DE60305052T2

DE60305052T2 - Thienopyrrolyl und furanopyrrolyl verbindungen und deren verwendung als histamin h4 rezeptor liganden

Info

Publication number: DE60305052T2
Application number: DE60305052T
Authority: DE
Inventors: Hui San Diego CAI; I. Nicholas Poway CARRUTHERS; A. Curt San Diego DVORAK; P. James San Diego EDWARDS; K. Annette Concord KWOK; Jianmei San Diego WEI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-09-06
Filing date: 2003-09-05
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2023-09-06
Also published as: DK1543011T3; JP4596915B2; US7226938B2; ATE325125T1; PT1543011E; EP1543011B1; WO2004022537A3; AU2003272285A8; CA2497868C; AU2003272285A1; EP1543011A2; ES2264534T3; US20070185120A1; US20070185131A1; DE60305052D1; CA2497868A1; US7645758B2; CY1105080T1; US20040048878A1; JP2006500394A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch aktive, kondensierte, heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Verwendung derselben, um Störungen und Zustände zu behandeln oder diesen vorzubeugen, die durch den Histamin-H₄-Rezeptor vermittelt werden.
Hintergrund der Erfindung
Histamin wurde als erstes als ein Hormon identifiziert (G. Barger und H.H. Dale, J. Physiol (London) 1940, 41:19–59) und für dieses ist seitdem gezeigt worden, eine Hauptrolle in einer Vielzahl von physiologischen Verfahren zu spielen, einschließend der entzündlichen „Dreifachreaktion" über H₁-Rezeptoren (A.S.F. Ash und H.O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439), Magensäuresekretion über H₂-Rezeptoren (J.W. Black et al., Nature 1972, 236:385-390) und Neurotransmitterfreisetzung im zentralen Nervensystem über H₃-Rezeptoren (J.-M. Arrang et al., Nature 1983, 302:832-837) (zur Übersicht siehe S.J. Hill et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278). Für alle drei Histaminrezeptorunterarten ist gezeigt worden, Mitglieder der Überfamilie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu sein (I. Gantz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433; T.W. Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; M. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519). Es sind jedoch weitere Funktionen von Histamin berichtet worden, für die kein Rezeptor identifiziert worden ist. Beispielsweise im Jahre 1994 zeigten Raible et al., daß Histamin und R-α-Methylhistamin eine Calciummobilisierung in menschlichen Eosinophilen aktivieren können (D.G. Raible et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:1506-1511). Diese Reaktionen wurden durch den H₃-Rezeptorantagonisten Thioperamid blockiert. Jedoch war R-α-Methylhistamin wesentlich weniger potent als Histamin, was mit der Involvierung von bekannten H₃-Rezeptorunterarten nicht konsistent war. Daher nahmen Raible et al. die Existenz eines neuen Histaminrezeptors auf Eosinophilen an, der nicht-H₁, nicht-H₂ und nicht-H₃ war. Kürzlich haben mehrere Gruppen (T. Oda et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786; C. Liu et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):420-426; T. Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):427-433; Y. Zhu et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3) 434-441; K.L. Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3):1058-1066) eine vierte Histaminrezeptorunterart, den H₄-Rezeptor, identifiziert und charakterisiert. Dieser Rezeptor ist ein Rezeptor mit 390 Aminosäuren, Sieben-Transmembran und G-Protein gekoppelt, mit etwa 40 % Homologie an den Histamin-H₃-Rezeptor. Im Gegensatz zum H₃-Rezeptor, der hauptsächlich im Gehirn lokalisiert ist, wird der H₄-Rezeptor in größeren Gehalten in Neutrophilen und Mastzellen, unter anderen Zellen, exprimiert, wie von Morse et al. (siehe oben) berichtet wird.
