KR20090069316A - Cb1 수용체 조절제로서의 1,5-디페닐-3-피리디닐아미노-1,5-디히드로피롤리딘-2-온 - Google Patents
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Abstract
Description
본 출원은 2006년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 제60/862,540호를 우선권으로 주장한다.
CB1 수용체 족은 중추 및 말초 신경계에서 주로 발견되며, 여러 말초 기관에서 보다 적은 정도로 주로 발견된다. CB2 수용체는 면역계에서 주로 발견된다. 칸나비노이드 수용체 리간드에 대한 약리학 및 치료적 잠재력이 검토되어 왔다 (문헌 [Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313]; 문헌 [Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208]; 문헌 [Exp. Opin. Ther. 2000, 10, 1529-1538]; 문헌 [Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224]). CB1 수용체 효능제는 섭식의 자극, 구토 방지 특성, 무통각증, 녹내장에서의 안내압의 감소, 및 다발성 경화증에서의 근육 연축의 완화와 관련되어 있다. 반대로, CB1 수용체 길항제는 비만증의 동물 모델에서 영양 및 체중을 감소시키는데 효과적이라 는 것이 밝혀졌다. 그러나, CB1 수용체 활성을 조절하는 대부분의 화합물은 기저 CB1 수용체 신호 전달을 감소시키는 역효능 작용의 약리학적 특성 및 CB1 효능제 의존성 수용체 자극을 차단하는 활성을 가진다.
선택적인 중추 작용성의 수많은 CB1 수용체 화합물이 비만증의 치료를 위해 현재 개발 중이다. 그럼에도 불구하고, 저분자량인 증가된 생체내 효력을 갖고, 부작용을 최소화하면서 치료적 이점을 제공하는 약동학 및 약역학적 특성을 갖는 CB1 수용체 화합물에 대한 요구가 여전히 남아있다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
욕구 장애 이외에도, CB1 역효능제는 분석법에서 항정신병제의 활성을 더 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 현재 항정신병 요법이 양성 증후를 관리하는데 다소 효과적이지만, 그러한 요법은 음성 및 인지 증후를 치료하는데 있어서 그만큼 효과적이지는 않아서, 많은 환자들을 정상적인 삶에 이르를 수 없게 만든다. 수렴적 증거는 특정 뇌 영역, 특히 해마, 선조 및 피질 영역에서 뉴런 활성화를 증진시키는 약물이 음성 및 인지 증후 모두를 치료하는데 효과적일 것이라는 것을 시사한다. 또한, CB1 수용체 화합물의 체중 감소 효과는 항정신병 치료에서 유도된 체중 증가의 동물 모델에서 입증되었고, 따라서 현재 항정신병 요법과 함께 보여지는 치료시 나타나는 체중 증가 및 대사 증후군을 관리하는데 또한 효과적일 수 있다.
더욱이, CB1 수용체 화합물은 알콜 음용 동물 모델에서 알콜 섭취를 감소시 키는 것으로 밝혀졌고, 따라서 물질 남용의 치료에 유용할 수 있다.
경구 투여가 약물 전달의 바람직한 경로인 반면, 많은 CB1 수용체 화합물은 수성 매질 중의 그들의 제한된 용해도 및 그들의 대사적 불안정성의 결과로 낮은 경구 생체이용률로 인해 곤란을 겪는다. 내인성 칸나비노이드 리간드 및 이들이 CB1 수용체에 결합하는 상보적 부위의 높은 친유성 때문에, 공지된 CB1 수용체 화합물 또한 고도로 친유성이다. 이러한 높은 친유성은 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 유도하여 경구 흡수율 및 생체이용률을 제한한다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
또한, 간에 의해 빠르게 대사되는 화합물은 소장으로부터의 흡수에 이어 전신 순환에 도달하기 전에 대사적 전환을 겪을 수 있다. 이러한 과정 동안에, 반응성 대사 중간체(들)가 형성되어 체내에서의 여타 친핵체 (예컨대 단백질, DNA, RNA 등)와 후속적으로 반응할 수 있다. 이는 독성 이슈를 야기할 수 있다. 이러한 소위 "초회 통과 효과 (first pass effect)"는 또한 약물 생체이용률을 제한한다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
결론적으로, 양호한 생체이용률을 갖고, 증가된 생체내 효력을 가지며, CB2에 비해 고도로 선택적이고, 이전 분자들보다 쉽게 용해되며, 후속적으로 독성 이슈를 유발할 수 있는 반응성 대사물을 형성하지 않는 CB1 수용체 화합물에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 만족시키고, 관련된 이점 또한 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 화학식 II의 화합물의 중간체를 제공한다.
본 발명은 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석 제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물이 90%ee 초과의 광학 순도로 존재하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물이 95%ee 초과의 광학 순도로 존재하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에게 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역효능 작용 메카니즘을 통한 CB1 수용체의 차단에 의해 치료가능한 포유동물의 증상을 치료하는 방법 을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 항정신병제와의 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 비만증인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 정신분열증인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 금연인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 있어서 항정신병제와의 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 조합 요법에 사용하기 위한, 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적으로 조합하여 투여되는 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 환자에게 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적으로 조합하여 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역효능 작용 메카니즘을 통한 CB1 수용체의 차단에 의해 치료가능한 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 포유동물에게 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 정신분열증인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 체중 증가인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 비만증인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 금연인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 상기 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체들 및 개별 부분입체이성질체들, 예컨대 화학식 Ia의 화합물로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 상기 모든 이성질체 형태는 본 발명의 한 측면으로 고려된다.
라세미 형태의 화학식 I의 화합물이 유용한 작용제이지만, 일반적으로 거울상이성질체 형태 중 어느 하나가 풍부화된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 측면은 실질적으로 순수한 거울상이성질체들인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물의 하기 특정 부류 각각은 본 발명의 측면으로 고려된다:
(a) 거울상이성질체 순도가 80% 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물;
(b) 거울상이성질체 순도가 90% 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물;
(c) 거울상이성질체 순도가 95% 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물; 및
(d) 거울상이성질체 순도가 99% 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물.
이들 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 혼합물로부터 이 화합물의 원하는 거울상이성질체의 정제에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 원하는 거울상이성질체는 또한 실질적으로 거울상이성 질체적으로 순수한 전구체를 사용하여 하기 일반적인 반응식에 따른 합성에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 최종 화합물 또는 중간체의 분할이 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 제공하여, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물을 수득할 것이라는 것을 알 것이고, 가장 편리한 방법을 이용할 것이다.
