JP2007517056A - ピロール及びピラゾールdaao阻害剤 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン又はそれらの混合物であり;Zは、N又はCR4であり;R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から選択され;R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;nは、1から6までの整数であり;R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、治療の必要な対象に投与することを含む前記方法。D−セリン又はシクロセリンを一般式(I)で表される化合物とともに併用投与してもよい。
Description
本出願は、2003年12月29日に出願した米国仮出願出願番号60/532,979の非仮出願であり、仮出願の利益を請求する。米国仮出願出願番号60/532,979の開示全体が参照することによりここに含まれる。
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
Zは、N又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
Zは、N又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
Zは、N又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
R1a、R2a及びR4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
Zは、N又はCR4であり;
nは、1から6までの整数であり;
R1a及びR2aのうち少なくとも1個は、XYR5であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである;
但し、一般式1Aは、5−フェネチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を含まない、すなわち、R1aが水素原子であるとき、R2aはXYR5であり;X及びYは(CR6R7)nであり;R3は水素原子であり、R6及びR7水素原子であり;ZはNであり;nは2であり、R5はフェニル基ではないことがある)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
図式1:出発物質3−置換−1H−ピロール−2−カルボン酸エステルの合成方法
図式2:出発物質5−置換した−1H−ピロール−2−カルボン酸エステルの合成方法
図式3:4−置換した−、3、4−二置換した−、4、5−二置換した−、又は3、4、5−三置換した1H−ピロール−2−カルボン酸の合成方法
図式4:還元的アミノ化を用いるアミン−置換した1H−ピロール−2−カルボン酸の合成方法:
図式5:3、4−二置換した1H−ピロール−2−カルボン酸の合成のためのBarton−Zard法
〔実施例1. 6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−3−カルボン酸(3)の合成〕
水素化ナトリウム(0.428g,17.8mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(5.4mL,3.3M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。2,2−ジメチルシクロペンタノン(2.00g,17.83mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.42mL,17.8mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、6時間撹拌した。その時点で、TLCにより反応終了と判断した。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3.4084g(90.0%)の粗製2を得た。これは、NMRによれば、更に精製しないで次の工程に進めるのに十分に純粋であった。注記:Aldrichから購入したNaOEtを、その場で合成したNaOEtの代わりに置き換えてもよい。1H(CDCl3,400MHz):δ4.29(2H,q,J=7.3Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),1.76(2H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.07(6H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ218,162.89,153.15,115.98,62.12,46.16、36.39,23.98,23.87,14.22ppm.
ヒドラジン水和物(0.229mL,4.71mmol)を、N2下に、撹拌している室温の1(0.9961g,4.71mmol)/EtOH(4.7mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(2h)で終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,70:30:2ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、0.6955g(71.2%)の2を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ11.04(1H,broad s),4.33(2H,q,J=7.3Hz),2.76(2H,t,J=6.8Hz),2.26(2H,t,J=6.8Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.31(6H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ168.08,160.61,128.73,127.27,61.15,47.22,38.64,27.57,22.00,14.48ppm.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,15.1mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の2(0.6289g,3.02mmol)/MeOH(7.6mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(2.5h)で反応終了と判断した。反応物を、濃縮し、EtOAcとH2Oに再溶解し、EtOAcで抽出した。10%HCl水溶液をpH=4まで滴下し、次に有機層を除いて、水層を再びEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。少量のCH2Cl2とヘキサンを、着色した固体生成物に添加し、着色不純物をピペットで取り除いた。残った固体を乾燥して、0.2371g(43.6%)の3を灰色がかった白色固体として得た。注記:下に使用する沈殿法は好ましいプロトコルのように見える。1H(CD3OD,400MHz):δ2.75(2H,t,J=6.8Hz),2.29(2H,t,J=6.8Hz),1.29(6H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ166.15,162.23,130.46,126.93,47.10,38.22,26.62,21.52ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:26.62;CH2 carbons:47.10,21.52ppm:LCMS:181.4(M+1);163.6((M+1)−18).HPLC:7.538min.
2−メチルシクロペンタノン(1.0058g,10.2mmol)及びシュウ酸ジエチル(1.38mL,10.2mmol)を一緒に混合した後、N2下に、氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,3.4mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、0°Cで、1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製4を得た。粗製物を98:2〜96:4ヘキサン:EtOAcで精製して、0.5635g(27.7%)の4を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ4.29(2H,q,J=7.1Hz),2.96(1H,ddd,J=17.6,8.1,1.5Hz),2.69(1H,ddd,J=17.6,9.5,8.1Hz),2.57−2.47(1H,m),2.24(1H,dtd,J=12.5,8.3,2.4Hz),1.49(1H,dtd,J=12.5,10.3,8.4Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,d,J=7.0Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ164.09,153.19,117.67,62.92,44.76,30.60,30.36,26.55,14.63,14.37ppm.
ヒドラジン水和物(0.101mL,2.05mmol)を、N2下に、撹拌している室温の4(0.4055g,2.05mmol)/EtOH(2.0mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLCで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,96:4ヘキサン:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせて、濃縮して、0.2003g(50.4%)の5を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ9.55(1H,broad s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),3.26−3.16(1H,m),2.89−2.63(3H,m),2.09−1.98(1H,m),1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.9Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ128.67,61.32,39.73,32.64,22.94,19.62,14.52ppm.HPLC:8.901min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,5.02mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の5(0.1949g,1.00mmol)/MeOH(12.5mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(0.5h)で反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、H2O2mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を、真空下に一晩乾燥して、0.1223g(73.3%)の6を得た。1H(CD3OD, 400MHz):δ3.18−3.07(1H,m),2.84−2.62(3H,m),2.08−1.96(1H,m),1.25(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C(CD3OD, 100 MHz):δ164.49,163.43,131.67,129.41,40.87,33.40,23.61,19.73ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:19.73;CH2 carbons:40.87,23.61;CH carbons:33.40ppm.HPLC:7.006min.
水素化ナトリウム(0.122g,5.09mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(1.54mL,3.3M)を含む氷浴NaClにゆっくりと添加した。3−メチルシクロペンタノン(0.500g,5.09mmol)及びシュウ酸ジエチル(0.69mL,5.09mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、6時間撹拌した。その時点で、TLCで反応終了と判断した。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.5591g(55.4%)の粗製7及び8をおよそ1:1.1混合物として得た。異性体を分離する条件は見出されなかったけれども、混合物は、NMRによれば、更に精製しないで次の工程に進めるのに十分に純粋であった。注記:Aldrichから購入したNaOEtを、その場で合成したNaOEtの代わりに置き換えてもよい。1H(CDCl3,400MHz):δ4.33&4.31(2H,q,J=7.3Hz,3.54−3.45,3.20−3.08,2.64−2.30,2.15−2.04,1.74−1.66,1.35&1.34(3H,t,J=7.3Hz,1.16&1.10(3H,d,J=7.3&6.4Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ214.05,162.98,152.36,117.34,62.23,46.44,35.92&35.76,29.45&28.65,21.00&20.91,14.25&14.17ppm.
ヒドラジン水和物(0.127mL,2.62mmol)を、N2下に、撹拌している室温の7及び8(0.5064g,2.62mmol)/EtOH(2.6mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(2.3h)で終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,70:30:2ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、0.3132g(63.1%)の9及び10を得た。異性体を分離する条件は見出されなかった。1H(CDCl3,400MHz):δ11.26&11.18(1H,broad s),4.35&4.34(2H,q,J=7.3Hz),3.28−3.18(0.48H,m),3.02−2.90(1.5H,m),2.86−2.76(0.52H,m),2.74−2.61(1H,m),2.09−1.88(1H,m),2.15−1.80(0.52H,m),1.36&1.35(3H,t,J=7.3Hz),1.28&1.19(3H,d,J=6.3Hz for 1.28&4.4Hz for 1.19)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ133.67,128.61,61.12,40.25&39.35,33.24&32.46,32.30&23.91,21.69&20.55,14.48&14.46ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:21.69&20.55,14.48&14.46;CH2 carbons:61.12,39.35,33.24&32.46,23.91;CH carbons:40.25,32.30ppm.HPLC:8.974min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,8.07mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の9及び10(0.3132g,1.61mmol)/MeOH(4.0mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLCで反応終了と判断した。反応物を濃縮し、次にH2O3mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.1781g(66.4%)の11及び12の混合物を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ3.34−3.16,3.02−2.84,2.80−2.58,2.40−2.26,2.10−1.98,1.28&1.20(3H,d,J=7.0&6.3Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ162.36&162.19,158.43&158.43,133.52,128.16,40.37&39.18,32.39&32.06,32.03&22.91,20.61&19.68ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:20.61&19.68;CH2 carbons:39.18,32.39&32.06,22.91;CH carbons:40.37,32.03ppm.LCMS:167.4(M+1);149.4((M+1)−18):HPLC:6.984min.
シクロヘプタノン(1.9998g,17.8mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.42mL,17.8mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,5.94mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製13を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、1.9775g(52.3%)の13を得た。注記:生成物はこの時点で未だ完全に純粋ではなかったが、次の工程に進めた。1H(CDCl3,400MHz):δ4.31(2H,q,J=7.3Hz),2.66−2.58(2H,m),2.48−2.43(2H,m),1.77−1.59(6H,m),1.34(3H,t,J=7.3H)ppm.
ヒドラジン水和物(0.142mL,2.94mmol)を、N2下に、撹拌している室温の13(0.6229g,2.94mmol)/EtOH(2.9mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(4.5h)で終了と判断した:反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,70:30:2ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、0.4428g(72.3%)の14を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ8.56(1H,broad s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),2.92−2.86(2H,m),2.73−2.78(2H,m),1.84−1.76(2H,m),1.65−1.57(4H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ162.11,150.70,134.97,124.58,60.85,32.33,28.63,28.32,27.39,24.42,14.47ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:14.47;CH2 carbons:60.85,32.33,28.63,28.32,27.39,24.42;ppm.HPLC:9.19min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,9.66mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の14(0.4029g,1.93mmol)/MeOH(4.8mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、TLC(0.5h)で反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、H2O3.8mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、15を得た。注記:HCl添加時に溶液から析出(crash out)しない望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間8.708minを有する。1H(CD3OD,400MHz):δ2.98−2.90(2H,m),2.80−2.72(2H,m),1.92−1.82(2H,m),1.70−1.58(4H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.81,151.31,136.87,125.13,33.36,29.73,28.78,28.49,25.17ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:33.36,29.73,28.78,28.49,25.17ppm.HPLC:7.545min.
6−メチル−2−ヘプタノン(0.9981g,7.80mmol)及びシュウ酸ジエチル(1.06mL,7.80mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,2.6mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製16を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、0.8342g(46.9%)の16を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ6.36(1H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),2.50(2H,t,J=7.3Hz),1.68−1.59(2H,m),1.61−1.50(1H,m),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.25−1.17(2H,m),0.89(6H,d,J=7.0Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ204.41,166.93,163.28,102.66,63.29,41.89,39.41,28.92,23.65,22.89,14.33ppm.
ヒドラジン水和物(0.943mL,1.91mmol)を、N2下に、撹拌している室温の16(0.4354g,1.91mmol)/EtOH(1.9mL,1M)の溶液に添加した。次に反応物を還流まで加熱し、TLCで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,96:4ヘキサン:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、0.3132g(63.1%)の17を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ9.60(1H,broad s),6.58(1H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),2.66(2H,t,J=7.7Hz),1.67−1.57(2H,m),1.58(1H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.24−1.15(2H,m),0.85(6H,d,J=6.5Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ162.22,106.59,61.17,38.58,27.99,27.20,26.57,22.72,14.48ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:22.72,14.48;CH2 carbons:61.17,38.58,27.20,26.57;CH carbons:106.59,27.99ppm.HPLC:10.072min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,4.97mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の17(0.2229g,0.994mmol)/MeOH(12.4mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(20min)で反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、H2O2.0mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.1565g(80.2%)の18を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ6.56(1H,s),2.68(2H,t,J=7.6Hz),1.67(2H,quint,J=7.8Hz),1.63-1.51(1H,m),1.23(2H,dt,J=8.8,7.1Hz),0.89(6H,d,J=6.4Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ163.79,149.69,142.80,107.65,39.46,28.92,28.11,26.90,22.91ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.91;CH2 carbons:39.46,28.11,26.90;CH carbons:107.65,28.92ppm.HPLC:8.579min.
ベンジルアセトン(1.0g,6.75mmol)及びシュウ酸ジエチル(0.92mL,6.75mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,2.3mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製19を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、0.7348g(43.9%)の19を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.27−7.12(5H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),2.89(2H,t,J=7.3Hz),2.81(2H,t,J=7.3Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz)ppm.Partial13C(CD3OD,100MHz):δ163.32,141.74,129.43,129.29,127.16,126.95,103.06,63.34,43.46,31.34,14.24ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:14.24;CH2 carbons:63.34,43.46,31.34;CH carbons:129.43,129.29,127.16,103.06ppm.HPLC:10.279min.
ヒドラジン水和物(0.109mL,2.24mmol)を、N2下に、撹拌している室温の19(0.5570g,2.24mmol)/EtOH(2.2mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLCで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,70:30:2ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した。純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、0.2983g(54.4%)の20を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ11.7(1H,broad s),7.30−7.11(5H,m),6.60(1H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),3.07−2.92(4H,m),1.31(3H,t,J=7.1Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ162.13,147.42,140.97,128.72,128.59,126.48,106.79,61.16,35.63,28.18,14.47ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.47;CH2 carbons:61.16,35.63,28.18;CH carbons:128.72,128.59,126.48,106.79ppm.HPLC:9.299min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,5.06mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の17(0.2477g,1.01mmol)/MeOH(2.5mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(30min)で反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、H2O2.0mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、21を得た。注記:HCl添加時に溶液から析出(crash out)しない望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間8.919minを有する。1H(CD3OD,400MHz):δ7.28−7.20(2H,m),7.20−6.92(3H,m),6.66(1H,s),3.02−2.92(4H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.79,148.33,142.96,142.11,129.45,129.43,127.21,107.51,36.56,28.97ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:36.50,28.91;CH carbons:129.45,129.43,127.24,107.60ppm.HPLC:8.050min.
4−(4−メトキシフェニル)−2−ブタノン(14.9908g,84.2mmol)及びシュウ酸ジエチル(12.3434g,84.2mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,28.1mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、撹拌した。10分後、反応物は完全に固化した。追加のEtOH100mLを添加し、反応物を機械的振とう機に一晩載せた。反応物を、0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製22を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、22を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ14.39(1H,broad s),7.10(2H,d,J=7.1Hz),6.82(2H,d,J=6.3Hz),6.34(1H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),3.77(3H,s),2.91(2H,t,J=7.3Hz),2.78(2H,t,J=7.3Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ202.53,166.46,162.29,158.36,132.36,129.44,114.20,102.11,62.75,55.47,43.02,29.94,14.27ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:55.47,14.27;CH2 carbons:62.75,43.02,29.94;CH carbons:129.44,114.20,102.11ppm.HPLC:10.12min.(出発物質:HPLC:9.10min.)
ヒドラジン水和物(0.513mL,10.6mmol)を、N2下に、撹拌している室温の22(2.9241g,10.5mmol)/EtOH(10.6mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(45min)で終了と判断した:反応物を濃縮し、EtOHから結晶化して、23を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ11.67(1H,broad s),7.06(2H,d,J=8.3Hz),6.78(2H,d,J=8.3Hz),6.57(1H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),3.76(3H,s),2.98(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.7Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ162.20,158.13,147.05,141.79,132.94,129.42,113.98,106.61,61.02,55.36,34.65,28.23,14.37ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:55.36,14.37;CH2 carbons:61.02,34.65,28.23;CH carbons:129.42,113.98,106.61ppm.HPLC:9.200min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,25.4mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の23(1.391g,5.07mmol)/MeOH(12.7mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(30min)で反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、H2O10mLに溶解した。反応物を少量のEtOAcで抽出した後、水層を、10%HCl水溶液の滴下により酸性(pH=2)にした。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.3771gの比較的純粋な24を得た。24を更に、温MeOHからの再結晶により精製して、0.1317gの純粋な24を得た。母液から残りの24を回収する試みはしなかった。1H(CD3OD,400MHz):δ7.07(2H,d,J=8.2Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),6.53(1H,s),3.73(3H,s),2.97−2.84(4H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.86,159.60,148.26,143.15,134.01,130.36,114.81,107.50,55.60,35.67,29.10ppm.
