RU2384574C2 - БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO - Google Patents
БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO Download PDFInfo
- Publication number
- RU2384574C2 RU2384574C2 RU2006127436/04A RU2006127436A RU2384574C2 RU 2384574 C2 RU2384574 C2 RU 2384574C2 RU 2006127436/04 A RU2006127436/04 A RU 2006127436/04A RU 2006127436 A RU2006127436 A RU 2006127436A RU 2384574 C2 RU2384574 C2 RU 2384574C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxy
- memory
- compounds
- mhz
- Prior art date
Links
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 title abstract description 38
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 26
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 19
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 44
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 38
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 13
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Chemical group 0.000 description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 9
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 5
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WIZWHBRFTCYPDN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O)=NOC2=C1 WIZWHBRFTCYPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008569 D-serines Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006152 Serine racemase Proteins 0.000 description 3
- 102100035717 Serine racemase Human genes 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 3
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 3-[(z)-2-carboxy-2-phenylethenyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(C(=O)O)\C1=CC=CC=C1 LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 0.000 description 2
- OBDYDBSQRSCQMV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C2ON=C(O)C2=C1 OBDYDBSQRSCQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 6-Methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 2
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 101000983198 Sus scrofa D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCQZCKUNZVMBDC-UHFFFAOYSA-N gamma-Resorcylsaeure-methylester Natural products COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O WCQZCKUNZVMBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IIFCLXHRIYTHPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O IIFCLXHRIYTHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1O BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZICRWXFGZCVTBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-salicylate Natural products COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1O ZICRWXFGZCVTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-salicylate Natural products COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1O DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N methyl gentisate Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIRNJUVADUUAN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1Br LSIRNJUVADUUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPINMMULCRBDOS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1O PPINMMULCRBDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFHCXVJXSLGRJR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1O GFHCXVJXSLGRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNGCUVXLQVDTC-UHFFFAOYSA-N 4-chloromorpholine Chemical compound ClN1CCOCC1 ILNGCUVXLQVDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMXJMFSONZHOP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC(F)=C2C(O)=NOC2=C1 LAMXJMFSONZHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYGSMJXCYRLNIH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(O)=NOC2=C1 NYGSMJXCYRLNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGCVGSYMVVZKP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(O)=NO2 LYGCVGSYMVVZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 4-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHDSACGRKBACK-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC2=C1C=C(C(=O)O)N2 PMHDSACGRKBACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMPRWFJFAHYRU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound BrC1=C(Br)C=C2C(O)=NOC2=C1 NKMPRWFJFAHYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAQWYJSDRWQBA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)=NOC2=C1 IEAQWYJSDRWQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLPXBJYNYXPQAO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound BrC1=CC=C2ONC(=O)C2=C1 XLPXBJYNYXPQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPXEQIXCFCJTP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound ClC1=C(Br)C=C2C(O)=NOC2=C1 RBPXEQIXCFCJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIXMIARKAOPNV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC2=C1C(O)=NO2 VGIXMIARKAOPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZQHTSFZINPQK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1C(O)=NO2 NVZQHTSFZINPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEAMAWNIMHBOE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O)=NOC2=C1 SZEAMAWNIMHBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEIYCEZOFVBLGP-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(O)C=C2C(O)=NOC2=C1 SEIYCEZOFVBLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHISBMZOUCQZNQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(I)C=C2C(O)=NOC2=C1 ZHISBMZOUCQZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXENNWMOWZGKHE-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC2=C1C(O)=NO2 KXENNWMOWZGKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWYKCZNUTOPIQU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C2ON=C(O)C2=C1 ZWYKCZNUTOPIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDOSRLQEYIVJC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)NOC2=C1 ZXDOSRLQEYIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLISWPSAUKPKC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-chloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound BrC1=C(Cl)C=C2C(O)=NOC2=C1 BSLISWPSAUKPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEBFZVFBZYVLM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound FC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 IKEBFZVFBZYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBAYYGFAJXJEX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 WVBAYYGFAJXJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSJBNRGIWUPYOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1Cl PSJBNRGIWUPYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJCSHZCHBARDP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1F HHJCSHZCHBARDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMOWYAFLMXVBJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1O CLMOWYAFLMXVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITZLARGFNUAIH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1ON=C2O QITZLARGFNUAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010010301 Confusion and disorientation Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121734 D-amino-acid oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000021964 McLeod neuroacanthocytosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026486 McLeod syndrome Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAPSPJRTQCDNO-UHFFFAOYSA-N Oc1n[o]c2c1ccc(Cl)c2 Chemical compound Oc1n[o]c2c1ccc(Cl)c2 SJAPSPJRTQCDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- BSVWKKOEZYADMB-UHFFFAOYSA-N bactropone Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)NOC2=C1 BSVWKKOEZYADMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940119751 dextroamphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- ZSIIFQFGYNHHOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1F ZSIIFQFGYNHHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWUDDDJTIZBGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O WPWUDDDJTIZBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N n-chlorohydroxylamine Chemical compound ONCl MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- DSXQWLYNLIETTE-UHFFFAOYSA-N thiaziridine Chemical compound C1NS1 DSXQWLYNLIETTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IA и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора DAAO. В формуле IA ! ! А обозначает водород; Z обозначает О; R1 выбран из атома водорода, гидрокси и метокси; R2 выбран из атома водорода, F, Cl, гидрокси, метокси и метила; или R1 выбран из атома водорода, F, гидрокси и метокси; а R2 выбран из атома водорода, Cl, гидрокси, метокси и метила; R3a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и О-СН2-фенила; R4a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена. Изобретение также относится к применению соединений, у которых R3a представляет собой Н, C1-С6алкил, гидрокси, метокси, галоген, циано, СН2-СН2-фенил, O-СН2-фенил, NН-СО-О-СН2-фенил, R4a представляет собой Н, C1-С6алкил, гидрокси, метокси, галоген, NН-СО-О-СH2-фенил, для получения лекарственного средства. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Данная заявка не является предварительной и показывает преимущество предварительной заявки США № 60/532978 от 29 декабря 2003. Полное раскрытие предварительной заявки США № 60/532978 включено здесь в виде ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фермент оксидаза D-аминокислот (DAAO) осуществляет метаболизм D-аминокислот и, в частности, осуществляет in vitro метаболизм D-серина при физиологическом уровне pH. Экспрессия DAAO проходит в головном мозге млекопитающих и в периферической области. Роль D-серина как нейротрансмиттера важна в активации N-метил-D-аспартат(NMDA)-селективного подтипа глутаматного рецептора, ионного канала, экспрессируемого в нейронах, обозначенного здесь как NMDA-рецептор. Небольшие органические молекулы, которые ингибируют ферментативный цикл DAAO, могут регулировать уровни D-серина и, таким образом, влиять на активность NMDA-рецепторов в головном мозге. Активность NMDA-рецепторов является важной при разнообразных болезненных состояниях, таких как шизофрения, психоз, атаксия, ишемия, некоторые формы боли, включая невропатическую боль, и дефицит памяти и познавательной способности.
Небольшие органические молекулы, которые ингибируют ферментативный цикл DAAO, могут также регулировать продуцирование токсических метаболитов окисления D-серина, например пероксида водорода и аммиака. Следовательно, данные молекулы могут оказывать влияние на развитие процесса гибели клеток при нейродегенеративных нарушениях. Нейродегенеративные заболевания представляют собой заболевания, при которых ЦНС-нейроны и/или периферические нейроны претерпевают прогрессирующее ослабление функции, обычно сопровождающееся (и, возможно, вызванное) физическим ухудшением структуры самих нейронов или их границ раздела с другими нейронами. Такие состояния включают болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и невропатическую боль. Экспрессия N-метил-D-аспартат (NMDA)-глутаматных рецепторов осуществляется по возбуждающим синапсам во всей центральной нервной системе (ЦНС). Данные рецепторы опосредуют широкий диапазон процессов головного мозга, включая нестабильность синапсов, которые связаны с определенными типами формирования памяти и обучаемости. Для воздействия на нейротрансмиссию требуется связывание NMDA-глутаматных рецепторов с двумя агонистами. Один из этих агонистов представляет собой возбуждающую аминокислоту L-глутамат, при этом полагают, что второй агонист на, так называемом, "стрихнин-нечувствительном глициновом сайте" представляет собой D-серин. У животных D-серин синтезируется из L-серина посредством серинрацемазы и разрушается до соответствующей кетокислоты посредством DAAO. Полагают, что серинрацемаза и DAAO играют ключевую роль в модуляции NMDA-нейротрансмиссии путем регуляции ЦНС-концентраций D-серина.
Болезнь Альцгеймера проявляется как форма слабоумия, которая обычно включает психическое расстройство, отражающееся в потере памяти, спутанности и дезориентации. В контексте настоящего изобретения слабоумие определяют как синдром прогрессирующего ухудшения во множестве доменов познавательной функции, ведущий, в конечном счете, к неспособности поддерживать нормальную социальную и/или профессиональную деятельность. Ранние симптомы включают снижение памяти и небольшое, но прогрессирующее ухудшение специфических познавательных функций, таких как речь (афазия), двигательный навык (апраксия) и восприятие (агнозия). Самым ранним проявлением болезни Альцгеймера часто является ухудшение памяти, которое требуется для диагностики слабоумия по обоим критериям: критерию института National Institute of Neurological and Communicative Disorders и ассоциации Stroke-Alzheimer's Disease and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) (McKhann и др., 1984, Neurology 34:939-944), который является специфичным для болезни Альцгеймера, и критерию по справочнику The American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, издание четвертое (DSM-IV), который применим для всех форм слабоумия. Когнитивную функцию пациента можно также оценить по когнитивной подшкале шкалы оценок болезни Альцгеймера (ADAS-cog; Rosen и др., 1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364). Болезнь Альцгеймера обычно лечат при помощи ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как такрингидрохлорид или донепезил. К сожалению, несколько форм лечения потери памяти и замедленной обучаемости, имеющиеся в настоящее время, считаются недостаточно эффективными, чтобы обеспечить существенное различие для пациента, и в настоящее время нет стандартного ноотропного лекарства для использования при таком лечении.
