A0305-02-0033-21
或
Figure 107136653-A0305-02-0033-22
。在某些實施方式中，式(I)化合物之
Figure 107136653-A0305-02-0033-23
基團是
Figure 107136653-A0305-02-0033-24
。在某些實施方式中，式(I)化合物之
Figure 107136653-A0305-02-0033-25
基團是
Figure 107136653-A0305-02-0033-26
。在某些實施方式中，式(I)化合物之
Figure 107136653-A0305-02-0033-27
基團是
Figure 107136653-A0305-02-0033-28
。
在式(I)化合物之某些實施方式中，L1及L2是個別選自CH2、C2-10烷基、-((CH2)n-W)-，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在。在某些實施方式中，L1是-(CH2)-或-(CH2)2-。在某些實施方式中，L1是-(CH2)-。在某些實施方式中，L1是-(CH2)2-。在某些實施方式中，L2是-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)S-。在某些實施方式中，L2是-(CH2)-。在某些實施方式中，L2是-(CH2)2-。在某些實施方式中，L2是-(CH2)S-。
在式(I)化合物之某些實施方式中，L2不存在，且Z是與B
Figure 107136653-A0305-02-0034-30
C稠合的芳基或雜芳基。在某些實施方式中，L2不存在，且Z是非必要性取代的苯基，且與B
Figure 107136653-A0305-02-0034-31
C稠合，以形成一式：
Figure 107136653-A0305-02-0034-29
的基團。
在式(I)化合物之某些實施方式中，X、Y及Z是個別選自苄基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、
Figure 107136653-A0305-02-0034-115
唑基、噻唑基、萘基、呋喃吡咯基、噻吩吡咯基、吲哚基或不存在。在某些實施方式中，X為非必要性取代的苯基。在某些實施方式中，X為可以鹵素非必要性取代的苯基。在某些實施方式中，X為可以氯或氟非必要性取代的苯基。在某些實施方式中，X為式：
Figure 107136653-A0305-02-0034-32
、
Figure 107136653-A0305-02-0034-33
、
Figure 107136653-A0305-02-0034-34
或
Figure 107136653-A0305-02-0034-35
。在某些實施方式中，X為式：
Figure 107136653-A0305-02-0034-36
、
Figure 107136653-A0305-02-0034-37
或
Figure 107136653-A0305-02-0034-38
。在某些實施方式中，X為萘基。在某些實施方式中，X為式：
Figure 107136653-A0305-02-0034-39
。在某些實施方式中，Y為
Figure 107136653-A0305-02-0034-41
或
Figure 107136653-A0305-02-0034-42
。在某些實施方式中，Y為
Figure 107136653-A0305-02-0034-40
。在某些實施方式中，Y為
Figure 107136653-A0305-02-0034-43
。在某些實施方式中，Z為非必要性取代的苯基或非必要性取代的萘基。在某些實施方式中，Z為非必要性取代的苯基。在某些實施方式中，Z為非必要性取代的萘基。在某些實施方式中，Z為無取代的萘基。在某些實施方式中，Z為可任選地以鹵素取代的苯基。在某些實施方式 中，Z為可任選地以氯或氟取代的苯基。在某些實施方式中，Z為式：
Figure 107136653-A0305-02-0035-44
或
Figure 107136653-A0305-02-0035-45
。在某些實施方式中，Z為式：
Figure 107136653-A0305-02-0035-46
。在某些實施方式中，Z為式：
Figure 107136653-A0305-02-0035-47
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為式(I-a)：
Figure 107136653-A0305-02-0035-49
或其藥學上可接受的鹽類，其中B及F個別是C或N；C是C；X及Z個別是芳基或雜芳基；L1及L2個別是一C1-C10的基團，或是不存在；且當L2不存在時，Z是與B=C稠合的芳基或雜芳基。在某些實施方式中，F是C。在某些實施方式中，式(I-a)為式：
Figure 107136653-A0305-02-0035-50
，或其藥學上可接受的鹽類。
在某些實施方式中，式(I)化合物為式(I-b)：
Figure 107136653-A0305-02-0036-51
或其藥學上可接受的鹽類，其中X及Z個別是芳基；且L1及L2個別是一C1-C10的基團。
在某些實施方式中，式(I)化合物可以是下列其中之一：
Figure 107136653-A0305-02-0036-52
Figure 107136653-A0305-02-0037-54
在某些實施方式中，在實施例1-26中的任一種化合物或在表1中的任一種化合物均是本揭示內容的化合物。本揭示內容式(I)的任一種化合物均可製成一醫藥組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。
在某些實施方式中，本揭示內容的組合物為醫藥組合物，包含一藥學上可接受的載體、一賦形劑、或一安定劑。參閱Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。可接受的載體、賦形劑或安定劑的劑量或濃度必須對接受者是無毒的， 且可包含緩衝劑，像是磷酸鹽、檸檬酸鹽、以及其他有機酸等；抗氧化劑(包括抗壞血酸以及甲硫胺酸)；防腐劑(例如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)、六甲氯銨(hexamethonium chloride)、氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、酚、丁基或苯甲醇類、烷基苯甲酸酯例如甲基或丙基對苯甲酸酯、兒茶酚、間苯二酚(resorcinol)、環己醇(cyclohexanol)、3-戊醇(3-pentanol)、苯甲酸鹽、山梨酸鹽及間甲酚(m-cresol))；低分子量(小於約10個胜肽)的多肽；蛋白質，像是血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；胺基酸例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸、絲胺酸、丙胺酸或離胺酸；單醣、雙醣以及其他碳水化合物例如：葡萄糖、甘露糖或聚葡糖；螯合劑例如EDTA；糖類例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成鹽的相對離子，例如鈉；金屬複合物(例如：鋅-蛋白質(Zn-protein)複合物)；及/或非離子型界面活性劑，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在其他實例中，可將本發明的醫藥組合物配製成緩釋劑型(sustained-release format)。適當的緩釋劑型實施例包括含有鞣酸之固態巰水性聚合物的半通透性基質，其中該基質是以有形物體形式(例如膜、或微粒膠囊)存在。緩釋基質的實例包含聚酯、水膠(舉例來說，聚(2-羥乙基-丙烯酸甲酯)(poly(2-hydroxyethyl-methacrylate))、聚(乙烯醇)(poly(vinylalcohol))、聚乳酸酯(polylactides)(美國專利號3,773,919)、L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸鹽的共聚物(copolymers of L-glutamic acid and ethyl-L-glutamate)、非降解型乙烯-乙酸乙烯酯(ethylene-vinyl acetate)、降解型乳酸-羥乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM (含有乳酸-羥乙酸共聚物以及利普安醋酸鹽(leuprolide acetate)的可注射微球體)、蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate)，以及聚-D-(-)-3-羥丁酸(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)。
用於活體內投藥的醫藥組合物必須為無菌。舉例來說，可透過無菌過濾膜過濾來完成滅菌。治療組成物通常放置於具有一無菌入口的容器中，舉例來說，一靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶。
本揭示內容的醫藥組合物可以是單位劑量存在的錠劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液或懸浮液或塞劑，並可透過口服、非口服或經直腸的給藥途徑投藥，或是藉由吸入或吹藥法(insufflation)、或脊椎內或大腦內之給藥途徑投藥。
為了製備固體的組成物(例如錠劑)，可混合主要的活性成分與藥學載體以及其他藥學稀釋劑，以形成含有本發明之化合物的同質混合物或是其無毒性的藥學上可接受鹽之固體預配方組成物。藥學載體可以是習用的錠劑型的成分，像是玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠類。其他藥學稀釋劑則可以是水。當指這些預配方組成物為同質物時，是表示活性成分是平均地分散在組成物中，藉此可容易地將組成物平分成相等的有效單位劑型，像是錠劑、丸劑以及膠囊。固體預配方組成物接著可被平分成前述的單位劑量形式，其含有本揭示內容之約0.1毫克至約500毫克的本揭示內容活性成分。新穎組合物的錠劑或丸劑可另以包衣包覆或是以其他方式化合(compounded)，以提供可給予延長活性之優勢的劑型。舉例來說，錠劑或丸劑可包含內劑量以及外劑量組成，後者是覆蓋前者的套膜形式。可以利用腸溶層將兩個組成隔開，腸溶層可在胃中作為抵抗解體且允許內成分完整地穿過進入十 二指腸或可延緩釋放。各種材料可用於前述的腸溶層或腸溶包衣，這類的材料通常包含一些聚合酸以及聚合酸與蟲膠、十六醇以及乙酸纖維素等材料的混合物。
合適的表面活性劑特別包含非離子劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐(polyoxyethylenesorbitans)(例如TweenTM 20、40、60、80或85)以及其他山梨醇酐(sorbitans)(例如SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性劑的組成物包含介於0.05%與5%之間的表面活性劑，其可介於0.1%與2.5%之間。必要時，也可添加其他成分，舉例來說，可加入甘露醇或其他藥學上可接受的載體。
可從市售的脂肪乳化劑來製備合適的乳化液，該脂肪乳化劑像是脂肪乳劑(IntralipidTM)、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM以及LipiphysanTM。可將活性成分溶解在預先混合的乳化組合物中或溶解於油(例如大豆油、紅花油、棉花籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，當其再與磷脂(例如磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)以及水混合時，即可自然形成以形成乳化液。也可以加入其他成分，例如甘油或葡萄糖以調整乳化液的張力。合適的乳化液通常含有最高20%的油，例如介於5%至20%之間的油。
用於吸入或吹藥法的醫藥組合物包括溶解或懸浮在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其組合中的溶液以及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有前述之合適的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，可透過口服或經鼻呼吸路徑投藥以達成局部或全身性效果。
可利用氣體將溶在無菌、藥學上可接受的溶劑中的組合物霧化。透過呼吸從霧化裝置直接吸入霧化溶液，或是霧化裝置可與面罩(face mask)、氣罩(tent)或是間歇性正壓呼吸器連接。可從能以合適方式遞送製劑的裝置優先經口或經鼻投予本發明之溶液、懸浮液或粉末組成物。
在某些實施方式中，本揭示內容組合物可為保健食品或保健食品產品，其可為任何可滋補人類及動物的液體及固體/半固體材料，藉以改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能，或用於增進本文所述任何標的疾病(例如包含本揭示內容所述之神經精神疾病)的治療。保健食品產品可為食品產品(例如茶基底的飲料、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋及優格))、食品/飲食補充品，或是營養製劑。
本揭示內容的保健食品產品可包含一或多個可食用載體，其授予本揭示內容的產物一或多種益處。可食用載體包括澱粉、環糊精(cyclodextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、碳甲氧基纖維素(carbonmethoxy cellulose)、黃原膠(xanthan gum)，以及其水性溶液。其他實施例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、安定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合，均為本領域普通技術人員所熟知的。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產品可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油，及/或苯甲酸鹽。
在某些實施例中，保健食品產品是營養組成物，其指包含源自食物來源的成分且提供食物內基本營養價值外的額外健康效益的組成物。本揭示內容的營養組合物包含本揭示內容式(I)化合物以及其他成分及補充劑，藉以促進健康及/或增進式(I)化合物之穩定性及生物活性。
本揭示內容的營養組合物可以是快速或短期性的作用，亦可輔助達成本揭示內容所述之長期健康目的，例如在患有神經精神疾病的人類個體、或 是具有罹患神經精神疾病風險的人類個體中，改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動閥控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能。營養組成物可包含於可食用載體中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組成物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組成物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。
可將本揭示內容所述之營養組成物製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組成物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製於水性溶液中，其可非必要性地可包含一非水共溶劑，例如酒精。亦可將營養組成物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑，像是硬脂酸鎂來形成錠劑。
可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產品。若為口服給藥，可以習知方法及可接受的賦形劑，將組成物配製為錠劑或膠囊；其中該可接受的賦形劑可以是結合劑(舉例來說，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)或羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose))；填充劑(舉例來說，乳糖、微晶質纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(舉例來說，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(舉例來說，馬鈴薯 澱粉或澱粉羥乙酸鈉)；或潤溼劑(舉例來說，硫酸月桂酸鈉)。可以習知方法來包覆錠劑。本揭示內容亦包含條棒及其他可咀嚼的製劑。
在某些實施例中，可將保健食品產品配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或是其組合。可維持適當的流動性，舉例來說，藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑，或是其組合。在許多例子中，較佳是包含等張劑，舉例來說，糖、氯化鈉或其組合。
用以口服給藥的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。可以習知方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯(oily esters)、乙醇或經分餾之植物油)；以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。
在某些實施方式中，該組合物為醫療食品，其可配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理時使用。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製 及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組成物不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之整體飲食一部分的組合物。
如下所述，可將本揭示內容中任一種包含式(I)化合物與以及至少一載體(例如本揭示內容所述之該些載體)之醫療食品組合物配製為液體溶液、粉末、條棒(bar)、薄片(wafer)或懸浮於適當液體或適當乳化劑中的懸浮液。該至少一載體可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的式(I)化合物一或多種效益，舉例來說，穩定度、生物可利用性及/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係選自包含有，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。
在某些實施方式中，醫藥組合物包含一有效量之本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，有效量是指治療有效量(例如可有效治療及/或減少有需要之個體罹患神經精神疾病的劑量)。在某些實施方式中，神經精神疾病為一神經疾病，例如阿茲海默症。在某些實施方式中，神經精神疾病是思覺失調症。在某些實施方式中，有效量是預防有效量(例如，可用以抑制一亟需之個體的DAAO的有效量，或是可用以治療或減少一亟需之個體罹患一神經精神疾病之風險的有效量)。
可以任何本領域已知的藥學方法來配製本揭示內容醫藥組合物。一般來說，該些配製方法包含將本揭示內容式(I)化合物(即「活性成分」(active ingredient))與載體或賦形劑，及/或一或多種其他輔助成分結合，接著，若必要及/或需要，可將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。
可將醫藥組合物以大量方式、單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量方式進行製備、包裝及/或販售。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定計量之活性成分的醫藥組合物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於投予至個體的活性成分之劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，像是此一劑量的二分之一或三分之一。
依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組成物之路徑的不同，可調整本發明醫藥組合物中活性成分、藥學上可接受之賦形劑，及/或任何其他成分的的相對劑量。組合物可包含介於0.1%到100%(重量比w/w)之間的活性成分。
用以製備醫藥組合物之藥學上可接受的賦形劑包含惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑，及/或油。本發明組合物亦可包含可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟(suppository wax)等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑，以及香味劑。
用以口服及不經腸胃道(parenteral)給藥之液體劑型包含藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分，液體劑型亦可包含相關領域慣用之惰性稀釋劑，舉例來說，水或溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、 丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油，以及芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、脫水山梨醇脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組成物可包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑，以及香味劑。在某些非口服給藥的實施方式中，是將本揭示內容所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor®、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物，以及其混合物。