トリエチルシラン(0.215mL,1.35mmol)を、N2下に、撹拌している室温のメチル−4−ベンゾイル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.1118g,0.488mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(1.04mL,0.47M)の溶液に添加した。一晩撹拌後、反応をHPLCにより終了した。TFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5ヘキサン:EtOAc)で精製して、純粋な25(0.0604g,57.5%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ9.44(1H,broad s),7.34−7.21(5H,m),6.78(1H,s),6.75(1H,s),3.853(2H,s),3.846(3H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ162.09,141.68,128.85,128.70,126.25,125.55,122.67,121.86,115.74,51.70,33.41ppm.HPLC:9.693min.(出発物質:8.611min.)
新しく調製したNaOH(10M/H2O,1.40mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の25(0.0602g,0.280mmol)/MeOH(0.70mL,0.4M)の溶液に添加した。出発物質の沈殿により、新たにMeOH0.7mLを添加し、反応物を還流まで加熱し、HPLCにより反応終了と判断した。反応物を濃縮した後0.55mLのH2Oに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に乾燥して、0.0495g(94.5%)の26を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ10.83(1H,broad s),7.27−7.11(5H,m),6.71(1H,s),6.66(1H,s),3.78(2H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.45,143.25,129.58,129.31,126.81,126.18,123.70,122.96,116.68,34.03ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:34.03;CH carbons:129.58,129.31,126.81,122.96,116.68ppm.HPLC:8.647min.
トリエチルシラン(0.323mL,2.03mmol)を、N2下に、撹拌している室温のメチル−4−フェニルアセチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.1593g,0.655mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(1.47mL,0.45M)の溶液に添加した。一晩撹拌後、反応をHPLCにより終了した。TFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5ヘキサン:EtOAc)で精製して、純粋な27(0.0755g,50.3%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ9.17(1H,broad s),7.32−7.25(2H,m),7.23−7.17(3H,m),6.80(1H,s),6.69(1H,s),3.85(3H,s),2.93−2.85(2H,m),2.84−2.75(2H,m)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.97,142.15,128.70,128.55,126.13,125.96,122.40,121.26,115.28,51.67,37.57,28.92ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:51.67;CH2 carbons:37.57,28.92;CH carbons:128.70,128.55,126.13,121.26,115.28ppm.HPLC:10.033min.(出発物質:8.751min.)
新しく調製したNaOH(10M/H2O,1.65mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の27(0.0755g,0.329mmol)/MeOH(0.82mL,0.4M)の溶液に添加した。出発物質の沈殿により、新たにMeOH0.7mLを添加し、反応物を還流まで加熱し、HPLC(2h)により反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、0.55mLのH2Oに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、純粋な28を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ10.87(1H,broad s),7.25−7.18(2H,m),7.17−7.69(3H,m),6.70(1H,s),6.67(1H,s),2.83(2H,t,J=7.6Hz),2.74(2H,t,J=7.6Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ164.53,143.39,129.50,129.21,126.76,126.38,123.49,122.85,116.48,38.68,29.94ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:38.68,29.94;CH carbons:129.50,129.21,126.76,122.85,116.48ppm.HPLC:8.579min.
N2下に、ジクロロエタン(10.9mL,0.66M)中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛(1.96g,14.4mmol)及び塩化ベンゾイル(1.67mL,14.4mmol)の混合物に、最小量(2.5mL)のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(1.0013g,7.20mmol)を添加した。10分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を50oCまで加熱し、TLC(35min,9:1ヘキサン:EtOAc)により反応終了と判断した:反応物を冷却し、注意深く氷水の上に注いだ。3分割した溶媒を用いて、反応物をCH2Cl2中に抽出した。合わせた有機層をH2O、希HCl、及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5〜50:50ヘキサン:EtOAc)により精製して、29(高位Rf)及び純粋な30(低位Rf,0.5646g,32.3%)を得た:29を更にシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,100%CH2Cl2)により精製して、0.6168g(35.2%)の29を得た。
10.29(1H,broad s),7.84(2H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.59−7.53(2H,m),7.48(2H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,dd,J=2.4,1.5Hz),4.38(2H,t,J=7.3Hz),1.35(3H,t,J=7.3Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ190.93,161.47,139.21,132.23,129.22,128.77,128.61,124.35,116.91,112.82,61.30,14.55ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.55;CH2 carbons:61.30;CH carbons:132.23,129.22,128.77,128.61,116.91ppm.HPLC:9.048min.
トリエチルシラン(0.323mL,2.03mmol)を、N2下に、撹拌している室温の5−ベンゾイル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(29)(0.4180g,1.72mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(4.1mL,0.42M)の溶液に添加した。一晩撹拌後、HPLCにより反応終了したように見えなかった。追加量のトリエチルシランを添加したが、HPLCではこれ以上変化しない結果となった。そこで反応を仕上げた。真空下にTFAを除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,98:2〜95:5ヘキサン:EtOAc)により精製して、純粋な31(0.2190g,55.6%)を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ9.05(1H,broad s),7.35−7.28(2H,m),7.28−7.23(1H,m),7.23−7.18(2H,m),6.85(1H,t,J=3.2Hz),6.0(1H,t,J=3.2Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.00(2H,s),1.32(3H,t,J=7.3Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ138.51,136.86,128.99,128.88,126.98,122.26,116.08,109.41,60.39,34.37,14.70ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.70;CH2 carbons:60.39,34.37;CH carbons:128.99,128.88,126.98,116.08,109.41ppm.HPLC:10.014min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,4.78mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の31(0.2190g,0.955mmol)/MeOH(2.4mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(40min)により反応終了と判断した。生成物を濃縮した後、H2O1.9mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、32を薄ピンク色の不純な固体(0.0845g)として得た。32を更に、CHCl3を添加し、撹拌し、純粋な白色の32(0.0445g)を濾別することにより、精製した。注記:望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間9.643minを有する。また、室温での32の13CNMRは、ピロールの炭素、ベンジルの炭素、及び酸の炭素に相当するピークに対する二重線を示した。NMRプローブを28oCまで加熱したとき、以下に報告するように二重線ピークはすべてつぶれて単一ピークになった。1H(CD3OD,400MHz):δ11.04(1H,broad s),7.27−7.13(5H,m),6.80(1H,d,J=3.4Hz),5.87(1H,d,J=3.4Hz)3.93(2H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.52,140.71,139.04,129.56,129.42,127.27,122.77,117.59,109.66,34.65ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:34.65;CH carbons:129.56,129.42,127.27,117.59,109.66ppm.HPLC:8.698min.
N2下に、ジクロロエタン(25mL,0.72M)中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛(4.9891g,36.6mmol)及びフェニルアセチルクロリド(4.76mL,35.9mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(2.5182g,18.1mmol)を添加した。10分間撹拌後、氷浴を取り外し、そして反応物を50oCまで加熱し、TLC(30min.,9:1ヘキサン:EtOAc)により反応終了と判断した:反応物を冷却し、注意深く氷水の上に注いだ。3分割した溶媒を用いて、反応物をCH2Cl2中に抽出した。合わせた有機層をH2O、希HCl、及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,90:10〜60:40ヘキサン:EtOAc)により精製して、33(低位Rf)及び34(高位Rf)を得た:33は、ヘキサンを添加し着色した溶液を除去することにより容易に除去される着色した不純物を含むことが見出された。ヘキサン処理に続いて、33(0.7239g,15.5%)は次の工程に続けるのに十分に純粋であった。
トリエチルシラン(0.46mL,2.88mmol)を、N2下に、撹拌している室温の5−フェニルアセチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(33)(0.240g,0.929mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(2.2mL,0.42M)の溶液に添加した。3.5時間後、HPLCにより反応終了と判断した。TFAを真空下に除去し、そして粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,60:40ヘキサン:CH2Cl2)により精製して、35を得た。それはTLCで純粋のように見えたがHPLCにより不純のように見えた。純粋な35は、分取用逆相HPLCにより以下の条件で得た:0〜10min,35:65H2O:CH3CN.10〜11min,35:65〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM;50.8mg/mL,0.8mL/injection.1H(CDCl3,400MHz):δ9.46(1H,broad s),7.33−7.16(5H,m),6.85(1H,t,J=2.9Hz),5.99(1H,t,J=2.9Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),2.97(4H,s),1.33(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.76,141.16,138.18,128.69,128.52,126.46,121.52,116.06,108.46,60.36,35.89,29.83,14.67ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.67;CH2 carbons:60.36,35.89,29.83;CH carbons:128.69,128.52,126.46,116.06,108.46ppm.HPLC:10.392min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,1.67mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の35(0.0814g,0.333mmol)/MeOH(0.83mL,0.4M)の溶液に添加した。35を可溶性にするために、0.4mLのiPrOHを添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLCにより反応終了と判断した。生成物を濃縮した後、H2O1.9mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、36を薄ピンク色固体として得た。(注記:望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間12.055minを有する。又、室温で36の13CNMRは、ピロールの炭素、ベンジルの炭素、及び酸の炭素に相当するピークに対する二重線を示した。NMRプローブを28oCまで加熱したとき、以下に報告するように二重線ピークはすべてつぶれて単一ピークになった。1H(CD3OD,400MHz):δ10.97(1H,broad s),7.25−7.20(2H,m),7.18−7.11(3H,m),6.76(1H,d,J=3.4Hz),5.90(1H,d,J=3.4Hz),2.94-2.84(4H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.51,142.68,139.79,129.40,129.30,126.98,122.36,117.47,108.90,37.00,30.67ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:37.00,30.67;CH carbons:129.40,129.30,126.98,117.47,108.90ppm.HPLC:11.239min.
N2下に、ジクロロエタン(10.9mL,0.67M)中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム(1.934g,14.5mmol)及び4−クロロベンゼンアセチルクロリド(2.7841g,14.73mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(1.0195g,7.33mmol)を添加した。10分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温で60分間撹拌したが、TLC(9:1ヘキサン:EtOAc)でほとんど変化がなかった:更に1時間60℃で加熱後、TLCによれば出発物質が少量だけ残った。反応物を室温まで冷却し、PS−TrisamineTM樹脂(6.3954g,24.30mmol)及びジクロロエタン(10mL)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をCH2Cl2ですすぎ洗いし、次に有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5〜50:50ヘキサン:EtOAc)により精製して、1.0345g(48.4%)の37を淡橙色固体として得た。注記:シリカカラムに載せる前に粗生成物を可溶性にするために小量のCH2Cl2を必要とした。1H(CDCl3,400MHz):δ10.07(1H,broad s),7.55−7.52(1H,m),7.33−7.30(1H,m),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz),4.35(2H,q,J=7.0Hz),4.04(2H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ192.55,160.97,133.10,132.75,130.76,128.69,126.80,126.25,124.30,114.95,61.06,45.79,14.31ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.31;CH2 carbons:61.06,45.79;CH carbons:130.76,128.69,126.80,114.96ppm.HPLC:10.049min.
トリエチルシラン(1.13mL,7.08mmol)を、N2下に、撹拌している室温の4−[2−(4−クロロフェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(37)(0.6662g,2.28mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(5.54mL,0.42M)の溶液に添加した。室温で4時間撹拌後、TFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:0〜12min,35:65H2O:CH3CN.12〜13min,35:65〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM;137mg/mL,1.0mL/injection.0.2704g(42.6%)の38をふわふわした白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間12.055minを有する)1H(CDCl3,400MHz):δ8.99(1H,broad s),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,s),6.64(1H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),2.84(2H,t,J=7.6Hz),2.75(2H,t,J=7.6Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.14,140.25,131.52,129.80,128.32,125.17,122.62,120.66,114.73,60.25,36.62,28.53,14.43ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.43;CH2 carbons:60.25,36.62,28.53;CH carbons:129.80,128.32,120.66,114.73ppm.HPLC:11.049min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,4.84mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の38(0.2689g,0.968mmol)/MeOH(2.42mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(30min)により反応終了と判断した:生成物を濃縮した後、H2O5mLに溶解した。生成物をEtOAcで抽出した後、水層を10%HCl水溶液の滴下で酸性(pH=2)にした。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、39を薄ピンク色固体として得た。(注記:望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間10.956minを有する。1H(CD3OD,400MHz):δ10.89(1H,broad s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),6.69(1H,s),6.66(1H,s),2.82(2H,t,J=7.1Hz),2.73(2H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.48,142.15,132.49,131.15,129.21,125.97,123.60,122.88,116.44,37.92,29.70ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:37.92,29.70;CH carbons:131.15,129.21,122.88,116.44ppm.HPLC:9.996min.
フェノキシアセトン(5.0240g,33.46mmol)及びシュウ酸ジエチル(4.52mL,33.29mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,11.1mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の40を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、1.3490g(15.4%)の40を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ7.31(2H,t,J=7.5Hz),7.01(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.76(1H,s),4.67(2H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ199.61,166.38,161.55,157.37,129.63,121.89,114.48,98.97,70.13,62.60,13.90ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:13.90;CH2 carbons:70.13,62.60;CH carbons:129.63,121.89,114.48,98.97ppm.HPLC:10.180min.(出発物質:9.053min)
ヒドラジン水和物(0.197mL,4.06mmol)を、N2下に、撹拌している室温の40(1.0163g,4.06mmol)/EtOH(4.1mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に還流まで加熱し、HPLCで終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,92:4:4ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせて濃縮して、0.5474g(54.7%)の41を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ12.12(1H,broad s),7.28(2H,t,J=7.8Hz),7.01−6.94(3H,m),6.91(1H,s),5.17(2H,s),4.36(2H,q,J=7.0Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ158.11,129.48,121.26,114.71,107.83,62.61,61.31,14.17ppm.HPLC:9.505min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,10.49mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の41(0.5164g,2.10mmol)/MeOH(5.2mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(20min)で反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、H2O4.2mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.4044g(88.4%)の42を白色固体として得た。注記:HCl添加時に溶液から析出(crash out)しない望ましくない不純物は、 による保持時間9.127minを有する。1H(CDCl3,400MHz):δ7.26(2H,t,J=8.0Hz),6.99(2H,d,J=8.3Hz),6.94(1H,t,J=7.3Hz),6.85(1H,s),5.10(2H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ163.68,159.73,146.60,141.13,130.51,122.27,115.83,108.88,63.06ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:63.06;CH carbons:130.51,122.27,115.83,108.88ppm.HPLC:8.272min.
N2下に、ジクロロエタン(17.7mL,0.67M)中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム(3.1085g,23.30mmol)及びヒドロシンナノミルクロリド(3.9058g,23.16mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(1.6236g,11.67mmol)を添加した。10分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温で60分間撹拌した。TLC(9:1ヘキサン:EtOAc)によればほとんど変化しなかった:更に1時間60℃まで加熱後、TLCによれば少量の出発物質だけが残った。反応物を室温まで冷却し、ポリアミン樹脂HL(2.60mmol/g,16.41g,42.67mmol)及びジクロロエタン(10mL)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をCH2Cl2ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,92:8:4ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製して、0.5501g(14.1%)の43を淡橙色固体として得た。1H(CDCl3,400MHz):δ10.70(1H,broad s),7.56(1H,s),7.36−7.17(6H,m),4.35(2H,q,J=7.0Hz),3.18−3.10(2H,m),3.10−3.01(2H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ194.98,161.18,141.13,128.31,128.20,126.64,126.42,125.92,123.96,114.72,60.84,41.19,30.04,14.16ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.16;CH2 carbons:60.84,41.19,30.04;CH carbons:128.31,128.20,126.64,125.92,114.72ppm.HPLC:9.975min.