실질적으로 순수한 부분입체이성질체가 당업계에 공지된 방법을 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로부터 단리될 수 있다는 것을 추가로 알 것이다. 부분입체이성질체들의 정제 방법에는 크로마토그래피 및 결정화가 있다. 거울상이성질체의 혼합물은 분할로서 공지된 과정에 의해 실질적으로 순수한 개별 거울상이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체들은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피의 이용을 통해 분할될 수 있다. 적합한 키랄 고체상에는 폴리사카라이드-계열 고정상, 예컨대 키랄팩 AD 및 키랄셀 OJ (키랄 테크놀로지스, 인크(Chiral Technologies, Inc.)에서 판매)가 있다. 추가적으로, 염기성 화합물의 거울상이성질체들은 키랄 산으로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물로 전환시킴으로써 분할될 수 있다. 원하는 부분입체이성질체 염은, 예를 들어 결정화에 의해 단리된다. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 염기성 화합물은 염기로 처리함으로써 단리될 수 있다. 키랄 산의 예로는 (-)-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-만델산, (+)-만델산, (-)-디톨루오일타르타르산 및 (+)-디톨루오일타르타르산이 있다. 산성 화합물의 거울상이성질체들은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 염기를 사용하여 유사한 방식으로 분할될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 R-알파-메틸 벤질아민, S-알파-메틸벤질아민 및 브루신이 있다. 라세미 혼합물의 분할에 관한 또다른 방법은, 공유 결합을 형성하는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 시약 (본원에서 키랄 보조제로 지칭됨)과의 반응을 포함한다. 이 반응은 부분입체이성질체의 혼합물을 생성하고, 이는 당업계에 공지된 방법에 따라 정제된다. 이후에, 키랄 보조제의 전부 또는 일부는 분자로부터 분해되어 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 생성할 수 있다. 일부 경우에서, 키랄 보조제에 의해 도입된 비대칭 중심은 최종 생성물에서 유지될 수 있다.
당업자는 특정의 개시된 중간체 화합물 및 화학식 II의 화합물이 수소의 상이한 부착점을 가지고 존재할 수 있고, 따라서 호변이성질로 고려된다는 것을 인지할 것이다. 개별 호변이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 한 측면으로 고려된다. 각 호변이성질체의 형태는 명시된 조건하에 존재하고, 상호전환되고, 호변이성질체화를 겪을 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같이 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대한 언급은 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미한다고 이해해야 한다.
하기 기재된 본 발명의 화합물은 조절된 조건하에 결정화에 의해 제조된 개별적인 결정 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 CB2 수용체보다는 CB1 수용체에 대해 더 선택적이다. 또한, 이들 CB1 수용체 리간드가 CB1 수용체 기능의 길항제로서 작용하고 또 한 역효능제 특성을 갖는다는 것을 시사하는 증거가 존재한다. 따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물이 CB1 수용체의 조절제이고, 이에 따라 CB1 수용체와 관련된 증상의 예방 및 치료에 유용하다고 말할 수 있다. 그러한 증상으로는, 예를 들어 기억 결핍, 인지 장애, 정신분열증의 음성 증후, 물질 남용 장애 (특히 아편제, 알콜 및 니코틴에 대해), 비만증, 과잉 음식 섭취와 관련된 대사 장애 및 섭식 장애가 있다. 문헌 [DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4th Ed., Text Revision (2000)]을 참조한다. 또한, 문헌 [DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed., (1994)]을 참조한다. DSM-IV 및 DSM-IV-TR은 미국 정신의학회의 명칭 및 통계에 관한 태스크 포스에 의해 제작되었고, 진단 카테고리의 설명을 제공한다. 당업자는 병리학적 심리적 증상에 대한 대안적인 명칭, 질병분류 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의과학적 진보를 이끌어냈다는 것을 알 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 또한 관련된 체중 증가 대상체가 임상적으로 비만으로 분류될 수 있든 없든, 체중 증가를 완화시키는데 사용될 수 있다.
유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 본 치료법을 실시하기 위해 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 요구는 잘 알려진 위험 인자들의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 케이스 담당 의사에 의해 최종 분석에서 결정되지만, 인자들, 예컨대 치료되는 정확한 질환, 질환 및 환자가 고통받는 여타 질환 또는 증상의 중증 도, 선택된 투여 경로, 환자에게 동시에 요구될 수 있는 여타 약물 및 치료, 및 의사의 판단에 있어서의 여타 인자에 따라 달라진다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 예방 또는 치료 투여량은, 물론 치료되는 증상의 중증도 특성 및 특정 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
용량은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 1일 당 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 투여를 위해 선택된 개별 화합물의 특성 및/또는 투여형의 특성 (즉, 변형된 방출)에 기반하여, 용량은 보다 덜 자주, 예를 들어 1주 1회, 1주 2회, 1월 1회 등으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 덜 자주인 투여에 대해 상응하게 더 클 수 있다. 경피 경로를 통해, 또는 연속적 정맥내 용액을 통해 투여되는 경우, 당연히 투여는 투여 요법 전반에 걸쳐 단속적이기보다는 연속적일 것이다.
상기 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 달리 나타내지 않는다면 다음과 같이 정의된다:
"효능제" 및 "효능제들"은 수용체의 기능적 반응을 자극하는 화합물을 나타낸다.
"중성 길항제" 및 "중성 길항제들"은 수용체의 기저 활성을 변화시키지 않으나 기능적 반응을 기저 상태의 반응으로 되돌림으로써 효능제 및 역효능제의 기능적 활성을 차단하는 화합물을 나타낸다.
"역효능제" 및 "역효능제들"은 수용체의 구성적 활성을 역전시킴으로써 음성 고유 활성을 갖는 화합물을 나타낸다. 역효능제는 효능제의 활성을 역전시키기 위해 길항제로서 작용한다.
"길항제" 또는 "길항제들"은 중성 길항제인 화합물을 나타낸다.
"비만증"은 다량의 체지방을 갖는 증상을 나타낸다. 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 사람이라면 비만으로 고려된다. BMI = 27 내지 30을 갖는 사람은 일반적으로 과다체중으로 고려된다. 통상적으로, 정상 체중을 갖는 사람들은 19.9 내지 25.9의 BMI를 갖는다. 비만증은 유전적이거나 환경적인 어떠한 원인에도 기인할 수 있다. 비만증을 유발하거나 또는 비만증의 원인이 될 수 있는 장애의 예로는 과식, 물리적 활성의 감소 및 대사 활성의 감소를 나타내는 병리 증상이 있다.