可依據習知方法，利用適當的分散劑或潤溼劑及懸浮劑來製備注射劑，舉例來說，無菌可注射之水性或油質懸浮液。可利用無毒性之非口服可接受的稀釋劑或溶劑，將無菌注射劑製備為無菌的注射溶液、懸浮液或乳劑(舉例來說，1,3-丁二醇的溶液)。可接受的載體及溶劑可以是水、林格氏液(Ringer’s solution,U.S.P.)，以及等張氯化鈉溶液。此外，通常可以無菌之固定油作為溶劑或懸浮介質。據此，可使用合成單-或雙-甘油酯等任何緩和的固定油。此外，亦可以油酸等脂肪酸來製備注射劑。
舉例來說，可利用細菌截留過濾器進行過濾，或於無菌固體組成物(其在使用前可溶解或懸浮於無菌水或其他無菌注射劑)中加入殺菌劑，藉以製備無菌注射劑型。
為了延長藥物的作用時間，可減緩經由皮下或肌內注射之藥物的吸收。可利用晶形或非晶形之水溶性不佳的材料製備液體懸浮液來實現前述目的。如此一來，藥物的吸收率將取決於其溶離率，而其溶離率則取決於結晶的大 小及晶形形式。或者是，可將藥物溶解或懸浮於油性載體中，藉以減緩非口服給藥之藥物的吸收。
適用於口服給藥的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。固體劑型是將活性成分與至少一種惰性、藥學上可接受賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或(a)填充劑或延伸劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇，以及矽酸，(b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖，以及阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽，以及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如四級銨化物，(g)潤溼劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)高嶺土及皂土等吸收劑，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。當為膠囊、錠劑及丸劑時，製劑可包含緩衝劑。
在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以腸溶包衣及其他藥學領域習知的包衣來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆組成物的實施例可包含聚合物質及蠟。在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。
活性成分可與一或多種上述賦形劑共同配製於微包覆劑型中。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。固體劑型可將活性成分與至少一種 諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓錠輔助物質。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型可包含緩衝劑。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆劑的實施例包含，但不限於，聚合物質及蠟。
即使本揭示內容所述之醫藥組合物主要是關於適用於人類的醫藥組合物，該些組成物亦適用於投予至各種動物。習知技藝人士可修改適用於人類的醫藥組合物，藉以將組成物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。
通常是以劑量單位形式配製本揭示內容式(I)化合物，以方便給藥及使劑量具有一致性。然而，當可想見，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容所述之組合物的總每日用量。對特定個體或生物的特定治療有效量將依不同因素而有所調整，包含欲治療的疾病；疾病的嚴重程度；所使用特定活性成分的活性；使用的組成物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣；給藥時間、給藥路徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；與活性成分合併或共同使用的藥物；以及醫藥領域習知的其他因素。
II.治療方法
本揭示內容的另一態樣是關於用以抑制一個體之DAAO活性及/或治療或減少罹患一神經精神疾病之風險的方法，包含對一亟需之個體投予一有效量之本揭示內容式(I)化合物或其組合物。
該本揭示內容式(I)化合物可用以抑制一個體之DAAO活性及/或治療或減少一個體罹患一神經精神疾病之風險(例如人類病患罹患、疑似罹 患，或是具有罹患該神經精神疾病之風險)。在某些實施方式中，該神經精神疾病包括思覺失調症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉型失智症、失智症、輕度知能障礙、良性健忘症、顱內受傷、泛自閉症障礙、亞斯伯格症、注意力不足/過動症、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱症、自殺意念及/或自殺行為、躁鬱症、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、慢性疼痛、飲食障礙、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症或是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
本揭示內容式(I)化合物或其組合物，可藉由任何合式的路徑，以粉末、軟膏、乳膏、及/或滴劑投予至個體體內，投予路徑包含經腸胃道(例如口服)、非口服、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、皮下的、腔室內(intraventricular)、經皮、皮間(interdermal)、皮下的、皮內(intradermal)、直腸的、陰道內、腹腔、局部。具體而言，較佳的路徑包含口服投予、靜脈投予(例如：全身靜脈注射)、透過血液及/或淋巴供給的局部投予、以及/或直接投予於受影響的位置。通常最合適的給藥路徑會隨著各種因素而有所改變，像是藥劑的本質(例如其在胃腸道環境中的穩定性)、及/或個體的生理條件(例如該個體是否對於口服給藥有耐受性)。
式(I)化合物可達到有效量之準確劑量會隨著個體的不同而改變，舉例來說，其取決於個體的人種、年紀以及一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定式(I)化合物的特性、給藥的模式等。有效量可被包含在單一劑量中(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，任二劑可包含不同或大致相同劑量之本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多 劑量時，多劑量的投予或施用頻率可以是每天3劑、每天2劑、每天1劑、每隔一天1劑、每三天1劑、每週1劑、每兩週1劑、每個月1劑或每隔一個月1劑。在某些實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天1劑。在某些實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天2劑。在某些實施方式中，當對生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，第一劑與最後一劑的間隔時間為1天、2天、4天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為3個月、6個月或1年。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑(例如單一劑量或多劑量中的任一劑)可分別包含介於1毫克及3毫克、介於3毫克及10毫克、介於10毫克及30毫克、介於30毫克及100毫克、介於100毫克及300毫克、介於300毫克及1,000毫克，或介於1公克及10公克(包含各數值本身)之本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於3毫克及10毫克之間(包含各數值本身)的本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於10毫克及30毫克之間(包含各數值本身)的本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於30毫克及100毫克之間(包含各數值本身)的本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於100毫克及300毫克之間(包含各數值本身)的本揭示內容式(I)化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於300毫克及1000毫克之間(包含各數值本身)的本揭示內容式(I)化合物。
本揭示內容所述之劑量範圍提供了對成人投予本發明醫藥組合物的導引。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。
III.合併治療
本揭示內容所述之式(I)化合物可與一或多種額外添加的藥劑(例如治療及/或預防活性劑)合併投予，該種藥劑可用以治療神經精神疾病及/或減少罹患神經精神疾病的風險。額外添加的藥劑可改善本揭示內容式(I)化合物的活性(例如用於對有需要之個體治療神經精神疾病及/或減少該個體罹患該疾病之風險的活性(例如潛力及/或功效))、改善生物可利用性、改善安全性、減少藥物抗性、減少及/或改變代謝、抑制排出及/或改善個體、生物檢體、組織或細胞中的分佈。當可想見，採用的治療可對相同疾病達到期望的功效，及/或可產生不同的功效。在某些實施方式中，相較於僅包含或一添加藥劑但非包含兩者的醫藥組合物，包含本揭示內容式(I)化合物及一添加藥劑的醫藥組合物可產生協同功效(synergistic effect)。
可在投予一或多種添加藥劑之前、同時或之後，投予本揭示內容式(I)化合物，例如合併投予以治療一個體之神經精神疾病及/或減少一個體罹患神經精神疾病的風險。在某些實施方式中，醫藥組合物包含本揭示內容所述之式(I)化合物及添加藥劑。在某些實施方式中，式(I)化合物與添加藥劑是配製成單獨的組合物。
藥劑包含治療活性成分。藥劑亦包含預防活性成分。藥劑包含有機小分子，例如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)提供之經美國食品藥物管理局核准可供人類或動物使用的化合物)、胜肽、 蛋白、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗體、連接至抗體、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反意寡核苷酸、脂質、荷爾蒙、維生素，以及細胞等物質的小分子。在某些實施方式中，額外藥劑是可用以治療個體之神經精神疾病及/或減少個體罹患神經精神疾病的風險之一藥劑。在某些實施方式中，額外添加藥劑是經管制機關(例如美國FDA)許可的藥劑，可用以治療個體之神經精神疾病及/或減少個體罹患神經精神疾病的風險。每種額外藥劑可投予一劑及/或依該藥劑之投藥時間表給予。可以單一劑量或獨立的不同劑量來合併投予多種添加藥劑及/或合併投予本揭示內容式(I)化合物之組合物及添加藥劑。在合併投予治療的療程中，需考量到本揭示內容式(I)化合物與添加藥劑之間的相容性，及/或所欲達成的治療及/或預防功效。一般來說，可預期添加藥劑在合併治療所使用的劑量不會超過其單獨使用時的劑量。在某些實施方式中，合併使用的劑量是低於單獨使用時的劑量。
在某些實施方式中，額外添加的藥劑是選自可治療神經精神疾病及/或減少罹患神經精神疾病的風險或其組合的藥劑。在某些實施方式中，本揭示內容式(I)化合物的組合物可與一治療合併投予，該治療係用以治療神經精神疾病及/或減少罹患神經精神疾病的風險。
在某些實施方式中，用於治療神經精神疾病及/或減少罹患該疾病的風險的額外添加藥劑可以抗精神病藥、抗憂鬱劑、情緒安定劑、抗焦慮藥、精神興奮劑以及用於治療注意力不足/過動症(ADHD)的藥劑，或是用於治療阿茲海默症(AD)的藥劑。
抗精神病藥包含，但不限於，丁酸酚酮(butyrophenone)、硫二苯胺(phenothiazine)、氟百非納靜(fluphenazine)、百非納靜(perphenazine)、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、硫利達井(thioridazine)、三氟苯塞井(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫
Figure 107136653-A0305-02-0053-116
(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、理思培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、伊潘立酮(iloperidone)、匹莫范色林(pimavanserin)、魯拉西酮(luradisone)、依匹哌唑(brexpiprazole)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、達哌啶醇(droperidol)、派脈淨(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡百非納靜(carphenazine)、瑞莫必利(eemoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、斯而比來特(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)，以及丁苯那嗪(tetrabenazine)。抗憂鬱劑包含，但不限於，單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOI)、三環抗憂鬱藥(tricyclic antidepressant，TCA)、四環抗憂鬱藥(tetracyclic antidepressants，TeCA)、選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、正腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)。例示性抗憂鬱劑包含， 但不限於氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、依地普侖(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、沃替西汀(vortioxetine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、維拉佐酮(vilazodone)、司來吉蘭(selegiline)、氯胺酮(ketamine)、米那普侖(milnacipran)、杜洛西汀(duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、可洛米普明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、異
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唑醯肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、鋰鹽(lithium)、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)，以及異菸鹼異丙醯肼(iproniazid)。
精神興奮劑或用於治療注意力不足/過動症(ADHD)的藥劑包含，但不限於，甲基芬尼特(methylphenidate)、右旋蘇型甲基芬尼特(dextro-threo-methylphenidate)、異丙基芬尼特(isopropylphenidate)、古柯鹼(cocaine)、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、3,4-亞甲二氧甲基安非他命(3,4-methylenedioxymethamphetamine)、匹莫林(pemoline)、芬美曲秦(phenmetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、對氯芬他命(chlorphentermine)、 哌苯甲醇(pipradrol)、對羥基去甲麻黃鹼(p-hydroxynorephedrine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、1-(2,5-二甲氧基-4-甲苯基)-2-胺基丙烷(1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane)、安非他酮(bupropion)、史他汀(statins)、莫達非尼(modafinil)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)、混合鹽安非他命、阿托莫西汀(atomoxetine)、鹽酸克氯尼定(clonidine hydrochloride)，以及鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)。
情緒安定劑包含，但不限於，鋰鹽、拉莫三嗪(lamotrigine)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、托比拉邁(topiramate)、佐沛眠(zolpidem)，以及丙戊酸鹽(valproate)。
抗焦慮藥包含，但不限於，二氮平(diazepam)、三氮二氮平(alprazolam)、三唑崙(triazolam)、茚地普隆(indiplon)、札來普隆(zaleplon)、溴氮平(bromazepam)、歐沙氮平(oxazepam)、丁螺環酮(buspirone)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、美托咪定(medetomidine)、美托咪酯(metomidate)、阿地唑崙(adinazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯苯西泮(clobenzepam)、氟安定(flurazepam)、樂耐平(lorazepam)、氯普唑崙(loprazolam)、咪達唑崙(midazolam)、阿爾吡登(alpidem)、阿舍西隆(alseroxlon)、安非尼酮(amphenidone)、氮雜環醇(azacyclonol)、溴米索伐(bromisovalum)、二鉀氯氮卓(chlorazepate)、N-胺甲醯基天冬胺酸鈣(calcium N-carbamoylaspartate)、丁硫二苯胺(captodiamine)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、溴二甲基乙醯脲(carbromal)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、恩西拉嗪(enciprazine)、氯辛克生(flesinoxan)、伊沙匹隆(ipsapirone)、來 蘇必通(lesopitron)、洛克塞平(loxapine)、安眠酮(methaqualone)、腦療得(methprylon)、普萘洛爾(propanolol)、坦度螺酮(tandospirone)、曲唑酮(trazadone)、佐匹克隆(zopiclone)，以及佐沛眠。
用以治療阿茲海默症的藥劑包含，但不限於，多奈哌齊(donepezil)、利思的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金胺(memantine)、賽福太(selfotel)、米達福太(midafotel)、他克林(tacrine)、希利治林(selegiline)，以及維他命E。
IV.治療套組
本揭示內容亦提供用以治療任何前述標的疾病的套組。所述套組包含本揭示內容式(I)化合物或其組合物。可任選地，套組可更包含一或多種本揭示內容所述之添加藥劑。
本發明的任何套組可包含一或多種容器(例如小瓶、安瓶、瓶罐、注射器及/或分配器包裝，或是其他適當的容器)，藉以乘載本發明所述活性成分。在某些實施方式中，本揭示內容之套組可非必要地包含一額外容器，其包含一藥學賦形劑，用以稀釋或懸浮本揭示內容式(I)化合物之醫藥組合物。在某些實施方式中，可將一或多種容器中的本揭示內容式(I)化合物之組合物加以組合，以形成一單位劑型。
在某些實施方式中，本揭示內容套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中含有式(I)化合物之組合物。本揭示內容套組亦可包含美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)等監管機構需要的資訊。在某些實施方式中，套組中的資訊為處方資訊。在某些實施方式中，套組及操作使用說明可用以治療神經精神疾病及/或減少罹患神經精神疾病的風 險。本揭示內容套組可包含一或多種本揭示內容所述之其他種藥劑，其係作為獨立的組合物。
無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例
所有使用的化學藥劑是購買自例如Sigma Aldrich及Alfa Aesar等供應商。用於本實驗中的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑)，是購買自Sigma(Sigma-Aldrich,USA)。C57BL/6J雄性小鼠是購買自國立臺灣大學醫學院實驗動物中心。將小鼠分群圈養(每籠3至5隻小鼠)於臺灣心悅生醫股份有限公司動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(Alternative Design,AR,USA)中，使其可任意採食食物及水。利用Bruker 300MHz、或BRUKER 400MHz光譜儀記錄1H-NMR光譜，且化學位移(chemical shift)以δ(百萬分率，ppm)數值呈現(以三甲基矽烷(trimethylsilane)為內參(internal reference))。利用質譜儀(Shimadzu LCMS-2020 Quadrupole LC/MS)記錄質譜數據。
實施例1：合成6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基1H-吡咯-2-羧酸酯(1)