トリエチルシラン(0.776mL,4.87mmol)を、N2下に、撹拌している室温の43(0.5266g,1.57mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(3.74mL,0.42M)に添加した。室温で4時間撹拌後、TFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:0〜11min,35:65H2O:CH3CN.11.5〜20min,35:65〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM;200mg/mL,0.7mL/injection.0.2455g(48.7%)の44をふわふわした白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間12.062minを有する)1H(CDCl3,400MHz):δ9.27(1H,broad s),7.34−7.26(2H,m),7.24−7.17(3H,m),6.81(1H,s),6.75(1H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),2.67(2H,t,J=7.8Hz),2.53(2H,t,J=7.8Hz),1.93(2H,quint,J=7.8Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.34,142.31,128.40,128.22,125.99,125.64,122.47,120.73,114.82,60.17,35.33,32.47,26.17,14.41ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.41;CH2 carbons:60.17,35.33,32.47,26.17;CH carbons:128.40,128.22,125.64,120.73,114.82ppm.HPLC:11.140min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,3.82mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の44(0.2455g,0.7644mmol)/MeOH(1.9mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(25min)により反応終了と判断した:生成物を濃縮した後、H2O1.5mLに溶解した。生成物をEtOAcで抽出した後、水層を10%HCl水溶液の滴下で酸性(pH=2)にした。EtOAcを添加し、生成物を有機層中に抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、56.1mgの生成物を得た。それは、HPLCによればわずかな軽微な不純物を含んでいた。生成物を、熱しながら最小量のCHCl3中に溶解した後、少量のヘキサンを添加して生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、乾燥して、16.0mgの45を得た。(注記:望ましくない不純物は、HPLCによる保持時間10.843minを有する。1H(CD3OD,400MHz):δ7.24(2H,t,J=7.3Hz),7.16(2H,d,J=7.3Hz),7.13(1H,t,J=7.3Hz),6.75(1H,s),6.71(1H,s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),2.46(2H,t,J=7.8Hz),1.86(2H,quint,J=7.8Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.54,143.73,129.47,129.27,126.73,126.66,123.49,122.56,116.34,36.41,34.23,27.21ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:36.41,34.23,27.21;CH carbons:129.47,129.27,126.66,122.56,116.34ppm.HPLC:9.845min.
5−メチル−2−ヘキサノン(5.0084g,43.9mmol)及びシュウ酸ジエチル(5.95mL,43.8mmol)を一緒に混合した後、N2下に氷浴で撹拌しているNaOEt(〜3M,14.6mL)溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製46を得た。粗製物を1:1ヘキサン:CH2Cl2で精製して、6.6035g(70.3%)の46を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ6.28(1H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),2.40(2H,t,7.6Hz),1.54−1.41(3H,m),1.27(3H,t,J=7.3Hz),0.82(6H,d,J=6.3Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ203.40,166.27,161.85,101.37,62.15,38.74,33.39,27.46,21.99,13.77ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:21.99,13.77;CH2 carbons:62.15,38.74,33.39;CH carbons:101.37,27.46ppm.HPLC:11.038min.
ヒドラジン水和物(1.43mL,2.95mmol)を、N2下に、撹拌している室温の46(6.3112g,2.95mmol)/EtOH(29.5mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、室温で撹拌し、HPLC(35min)により終了と判断した:反応物を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,96:4ヘキサン:2NのNH3/EtOH)により精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、4.3911g(70.9%)の47を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ13.01(1H,broad s),6.52(1H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),2.64(2H,t,J=7.8Hz),1.57−1.41(3H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),5.85(6H,d,J=5.9Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ162.37,146.26,143.1,105.73,60.53,37.88,27.35,23.42,22.11,14.06ppm.HPLC:10.006min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,80.85mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の47(3.40g,16.17mmol)/MeOH(40.4mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(6min)により反応終了と判断した:反応物を濃縮した後、H2O14mLに溶解した。10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、2.8753g(97.6%)の48を得た。(注記:望ましくない不純物は、HPLCのよる保持時間9.522minを有する)1H(CDCl3,400MHz):δ6.61(1H,s),2.70(2H,t,J=7.8Hz),1.63−1.51(3H,m),0.94(6H,d,J=6.3Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ164.35,149.48,143.00,107.34,39.35,28.71,24.69,22.65ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:22.65;CH2 carbons:39.35,24.69;CH carbons:107.34,28.71ppm.HPLC:9.522min.
水素化ナトリウム(0.465g,19.4mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(5.88mL,3.3M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。6−メチルヘプト−5−エン−2−オン(2.4412g,19.3mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.63mL,19.4mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。15分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、6時間撹拌した。その時点で、TLCにより反応終了と判断した。反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,70:30:3ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、1.9190g(43.8%)の49を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ14.44(1H,broad s),6.34(1H,s),5.06(1H,t,J=7.3Hz,4.33(2H,q,J=7.1Hz),2.49(2H,t,J=7.3Hz),2.31(2H,q,J=7.3Hz),1.66(3H,s),1.60(3H,s),1.35(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ202.83,166.39,162.08,133.42,121.90,101.64,62.40,40.92,25.59,23.34,17.61,13.96ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:25.59,17.62,13.97;CH2 carbons:62.40,40.92,23.34;CH carbons:121.90,101.64ppm.HPLC:11.007min.
ヒドラジン水和物(0.41mL,8.48mmol)を、N2下に、撹拌している室温の49(0.1.9190g,8.48mmol)/EtOH(8.5mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(1/2h)により終了と判断した:反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,96:4ヘキサン:2NのNH3/EtOH)で精製した:1H(CDCl3,400MHz):δ12.73(1H,broad s),6.57(1H,s),5.09(1H,t,J=6.8Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),2.70(2H,t,J=7.5Hz),2.29(2H,q,J=7.5Hz),1.63(3H,s),1.52(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ162.27,106.11,60.65,31.49,27.53,25.52,17.51,13.10ppm.HPLC:9.986min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,11.85mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の50(0.0.5269g,2.37mmol)/MeOH(5.9mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(5min)により反応終了と判断した:反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAcで抽出した。水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.4034g(87.6%)の51を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ6.56(1H,s),5.14(1H,t),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.33(2H,q,J=7.3Hz),1.67(3H,s),1.56(3H,s)ppm.13C (CD3OD, 100 MHz):δ164.94,148.55,143.23,123.94,107.32,28.89,27.04,25.85,17.69ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:25.85,17.69;CH2 carbons:28.89,27.04;CH carbons:123.94,107.32ppm:HPLC:8.475min.
水素化ナトリウム(0.6447g,25.52mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(10mL,2.6M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。4−(2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)−ブタン−2−オン(5.0072g,25.50mmol)及びシュウ酸ジエチル(3.7241g,25.48mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。5分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。反応物は速やかに固化した。追加のEtOH10mLを添加し、反応物をもう3時間放置した。反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,1:1ヘキサン:CH2Cl2)により精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、52を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ14.51(1H,broad s),6.34(1H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),2.44(2H,t,J=8.3Hz),1.96−1.84(1H,m),1.68−1.22(m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.18−0.98(m),0.94(3H,s),0.87(3H,s),0.85(3H,d,J=7.3Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ203.45,167.17,162.40,101.80,62.71,49.28,42.60,30.46,20.86,14.27ppm.PartialDEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.27;CH2 carbons:62.71;CH carbons:101.80ppm.HPLC:12.576min.
ヒドラジン水和物(0.867mL,17.9mmol)を、N2下に、撹拌している室温の52(5.2981g,17.9mmol)/EtOH(17.9mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLCにより終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,97:3ヘキサン:2NのNH3/EtOH)により精製して、1.6604g(31.8%)の53を得た。Partial1H(CDCl3,400MHz):δ12.45(1H,broad s),6.58(1H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),2.63(2H,t,J=8.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),0.90(3H,s),0.83(3H,s),0.78(3H,d,J=6.8Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,100MHz):δ106.04,60.66,48.99,34.03,30.10,24.89,14.17ppm.HPLC:12.000min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,2.73mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の53(0.1594g,0.5451mmol)/MeOH(1.36mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(5min)により反応終了と判断した。反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAcで抽出した。水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.0119g(8.2%)の54を得た。少し不純だが、EtOAc層から追加の0.0590g(40.9%)の54を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ6.56(1H,s),2.64(2H,t,J=7.8Hz),2.03−1.89(1H,m),1.69−1.53(2H,m),1.55−1.41(2H,m),1.39−1.27(2H,m),1.20−1.06(3H,m),0.97(3H,s),0.91(3H,s),0.86(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C (CD3OD, 100 MHz):δ165.07,149.02,143.33,107.26,50.24,37.04,35.11,31.58,31.33,29.00,28.87,28.37,26.30,22.13,18.90ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:29.00,28.87,18.90;CH2 carbons:37.04.31.33,28.37,26.30,22.13;CH carbons:107.26,50.24,31.58ppm.HPLC:10.497min.
1.6Mメチルリチウム(22.8mL,36.5mmol)を、撹拌している0°Cの3−フェニル酪酸(1.8298g,11.14mmol)/乾燥Et2O(56mL,0.2M)の溶液に1時間にわたり添加した:氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の2と2/3時間撹拌しておいた。更にMeLi(1.12mmol,0.10当量)0.8mLを添加し、反応物をもう30分間撹拌した。反応物を次に、HCl水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎいれた。有機層を取り出し、NaHCO3とブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な55(1.2324g,68.2%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ7.30(2H,t,J=7.3Hz),7.22(2H,d,J=7.3Hz),7.20(2H,t,J=7.3Hz),3.37−3.27(1H,m),2.76(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),2.66(1H,dd,J=16.1,7.8Hz),2.05(3H,s),1.28(3H,d,J=7.3Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ208.01,146.42,128.80,127.03,126.57,52.16,35.67,30.77,22.28ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:30.77,22.28;CH2 carbons:52.16;CH carbons:128.80,127.03,126.57,35.67ppm.HPLC:10.017min.(注記:SMは、HPLC保持時間9.041minを有する)
水素化ナトリウム(0.1702g,7.09mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(2.6mL,2.7M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。4−フェニルペンタン−2−オン(55)(1.0493g,6.47mmol)及びシュウ酸ジエチル(0.88mL,6.47mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。5分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。90分後、反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、56(0.7230g,42.6%)を得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。1H(CDCl3,400MHz):δ7.34-7.16(5H,m),6.30(1H,s),4.33(2H,q,J=7.0Hz),3.39−3.26(1H,m),2.82(1H,dd,J=15.1,6.8Hz),2.72(1H,dd,J=15.1,7.8Hz),1.36(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,d,J=6.8Hz)ppm.HPLC:10.934min.
ヒドラジン水和物(0.134mL,2.76mmol)を、N2下に、撹拌している室温の56(0.7230g,2.76mmol)/EtOH(2.8mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(50min)により終了と判断した:反応物を濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:0〜24min,55:45H2O:CH3CN;24〜25min,55:45〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=214nM;100mg/mL,0.2mL/injection.0.0489gの57を得た。1H(CDCl3,300MHz):δ10.77(1H,broad s),7.36−7.14(5H,m),6.49(1H,s),4.33(2H,q,J=7.0Hz),3.16−2.86(3H,m),1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.27(3H,d,J=5.9Hz)ppm.13C(CDCl3,75MHz):δ162.01,145.94,145.75,141.50,128.43,126.76,126.32,106.98,60.87,39.94,34.64,21.34,14.12ppm.DEPT(CDCl3,75MHz):CH3 carbons:21.34,14.12;CH2 carbons:60.87,34.64;CH carbons:128.43,126.77,126.32,106.98,39.94ppm.HPLC:10.052min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,0.947mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の57(0.0489g,0.1893mmol)/MeOH(0.47mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(8min)により反応終了と判断した:反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAc(1mL)で抽出した:水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.0298g(68.3%)の58を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.24(2H,t,J=7.3Hz),7.18(2H,d,J=7.3Hz),7.14(1H,t,J=7.3Hz),6.42(1H,s),3.11−3.01(1H,m),2.95(1H,dd,J=14.1,7.3Hz),2.89(1H,dd,J=14.1,7.8Hz),1.26(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C (CD3OD, 100 MHz):δ164.83,147.35,147.13,143.02,129.45,127.92,127.35,108.07,41.46,35.58,22.05ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.05;CH2 carbons:35.58;CH carbons:129.45,127.92,127.35,108.07,41.46ppm.HPLC:8.764min.
1.4Mメチルリチウム(34.8mL,48.72mmol)を、撹拌している0°Cのα−メチルヒドロケイ皮酸(4.0019g,24.36mmol)/乾燥Et2O(122mL,0.2M)の溶液に70分間にわたり添加した:氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の2時間撹拌しておいた。反応物を、HCl水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、NaHCO3とブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5ヘキサン:EtOAc)で精製して、純粋な59(2.3038g,58.3%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ7.28(2H,t,J=7.3Hz),7.20(1H,t,J=7.3Hz),7.16(2H,d,J=7.3Hz),3.00(1H,dd,J=13.7,6.8Hz),2.83(1H,app sex,7.0Hz),2.56(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),2.08(3H,s),1.09(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ211.99,139.53,128.79,128.28,126.10,48.65,38.75,28.74,16.10ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:28.74,16.10;CH2 carbons:38.75;CH carbons:128.79,128.28,126.10,48.65ppm.HPLC:10.229min.(注記:SMはHPLC保持時間9.225minを有する)
水素化ナトリウム(0.3965g,16.52mmol)を、N2下に、EtOH(5.6mL,2.6M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。59(2.2727g,14.01mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.0649g,14.13mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。5分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。5時間撹拌後、反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,67:30:3ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、60を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ14.55(1H,broad s),7.32−7.12(5H,m),6.36(1H,s),4.33(2H,q,J=7.0Hz),3.05(1H,dd,J=13.5,6.8Hz),2.84(1H,app sex,J=7.0Hz),2.67(1H,dd,J=13.5,7.8Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,d,J=7.0Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ205.78,166.96,161.88,138.75,128.80,128.30,126.29,100.75,62.32,46.35,39.10,16.51,13.88ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:16.51,13.88;CH2 carbons:62.32,39.10;CH carbons:128.80,128.30,126.29,100.75,46.35ppm.HPLC:11.084min.
ヒドラジン水和物(0.1564mL,3.23mmol)を、N2下に、撹拌している室温の60(0.8460g,3.223mmol)/EtOH(3.2mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLCにより終了と判断した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,87:7:4ヘキサン:CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製して、0.6423g(77.1%)の61を得た。1H(CDCl3,300MHz):δ7.26−7.14(3H,m),7.08(2H,d,J=7.0Hz),6.61(1H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),3.23(1H,app sex,J=7.1Hz),3.00(1H,dd,J=13.5,6.7Hz),2.77(1H,dd,J=13.5,8.0Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,75MHz):δ161.86,139.47,128.99,128.20,126.14,104.99,60.80,43.37,33.39,19.60,14.18ppm.DEPT(CDCl3,75MHz):CH3 carbons:19.60,14.18;CH2 carbons:60.80,43.37;CH carbons:128.99,128.20,126.14,104.99,33.39ppm.HPLC:10.129min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,1.01mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の61(0.0523g,0.2024mmol)/MeOH(0.51mL,0.4M)の溶液に添加した。反応混合物を次に、還流まで加熱し、HPLC(9min)により反応終了と判断した:反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAcで抽出した。水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。白色固体が予想通りに沈殿しなかったとき、EtOAcを添加し、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な62を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.24−7.18(2H,m),7.17−7.05(3H,m),6.56(1H,s),3.17(1H,app sex,J=7.3Hz),2.96(1H,dd,J=13.6,7.3Hz),2.80(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),1.25(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.88,153.40,142.91,140.97,130.09,129.25,127.21,106.11,44.41,34.96,20.35ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3carbon:20.35;CH2carbon:44.41;CH carbons:130.09,129.25,127.21,106.11,34.96ppm.HPLC:8.849min.