"제약상 허용되는 염" 및 "염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 부가염 및 염기 부가염을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
"제약 조성물" 및 "조성물"은, 바람직하게는 제약상 유효량으로 존재하는 활성 성분, 및 담체를 이루는 비활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 제조물, 및 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 복합화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 분리, 또는 하나 이상의 성분들의 여타 유형의 반응 또는 상호작용들로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 제조물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 임의의 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
(비만증의) "예방"은 비만 증상의 발병 전에 치료제가 투여되는 경우 비만증의 발생을 막는 것을 나타낸다. 나아가, 치료가 이미 비만인 대상체에서 시작되는 경우, 그러한 치료는 비만증의 의학적 후유증 (예를 들어, 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 장애, 고혈압, 인슐린 저항, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 담석증)을 예방하거나, 또는 그의 진행을 예방할 것으로 기대된다.
본원에 사용된 "치료하다"는 달리 나타내지 않는다면 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 하나 이상의 상기 장애 또는 증상의 증후를 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"는 달리 나타내지 않는다면 직전에 정의된 "치료하다"에서의 치료의 행위를 나타낸다.
본원에 사용된 "p.o."는 달리 나타내지 않는다면 경구를 의미한다.
본원에 사용된 "s.c."는 달리 나타내지 않는다면 피하를 의미한다.
본원에 사용된 "Ret."는 달리 나타내지 않는다면 체류를 의미한다.
본원에 사용된 "DMSO"는 달리 나타내지 않는다면 디메틸 술폭시드를 의미한다.
본원에서 교시되는 치료 유용성을 위해, 본원의 청구 화합물의 염은 제약상 허용되어야 한다. 제약상 허용되는 염에 대한 추가 상세 내역에 대해, 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977)]을 참조한다.
제조 및
실시예
제조 및 실시예 전반에 걸쳐 언급된 HPLC 방법에 대한 조건들은 다음과 같다:
방법 A
LC 컬럼: 조르백스(Zorbax) 이클립스 XDB C8 4.6 X 150 mm 5 uM; 구배: 20-90% 아세토니트릴 w/0.01% 트리플루오로아세트산 (13.0분 이내). 컬럼 온도: 40℃; 오토샘플러 온도: 상온; 유속: 2.0 mL/분; 260 및 215 nM 파장에서 검출된 신호.
방법 B
LC 컬럼: 조르백스 SB-페닐 4.6 x 150 mm 5 μm
등용매: 36% A 및 64% B [여기서, A = 물 중 0.05 M NH4OAc (pH 5.0) 및 B = ACN (10분)]. 컬럼 온도: 35℃
오토샘플러 온도: 상온
유속: 2.0 mL/분
206 nM 파장에서 검출된 신호
방법 C
LC 컬럼: 조르백스 RX-C18 4.6 x 250 mm 5μm
구배: 50-90% 아세토니트릴 w/0.03 M 포스페이트 완충액 (포스페이트 완충액 = 밀리-큐(Milli-Q) H2O 2 L 중 NaH2PO4 5.52 g 및 H3PO4 1.4 mL) (15분 이내). 컬럼 온도: 40℃
오토샘플러 온도: 상온
유속: 1.5 mL/분
260 nM 파장에서 검출된 신호.
방법 D
LC 컬럼: 페노메넥스 제미니 C18 2.0 x 50 mm 3.0 μM
구배: 5-100% ACN ACN w/0.1% 포름산 (7.0분 이내). 이후에, 100%에서 1.0분 동안 고정.
컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃
AS 온도: 상온
유속: 1.0 mL/분.
300 nM 파장에서 검출된 신호.
MS (m/z): 402 (M-1).
제조 A
6-
트리플루오로메틸
-니코틴산 에틸 에스테르
"6-(할로알킬)-3-피리딘카르복실산의 제조"라는 명칭의 독일 특허에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (문헌 [Mueller, Peter. (Bayer A.-G., Germany). Eur. Pat. Appl. (2003), 13 pp. EP 1340747 A1 20030903]).
제조 B
2-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-프로판-2-올
공업용 등급의 6-트리플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (45.6 mol; 10.00 kg) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (71.6 L; 53.0 kg)를 함유하는 비활성 반응 용기의 내용물을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 상기 용액을 3 M 메틸마그네슘 클로라이드 (136.8 mol; 45.6 L; 46.2 kg) 및 테트라히드로푸란 (76.5 L; 68.0 kg)을 함유하는 5 내지 12℃로 냉각된 별도의 비활성 반응 용기에 첨가하였다. 첨가 동안에 온건한 발열이 관측되었고, 내부 반응 온도가 15 내지 25℃로 유지되었다. 출발 에스테르가 완전히 소비되었음을 HPLC에 의해 확인하였고, 반응기 내용물을 0 내지 3℃로 냉각시켰다. 반응 용기로부터 내용물을 서서히 염산 (203 mol; 16.67 L; 20.0 kg) 및 물 (81.0 L, 81.0 kg)을 함유하는 0 내지 5℃로 냉각된 별도의 반응기에 첨가하고, 기체 발생을 관측하였다. 층들을 분리시키고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 (59.5 L; 44.0 kg)로 1회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 20% 나트륨 클로라이드 용액 (189.3 mol; 46.5 L; 55.3 kg)으로 세척하였다. 유기 용액을 여과시키고, 대략 1 부피로 농축시키고, 아세토니트릴 (31.8 L; 25.0 kg)로 희석하였다. 용액을 대략 1 부피로 농축시켜 표제 화합물을 아세토니트릴 중 공업용 등급의 오일 (7.9 kg; 84.4%, HPLC 기반)로서 얻었다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 아세토니트릴 중 용액으로서 사용하였다. 생성물의 순수한 샘플을 하기 주어진 절차에 따라 얻을 수 있다.
정제 (선택적): 표제 화합물 (1.81 kg, 8.82 mol)을 메틸 t-부틸 에테르 (3 L, 2.2 Kg), 물 (500 mL) 및 포화 수성 나트륨 비카르보네이트 (500 mL)와 함께 22-L 분리 깔때기에 충전하고, 10분 동안 교반하였다. 밝은 황색 수성층을 분리시키고, 유기상을 22-L 플라스크에 옮겼다. 마그네슘 술페이트 (200 g, 1.66 mol)를 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후에, 여과시켰다. 여액을 오일로 농축시키고, 아세토니트릴 (2 x 3 L)로 2회 동시증발시켜 표제 화합물을 오일로서 1.64 kg (90.6%)을 수득하였다.