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6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基1H-吡咯-2-羧酸酯(1)
在室溫下(RT)，對吡咯-2-羧酸(3.0公克，27.1毫莫耳)(溶於二氯甲烷(18毫升))攪拌懸浮液一次性地加入草醯氯(8.5毫升，99.0毫莫耳)。在2至3小時之後，以減壓方式移除二氯甲烷及草醯氯。將苯加至該殘留物，並以減壓方式移除。將二氯甲烷(20毫升)加至該殘留物，且將所得溶液在0℃下，逐滴(dropwise)加入5-羥基-2-(羥甲基)-4H-哌喃-4-酮(5.8公克，40.5毫莫耳)溶液(溶於吡啶(20毫升))2小時。使該混合物回溫至室溫並攪拌過夜。以減壓蒸發移除二氯甲烷，並以等體積的水稀釋該殘留物。將沉澱物過濾，並倒入1公升的水至濾液中，接著維持在4℃過夜。以抽吸方式(suction)過濾，並以乙醇清洗該固體產物。在以真空方式乾燥之後，可獲得6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基1H-吡咯-2-羧酸酯(1)之米白色固體(2.2公克，34.5%)，其1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.14(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.14(m，1H)，6.98(m，1H)，6.45(s，1H)，6.26(s，1H)，5.89(t，J=6.0Hz，1H)，4.36(d，J=6.0Hz，2H)。電噴霧離子化質譜(electrospray ionization-mass spectrometry，ESI-MS)，質荷比=236[M+H]+。
實施例2：合成6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(5)
Figure 107136653-A0305-02-0059-56
乙基4-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2)
在0℃、氮氣下，對4-氯苯乙醯基氯化物(54.0公克，300.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(500毫升))溶液加入氯化鋁(38.0公克，280.0毫莫耳)。接著，在0℃下將乙基吡咯-2-羧酸酯(20.0公克，140.0毫莫耳)二氯甲烷(200毫升)溶液逐滴加入至上述混合物。在室溫下，攪拌該反應混合物16小時。待完全反應之後，將該混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以0-30%之乙酸乙酯(溶於石油醚)的快速管柱層析法(flash column chromatography)純化該殘留物來獲得乙基4-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2)之棕色固體(23.0公克，55%)。ESI-MS，質荷比=292[M+H]+。
乙基4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3)
對乙基4-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2，23.0公克，78.8毫莫耳)(溶於三氟乙酸(200毫升))溶液加入三乙基矽烷(40毫升，244.3毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物16小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以0-30%之乙酸乙酯(溶於石油醚)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3)之紫色固體(12公克，55%)。ESI-MS，質荷比=278[M+H]+。
4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4)
在室溫下，對乙基4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3，2.0公克，8.3毫莫耳)(溶於四氫呋喃(tetrahydorfuran，THF(50毫升))溶液加入氫氧化鋰(1.0公克，41.5毫莫耳)溶液(溶於水(20毫升))。在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。以真空濃縮反應混合物。以1N之鹽酸水溶液將pH值調整至5-6。過濾該混合物，並收集及乾燥該固體來獲得4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4)之米白色固體(0.91公克，48%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.08(s，1H)，11.4(s，1H)，7.33-7.23(m，4H)，6.73(s，1H)，6.58(s，1H)，2.84-2.80(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)。ESI-MS，質荷比=278[M+H]+。
6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(5)
對攪拌中的4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4，0.5公克，2.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(15毫升))溶液加入5-羥基-2-(羥甲基)-4H-哌喃-4-酮(0.3公克，2.0毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(0.4公克，2.0毫莫耳)及羥苯並三唑(0.3毫克，2.0毫莫耳)。在60℃下，攪拌反應混合物6小時。以水稀釋，並以乙酸乙酯(30毫升3次)萃取該反應混合物。以飽和食鹽水(30毫升)清洗、以無水硫酸鈉乾燥並以真空濃縮該合併的有機層。以二氯甲烷/甲醇(95：5)的快速管柱層析法純化該粗產物(原油產物)來獲得6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(5)之白色固體(0.4公克，53%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：11.91(s，1H)，8.57(s，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，6.92-6.91(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.45(s，1H)，5.79-5.76(m，1H)，4.38 (d，J=6.1Hz，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)。ESI-MS，質荷比=374[M+H]+。
實施例3：合成6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(9)
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乙基(Z)-2-疊氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸酯(6)
在冰浴下，對攪拌中的乙醇(200毫升)溶液加入鈉(8.3公克，360.9毫莫耳)，接著緩慢加入乙基2-疊氮基醋酸(44.8公克，347.0毫莫耳)及呋喃-2-甲醛(28.8公克，299.7毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物3小時，並加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)來終止反應。以乙酸乙酯(100毫升2次)萃取所得溶液，並合併有機層。接著以飽和食鹽水(50毫升)清洗該有機層。以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基(Z)-2-疊氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸酯(6)之黃色油狀物(10.0公克，16%)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)之δ為：7.54-7.46(m，1H)，7.11(d，J=3.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.54(m，1H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.39(t，J=7.1Hz，3H)。
乙基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(7)
將乙基(Z)-2-疊氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸酯(6，10.0公克，48.3毫莫耳)(溶於二甲苯(100毫升))溶液迴流3小時。以真空濃縮該反應混合物，並以乙酸乙酯/石油醚(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(7)之黃色固體(7.2公克，83%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：11.64(s，1H)，7.79(d，J=2.2Hz，1H)，6.74(dd，J=1.8，0.9Hz，1H)，6.61(dd，J=2.2，0.9Hz，1H)，4.26(q，J=7.1Hz，2H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)。ESI-MS，質荷比=180[M+H]+。
4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸(8)
對攪拌中的乙基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(7，1.8公克，10.1毫莫耳)(溶於甲醇(20毫升))溶液加入氫氧化鈉(1.2公克，30.0毫莫耳)溶液(溶於水(10毫升))。在80℃下，攪拌反應混合物3小時，並冷卻至室溫。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。過濾該混合物。收集該固體，並以醋酸/石油(1：4)再結晶來純化該固體來獲得4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸(8)之棕色固體(1.6公克，100%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.36(s，1H)，11.51(s，1H)，7.76(d，J=2.1Hz，1H)，6.69(dd，J=1.8，0.9Hz，1H)，6.58(dd，J=2.1，0.9Hz，1H)。ESI-MS，質荷比=152[M+H]+。
6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(9)
對攪拌中的4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸(8，0.3公克，2.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(15毫升))溶液加入5-羥基-2-(羥甲基)-4H-哌喃-4-酮(0.3公克，2.2毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(0.4公克，2.0毫莫耳)及羥苯並三唑(0.3公克，2.0毫莫耳)。在60℃下，攪拌該反應混合物4小 時，接著以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。以水(20毫升)及飽和食鹽水(20毫升)清洗、以無水硫酸鈉乾燥及以真空濃縮該混合物。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得6-(羥甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(9)之白色固體(0.2公克，28%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：8.62(s，1H)，7.89(d，J=2.2Hz，1H)，6.97(d，J=0.9Hz，1H)，6.67(dd，J=2.2，0.9Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.39(s，2H)。ESI-MS，質荷比=276[M+H]+。
實施例4：合成6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(14)
Figure 107136653-A0305-02-0063-58
在50℃下，將5-羥基-2-(羥甲基)-4H-哌喃-4-酮(90.0公克，630.0毫莫耳)、4-甲氧苄基氯化物(110.0公克，700.0毫莫耳)及碳酸鉀(132.0公克，1000.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(500毫升))的混合物攪拌16小時。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該反應混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(2：8)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(10)之黃色固體(130.0公克，78%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：8.15(s，1H)， 7.35(d，J=6.3Hz，2H)，6.95(d，J=6.3Hz，2H)，6.32(s，1H)，5.75-5.70(m，1H)，4.87(s，2H)，4.30(d，J=4.0Hz，2H)，3.77(s，3H)。ESI-MS，質荷比=263[M+H]+。
2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(11)
對2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(10，30.0公克，110.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(500毫升))溶液加入2,6-二甲基吡啶(26.0毫升，170.0毫莫耳)、三苯基膦(51.0公克，170.0毫莫耳)及四溴甲烷(57.0公克，170.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌該混合物16小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：4)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(11)之黃色固體(20.0公克，54%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：7.57(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，6.47(s，1H)，5.03(s，2H)，4.16(s，2H)，3.83(s，3H)。ESI-MS，質荷比=325[M+H]+。
2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(12)
對2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(11，19.5公克，60.0毫莫耳)及4-氯苯硫醇(11.0公克，76.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升))的混合物加入碳酸鉀(12.0公克，80.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌反應混合物10小時，接著以真空濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：2)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(12)之黃色固體(20.0公克，84%)。1H-NMR(CDCl3-d， 400MHz)之δ為：7.50(s，1H)，7.34-7.32(m，6H)，6.93-6.91(m，2H)，6.20(s，1H)，5.02(s，2H)，3.84-3.79(m，5H)。ESI-MS，質荷比=389[M+H]+。
2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-羥基-4H-哌喃-4-酮(13)
對攪拌中的2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(12，1.3公克，3.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))溶液加入三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)(5.0毫升，66.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌所得溶液1小時，並以真空濃縮。以乙醚研製(triturated)該殘留物來獲得2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-羥基-4H-哌喃-4-酮(13)之米白色固體(0.13公克，16%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：9.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.44-7.39(m，4H)，6.28(s，1H)，4.18(s，2H)。ESI-MS，質荷比=269[M+H]+。
6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(14)
對攪拌中的2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-羥基-4H-哌喃-4-酮(13，280.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))溶液加入4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4，200.0毫克，0.8毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(153.0毫克，0.8毫莫耳)及羥苯並三唑(108.0毫克，0.8毫莫耳)。在60℃下，攪拌該反應混合物4小時，接著以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以飽和食鹽水(20毫升)清洗、以無水硫酸鈉乾燥及以真空濃縮反應混合物。以乙酸乙酯/已烷(3：7)的快速層析法純化該殘留物來獲得6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(14)之白色固體(150.0毫克，37%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：11.89(s，1H)，8.56(s，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.32(dd，J=6.2，2.0Hz，2H)， 7.24(d，J=8.4Hz，2H)，6.91(d，J=2.7Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.42(s，1H)，4.27(s，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)。ESI-MS，質荷比=500[M+H]+。
實施例5：合成6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(15)
Figure 107136653-A0305-02-0066-59
6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(15)
對攪拌中的2-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-5-羥基-4H-哌喃-4-酮(13，450.0毫克，1.7毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))溶液加入4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸(8，360.0毫克，2.4毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(450.0毫克，2.4毫莫耳)及羥苯並三唑(320.0毫克，2.4毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物16小時。待完全反應之後，以水及飽和食鹽水萃取、以無水硫酸鈉乾燥及以真空濃縮該混合物。以Pre-HPLC純化該粗產物來獲得6-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-4-側氧基-4H-哌喃-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(15)之米白色固體(159.1毫克，24%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：11.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.89(d，J=2.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，4H)，6.95(s，1H)，6.67(s，1H)，6.64(s，1H)，4.29(s，2H)。ESI-MS，質荷比=402[M+H]+。