Нейропсихиатрические нарушения включают шизофрению, аутизм и нарушение, связанное с дефицитом внимания. Клиницисты признают различие между такими нарушениями, и существует много схем их категоризации. Справочник The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, издание четвертое исправленное (DSM-IV-R), опубликованный американской психиатрической ассоциацией (the American Psychiatric Association), обеспечивает стандартную диагностическую систему, которой доверяют специалисты в данной области, и которая включена здесь в виде ссылки. Согласно системе DSM-IV психические нарушения оси I включают: нарушения, диагностируемые в детстве (такие как нарушение, связанное с дефицитом внимания (ADD), и нарушение, связанное с дефицитом внимания - гиперактивностью (ADHD)), и нарушения, диагностируемые у взрослых. Нарушения, диагностируемые у взрослых, включают (1) шизофрению и психотические нарушения; (2) когнитивные нарушения; (3) нарушения настроения; (4) нарушения, связанные с чувством тревоги; (5) пищевые нарушения; (6) нарушения, связанные с приемом определенных веществ; (7) личностные расстройства и (8) "нарушения, еще не включенные" в схему.
ADD и ADHD представляют собой нарушения, которые преобладают, главным образом, у детей и связаны с повышенной двигательной активностью и пониженным объемом внимания. Данные нарушения обычно лечат посредством введения психостимуляторов, например метилфенидата и декстроамфетаминсульфата.
Шизофрения представляет группу нейропсихиатрических нарушений, характеризующихся дисфункциями мыслительного процесса, такими как мании, галлюцинации и экстенсивное удаление интересов пациента от интересов других людей. Приблизительно один процент населения во всем мире страдает от шизофрении, и данное нарушение сопровождается высокими степенями заболеваемости и смертности. Так называемые, негативные симптомы шизофрении включают притупление эмоций, анергию, алогичность и социальную самоизоляцию, которые можно оценить, используя SANS (Andreasen, 1983, шкалы для оценки негативных симптомов (SANS), Iowa City, Iowa). Позитивные симптомы шизофрении включают манию и галлюцинацию, которые можно оценить, используя PANSS (шкалу позитивных и негативных синдромов) (Kay и др., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276). Когнитивные симптомы шизофрении включают ухудшение получения, организации и использования интеллектуальных знаний, которое можно оценить по когнитивной подшкале «шкалы позитивных и негативных синдромов» (PANSS-когнитивная подшкала) (Lindenmayer и др., 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638) или при помощи когнитивных задач, например, применяя тест с сортировкой карт «Wisconsin Card Sorting Test». Для лечения позитивных симптомов шизофрении, таких как мании и галлюцинации, можно использовать общеизвестные антипсихотические лекарства, которые действуют на допаминовые D2 рецепторы. Вообще, общеизвестные антипсихотические лекарства и нетипичные антипсихотические лекарства, которые действуют на допаминовые D2 и серотониновые 5HT2 рецепторы, ограничены в способности лечить когнитивный дефицит и негативные симптомы, например притупление эмоций (то есть отсутствие выражения лица), анергию и социальную самоизоляцию.
Другие состояния, которые проявляются как дефицит памяти и обучаемости, включают легкую забывчивость и закрытую травму черепа. Легкая забывчивость относится к слабой тенденции неспособности извлекать или вспоминать информацию, которая была отмечена, заучена и сохранена в памяти (например, неспособность вспомнить, где положены ключи или припаркована машина). Легкая забывчивость обычно поражает людей старше 40 лет и может быть оценена при помощи стандартных оценочных механизмов, например, по шкале оценки памяти Wechsler Memory Scale. Закрытая травма черепа относится к клиническому состоянию после повреждения или травмы головы. Так, состояние, которое характеризуется когнитивным ухудшением и ухудшением памяти, можно диагностировать согласно DSM-IV как "амнестическое нарушение в результате общего медицинского состояния".
Известные ингибиторы DAAO включают бензойную кислоту, пиррол-2-карбоновые кислоты и индол-2-карбоновые кислоты, которые описаны Frisell, и др., J. Biol. Chem., 223:75-83 (1956) и Parikh и др., JACS, 80:953 (1958). В литературе описаны производные индола и, в частности, некоторые индол-2-карбоксилаты для лечения нейродегенеративных заболеваний и нейротоксических повреждений. EP 396124 раскрывает индол-2-карбоксилаты и производные, предназначенные для лечения или терапии нейротоксического повреждения в результате нарушения ЦНС или травматического случая или для лечения или терапии нейродегенеративного заболевания. Даны несколько примеров травматических случаев, результатом которых является нейротоксическое повреждение, включая гипоксию, аноксию, ишемию, связанную с перинатальной асфиксией, остановку сердечной деятельности или инсульт. Нейродегенерация связана с нарушениями ЦНС, такими как судороги и эпилепсия. Патенты США №№ 5373018; 5374649; 5686461; 5962496 и 6100289 (Cugola) раскрывают лечение нейротоксического повреждения и нейродегенеративного заболевания, используя производные индола. Ни в одной из указанных выше ссылок не упоминается улучшение или повышение обучаемости, памяти или познавательной способности.
WO 03/039540 раскрывает повышение обучаемости, памяти и познавательной способности и лечение нейродегенеративных нарушений при использовании ингибиторов DAAO, включая индол-2-карбоновые кислоты. Тем не менее сохраняется потребность в новых лекарствах, которые являются клинически эффективными при лечении дефектов памяти, пониженной обучаемости и снижения познавательной способности, и других симптомов, связанных с активностью NMDA-рецепторов или ее отсутствием.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные бензо[d]изоксазол-3-ола демонстрируют более сильное ингибирование активности DAAO, чем известные ингибиторы. Обнаружено, что поразительно низкие концентрации данных соединений ингибируют DAAO in vitro, в частности, по сравнению с известными ингибиторами DAAO, такими как бензойная кислота, пиррол-2-карбоновая кислота и индол-2-карбоновая кислота. Благодаря своей способности ингибировать DAAO-активность, некоторые производные бензизоксазола пригодны при лечении разнообразных заболеваний и/или состояний, при которых регуляция уровней D-серина и/или продуктов его окисления является эффективной для улучшения симптомов, наряду со снижением нежелательных побочных эффектов. В частности, соединения могут быть пригодны для повышения уровней D-серина и снижения уровней токсических продуктов окисления D-серина; таким образом, соединения пригодны для повышения обучаемости, памяти и/или познавательной способности или для лечения шизофрении, для лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, для лечения атаксии или профилактики снижения нейронной функции, характерного для нейродегенеративных заболеваний.
Таким образом, в одном аспекте данное изобретение касается способов повышения уровня D-серина и снижения количества токсических продуктов окисления D-серина для улучшения обучаемости, памяти и/или познавательной способности или для лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, для лечения атаксии, или для профилактики снижения нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний.
Способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтического количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата:
где
Z1 обозначает N или CR3;
Z2 обозначает N или CR4;
Z3 обозначает О или S;
A обозначает водород, алкил или M+;
M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила, гидроксиалкокси, арила, ацила, галогена, циано, галогеналкила, NHCOOR5 и SO2NH2;
R5 обозначает арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и,
по меньшей мере, один из Z1 и Z2 отличен от N.
Во втором аспекте данное изобретение касается способов лечения аутизма, шизофрении, болезни Альцгеймера, атаксии или нейродегенеративного заболевания, включающих введение терапевтически эффективного количества указанного выше ингибитора оксидазы D-аминокислот (DAAO) формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении одного или нескольких таких состояний.
В предпочтительных вариантах соединения формулы I представляют собой замещенные бензо[d]изоксазол-3-олы, то есть, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 отличен от водорода. Типичными соединениями являются:
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается способов повышения уровня D-серина и снижения количества токсических продуктов окисления D-серина для улучшения обучаемости, памяти и/или познавательной способности или для лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, для лечения атаксии или для профилактики снижения нейронной функции, характерного для нейродегенеративного заболевания. Способы включают введение субъекту терапевтического количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где
Z1 обозначает N или CR3;
Z2 обозначает N или CR4;
Z3 обозначает О или S;
A обозначает водород, алкил или M+;
M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила, гидроксиалкокси, арила, ацила, галогена, циано, галогеналкила, NHCOOR5 и SO2NH2;
R5 обозначает арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и,
по меньшей мере, один из Z1 и Z2 отличен от N.
Терапевтическое лечение соединением формулы I улучшает и/или исправляет память, обучаемость и познавательную способность, в особенности, у людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, Хантингтона или Паркинсона. Соединения также облегчают когнитивные дисфункции, связанные со старением, и облегчают кататоническую шизофрению.