제조 C
N-[1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-에틸]-
아세트아미드
아세토니트릴 (67.4 L; 53.0 kg)을 2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프 로판-2-올 (52 mol; 12.8 kg)을 함유하는 반응 용기에 첨가하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (372 mol; 19.8 L; 36.5 kg)을 내부 반응 온도를 0 내지 15℃로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 25 내지 30℃로 가열하고, 반응의 완료를 HPLC에 의해 관측하였다. 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 물 (95.0 L; 95.0 kg)을 첨가하였다. 수성 암모니아 (57.5 kg) 용액을 첨가하여 용액의 pH를 8.0 내지 9.0으로 조정한 후에, tert-부틸 메틸 에테르 (81.1 L; 60.0 kg)를 첨가하였다. 하부 수성층을 분리시키고, 유기층을 대략 3 부피로 농축시키고, 반응의 내용물을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 일정한 중량이 될 때까지 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 81.8% 순도로 수득하였다 (13.4 kg; 87.3%, HPLC 기반).
제조 D
1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아민
N-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아미드 (93.5 mol, 19.1 kg), 진한 염산 (805.9 mol; 66.2 L; 79.4 kg) 및 물 (79.4 L; 79.4 kg)의 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 교반하면서 95 내지 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20 내지 35℃로 냉각시키고, 반응의 완료를 HPLC에 의해 관측하였다. 반응 용기를 10 내지 20℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (105.4 L; 78.0 kg)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기층을 버렸다. 15% 나트륨 히드록시드 (910.9 mol; 205 L; 242.9 kg)를 수성상에 첨가하였더니, pH가 9.5 내지 10.5로 관측되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 89 mL; 3 x 80.0 kg)로 추출하고, 유기층들을 합하고, 수성상을 버렸다. 용액을 대략 2 부피로 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (174 L; 129.1 kg)를 첨가하고, 용액을 대략 2 부피로 농축시켰다. 반응 용기를 n-헵탄 (168 L; 115.0 kg)으로 희석하고, 용액을 대략 2 부피로 농축시키고, 추가의 n-헵탄 (30 L, 20.7 kg)으로 희석하였다. 반응 혼합물의 내용물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 생성된 고체를 진공하에 35 내지 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (14.19 kg; 74.3%, HPLC 기반)을 97.9% 순수한 황갈색 분말로서 수득하였다.
제조 E
1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아민
; 톨루엔-4-술폰산과의 화합물
메틸 t-부틸 에테르 (1.4 L) 중 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (280 g, 1.37 mol)의 용액을 테트라히드로푸란 (980 mL) 중 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (212.5 g, 1.23 mol)의 용액에 첨가하였다. pH 2.0 및 28℃로의 발열반응을 관측하였다. 18℃로 냉각시키고, 고체를 여과시켰다. 여과 케 이크를 메틸 t-부틸 에테르 (1.4 L)로 세정하였다. 여과 케이크를 상온에서 진공 건조시켜 표제 화합물 408 g (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 F
1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아민
5-L 3구 플라스크에 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민; 톨루엔-4-술폰산과의 화합물 (990 g, 2.63 mol)을 칭량하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (2.48 L)를 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이를 얼음조에 의해 냉각시켰다. 나트륨 히드록시드 (578.64 mL, 2.89 mol)의 5 M 용액을 첨가하여 pH 12.2에서 2상 혼합물을 얻었다. 상들을 분리시키고, 유기상을 물 (125 mL)로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 감압하에 농축시켜 잔류물 (200 g)을 얻었다. 수성상을 메틸 t-부틸 에테르 (990 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.32 L)의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 감압하에 농축시켜 또다른 잔류물 (200 g)을 얻었다. 수성상이 pH 10.1인 것을 관측하였고, 5 N NaOH (157.8 mL, 0.789 mol)를 첨가하여 pH 13이 되었다. 수성상을 디클로로메탄 (1.32 L)으로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 유기상을 제3 잔류물로 농축시켰다. 아민의 3개의 잔류물을 합하고, 헵탄 (1 L) 중에 혼합하면서 현탁시키고, 현탁액을 농축시켜 427 g (79.5%)의 정제된 표제 화 합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
제조 G
1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아민
히드로클로라이드
제조 F로부터의 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (1.0 g, 4.9 mmol)을 상온에서 아세톤 (10 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 진한 (12.18 N) 염산 (0.4 mL, 4.9 mmol)을 계속 교반하면서 적가하고, 백색 고체의 형성을 관측하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 차가운 아세톤 (2 mL)으로 세정하였다. 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.73 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다:
제조 H
(±)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-3-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐아미노
)-1,5-
디히드로
-피롤-2-온
3-(트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (25.0 g, 132 mmol) 및 에틸 피루베이트 (15.3 g, 132 mmol)를 상온에서 10분 동안 빙초산 (125 mL) 중에서 교반하였다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (46.7 g, 290 mmol)을 계속 교반하면서 15분 동안 적가하고, 용액을 30℃로 가온하고, 22 내지 24시간 동안 교반하였다. 용액을 26℃로 냉각시키고, 이소프로필 알콜 (125 mL) 및 물 (125 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고, 이소프로필 알콜 - 물의 1:1 혼합물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (60.46 g, 84%)을 백색 분말로서 수득하였다: HPLC (방법 C) 체류 시간: 10.9분. MS (m/z): 545.1 (M-1).
제조 I
(R)-1-(4-
트리플루오로메틸페닐
)-3-[(1R)-1-(4-
클로로페닐
)-
에틸아미노
]-5-(3-트
리플루오로메톡시페
닐)-1,5-
디히드로피롤
-2-온
에탄올 (120 mL), 빙초산 (15 mL), 물 (3.0 mL, 164.7 mmol), 트리플루오로아세트산 (6.2 mL, 82.4 mmol), (±)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (30.0 g, 54.9 mmol) 및 2,5-디메톡시-테트라히드로푸란 (10.7 mL, 82.4 mmol)을 혼합하였다. 용액을 50℃로 가온하고, 반응 혼합물을 15 내지 18시간 동안 교반하였다. 용액의 가열을 중단하고, 물 (35 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -19℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 물 - 메탄올의 1:4 혼합물 (20 mL)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮기고, 6% 염수 (280 mL)로 세척하고, 6% 염수 (100 mL), 메탄올 (40 mL), 디에틸 에테르 (100 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 (43 mL)을 유기상에 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 메탄올 (60 mL)을 유기상에 첨가하고, 용액을 (±)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온을 함유하는 대략 1 부피로 농축시켰다. 메탄올 (60 mL) 및 (R)-4-클로로-알파-메틸벤질아민 (7.8 mL, 55.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료에 대해 HPLC에 의해 모니터링하고 (방법 B), 이후에 용액을 -7℃로 냉각시키고, 이 온도에서 72시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올 (11 mL) 중 칼륨 히드록시드 (0.69 g, 10.5 mmol)의 사전 혼합된 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 10℃로 가온하고, 추가 4시간 동안 교 반하였다. 용액을 -7℃로 냉각시키고, 슬러리를 여과시키고, 생성물을 메탄올 (5 mL x 3)로 세정하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[1(R)-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (12.3 g, 47.7%)을 백색 고체로서 수득하였다: HPLC (방법 B) 체류 시간: 4.3분. MS (m/z): 539.0 (M-1).