實施例6：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(18)
Figure 107136653-A0305-02-0067-60
5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16)
在室溫下，對攪拌中的4-氯吲哚啉-2,3-二酮(3.6公克，20.0毫莫耳)及二乙胺(25.0毫升，240.0毫莫耳)(溶於乙醇(30毫升))溶液加入(三甲矽)重氮甲烷(20.0毫升，30.0毫莫耳)並攪拌反應混合物16小時。自該反應混合物沉澱出固體，並以過濾收集及以乙醇(10毫升3次)沖洗(rinsed)來獲得5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16)之灰色固體(2.6公克，65%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.5(s，1H)，7.36-7.20(m，4H)，3.88(s，3H)。ESI-MS，質荷比=210[M+H]+。
5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17)
對攪拌中的5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16，2.6公克，12.4毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))溶液加入三溴化硼(62.4公克，248.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌所得溶液16小時。以過濾收集，並以甲醇(20毫升2次)沖洗該固體來獲得5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17)之灰色固體(1.2公克，50%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.26(s，1H)，10.07(s，1H)，7.32-7.23(m，4H)。ESI-MS，質荷比=196[M+H]+。
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(18)
在室溫下，將4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4，0.4公克，1.7毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(0.35公克，1.7毫莫耳)、5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，0.3公克，1.5毫莫耳)及4-吡咯烷吡啶(0.24公克，0.2毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))的混合物攪拌16小時。以真空濃縮該混合物，並以Prep-HPLC純化該粗產物來獲得5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(18)之米白色固體(0.15公克，23%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.50(s，1H)，11.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(m，1H)，7.48-7.13(m，6H)，6.72-6.52(m，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.76-2.40(m，2H)。ESI-MS，質荷比=427[M+H]+。
實施例7：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(19)
Figure 107136653-A0305-02-0068-61
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(19)
在室溫下，將4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸(8，0.5公克，3.0毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(0.6公克，3.0毫莫耳)、5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，0.6公克，3.0毫莫耳)及4-吡咯烷吡啶(0.4公克，0.3毫莫耳)(溶於二氯甲烷(20毫升))的混合物攪拌16小時。以真空濃縮該混合物，並以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速層析法純化該殘留物來獲得5-氯-2-側氧基 -1,2-二氫喹啉-3-基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸酯(19)之白色固體(0.13公克，13%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.55(s，1H)，12.05(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J=2.4Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.01(s，1H)，6.69-6.68(m，1H)。ESI-MS，質荷比=329[M+H]+。
實施例8：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(23)
Figure 107136653-A0305-02-0069-62
乙基4-(2-苯基乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(20)
在氮氣下，將乙基1H-吡咯-2-羧酸酯(20.0公克，140.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(400毫升))加至一冰冷的攪拌中的氯化鋁(23.0公克，280.0毫莫耳)及2-苯基乙醯基氯化物(44.0公克，280.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(200毫升))的混合物。在室溫下，攪拌所得溶液10小時，接著加入飽和氯化銨水溶液(200毫升)來終止反應。以乙酸乙酯(500毫升3次)萃取所得溶液，並合併該有機層。接著，以飽和食鹽水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發該有機層。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基4-(2-苯基乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(20)之白色固體(28.0公克，76%)。ESI-MS，質荷比=358[M+H]+。
乙基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(21)
對攪拌中的乙基4-(2-苯基乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(20，19.0公克，70.0毫莫耳)(溶於三氟乙酸(50毫升))溶液加入三乙基矽烷(70.0毫升，434.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌所得溶液10小時。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(21)之白色固體(14.0公克，78%)。ESI-MS，質荷比=244[M+H]+。
4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸(22)
對攪拌中的乙基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(21，1.5公克，6.2毫莫耳)(溶於四氫呋喃(30毫升))的溶液加入氫氧化鋰(0.7g，31.0毫莫耳)(溶於水(15毫升))溶液。在室溫下，攪拌所得溶液2小時。以真空濃縮反應混合物。逐滴加入10%之鹽酸水溶液至反應混合物，使其呈現酸性(pH=5-6)。過濾並以水清洗自該反應沉澱出的白色固體。以Pre-HPLC純化該固體來獲得4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸(22)之粉紅色固體(0.13公克，10%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.21(s，1H)，11.51(s，1H)，7.53-7.14(m，5H)，6.55(s，1H)，6.48(s，1H)，3.34-2.90(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)。ESI-MS，質荷比=216[M+H]+。
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(23)
在室溫下，將4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸(22，1.2公克，5.6毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(1.2公克，5.8毫莫耳)、5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，1.0公克，5.1毫莫耳)及4-吡咯烷吡啶(0.9公克，0.5毫莫耳)(溶於二氯甲烷(150毫升))的混合物攪拌16小時。以真空濃縮該混合物，並以Pre-HPLC純化該殘留物來獲得5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基4-苯 乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(23)之米白色固體(0.13公克，6%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.50(s，1H)，11.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.41-7.17(m，8H)，6.96-6.92(m，1H)，3.34-2.86(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)。ESI-MS，質荷比=393[M+H]+。
實施例9：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-苯乙基-1H-吡唑(pyrazole)-5-羧酸酯(27)
Figure 107136653-A0305-02-0071-63
甲基2,4-二側氧基-6-苯基己酸(24)
在0℃下，對攪拌中的苄丙酮(30.0公克，200.0毫莫耳)(溶於無水甲醇(300毫升))溶液加入草酸二甲酯(27.0公克，230.0毫莫耳)及甲氧化鈉(42.0毫升，200.0毫莫耳)。使該反應緩慢回溫至室溫並攪拌16小時。以乙酸乙酯(500毫升)及飽和食鹽水稀釋、以硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得甲基2,4-二側氧基-6-苯基己酸(24)之黃色固體(13.0公克，27%)。ESI-MS，質荷比=235[M+H]+。
甲基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25)
對攪拌中的甲基2,4-二側氧基-6-苯基己酸(24，13.0公克，56.0毫莫耳)(溶於乙醇(56毫升))溶液加入聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液) (10.0毫升，213.9毫莫耳)。將該混合物加熱迴流16小時。以真空濃縮該反應物，並以乙酸乙酯/石油醚(2：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得甲基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25)之黃色油狀物(6.0公克，50%)。ESI-MS，質荷比=231[M+H]+。
3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸(26)
對攪拌中的甲基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(25，5.0公克，20.0毫莫耳)(溶於四氫呋喃(40毫升))溶液加入氫氧化鋰(1.0公克，100.0毫莫耳)(溶於水(20毫升))溶液。在室溫下，攪拌該混合物16小時。以真空蒸發大部分的四氫呋喃。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至2。過濾該混合物並收集該固體。以Pre-HPLC進一步純化該固體來獲得3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸(26)之白色固體(83.9毫克，2%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.97(s，2H)，7.30-7.17(m，5H)，6.48(s，1H)，2.92(s，4H)。ESI-MS，質荷比=217[M+H]+。
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(27)
在室溫下，將3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸(26，100.0毫克，0.5毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(100毫克，0.5毫莫耳)、5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，84.0毫克，0.4毫莫耳)及4-吡咯烷吡啶(7.0毫克，0.05毫莫耳)(溶於二氯甲烷(20毫升))的混合物攪拌16小時。以真空濃縮該混合物，並以Pre-HPLC純化該粗產物來獲得5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(27)之白色固體(17.0毫克，10%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：13.54(s，1H)，12.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.55 (m，1H)，7.42-7.19(m，7H)，6.72(s，1H)，2.99(s，4H)。ESI-MS，質荷比=394[M+H]+。
實施例10：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(32)
Figure 107136653-A0305-02-0073-64
4-(4-氯苯基)丁烷-2-酮(28)
對攪拌中的1-氯-4-(氯甲基)苯(22.0公克，136.6毫莫耳)(溶於乙醇(200毫升))溶液加入碳酸鉀(19.0公克，137.5毫莫耳)及戊烷-2,4-二酮(14.4公克，143.8毫莫耳)。在80℃下，加熱反應混合物16小時。待完全反應之後，使該混合物冷卻至室溫，並過濾。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得4-(4-氯苯基)丁烷-2-酮(28)之無色固體(18.0公克，72%)。1H-NMR(CDCl3-d，300MHz)之δ為：7.32-7.24(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.17(s，3H)。ESI-MS，質荷比=183[M+H]+。
甲基6-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(29)
在室溫下，對甲醇(90毫升)溶液先加入氫化鈉(4.8公克，201.3毫莫耳)，接著將4-(4-氯苯基)丁烷-2-酮(28，22.0公克，120.5毫莫耳)及草酸二甲酯(14.2公克，120.3毫莫耳)加至該混合物。在室溫下，攪拌反應混合物5 小時。待完全反應之後，以1N之鹽酸水溶液將該混合物終止反應。以真空蒸發該混合物來移除大部分的溶劑。以乙酸乙酯稀釋、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該殘留物。以真空蒸發該濾液。以石油醚的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得甲基6-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(29)之黃色油狀物之混合物(3.7公克，11%)。ESI-MS，質荷比=269[M+H]+。
甲基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(30)
對攪拌中的甲基6-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(29，500.0毫克，1.9毫莫耳)(溶於甲醇(6毫升))溶液加入聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液)(0.1毫升，2.1毫莫耳)。在70℃下，加熱反應混合物3小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以逆相快速管柱層析法(reverse phase flash column chromatography)純化該殘留物來獲得甲基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(30)之白色固體之混合物(100.0毫克，20%)。ESI-MS，質荷比=265[M+H]+。
3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(31)
對甲基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(30，1.1公克，4.2毫莫耳)(溶於甲醇(20毫升))的混合物加入氫氧化鈉(0.7公克，16.7毫莫耳)及水(5毫升)。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。待完全反應之後，以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以Prep-HPLC純化該殘留物來獲得3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(31)之白色固體(0.9公克，90%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：12.97(s，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.24(d，2H，J=8.4Hz)，6.48(s，1H)，2.95-2.87(m，4H)。ESI-MS，質荷比=250[M+H]+。
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(32)
對3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(31，250.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))溶液加入5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，292.5毫克，1.5毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(309.3毫克，1.5毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(27.7毫克，0.2毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。待完全反應之後，以水稀釋、以二氯甲烷萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(32)之灰色固體(18.9毫克，4%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.52(s，1H)，12.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.31-7.25(m，2H)，6.71(s，1H)，3.17-2.98(m，4H)。ESI-MS，質荷比=428[M+H]+。
實施例11：合成5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(39)
Figure 107136653-A0305-02-0075-65
2-(萘-1-基)乙醯基氯化物(33)
在0℃下，對攪拌中的2-(萘-1-基)醋酸(18.0公克，95.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(300毫升))及N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液逐滴加入草醯氯(8.5毫升，100.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌所得溶液2小時。以真空濃縮反應混合物來獲得2-(萘-1-基)乙醯基氯化物(33)(21.0公克，原油)之黃色油狀物。
N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙醯胺(34)
在0℃下，對甲氧基(甲基)胺氫氯化物(6.0公克，98.0毫莫耳)、三甲胺(20.0毫升，149.0毫莫耳)及二氯甲烷(200毫升)的混合物加入2-(萘-1-基)乙醯基氯化物(33，17.0公克，83.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))。在室溫下，攪拌所得溶液2小時，並以真空濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：1)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙醯胺(34)之黃色油狀物(7.0公克，50%)。ESI-MS，質荷比=230[M+H]+。