N2下に、ジクロロエタン(44mL,0.66M)中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム(4.0458g,30.34mmol)及び2−ブロモフェニルアセチルクロリド(6.7116g,28.74mmol)の混合物に、最小量(〜5mL)のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(1.9428g,13.96mmol)を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で2時間撹拌した。19.2977g(2.6mMol/g)のポリアミン樹脂HL(200〜400メッシュ)及びジクロロエタン(20mL)を添加し、反応物を〜100分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して氷水中に直接に濾過した。樹脂をCH2Cl2ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,80:20〜60:40ヘキサン:EtOAc)で精製して、2.5751g(54.9%)の63を白色固体として得た。注記:シリカカラムに載せる前に粗生成物を可溶性にするために、少量のCH2Cl2を必要とした。1H(CDCl3,400MHz):δ10.32(1H,broad s),7.57−7.53(2H,m),7.38−7.37(1H,m),7.29−7.21(2H,m),7.13−7.07(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),4.25(2H,s),1.36(3H,t,J=7.2Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ191.78,161.04,134.91,132.62,131.66,128.59,127.40,126.95,126.25,124.98,124.17,114.88,60.92,46.56,14.26ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.26;CH2 carbons:60.92,46.56;CH carbons:132.62,131.66,128.59,127.40,126.95,114.88ppm.HPLC:10.078min.
トリエチルシラン(2.25mL,14.1mmol)を、N2下に、撹拌している室温の63(1.5291g,4.55mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(10.8mL,0.42M)の溶液に添加した。室温で3時間撹拌後、反応物を35分間35℃まで加熱し、次にTFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:0〜12min,35:65H2O:CH3CN;14〜15min,35:65〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM;3.67g/mL,0.2mL/injection.0.8402g(57.3%)の64をふわふわした白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間12.281minを有する)1H(CDCl3,400MHz):δ9.07(1H,broad s),7.55(1H,dd,J=8.0,1.3Hz),7.21(1H,td,J=7.3,1.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,2.4Hz),7.06(1H,ddd,J=7.9,7.0,2.3Hz),6.82(1H,s),6.72(1H,s),4.32(2H,t,J=7.2Hz),2.99(2H,t,J=8.0Hz),2.78(2H,t,J=7.9Hz),1.36(3H,t,J=7.2Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.21,141.03,132.75,130.41,127.63,127.32,125.31,124.43,122.66,120.68,114.83,60.22,37.78,27.03,14.48ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.48;CH2 carbons:60.22,37.78,27.03;CH carbons:132.75,130.41,127.63,127.32,120.68,114.83ppm.HPLC:11.355min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,13.04mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の64(0.8402g,2.608mmol)/MeOH(6.5mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(10min)により反応終了と判断した:生成物を濃縮した後、H2O10mLに溶解した。生成物を、有機層がもはや黄変しないようになるまでEtOAcで抽出した後、10%HCl水溶液の滴下で、水層を酸性(pH=2)にした。生成物が溶液から油状に出てきたので、EtOAcを添加し、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、65(0.3934g,51.3%)を白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間11.066minを有する):1H(CD3OD,400MHz):δ7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.24−7.16(2H,m),7.05(1H,ddd,J=8.2,6.3,2.9Hz),6.72(1H,s),6.71(1H,s),2.96(2H,t,J=8.0Hz),2.73(2H,t,J=7.8Hz))ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.48,142.42,133.71,131.80,128.79,128.53,125.89,125.20,123.54,122.61,116.38,38.99,28.20ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:38.99,28.20;CH carbons:133.71,131.80,128.79,128.53,122.61,116.38ppm.HPLC:10.035min.
1.6Mメチルリチウム(33.9mL,54.17mmol)を、撹拌している0°Cの3−(4−クロロフェニル)−プロピオン酸(5.0072g,27.08mmol)/乾燥Et2O(135mL,0.2M)の溶液に70分間にわたり添加した:氷浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。反応物を、HCl水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、NaHCO3とブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,98:2〜95:5ヘキサン:EtOAc)により精製して、純粋な66(2.4253g,49.0%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ7.14(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.3Hz),2.77(2H,t,J=7.5Hz),2.64(2H,t,J=7.5Hz),2.04(3H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ207.12,139.38,131.59,129.55,128.35,44.62,29.82,28.78ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:29.82;CH2 carbons:44.62,28.78;CH carbons:129.55,128.35ppm.HPLC:10.361min.(注記:SMはHPLC保持時間9.409minを有する)
水素化ナトリウム(0.4163g,17.35mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(5.3mL,2.5M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。66(2.4253g,13.28mmol)及びシュウ酸ジエチル(1.803g,13.28mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。5分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。10分後、反応物は固化したので追加のEtOH10mLを添加した。〜5時間撹拌後、反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,1:1ヘキサン:CH2Cl2)により精製した:純粋な画分だけを合わせ、濃縮して、67(1.7561g,46.8%)を得た:1H(CDCl3,400MHz):δ14.27(1H,broad s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz),6.32(1H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),2.92(2H,t,J=7.8Hz),2.78(2H,t,J=7.8Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz)ppm..13C(CDCl3,100MHz):δ201.59,166.07,161.79,138.51,132.00,128.53,128.54,101.72,62.38,42.08,29.60,13.88ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:13.88;CH2 carbons:62.38,42.08,29.60;CH carbons:129.53,128.54,101.72ppm.HPLC:11.103min.
ヒドラジン水和物(0.300mL,6.18mmol)を、N2下に、撹拌している室温の67(0.1.7484g,6.18mmol)/EtOH(6.2mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(40min)により終了と判断した:冷却すると、白色結晶固体が反応物から沈殿した。固体を濾過により分離し、EtOHで洗浄し、乾燥して、純粋な68(0.9092g,52.7%)を得た:1H(CDCl3,300MHz):δ12.44(1H,broad s),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.08(2H,d,J=8.1Hz),6.58(1H,s),4.33(2H,q,J=7.0Hz),3.00(2H,t,J=7.0Hz),2.93(2H,t,J=7.0Hz),1.33(3H,t,J=7.0Hz)ppm.Partial13C(CDCl3,75MHz):δ139.12,131.93,129.67,128.50,106.49,60.94,34.72,14.20ppm.HPLC:10.269min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,16.31mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の68(0.9092g,3.26mmol)/MeOH(8.2mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(7min)により反応終了と判断した。反応物を濃縮し、H2O(5mL)に再溶解し、EtOAc(2mL)で抽出した。水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.7543g(92.2%)の69を得た。69はまだごく少量の不純物を含んでいたので、還流まで加熱しながら、EtOAc10mL及びEtOH14mLとともにトルエン38mLに溶解した。一晩放置後、反応物から純粋な白色固体が沈殿した(0.4052g)。固体(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間9.904minを有する).1H(CD3OD,400MHz):δ7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),6.54(1H,s),2.95(4H,s)ppm.13C (CD3OD, 100 MHz):δ164.68,148.23,142.84,140.91,133.00,131.08,129.46,107.59,35.83,28.78ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:35.83,28.78;CH carbons:131.08,129.46,107.59ppm.HPLC:9.026min.
臭素(0.049mL,0.962mmol)を、撹拌している39(0.200g,0.802mmol)/酢酸(2.5mL)溶液に5分間にわたり滴下した。HPLC(30min)により反応終了と判断したとき,H2Oを添加し、そして沈殿した固体を濾別し、H2Oで洗浄した。得られた薄紫色の固体をEtOAcに溶解し、Na2SO3とH2Oで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を分取用逆相HPLCにより、40:60H2O:CH3CN(w/0.05%TFA);20mL/min.;λ=214nM.の条件で精製した。0.1520g(57.7%)の70をふわふわした白色固体として得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),6.65(1H,s),2.81(2H,t,J=7.3Hz),2.67(2H,t,J=7.3Hz)ppm.Partial13C (CD3OD, 100 MHz):δ163.33,141.42,132.54,131.03,129.18,124.73,117.15,105.84,36.72,29.04ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:36.72,29.04;CH carbons:131.03,129.18,117.15ppm.HPLC:10.484min.
N2下に、ジクロロエタン(22mL,0.66M)中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム(3.9913g,29.93mmol)及び4−フルオロフェニルアセチルクロリド(5.1338g,29.75mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(2.0589g,14.80mmol)を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で3.5時間撹拌した。20.6195g(2.6mMol/g)のポリアミン樹脂HL(200−400mesh)及びジクロロエタン(20mL)を添加して、反応物を〜60分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して、氷水中に直接に濾過した。樹脂をCH2Cl2ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。6.5mLの80:20ヘキサン:EtOAcを添加したとき、有機液体は黄変し、黄褐色固体を後に残した。固体を濾過により取り出し、80:20ヘキサン:EtOAcですすぎ洗いし、乾燥して、純粋な71(2.1838g,53.6%)を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ10.03(1H,broad s),7.54(1H,s),7.32(1H,s),7.23(2H,dd,J=8.6,5.3Hz),6.99(2H,t,J=8.6Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.04(2H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ192.81,161.84(d,J=244Hz),160.95,130.89(d,J=7.8Hz),130.37(d,J=3.2Hz),126.72,126.36,124.30,115.40(d,J=21.4Hz),114.96,61.02,45.63,14.29ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.29;CH2 carbons:61.02,45.63;CH carbons:130.89(d,J=7.8Hz),126.72,115.40(d,J=21.4Hz),114.96ppm.HPLC:9.689min.
トリエチルシラン(3.84mL,24.1mmol)を、N2下に、撹拌している室温の71(2.1400g,7.77mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(18.5mL,0.42M)の溶液に添加した。HPLCにより反応終了と判断したときに、TFAを真空下に除去して、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:0〜12min,35:65H2O:CH3CN;14〜15min,35:65〜0:100H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM;3.67g/mL,0.2mL/injection.1.1571g(57.0%)の72をふわふわした白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間11.414minを有する)1H(CDCl3,400MHz):δ9.33(1H,broad s),7.13(2H,dd,J=8.5,5.6Hz),6.96(2H,t,J=8.8Hz),6.79(1H,s),6.66(1H,s),4.33(2H,t,J=7.1Hz),2.86(2H,t,J=7.1Hz),2.77(2H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.31,161.22(d,J=242Hz),137.46(d,J=3.2Hz),129.71(d,J=7.7Hz),125.22,122.52,120.84,114.89(d,J=21.9Hz),114.79,60.19,36.44,28.73,14.37ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.37;CH2 carbons:60.19,36.44,28.73;CH carbons:129.71(d,J=7.7Hz),120.84,114.89(d,J=21.9Hz),114.79ppm.HPLC:10.797min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,22.14mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の72(1.1571g,4.428mmol)/MeOH(11.1mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(10min)により反応終了とした。冷却すると、反応物は固化した。生成物を濃縮した後、H2Oに溶解した。生成物をEtOAcで抽出した後、水層を、10%HCl水溶液の滴下で酸性(pH=2)にした。生成物は溶液から油状に出てきたので、EtOAcを添加して、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、73(0.8724g,84.4%)を灰色がかった白色固体として得た。上の手順を繰り返すことにより、生成物を更に精製した。生成物を10%NaOHに溶解し、EtOAcで洗浄した後、10%HClで酸性にした。既に述べたように、生成物は油状に出てきたので、EtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1H(CD3OD,400MHz):δ7.14(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),6.94(2H,t,J=8.8Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),6.66(1H,d,J=7.1Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.48,162.69(d,J=241Hz),139.28(d,J=3.2Hz),131.08(d,J=8.2Hz),126.08,123.47,122.68,116.41,115.68(d,J=21.0Hz),37.77,29.94ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:37.77,29.94;CH carbons:131.08(d,J=8.2Hz),122.68,116.41,115.68(d,J=21.0Hz)ppm.HPLC:9.575min.
N2下に、ジクロロエタン(20mL,0.66M)中の氷冷して撹拌している塩化アルミニウム(3.5756g,26.82mmol)及び3−シクロペンチルプロピオニルクロリド(4.1mL,26.59mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン中のエチルピロール−2−カルボキシレート(1.8593g,13.36mmol)を添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で4時間撹拌した。18.18g(2.6mMol/g)のポリアミン樹脂HL(200〜400メッシュ)及びジクロロエタン(20mL)を添加し、反応物を〜60分間撹拌した。反応物を次に、ガラスフリット漏斗を通して、氷水中に直接に濾過した。樹脂をCH2Cl2ですすぎ洗いした後、有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。粗製物を最小量の熱EtOAcに溶解した後、室温までゆっくり放冷した。生成物が結晶化しなかったときに、少量のヘキサンをフラスコの側面にピペットで流し下ろした。一晩放置後、目的生成物の純粋な結晶(2.3068g,65.6%)を得た。1H(CDCl3,400MHz):δ10.04(1H,broad s),7.55(1H,s),7.29(1H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),2.77(2H,t,J=7.6Hz),1.85−1.67(5H,m),1.64−1.46(4H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.78−1.06(2H,m)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ196.38,161.09,127.03,126.14,124.05,114.76,60.91,39.82,39.06,32.53,30.82,25.11,14.31ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.31;CH2 carbons:60.91,39.06,32.53,30.82,25.11;CH carbons:126.14,114.76,39.82ppm.HPLC:10.800min.
トリエチルシラン(4.28mL,26.86mmol)を、N2下に、撹拌している室温の74(2.2816g,8.66mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(20.6mL,0.42M)の溶液に添加した。HPLCにより反応終了と判断したときに、TFAを真空下に除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:30:70H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nm.75をふわふわした白色固体として得た。1H(CDCl3,400MHz):δ9.43(1H,broad s),6.77(1H,s),6.74(1H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),2.46(2H,t,J=7.6Hz),1.83−1.71(3H,m),1.64−1.46(6H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.36−1.31(2H,m),1.14−1.02(2H,m)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.46,126.62,122.33,120.74,114.86,60.10,40.00,35.82,32.65,30.14,26.94,25.13,14.39ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3 carbons:14.39;CH2 carbons:60.10,35.82,32.65,30.14,26.94,25.13;CH carbons:120.74,114.86,40.00ppm.HPLC:12.379min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,11.23mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の75(0.56g,2.25mmol)/MeOH(5.6mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLC(10min)により反応終了と判断した。冷却すると、反応物が固化した。生成物を濃縮し、H2Oを添加した。生成物がH2Oにどうしても溶解しないときに、EtOAcを添加し、次に10%HClにより水層を酸性にした。次に有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:30:70H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nm.76をふわふわした白色固体として得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間12.073minを有する).1H(CD3OD,400MHz):δ10.80(1H,s),6.72(1H,s),6.68(1H,s),2.43(2H,t,J=7.6Hz),1.82−1.70(3H,m),1.64−1.46(6H,m),1.38−1.29(2H),1.14−1.02(2H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.45,127.29,122.45,116.39,41.31,37.00,33.73,31.43,27.96,26.11ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH2 carbons:37.00,33.73,31.43,27.96,26.11;CH carbons:122.45,116.39,41.31ppm.HPLC:10.977min.
1.6Mメチルリチウム(17.8mL,24.9mmol)を、撹拌している0°Cの(S)−3−フェニル酪酸(2.0147g,12.18mmol)/乾燥Et2O(61mL,0.2M)の溶液に1時間にわたり添加した:氷浴を取り外し、反応物を室温で追加の1と1/2時間撹拌しておいた。反応物を次に、HCl水溶液を含む急速撹拌している氷水に注ぎ入れた。有機層を取り出し、NaHCO3とブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な77(2.0487g,(2.0487g,〜100%)を得た:HPLC:10.081min.(注記:SMはHPLC保持時間9.127minを有する)
水素化ナトリウム(0.3790g,15.8mmol)を、N2下に撹拌しているEtOH(4.9mL,2.5M)を含む氷浴NaClにゆっくり添加した。(S)−4−フェニルペンタン−2−オン(78)(2.0487g,12.63mmol)及びシュウ酸ジエチル(1.67mL,12.30mmol)を一緒に混合した後、冷却したNaOEt溶液に添加した。5分間撹拌後、反応物を室温まで加温した。60分後、反応物を0°Cで1NのHClを用いてクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、1:1〜1:3ヘキサン:CH2Cl2で精製して、78(0.6895g,20.8%)を得た:HPLC:10.940min.