Anlässe, die die Entzündungsreaktion auslösen, schließen eine physikalische Stimulierung (einschließend Trauma), chemische Stimulierung, Infektion und Invasion eines Fremdkörpers ein. Die Entzündungsreaktion wird gekennzeichnet durch Schmerzen, erhöhte Temperatur, Röte, Schwellen, reduzierte Funktion oder eine Kombination von diesen. Viele Zustände, wie Allergien, Asthma, chronische Obstruktionslungenerkrankung (COPD), Artherosklerose und Autoimmunerkrankungen, einschließend rheumatische Arthritis und Lupus, werden gekennzeichnet durch eine übermäßige und langandauernde Entzündung. Eine Inhibierung der Leukozytenverstärkung kann einen beträchtlichen therapeutischen Wert bereitstellen. Entzündungserkrankungen oder entzündungsvermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf akute Entzündung, allergische Entzündung und chronische Entzündung.
Mastzellendegranulierung (Exocytose) führt zu einer Entzündungsreaktion, die anfänglich gekennzeichnet sein kann durch eine Histamin-modulierte Quaddel- und erythematöse Reaktion. Eine große Vielzahl von immunologischen (z. B. Allergene oder Antikörper) und nicht-immunologischen (z. B. chemischen) Stimuli können die Aktivierung, Verstärkung und Degranulierung von Mastzellen bewirken. Eine Mastzellenaktivierung initiiert allergische (H₁)-Entzündungsreaktionen, die wiederum die Verstärkung der anderen Effektorzellen bewirken, die ferner zur Entzündungsreaktion beitragen. Die Histamin-H₂-Rezeptoren modulieren Magensäuresekretion, und die Histamin-H₃-Rezeptoren beeinflussen die Neurotransmitterfreisetzung im zentralen Nervensystem.
Beispiele von Textbüchern für den Entzündungsgegenstand schließen J.I. Gallin und R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3. Auflage (Lipponcott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook of Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18. Auflage (W.B. Saunders Company, 1988); und Steadmans Medical Dictionary ein.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I):
Y O oder S ist;
Z O oder S ist;
n 1 oder 2 ist;
m 1 oder 2 ist;
n + m 2 oder 3 ist;
R¹ H oder C_1–6-Alkyl ist;
R² H, F, Cl, Br oder C_1–6-Alkyl ist;
R³ und R⁴ unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Alkyl(C_3–6-cycloalkyl), Cyano, -CF₃, -(CO)NR^pR^q, -(CO)OR^r, -CH₂NR^pR^q oder -CH₂OR^r sind; wobei R^p, R^q und R^r unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, Phenyl, -C_1–2-Alkyl(C_3–6-Cycloalkyl), Benzyl oder Phenethyl, oder R^p und R^q zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyleinheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy;
R⁵ und R⁶ unabhängig H oder C_1–6-Alkyl sind;
R⁷ -R^a, -R^bR^a, -R^e-O-R^a oder -R^e-N(R^c)(R^d) ist, wobei R^a H, Cyano, -(C=O)N(R^c)(R^d), -C(=NH)(NH₂), C_1–10-Alkyl, C_2–8-Alkenyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_4–7-heterocyclischer Rest oder Phenyl ist, wobei der C_4–7-heterocyclische Rest angefügt ist an ein Kohlenstoffatom und eines von O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl enthält, und optional ein zusätzliches NH oder NC_1–6-Alkyl in Ringen von 5 oder 6 oder 7 Gliedern, wobei R^b C_1–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^e C_2–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^c und R^d jeweils unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder R^c und R^d zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy;
alternativ R⁷ zusammen mit einem benachbarten R⁴ sowie deren Kohlenstoff- und Stickstoffanfügung zusammengenommen werden können, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, heterocyclischen Ring zu bilden, mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl, und optional und unabhängig substituiert mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy;
R⁸ und R⁹ unabhängig H, F, Cl, Br, I, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, -C_3–6-Cycloalkyl, -OC_3–6-Cycloalkyl, -OCH₂Ph, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -(C=O)R^k (wobei R^k H, C_1–4-Alkyl, -OH, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C_1–6-Alkoxy ist), -(N-R^t)(C=O)R^k (wobei R^t H oder C_1–4-Alkyl ist), -(N-R^t)SO₂C_1–4-Alkyl, -(S=(O)_p)-C_1–4-Alkyl (wobei p 0, 1 oder 2 ist), Nitro, -SO₂NR^lR^m (wobei R^l und R^m unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, oder R^l und R^m zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl bilden), -(C=O)NR^lR^m, Cyano oder Phenyl sind, wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy;
und Enantiomere, Diastereromere und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester derselben,
mit den folgenden Maßgaben,
daß R⁶ benachbart an N H sein muß, wo R⁴ benachbart zu N ein anderes ist als H,
daß R⁷ nicht -CH₂CH₂OH ist; und
daß, wo das Kernmolekül ein 4H-furo ist, dann eines von R⁴ und R⁶ benachbart zu N nicht Methyl sein darf, wenn das andere Wasserstoff ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Behandlung oder Prävention von H₄-vermittelten Erkrankungen und Zuständen, insbesondere solchen, bei denen es wünschenswert ist, einen Antagonisten für den H₄-Rezeptor zu haben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Bevorzugt ist Y S.