실시예
1
(3R,5R)-3-[1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아미노
]-1-(4-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
피롤리딘
-2-온, 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1)
(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,5-디히드로피롤-2-온 (50.0 g, 92.4 mmol), 톨루엔 (200 mL) 및 물 (100 mL)을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (50.0 mL, 0.66 mol)을 상기 2상 용액에 첨가하고, 약간의 발열 (23 내지 30℃)이 관측되었다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고 (방법 A), 1 내지 2시간 후에 용액을 분리 깔때기에 옮기고, 수성층을 제거하였다. 유기상을 5 N 염산 (200 mL x 2), 물 (200 mL)로 세척하고, 유기층을 분석하여 (R)-4-클로로-알파-메틸벤질아민의 제거를 확실하게 하였다. 유기 용액을 반응 플라스크에 위치시키고, 방치하였다. 별도의 플라스크에서, 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (33.4 g, 138.6 mmol), 톨루엔 (150 mL), 2 N 나트륨 히드록시드 (110 mL, 212.6 mmol)를 혼합하고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 깨끗한 플라스크에 옮겼다. 용액을 교반하고, 아세트산 (52 mL)을 첨가하였더니 약간의 발열 (23 내지 32℃)이 관측되었다. 톨루엔 (200 mL) 중 (5R)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온 (37.3 g, 92.4 mmol 이론치)을 함유하는 이전 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 14 내지 18시간 동안 교반하면서 45℃로 가열하였다. 용액을 HPLC에 의해 체크하여 (방법 A), (5R)-3-히드록시-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 이량체 (하기 참조)의 소멸을 관측하였고, 용액을 상온으로 냉각시켰다.
용액을 분리 깔때기로 옮기고, 자주색 용액을 3% 수성 나트륨 클로라이드 (120 mL x 2), 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 (120 mL) 및 3% 염수 (120 mL)로 세척하였다. 유기상을 플라스크에 옮기고, 대략 2 부피 (100 mL)로 농축시키고, 새로운 톨루엔 (150 mL)을 첨가하였다. 자주색 반응물을 질소 퍼징 하에 5분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (39.2 g, 184.9 mmol)를 상온에서 한번에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 (50.0 mL, 655.3 mmol)을 서서히 첨가하여 발열반응 (23 내지 34℃)을 관측하였고, 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 주의하였다. 반응물을 상온에서 2 내지 4시간 동안 교반하고, 반응의 완료를 HPLC에 의해 모니터링하였다 (방법 A). 물 (250 mL), 메틸 tert-부틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 2 N 나트륨 히드록시드 (150 mL), 물 (150 mL x 2)로 세척하고, 생성물을 함유하는 유기상을 플라스크에 옮겼다. 용액을 대략 2 부피 (100 mL)로 농축시키고, 새로운 톨루엔 (450 mL)을 첨가하고, 다시 대략 2 부피 (100 mL)로 농축시켰다. 새로운 톨루엔 (450 mL)을 첨가하고, 용액을 교반하면서 50℃로 가온하고, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (14.1 g, 73.9 mmol)를 에탄올 (60 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 톨루엔 (50 mL x 2)으로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (31.6 g, 44.8%)을 백색 분말로서 수득하였다: HPLC (방법 A) 체류 시간: 8.0분. HRMS (m/z): 592.1641 (M+1).
실시예
2
(3R,5R)-3-[1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아미노
]-1-(4-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
피롤리딘
-2-온, 4-
메틸벤젠술포네이트
(1:1)의 정제
(3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온, 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1) (5.0 g, 6.55 mmol), 톨루엔 (75 mL) 및 10% 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (25 mL)을 상온에서 1시간 동안 혼합하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 물 (25 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 플라스크 중에 위치시키고, 대략 2 부피 (10 mL)로 농축시켰다. 새로운 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 대략 2 부피 (10 mL)로 농축시키고, 새로운 톨루엔 (65 mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하면서 55℃로 가온하고, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.27 g, 6.55 mmol)를 에탄올 (5.5 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 고체를 톨루엔 (5 mL x 2)으로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4.5 g, 90.4%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다: HPLC (방법 A) 체류 시간: 8.0분. HRMS (m/z): 592.1641 (M+1).
(3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온, 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1) 또한 하기를 이용하여 합성할 수 있다:
제조
Ia
(S)-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-3-((R)-1-
페닐
-
에틸아미노
)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-1,5-
디히드로
-피롤-2-온
및
제조
Ib
(R)-1-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-3-((R)-1-
페닐
-
에틸아미노
)-5-[3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
]-1,5-
디히드로
-피롤-2-온
(R)-(+)-α-메틸 벤질아민 (45.0 mL, 349.8 mmol)을 (±)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온을 함유하는 제조 I에 기재된 유기층에 첨가하였다. 용액을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-15% EtOAc-헥산)로 정제하여 (S)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (32.4 g, 37%)을 황갈색 발포체로서, 그리고 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (26.0 g, 29%)을 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
(S)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온
(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온
실시예
3
(3R,5R)-3-[1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아미노
]-1-(4- 트리플루오로메틸-
페닐
)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
피롤리딘
-2-온
및
실시예
4
(3S,5R)-3-[1-
메틸
-1-(6-
트리플루오로메틸
-피리딘-3-일)-
에틸아미노
]-1-(4-트
리플루오로메
틸-
페닐
)-5-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
피롤리딘
-2-온
트리플루오로아세트산 (21.6 mL, 285 mmol)을 톨루엔 (144 mL) 및 물 (58 mL) 중 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (28.9 g, 57.1 mmol)의 2상 혼합물에 적가하였다. 상온에서 60분 동안 교반하였다. (R)-5-[3-트리플루오로메톡시-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온의 상당한 형성을 관측하였다 (LCMS 85%, 체류 시간 = 4.27분, 방법 D) MS (m/z): 402 (M-1).