ヒドラジン水和物(0.126mL,2.59mmol)を、N2下に、撹拌している室温の780.0.6895g,2.63mmol)/EtOH(2.6mL,1M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(45min)により終了と判断した:反応物を濃縮し、9:1〜8:1ヘキサン:(3:1CH2Cl2:2NのNH3/EtOH)で精製して、0.6153g(90.6%)の79を得た。HPLC:10.001min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,11.9mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の79(0.6153g,0.2.38mmol)/MeOH(6mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、HPLC(7min)により反応終了と判断した:反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAc(1mL)で抽出した:水層に10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.250g(45.6%)の80を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.30−7.23(2H,m),7.22−7.13(3H,m),6.62(1H,s),3.14(1H,app sex,J=7.3Hz),3.03(2H,d,J=7.8Hz),1.31(3H,d,J=6.8Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ162.00,149.20,146.35,141.76,129.62,127.93,127.64,109.16,41.21,35.22,22.11ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.11;CH2 carbons:35.22;CH carbons:129.62,127.93,127.64,109.16,41.21ppm.HPLC:8.771min.
分析用HPLCの条件:逆相分析用カラム。時間=0で、95:5H2O:CH3CN;4minまでに60:40H2O:CH3CNまで上り勾配とする。
精製したブタのDAAOを、50mM D−セリンの緩衝混合物に添加すると、酸化された各D−セリン分子に対して化学量論的量のH202を産生する。H202産生は、市販品として入手可能な染料アンプレックス・レッドでモニターできる。アンプレックス・レッドはH202の存在下に、蛍光生成物レゾルフィンに変換される。記載の各阻害剤に対して、染料変換の人為的阻害に対して照合するために及び産生H202量を定量化するために、DAAO不在下に、80μMH202添加時にも蛍光を測定した。DAAO活性の代替アッセイにおいては、精製したブタのDAAOを、化合物存在下に、1mMフェニルグリシンの緩衝混合物に添加する。DAAOの活性は、フェニルグリシンのベンゾイルギ酸への酵素的変換により、252nmの光吸収で分光光度的にモニターする。
NMDA受容体上のD−セリン結合部位(「グリシン部位」又は「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」としても知られている)に対するここに報告した化合物の親和性を測定するために、ラット大脳皮質から調製した膜を用いて、ラジオリガンド結合試験を行なった。放射活性のリガンドは[3H]MDL105,519であった。化合物により置換される放射能量は、シンチレーション・カウンターにより算定した。非特異的結合は、1mMグリシンの存在下に明らかにされる。親和性は、試験化合物による特異的[3H]MDL105,519結合の%阻害値から計算される。
試験化合物のラット脳への浸透を評価する実験は、左頸動脈にカニューレを挿入し分岐動脈を結紮する灌流システムを使用する。内部対照を加えた試験化合物を、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水で左脳半球中に30秒間灌流する。内部対照はアテノロール(脳への取り込みが低い)及びアンチピリン(脳への取り込みが高い)である。灌流液で30秒間ウォッシュオウト後、脳を外科的に摘出する。左脳半球をホモジナイズする;試験化合物(及び内部対照)を脳ホモジネートから抽出し、LC/MS/MSを用いて分析して、脳中の試験化合物と内部対照の濃度を測定する。選択した化合物に対する脳への取り込み速度を、N=4のラットに対してpmol/g脳/sec±SDとして表現し、表2に示す。
哺乳動物の脳内d−セリン測定は、内因性産生の体液濃度がd−セリンの分解によりバランスを保っていることを示している。D−セリンはセリンラセマーゼの作用によりl−セリンから産生する。一方、d−セリンはDAAOの作用により代謝される。外因性に投与したd−セリンは、DAAOの作用により、脳のd−セリンにおける短期持続性の増加を引き起こす。同様に、DAAO阻害剤は、脳のd−セリン濃度を数倍増加することが、本発明において示される。外因性に投与したd−セリンの臨床的有用性は、統合失調症の患者において実証された;Coyle,Joseph J.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1003:318−327(2003)並びに米国特許第6,227,875号;第6,420,351号;及び第6,667,297号明細書を参照。従って、ラット脳のd−セリン濃度測定は、統合失調症治療のために、d−セリン増加に対するDAAO阻害剤の潜在的治療作用を評価するのに有用である。
動物: 行動試験日の体重232±2gである雄性Sprague−Dawleyラット(Hsd:Sprague−Dawley(登録商標)TMSD(登録商標)TM,Harlan,Indianapolis,Indiana,U.S.A.)を、1ケージにつき3匹収容した。動物は食餌と水を自由に与えられ、研究の全期間の明/暗スケジュールを12:12時間に維持した。動物飼育室は21oC及び湿度60%に維持した。実験はすべて、International Association for the Study of Pain guidelinesに従って行ない、Animal Care and Use Committeeの承認を受けた。
Chaplan SR,Bach FW,Pogrel JW,Chung JM and Yaksh TL(1994)Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Methods 53:55−63.
Kim SH and Chung JM(1992)An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50:355−63.
《ラクトースを含まない錠剤投与形態》
表3は、一般式Iで表される化合物のラクトースを含まない錠剤投与形態に対する成分を与える。
活性成分をセルロースとブレンドして、均一なブレンドを形成する。比較的少量のコーンスターチを適量の水とブレンドしてコーンスターチペーストを形成する。次にこれを、均一なブレンドと混合して、均一な湿った塊を形成する。得られた湿った塊に、残りのコーンスターチを添加し、均一な顆粒を得るまで混合する。顆粒を次に、1/4インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して篩にかける。粉砕した顆粒を次に、適当な乾燥オーブンで乾燥し、望ましい湿分含有量を得る。乾燥した顆粒を次に、1/4インチのステンレス鋼篩を用いて、適当な粉砕機を通して粉砕する。次にステアリン酸マグネシウムをブレンドし、得られた混合物を圧縮して、望ましい形状、厚さ、硬度及び崩壊性の錠剤とする。錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングする。
ジクロロメタン100mL中の撹拌しているグリシンエチルエステル塩酸塩(9.0g,64.48mmol)及びピリジン(11.45mL,141.85mmol)の混合物に、トシルクロリド(14.75g,77.37mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を水及び希NaOHで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、16.0g(96%)の81を得た。これを、精製しないで次の工程に使用した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18(t,3H),2.42(s,3H),3.76(d,2H),4.08(q,2H),5.22(m,1H),7.30(d,2H),7.75(d,2H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ13.99,21.55,44.19,61.89,127.28,129.76,136.20,143.81,168.87ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:13.99,21.55;CH2 carbons:44.19,61.89;CH carbons:127.28,129.76ppm.LC/MS:95%,m/z=257.
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(DBU)(7mL,47.08mmol)を、撹拌しているエチルビニルケトン(1.75mL,21.4mmol)及びエチルN−p−トルエンスルホニルグリシネート81(5.5g,21.4mL)/THF(50mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、5%HCl水溶液、5%重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製82(5.3g,76%)を黄色油状物(ジアステレオ異性体混合物)として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(m,6H),1.75(m,1H),2.09(m,1H),2.43(s,3H),3.40(m,1H),3.56(m,1H),4.04(s,1H),4.20(m,2H),7.30(d,2H),7.75(d,2H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ14.12,15.28,23.04,25.60,26.27,38.20,38.86,46.26,46.46,61.49,61.65,69.10,71.69,127.51,129.70,134.83,134.91,143.58,143.84,170.03,170.45ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:14.12,15.28,23.04,25.60,26.27;CH2 carbons:38.20,38.86,46.26,46.46,61.49,61.65;CH carbons:69.10,71.69,127.51,129.70ppm.
ピロリジン油82(10.5g,32.11mmol)をピリジン(86mL)に溶解した。POCl3(7.48mL,80.27mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、5%HCl水溶液、5%重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製固体の83(8.80g,88%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(t,3H),1.69(m,3H),2.43(s,3H),4.10(m,1H),4.20(q,2H),4.21(m,1H),7.31(d,2H),7.75(d,2H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ13.58,14.10,21.56,54.64,61.62,70.55,110.02,122.51,127.51,129.73,169.87ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:13.58,14.10,21.56;CH2 carbons:54.64,61.62;CH carbons:70.55,122.51,127.51,129.73ppm.LC/MS:100%,m/z=309.
ピロリン83(8.80g,28.48mmol)をTHF(70mL)に溶解した。DBU(9.78mL,65.50mmol)を滴下し、得られた溶液を還流下に一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、5%HCl水溶液、5%重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製固体84(4.30g,98%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),2.35(s,3H),4.31(q,2H),6.08(d,1H),6.81(d,1H),8.90(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ12.76,14.53,59.96,112.58,119.35,121.53,127.96,162.01ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:12.76,14.53;CH2 carbons:59.96;CH carbons:112.58,121.53ppm.LC/MS:90.74%,m/z=153.
(4−クロロフェニル)−アセチルクロリド(3mmol)/ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン(4mL)溶液を、−40°Cで冷却した84(0.229g,1.5mmol)の溶液に添加し、AlCl3(0.400g,3mmol)を添加した。反応混合物を、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaOH(2M)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、真空下に蒸発乾固して、粗生成物85を得た。粗収率:96%
トリエチルシラン(3当量)を85/トリフルオロ酢酸(2mL/mmol)溶液に添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。TFAを真空下に除去し、粗生成物をAcOEtに溶解し、NaOH(2M)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をHPLCにより精製した。収率:2工程に対して46%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.35(t,3H),2.26(s,3H),2.69(m,2H),2.78(m,2H),4.31(q,2H),6.55(d,1H),7.08(d,2H),7.22(d,2H),8.86(s broad,1H)ppm.
新しく調製したNaOH(1M/H2O,10当量)水溶液を、室温で撹拌した86(1当量)/1,4−ジオキサン及びH2O(v/v3:1)の混合物溶液に添加した。反応物を80°Cまで加熱しTLCにより反応終了と判断した。生成物をEt2Oで抽出した後、10%HCl水溶液の滴下で、水層を酸性(pH=1)にした。固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、87を得た。収率:66%.1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ2.19(s,3H),2.69(m,2H),2.78(m,2H),6.58(d,1H),7.11(d,2H),7.22(d,2H)ppm.LC/MS:100%,m/z=263.HPLC(200−400nm):95.93%
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(88)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)から合成した。粗収率:97%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.61(s,3H),3.79(s,3H),3.97(s,2H),4.33(q,2H),6.50(d,2H),7.16(d,2H),7.46(d,1H),9.27(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ11.75,14.41,46.60,55.27,60.68,114.07,127.09,130.43,158.45,194.19ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.75,14.41,55.27;CH2 carbons:46.60,60.68;CH carbons:114.07,127.09,130.43ppm.LC/MS:76.86%,m/z=301.
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(89)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(88)から合成した。収率:23%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.27(s,3H),2.69(m,2H),2.76(m,2H),3.79(s,3H),4.31(q,2H),6.59(d,1H),6.82(m,2H),7.08(m,2H),8.70(s broad,1H)ppm.
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(93)の合成:
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(93)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(92)から合成した。収率:66%.1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ2.19(s,3H),2.65(m,2H),2.72(m,2H),3.75(s,3H),6.59(d,1H),6.79(m,2H),7.04(m,2H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ10.46,28.51,37.32,55.62,114.64,121.89,125.45,127.46,130.44,135.54,165.07ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.46,55.62;CH2 carbons:28.51,37.32;CH carbons:114.64,121.89,130.44ppm.LC/MS:100%,m/z=259.HPLC(200−400nm):94.17%.
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(91)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)及び(3−メトキシフェニル)−アセチルクロリドから合成した。粗収率:95%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.61(s,3H),3.77(s,3H),3.99(s,2H),4.32(q,2H),6.81(m,3H),7.24(m,1H),7.45(d,1H),9.41(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ11.75,14.40,47.59,55.19,60.66,112.19,115.04,121.71,127.22,129.58,136.75,159.75,193.65ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.75,14.40,55.19;CH2 carbons:47.59,60.66;CH carbons:112.19,115.04,121.71,127.22,129.58ppm.LC/MS:60.20%,m/z=301
4−[2−(3−メトキシフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(92)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−メトキシフェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(91)から合成した。収率:18%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.28(s,3H),2.72(m,2H),2.79(m,2H),3.79(s,3H),4.31(q,2H),6.61(d,1H),6.67(m,3H),7.20(m,1H),8.72(s broad,1H)ppm.
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(93)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−メトキシフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(92)から合成した。収率:57%.1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ2.20(s,3H),2.70(m,2H),2.76(m,2H),3.73(s,3H),6.61(d,1H),6.72(m,3H),7.13(m,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):□10.48,28.18,38.25,55.51,112.30,115.17,121.95,125.37,130.18,145.05,161.10ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.48,55.51;CH2 carbons:28.18,38.25;CH carbons:112.30,115.17,121.95,130.18ppm.LC/MS:93.45%,m/z=259.HPLC(200−400nm):69.03%.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(94)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)及び(4−フルオロフェニル)−アセチルクロリドから合成した。[MLG−INCOMP.SENTENCE?]粗収率:94%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.36(t,3H),2.61(s,3H),4.01(s,2H),4.35(q,2H),7.01(m,2H),7.22(m,2H),7.50(d,1H),9.70(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):□11.79,14.38,46.36,60.89,115.51,127.27,129.93,130.77,162.04,193.62ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.79,14.38;CH2 carbons:46.36,60.89;CH carbons:115.51,127.27,129.93,130.77ppm.LC/MS:77.48%,m/z=289.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(95)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−フルオロフェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(94)から合成した。収率:23%.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(96)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(95)から合成した。収率:22%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.19(s,3H),2.68(m,2H),2.77(m,2H),6.58(d,1H),6.95(m,2H),7.12(m,2H)ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.43;CH2 carbons:28.32,37.31;CH carbons:115.61,121.90,131.11ppm.LC/MS:100%,m/z=247.HPLC(200−400nm):98.44%.
〔実施例36. 4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(99)の合成:〕
4−[2−(3−フルオロフェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)及び(3−フルオロフェニル)−アセチルクロリドから合成した。粗収率:93%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),2.61(s,3H),4.03(s,2H),4.35(q,2H),7.00(m,3H),7.27(m,1H),7.49(d,1H),9.57(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):□11.76,14.38,46.93,60.84,113.64,116.30,125.13,127.17,129.94,137.42,161.64,193.02ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.76,14.38;CH2 carbons:46.93,60.84;CH carbons:116.30,125.13,127.17,129.94ppm.LC/MS:91.29%,m/z=289.
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(98)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−フルオロフェニル)−アセチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(98)から合成した。収率:27%.
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(99)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(98)から合成した。収率:55%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.20(s,3H),2.69(m,2H),2.81(m,2H),6.61(d,1H),6.87(m,2H),6.95(m,1H),7.24(m,1H)ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.43;CH2 carbons:27.95,37.84;CH carbons:113.53,116.27,121.87,125.48,130.79ppm.LC/MS:100%,m/z=247.HPLC(200−400nm):80.81%.
3−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(100)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)及び(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセチルクロリドから合成した。粗収率:96%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(t,3H),2.61(s,3H),4.11(s,2H),4.35(q,2H),7.37(m,2H),7.51(d,1H),7.58(m,2H),9.29(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ11.71,14.41,46.90,60.78,123.70,124.70,125.49,126.75,129.41,129.85,130.00,161.98,193.49ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.71,14.41;CH2 carbons:46.90,60.78;CH carbons:123.70,124.70,125.49,126.75,129.41,129.85,130.00ppm.LC/MS:73.23%,m/z=339.
3−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(101)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(100)から合成した。収率:22%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.27(s,3H),2.73(m,2H),2.87(m,2H),4.31(q,2H),6.56(d,1H),7.26(m,2H),7.52(m,2H),8.72(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ10.21,14.54,26.78,36.51,59.95,119.70,124.23,125.18,128.81,161.68ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.21,14.54;CH2 carbons:26.78,36.51,59.95;CH carbons:119.70,124.23,125.18,128.81ppm.
3−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(102)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(101)から合成した。収率:60%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.20(s,3H),2.73(m,2H),2.89(m,2H),6.59(d,1H),7.32(m,2H),7.54(m,2H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ10.42,27.84,37.90,120.14,121.92,124.74,126.04,127.37,130.26,148.11,164.99ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.42;CH2 carbons:27.84,37.90;CH carbons:121.92,126.04,130.27ppm.LC/MS:100%,m/z=297.HPLC(200−400nm):94.63%.