Bevorzugt ist Z O.
Bevorzugt ist n 1 und m 1.
Bevorzugt ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder Methyl.
Bevorzugt ist R² H.
Bevorzugt sind R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a) H,
b) -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl,
c) Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH₂cyclopropyl, -CH₂cyclopentyl, -CH₂cyclohexyl, -CH₂Ocyclopropyl, -CH₂Ocyclopentyl, -CH₂Ocyclohexyl,
d) Cyano,
e) Trifluormethyl,
f) -(C=O)NH₂, -(C=O)NHC_1–4Alkyl, -(C=O)N(C_1–4Alkyl)₂, -(C=O)NHPhenyl, -(C=O)pyrrolidin-1-yl, -(C=O)imidazolidin-1-yl, -(C=O)pyrazolidin-1-yl, -(C=O)piperidin-1-yl, -(C=O)piperazin-1-yl, -(C=O)morpholin-4-yl, -(C=O)thiomorpholin-4-yl,
g) -COOH, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃, -COOphenyl, -COObenzyl,
h) -CH₂NH₂, -CH₂NHC_1–4alkyl, -CH₂N(C_1–4alkyl)₂, -CH₂NHphenyl, -CH₂benzyl, -CH₂pyrrolidin-yl, -CH₂imidazolidin-1-yl, -CH₂pyrazolidin-1-yl, -CH₂piperidin-1-yl, -CH₂piperazin-1-yl, -CH₂morpholin-4-yl, -CH₂thiomorpholin-4-yl,
i) -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH₂O-n-butyl, -CH₂O-i-butyl, -CH₂O-t-butyl, -CH₂Ophenyl, -CH₂Obenzyl und -CH₂OCH₂cyclopropyl.

Am Bevorzugtesten sind R³ und R⁴ ausgewählt aus H oder aus -CH₃.
Bevorzugt sind R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und Methyl.
Am bevorzugtesten sind R⁵ und R⁶ H.