Соединения формулы I обладают уникальными фармакологическими характеристиками в отношении ингибирования DAAO и влияния на активность NMDA-рецепторов в головном мозге, в частности, путем регулирования уровня D-серина. Следовательно, данные соединения эффективны при лечении состояний и нарушений, регулируемых DAAO, D-серином и/или активностью NMDA-рецепторов, главным образом, нарушений, связанных с ЦНС, при уменьшении побочных эффектов по сравнению с приемом стандартных в настоящее время препаратов. Данные состояния и нарушения включают, но не ограничены этим, нейропсихиатрические нарушения, такие как шизофрения, аутизм, нарушение, связанное с дефицитом внимания (ADD и ADHD), и проблемы обучения у детей, и нейродегенеративные заболевания и нарушения, такие как MLS (мозжечковая атаксия), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Дауна, невропатическая боль, слабоумие, связанное с множественным инфарктом, эпилептический статус, контузионные повреждения (например, повреждение спинного мозга и повреждение головы), индуцированная вирусной инфекцией нейродегенерация (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсия, легкая забывчивость и закрытая травма черепа. Соединения формулы I могут также быть пригодны для лечения нейротоксического поражения после церебрального инсульта, тромбоэмболического инсульта, геморрагического инсульта, церебральной ишемии, спазма мозговых сосудов, гипогликемии, амнезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии и остановки сердечной деятельности.
Соединения формулы I обычно более селективны, чем известные ингибиторы DAAO, включая индол-2-карбоксилаты, и демонстрируют более высокую селективность ингибирования DAAO относительно связывания по сайтам связывания D-серина на NMDA-рецепторах. Соединения также демонстрируют благоприятный профиль активности, включая хорошую биодоступность. Таким образом, они обеспечивают преимущества относительно многих известных в данной области способов лечения нарушений, регулируемых DAAO, D-серином или активностью NMDA-рецепторов. Например, в отличие от многих общеизвестных антипсихотических терапевтических средств ингибиторы DAAO могут производить желательное уменьшение когнитивных симптомов шизофрении. Общеизвестные антипсихотические средства часто дают нежелательные побочные эффекты, включая позднюю дискинезию (необратимое непроизвольное двигательное расстройство), экстрапирамидальные симптомы и акатизию, и их можно снизить или ликвидировать посредством введения соединений формулы I.
В другом аспекте настоящее изобретение также касается соединений формулы Ia или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и содержащих их фармацевтических композиций:
где
A обозначает водород, алкил или M+;
M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;
Z обозначает O или S;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, гидрокси, алкокси, арила, ацила, галогена, циано, галогеналкила, NHCOOR5 и SO2NH2;
R5 обозначает арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и
R3a и R4a независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, арила, ацила, галогена, циано, галогеналкила, NCOOR5 и SO2NH2.
Соединения формулы Ia образуют подмножество соединений формулы I, и, таким образом, могут использоваться в способах по настоящему изобретению. Предполагается, что приведенные здесь ссылки на соединения формулы I включают соединения формулы Ia.
В предпочтительных вариантах соединения формулы I и Ia представляют собой бензо[d]изоксазол-3-олы, замещеные в положении 5 и/или в положении 6. Предпочтительными заместителями для соединений формулы I и Ia и для 5-, 6- и 5,6-замещенных бензо[d]изоксазол-3-олов являются галогены (в особенности, хлор), гидрокси, алкил (в особенности, высший алкил (C6-C20)) и алкокси. Особо предпочтительные бензо[d]изоксазол-3-ольные, ингибиторы оксидазы D-аминокислот включают:
Изобретение включает соединения формулы I и Ia, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты данных соединений. Выражение "соединение или фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения" подразумевает значение "или" в смысле включение, которое одновременно охватывает и соль, и сольват. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены этим, неорганические соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка и органические соли лизина, NN'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина), прокаина и трометамина.
Субъекты для лечения согласно настоящему изобретению включают людей (пациенты) и других млекопитающих, нуждающихся в лечении указанного состояния. Пациентами, нуждающимися в лечении для улучшения или повышения обучаемости и памяти являются те, которые демонстрируют симптомы слабоумия или снижения обучаемости и памяти. Пациенты с амнезией имеют ухудшенную способность в познавании новой информации или неспособны вспомнить полученную ранее информацию или прошлые события. Дефицит памяти является наиболее очевидным при решении задач, требующих спонтанно что-то вспомнить, и также может быть очевиден, если позже экзаменатор дает человеку стимулы для воспоминаний. Нарушение памяти должно быть достаточно тяжелым, чтобы вызывать заметное ухудшение в социальной или профессиональной деятельности, и должно представлять существенный спад относительно прежнего уровня деятельности. Дефицит памяти может быть связан с возрастом или являться результатом заболевания или другой причины. Слабоумие характеризуется множественными клинически существенными дефицитами в познавательной способности, что представляет существенное отклонение от прежнего уровня деятельности, включающее ухудшение памяти, в том числе неспособность к изучению нового материала или забывание ранее изученного материала. Память можно формально исследовать, оценивая способность регистрировать, держать в памяти, вспоминать и осознавать информацию. Диагностика слабоумия также нуждается, по меньшей мере, в одном из следующих когнитивных нарушений: афазия, апраксия, агнозия или нарушение в исполнительной деятельности. Эти дефициты речи, двигательной деятельности, способности распознавать объекты и абстрактного мышления, соответственно, должны быть достаточно тяжелыми в сочетании с дефицитом памяти, чтобы вызывать ухудшение в профессиональной или социальной деятельности, и должны представлять спад относительно более высокого прежнего уровня деятельности.
Соединения формулы I и Ia можно также использовать в сочетании с терапией, включающей введение D-серина или его аналога, например, соли D-серина, сложного эфира D-серина, алкилированного D-серина или предшественника D-серина, или можно использовать в сочетании с терапией, включающей введение антипсихотических средств, антидепрессантов, психостимуляторов и/или средств для терапии болезни Альцгеймера.
У животных имеется несколько общепринятых моделей обучаемости и памяти для проверки благотворных эффектов, повышающих когнитивную функцию, и связанных с ними потенциальных побочных эффектов лечения. Описания исследований, которые можно применять для оценки изменений в познавательной способности у видов, отличных от человека, даны в работе Sarter, Martin, Intern. J. Neuroscience, 32:765-774 (1987). Исследования включают водный лабиринт Морриса (Stewart and Morris, Behavioral Neuroscience, R. Saghal, Ed., p. 107 (1993)), модель отсроченного несовпадения с образцом и социально дискриминационные модели.
Водный лабиринт Морриса является одной из моделей обучаемости и памяти, наилучшим образом подтвержденных, и он чувствителен к эффектам разнообразных фармакологических агентов, повышающим когнитивную функцию. Задание, выполняемое в лабиринте, является особо чувствительным к манипуляциям с гиппокампом в головном мозге, областью головного мозга, важной для пространственной обучаемости у животных и усиления памяти у людей. Кроме того, улучшение деятельности в водном лабиринте Морриса является предсказанием клинической эффективности соединения как агента, усиливающего когнитивную функцию. Например, лечение ингибиторами холинэстеразы или селективными мускариновыми холинергическими агонистами уменьшает дефицит обучаемости на животной модели обучаемости и памяти с лабиринтом Морриса, а также у клинически исследуемых пациентов со слабоумием. Кроме того, данный пример на животных точно моделирует повышение степени ухудшения с наступлением старости и повышенную уязвимость следов памяти при задержке перед исследованием или помехе, что характерно для пациентов с амнезией. Тест представляет задачу простой пространственной обучаемости, при которой животное помещают в резервуар с прохладной водой, которая непрозрачна в результате добавления порошкового молока. Животные изучают расположение платформы относительно визуальных подсказок, находящихся внутри лабиринта и исследовательской комнаты; данное обучение относится к изучению места. Группы животных принимают контрольный раствор или дозу терапевтического агента с необходимым временным интервалом до тренинга или после тренинга. Контрольные животные обычно достигают платформы за пять-десять секунд после трех дней тренинга. Оценкой модулирующего влияния терапевтического агента на память является изменение данного временного периода. На второй или тестовой фазе исследования животных, которые ранее изучили положение платформы, помещают в резервуар, из которого удалена платформа. Животные, которые помнят положение платформы, проводят больше времени в квадранте, который содержал платформу, и больше пересекают положение, ранее занимаемое платформой. Улучшение памяти или когнитивной способности проявляют животные, проводящие больше времени в правильном квадранте или больше пересекающие положение, ранее занимаемое платформой, по сравнению с контрольными животными. Снижение памяти или когнитивной способности проявляют животные, проводящие меньше времени в правильном квадранте или меньше пересекающие положение платформы, чем контрольные животные.
В исследовании на модели отсроченного несовпадения с образцом животному предоставляют стимул (например, уровень A). Через некоторый период времени животному предоставляют две альтернативы (например, уровень A и уровень B). Выбор решения, которое не соответствует исходному стимулу (уровень B) дает вознаграждение. Большая, чем случайный выбор, результативность собственного решения указывает, что исходный стимул был сохранен в памяти. С увеличением времени между стимулом и выбором, результативность снижается и приближается к чистому выбору. Количество правильных выборов в данный момент времени пропорционально когнитивной способности. Дефицит познавательной способности или памяти можно индуцировать физически, биохимически или используя старых животных.