수성층을 분리시키고, 톨루엔 층을 물, pH 7 완충액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 아세트산 (26.2 mL, 456 mmol) 및 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (23.3 g, 114 mmol)을 (R)-5-[3-트리플루오로메 톡시-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온을 함유하는 톨루엔 용액에 첨가하였다. 55℃로 18시간 동안 가열하였다. (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온의 상당한 형성을 관측하였다 (LCMS 100%, 체류 시간 = 5.59분, 방법 D) MS (m/z): 590 (M+1). 감압하에 농축시켰다. 조질의 (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온을 아세트산 (285 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.2 g, 114 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1.75시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액, 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 용액을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (18.0 g, 53%)을 황색 오일로서, 그리고 (3S,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.92 g, 2.7%)을 오일로서 수득하였다.
(3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온
염 형성: 토실레이트 - 1 당량의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 첨가하고, 이소프로판올로부터 결정화시킴. 수율 85%, MS (m/z): 592 (M+1).
염 형성: 히드로클로라이드 - 1 당량의 디에틸 에테르 중 염산을 첨가하여 히드로클로라이드 염을 형성하고, 이소프로판올로부터 재결정화시킴. 수율 63%, MS (m/z): 592 (M+1).
(3S,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온
염 형성: 토실레이트 - 1 당량의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 첨가하고, 이소프로판올-헵탄으로부터 결정화시킴. 수율 80%, MS (m/z): 592 (M+1).
시험관내
CB
1
및
CB
2
기능 분석
항체-캡쳐 SPA GTP-γ-35S 결합
인간 또는 래트 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 세포막에서, (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 4-메틸벤젠술포네이트 ("실시예 2"로서 지칭됨)를 그의 길항제/역효능제 기능적 GTP-결합에 대해 시험하였다. 변형된 항체 캡쳐 기술을 사용한 96 웰 포맷에서 (문헌 [DeLapp et al., 1999]), GTP-γ-35S 결합을 측정하였다. 요약하면, GTP-결합 분석 완충액 (20 mM Hepes, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, pH 7.4), CB1 또는 CB2를 발현하는 CHO 또는 Sf9 세포막 (어플라이드 셀 사이언시스(Applied Cell Sciences, 미국 메릴랜드주 개더스버그 소재); 퍼킨엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재); 이전에 기재된 바와 같이 막을 제조함 (문헌 [DeLapp et al., 1999])), 실시예 2 및 500 pM GTP-γ-35S (퍼킨엘머 라이프 사이언시스(미국 매사추세츠주 보스톤 소재))를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 포화 용량의 완전 효능제 (메타난다미드)의 존재하에 길항제 용량 반응을 수행하였다. 또한, 96 웰 플레이트에, 0.27% 노니뎃(Nonidet) P40 디터전트(detergent) (로슈(Roche, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)), 항-Gi 항체 (최종 희석 농도 1:300; 코반스(Covance, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)), 및 1.25 mg의 항-래빗 항체 섬광 근접 분석 비드 (지이 헬스케어(GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피스카터웨이 소재))를 함유하는 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 추가 3시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 베크만(Beckman) GS-6R 원심분리기를 사용하여 10분 동안 700 x g에서 원심분리하고, 월락 마이크로베타 트릴룩스(Wallac MicroBeta TriLux) 섬광 계수기 (퍼킨엘머(미국 매사추세츠주 보스톤 소재))를 사용하여 웰 당 1분 동 안 계수하였다.
데이터를 분석하기 위해, 모든 웰로부터 배경값을 공제하였다. 효능제/역효능제 용량 반응 데이터를 완전 효능제 (메타난다미드) 반응으로 정규화시킴으로써 효능제 효능 백분율을 결정하였다. 효능제 (메타난다미드)의 포화 농도와 함께 생성된 결과로 정규화시킴으로써 길항제 억제 백분율 데이터를 계산하였다. 액티비티 베이스(Activity Base) 및 XLFit3 (IDBS (미국 캘리포니아주 에머리빌 소재))을 사용한 4-파라미터 로지스틱 축소 피트(fit)를 사용하여 데이터를 분석하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 관계의 변형을 이용하여 Kb 값을 결정하였다: Kb = IC50/(1 + [효능제]/EC50) (여기서, IC50은 변위 곡선의 4개의 파라미터 피트로부터 결정되고, [효능제] = 완전 효능제의 EC50이고, EC50은 완전 효능제 농도 반응 곡선의 4개의 파라미터 피트로부터 결정됨 (문헌 [Cheng and Prusoff 1973])). 3개 이상의 독립적인 결정값들의 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 평균 Kb 값을 계산하였다.
표 1에는 인간 또는 래트 CB1 수용체를 발현하는 CHO 세포 또는 인간 CB2 수용체를 발현하는 Sf9 세포 중의 실시예 2의 길항제/역효능제 특성이 요약되어 있다. 실시예 2는 인간 CB2 수용체의 어떠한 측정가능한 길항작용 없이 강력한 인간 및 래트 CB1 길항작용을 나타낸다고 결론지어진다. 데이터는 실시예 2가 어떠한 인간 CB2 수용체의 길항작용 없이 래트 및 인간 수용체 모두에서 강력한 CB1 길항제/ 역효능제라는 것을 나타낸다.
표 2에는 인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 세포로부터의 Sf9 세포막 중의 실시예 2의 효능제 특성이 요약되어 있다. 이들 데이터는 실시예 2가, 상기 화합물이 시험관내에서 CB1 수용체의 기저 구성적 활성을 감소시킨다는 것을 나타내는 0 미만의 효능제 효능에 의해 증명된 바와 같이, 인간 CB1 수용체에서 역효능제라는 것을 입증한다 (표 2). 실시예 2는 어떠한 측정가능한 CB2 효능제 활성도 갖지 않는다 (표 2).
참고문헌:
<인간 또는 래트 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 또는 Sf9 세포막 중의 실시예 2에 대한 시험관내 CB1 및 CB2 길항제/역효능제 기능적 GTP-결합>
<인간 수용체를 발현하는 Sf9 세포로부터의 세포막 중의 실시예 2에 대한 시험관내 CB1 및 CB2 효능제 GTP-결합>
강제 수영 시험 (
FST
)
NIH 수컷 스위스(Swiss) 마우스 (할란 스프레이그-다울리(Harlan Sprague-Dawley), 체중 20 내지 25 g)를 시험 7 내지 10일 전에 수용하였다. 우리 당 12마리의 마우스를 사육하였다. 체중 25 내지 30 g인 동물만 시험하였다. 시험 당일, 적어도 투여 1시간 전에 동물을 시험실로 옮겼다. 투여 시작시, 어드미니스터(Administer) 비히클 (1% CMC, 0.5% SLS, 0.08% 포비돈, 0.05% 소포제) 또는 실시예 2를 p.o. 복용시킨 각 마우스를 사용하여 각 투여간 6 내지 8분 간격으로 투여하였다. 다음으로, 마우스를 청결한 우리에 놓았다 (우리 당 4마리의 마우스). 실시예 2 또는 비히클을 사용한 90분 전처리 후에, 시험을 시작하였다.