Bevorzugt ist R⁷ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a) H, -CH₂CH₂CH₂OH,
b) Cyano,
c) -(C=O)NH₂, -(C=O)NHC_1–4Alkyl, -(C=O)N(C_1–4Alkyl)₂, -(C=O)NHPhenyl, -(C=O)Pyrrolidin-1-yl, -(C=O)Imidazolidin-1-yl, -(C=O)Pyrazolidin-1-yl, -(C=O)Piperidin-1-yl, -(C=O)Piperazin-1-yl, -(C=O)Morpholin-4-yl, -(C=O)Thiomorpholin-4-yl, -CH₂(C=O)NH₂, -CH₂(C=O)NHC_1–4Alkyl, -CH₂(C=O)N(C_1–4Alkyl)₂, -CH₂(C=O)NHPhenyl, -CH₂(C=O)Pyrrolidin-1-yl, -CH₂(C=O)Imidazolidin-1-yl, -CH₂(C=O)Pyrazolidin-1-yl, -CH₂(C=O)Piperidin-1-yl, -CH₂(C=O)Piperazin-1-yl, CH₂(C=O)Morpholin-4-yl, -CH₂(C=O)Thiomorpholin-4-yl, -CH₂CH₂O(C=O)NH₂, -CH₂CH₂O(C=O)NHC_1–4Alkyl, -CH₂CH₂O(C=O)N(C_1–4Alkyl)₂, -CH₂CH₂O(C=O)NHPhenyl, -CH₂CH₂O(C=O)Pyrrolidin-1-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Imidazolidin-1-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Pyrazolidin-1-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Piperidin-1-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Piperazin-1-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Morpholin-4-yl, -CH₂CH₂O(C=O)Thiomorpholin-4-yl,
d) -C(=NH)(NH₂), -CH₂C(=NH)(NH₂),
e) -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, n-Butyl, t-Butyl, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂O-n-Butyl, -CH₂CH₂O-i-Butyl, -CH₂CH₂O-t-Butyl,
f) -CH₂CH=CH₂,
g) Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH₂Cyclopropyl, -CH₂Cyclopentyl, -CH₂Cyclohexyl, -CH₂CH₂Ocyclopropyl, -CH₂CH₂Ocyclopentyl, -CH₂CH₂Ocyclohexyl,
h) Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, -CH₂Pyrrolidinyl, CH₂Imidazolidinyl, -CH₂Pyrazolidinyl, -CH₂Piperidinyl, -CH₂Piperazinyl, -CH₂Morpholinyl, -CH₂Thiomorpholinyl,
i) -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NHC_1–4Alkyl, -CH₂CH₂N(C_1–4Alkyl)₂, -CH₂CH₂NHPhenyl, -CH₂CH₂Pyrrolidin-1-yl, -CH₂CH₂Imidazolidin-1-yl, -CH₂CH₂Pyrazolidin-1-yl, -CH₂CH₂Piperidin-1-yl, -CH₂CH₂Piperazin-1-yl, -CH₂CH₂Morpholin-4-yl, -CH₂CH₂Thiomorpholin-4-yl,
j) Penyl, Benzyl, Phenethyl und Benzyloxymethyl.

Am bevorzugtesten ist R⁷ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und -CH₃. Bevorzugt sind R⁷ zusammengenommen mit einem angrenzenden R⁴ sowie deren Anfügungskohlenstoff und -stickstoff Pyrrolidin-1,2-yl, Imidazolidin-1,2-yl, Imidazolidin-1,5-yl, Pyrazolidin-1,5-yl, Piperidin-1,2-yl, Piperazin-1,2-yl, Morpholin-4,5-yl und Thiomorpholin-4,5-yl.
Am bevorzugtesten sind R⁷ zusammen mit einem angrenzenden R⁴ und deren Anfügungskohlenstoff- und stickstoff Pyrrolidin-1,2-yl und Piperidin-1,2-yl.
Bevorzugt sind R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH₃, -CH₂CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, Cylcopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -Ocylopentyl, -Ocyclohexyl, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -COOH, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCOCH₃, -NCH₃COOH₃, -NHSO₂CH₃, -NCH₃SO₂CH₃, -SOCH₃, -SO₂CH₃, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂NHCH₃, -SO₂N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH(CH₃), -CN und Phenyl.
Am bevorzugtesten sind R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Chlor und Brom. Ferner ist es am bevorzugtesten, daß einer von beiden R⁸ und R⁹ nicht Wasserstoff ist.