В исследовании социального взаимодействия вводят чужое животное (животное B) в клетку с исследуемым животным (животное A). Животное A признает введенное животное за чужака и исследует его. Если животное B удалить и позже ввести обратно, исследуемое животное (животное A) затрачивает меньше времени на исследование нового соседа по клетке, так как оно помнит его с предыдущего введения. С увеличением времени между введениями на исследование нового животного, введенного второй раз, затрачивается больше времени, так как его хуже помнят. Время, затраченное на исследование нового соседа по клетке при втором введении, обратно пропорционально когнитивной способности. Дефицит познавательной способности или памяти можно индуцировать физически, биохимически или используя старых животных.
У людей способы улучшения обучаемости и памяти можно оценить по таким тестам как шкала памяти Векслера (Wechsler Memory Scale) и мини-ментальный тест (Minimental test). Стандартным клиническим исследованием для определения, имеет ли пациент ухудшенную обучаемость и память, является мини-ментальный тест на обучаемость и память (Folstein и др., J. Psychiatric Res. 12:185, 1975), главным образом, для людей, страдающих от травмы головы, болезни Корсакова (Korsakoff) или инсульта. Результат исследования служит показателем краткосрочной рабочей памяти, такого типа памяти, которая быстро ухудшается на ранних стадиях слабоумия или амнезии. Пациенту читают десять пар несвязанных слов (например, армия-стол). Затем пациента просят вспомнить второе слово, называя первое слово из каждой пары. Оценкой ухудшения памяти является уменьшенное количество вспомненных слов, ассоциированных в пары, относительно соответствующей контрольной группы. Улучшение обучаемости и памяти состоит либо в (a) статистически существенной разнице между результатом для пациентов, прошедших лечение, по сравнению с участниками плацебо-группы; либо в (b) статистически существенном изменении результата по направлению к норме по определениям, подходящим к модели заболевания. Животные модели или клинические случаи заболевания демонстрируют симптомы, которые по определению отличны от нормальных контролей. Таким образом, мероприятия эффективной фармакотерапии являются существенными, но необязательно с полной обратимостью симптомов. Улучшению могут способствовать (на моделях животных или на людях с патологией памяти) клинически эффективные лекарства, "усиливающие когнитивную функцию", которые служат улучшению работы памяти. Например, агенты, усиливающие когнитивную функцию, которые действуют как холиномиметические заместительные терапии у пациентов, страдающих от слабоумия и снижения памяти Альцгеймеровского типа, существенно улучшают краткосрочную рабочую память в таких примерах как задача с парными ассоциатами. Другое потенциальное применение для терапевтических вмешательств против ухудшения памяти предлагается при возрастных дефицитах деятельности, которые эффективно моделирует лонгитюдное исследование краткосрочной памяти у старых мышей.
Шкалу памяти Векслера широко используют в исследовании когнитивной функции и способности памяти «карандаш и бумага». У нормальных людей стандартизованный тест дает среднее значение 100 и стандартное отклонение 15, так что легкую амнезию можно детектировать при снижении на 10-15 пунктов от метки, более тяжелую амнезию при снижении на 20-30 пунктов и так далее. При клинической беседе применяют набор тестов, включая, но не ограничиваясь этим, мини-ментальный тест, шкалу памяти Векслера или исследование обучаемости с парными ассоциатами, для диагностики симптоматического снижения памяти. Данные тесты обеспечивают общую чувствительность к обоим типам ухудшений, общему когнитивному ухудшению и специфическому снижению способности к обучению/памяти (Squire, 1987). Кроме конкретного диагноза слабоумия или нарушений памяти, данные клинические подходы также идентифицируют возрастной когнитивный спад, который отражает объективное уменьшение психической функции вследствие процесса старения, то есть в пределах нормы, данной человеческим возрастом (DSM TV, 1994). Как отмечается выше, "улучшение" обучаемости и памяти в контексте настоящего изобретения происходит, когда существует статистически существенное различие по направлению к норме в исследовании с парными ассоциатами, например, между результатом для пациентов, прошедших лечение терапевтическим агентом, по сравнению с членами плацебо-группы или между последовательными тестами для одного и того же пациента.
Для идентификации соединений, которые эффективны при лечении шизофрении, можно использовать предшествующее ингибированию исследование. Данное исследование основано на наблюдениях, что животные или люди, которых подвергают воздействию громким звуком, демонстрируют испуг, и что животные или люди, которых подвергают воздействию сериями звуков низкой интенсивности до тестового звука высокой интенсивности, больше не демонстрируют такой сильный испуг. Это называют предварительным ингибированием. Пациенты с диагнозом шизофрения демонстрируют дефекты при предварительном ингибировании, то есть предварительные воздействия меньшей интенсивности уже не ингибируют испуг в ответ на интенсивный тестовый звук. Аналогичные дефекты в предварительном ингибировании можно вызвать у животных посредством обработки лекарствами (скополамин, кетамин, PCP или MK801) или при разведении потомства в изоляции. Эти дефекты в предварительном ингибировании у животных можно частично инвертировать при помощи лекарств, которые, как известно, эффективны для пациентов с шизофренией. Полагают, что предварительно ингибированные животные модели имеют показательное значение для предсказания эффективности соединений при лечении пациентов с шизофренией.
Модель с лигированием спинального нерва (SNL) (Kim SH и Chung JM (1992). Для определения эффектов терапевтических агентов на хроническую невропатическую боль можно использовать экспериментальную модель периферической невропатии, продуцированной сегментарным лигированием спинального нерва у крыс, Pain 50:355-63.). Животным проводят анестезию изофлураном, удаляют левый поперечный отросток L5 и туго перевязывают спинальные нервы L5 и L6 шелковой нитью 6-0. Затем закрывают рану при помощи внутренних швов и внешних скобок. Через 10-11 дней после операции удаляют с раны зажимы. Оценивают базисное значение, значения после повреждения и после лечения для механической чувствительности, не наносящей вреда, используя нити 8 Semmes-Weinstein (Stoelting, Wood Dale, EL, USA), варьируя жесткость (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5, и 15 г) согласно способу вверх-вниз (Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM и Yaksh TL (1994). Количественная оценка тактильной аллодинии в крысиной лапе, J. Neurosci Methods 53:55-63.). Животных помещают на перфорированную металлическую платформу и дают привыкнуть к окружению в течение минимум 30 мин до исследования. Для каждого животного в каждой обработанной группе определяют среднее значение и стандартное отклонение от среднего (SEM). Так как данный стимул обычно не считается болезненным, существенные индуцированные повреждением увеличения реактивности в данном исследовании интерпретируют как меру механической аллодинии. Механическую гиперчувствительность поврежденной лапы определяют, сравнивая значения для противоположной лапы с ипсилатеральной лапой в группе, принимающей наполнитель. Данные анализируют, используя тест Mann-Whitney. Исследуют стабильность во времени значений для поврежденных лап в группе, принимающей наполнитель, применяя двухфакторный дисперсионный анализ по Фридману. Эффект лекарства анализируют в каждой временной точке, проводя однофакторный дисперсионный анализ по Крушкал-Валлису (Kruskal-Wallis) с последующим тестом по Дунну Dunn или отмеченным ранговым тестом по Манн-Витни.
При необходимости соединения формулы I и Ia можно также использовать в сочетании с терапией, включающей введение D-серина или его аналога, такого как соль D-серина, сложный эфир D-серина, алкилированный D-серин или предшественник D-серина. Соединения можно также использовать в сочетании с терапией, включающей введение антипсихотических средств (для лечения шизофрении и других психотических состояний), психостимуляторов (для лечения нарушения, связанного с дефицитом внимания, депрессии или нарушеннной обучаемости), антидепрессантов, ноотропов (например, пирацетама, оксирацетама или антирацетама), ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, соединений, родственных психостигмину, такрина или донепезила) и/или терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера (для лечения болезни Альцгеймера). Такие способы совместной терапии включены в данное изобретение.
Используемое здесь выражение "терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения, материала или композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, которое эффективно для произведения желательного терапевтического эффекта посредством ингибирования DAAO, по меньшей мере, у подпопуляции клеток животного, блокируя тем самым биологические последствия этого пути в обработанных клетках, при разумном соотношении преимущество/риск, применимом к любому медицинскому лечению.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль" касается соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Подходящие для соединений настоящего изобретения фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований включают соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) прокаина и трометамина.
Вообще, соединения настоящего изобретения являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Кроме того, можно применять описанные ниже способы или их модификации, использующие легко доступные исходные материалы, реагенты и общеизвестные методики синтеза. При данных взаимодействиях можно также использовать варианты, которые сами по себе известны, но здесь не упоминаются.
В контексте настоящего изобретения предполагается, что алкил включает линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации, включая низший алкил и высший алкил. Предпочтительными алкильными группами являются группы C20 или ниже. Низший алкил обозначает алкильные группы от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, и н-, втор- и трет-бутил. Высший алкил обозначает алкильные группы, имеющие семь или более атомов углерода, предпочтительно 7-20 атомов углерода, и включает н-, втор- и трет-гептил, октил и додецил. Циклоалкил обозначает подмножество алкилов и включает циклические углеводородные группы от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и норборнил.
Арил и гетероарил обозначают 5- или 6-членный ароматический или гетероароматический цикл, содержащий 0-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы. Ароматические 6-14-членные карбоциклические циклы включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен; и 5-10-членные ароматические гетероциклические циклы включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, теразол и пиразол.
Арилалкил обозначает алкильный остаток, присоединенный к арильному циклу. Примерами являются бензил и фенетил. Гетероарилалкил обозначает алкильный остаток, присоединенный к гетероарильному циклу. Примеры включают пиридинилметил и пиримидинилэтил. Алкиларил обозначает арильный остаток, имеющий одну или более присоединенных к нему алкильных групп. Примерами являются толил и мезитил.