3−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(103)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(84)及び(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセチルクロリドから合成した。粗収率:97%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(t,3H),2.62(s,3H),4.11(s,2H),4.35(q,2H),7.45(m,2H),7.51(m,3H),9.40(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ11.73,14.40,46.73,60.78,123.70,124.70,126.82,128.93,129.71,133.01,135.85,161.61,192.58ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:11.73,14.40;CH2 carbons:46.73,60.78;CH carbons:123.70,126.82,128.93,129.71,133.01ppm.LC/MS:79.18%,m/z=339.
3−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(104)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(103)から合成した。収率:16%.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.26(s,3H),2.74(m,2H),2.87(m,2H),4.31(q,2H),6.58(d,1H),7.38(m,4H),8.72(s broad,1H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ10.20,14.54,26.87,35.56,59.93,119.67,122.77,124.25,125.16,128.67,131.95,142.77ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.20,14.54;CH2 carbons:26.87,35.56,59.93;CH carbons:119.67,122.77,125.16,128.67,131.95ppm.LC/MS:100%,m/z=325.
3−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(105)を、実施例32に記載した手順に従い、3−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(104)から合成した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):□2.18(s,3H),2.73(m,2H),2.89(m,2H),6.60(d,1H),7.42(m,4H)ppm.13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ10.39,27.93,37.87,121.93,123.57,124.69,126.22,127.40,129.94,133.52,144.72,165.01ppm.DEPT(100MHz,CDCl3):CH3 carbons:10.39;CH2 carbons:27.93,37.87;CH carbons:121.93,123.57,126.22,129.94,133.52ppm.LC/MS:100%,m/z=297.HPLC(200−400nm):96.89%.
亜硝酸ナトリウム(11.5g;0.160mol)/水(20mL)を、氷冷して撹拌しているアセト酢酸エチル(20.7g;0.159mol)/酢酸(20mL)溶液に滴下した。反応温度を10°C以下に維持した。混合物を5°Cで更に1時間撹拌し、0°Cで一晩保存して、オキシム97を橙赤色溶液として得た。この溶液を、前もって60°Cまで加温したアセトアセトアルデヒドジメチルアセタール(21g;0.159mol)及び氷酢酸(35mL)の混合物に添加し、そして亜鉛末(30g;0.459mol)及び酢酸ナトリウム(30g;0.364mol)の混合物を、同時にゆっくり添加した。添加後、混合物を更に2時間撹拌した。混合物を氷水(300mL)に注ぎ入れて、黄色沈殿を得た。濾過し、メタノール/水から再結晶して、3.5g(27%)の5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)をクリーム色の針状晶として得た。1H(CDCl3,400MHz):δ9.10(NH,broad s),6.82(1H,d),5.95(1H,s),4.29(2H,q),2.31(3H,s),1.35(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.5,134.1,121.2,116.1,101.8,60.1,15.5,13.1ppm.LC/MS:97%.
4−[2−(4−クロロフェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(108)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(4−クロロフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/RT.精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:83%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.65(NH,broad s),7.28(3H,m),7.2(2H,d),4.35(2H,q),4.04(2H,s),2.57(3H,s),1.38(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ193.7,161.5,141.0,133.5,132.6,130.9,130.7,128.9,128.6,121.4,120.5,116.9,61.0,46.1,14.4,14.0ppm.LC/MS:100%
4−[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(109)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−クロロフェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(108)から合成した。精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:82%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.65(NH,broad s),7.20(2H,d),7.04(2H,d),6.72(1H,s),4.29(2H,q),2.78(2H,dd),2.64(2H,dd),2.04(3H,s),1.35(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.6,140.4,131.5,131.2,129.9,128.3,121.3,119.8,115.7,60.1,36.7,27.814.5,11.0ppm.LC/MS:96%.
4−[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(109)/ジオキサン溶液に、10当量のNaOH水溶液(1.5M)を添加し、次に混合物を80°Cで3時間加熱した。反応終了と判断するとき、溶媒を真空下に除去し、H2Oを添加し、そして等容量のEt2Oを添加した。有機層を除去し、次に水層をHCl(1M)で酸性にした。もし生成物がこの時点で沈殿するなら、それを濾別し、H2Oで洗浄し、乾燥して、純粋な目的生成物を得た。水層を酸性にするとき、もし生成物が析出(crash out)しなかったなら、Et2Oを添加し、そして有機層を取り出した(2回)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物を得た。精製:沈殿法。量:20.6mg.1H(MeOD,400MHz):δ7.2(2H,dd),7.08(2H,dd),6.59(1H,s),2.76(2H,dd),2.63(2H,dd),1.97(3H,s)ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3:δ10.8,CH2:□28.9,38.0,CH:116.4,129.1,131.3ppm.HPLC(20min):97.8%.LC/MS:100%.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(111)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(4−フルオロフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/RT.精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:76%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.5(NH,broad s),7.31(1H,s),7.22(2H,dd),6.99(2H,dd),4.36(2H,q),4.06(2H,s),2.58(3H,s),1.39(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ194.1,163.0,161.5,160.6,141.0,131.1,130.7,121.5,120.5,116.9,115.4,115.2,61.0,45.9,14.4,14.0ppm.LC/MS:100%.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(112)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(111)から合成した。精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:86%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.45(NH,broad s),7.06(2H,m),6.94(2H,m),6.72(1H,s),4.29(2H,q),2.78(2H,dd),2.64(2H,dd),2.03(3H,s),1.34(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ162.5,160.1,137.6,131.1,129.9,121.4,119.8,115.7,115.0,60.0,36.5,28.014.5,11.0ppm.LC/MS:100%.
4−[2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(113)を、実施例39に記載した手順に従い、4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(112)から合成した。精製:沈殿法。量:21.5mg.1H(CD3OD,400MHz):δ7.10(2H,dd),6.94(2H,dd),6.60(1H,s),2.77(2H,dd),2.64(2H,dd),1.97(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ166.0,161.5,139.4,131.5,131.3,131.2,122.5,121.9,116.6,115.8,115.5,37.8,29.1,10.8ppm.HPLC(20min):96.6%.LC/MS:100%.
4−[2−(3−フルオロフェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(114)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(3−フルオロフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/RT.精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:78%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.6(NH,broad s),7.30(1H,s),7.26(1H,dd),7.04(1H,d),6.99(1H,d),6.92(1H,dd),4.37(2H,q),4.07(2H,s),2.58(3H,s),1.39(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ193.5,164.0,161.6,141.0,137.4,130.0,125.3,121.5,120.5,116.9,116.4,113.7,61.0,46.4,14.4,14.0ppm.LC/MS:98%.
4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(115)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(114)から合成した。精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:79%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.55(NH,broad s),7.19(1H,m),6.86(3H,m),6.72(1H,s),4.29(2H,q),2.80(2H,dd),2.66(2H,dd),2.07(3H,s),1.34(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ164.1,161.6,144.6,131.1,129.7,124.2,121.3,119.8,115.6,115.2,112.6,60.1,37.1,27.6,14.5,11.0ppm.LC/MS:93%.
4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(117)を、実施例39に記載した手順に従い、4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(116)から合成した。精製:抽出。量:10mg.1H(MeOD,400MHz):δ7.23(1H,m),6.94(1H,d),6.84(2H,m),6.65(1H,s),2.79(2H,dd),2.66(2H,dd),2.0(3H,s)ppm.DEPT(MeOD,100MHz):CH3:□10.8,CH2:δ28.7,38.3,CH:113.3,116.3,117.4,125.5,130.7ppm.HPLC(20mn):96.4%.LC/MS:94%.
5−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(117)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/−40°C.精製:prep/HPLC.収率:33%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.5(NH,broad s),7.56(2H,d),7.34(2H,d),7.32(1H,s),4.37(2H,q),4.15(2H,s),2.59(3H,s),1.38(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ193.3,161.5,141.0,139.0,130.9,125.5,128.6,121.4,120.6,114.061.0,46.5,14.5,14.0ppm.LC/MS:98%.
5−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(118)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(117)から合成した。精製:prep/HPLC.収率:50%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.35(NH,broad s),7.50(2H,d7.23(2H,d),6.72(1H,s),4.29(2H,q),2.85(2H,dd),2.66(2H,dd),2.03(3H,s),1.34(3H,t)ppm.HPLC:100%.
5−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(119)を、実施例39に記載した手順に従い、5−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(118)から合成した。精製:抽出。量:11.6mg.1H(CDCl3,400MHz):δ9.15(NH,broad s),7.50(2H,d),7.24(2H,d),6.86(1H,s),2.89(2H,dd),2.68(2H,dd),2.04(3H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ165.7,145.9,132.5,128.4,128.13,125.2,122.0,118.8,117.9,37.0,27.5,11.2ppm.HPLC(20min):94.5%.LC/MS:97%.
5−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(120)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/−40°C.精製:prep/HPLC.収率:16%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.7(NH,broad s),7.48(4H,m),7.34(1H,s),4.37(2H,q),4.15(2H,s),2.59(3H,s),1.39(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ193.3,161.6,141.2,136.0,133.2,131.2,128.8,128.2,126.4,123.6,121.4,120.6,116.9,61.0,46.3,14.3,13.9ppm.LC/MS:100%.
5−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(121)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(120)から合成した。精製:prep/HPLC.1H(CDCl3,400MHz):δ9.25(NH,broad s),7.4(4H,m),6.72(1H,s),4.30(2H,q),2.87(2H,dd),2.68(2H,dd),2.03(3H,s),1.35(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.5,142.8,132.0,130.9,130.7,130.4,128.7,125.2,122.7,121.0,120.0,115.6,60.1,37.2,27.7,14.5,11.0ppm.LC/MS:94%.
5−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(122)を、実施例39に記載した手順に従い、5−メチル−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(121)から合成した。精製:抽出。量:9.5mg.1H(CD3OD,400MHz):δ7.4(4H,m),6.65(1H,s),2.87(2H,dd),2.69(2H,dd),1.95(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.5,144.7,133.6,132.6,131.3,129.9,126.3,123.6,121.8,121.0,117.4,38.3,28.7,10.7ppm.HPLC(20min):95.6%.LC/MS:100%.
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(123)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(4−メトキシフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/−40°C.精製:prep/HPLC.収率:72%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.45(NH,broad s),7.31(1H,s),7.18(2H,d),6.84(2H,d),4.37(2H,q),4.01(2H,s),3.74(3H,s),2.57(3H,s),1.38(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ194.7,161.5,158.4,140.8,130.5,127.1,121.6,120.4,117.1,114.0,60.8,55.2,46.0,14.4,14.0ppm.LC/MS:100%.
4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(125)を、実施例39に記載した手順に従い、4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(124)から合成した。精製:沈殿法。量:27.4mg.1H(CD3OD,400MHz):δ7.01(2H,dd),6.78(2H,dd),6.64(1H,s),3.30(3H,s),2.71(2H,dd),2.62(2H,dd),1.98(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ159.3,135.5,132.7,130.5,122.7,120.7,117.5,114.6,55.6,37.8,29.3,10.8ppm.HPLC(20min):95.6%.LC/MS:100%.
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(126)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び(3−メトキシフェニル)−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/−40°C.精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:50%.1H(CDCl3,400MHz):δ10.80(NH,broad s),7.32(1H,s),7.18(1H,dd),6.85(1H,d),6.83(1H,s),6.75(1H,d),4.33(2H,q),4.04(2H,s),3.74(3H,s),2.55(3H,s),1.36(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ194.3,161.5,159.7,141.1,136.7,129.4,121.9,121.6,120.4,117.2,115.2,112.1,60.8,55.1,47.0,14.4,13.9ppm.LC/MS:100%.
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(127)を、実施例32に記載した手順に従い、4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(126)から合成した。精製:エーテル/ペンタンから再結晶。収率:82%.1H(CDCl3,400MHz):δ9.40(NH,broad s),6.74(4H,m),4.30(2H,q),3.77(3H,s),2.78(2H,dd),2.67(2H,dd),2.08(3H,s),1.34(3H,t)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ161.5,159.6,143.7,131.0,129.3,121.8,121.0,119.8,115.7,114.3,111.2,60.0,55.2,37.4,27.9,14.5,11.1ppm.LC/MS:93%.
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(127)/EtOH溶液に、3当量のNaOH水溶液(3M)を添加した後、混合物を80°Cに1時間加熱した。反応終了と判断するとき、溶媒を真空下に除去し、H2Oを添加し、そして等容量のEt2Oを添加した。有機層を除去し、次に水層をHCl(1M)で酸性にした。もし生成物がこの時点で沈殿して出たなら、それを濾別し、H2Oで洗浄し、そして乾燥して、純粋な目的生成物を得た。水層を酸性にするとき、もし生成物が析出(crash out)しなかったなら、Et2Oを添加し、そして有機層を取り出した(2回)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して目的生成物を得た。精製:抽出。量:37mg.1H(CDCl3,400MHz):δ8.90(NH,broad s),7.19(1H,dd),6.88(1H,s),6.75(2H,m),6.94(1H,s),3.78(3H,s),2.80(2H,dd),2.68(2H,dd),2.08(3H,s)ppm.13C(CDCl3,100MHz):δ165.5,159.6,143.5,132.3,129.3,122.6,121.0,118.7,117.8,114.2,111.2,55.2,37.3,27.8,11.3ppm.HPLC(20min):91.6%.LC/MS:97%.
5−メチル−4−(2−ナフタレン−1−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(129)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)から合成した。反応条件:1,2−ジクロロエタン/−40°C.精製:prep/HPLC.収率:52%.LC/MS:62%.
5−メチル−4−(2−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(130)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−ナフタレン−1−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(129)から合成した。精製:精製しない。
5−メチル−4−(2−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(131)を、実施例45に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(130)から合成した。精製:prep HPLC.量:5.2mg.1H(CD3OD,400MHz):δ8.06(1H,d),7.82(1H,d),7.67(1H,d),7.45(2H,m),7.31(1H,dd),7.18(1H,d),6.72(1H,s),3.24(2H,dd),2.76(2H,dd),1.84(3H,s)ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3:δ10.8,CH2:δ28.4,35.9,CH:116.8,124.8,126.4,126.5,126.7,127.4,127.6,129.8ppm.HPLC(20min):98.6%.LC/MS:100%.
5−メチル−4−(3−ナフタレン−2−イル−アクリロイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(132)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び3−ナフタレン−2−イル−アクリロイルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。LC/MS:40%.
5−メチル−4−(3−ナフタレン−2−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(133)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−(3−ナフタレン−2−イル−アクリロイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(132)から合成した。132の還元は、カルボニルの還元と二重結合の還元の両方を与えた。精製:精製しない。収率:LC/MSにより100%.
5−メチル−4−(3−ナフタレン−2−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(134)を、実施例45に記載した手順に従い、5−メチル−4−(3−ナフタレン−2−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(133)から合成した。精製:抽出及びprep HPLC.量:20mg.1H(CDCl3,400MHz):δ8.95(NH,broad s),7.77(3H,m),7.60(1H,s),7.42(2H,m),7.32(1H,d),6.89(1H,s),2.80(2H,m),2.46(2H,m),2.18(3H,s),1.96(2H,m)ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3:δ11.6,CH2:δ25.2,32.0,35.5,CH:117.9,125.0,125.9,126.4,127.4,127.6,127.7,127.8ppm.HPLC(20min):88.4%.LC/MS:94%.
5−メチル−4−(2−ナフタレン−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(135)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及びナフタレン−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。LC/MS:80%.
5−メチル−4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(136)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−ナフタレン−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(135)から合成した。精製:精製しない。
5−メチル−4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(137)を、実施例45に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(136)から合成した。精製:prep HPLC.量:12.6mg.1H(CD3OD,400MHz):δ7.77(1H,d),7.73(2H,m),7.54(1H,s),7.38(2H,m),7.28(1H,dd),6.68(1H,s),2.95(2H,dd),2.74(2H,dd)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ165.8,141.04,135.15,133.6,131.9,128.7,128.6,128.5,128.4,127.6,126.7,126.1,122.3,122.0,116.9,38.8,29.0,10.9ppm.HPLC(20min):99.0%.LC/MS:100%.
5−メチル−4−(2−フェニル−プロピオニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(138)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(107)及び2−フェニル−プロピオニルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。LC/MS:86%.