Die „pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester derselben" beziehen sich auf solche Salz- und Esterformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für den pharmazeutischen Chemiker offensichtlich sein würden, d. h. solche, die nicht-toxisch sind und die günstigerweise die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen würden. – Solche Verbindungen mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften würden einem pharmazeutischen Chemiker offensichtlich sein, d. h. solche, die nicht-toxisch sind und die solche pharmakokinetischen Eigenschaften besitzen, um eine Schmackhaftigkeit, Absorption, Verteilung, Metabolismus und Exkretion bereitzustellen. Andere Faktoren, mehr praktischer Natur, die ebenfalls wichtig sind für die Auswahl, sind die Kosten der Rohmaterialien, die Leichtigkeit der Kristallisation, die Ausbeute, Stabilität, Hygroskopie und Fließfähigkeit des resultierenden Mengenarzneimittels. Zusätzlich schließen annehmbare Salze von Carboxylaten Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium ein. Beispiele von geeigneten kationischen Salzen schließen Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff Perchlorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Metansulfonsäure, Hydroethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, Pamoinsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure und Saccharinsäure ein. Beispiele von geeigneten Estern schließen solche Ester ein, wo ein oder mehrere Carboxylsubstituenten ersetzt ist bzw. sind mit p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl, 9-Anthryloxycarbonyl, CH₃SCH₂COO-, Tetrahydrofur-2-yloxycarbonyl, Tetrahydropyran-2-yloxycarbonyl, Fur-2-uloxycarbonyl, Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Triphenylmethoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2-Benzyloxyphenyloxycarbonyl, 4-Methylthiophenyloxycarbonyl oder Tetrahydropyran-2-yloxycarbonyl ein.
Die Maßgaben sind basiert auf einem Versagen, um wenigstens in einer Verbindung, die die Spezifikationen jeder Maßgabe erfüllt, Aktivität zu finden.
Bevorzugte Verbindungen von Formel I sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Zusätzlich bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Zusätzlich bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Noch weiter bevorzugte Verbindungen werden hergestellt gemäß den synthetischen Verfahren, die in Schemata 1-4 umrissen werden, wobei Y S ist, und werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Die folgenden Begriffe sind unten und durch ihre Verwendung in der gesamten Offenbarung definiert.
„Alkyl" schließt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoff entfernt ist, um eine Restgruppe zu bilden. Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Ocytyl und so weiter ein. Alkyl schließt nicht Cycloalkyl ein.
„Alkenyl" schließt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie oben mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (sp²) ein. Alkenyle schließen Ethenyl (oder Vinyl), Prop-1-enyl, Prop-2-enyl (oder Allyl), Isopropenyl (oder 1- Methylvinyl), But-1-enyl, But-2-enyl, Butadienyle, Pentenyle, Hexa-2,4-dienyl, und so weiter ein. Alkenyl schließt nicht Cycloalkenyl ein.
„Alkoxy" schließt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem endständigen Sauerstoff verknüpfend die Alkylgruppe mit dem Rest des Moleküls ein. Alkoxy schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und so weiter ein.
„Aminoalkyl", „Thioalkyl" und „Sulfonylalkyl" sind analog zu Alkoxy, wobei das endständige Sauerstoffatom des Alkoxys mit NH (oder NR), S bzw. SO₂ ersetzt ist.
„Cycloalkyl" schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und so weiter ein.
„Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod und bevorzugt Fluor oder Chlor ein.
„Patient" oder „Subjekt" schließt Säugetiere, wie Menschen und Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Ratten, Kaninchen, Mäuse, nicht-menschliche Primaten) ein, die eine Beobachtung, ein Experiment, eine Behandlung oder eine Prävention in Verbindung mit der relevanten Erkrankung oder dem Zustand benötigen. Bevorzugt ist der Patient ein Mensch.
„Zusammensetzung" schließt ein Produkt ein, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfaßt, und ebenso ein Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
Die oben beschriebenen Verbindungen können gemäß Verfahren innerhalb des Stands der Technik hergestellt werden und/oder sind in den Schemata und Beispielen, die folgen, beschrieben. Um die verschiedenen Komponenten zu erhalten, können Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die die schließlich gewünschten Substituenten durch das Reaktionsschema mit oder ohne Schutz, wie es geeignet ist, tragen. Alternativ kann es notwendig sein, anstelle des schließlich gewünschten Substituenten eine geeignete Gruppe einzusetzen, die durch das Reaktionsschema geführt und wie geeignet durch den gewünschten Substituenten ersetzt werden kann.