Алкокси или алкоксил обозначает группы с 1-8 атомами углерода линейной, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинации, присоединенные к исходной структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси. Низший алкокси обозначает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
Ацил обозначает группы с 1-8 атомами углерода линейной, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические и их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или более атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены атомами азота, кислорода или серы до тех пор, пока место присоединения к исходному соединению остается на карбониле. Примеры включают ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Низший ацил обозначает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
Гетероцикл обозначает циклоалкильный или арильный остаток, в котором от одного до двух атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атомы кислорода, азота или серы. Примеры гетероциклов, которые попадают в область изобретения, включают пирролидин, пиразол, пиррол, индол, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, бензофуран, бензодиоксан, бензодиоксол (обычно называемый метилендиоксифенил, когда является заместителем), теразол, морфолин, тиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, тиофен, фуран, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан и тетрагидрофуран.
«Замещенный» относится к остаткам, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, алкиларил, арил, арилалкил и гетероарил, где до трех свободных атомов Н остатков замещены низшим алкилом, замещенным алкилом, замещенным алкинилом, галогеналкилом, алкокси, карбонилом, карбокси, карбоксалкокси, карбоксамидо, ацилокси, амидино, нитро, галогеном, гидрокси, OCH(COOH)2, циано, первичным амино, вторичным амино, ациламино, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, фенилом, бензилом, фенокси, бензилокси, гетероарилом или гетероарилокси.
«Галогеналкил» обозначает алкильный остаток, где один или более атомов Н замещены атомами галогена; термин «галогеналкил» включает пергалогеналкил. Примеры галогеналкильной группы, которая попадает в область изобретения, включают CH2F, CHF2 и CF3.
В контексте настоящего изобретения соединения, которые, как полагают, обладают активностью ингибиторов DAAO, представляют собой соединения, демонстрирующие 50% ингибирование ферментативного цикла DAAO (IC50) при концентрации примерно <100 мкМ, предпочтительно, примерно <10 мкМ и более предпочтительно примерно <1 мкМ.
Многие из описанных здесь соединений могут содержать один или более центров ассиметриии, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить в терминах чистой стереохимии, как (R) или (S). Считают, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделить, используя общеизвестные методики. Если описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и пока не определено иначе, полагают, что соединения включают оба геометрических изомера, E и Z. Более того, предполагают, что все таутомерные формы также включены.
Несмотря на то, что для соединений формулы I и Ia может быть вероятным введение в виде сырого химического вещества, предпочтительно представлять их в виде фармацевтической композиции. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и Ia или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями и необязательно с одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(носители) может быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не опасным для его реципиента.
Препараты включают препараты для перорального, парентерального (включая подкожное, интрадермальное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ректального и локального (включая дермальное, буккальное, подъязычное и внутриглазное) введения. Наиболее подходящий способ может зависеть от состояния и нарушения реципиента. Для удобства препараты можно представить в виде единичной дозированной формы и можно получить любым способом, хорошо известным в области аптечного дела. Все способы включают стадию объединения соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Вообще, препараты готовят посредством однородного и тесного объединения активного ингредиента с жидкими носителями, или мелко молотыми твердыми носителями, или обоими и затем, если необходимо, формования продукта в виде требуемого препарата. Пероральные препараты хорошо известны специалистам в данной области, и общие способы их получения имеются в любом стандартном учебнике по аптечному делу, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro, ed. (1995), полное раскрытие которого включено здесь в виде ссылки.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, можно представить в виде дискретных единиц, например капсул, облаток или таблеток, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии «масло в воде» или «вода в масле». Активный ингредиент можно также представить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием на подходящем оборудовании активного ингредиента в свободно текущем виде, например, в виде порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, смазывающим поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить формованием на подходящем оборудовании смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь оболочку или бороздку и могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить длительное, замедленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента. Системы доставки лекарств для перорального и парентерального приема с длительным высвобождением хорошо известны специалистам в данной области, и общие способы осуществления длительного высвобождения перорально или парентерально вводимых лекарств обнаружены, например, в работе Remington: The Science and Practice of Pharmacy, pages 1660-1675 (1995).
Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Препараты для парентерального введения также включают водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты можно представить в виде стандартных доз в многодозовых контейнерах, например закупоренных ампулах и пробирках, и можно хранить в высушенном замораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора, физиологического раствора с фосфатным буфером (PBS) или подобного непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного использования растворы и суспензии для инъекций можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида. Препараты для ректального введения можно представить в виде суппозиториев с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль. Препараты для локального применения во рту, например трансбуккального или подъязычного, включают лепешки, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I и Ia, обычно можно представить в виде единичной дозированной формы и приготовить любым способом, хорошо известным в области аптечного дела. Предпочтительными единичными дозированными препаратами являются препараты, содержащие эффективную дозу или ее подходящую фракцию активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли. Величина профилактической или терапевтической дозы обычно варьируется в зависимости от природы и тяжести подлежащего лечению состояния и способа введения. Доза и, возможно, частота приема дозы также варьируются в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией индивидуального пациента. Вообще, полные дневные дозы составляют примерно от 1 мг в день примерно до 7000 мг в день, предпочтительно примерно от 1 до 100 мг в день и более предпочтительно примерно от 25 до 50 мг в день в виде единой дозы или поделенных доз. В некоторых вариантах общая дневная доза может составлять примерно от 50 до 500 мг в день и предпочтительно, примерно от 100 до 500 мг в день. Кроме того, рекомендуется, чтобы дети, пациенты старше 65 лет и пациенты с ухудшенной почечной или печеночной функцией сначала принимали низкие дозы и затем титровали дозировку по индивидуальным реакциям и уровням в крови. В некоторых случаях может быть необходимо использовать дозировку за пределами этих диапазонов, что понятно специалистам в данной области. Кроме того, отмечено, что клиницист или лечащий врач знает, как и когда прервать, отрегулировать или закончить лечение в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
Следует понимать, что кроме ингредиентов, конкретно упоминаемых выше, препараты данного изобретения могут включать другие агенты, общеизвестные в области, относящейся к препарату рассматриваемого типа, например, препарат, подходящий для перорального введения, может включать вкусовые агенты.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Общая методика получения бензо[d]изоксазол-3-олов
Метиловый эфир 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты. В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную мешалкой, в атмосфере сухого азота загружают 4-метилсалициловую кислоту (1,5 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.), затем сухой MeOH (15 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°C на бане со льдом и добавляют по капле чистый SOCl2 (1,1 мл, 15,0 ммоль, 1,5 экв.). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 5 час. После этого избыток MeOH удаляют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc и экстрагируют насыщенным NaHCO3, органический слой сушат MgSO4 и фильтруют. Удаление избытка растворителя из фильтрата в вакууме дает 1,20 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. (1H CDC13, 400 МГц): δ 10,71 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).
2-N-Дигидрокси-4-метилбензамид. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, загружают гидроксиламиногидрохлорид (3,5 г, 50,0 ммоль, 25,0 экв.), а затем H2O (35 мл) и водный раствор NaOH (3,0M/H2O, 38 мл, 114 ммоль, 57,0 экв.). В отдельной колбе растворяют сырой метиловый эфир 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (332 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане и добавляют по капле к указанному выше раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час, охлаждают до 0°C на бане со льдом и нейтрализуют до pH 5 (бумажные индикаторы pH) концентрированной водной HC1 (10,0M/H20). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, добавляют EtOAc, сырой продукт распределяют в делительной воронке (3xEtOAc), органический слой сушат MgSO4 и фильтруют. Удаление из фильтрата избытка растворителя в вакууме дает 331 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,29 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,648 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H).
6-Метилбензо[d]изоксазол-3-ол. В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную мешалкой, в атмосфере сухого азота загружают 2-N-дигидрокси-4-метилбензамид (331 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и карбонилдиимидазол (1,0 г, 6,0 ммоль, 3,0 экв.), а затем сухой ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем добавляют чистый TEA (415 мкл, 3,0 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 20 час, охлаждают до комнатной температуры и избыток ТГФ удаляют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, экстрагируют водным HCl (1,0M/H2O), органический слой сушат MgSO4), фильтруют и избыток растворителя удаляют из фильтрата в вакууме. Очистка сырого продукта методом флэш-хроматографии (силикагель, 0%->40% градиент 2% AcOH/EtOAc в гексане) дает 167 мг (56%) белого твердого вещества. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,19 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,07 (с, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,09, 163,59, 141,18, 124,588, 120,76, 112,08, 109,80, 21,33.
5-Метилбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 2-N-дигидрокси-5-метилбензамида, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,19 (с, 1Н), 7,48 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 2H), 2,38 (с, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц) δ 165,01, 161,61, 132,22, 131,92, 120,38, 114,47, 109,64, 20,45.
5-Хлорбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 2-N-дигидрокси-5-хлорбензамида, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,55 (с, 1H), 7,78, (с, 1H), 7,60 (м, 2H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц) δ 164,67, 161,65, 130,66, 127,17, 120,63, 115,90, 111,88.
5-Метоксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,21 (с, 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=9,5 Гц, J'=11,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J'=11,5 Гц), 3,80 (д, J'=11,5 Гц, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,23, 158,26, 155,44, 120,50, 114,51, 110,90, 101,60, 55,67.