1-(萘-1-基)丙烷-2-酮(35)
在0℃下，對攪拌中的N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙醯胺(34，7.0公克，31.0毫莫耳)(溶於四氫呋喃(150毫升))溶液逐滴加入甲基溴化鎂(60.0毫升，溶於1.0M之四氫呋喃)。在室溫下，攪拌所得溶液16小時。將該反應加入飽和氯化銨水溶液(100毫升)來終止反應，並以乙酸乙酯(300毫升2次)萃取。以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥及以真空濃縮該合併的有機層。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得1-(萘-1-基)丙烷-2-酮(35)之黃色油狀物(3.5公克，61%)。ESI-MS，質荷比=185[M+H]+。
乙基5-(萘-1-基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(36)
在0℃、氮氣下，對攪拌的1-(萘-1-基)丙烷-2-酮(35，3.0公克，16.0毫莫耳)及草酸二乙酯(3.0公克，20.0毫莫耳)(溶於甲苯(100毫升))溶液加入叔丁醇鉀(1.5公克，16.0毫莫耳)。在0℃下，攪拌該反應混合物2小時，接著使其回溫至室溫過夜。移除該溶劑，將該殘留物溶於水並以1N之鹽酸水溶液中和至pH=2，以及以乙酸乙酯萃取。合併有機相、以飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。以乙酸乙酯/石油醚(1：1)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基5-(萘-1-基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(36)之黃色油狀物(1.5公克，33%)。ESI-MS，質荷比=285[M+H]+。
乙基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(37)
在80℃下，將聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液)(1.0毫升，21.4毫莫耳)及乙基5-(萘-1-基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(36，1.5公克，5.3毫莫耳)(溶於乙醇(50毫升))的混合物攪拌16小時。以真空濃縮該反應混合物，並以乙酸乙酯/石油醚(1：1)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(37)之黃色固體(0.8公克，57%)。ESI-MS，質荷比=281[M+H]+。
3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(38)
對攪拌中的乙基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(37，0.8公克，2.9毫莫耳)(溶於四氫呋喃(30毫升))溶液加入氫氧化鋰(0.4公克，14.5毫莫耳)(溶於水(15毫升))溶液。在室溫下，攪拌所得溶液2小時。以真空濃縮反應混合物，接著以10%之鹽酸水溶液酸化至pH=1。以過濾收集沉澱出的白色固體並以水清洗。以Prep-HPLC進一步純化該固體來獲得3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(38)之白色固體(79.9毫克，11%)。1H-NMR(DMSO-d 6， 400MHz)之δ為：13.11(br s，2H)，8.14-8.12(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.82-7.40(m，4H)，6.38(s，1H)，4.43(s，2H)。ESI-MS，質荷比=253[M+H]+。
5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(39)
對3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(38，500.0毫克，2.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))溶液加入5-氯-3-羥基喹啉-2(1H)-酮(17，273.0毫克，1.4毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(1.9公克，9.0毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(110.0毫克，0.8毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物過夜。待完全反應之後，以水稀釋、以二氯甲烷萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得5-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(39)之白色固體(30.0毫克，5%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.73(s，1H)，12.52(s，1H)，8.16-7.86(m，4H)，7.61-7.32(m，7H)，6.57(s，1H)，4.53(s，2H)。ESI-MS，質荷比=430[M+H]+。
實施例12：合成5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基1H-吡唑-5-羧酸酯(47)
Figure 107136653-A0305-02-0078-66
Figure 107136653-A0305-02-0079-67
2,3-二甲氧基吡啶(40)
對攪拌中的甲醇鈉(300.0毫升，30%溶於甲醇)溶液加入2-氯-3-甲氧基吡啶(55.0公克，383.1毫莫耳)。在80℃下，將該反應混合物攪拌過夜。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以乙酸乙酯溶解、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該殘留物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)的快速層析法純化該殘留物來獲得2,3-二甲氧基吡啶(40)之黃色油狀物(42.0公克，79%)。ESI-MS，質荷比=140[M+H]+。
5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41)
對攪拌中的2,3-二甲氧基吡啶(40，27.0公克，194.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(200毫升))溶液加入溴(9.0毫升，174.6毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH值調整至6。以二氯甲烷(300毫升2次)萃取、以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)的快速層析法純化該殘留物來獲得5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41)之黃色油狀物(22.0公克，52%)。ESI-MS，質荷比=218[M+H]+。
5,6-二甲氧基菸醛(42)
在-78℃、氮氣下，對5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41，21.7公克，99.5毫莫耳)(溶於無水四氫呋喃(200毫升))溶液逐滴加入正丁基鋰鹽(48.0毫升，每升2.5莫耳溶於正己烷)。在-78℃下，攪拌該混合物1小時。在-78℃下，將N,N-二甲基甲醯胺(16.2毫升)加至該混合物。在-78℃下，攪拌該反應混合物再30分鐘。待完全反應之後，以飽和氯化銨水溶液終止反應、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速層析法純化該殘留物來獲得5,6-二甲氧基菸醛(42)之黃色固體(13.5公克，81%)。ESI-MS，質荷比=168[M+H]+。
(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43)
對攪拌中的5,6-二甲氧基菸醛(42，21.0公克，125.6毫莫耳)(溶於甲醇(200毫升))的溶液先加入NaBH4(17.1公克，452.0毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。待完全反應之後，以飽和氯化銨水溶液使該混合物終止反應。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以二氯甲烷/甲醇(9：1)的快速層析法純化該殘留物來獲得(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43)之黃色固體(10.5公克，49%)。ESI-MS，質荷比=170[M+H]+。
5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44)
在0℃、氮氣下，對(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43，10.3公克，60.9毫莫耳)(溶於二氯甲烷(200毫升))溶液加入三苯基膦(24.0公克，91.5毫莫耳)。在0℃下，攪拌該混合物30分鐘。接著將四溴甲烷(30.0公克，91.3毫莫耳)加至該混合物。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。以水稀釋、以二氯甲烷萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發 該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)的快速層析法純化該殘留物來獲得5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44)之棕色固體(6.6公克，47%)。ESI-MS，質荷比=232[M+H]+。
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45)
對5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44，540.0毫克，2.3毫莫耳)及3,4-二氯苯-1-巰基(498.4毫克，2.8毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))的混合物加入碳酸鉀(646.0毫克，4.7毫莫耳)。在室溫下，將該混合物攪拌過夜。以水稀釋、以二氯甲烷萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(3：7)的快速層析法純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45)之棕色固體(640.0毫克，83%)。ESI-MS，質荷比=330[M+H]+。
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46)
對攪拌中的5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45，330.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於二氯甲烷(10毫升))溶液加入三溴化硼(10.0毫升，1.0M溶於二氯甲烷)。在室溫下，攪拌該反應混合物48小時。以真空蒸發反應混合物。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以二氯甲烷萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以Prep-HPLC純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46)之粉紅色固體(132.6毫克，44%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：11.51(s，1H)，9.14(s，1H)，7.59(d，J=2.4Hz，1H)，7.53(d，J=8.4Hz，1H)，7.29(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.70(d，J=2.4Hz，1H)，4.03(s，2H)。ESI-MS，質荷比=302[M+H]+。
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基1H-吡唑-5-羧酸酯(47)
對攪拌中的5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46，302.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(15毫升))溶液加入N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(309.0毫克，1.5毫莫耳)、1H-吡唑-5-羧酸(168.0.0毫克，1.5毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(30.0毫克，0.2毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜、以水稀釋，並以二氯甲烷萃取(50毫升2次)。合併該有機層、以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，並以真空濃縮。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法及以Prep-HPLC純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基1H-吡唑-5-羧酸酯(47)之白色固體(31.7毫克，8%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.71(s，1H)，11.96(s，1H)，7.96(1，1H)，7.64-7.48(m，3H)，7.35-7.30(m，2H)，6.90(s，1H)，4.13(s，2H)。ESI-MS，質荷比=396[M+1]+。
實施例13：合成5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(48)
Figure 107136653-A0305-02-0082-68
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(48)
在室溫下，將3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(31，200.0毫克，0.8毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(198.0毫克，1.0毫莫耳)、5- (((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46，240.0毫克，0.8毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(24.0毫克，0.2毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(15毫升))的混合物攪拌16小時。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾反應混合物。以真空蒸發該濾液。以二氯甲烷/甲醇(95：5)的快速層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米10奈米；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：7分鐘內52%之B至77%之B；254/220奈米；Rt：6.82分鐘)純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(48)之白色固體(60.0毫克，14%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.45(s，1H)，11.94(s，1H)，7.64(d，J=1.8Hz，1H)，7.56(d，J=8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.24(m，6H)，6.65(s，1H)，4.12(s，2H)，2.96(s，4H)。ESI-MS，質荷比=534[M+H]+。
實施例14：合成5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(49)
Figure 107136653-A0305-02-0083-69
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(49)
對攪拌中的5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46，300.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於N.N-二甲基甲醯胺(15毫升))溶液加入 N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(248.0毫克，1.2毫莫耳)、3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸(26，250.0毫克，1.2毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(30.0毫克，0.2毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜，以水稀釋，並以二氯甲烷萃取(80毫升2次)。合併該有機層、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並以真空濃縮。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150毫米5微米10奈米；流動相：水(0.1%之甲酸)及乙腈(7分鐘內53%之乙腈上升至70%))純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(49)之白色固體(152.0毫克，18%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.47(s，1H)，11.94(s，1H)，7.64(d，J=2.4Hz，1H)，7.57(d，J=8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.35-7.17(m，7H)，6.65(s，1H)，4.13(s，2H)，2.97(s，4H)。ESI-MS，質荷比=500[M+H]+。
實施例15：合成5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(50)
Figure 107136653-A0305-02-0084-70
5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(50)
對攪拌中的5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮(46，450.0毫克，1.5毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))溶液加入N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(371.0毫克，1.8毫莫耳)、4-苯乙基-1H-吡咯 -2-羧酸(323.0毫克，1.5毫莫耳)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(45.0毫克，0.3毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜，以水稀釋，並以二氯甲烷萃取(100毫升2次)。合併該有機層、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並以真空濃縮。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC純化該殘留物來獲得5-(((3,4-二氯苯基)硫代)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基4-苯乙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(50)之白色固體(97.9毫克，13%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：11.89(s，1H)，11.83(s，1H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，7.56(d，J=8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.42-7.10(m，7H)，6.90(d，J=2.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.12(s，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)。ESI-MS，質荷比=499[M+1]+。
實施例16：合成6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(56)
Figure 107136653-A0305-02-0085-71
3-氯苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(51)
在冰浴下，對氫化鈉(15.0公克，375.0毫莫耳)(溶於1,4-二