마우스 FST: NIH-스위스 마우스를 22 내지 25℃ 물로 6 cm로 채워진 투명한 플라스틱 실린더 (직경: 10 cm; 높이: 25 cm)에 6분 동안 놓았다. 6분 시험의 마지막 4분 동안에 정지(immobility) 지속 시간을 기록하였다. 마우스는, 움직이지 않고 떠있거나, 또는 물위로 머리를 유지하기 위해 필요한 움직임만을 할 때 정지해 있는 것으로 간주하였다. 사후 던넷(Dunnett) 시험으로 ANOVA에 의해 데이터를 분석하였다 (알파 = 0.05; JMP). 정지 시간의 통계적으로 유의한 감소가 비히클 대조군에 대해 관측될 때의 화합물의 최소 용량으로서 최소 유효 용량 (MED)을 기록하였다.
생체이용률
생체이용률을 얻기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러한 참고문헌 중 하나는 문헌 [Medicinal Research Reviews Vol. 21 No. 5 382-396 (2001)]이다.
<(3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온의 다양한 염의 길항제/역효능제, 선택성, (FST) 및 생체이용률 특성>
피질 활성화:
cFos
활성화.
실시예 2의 피질 및 피질하 영역에서 유전자 발현 및 신경화학적 유출을 활성화시키는 능력 및 프로토타입 비정형 항정신병제 클로자핀과 상호작용하는 능력에 대해, 이를 특성 분석하였다.
방법: 실험 전 1주일 동안 수컷 스프레이그 다울리 래트 (155 내지 175 g)를 사육하였다. 실시예 2를 1% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 0.5% 나트륨 라우릴 술페이트, 0.05% 소포제, 0.085% 포비돈의 비히클 현탁액 중에서 제조하고, 래트 (예를 들어, 수컷 스프레이그 다울리 래트, 155 내지 175 g)에 p.o. (1 또는 10 mg/kg의 용량)로 투여하였다. 대조군 래트에 비히클을 복용시켰다. 8 mg/kg s.c. 용량의 0.4% 락트산의 비히클 용액 중의 8 mg/mL 농도의 클로자핀 (시그마(Sigma))을 1시간 후에 투여하였다. 클로자핀 또는 클로자핀에 대한 비히클의 투여 2시간 후에 단두술(decapitation)에 의해 동물 (n = 군 당 7 내지 8마리)을 희생시켰다. 전뇌(whole brain)를 빠르게 적출하고, 즉시 드라이아이스 상의 이소펜탄 (2-메틸 부탄) 중에 담갔다. 전전두엽 피질 (PFC), 측좌핵 (NAc) 및 배측방 줄무늬체 (DL-Str)를 통과하여 관상 섹션을 14 ㎛에서 절단하고, Fos 면역조직화학을 수행하였다. 다음 식을 사용하여 비정형성 지수를 평가하였다 (문헌 [Robertson et al., 1994]): 비정형성 지수 = (NAcD - NAcV) - (DL-StrD - DL-StrV) (NAc = 측좌핵, D = 약물, V = 비히클, DL-Str = 배측방 줄무늬체에서의 Fos-li 뉴런의 평균수). 1원 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후에, 뉴먼-클(Newman-Keul) 사후 시험 (그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 4.03)을 수행하였다. P < 0.05에서 유의 수준을 세팅하였다.
결과: 클로자핀 및 실시예 2 모두 개별적으로 피질 및 피질하 Fos 반응성을 증진시키려는 경향이 있거나 또는 유의하게 증진시킨다. 실시예 2가 1 및 10 mg/kg, p.o. 모두에서 클로자핀 단독의 효과를 증진시키는 것이 관측되었다.
결론: 실시예 2에 의해 전전두엽 피질 및 피질하 영역 모두에서 래트 뇌 중의 cFos 발현이 증가되었다. 클로자핀에 의한 신경 활성화의 유사한 스펙트럼을 나타내었다. 실시예 2를 클로자핀에 첨가하는 것은, 인지 기능 및 음성 증후 조절에 중요한 뇌 영역에서 클로자핀에 의해 유도되는 cFos 발현의 촉진을 유발한다. 배쪽 대 등쪽 줄무늬체 충격에 관하여 보다 큰 비정형성의 신경 신호를 생성하는 클로자핀 효과에 대한 실시예 2의 전체 효과를 관측하였다.
인지와 관련된 뇌 영역에서의 모노아민 신경전달물질 방출 및 전환의 자극
방법: 수컷 스프레이그-다울리 래트 (260 내지 300 g, 타코닉 팜스(Taconic Farms, 미국 뉴욕주 저먼타운 소재))에 캐뉼라 (BAS (미국 인디애나주 웨스트 라파예트 소재))를 실험 5 내지 7일 전에 전전두엽 피질 (PFC) 중에 이식하였다. 실험 시작 약 16시간 전에 캐뉼라를 통과하는 캐뉼라 아래로 확장된 4 mm 막 팁을 갖는 동심형 프로브를 삽입하고, 전전두엽 피질로부터 미세투석액을 수집하고, 모노아민 및 그의 대사물에 대해 분석하였다. 5 내지 6마리의 래트를 갖는 각 군의 최종 3개의 약물 사전-주입 값의 평균으로 정의된 100%로의 투석액 기저 농도로부터, 모든 미세투석 데이터를 백분율 변화로서 계산하였다. 데이터를 ANOVA로 분석한 후에, 사후 본페로니(Bonferroni) 시험을 수행하였다.
결과: 1 mg/kg, p.o. 만큼 낮은 실시예 2의 투여에 의해 래트 피질 모노아민 및 대사물 수준이 증가하였다.
에탄올 추구 행동:
알콜
-선호
래트에서의
12시간 에탄올 소비 (P
래트
)
실시예 2를, 높은 경구 에탄올 섭취를 위해 선택적으로 사육된 래트 (P 래트)에서의 그의 에탄올 소비의 감소 능력에 대해 평가하였다. 또한, 화합물의 동기유발(motivation) 효과 또는 에탄올에 의한 행동 조절이 평가될 수 있는 조건하에 실시예 2의 효과를 연구하였다.