5-Гидроксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2,5-дигидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,03 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 7,34 (д, J=9,0 Гц, 1H) 7,02 (дд, J=9,4 Гц, J'=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц) δ 164,97, 157,41, 153,22, 120,14, 114,74, 110,52, 103,89.
6-Гидроксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,00 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,75-6,73 (м, 2H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц) δ 165,17, 164,91, 160,57, 121,90, 113,13, 106,52, 95,10.
5-Бромбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,55 (с, 1H), 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=1,8 Гц, J'=8,9 Гц), 7,56 (д, J'=8,8 Гц); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 164,48, 161,98, 133,26, 123,70, 116,52, 114,76, 112,29.
7-Метоксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,29 (с, 1H), 7,26-7,13 (м, 3H), 3,92 (с, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,48, 153,07, 143,98, 124,17, 115,95, 112,41, 111,57, 55,97.
4-Гидроксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2,6-дигидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11,90 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 7,30 (т, J=8,0 Гц, J'=8,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J'=8,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,24, 164,89, 153,41, 132,00, 107,55, 103,44, 100,24.
6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,47 (с, 1H), 7,77 (дд, 4J(H,F)=5,4 Гц, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (дд, J'=1,7 Гц, 3J(H,F)=10,0 Гц, 1H), 7,19 (дт, J'=1,4 Гц, 3J(H,F)=9,5 Гц, J=9,0 Гц, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,02, 163,65 (д, 3J(C,F)=14 Гц), 163,33 (д, 1J(C,F)=247 Гц), 122,90 (д, 3J(C,F)=11 Гц), 111,97 (д, 2J(C,F)=26 Гц), 111,27, 97,70 (д, 2J(C,F)=27 Гц).
4-Фторбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 6-фтор-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,69 (с, 1H), 7,60 (дт, 4J(H,F)=5,4 Гц, J=8,2 Гц, J'=8,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (т, 3J(H,F)=9,7 Гц, J=8,1 Гц, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,15, 163,45, 155,13 (д, 1J(C,F)=254 Гц), 132,50 (д, 3J(C,F)=18 Гц), 108,55 (д, 2J(C,F)=18 Гц), 106,74, 106,78.
6-Метоксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного метилового эфира 2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,14 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J'=1,9 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,7 Гц, J'=1,9 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,08, 164,99, 162,23, 121,68, 113,21, 107,43, 93,34, 55,79.
4-Метоксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 2-гидрокси-6-метоксибензойной кислоты, как описано выше. (1H CD3OD, 400 МГц): δ 7,52 (т, J=J'=8,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (д, J'=8,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 165,83, 165,37, 155,89, 132,83, 104,28, 103,26, 102,25, 55,12.
5-Фторбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 5-фтор-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,48 (с, 1Н), 7,61 (дд, 4J(H,F)=5,3 Гц, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J'=2,2 Гц, 3J(H,F)=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (дт J'=2,2 Гц, 3J(H,F)=9,0 Гц, J=9,0 Гц, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 165,31, 159,62, 158,02 (д, 1J(C5F)=238 Гц), 119,00 (д, 2J(C,F)=27 Гц), 111,61 (д, 3J(C,F)=9 Гц), 106,47, 106,22.
6-Бромбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из 6-бром-2-гидроксибензойной кислоты (J. Med. Chem. (1992), 35, 739), как описано выше. (1H CD3OD, 400 МГц): δ 7,71 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц) δ 166,77, 165,43, 127,79, 126,08 123,62, 115,27, 114,56.
7-Фторбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 3-фтор-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,73 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 3J(H,F)=11,3 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (дт, 4J(H,F)=4,0 Гц, J=7,9 Гц, J'=7,9 Гц, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 167,05 (д, 4J(C,F)=3 Гц), 152,49 (д, 2J(C,F)=14 Гц), 147,88 (д, 1J(C,F)=249 Гц), 125,22 (д, 3J(C,F)=5 Гц), 119,92 (д, 4J(C,F)=3 Гц), 118,13 (д, 3J(C,F)=5 Гц), 117,11 (д, 2J(C,F)=14 Гц).
7-Хлорбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 3-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,74 (с, 1H), 7,74, (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,33 (т, J=J'=7,8 Гц, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 167,18, 160,58, 131,51, 125,37, 121,18, 117,87, 116,71.
7-Гидроксибензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 2,3-дигидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,17 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 7,11 (дд, J=8,0 Гц, J'=1,7 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=J'=7,7 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,0 Гц, J'=1,7 Гц, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 167,29, 154,69, 143,12, 125,26, 117,58, 116,69, 112,51.
5-Йодбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной 5-йод-2-гидроксибензойной кислоты, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,48 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 164,11, 162,43, 138,62, 129,68, 117,15, 112,49, 86,28.
ПРИМЕР 2: общая методика бромирования бензо[d]изоксазол-3-олов
5-Бром-6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол. В пробирку высокого давления на 25 мл, снабженную мешалкой и завинчивающейся тефлоновой крышкой, загружают 6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол (745 мг, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) и ледяную уксусную кислоту (5,0 мл). Добавляют по капле чистый Br2 (774 мкл, 15,0 ммоль, 3,0 экв.). После перемешивания при 80°C в течение 20 час реакционной смеси дают медленно охладиться до комнатной температуры. Полученный осадок собирают фильтрованием и быстро промывают ледяной уксусной кислотой 3 x 1,0 мл. Кристаллизация данного сырого продукта (624 мг) из 50 мл MeCN дает 567 мг указанного в заголовке соединения (чистота 96%, определенная методом ОФ-ВЭЖХ). Дополнительная кристаллизация из 70 мл толуола дает 519 мг (46%) белого твердого вещества (чистота 98,1%, определенная методом ВЭЖХ). (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,45 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 2,45 (с, 3H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 165,96, 164,50, 142,34, 125,39, 119,73, 115,78, 112,67, 24,10.
5,6-Дибромбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают бромированием, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,72 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,12 (с, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 165,90, 164,04, 117,33, 116,46, 128,08, 126,48, 119,30.
5-Бром-6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают бромированием, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,71 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,03 (с, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 165,83, 164,03, 137,92, 126,71, 117,19, 116,71, 113,14.
ПРИМЕР 3: общая методика хлорирования бензо[d]изоксазол-3-олов
5-Хлор-6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол. В круглодонную колбу на 25 мл, снабженную мешалкой, загружают 6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол (298 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и TFA (2,0 мл) и охлаждают до 0°C на бане со льдом. Добавляют по капле чистый N-хлорморфолин (242 мкл, 2,0 ммоль, 1,0 экв., Organic. Syntheses, CV 8, 167) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры за 30 мин. Добавляют EtOAc, сырой продукт распределяют в делительной воронке (EtOAc/1,0M водная HCl), органический слой сушат MgSO4 и удаляют из фильтрата избыток растворителя в вакууме. Кристаллизация сырого продукта (383 мг) из смеси 20 мл толуола и 6 мл EtOAc дает 206 мг (чистота 94%, определенная методом ВЭЖХ) белого твердого вещества. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,41 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 2,43 (с, 3H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 164,46, 161,87, 138,53, 128,08, 120,59, 113,78, 111,83, 20,49.
5,6-Дихлорбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают хлорированием, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,73 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 164,46, 161,39, 133,60, 125,82, 122,27, 114,85, 112,40.
5-Хлор-6-бромбензо[d]изоксазол-3-ол. Указанное в заголовке соединение получают хлорированием, как описано выше. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,74 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99 (с, 1H); (13C CD3OD, 100 МГц): δ 166,11, 163,47, 130,04, 126,00, 122,95, 116,87, 116,53.
ПРИМЕР 4: общая методика йодирования бензо[d]изоксазол-3-олов
5-Йод-6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол. В пробирку высокого давления на 25 мл, снабженную мешалкой и завинчивающейся тефлоновой крышкой, загружают твердый ICl (648 мг, 4,0 ммоль, 2,0 экв.) и AcOH (6,0 мл). Добавляют одной порцией твердый 6-метилбензо[d]изоксазол-3-ол (298 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.), затем воду (15 мл). Гетерогенную реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 64 час. Твердый осадок удаляют фильтрованием, добавляют к фильтрату EtOAc, сырой продукт распределяют в делительной воронке (EtOAc/1,0M водный HCl), органический слой сушат MgSO4 и удаляют из фильтрата избыток растворителя в вакууме. Двойная перекристаллизация объединенного осадка и сырого продукта после водной обработки (471 мг) из 15 мл и 10 мл толуола соответственно дает 106 мг (19%) (чистота 92%, определенная методом ВЭЖХ) белого твердого вещества. (1H ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,35 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 2,48 (с, перекрывается с ДМСО-d6); (13C ДМСО-d6, 100 МГц): δ 163,76, 163,37, 142,88, 130,47, 114,87, 110,72, 93,42, 28,204.
Пример 4: in vitro определение активности DAAO
Очищенная DAAO свиньи, добавленная к содержащей буфер смеси 50 мМ D-серина, продуцирует H2O2 в стехиометрических количествах для каждой окисленной молекулы D-серина. Продуцирование H2O2 можно контролировать при помощи коммерчески доступного красного красителя Amplex Red, который в присутствии H2O2 превращается в флуоресцентный продукт резоруфин. Для каждого описанного ингибитора также измеряют флуоресценцию во время добавления 80 мкМ H2O2 в отсутствие DAAO для контроля искусственного ингибирования конверсии красителя и определения количества продуцируемого H2O2. В альтернативном исследовании активности DAAO очищенную DAAO свиньи добавляют к содержащей буфер смеси 1 мМ фенилглицина в присутствии соединений. Активность DAAO контролируют спектрофотометрически при ферментативной конверсии фенилглицина в бензоилмуравьиную кислоту по оптическому поглощению при 252 нм.