Figure 107136653-A0305-02-0086-118
烷(400毫升))懸浮液加入苯-1,2-二醇(36.0公克，320.0毫莫耳)及3,4,6-三氯噠嗪(60.0公克，320.0毫莫耳)。在100℃下，攪拌所得溶液10小時，接著加入飽和食鹽水(100毫升)來終止反應。以乙酸乙酯萃取(500毫升3次)所得溶液並合併該有機層。接著以飽和食鹽水清洗該有機層。以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得3-氯苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(51)之白色固體(32.0公克，50%)。ESI-MS，質荷比=221[M+H]+。
3-乙烯基苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(52)
對攪拌中的3-氯苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(51，30.0公克，136.0毫莫耳)(溶於1,4-二
Figure 107136653-A0305-02-0086-119
烷(300毫升))溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二
Figure 107136653-A0305-02-0086-120
硼烷(25.2公克，164.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(20.1公克，27.6毫莫耳)，碳酸鈉(28.8公克，272.0毫莫耳)及水(60毫升)。將所得溶液加熱迴流3小時。以乙酸乙酯萃取(500毫升3次)所得溶液，並合併該有機層。接著，以飽和食鹽水清洗該有機層。以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得3-乙烯基苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(52)之白色固體(18.0公克，65%)。ESI-MS，質荷比=213[M+H]+。
(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(53)
對攪拌中的3-乙烯基苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(52，15.0公克，74.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升))溶液加入二乙酸鈀(0.81公克，3.6毫莫耳)、三(鄰甲苯基)膦(4.5公克，15.0毫莫耳)、三乙胺(144.0公克，1410.0毫莫耳)及1-溴-3,5-二氟苯(17.1公克，90.0毫莫耳)。在85℃下， 攪拌所得溶液16小時。以乙酸乙酯萃取(500毫升3次)所得溶液，並合併該有機層。接著，以飽和食鹽水清洗該有機層。以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(53)之米白色固體(9.0公克，41%)。ESI-MS，質荷比=325[M+H]+。
(E)-3,4-雙(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)噠嗪(54)
在0℃下，對苄醇(6.0公克，55.6毫莫耳)(溶於甲苯(50毫升))溶液加入叔丁醇鉀(6.4公克，57.6毫莫耳)。在0℃下，對(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(53，8.4公克，26.0毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升))及甲苯(10毫升)溶液逐滴加入上述反應混合物，並將反應混合物加熱至120℃作用4小時。以乙酸乙酯萃取(200毫升3次)所得溶液，並合併該有機層。接著，以飽和食鹽水清洗該有機層。以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：1)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得(E)-3,4-雙(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)噠嗪(54)之棕色固體(2.8公克，25%)。ESI-MS，質荷比=431[M+H]+。
6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羥基噠嗪-3(2H)-酮(55)
對(E)-3,4-雙(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)噠嗪(54，500.0毫克，1.2毫莫耳)(溶於乙醇(20毫升))溶液加入10%之鈀碳催化劑(90.0毫克，0.1毫莫耳)。在室溫、氫氣下，攪拌該混合物4小時。將該反應混合物通過矽藻土墊，並以真空濃縮該濾液來生成固體。以Prep-HPLC純化該粗產物來獲得6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羥基噠嗪-3(2H)-酮(55)之粉紅色固體(60.0毫克，21%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.71(s，1H)，10.78(br s，1H)， 7.06-6.96(m，3H)，6.60(s，1H)，6.88(s，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)。ESI-MS，質荷比=253[M+H]+。
6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(56)
在約25℃下，將6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羥基噠嗪-3(2H)-酮(55，500.0毫克，2.0毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺(450.0毫克，2.2毫莫耳)、4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸(4，550.0毫克，4.4毫莫耳)及4-吡咯烷吡啶(30.0毫克，0.2毫莫耳)(溶於二氯甲烷(50毫升))的溶液攪拌16小時。以真空濃縮反應混合物。以Prep-HPLC純化該粗產物來獲得6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(56)之白色固體(48.7毫克，5%)。1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)之δ為：13.17(s，1H)，11.99(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33(d，J=8.0Hz，2H)，7.26(d，J=8.0Hz，2H)，7.17-6.98(m，3H)，6.97(s，1H)，6.89(s，1H)，2.99-2.84(m，6H)，2.76-2.72(m，2H)。ESI-MS，質荷比=484[M+H]+。
實施例17：合成6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基1H-吡唑-5-羧酸酯(57)
Figure 107136653-A0305-02-0088-72
6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基1H-吡唑-5-羧酸酯(57)
對攪拌中的6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羥基噠嗪-3(2H)-酮(55，252.0毫克，1.0毫莫耳)(溶於乙酸乙酯(10毫升))溶液加入丙基磷酸酐溶液(50%於乙酸乙酯)(1.2毫升，2.0毫莫耳)、吡啶(1.0毫升，12.2毫莫耳)及1H-吡唑-5-羧酸(168.0毫克，1.5毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並以真空濃縮該合併的有機層。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米10奈米；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：7分鐘內27%之B至47%之B；254/220奈米；Rt：6.88分鐘)純化該殘留物來獲得6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基1H-吡唑-5-羧酸酯(57)之白色固體(10.2毫克，3%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.22(s，1H)，12.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.13-6.92(m，4H)，6.59(s，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.85-2.69(m，2H)。ESI-MS，質荷比=347[M+H]+。
實施例18：合成6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(62)
Figure 107136653-A0305-02-0089-73
(萘-1-基甲基)鋅(II)溴(58)
在3毫米汞柱、170℃下，將氯化鋰(5.5公克，130.0毫莫耳)及鋅(8.3公克，130.0毫莫耳)的混合物攪拌0.5小時，冷卻至室溫，接著緩慢加入1,2-二溴乙烷(1.9公克，9.9毫莫耳)(溶於四氫呋喃(100毫升))並迴流1小時，再冷卻至室溫，加入三甲基氯矽烷(1.1公克，9.9毫莫耳)並攪拌該混合物再1小時，加入1-(溴甲基)萘(11.0公克，49.8毫莫耳)後攪拌1小時。在過濾之後，該濾液不進一步純化，直接用來進行下一步驟。
3-(萘-1-基甲基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(59)
對來自上一步驟的(萘-1-基甲基)鋅(II)溴(58)的混合物加入3-氯苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(51，2.8公克，12.5毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2(1.5公克，2.1毫莫耳)。在氮氣下，將該混合物迴流過夜。以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥、以真空濃縮該合併的有機層。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得3-(萘-1-基甲基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(59)之黃色固體(632.0毫克，16%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：8.24-8.17(m，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.45(m，4H)，7.16-7.10(m，2H)，7.08-6.98(m，3H)，4.59(s，2H)。ESI-MS，質荷比=327[M+H]+。
3,4-雙(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)噠嗪(60)
對3-(萘-1-基甲基)苯並[5,6][1,4]戴奧辛[2,3-c]噠嗪(59，632.0毫克，1.9毫莫耳)(溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升))及甲苯(20毫升)的混合物加入叔丁醇鉀(868.0毫克，7.7毫莫耳)及苄醇(837.0毫克，7.7毫莫耳)。在120℃下，攪拌該反應混合物16小時，冷卻至室溫。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取該反應混合物。以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥、以真空濃縮該合併的 有機層。以乙酸乙酯/石油醚(3：7)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得3,4-雙(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)噠嗪(60)之黃色固體(320毫克，38%)。ESI-MS，質荷比=433[M+H]+。
4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61)
對3,4-雙(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)噠嗪(60，330.0毫克，0.8毫莫耳)(溶於甲醇(10毫升))溶液加入10%之鈀碳催化劑(100.0毫克，0.1毫莫耳)，在室溫、氫氣下，攪拌該反應混合物16小時。將該催化劑濾出，並以真空濃縮該濾液。以二氯甲烷/甲醇(95：5)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61)之黃色固體(150.0毫克，78%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.68(s，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.83(dd，J=5.7，3.8Hz，1H)，7.59-7.43(m，4H)，6.41(s，1H)，4.26(s，2H)。ESI-MS，質荷比=253[M+H]+。
6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(62)
對4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61，500.0毫克，2.0毫莫耳)(溶於乙酸乙酯(10毫升))溶液加入丙基磷酸酐溶液(50%於乙酸乙酯)(1.2毫升，2.0毫莫耳)、吡啶(1.0毫升，12.2毫莫耳)及3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸(26，428.0毫克，2.0毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米C0013；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升； 梯度設定：7分鐘內45%之B至67%之B；254/220奈米)純化該殘留物來獲得6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(62)之米白色固體(50.5毫克，5%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.54(s，1H)，13.24(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.31-7.16(m，5H)，6.65(s，1H)，4.48(s，2H)，2.96(s，4H)。ESI-MS，質荷比=451[M+H]+。
實施例19：合成6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(67)
Figure 107136653-A0305-02-0092-74
4-(3-氯苯基)丁烷-2-酮(63)
在80℃下，將1-氯-3-(氯甲基)苯(49.0公克，304.3毫莫耳)、戊烷-2,4-二酮(30.6公克，304.3毫莫耳)及碳酸鉀(42.3公克，304.3毫莫耳)(溶於乙醇(500毫升))的混合物加熱16小時。待完全反應之後，將該混合物冷卻至室溫。過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得4-(3-氯苯基)丁烷-2-酮(63)之黃色油狀物(20.0公克，27%)。ESI-MS，質荷比=183[M+H]+。
乙基6-(3-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(64)
對氫化鈉(5.6公克，232.0毫莫耳)(溶於乙醇(150毫升))溶液加入4-(3-氯苯基)丁烷-2-酮(63，19.6公克，107.3毫莫耳)及草酸二乙酯(15.7公克，107.4毫莫耳)的混合物。在室溫下，攪拌反應混合物5小時。待完全反應之後，將該混合物冷卻至室溫。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以石油醚的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基6-(3-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(64)之黃色油狀物(17.9公克，59%)。ESI-MS，質荷比=283[M+H]+。
乙基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(65)
對6-(3-氯苯基)-2,4-二側氧基己酸(64，17.2公克，60.8毫莫耳)(溶於乙醇(200毫升))溶液加入聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液)(13.0毫升，213.1毫莫耳)。在80℃下，加熱反應混合物3小時。待完全反應之後，將該混合物冷卻至室溫，並以真空蒸發。以乙醇/乙酸乙酯/石油醚(1：10：1)再結晶來純化該殘留物來獲得乙基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(65)之白色固體(15.6公克，90%)。ESI-MS，質荷比=279[M+H]+。
3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(66)
對乙基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(65，1.0公克，3.6毫莫耳)(溶於甲醇(20毫升))溶液加入氫氧化鈉(288.0毫克，7.2毫莫耳)(溶於水(3毫升))。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。待完全反應之後，以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液來獲得3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(66)之白色固體(700毫克，78%)。1H-NMR (DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.96(s，2H)，7.33-7.17(m，4H)，6.48(s，1H)，2.95-2.87(m，4H)。ESI-MS，質荷比=250[M+H]+。
6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(67)
對攪拌中的4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61，500.0毫克，2.0毫莫耳)(溶於乙酸乙酯(10毫升))溶液加入丙基磷酸酐溶液(50%於乙酸乙酯)(1.2毫升，2.0毫莫耳)、吡啶(1.0毫升，12.2毫莫耳)及3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(66，500.0毫克，2.0毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米C0013；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：10分鐘內45%之B至65%之B；254/220奈米)純化該殘留物來獲得6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(67)之淡黃色固體(114.2毫克，12%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.54(s，1H)，13.24(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.97-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，5H)，7.49-7.17(m，4H)，6.67(s，1H)，4.43(s，2H)，2.97(s，4H)。ESI-MS，質荷比=485[M+H]+。
實施例20：合成6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(72)
Figure 107136653-A0305-02-0095-75
4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(68)
將1-(氯甲基)-4-氟苯(30.0公克，207.5毫莫耳)、戊烷-2,4-二酮(20.8公克，207.8毫莫耳)及碳酸鉀(28.8公克，208.4毫莫耳)(溶於乙醇(200毫升))的混合物迴流16小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(6：94)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(68)之淡黃色油狀物(21.0公克，61%)。ESI-MS，質荷比=167[M+H]+。
乙基6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基己酸(69)
對冰冷的乙醇(100毫升)溶液先加入氫化鈉(6.6公克，164.5毫莫耳)。在相同溫度下，將4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(68，21.0公克，126.4毫莫耳)及草酸二乙酯(18.5公克，126.6毫莫耳)的混合物加至上述混合物。在室溫下，將反應混合物攪拌過夜。以1N之鹽酸水溶液將反應混合物的pH值調整至1。以真空移除大部分的溶劑。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該殘留混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1：9)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基己酸(69)之黃色油狀物(24.3公克，72%)。ESI-MS，質荷比=267[M+H]+。