방법: 연속적 자유 접근(free access) 패러다임 하에 알콜 소비에 관한 암컷의 알콜-선호 (P) 래트 상의 실시예 2의 효과를 연구하였다. 비교 목적을 위해, 표준 아편계 길항제 날트렉손을 시험하였다. 15% (v/v) 에탄올의 자발적 소비를 모니터링하였다. 실시예 2를 비히클 (1% CMC, 0.5% SLS, 0.08% 포비돈, 0.05% 다우 코닝(Dow Corning) 소포제 1510 US) 중에 현탁시키고, 암 주기 개시 3시간 전에 p.o.로 투여하였다. 또한, 적외선 센서를 통해 운동(locomotor) 활성을 측정하였다.
결과: 에탄올 (그러나 물은 아님)의 소비가 경구 투여된 실시예 2에 의해 용량-의존성 방식으로 감소되었다. 높은 용량의 날트렉손은 또한 에탄올 섭취를 감소시킬 수 있었다. 실시예 2는 10 mg/kg의 용량까지 이들 래트의 운동 활성을 유의하게 변화시키지 않았다.
에탄올 추구 행동: 에탄올에 의해 유지되는 점진적 비율 반응
동기유발성 추동 조절 에탄올 섭취를 감소시키는 실시예 2의 능력을 평가하였다.
방법: 반응이 15% 에탄올 (v/v)에서 생성되는 점진적 비율 스케줄 하에서 암컷의 알콜-선호 (P) 래트를 연구하였다. 점진적 비율 스케줄 하에, 에탄올 전달을 위한 반응 요건은 1에서 2로 증가하여서, 3회의 에탄올 제공 이후에 2만큼의 증분이 있었다.
결과: 에탄올-추구 행동, 및 용량-의존적으로 실시예 2의 투여에 의해 소비되는 에탄올의 소비가 감소되었다. 실시예 2의 구획점(breakpoint) (래트의 작업량은 고정량의 에탄올로 달성될 것임)은 용량-의존성 방식으로 감소되었다 [F(4,20) = 4.52, p = 0.009].
영양 모델(
feeding
model
)에서의
생체내
효능
방법: 실시예 2를 식이-유도성 비만성 (DIO) 수컷 롱-에반스(Long-Evans) 래트에 투여하였다. 적어도 12주 동안 40% 지방, 39% 탄수화물 및 21% 단백질 열량 함량으로 이루어진 식이의 새끼로부터 자유 섭식에 의해 DIO를 확립하였다. 화합물 효력을 T17 (17 g의 비히클 군과의 차이를 생성하기 위해 요구되는 용량)에 의해 정의하였다. 이는 2주 후 비히클 처치와 비교한 체중의 3 내지 4%의 최소 생물학적 관련 감소를 나타낸다.
결과: 14일 연구 전반에 걸쳐 1일 1회 경구로 실시예 2를 투여함으로써 누적 음식 섭취가 감소하였다. 음식 섭취 감소와 부합하여, 14일 동안의 실시예 2로의 경구 처치 후에 누적 체중의 감소가 관측되었고, 0.13 mg/kg의 추정 T17을 생성하였다. 정량적 핵 자기 공명 (QNMR)에 의해 신체 조성 분석을 측정하였더니, 하나의 최고 용량에서 지방 제외 체중의 최소 변화를 수반하면서 0.1 내지 10 mg/kg 범위의 용량에서 지방 질량의 유의한 감소를 나타내었다.
비정형
항정신병성
체중 증가 모델:
방법: 성체의 야윈 암컷 스프레이그-다울리 래트에 통상적인 설치류 사료인 퓨리나 랩다이어트(Purina LabDiet) 5001 (12.3% 지방) 및 물을 자유 제공하였다. 한 군 (n=7)을 비히클 (1% 락트산)로 처치하고 (1 내지 14일 차의 비히클), 나머지는 올란자핀 (2 mg/kg, po)으로 처치하였다. 음식 섭취에 이어서, 2주 처치에 걸쳐 체중 및 지방 질량의 변화를 모니터링하였다. 14일의 약물 전달 후에, 올란자핀 처치된 동물을 나누고 (군 당 n=8), 0.3 mg/kg의 실시예 2에 올란자핀을 더하여 한 군을 처치하고, 1 mg/kg의 실시예 2에 올란자핀을 더하여 제2 군을 처치하고, 비히클에 올란자핀을 더하여 최종 군을 처치하였다 (15 내지 28일 동안).
결과: 14일의 올란자핀에 대한 1일 1회 경구 투여한 비히클 처치된 대조군과 비교하여, 누적 음식 섭취, 체중 및 지방 질량에서의 치료시 나타나는 증가가 관측되었다. 실시예 2의 첨가 및 올란자핀 처치는 지방 제외 체중의 변화 없이, 실시예 2의 두 용량 모두에서 지방 질량 증가의 유의한 감소를 유도하였다.
결론: 14일 동안의 실시예 2의 1일 경구 투여에 의한 비히클 처치된 대조군에서부터 고에너지 식이 감소된 음식 섭취 상에서 유지된 식이-유도성 비만성 (DIO)인 수컷 롱-에반스 래트까지, 체중의 유의한 감소를 생성하였다. 대조군으로부터 체질량의 변화를 생성하기 위한 실시예 2에 대한 0.13 mg/kg/일의 효능 용량 (T17)을 추정하였다. 감소된 체질량이 10 mg/kg (시험 최고 용량) 이하의 용량에서 지방 질량의 유의한 감소로부터 기인한다는 것을 결정하기 위해, 신체 조성의 변화를 분석하였다. 올란자핀 처치된 대조군과 비교하여 지방 질량의 유의한 감소를 생성하는데 도움을 주기 위해, 2주 동안 올란자핀 처치된 암컷 스프레이그-다울리 래트에 14일 동안 실시예 2를 1일 1회 경구 투여하여 평가하였다.
Claims (27)
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항의 화합물이 90%ee 초과의 광학 순도로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제2항의 화합물이 95%ee 초과의 광학 순도로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 요법에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 있어서 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
- 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 조합 요법에 사용하기 위한, 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 의약의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
- 포유동물에게 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 증상을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 비만증인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 정신분열증인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 금연인 방법.
- 제12항에 있어서, 증상이 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 방법.
- 포유동물에게 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 증상을 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 정신분열증인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 체중 증가인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 비만증인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 금연인 방법.
- 제20항에 있어서, 증상이 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 방법.
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