SCHEMA 1
Unter Bezugnahme auf Schema 1 werden die folgenden Bemerkungen und Anmerkungen offenbart. Verschiedene R¹ können erhalten werden aus E1 oder C1 durch Behandlung mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel. Wo R² Halogen ist, kann es erhalten werden durch Behandlung von E1 und C1 mit einem geeigneten Halogenierungsmittel. Wo R² Alkyl ist, kann es erhalten werden durch Ersetzen des Aldehyds von A1 durch ein Keton. P kann ein Alkyl, Aryl oder Benzyl sein. Geeignete Basen schließen NaOEt, LDA, NaH, DBU, etc. ein. Die Umsetzung von B1 zu C1 ist thermolytisch mit typischen Temperaturen im Bereich von 80 bis 200°C. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung von B1 zu C1 sind Xylol, Cumol, Diphenylether, etc. Saure oder basische Hydrolyse wird eine Entschützung bereitstellen. Im Falle, wo P Benzyl ist, ist eine Hydrogenolyse ebenfalls zur Entschützung geeignet. Typische Kopplungsreagentien für die Umsetzung von D1 zu E1 schließen EDCl, HBTU, etc. ein. Typische Chlorierungsmittel für die Umsetzung von D1 zu E1 schließen Oxalylchlorid und Thionylchlorid ein. X ist ein Halogenierungsmittel, wie Cl₂, N-Bromsuccinimid, TAS-F, Br₂, N-Chlorsuccinimid, etc.
SCHEMA 2
Unter Bezugnahme auf Schema 2 werden die folgenden Bemerkungen und Anmerkungen offenbart. Verschiedene R¹ können erhalten werden aus E2 oder C2 durch Behandlung mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel. Wo R² Halogen ist, kann es erhalten werden durch Behandlung von E2 und C2 mit einem geeigneten Halogenierungsmittel. Wo R² Alkyl ist, kann es erhalten werden durch Ersetzen des Aldehyds von A2 durch ein Keton. P kann ein Alkyl, Aryl oder Benzyl sein. Geeignete Basen schließen NaOEt, LDA, NaH, DBU, etc. ein. Die Umsetzung von B2 zu C2 ist thermolytisch mit typischen Temperaturen im Bereich von 80 bis 200°C. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung von B2 zu C2 sind Xylol, Cumol, Diphenylether, etc. Saure oder basische Hydrolyse wird eine Entschützung bereitstellen. Im Falle, wo P Benzyl ist, ist eine Hydrogenolyse ebenfalls zur Entschützung geeignet. Typische Kopplungsreagentien für die Umsetzung von D2 zu E2 schließen EDCl, HBTU, etc. ein. Typische Chlorierungsmittel für die Umsetzung von D2 zu E2 schließen Oxalylchlorid und Thionylchlorid ein. X ist ein Halogenierungsmittel, wie Cl₂, N-Bromsuccinimid, TAS-F, Br₂, N-Chlorsuccinimid, etc.
SCHEMA 3
Unter Bezugnahme auf Schema 3 werden die folgenden Bemerkungen und Anmerkungen offenbart. X ist ein Halogenierungsmittel, wie Cl₂, N-Bromsucchinimid, TAS-F, Br₂, N-Chlorsucchinimid, etc.
SCHEMA 4
Unter Bezugnahme auf Schema 4 werden die folgenden Bemerkungen und Anmerkungen offenbart. Typische Basen schließen n-BuLi, LDA, t-BuLi, KHMDS ein.
Die Exprimierung des H₄-Rezeptors in Immunzellen, einschließend einige Leukozyten und Mastzellen, begründet ihn als ein wichtiges Ziel für therapeutische Intervention in einem Bereich von immunologischen und Entzündungsstörungen (wie allergischer, chronischer oder akuter Entzündung). Spezifische H₄-Rezeptorliganden werden als geeignet für die Behandlung oder Prävention von verschiedenen Säugetiererkrankungszuständen erachtet.