乙基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(70)
對乙基6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基己酸(69，24.3公克，91.3毫莫耳)(溶於乙醇(200毫升))溶液加入聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液)(14.0毫升，229.5毫莫耳)。將反應混合物加熱迴流3小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以乙醇/乙酸乙酯/石油醚(1：8：1)再結晶來純化該殘留物來獲得乙基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(70)之白色固體(20.0公克，84%)。ESI-MS，質荷比=263[M+H]+。
3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(71)
對乙基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(70，100.0毫克，0.4毫莫耳)(溶於甲醇(5毫升))溶液加入氫氧化鈉(836.0毫克，20.9毫莫耳)(溶於水(3毫升))溶液。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。以真空蒸發反應混合物。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以Prep-HPLC(純化條件：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米10奈米；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：7分鐘內15%之B至55%之B；254/220奈米；Rt：6.22分鐘)純化該殘留物來獲得3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(71)之白色固體(40.0毫克，42%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：12.96(s，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.47(s，1H)，2.93-2.85(m，4H)。ESI-MS，質荷比=235[M+H]+。
6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(72)
對4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61，300.0毫克，1.2毫莫耳)(溶於乙酸乙酯(10毫升))溶液加入丙基磷酸酐溶液(50%於乙酸乙酯)(1.0毫升，1.7毫莫耳)、吡啶(0.8毫升，9.8毫莫耳)及3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(71，278.6毫克，1.2毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。待完全反應之後，以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法，接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米C0013；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：7分鐘內45%之B至66%之B；254/220奈米)純化該殘留物來獲得6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(72)之米白色固體(114.2毫克，12%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.53(s，1H)，13.23(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.65(s，1H)，4.43(s，2H)，2.94(s，4H)。ESI-MS，質荷比=469[M+H]+。
實施例21：合成6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(77)
Figure 107136653-A0305-02-0097-76
乙基5-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(73)
對冰冷的乙醇(500毫升)溶液先加入氫化鈉(15.6公克，650.0毫莫耳)。接著，將1-(4-氯苯基)丙烷-2-酮(50.0公克，296.5毫莫耳)及草酸二乙酯(43.5公克，297.3毫莫耳)的混合物加至上述混合物。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。待完全反應之後，以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以乙酸乙酯/石油醚(3：7)的快速管柱層析法純化該殘留物來獲得乙基5-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(73)之黃色油狀物(59.0公克，74%)。ESI-MS，質荷比=269[M+H]+。
乙基3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(74)
對乙基5-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基戊酸甲酯(73，59.0公克，219.6毫莫耳)(溶於乙醇(260毫升))溶液加入聯胺(重量百分濃度51%之水性溶液)(11.0毫升，180.3毫莫耳)。將反應混合物加熱迴流3小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物。以乙醇/乙酸乙酯/PE(1：8：1)再結晶來純化該殘留物來獲得乙基3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(74)之米白色固體(32.0公克，55%)。ESI-MS，質荷比=265[M+H]+。
乙基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75)
對乙基3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(74，5.0公克，18.9毫莫耳)(溶於甲醇(150毫升))溶液加入10%之Pd/C(1.2公克，1.1毫莫耳)。在室溫、H2下，攪拌該反應混合物48小時。待完全反應之後，過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以逆相快速層析法純化該殘留物來獲得乙基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75)之黃色固體(2.2公克，50%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz) 之δ為：7.35-7.19(m，5H)，6.48(s，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)。ESI-MS，質荷比=231[M+H]+。
3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸(76)
對乙基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(75，500.0毫克，2.2毫莫耳)(溶於甲醇/水(10/2毫升))溶液加入氫氧化鈉(176.0毫克，4.4毫莫耳)。將反應混合物迴流1小時。待完全反應之後，以真空蒸發該混合物來移除大部分的溶劑。以1N之鹽酸水溶液將該混合物的pH值調整至1。以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以Prep-HPLC(純化條件：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米10奈米；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：9分鐘內15%之B至35%之B；254/220奈米；Rt：8.9分鐘)純化該殘留物來獲得3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸(76)之白色固體(130.0毫克，30%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.04(s，2H)，7.33-7.19(m，5H)，6.46(s，1H)，3.96(s，2H)。ESI-MS，質荷比=203[M+H]+。
6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(77)
對攪拌中的4-羥基-6-(萘-1-基甲基)噠嗪-3(2H)-酮(61，500.0毫克，2.0毫莫耳)(溶於乙酸乙酯(10毫升))溶液加入丙基磷酸酐溶液(50%於乙酸乙酯)(1.5毫升，2.5毫莫耳)、吡啶(0.8毫升，9.8毫莫耳)及3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸(76，404.0毫克，2.0毫莫耳)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜。以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥並過濾該混合物。以真空蒸發該濾液。以甲醇/二氯甲烷(5：95)的快速管柱層析法， 接著以Prep-HPLC(純化條件：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150毫米5微米C0013；流動相A：水(0.1%之甲酸)，流動相B：乙腈；流速：每分鐘25毫升；梯度設定：7分鐘內45%之B至66%之B；254/220奈米)純化該殘留物來獲得6-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸酯(77)之米白色固體(73.0毫克，8%)。1H-NMR(DMSO-d 6，300MHz)之δ為：13.68(s，1H)，13.24(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.44(m，5H)，7.34-7.20(m，5H)，6.63(s，1H)，4.45(s，2H)，4.02(s，2H)。ESI-MS，質荷比=437[M+H]+。
實施例22：活體外測量D型胺基酸氧化酶(DAAO)活性
利用D型脯胺酸作為基質來產生過氧化氫(H2O2)的方式來測量豬腎臟DAAO(porcine kidney DAAO，pkDAAO)的活性。過氧化酶會氧化所產生的H2O2，且所產生的自由基會進一步與1,2-苯二胺(1,2-phenylenediamine，OPD)試劑反應。該反應產物具有450奈米的吸光度(OD450)。測量OD450可代表pkDAAO的活性。所有的化合物均溶於DMSO。每個化合物以DMSO進行3或4倍序列稀釋來製作一條具有9種不同劑量的反應曲線。每個樣品以三重複、每孔10微升，加至96孔微量分析盤。將10微升的DMSO加入正控制組的孔。將稀釋的化合物與pkDAAO避光作用10分鐘，接著與D型脯胺酸反應。最終反應混合物具有每毫升0.01單位之pkDAAO、0.03%之OPD、每毫升25毫單位之HRP及每毫升40毫莫耳之D型脯胺酸(溶於PBS)的組成。在室溫下，將反應盤避光作用。在0及20分鐘時，利用光譜儀(Molecular Device Spectra Max Plus reader)偵測OD450吸光值。由下列方程式計算每孔抑制數值的百分比： 抑制百分比=(OD450樣品，20分鐘-OD450樣品，0分鐘)/(OD450DMSO，20分鐘-OD450DMSO，0分鐘)×100%
利用GraphPad Prism 5的非線性曲線配件模組來計算每個化合物的IC50數值。
利用D型絲胺酸作為基質來產生H2O2的方式來測量人類DAAO(human DAAO，hDAAO)的活性。過氧化酶會氧化所產生的H2O2，且所產生的自由基會進一步與10-乙醯基-3,7-二羥基吩嗪(Amplex Red試劑)反應來發射螢光。測量590奈米的螢光強度代表hDAAO的活性。所有的化合物均溶於DMSO。每個化合物以DMSO進行3倍序列稀釋來製作一條具有9種不同劑量的反應曲線。每個樣品以三重複、每孔1微升，加至96孔黑色盤。將1微升的DMSO加入正控制組的孔。之後利用多爪分注器(multichannel pipette)將49微升的含有每毫升1.2奈克之hDAAO、每升900奈莫耳之FAD、每毫升0.2單位之HRP及每升100微莫耳之Amplex Red的分析緩衝液(每升100毫莫耳之Tris-HCl，pH=8.5)加至每個反應盤的孔中。接著，加入50微升的每升100毫莫耳之D型絲胺酸(溶於分析緩衝液)。在室溫下，將反應盤避光作用。在0及20分鐘時，利用螢光光譜儀(Molecular Device Gemini EM fluorescence reader)以下列設定：激發波長為530奈米，且發射波長為590奈米來偵測螢光值。由下列方程式計算每孔抑制數值的百分比：抑制百分比=(螢光樣品，20分鐘-螢光樣品，0分鐘)/(螢光DMSO，20分鐘-螢光DMSO，0分鐘)×100%
利用GraphPad Prism 5的非線性曲線配件模組來計算每個化合物的IC50數值。
表1. DAAO的抑制活性
Figure 107136653-A0305-02-0102-77
表1列示某些化合物的IC50數值。在一開始時，最初測試的化合物並未展現出良好的抑制活性。其IC50數值是超過每升100微莫耳。在測試具有修飾結構的化合物之後，其IC50數值可低於每升1微莫耳。最佳的化合物的IC50數值可低於每升0.5微莫耳。
實施例23：實施例1的化合物之治療功效
實施例1的化合物對於小鼠自發運動活動力的影響
將小鼠分群圈養(每籠3至5隻小鼠)於臺灣心悅生醫股份有限公司動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(Alternative Design,AR,USA)中，並提供可任意採食的食物及水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在22±2℃，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均遵循實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准的標準流程進行。
將實施例1的化合物置於100%之PEG400中，並利用聲波振動至溶液體變澄清為止。將適量的生理食鹽水(phosphate buffer saline，PBS)加至實施例1的化合物/PEG400的澄清溶液中，以達到每個劑量的最終濃度。將成鼠隨機地分成三組：載體控制、每公斤446毫克之實施例1及每公斤892毫克之實施例1的處理。
第1圖繪示一例示性的實驗設計。無論接受口服載體或低/高劑量之實施例1的化合物的小鼠立刻進行曠野實驗，並以在給定的時程內所測量的全部移動距離來作為自發運動活動力的指標。
將小鼠置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5公分×21.5公分×18公分)中，並置於光強度50-65流明(lux)照明下。利用EthoVision影像追蹤系統(購自Noldus Information Technology,the Netherlands)測量小鼠的自發運動活動力120分鐘。測量每隻小鼠的移動距離作為自發運動活動力的指標。
第2圖呈現在投予實施例1的化合物之後，以每5分鐘間隔方式記錄自發運動活動力之結果。
在30分鐘內，每組的小鼠均對測試室展現出熟悉度。在120分鐘的觀察期間內，各組間未有顯著的差異。
實施例1的化合物對於MK-801治療的小鼠的影響
將小鼠分群圈養(每籠3至5隻小鼠)於臺灣心悅生醫股份有限公司動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(Alternative Design,AR,USA)中，並提供可任意採食的食物及水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在22±2℃，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均遵循實驗動物照護及使用委員會(IACUC)批准的標準流程進行。將小鼠隨機地分成四組，第1組：載體控制，第2組：MK-801，第3組：每公斤446毫克之實施例1+MK-801，第4組：每公斤892毫克之實施例1+MK-801。在行為測試之前20分鐘，第2至4組的小鼠接受急性投予MK-801(Sigma-Aldrich USA，一種NMDA受體拮抗劑，溶於生理食鹽水，每公斤0.1毫克，腹腔注射)。另一方面，在投予MK-801之前20分鐘，第3至4組的每隻小鼠接受口服急性投予每公斤446或892毫克之實施例1的化合物(溶於30%之PEG400的PBS。此外，依每項任務的不同需求調整MK-801的劑量(曠野實驗為每公斤0.1毫克，而前脈衝抑制測試為每公斤0.2毫克)。
所有進行實驗的小鼠以曠野實驗及前脈衝抑制測試二項任務之間有至少1週的時間間隔的方式進行測試。利用曠野實驗來評估實施例1的化合物是否可逆轉MK-801所誘發的過動運動活動力(hyper-locomotion)。除藥物投予方式之外，曠野實驗的裝置及記錄方法如上文所述。藉由SR-LAB驚嚇反應測試裝置(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)來進行前脈衝抑制(PPI)測試，用於檢測投予實施例1的化合物是否可改善MK-801所誘發的小鼠感覺運 動閥控功能的缺損。在音量為72分貝(dB)的背景雜音之下，每一節實驗(session)是由5分鐘的累計期間(accumulation period)組成，緊接著在四個區段(block)的64次試驗(trail)。單脈衝(PA)試驗是40毫秒、120分貝的白噪音爆發(white noise burst)。在前脈衝(pp)+脈衝試驗中，先給予78分貝(pp6)、82分貝(pp10)及90分貝(pp18)的20毫秒白噪音刺激，100毫秒後，再給予一40毫秒的120分貝脈衝。無刺激(NS)試驗則是僅存有背景雜音。初始及最後區段是分別由六個PA試驗組成。中間兩個區段是由PA、pp+脈衝以及NS試驗所組成。這些試驗是以偽隨機方式(pseudo-randomly)進行，且各試驗之間的間隔平均為15秒(從10秒至20秒不等)。前脈衝抑制百分比是以下列公式計算：%PPI=100×[(PA分數)-(pp-P分數)]/(PA分數)，其中PA分數是在中間區塊段的平均PA值。
第3圖繪示本實驗的例示性實驗設計。藉由曠野實驗及前脈衝抑制測試，且在各測試之間至少1週的時間間隔的方式，來分別測試每隻小鼠的自發運動活動力及感覺運動閥控功能。在注射MK-801(或生理食鹽水)之前20分鐘，以胃管灌食方式對每隻小鼠投予實施例1的化合物(或載體)。在行為測試之前20分鐘，以腹腔注射方式對每隻小鼠投予MK-801(或生理食鹽水)。
第4圖呈現實施例1的化合物對於MK-801處理的小鼠運動活動力的影響之結果。相較於控制組，在曠野實驗中的120分鐘測試期間內，MK-801處理組展現出過動運動活動力。在120分鐘測試期間內，該些在MK-801處理之前，無論接受低或高劑量之實施例1的化合物的小鼠均展現出與控制組小鼠相同程度的運動活動力，說明在該些小鼠中實施例1的化合物改善MK-801所誘發的過動運動活動力。
第5圖呈現實施例1的化合物對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制的影響之結果。相較於控制組，在每個前脈衝強度中，MK-801處理組展現出較低的前脈衝抑制百分比。相較於控制組，在每個前脈衝強度中，低/高劑量實施例1的化合物處理組均展現出相同程度的前脈衝抑制百分比。
思覺失調症狀是傳統上認為難以利用動物模式來觀察及測量的症狀。然而，近期的科技進展已大幅改善本領域動物模式的可用性及有效性。因此，可利用動物模式來測試思覺失調相關的行為，包括心理動作性激躁、興奮症狀、感覺閘控及對致精神錯亂藥物(例如MK-801)敏感(Arguello & Gogos,2006；Lai et al.,2014)。在小鼠中，可利用在曠野實驗中與過動運動活動力及新奇改變(alteration of novelty)所誘發的運動活動力(無論是對新奇熟悉度減損或是增加勘查)相關的參數來分別測量心理動作性激躁及興奮症狀(Vardigan et al.,2010)。在本研究中，在曠野實驗中投予實施例1的化合物逆轉/保護MK-801所誘發的過動運動活動力(第4圖)。實驗結果說明實施例1的化合物是一種用以治療思覺失調症狀(例如妄想及幻覺)的潛力藥物。
涉及MK-801所誘導的過動症狀通常可應用到包括，但不限於，思覺失調症、躁鬱症、注意力不足/過動症、強迫症、妥瑞氏症、泛自閉症障礙、X染色體脆折症、帕金森氏症、路易氏體型失智症，以及老年失智症的許多神經精神疾病之研究，以及發展症狀分析之小鼠動物模式上(請參閱Rubia et al.,2010；Sheppard and Bradshaw,1999；Bent et al.,2014；Powell and Miyakawa,2006；Nestler and Hyman,2010；Bubeníková-Valesová V et al.,2008；Gobira et al.,2013；Lai et al.,2014；Maio et al.,2014；Sontag et al.,2010；Ding et al.,2014；Walitza et al.,2007；Finestone et al.,1982；Golimstok et al.,2011)。