Проводят серийные разведения ингибиторов ферментативного цикла DAAO для снижения уровня ингибирования. Параметры нелинейного уравнения регулируют, подгоняя полученные серии уровней ингибирования для экстраполяции концентрации соединения до достижения 50% ингибирования (IC50). Эти числа являются средними для количества (n) независимых измерений (в отдельные дни) ингибирования.
ТАБЛИЦА 1
Из таблицы 1 можно видеть, что величины IC50 описанных ранее ингибиторов DAAO все составляют более 1 мкМ соединения для ингибирования более 50% активности DAAO. Производные бензизоксазола настоящего изобретения демонстрируют, по меньшей мере, данную высокую ингибирующую активность, и некоторые индивидуальные примеры являются активнее в 5 раз или более, требуя менее 200 нМ соединений для 50% ингибирования активности DAAO.
Пример 5: определение сродства к NMDA рецепторам
Для определения сродства описанных здесь соединений относительно сайта связывания D-серина на NMDA-рецепторе (также известного как "глициновый сайт" или "стрихнин-нечувствительный глициновый сайт") проводят исследование по связыванию радиолиганда с использованием мембран, полученных из коры головного мозга крыс. Радиоактивный лиганд представляет собой [3H]MDL105,519. Количество радиоактивности, демонстрируемое соединениями, оценивают при помощи сцинтилляционного подсчета. Неспецифическое связывание считают в присутствии 1 мМ глицина. Сродство рассчитывают из величин % ингибирования специфического связывания [3H]MDL105,519 исследуемыми соединениями.
Индол-2-карбоновая кислота ингибируют 77% специфического связывания радиомеченого соединения в исследовании при 100 мкМ, тогда как следующее соединение, типичный представитель замещенного бензо[d]изоксазол-3-ола, не показывает сродства (менее 10% ингибирования специфического связывания [3H]MDL-509,519) в исследовании при 100 мкМ для сайта связывания D-серина NMDA-рецептора:
Пример 6: определение поглощения головным мозгом крыс
В экспериментах, которые оценивают проникновение исследуемых соединений в головной мозг крыс, используют перфузионную систему, где левую сонную артерию канюлируют и отходящие артерии перевязывают. Исследуемое соединение плюс внутренние контроли перфузируют в течение 30 сек в левое полушарие в физиологическом растворе с фосфатным буфером с pH 7,4. Внутренними контролями являются атенолол (с низким поглощением головным мозгом) и антипирин (с высоким поглощением головным мозгом). Через 30 сек промывки перфузатом головной мозг удаляют хирургически. Левое полушарие гомогенизируют; исследуемые соединения (плюс внутренние контроли) экстрагируют из гомогената головного мозга и анализируют, используя ЖХ/МС/МС для определения концентрации исследуемого соединения и внутренних контролей в головном мозге. Поглощение выбранных соединений головным мозгом крыс, выраженное как пмоль/г головного мозга/сек ± SD для N = 4 крысы, показано в таблице 2.
Пример 7: определение содержания D-серина в головном мозге
Определения D-серина в головном мозге млекопитающих показывают, что уровень эндогенного производства уравновешивается разложением D-серина. D-серин продуцируется из l-серина при действии серинрацемазы, тогда как d-серин подвергается метаболизу при действии DAAO. Экзогенно вводимый d-серин производит краткосрочные увеличения уровней d-серина головного мозга, благодаря действию DAAO. Таким образом, ингибиторы DAAO в несколько раз повышают уровни D-серина головного мозга, как показано в данном изобретении. Клиническая применимость экзогенно вводимого d-серина продемонстрирована на шизофрениках; смотри работу Coyle, Joseph J., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1003: 318-327 (2003) и патенты США №№ 6227875; 6420351 и 6667297. Следовательно, определения уровней d-серина в головном мозге крыс полезны для оценки потенциального терапевтического действия ингибиторов DAAO на повышение уровней d-серина с целью лечения шизофрении.
In vivo повышение уровня D-серина в головном мозге. Соединения суспендируют в физиологическом растворе с фосфатным буфером (pH 7,4 с 2% Tween80) и во время эксперимента вводят внутрибрюшинно взрослым самцам крыс Sprague Daly (40-60 дневного возраста, Charles River Laboratories, Inc.) массой 185-225 г. Через несколько часов крыс умерщвляют декапитацией и мозжечок быстро удаляют и замораживают до -80оC для дальнейшего исследования. Остаток головного мозга также удаляют и замораживают. В день исследования ткань головного мозга гомогенизируют в 5-кратном объеме охлажденной на льду 5% трихлоруксусной кислоты. Гомогенат центрифугируют при 18000g в течение 30 мин. Осадки отбрасывают. Супернатант промывают 3 раза насыщенным водным диэтиловым эфиром, отбрасывая органический слой. После фильтрования водного слоя через фильтровальную мембрану с размером пор 0,45 мкм образцы готовы к преобразованию с использованием o-фталдиальдегида (OPA) и BOC L-Cys-OH согласно способам Хашимото (Hashimoto) и коллег (Hashimoto A, и др., J Chromatogr., 582(1-2):41-8 (1992)). Излагая кратко, 50 мг каждого дериватизационного агента растворяют в 5 мл метанола. Аликвоту в 200 мкл данного раствора добавляют к 100 мкл образца, растворенного в 700 мкл боратного буфера (0,4M, pH доводят до 9,0 при помощи гидроксида натрия). Уровни D-серина детектируют флуорометрически (длина волны возбуждения 344 нм, длина волны эмиссии 443 нм), вводя аликвоты по 10 мкл в систему для высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Типичные соединения из соединений данного патента продуцируют устойчивые и существенные повышения уровней D-серина в головном мозге крыс. В частности, производное бензо[d]изоксазол-3-ола, вводимое двумя отдельными дозами (125 мг/кг, а затем 75 мг/кг через 3 час) продуцирует 2-кратное увеличение уровней D-серина в мозжечке через 6 час после первой дозы.
Пример 8: дозированные формы
Дозированная форма в виде таблетки, не содержащей лактозы
В таблице 3 приведены ингредиенты для дозированной формы соединения формулы I и Ia в виде таблетки, не содержащей лактозы.
Таблица 3 | |
Ингредиент | Количество на таблетку (мг) |
5-Хлорбензо[d]изоксазол-3-ол | 75 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 125 |
Тальк | 5,0 |
Вода (на тысячу таблеток) | 30,0 мл* |
Стеарат магния | 0,5 |
* Вода испаряется при получении |
Активный ингредиент смешивают с целлюлозой до образования однородной смеси. Меньшее количество кукурузного крахмала смешивают с подходящим количеством воды, получая пасту. Затем ее перемешивают с однородной смесью до образования однородной влажной массы. Добавляют к полученной влажной массе оставшийся кукурузный крахмал и перемешивают до получения однородных гранул. Затем гранулы пропускают через подходящую мельницу, используя сито 1/4 дюйма из нержавеющей стали. Затем размолотые гранулы сушат в подходящей сушильной печи до получения требуемого содержания влаги. Высушенные гранулы далее размалывают на подходящей мельнице, используя сито 1/4 меш из нержавеющей стали. Затем подмешивают стеарат магния и из полученной смеси прессуют таблетки требуемой формы, плотности, твердости и разрушаемости. На таблетки наносят покрытие, применяя стандартные водные или неводные методики.
Дозированная форма в виде таблетки
Другой дозированный препарат в виде таблеток, подходящих для использования с активными ингредиентами данного изобретения, приведен в таблице 4.
Таблица 4 | |||
Ингредиент | Количество на таблетку (мг) | ||
Формула A | Формула B | Формула C | |
5-Хлорбензо[d]изоксазол-3-ол | 20 | 40 | 100 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 134,5 | 114,5 | 309,0 |
Крахмал BP | 30 | 30 | 60 |
Предварительно желатинированный кукурузный крахмал BP | 15 | 15 | 30 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 1,0 |
Компрессионная масса | 200 | 200 | 500 |
Активный ингредиент просеивают и смешивают с целлюлозой, крахмалом и предварительно желатинированным кукурузным крахмалом. Добавляют подходящие объемы очищенной воды и гранулируют порошки. После сушки гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Затем гранулы прессуют в таблетки, используя штампы.
Можно получить таблетки с другими эффективностями, изменяя соотношение активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя, компрессионную силу или различные штампы.
Claims (14)
1. Соединение формулы 1А или его фармацевтически приемлемая соль:
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, F, Cl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и О-СН2-фенила;
R4a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена.
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, F, Cl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и О-СН2-фенила;
R4a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена.
2. Соединение по п.1, где R3a и R4а независимо выбраны из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена.
3. Соединение по п.1, где R3a и R4a независимо выбраны из C1-С6алкила и галогена.
4. Применение соединения формулы 1А или его фармацевтически приемлемой соли:
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, F, Сl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и O-СН2-фенила;
R4a выбран из И, C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена,
для получения лекарственного средства для терапии и/или профилактики снижения обучаемости, памяти и/или познавательной способности, а также снижения памяти и/или познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера.
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, F, Сl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и O-СН2-фенила;
R4a выбран из И, C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена,
для получения лекарственного средства для терапии и/или профилактики снижения обучаемости, памяти и/или познавательной способности, а также снижения памяти и/или познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера.