5−メチル−4−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(139)を、実施例32に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−フェニル−プロピオニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(138)から合成した。精製:精製しない。
5−メチル−4−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(140)を、実施例45に記載した手順に従い、5−メチル−4−(2−フェニル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(139)から合成した。精製:prep HPLC.量:13mg.1H(CDCl3,400MHz):δ8.7(NH,broad s),7.27(3H,m),7.18(2H,m),6.77(1H,s),2.90(1H,m),2.62(2H,m),1.97(3H,s),1.27(3H,d)ppm.DEPT(CDCl3,100MHz):CH3:δ11.3,20.9CH2:δ35.0,CH:41.4,118.6,126.0,127.1,128.3ppm.HPLC(20min):93.1%.LC/MS:96%.
4−(2−ナフタレン−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(141)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びナフタレン−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。LC/MS:78%.
4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(142)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−ナフタレン−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(141)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(143)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(142)から合成した。精製:シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2→AcOEt).1H(MeOD,400MHz):δ7.77(3H,m),7.61(1H,s),7.54(1H,s),7.38(3H,m),7.34(1H,s),6.68(1H,s),3.01(2H,dd),2.86(2H,dd)ppm.DEPT(MeOD,100MHz):CH2:δ29.8,38.9,CH:116.4,122.7,126.1,126.8,127.5,128.4,128.5,128.6,128.7ppm.HPLC(20mn):96.9%LC/MS:100%
4−(2−[4−ブロモフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(144)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及び4−ブロモフェニル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[4−ブロモフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(145)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[4−ブロモフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(144)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[4−ブロモフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(146)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[4−ブロモフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(145)から合成した。精製:水から結晶化。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.36(2H,d),7.07(2H,d),6.69(1H,s);6.67(1H,s);2.81(2H,m);2.72(2H,m)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):164.5,142.7,132.26,131.6,125.9,123.5,122.8,120.4,116.4,38.0,29.7ppm.HPLC(20mn):92.75% 収率91%.
4−(2−[4−フルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(147)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及び(4−フルオロフェニル)−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[4−フルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1481)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[4−フルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(147)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[4−フルオロフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(149)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[4−フルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(148)から合成した。精製:水から結晶化。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.16(2H,m),7.03(2H,m),6.70(2H,m);2.87(2H,m),2.73(2H,m)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):164.4,161.4,132.0,130.0,128.8,126.0,125.0,123.5,122.8,116.4,115.8,31.8,28.5ppm.収率71%.HPLC20min:97.76%.
4−(2−[4−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(150)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びp−トリル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[4−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(151)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[4−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(150)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[4−メチルフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(152)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[4−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(151)から合成した。精製:水から結晶化。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.04(4H,m),6.68(1H,s);6.67(1H,s);2.78(2H,m),2.72(2H,m),2.27(3H,s)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):164.5,140.3,136.2,129.9,129.4,126.5,123.3,122.7,116.5,38.3,30.1,21.1ppm.収率55%.HPLC20mn:96.23%
4−(2−[2−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(153)を、実施例32に記載した手順により、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びo−トリル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[2−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(154)を、実施例32に記載した手順により、4−(2−[2−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(153)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[2−メチルフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(155)を、実施例45に記載した手順により、4−(2−[2−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(153)から合成した。精製:水から結晶化。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.08(4H,m),6.71(1H,s);6.69(1H,s);2.83(2H,m),2.69(2H,m),2.27(3H,s)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):164.5,141.5,136.9,131.0,130.0,127.0,126.9,126.58,123.4,122.6,116.4,63.1,28.9,19.4ppm.収率73%HPLC20mn:96.95%
4−(2−[3−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(156)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びm−トリル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[3−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(157)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[3−メチルフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(156)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[3−メチルフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(158)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[3−メチルフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(157)から合成した。精製:水から結晶化。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.00(1H,broad s),7.18(1H,m),7.00(3H,m),6.91(1H,s),6.75(1H,s),2.82(4H,m),2.38(3H,s)ppm.LC/MS:100%,m/z=229g/mol.収率=72%.
4−(2−[2−クロロ−4−フルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(159)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及び(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[2−クロロ−4−フルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(160)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[2−クロロ−4−フルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(159)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[2−クロロ−4−フルオロフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(161)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[2−クロロ−4−フルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(160)から合成した。精製:水から沈殿。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.19(2H,m),6.96(1H,m);6.70(2H,m);2.95(2H,m),2.73(2H,m)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):164.4,161.2,136.9,135.4,132.9,125.7,123.6,122.7,117.4,116.4,114.7,35.7,28.0ppm.収率51%.HPLC20mn:98.85%
4−(2−[2,4−ジクロロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(162)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びo,p−ジクロロフェニル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[2,4−ジクロロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(163)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[2,4−ジクロロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(162)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[2,4−ジクロロフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(164)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[2,4−ジクロロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(163)から合成した(注記:反応溶媒はエタノールに変えた)。精製:水から沈殿。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.43(1H,s),7.20(2H,m),6.69(2H,s),2.96(2H,t),2.78(2H,t)ppm.収率=46%.
4−(2−[3,4−ジクロロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(165)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びm,p−ジクロロフェニル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[3,4−ジクロロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(166)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[3,4−ジクロロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(165)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[3,4−ジクロロフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(167)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[3,4−ジクロロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(166)から合成した(注記:反応溶媒はエタノールに変えた)。精製:水から沈殿。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.36(2H,m),7.08(1H,m),6.68(2H,m),2.83(4H,m)ppm.収率=87%.
4−(2−[2,4−ジフルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(168)を、実施例32に記載した手順に従い、1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル及びo,p−ジフルオロフェニル−2−イル−アセチルクロリドから合成した。反応条件:1,2−ジクロロメタン/−40°C→RT.精製:精製しない。
4−(2−[2,4−ジフルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(169)を、実施例32に記載した手順に従い、4−(2−[2,4−ジフルオロフェニル]−2−イル−アセチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(168)から合成した。精製:精製しない。
4−(2−[2,4−ジフルオロフェニル]−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(170)を、実施例45に記載した手順に従い、4−(2−[2,4−ジフルオロフェニル]−2−イル−エチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(169)から合成した。精製:水から沈殿。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.76(2H,m),6.70(3H,m);2.87(2H,m),2.75(2H,m)ppm.13CNMR(CD3OD,100MHz):165.6,164.5,163.2,148.0,125.6,123.6,122.7,116.3,112.4,112.2,101.9,38.3,29.2ppm.収率70%.HPLC20mn:99.05%
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(6.2mL,41.5mmol)/2−プロパノール(45mL)を、添加漏斗により、〜25分間にわたり、撹拌している1−ニトロシクロヘキセン(5.0441g,39.67mmol)及びエチルイソシアノアセテート(4.3340g,37.16mmol)/THF(45mL)溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、反応終了と判断した。2NのHCl(〜100mL)及びEtOAc(〜50mL)を添加した。有機層を取り出し、次にH2O、5%NaHCO3、及びH2Oで洗浄した。粗生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,100%CH2Cl2)により精製して、微量の不純物で汚染された171を得た。ヘキサンから再結晶する試みは不純物を除去するのに不成功であった。そこで、生成物を更に精製することなく次の工程に進めた。1H(CDCl3,400MHz):δ9.01(1H,broad s),6.64(1H,s),4.31(3H,q,J=7.2Hz),2.82(2H,t,J=5.6Hz),2.55(2H,t,J=5.6Hz),1.80−1.68(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ161.71,128.06and127.84,121.98and121.96,118.74and118.55,118.03and117.71,59.62,23.41and23.39,23.36and23.33,23.16and23.13,21.88and21.86,14.48ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:14.48;CH2 carbons:59.62,23.41and23.39,23.36and23.33,23.16and23.13,21.88and21.86;CH carbons:118.74and118.55ppm.HPLC:10.689min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,10.3mmol)水溶液を、N2下に、攪拌している室温の171(0.3966g,2.05mmol)/MeOH(5.1mL,0.4M)の溶液に添加した。次に反応物を20分間還流まで加熱した。少量の出発物質が残った。HPLCによりほんの少量の目的生成物とともに大量の望ましくない生成物が観察された。反応物を濃縮し、H2Oに再溶解し、EtOAc(1mL)で抽出した。水層に、10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷H2Oで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、0.0076g(11.6%)の172を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ5.62(1H,s),2.77(2H,t,J=5.6Hz),2.52(2H,t,J=5.4Hz),1.78-1.66(4H,m)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.87,129.69,122.48,120.57,118.42,24.74,24.69,24.35,22.94ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:24.74,24.69,24.35,22.94;CH carbons:120.57ppm.HPLC:8.896min.
臭素(0.021mL,0.414mmol)を、撹拌している65(0.1014g,0.345mmol)/酢酸(1.1mL)溶液に、5分間にわたり滴下した。HPLC(20min)により反応終了と判断したとき、H2Oを添加し、そして沈殿した固体を濾別し、H2Oで洗浄した。得られた薄紫色の固体をEtOAcに溶解し、Na2SO3及びH2Oで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、40:60H2O:CH3CN(w/0.05%TFA);20mL/min.;λ=214nMの条件で分取用逆相HPLCにより精製した。0.0574g(44.6%)の173をふわふわした薄ピンク色固体として得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.24−7.00(3H,m),6.68(1H,s),2.92(2H,t,J=〜7.8Hz),2.67(2H,t,J=〜7.8Hz)ppm.Partial13C(CD3OD,100MHz):δ163.25,141.86,133.73,131.85,128.89,128.54,125.26,124.68,117.16,105.89,37.91,27.62ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:37.91,27.62;CH carbons:133.73,131.85,128.89,128.54,117.16ppm.HPLC:10.473min.
5−ブロモ−4−[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸を、実施例61の手順を使用して製造した。1H(CD3OD,400MHz):δ7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),6.65(1H,s),2.81(2H,t,J=7.3Hz),2.67(2H,t,J=7.3Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ163.33,141.42,132.54,131.03,129.18,124.73,117.46,105.84,36.72,29.04ppm.
N2下に、ジクロロエタン(20mL,0.66M)中の氷冷して撹拌している塩化亜鉛(4.0151g,29.5mmol)及びヒドロシンナモイルクロリド(5.0348g,29.9mmol)の混合物に、最小量のジクロロエタン(2mL)中のエチルピロール−2−カルボキシレート(2.0211g,14.5mmol)を添加した。10分間撹拌後、氷浴を取り外し、反応物を室温まで加温しておき、HPLC(2h45min)により反応終了と判断した。PS−TrisamineTM樹脂(13.44g)を添加し、反応物を室温で約1.5時間撹拌した。反応物を、フリット(frit)を通して、氷水を含むフラスコ中に濾過した。フリット(frit)をCH2Cl2で洗浄した後、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,25:75ヘキサン:CH2Cl2)により精製して、0.5374g(14%)の175(低位Rf)を得た。43(高位Rf)を分離する試みはしなかった。HPLC:10.58min.(出発物質:8.90min.)
トリエチルシラン(0.977mL,6.14mmol)を、N2下に、撹拌している室温の5−(3−フェニルプロピオニル)1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(175)(0.5374g,1.98mmol)/トリフルオロ酢酸(TFA)(4.72mL,0.42M)の溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、HPLCにより反応終了と判断した。TFAを真空下に除去し、粗生成物を、分取用逆相HPLCにより以下の条件で精製した:35:65H2O:CH3CN;20mL/min.;λ=254nM.HPLC:11.12min.
新しく調製したNaOH(10M/H2O,1.22mmol)水溶液を、N2下に、撹拌している室温の5−(3−フェニルプロピル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(85)(0.0629g,0.244mmol)/MeOH(0.61mL,0.4M)の溶液に添加した。反応物を還流まで加熱し、HPLCにより反応終了と判断した。反応物を濃縮した後、ジエチルエーテル2mL及びH2O2mLを添加した。有機層を除去し、捨てた後、ジエチルエーテル2mLを添加し、10%HCl水溶液を、pH=2まで滴下した。後のジエチルエーテルを取り出し、水層を別の部分のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、目的生成物を得た。(注記:望ましくない不純物はHPLCによる保持時間10.85minを有する)HPLC:9.91min.
4−[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(39)(4.2668g,17.09mmol)を、60mL(0.17M)のMeOHに溶解した。溶液を0°C氷浴で冷却した後、水酸化ナトリウム(0.6872g,17.09mmolNaOH,2.7M)水溶液を撹拌しながらゆっくり。白色固体が溶液から油状に出てきた。メタノールをロータリーエバポレーター(rotovap)で除去した後、H2O32mLを添加し、フラスコ内容物を、室温で溶解するために、よく混合した。出発物質の酸をメタノールに溶解したときに観察されたわずかなピンク色の変色は、濾紙を通して溶液を濾過したときに除去された。無色の溶液を凍結乾燥して、4.5345g(97.7%)のふわふわした白色固体を得た。
参照することによりここに含まれるOne et al,J.Heterocyclic Chem.,1994,31,707−710の手順に従い、ニトロエタン(10mL,139.2mmol,96%)及び3−フェニルプロピオンアルデヒド(18.49mL,139.9mmol)を、THF(70mL,2M)に溶解した。ブライン浴で−10°Cまで冷却後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(DBU)(1.46mL,9.74mmol)を添加し、そして撹拌しておき、HPLC(75min)により終了とした。反応物をジエチルエーテル及びH2Oで希釈した後、有機層を取り出し、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。水層をジエチルエーテルで逆抽出し、そして合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、179を得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。HPLC:9.68min.(注記:出発物質の保持時間は次の通りである:ニトロエタン:6.49min.;3−フェニルプロピオンアルデヒド:9.45min).
前記の粗製4−ニトロ−1−フェニル−ペンタン−3−オール(179)を、CH2Cl2(60mL)に溶解し、窒素下に氷浴で冷却した。濃硫酸(0.76mL,14.2mmol)次いで無水酢酸(13.83mL,146.2mmol)をゆっくり添加し、反応物を室温まで加温しておき、そして撹拌して、HPLC(3h,40min)により終了と判断した。(注記:無水酢酸添加後すぐに反応物は黒変した)反応物をゆっくり水に注ぎ入れることによりクエンチした後、有機層を取り出して、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5ヘキサン:EtOAc)により精製して、純粋な180(21.4447g,65.5%,2工程)を得た。HPLC:10.45min.
酢酸2−ニトロ−1−フェネチルプロピルエステル(180)(10.4302g,44.2mmol)及びエチルイソシアノアセテート(4.957g,44.2mmol)を、250mL丸底フラスコ中に秤取した。フラスコを隔壁で密封し、窒素でパージし、次にTHF及びイソプロピルアルコール(1.6:1,44mL,1M)の溶液に溶解した。反応物を氷浴で冷却し、次にDBU(13.6mL,2.05mmol)を添加した。反応物を室温まで加温しておき、そして室温で撹拌しておき、HPLC(2h,25min.)により終了と判断した。反応物をH2O及びジエチルエーテルで希釈し、そして有機層を取り出し、2NのHCl、H2O、及びNaHCO3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,95:5ヘキサン:EtOAc)により精製した。生成物は、合わせたCombiflash画分から結晶化して、1バッチの3.3224g(29%)の純粋な181及び少量の不純物を含む3.7709gの181を得た。HPLC:11.27min.
4−メチル−2−フェネチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(181)を前記のように加水分解して、純粋な目的生成物を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ10.60(1H,br s),7.24−7.00(5H,m),6.62(1H,s),2.99(2H,dd,J=9.6,7.3Hz),2.67(2H,dd,J=9.6,7.8Hz),1.83(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.75,143.86,132.12,129.58,129.10,126.61,122.27,122.10,120.68,38.32,28.61,9.80ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:38.32,28.61;CH carbons:129.58,129.10,126.61,122.27ppm.HPLC:9.947min.