在前脈衝抑制任務中，投予低或高劑量之實施例1的化合物均可回復/保護MK-801所誘發的PPI缺損。一般常將前脈衝抑制缺損視為小鼠模式中思覺失調症的內在表現型，因為人類亦可見相同的缺損表現(Arguello & Gogos,2006；Geyer & Braff,1987；Lai et al.,2014)。其他中樞神經系統(CNS)疾病亦可見前脈衝抑制缺損，包括思覺失調症、自閉症譜系障礙、亞斯伯格症、強迫症、亨丁頓氏症、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、注意力不足、注意力不足/過動症、抽動症、重度憂鬱症、人格障礙、妥瑞氏症、眼瞼痙攣(blepharospasm)、非癲癇發作(non-epileptic seizures)、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、躁鬱症、阿茲海默症的輕度失智症(mild dementia of Alzheimer)、路易氏體型失智症及阿茲海默症(參照McAlonan et al.,2002；Braff et al.,2001；Giakoumaki et al.,2007；Ueki et al.,2006；Perriol et al.,2005；Ludewig et al.,2002；Castellanos et al.,1996；Cadenhead et al.,2000；Matsuo et al.,2017；Lai et al.,2014；McCool et al.,2003；Arguello and Gogos,2006)。
總結來說，本揭示內容實驗結果提供了證據證明本揭示內容化合物是有潛力的DAAO抑制劑，且是用以治療CNS疾病之有前景的候選藥物，特別是該些涉及DAAO的疾病。
實施例24：化合物56之治療功效
化合物56對於MK-801處理的小鼠的影響
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3至5隻小鼠)於臺灣心悅生醫股份有限公司動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(Alternative Design,AR,USA)中，並提供可任意採食的食物及水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在22±2℃，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實 驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均遵循實驗動物照護及使用委員會(IACUC)批准的標準流程進行。
將小鼠隨機地分成五組，其中第1組：載體控制，第2組：MK-801，第3組：每公斤10毫克之化合物56+MK-801，第4組：每公斤30毫克之化合物56+MK-801，第5組：每公斤100毫克之化合物56+MK-801。在行為測試之前20分鐘，第2至5組的小鼠接受急性投予MK-801(Sigma-Aldrich USA，一種NMDA受體拮抗劑，溶於生理食鹽水，曠野實驗為每公斤0.2毫克而前脈衝抑制(PPI)測試為每公斤0.3毫克，腹腔注射)。在投予MK-801之前20分鐘，第3至5組的每隻小鼠接受口服急性投予每公斤10、30及100毫克之化合物56(溶於含有65%之PEG400及10%之DMSO的ddH2O)。所有的小鼠均進行曠野實驗及前脈衝抑制任務的測試。
在小鼠及大鼠中，曠野實驗均是一種對新奇所誘發的勘查行為(novelty induced exploratory behavior)及一般活動力的慣常測量。本實驗的目標在於評估化合物56對於減緩MK-801所誘發的過動運動活動力的功效。在本研究中，將小鼠置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5公分×21.5公分×18公分)中，並置於光強度50-65流明(lux)照明下。利用光束活動力系統(Photobeam Activity System，PAS)-曠野實驗(San Diego Instuments,San Diego,CA,USA)測量小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每隻小鼠的全部的光束中斷(beam breaks)數目作為運動活動力的指標。
藉由SR-LAB驚嚇反應測試裝置(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)來進行前脈衝抑制測試，用於檢測化合物56對於減緩MK-801所誘發的小鼠感覺運動閥控功能缺損的功效。在音量為65分貝(dB)的背景雜音 之下，每一節實驗(session)是由5分鐘的累計期間(accumulation period)組成，緊接著在四個區段(block)的64次試驗(trail)。單脈衝(PA)試驗是40毫秒、120分貝的白噪音爆發(white noise burst)。在前脈衝(pp)+脈衝試驗中，先給予71分貝(pp6)、75分貝(pp10)及83分貝(pp18)的20毫秒白噪音刺激，100毫秒後，再給予一40毫秒的120分貝脈衝。無刺激(NS)試驗則是僅存有背景雜音。初始及最後區段是分別由六個PA試驗組成。中間兩個區段是由PA、pp+脈衝以及NS試驗所組成。這些試驗是以偽隨機方式(pseudo-randomly)進行，且各試驗之間的間隔平均為15秒(從10秒至20秒不等)。前脈衝抑制百分比是以下列公式計算：%PPI=100×[(PA分數)-(pp-P分數)]/(PA分數)，其中PA分數是在中間區塊段的平均PA值。
第6圖呈現化合物56(以每公斤10毫克、每公斤30毫克或每公斤100毫克之化合物56處理)對於MK-801處理的小鼠運動活動力(光束中斷的數目)的影響之結果。相較於載體控制組，在曠野實驗中，單獨以MK-801處理的組(MK-801組)展現出過動運動活動力。相較於MK-801組，以低劑量(每公斤10毫克)之化合物56(及MK-801)處理的組未呈現效果，以中劑量(每公斤30毫克)之化合物56(及MK-801)處理的組僅展現出輕微的低運動活動力，而以高劑量(每公斤100毫克)之化合物56(及MK-801)處理的組證明可顯著減低MK-801所誘發的過動運動活動力。
第7圖呈現化合物56(以每公斤10毫克、每公斤30毫克或每公斤100毫克之化合物56處理)對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制在不同的前脈衝強度(71分貝、75分貝、83分貝)上的影響之結果。相較於載體控制組，在所有的前脈衝強度中，以MK-801處理的組(MK-801組)展現出前脈衝抑制缺損情形。 在71分貝之前脈衝強度下，在MK-801處理的小鼠中，以每公斤10毫克之化合物56處理呈現輕微改善前脈衝抑制缺損之結果，而以每公斤30毫克及每公斤100毫克之化合物56處理展現出顯著較高的前脈衝抑制百分比(改善對於前脈衝抑制缺損的影響)。在75及83分貝之前脈衝強度下，以每公斤30毫克及每公斤100毫克之化合物56處理均減低MK-801所誘發的前脈衝抑制缺損至與載體控制組相似的程度，證明改善對於前脈衝抑制缺損的影響。
實施例25：合成化合物(78)
合成6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基1H-吡唑-5-羧酸酯(78)
Figure 107136653-A0305-02-0110-78
6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(78)
以實施例17化合物(57)所述之相同方法，並依據上文所述之流程合成化合物78。以252毫克的規模進行反應，並獲得6-(3,5-二氟苯乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基3-苯乙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(78)之白色固體(30.2毫克，7%)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6)之δ為：13.56(s，1H)，13.19(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32-7.17(m，5H)，7.00-7.08(m，3H)，6.69(s，1H)，2.98-2.73(m，8H)。ESI-MS，質荷比=451[M+H]+。
實施例26：化合物78之治療功效
化合物78對於MK-801處理的小鼠的影響
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3至5隻小鼠)於臺灣心悅生醫股份有限公司動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(Alternative Design,AR,USA)中，並提供可任意採食的食物及水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在22±2℃，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均遵循實驗動物照護及使用委員會(IACUC)批准的標準流程進行。
將小鼠隨機地分成五組，其中第1組：載體控制，第2組：MK-801，第3組：每公斤10毫克之化合物78+MK-801，第4組：每公斤30毫克之化合物78+MK-801，第5組：每公斤100毫克之化合物78+MK-801。在行為測試之前20分鐘，第2至5組的小鼠接受急性投予MK-801(Sigma-Aldrich USA，一種NMDA受體拮抗劑，溶於生理食鹽水，曠野實驗為每公斤0.2毫克而前脈衝抑制(PPI)測試為每公斤0.3毫克，腹腔注射)。在投予MK-801之前20分鐘，第3至5組的每隻小鼠接受口服急性投予每公斤10、30及100毫克之化合物78(溶於含有65%之PEG400及10%之DMSO的ddH2O)。
所有的小鼠均進行曠野實驗及前脈衝抑制任務的測試。利用曠野實驗及前脈衝抑制任務來分別評估化合物78對於減緩MK-801所誘發的小鼠過動運動活動力及感覺運動閥控功能缺損的功效。用以進行曠野實驗及前脈衝抑制任務的裝置及記錄方法如上文實施例24所述。
第8圖呈現化合物78對於MK-801處理的小鼠運動活動力的影響之結果。相較於載體控制組，在曠野實驗中，單獨以MK-801處理的組(MK-801組)展現出過動運動活動力。相較於MK-801組，以低及中劑量(每公斤10毫克及每公斤30毫克)之化合物78(及MK-801)處理的小鼠展現出輕微的低運動活 動力，而以高劑量之化合物78(及MK-801)處理的小鼠證明可顯著減低MK-801所誘發的過動運動活動力。
第9圖呈現化合物78(以每公斤10毫克、每公斤30毫克或每公斤100毫克之化合物78處理)對於MK-801處理的小鼠前脈衝抑制的影響之結果。相較於載體控制組，在所有的前脈衝強度中，單獨以MK-801處理的組(MK-801組)展現出前脈衝抑制缺損情形。在71分貝之前脈衝強度下，化合物78呈現可改善前脈衝抑制缺損的效果，而以每公斤10毫克及每公斤100毫克之化合物78處理展現出顯著較高的前脈衝抑制百分比。在75及83分貝之前脈衝強度下，以化合物78處理呈現出劑量依賴性的形式來減低MK-801所誘發的前脈衝抑制缺損。
均等範圍
除非另有所指，否則在本文及申請專利範圍中，諸如「一」(a、an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元件皆包含於、使用於一特定產物或流程或與之相關時，可於本文及申請專利範圍所述之群組中的一或多個元件間使用「或」(or)一詞。本發明包含了當該群組之一特定元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。本發明包含了當該群組之一個以上或所有的群組元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。
此外，本發明包含所有變異、組合及排列，其中一或多個請求項所述之限制、元件、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含一或多個依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述之限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元件時，亦包含各元件的次群組，且可將任何元件由該群組中移除。 當可想見，一般來說，當發明或發明態樣是指包含特定元件及/或特徵時，發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元件及/或特徵所組成，或是主要是由該些元件及/或特徵所組成。為求簡潔，本揭示內容不再具體闡述該些實施方式。「包含」(comprising、containing)應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元件或步驟。當給予一數值範圍時，該數值範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。
本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之某些實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確闡述，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的某些實施方式。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者僅使用常規的實驗，即可了解或查明本揭示內容描述的特定實施例的許多同等方案。本揭示內容的本發明實施例的範圍非受前述實施方式限制，而應由後附申請專利範圍加以界定。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解到，在不悖離本發明之精神及如後附申請專利範圍所定義之範圍的情形下，當可對其進行各種更動與修飾。
Figure 107136653-A0305-02-0002-5

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 107136653-A0305-02-0115-79
     或其藥學上可接受的鹽類，其中A、B、C、D及E個別是C、N、N-H、O或S；
    Figure 107136653-A0305-02-0115-80
    是一單鍵或一雙鍵；X及Z個別是芳基、雜芳基、芳烷基、H或不存在；Y為芳基、雜芳基或芳烷基；L1及L2是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；當L1不存在時，X為與Y稠合之芳基、雜芳基、芳烷基或不存在；且當L2不存在，且B為C時，Z是與B
    Figure 107136653-A0305-02-0115-81
    C稠合的芳基或雜芳基，其中，該式(I)化合物不包含
    Figure 107136653-A0305-02-0115-82
    ，亦不包含
    Figure 107136653-A0305-02-0115-83
    。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中D及E個別是碳且經由一雙鍵相連，且A、B及C個別是C、N、N-H、O或S。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中
    Figure 107136653-A0305-02-0115-84
    是
    Figure 107136653-A0305-02-0115-85
    、
    Figure 107136653-A0305-02-0115-86
    或
    Figure 107136653-A0305-02-0115-87
    ，且 當
    Figure 107136653-A0305-02-0116-88
    為
    Figure 107136653-A0305-02-0116-89
    或
    Figure 107136653-A0305-02-0116-90
    時，L2是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S； 當
    Figure 107136653-A0305-02-0116-91
    為
    Figure 107136653-A0305-02-0116-92
    時，L2為不存在，或是一個別選自O、CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中L1及L2是一個別選自CH2、C2-10烷基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；當L1不存在時，X為與Y稠合之芳基、雜芳基、芳烷基或不存在。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中L2不存在，且Z是與B
    Figure 107136653-A0305-02-0116-123
    C稠合的芳基或是雜芳基。
  6. 如請求項5所述之化合物，其中Z為非必要性取代的苯基，且與B
    Figure 107136653-A0305-02-0116-104
    C稠合，以形成一式：
    Figure 107136653-A0305-02-0116-93
    的基團。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中X是萘基。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中Y是
    Figure 107136653-A0305-02-0116-94
    或
    Figure 107136653-A0305-02-0116-95
    。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中Z為非必要性取代的苯基或非必要性取代的萘基。
  10. 如請求項9所述之化合物，其中Z為可以鹵素非必要性取代的苯基。
  11. 如請求項10所述之化合物，其中Z為式：
    Figure 107136653-A0305-02-0117-96
    或
    Figure 107136653-A0305-02-0117-97
    。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中X、Y及Z是個別選自由苄基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、
    Figure 107136653-A0305-02-0117-122
    唑基、噻唑基、萘基、呋喃吡咯基(furopyrrolyl)、噻吩吡咯基(thienopyrrolyl)及吲哚基所組成之群組，或是X及Z不存在。
  13. 如請求項1所述之化合物，其中L1是-(CH2)-或-(CH2)2-。
  14. 如請求項1所述之化合物，其中L2是-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)S-。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為式(I-a)化合物：
    Figure 107136653-A0305-02-0117-98
     或其藥學上可接受的鹽類，其中B及F個別是C或N；C是C；X及Z個別是芳基或雜芳基；L1及L2是一個別選自CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S，或是不存在；當L1不存在時，X為與Y稠合之芳基、雜芳基、芳烷基或不存在；且當L2不存在且B為C時，Z是與B=C稠合的芳基或雜芳基。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中該化合物具有式：
    Figure 107136653-A0305-02-0117-99
    之結構， 或其藥學上可接受的鹽類。
  17. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為式(I-b)化合物：
    Figure 107136653-A0305-02-0118-100
     或其藥學上可接受的鹽類，其中X及Z個別是芳基；且L1及L2是一個別選自CH2、C=O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-的基團，其中n=0、1、2、3、4或5，且W是O或S。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其是選自由：
    Figure 107136653-A0305-02-0118-101
    Figure 107136653-A0305-02-0119-103
     所組成之群組。
  19. 一種組合物，包含如請求項1至18中任一項所述之化合物及一載體。
  20. 如請求項19所述之組合物，其中該組合物是一醫藥組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。
  21. 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或如請求項19或20任一項所述之組合物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以抑制一個體之D型胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase，DAAO)。
  22. 如請求項21所述之用途，其中該個體是一罹患、疑似罹患或具有罹患一神經精神疾病之風險的人類病患。
  23. 如請求項22所述之用途，其中該神經精神疾病是選自由思覺失調症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉型失智症、失智症、輕度知能障礙、良性健忘症、顱內受傷、泛自閉症障礙、亞斯伯格症、注意力不足/過動症、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱症、自殺意念及/或自殺行為、躁鬱症、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、慢性疼痛、飲食障礙、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症所組成之群組。
  24. 如請求項21所述之用途，其中是以每日三次至每二個月一次的頻率對該個體投予該藥物。
  25. 如請求項21所述之用途，其中在投予一或多種用以治療一神經精神疾病添加藥劑同時、之前或之後，對該個體進行治療。
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