5. Применение по п.4, где R1 и R2 обозначают атом водорода.
6. Применение по п.4, где один из R3a и R4a обозначает хлор.
9. Соединение формулы IA или его фармацевтически приемлемая соль:
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, F, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, Cl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и О-СН2-фенила;
R4a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена.
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, F, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, Cl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и О-СН2-фенила;
R4a выбран из C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена.
10. Применение соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли:
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, F, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, Сl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и O-СН2-фенила;
R4a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена,
для получения лекарственного средства для терапии и/или профилактики снижения обучаемости, памяти и/или познавательной способности, а также снижения памяти и/или познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера.
где А обозначает водород;
Z обозначает О;
R1 выбран из атома водорода, F, гидрокси и метокси;
R2 выбран из атома водорода, Сl, гидрокси, метокси и метила;
R3a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси, галогена, циано, СН2-СН2-фенила и O-СН2-фенила;
R4a выбран из Н, C1-С6алкила, гидрокси, метокси и галогена,
для получения лекарственного средства для терапии и/или профилактики снижения обучаемости, памяти и/или познавательной способности, а также снижения памяти и/или познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера.
11. Соединение по п.9, где R1 и R2 обозначают атом водорода.
12. Соединение по п.9, где один из R3a и R4b обозначает хлор.
13. Применение по п.10, где R1 и R2 обозначают атом водорода.
14. Применение по п.10, где один из R3a и R4b обозначает хлор.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53297803P | 2003-12-29 | 2003-12-29 | |
US60/532,978 | 2003-12-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006127436A RU2006127436A (ru) | 2008-02-10 |
RU2384574C2 true RU2384574C2 (ru) | 2010-03-20 |
Family
ID=34748836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006127436/04A RU2384574C2 (ru) | 2003-12-29 | 2004-12-28 | БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7166725B2 (ru) |
EP (1) | EP1711478A2 (ru) |
JP (1) | JP2007534657A (ru) |
KR (1) | KR20060128978A (ru) |
CN (3) | CN101798291A (ru) |
AU (1) | AU2004312511A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0417910A (ru) |
CA (1) | CA2552098A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2006426A3 (ru) |
IL (1) | IL176607A0 (ru) |
NZ (1) | NZ548213A (ru) |
PL (1) | PL380766A1 (ru) |
RU (1) | RU2384574C2 (ru) |
WO (1) | WO2005066143A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200605384B (ru) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ2006427A3 (cs) | 2003-12-29 | 2006-11-15 | Sepracor Inc. | Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO |
CA2472806A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-18 | Petro-Canada | Compositions and methods for treating turf insect pests and diseases such as fungal infestations |
CA2957667A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
AU2006335174B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-09-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
AU2007205114B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-11-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
NZ593062A (en) | 2006-02-21 | 2012-04-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 3-[5-[4-cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process |
AU2007233041B2 (en) | 2006-03-31 | 2013-05-02 | Sepracor Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
US9357768B2 (en) | 2006-10-05 | 2016-06-07 | Suncor Energy Inc. | Herbicidal composition with increased herbicidal efficacy |
US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
KR20090111322A (ko) * | 2007-01-18 | 2009-10-26 | 세프라코 아이엔시. | 디 아미노산 옥시다제의 억제제 |
EP3296289A3 (en) | 2007-05-31 | 2018-06-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
EP2303023B1 (en) | 2008-06-26 | 2016-12-28 | Suncor Energy Inc. | Improved turfgrass fungicide formulation with pigment |
US20100120740A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-05-13 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
CA3037010A1 (en) | 2009-01-20 | 2010-07-29 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Cente | Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical |
WO2011017634A2 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracore Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
EP2613635B1 (en) | 2010-09-09 | 2016-04-06 | Suncor Energy Inc. | Synergistic paraffinic oil and boscalid fungicides |
WO2014025993A1 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of d-amino acid oxidase |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
CN103435561B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用 |
KR20160029837A (ko) * | 2014-03-24 | 2016-03-15 | 가오슝 창 궁 메모리얼 하스피털 | 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도 |
CN105801511B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-01-02 | 山西大学 | 一种1,2‑苯并异恶唑啉‑3‑酮的制备方法 |
KR102338171B1 (ko) | 2016-06-13 | 2021-12-09 | 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 | 벤조산리튬의 공-결정 및 그의 용도 |
CN109563018A (zh) | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 心悦生医股份有限公司 | 苯甲酸钠的共晶及其用途 |
CA2938096C (en) | 2016-08-04 | 2019-02-26 | Suncor Energy Inc. | Stabilized emulsions |
US10336679B2 (en) | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
US11369579B2 (en) | 2016-10-24 | 2022-06-28 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
JP6550426B2 (ja) * | 2017-07-26 | 2019-07-24 | カオシュン・チャン・グン・メモリアル・ホスピタル | 認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用 |
WO2019043635A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Richter Gedeon Nyrt. | COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE |
US10336724B2 (en) * | 2017-10-18 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof |
US10098861B1 (en) | 2017-10-24 | 2018-10-16 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof |
CN117362246B (zh) * | 2023-12-04 | 2024-03-12 | 烟台海川化学制品有限公司 | 一种3-苯基-1,4,2-二恶唑-5-酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58177915A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Green Cross Corp:The | 抗血栓剤 |
US4738709A (en) * | 1985-01-10 | 1988-04-19 | Ppg Industries, Inc. | Herbicidally active substituted benzisoxazoles |
JPH0477476A (ja) | 1990-07-19 | 1992-03-11 | Sankyo Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
JP3457669B2 (ja) * | 1992-10-28 | 2003-10-20 | 富山化学工業株式会社 | 新規な1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩,それらからなる脳保護剤 |
CN1098843C (zh) * | 1994-08-30 | 2003-01-15 | 三共株式会社 | 异噁唑衍生物 |
US5484763A (en) * | 1995-02-10 | 1996-01-16 | American Cyanamid Company | Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents |
US5620997A (en) * | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
JP2001247462A (ja) * | 2000-03-07 | 2001-09-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ウレアーゼ阻害剤 |
CA2559105A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazoles |
-
2004
- 2004-12-28 EP EP04815603A patent/EP1711478A2/en not_active Withdrawn
- 2004-12-28 JP JP2006547443A patent/JP2007534657A/ja active Pending
- 2004-12-28 BR BRPI0417910-2A patent/BRPI0417910A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-12-28 CN CN201010150424A patent/CN101798291A/zh active Pending
- 2004-12-28 KR KR1020067015383A patent/KR20060128978A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-28 CA CA002552098A patent/CA2552098A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-28 PL PL380766A patent/PL380766A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-12-28 WO PCT/US2004/043547 patent/WO2005066143A2/en active Application Filing
- 2004-12-28 ZA ZA200605384A patent/ZA200605384B/en unknown
- 2004-12-28 RU RU2006127436/04A patent/RU2384574C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-28 CN CN2010105590539A patent/CN102010382A/zh active Pending
- 2004-12-28 CN CN2004800422050A patent/CN1922157B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-28 AU AU2004312511A patent/AU2004312511A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-28 US US11/024,151 patent/US7166725B2/en active Active
- 2004-12-28 NZ NZ548213A patent/NZ548213A/en unknown
- 2004-12-28 CZ CZ20060426A patent/CZ2006426A3/cs unknown
-
2006
- 2006-06-28 IL IL176607A patent/IL176607A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005066143A2 (en) | 2005-07-21 |
CN101798291A (zh) | 2010-08-11 |
BRPI0417910A (pt) | 2007-04-10 |
JP2007534657A (ja) | 2007-11-29 |
RU2006127436A (ru) | 2008-02-10 |
US7166725B2 (en) | 2007-01-23 |
US20050143434A1 (en) | 2005-06-30 |
CA2552098A1 (en) | 2005-07-21 |
EP1711478A2 (en) | 2006-10-18 |
CN1922157A (zh) | 2007-02-28 |
AU2004312511A1 (en) | 2005-07-21 |
ZA200605384B (en) | 2007-10-31 |
WO2005066143A3 (en) | 2005-10-20 |
CN1922157B (zh) | 2011-01-12 |
CN102010382A (zh) | 2011-04-13 |
NZ548213A (en) | 2010-05-28 |
PL380766A1 (pl) | 2007-03-19 |
CZ2006426A3 (cs) | 2006-10-11 |
KR20060128978A (ko) | 2006-12-14 |
IL176607A0 (en) | 2006-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2384574C2 (ru) | БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO | |
RU2361862C2 (ru) | Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao | |
US7579370B2 (en) | Fused heterocycles | |
US20030162825A1 (en) | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory | |
JPH01193220A (ja) | シクロセリン含有医薬組成物 | |
KR101802726B1 (ko) | 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 프롤린 술폰아미드 유도체 | |
KR20090069316A (ko) | Cb1 수용체 조절제로서의 1,5-디페닐-3-피리디닐아미노-1,5-디히드로피롤리딘-2-온 | |
BR112020018933A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2 | |
MXPA06007536A (en) | Benzo[d]isoxazol-3-ol daao inhibitors | |
MXPA06007537A (es) | Inhibidores de pirrol y pirazol de d-aminoacido-oxidasa (daao) | |
JP2005500374A (ja) | NMDA−アンタゴニストとしての置換された5,6,6a,11b−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾ[c]フルオレン−6−カルボン酸誘導体 | |
KR19980076912A (ko) | Nmda 수용체 길항제로 작용하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111229 |