39(0.5026g,2.01mmol)/CH2Cl2(8.4mL,0.24M)の溶液に、1−[3−(ジメチルアミン)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI,0.4700g,2.42mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,0.0270g,0.20mmol)、及びEtOH(0.352mL,6.04mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。固体の副生成物を濾別し、CH2Cl2ですすぎ洗いをし、次に合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液、5%HCl水溶液、及びH2Oで洗浄した。合わせた有機層をNasSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,90:10ヘキサン:EtOAc)により精製して、0.2974g(53.2%)の38を得た。38に対する分析データは、以前に異なる方法で合成したときのものと一致した。HPLC:11.261min.(注記:出発物質のHPLC=10.028min.)
0.2012g(1.20mmol)の4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを、4.8mL(0.25M)の5%酢酸/メタノールに溶解した。アニリン(0.13mLg,1.44mmol)を添加し、そして反応物を窒素下に室温で45分間撹拌し、次にナトリウムシアノボロハイドライド(0.1244g,1.98mmol)をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。約2mLの飽和K2CO3を添加し、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(〜3mL)及びブライン(〜3mL)で洗浄し、次に合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に(en vacuo)濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,85:15ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、0.2663g(91%)の4−フェニルアミノメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(183)を無色の粘性油状物として得た。注記:出発物質4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルはHPLC保持時間=7.337minを有する。1H(CDCl3,400MHz):δ9.49(1H,broad s),7.19(2H,dd,J=8.6,7.3Hz),6.73(1H,tt,J=7.3,1.1Hz),6.66(2H,dd,J=8.6,1.1Hz),6.91(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,d,J=2.0Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.19(2H,s),3.90(1H,broad s),1.36(3H,t,J=7.2Hz)ppm.HPLC:6.936min.
4−フェニルアミノメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(183)(0.0773g,0.316mmol)を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをN2でパージした。前記エステルをEtOH(0.70mL,0.45M)に溶解した後、新しく調製したNaOH(0.0354g,0.283mLH2O)水溶液を、エステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、85°Cに予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、N2下に撹拌して、HPLC(15min)により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、0.8mLH2Oを添加した。10%HCl水溶液で、水層をゆっくり注意深く酸性にした。生成物を逆相分取用HPLC(45:55H2O(0.05%TFA含):CH3CN(0.05%TFA含))により精製して、純粋な4−フェニルアミノメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.51−7.40(5H,m),6.99(1H,d,J=1.5Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),4.46(2H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ163.92,137.17,131.10,129.97,125.95,125.07,123.71,117.37,115.77,49.38ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:49.38;CH carbons:131.10,129.97,125.94,123.71,117.37ppm.HPLC:5.724min.
4−フェニルアミノメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(183)(0.1523g,0.623mmol)を10mLフラスコ中に秤取した。撹拌棒と隔壁を加え、フラスコを窒素でパージした。前記アミンを塩化メチレン(1.6mL,0.4M)に溶解した後、フラスコを0°Cまで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1194mL,0.686mmol)を添加し、次に撹拌している0°Cの溶液に、塩化アセチル(0.0488mL,0.686mmol)を注射器でゆっくり添加した。次に反応物を室温まで加温しておいた。HPLC(35min)により反応終了と判断したとき、反応物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチした。有機相を取り出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物はHPLC及びNMR分析により十分に純粋であったので、更に精製せずに次の工程に使用した(0.1625g,91%,白色結晶性固体)。1H(CD3OD,400MHz):δ11.22(1H,broad s),7.43−7.31(3H,m),7.08(2H,dd,J=7.0,1.5Hz),6.75(1H,d,J=1.5Hz),6.68(1H,d,J=1.5Hz),4.70(2H,s),4.24(2H,q,J=7.0Hz),1.81(3H,s),1.31(3H,t,J=7.0Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ172.47,162.64,143.86,130.68,129.34,129.27,124.50,124.33,122.19,116.72,61.16,46.60,22.64,14.75ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.64,14.75;CH2 carbons:61.16,46.60;CH carbons:130.68,129.34,129.27,124.33,116.72ppm.HPLC:8.738min.
4−[(アセチルフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(185)(0.1353g,0.473mmol)を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをN2でパージした。前記エステルをEtOH(1.05mL,0.45M)に溶解した後、新しく調製したNaOH(0.0529g,0.42mLのH2O)水溶液を、エステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、85°Cまで予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、N2下に撹拌して、HPLC(45min)により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてCH2Cl21.0mL及びH2O1.0mLを添加した。水層を、10%HCl水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。水層は濁ったが、沈殿は析出(crash out)しなかった。生成物を、水層から3回に分けたCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、純粋な4−[(アセチルフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(186,0.0968mg,79%)を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ11.11(1H,broad s),7.46−7.31(3H,m),7.09(2H,dd,J=7.0,1.5Hz),6.74(1H,s),6.68(1H,s),4.71(2H,s),1.82(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ172.49,164.19,143.87,130.69,129.37,129.28,124.41,124.24,122.14,116.88,46.64,22.64ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.64;CH2 carbons:46.64;CH carbons:130.69,129.37,129.28,124.24,116.88ppm.HPLC:7.518min.
0.5052g(3.02mmol)の4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを、12.0mL(0.25M)の5%酢酸/メタノールに溶解した。4−クロロアニリン(0.4633g,3.63mmol)を添加し、反応物を窒素下に室温で30分間撹拌し、次にナトリウムシアノボロハイドライド(0.3013g,4.79mmol)をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。約5mLの飽和K2CO3を添加し、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(〜6mL)及びブライン(〜6mL)で洗浄し、次に合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,85:15ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、0.5806g(69%)の4−[(4−クロロフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(187)を淡黄褐色固体として得た。注記:出発物質4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルはHPLC保持時間=7.337minを有する。HPLC:8.543min.
4−[(4−クロロフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(187)(0.1070g,0.384mmol)を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをN2でパージした。前記エステルをEtOH(0.85mL,0.45M)に溶解した後、新しく調製したNaOH(0.0432g,0.123mLのH2O)水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、85°Cまで予熱した油浴に浸し、そして反応物を加熱し、N2下に撹拌して、HPLC(30min)により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、0.8mLのH2Oを添加した。水層を10%HCl水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。生成物を逆相分取用HPLC(45:55H2O(0.05%TFA含):CH3CN(0.05%TFA含))により精製して、純粋な4−[(4−クロロフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(188)を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.92(1H,s),6.85(1H,s),6.95(2H,d,J=8.4Hz),4.16(2H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ164.24,146.44,129.96,124.87,124.15,123.56,122.98,117.22,116.24,43.18ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH2 carbons:43.18;CH carbons:129.96,123.56,117.22,116.24ppm.HPLC:7.137min.
4−[(4−クロロフェニルアミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(187)(0.2868g,1.03mmol)を10mL丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒及び隔壁を加え、フラスコを窒素でパージした。前記アミンを塩化メチレン(2.6mL,0.4M)に溶解した後、フラスコを0°Cまで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1971mL,1.13mmol)を添加し、次に塩化アセチル(0.0805mL,1.13mmol)を、撹拌している0°Cの溶液に注射器でゆっくり添加した。次に反応物を室温まで加温しておいた。HPLC(90min)により反応終了と判断したとき、反応物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチした。有機相を取り出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,2:1ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、4−[(アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(189,0.2701g,82%)を粘性白色固体として得た。1H(CD3OD,400MHz):δ11.25(1H,broad s),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),6.76(1H,s),6.69(1H,s),4.68(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.29(3H,t,J=7.1Hz)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ172.17,162.50,142.39,134.87,130.94,130.70,124.46&124.30,123.94,121.91&121.88,116.64,61.13,46.43,22.70,14.75ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.70,14.75;CH2 carbons:61.13,46.43;CH carbons:130.94,130.70,124.46&124.30,116.64ppm.HPLC:9.247min.
4−[(アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.2701g,0.842mmol)を、丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをN2でパージした。前記エステルをEtOH(1.87mL,0.45M)に溶解した後、新しく調製したNaOH(0.0943g,0.75mLのH2O)水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、85°Cで予熱した油浴に浸し、反応物を加熱し、N2下に撹拌し、HPLC(11min)により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、CH2Cl21.6mL及びH2O1.6mLを添加した。水層を、10%HCl水溶液でゆっくり注意深く酸性にした。生成物が油状に出てきた。生成物を、3回に分けたCH2Cl2で水層から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、純粋な4−[(アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ)−メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(190,0.2242mg,91%)を得た。1H(CD3OD,400MHz):δ11.14(1H,broad s),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),6.75(1H,s),6.69(1H,s),4.69(2H,s),1.82(3H,s)ppm.13C(CD3OD,100MHz):δ172.32,164.16&164.13,142.41,134.98,131.02,130.74,124.43,124.27,121.90&121.86,116.85&116.81,46.49,22.67ppm.DEPT(CD3OD,100MHz):CH3 carbons:22.67;CH2 carbons:46.49;CH carbons:131.02,130.74,124.27&124.09,116.85&116.81ppm.HPLC:8.077min.
4−クロロ−N−メチルアニリン(0.225mL,1.86mmol)を、N2下に、撹拌している室温の4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.2585g,1.55mmol)/5%酢酸/メタノール溶液に添加した。室温で30分間撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド(0.1585g,2.52mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。約3mLの飽和K2CO3を添加し、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(〜4mL)及びブライン(〜4mL)で洗浄し、次に合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflashカラム,85:15ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、0.3419g(76%)の4−{[(4−クロロフェニル)−メチルアミノ]メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(191)を淡黄褐色固体として得た。注記:出発物質4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルはHPLC保持時間=7.337minを有する。HPLC:8.478min.
4−{[(4−クロロフェニル)−メチルアミノ]メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(191)(0.3419g,1.17mmol)を丸底フラスコ中に秤取した。撹拌棒、冷却器、及び隔壁を加え、フラスコをN2でパージした。前記エステルをEtOH(2.6mL,0.45M)に溶解した後、新しく調製したNaOH(0.1336g,H2O1.0mL)水溶液を、そのエステル溶液に撹拌しながら添加した。反応フラスコを直ちに、85°Cまで予熱した油浴に浸し、そして反応物を加熱し、N2下に撹拌して、HPLC(15min)により終了と判断した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を直ちに、逆相分取用HPLC(45:55H2O(0.05%TFA含):CH3CN(0.05%TFA含))により精製して、純粋な4−{[(4−クロロフェニル)−メチルアミノ]メチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(192)を得た。
4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボニトリル(4.5g,28.1mmol,Synth.Comm.1995,25,507−514に記載の様に製造した)/HClガス飽和メタノール(200mL)溶液を6日間還流した。溶媒を真空下に除去した。得られた生成物(3.5g)はNMR分析が示すように予想エステルと出発物質の65/35混合物であった。この混合物を更に精製せずに次の工程に使用した。
エステル(500mg,2.6mmol)のDMF(3mL)溶液を、冷却した(0°C)水素化ナトリウム(114mg,60%/油,2.8mmol)/DMF(2mL)懸濁液に添加した。10分後、SEM−Cl(550μl,3.1mmol)を添加した。次に混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、予想化合物を粗製油状物(930mg)として得た。
保護したエステル(900mg,2.78mmol)の乾燥THF溶液(7mL)を、ベンジルマグネシウムクロリド(3.4mL,2M/THF,6.8mmol)/THF(10mL)溶液に添加した。室温で2時間後、もう少しベンジルマグネシウムクロリド(1.7mL,2M/THF,3.4mmol)を添加した。それから混合物を一晩還流した。次に水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮して、前記表題化合物(900mg)を得た。LC/MS:50%,m/z=397g/mol.
テトラブチルアンモニウムフルオリド(23mL,1M/THF,23mmol)を、エステル(900mg,2.26mmol)/冷却THF(0°C)溶液に5分間にわたり添加した。次に反応混合物を80°Cに4時間加熱した。室温で48時間後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機層をMgSO4上に乾燥し、減圧下に濃縮して、粗製の前記表題化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン/AcOEt:80/20)は、純粋な出発物質(100mg)及び対応する脱保護ニトリル(80mg)を与えた。まだ保護されたエステル(100mg,0.25mmol)をTBAF(750μl,0.75mmol)と混合した。THFを真空下に除去した。濃縮後、反応混合物をエチレンジアミン(0.25mL)/DMF(1mL)とともに16時間加熱した。濃縮後、前記表題化合物を油状物(80mg)として得た。LC/MS:76%,m/z=267g/mol.
飽和したエステル誘導体を、Pd/EtOH上に常圧で3時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させて、前記表題化合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン/CH2Cl2:50/50)により精製した。収量:20mg.LC/MS:60%,m/z=269g/mol.
新しく調製したNaOH(1M/H2O,0.8mL,0.8mmol)水溶液を、撹拌しているエステル(20mg,0.08mmol)/EtOH(5mL)溶液に室温で添加した。反応物を80°Cまで加熱し、TLCにより反応終了と判断した。生成物をEt2Oで抽出し、次に水層を10%HCl水溶液の滴下で酸性(pH=1)にした。固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、前記表題化合物(19mg)を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.8(1H,br s),7.3−7.33(2H,m),7.2−7.26(3H,m),6.81(1H,s),3.09(1H,dd),2.9(1H,m),2.55−2.65(3H,m),1.9−2.0(1H,m),1.6−1.8(2H,m),1.3−1.4(1H,m).LC/MS:89%,m/z=255g/mol.
Claims (42)
- 一般式IA:
R1a及びR2aは、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
Zは、N又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1a及びR2aのうち少なくとも1個は、XYR5であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は、(CR6R7)nである;
但し、一般式1Aは、5−フェネチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を含まない)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物。 - R3が水素原子である請求項1に記載の化合物。
- ZがNである請求項1に記載の化合物。
- ZがCR4である請求項1に記載の化合物。
- R1aが水素原子であり、及びR2aがXYR5である請求項1に記載の化合物。
- X及びYがCR6R7である請求項4又は5に記載の化合物。
- R5が置換したアリール基である請求項5に記載の化合物。
- R6及びR7が水素原子である請求項6に記載の化合物。
- 哺乳動物において、D−セリンの濃度を増加する及び/又はDAAOによるD−セリン酸化の有毒生成物の濃度を低下する方法であって、前記方法が、一般式I:
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
ZはN又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、対象に投与することを含む方法。 - 統合失調症を治療する、アルツハイマー病に関連する記憶及び/又は認知の喪失を治療若しくは予防する、運動失調を治療する、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する方法であって、前記方法が、一般式I:
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
ZはN又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 学習、記憶及び/又は認知を増強する方法であって、前記方法が、一般式I:
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
ZはN又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 一般式I:
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり;
ZはN又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法。 - R1及びR2が、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;R1及びR2のうち少なくとも1個がXYR5であり;並びに、X及びYのうち少なくとも1個が(CR6R7)nである請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- R3が水素原子である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ZがNである請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ZがCR4である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- nが1又は2である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- X及びYが(CR6R7)nであり、及びnが1である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- R6及びR7が水素原子である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- R1が水素原子であり、及びR2がXYR5である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- R5が置換したアリール基である請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 更にD−セリン又はシクロセリンを併用投与することを含む請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 一般式I:
R1及びR2は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びXYR5から独立に選択され;又はR1及びR2は一緒になって、5、6、7若しくは8−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し;
X及びYは、O、S、NH、及び(CR6R7)nから独立に選択され;
R3は水素原子、アルキル基又はM+であり;
Mは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン又はそれらの混合物であり;
ZはN又はCR4であり;
R4は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びXYR5から選択され;
R5は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され;
R6及びR7は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され;
nは、1から6までの整数であり;
R1、R2及びR4のうち少なくとも1個は、水素原子以外の基であり;並びに、
X及びYのうち少なくとも1個は(CR6R7)nである)
で表される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。 - 更にD−セリン又はシクロセリンを含む請求項29に記載の医薬組成物。
- R1及びR2が、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びXYR5から独立に選択され;R1及びR2のうち少なくとも1個がXYR5であり;並びに、X及びYのうち少なくとも1個が(CR6R7)nである請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R3が水素原子である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- ZがNである請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- ZがCR4である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- nが1又は2である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- X及びYが(CR6R7)nであり、及びnが1である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R6及びR7が水素原子である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R1が水素原子である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R5が置換したアリール基である請求項29又は30に記載の医薬組成物。
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