Somit sind gemäß der Erfindung die offenbarten Verbindungen, wo sie Antagonisten des H₄-Rezeptors sind, und die Zusammensetzungen geeignet für die Besserung von Symptomen, die verbunden sind mit der Behandlung und der Prävention der folgenden Zustände und Erkrankungen: Entzündungsstörungen, Asthma, Psoriasis, rheumatische Arthritis, ulzerative Kolitis, Crohn'sche Krankheit, entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, allergische Störungen, allergische Rhinitis, dermatologische Störungen, Autoimmunerkrankung, lymphatische Störungen, Atherosklerose und Immunodefizienzstörungen. Die offenbarten Verbindungen können ebenfalls geeignet sein als Hilfsmittel in der Chemotherapie oder in der Behandlung von juckender Haut.
Erscheinungen der Erfindung schließen (a) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), oder eine oder mehrere bevorzugte Verbindungen, wie sie hierin beschrieben werden, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt; (b) ein gepacktes Arzneimittel umfassend (1) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, und (2) Instruktionen für die Verabreichung der Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention einer H₄-vermittelten Erkrankung oder eines Zustands ein.
Die Erfindung liefert ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines H₄-vermittelten Zustands bei einem Patienten, wobei das Verfahren ein Verabreichen an den Patienten einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, und anderer offenbarter oder bevorzugter Verbindungen umfaßt. Beispielsweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines H₄-vermittelten Zustands bei einem Patienten, wobei das Verfahren ein Verabreichen an den Patienten einer pharmazeutisch wirksamen H₄-antagonisierenden Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, umfaßt.
Die Wirkung eines Antagonisten kann ebenfalls erzeugt werden durch einen inversen Agonisten. Ein inverser Agonismus beschreibt die Eigenschaft einer Verbindung, einen Rezeptor, der eine konstitutive Aktivität zeigt, aktiv abzustellen. Eine konstitutive Aktivität kann identifiziert werden in Zellen, die dazu gedrängt worden sind, den menschlichen H₄-Rezeptor übermäßig zu exprimieren. Eine konstitutive Aktivität kann durch Untersuchung der cAMP-Gehalte oder durch Messen eines Reportergens, das für cAMP-Gehalte empfindlich ist, nach einer Behandlung mit einem cAMP-stimulierenden Agens, wie Forskolin, gemessen werden. Zellen, die H₄-Rezeptoren übermäßig exprimieren, werden geringere cAMP-Gehalte nach der Forskolinbehandlung als nicht-expremierte Zellen zeigen. Verbindungen, die sich als H₄-Agonisten verhalten, werden dosisabhängig die Forskolin-stimulierten cAMP-Gehalte in H₄-exprimierten Zellen absenken. Verbindungen, die sich als inverse H₄-Agonisten verhalten, werden dosisabhängig cAMP-Gehalte in H₄-exprimierten Zellen stimulieren. Verbindungen, die sich als H₄-Antagonisten verhalten, werden entweder eine H₄-Agonist-induzierte Inhibierung von cAMP oder durch inversen H₄-Agonisten induzierte Zunahmen bezüglich des cAMP blockieren.
Ferner schließen Ausführungsformen der Erfindung offenbarte Verbindungen ein, die Inhibitoren einer Histamin-H₄-Rezeptorfunktion bei Säugetieren, Inhibitoren einer Entzündung oder von Entzündungsreaktionen in vivo oder in vitro, Modulatoren der Exprimierung eines Histamin-H₄-Rezeptorproteins bei Säugetieren, Inhibitoren einer polymorphonuklearen Leukozytaktivierung in vivo oder in vitro oder Kombinationen der obigen sind, und entsprechende Verfahren zur Behandlung, Prophylaxe und Diagnose umfassend die Verwendung einer offenbarten Verbindung.
Fachleute auf dem Gebiet werden in der Lage sein, gemäß bekannter Verfahren die geeignete Dosierung für einen Patienten zu bestimmen, unter Berücksichtigung von Faktoren wie dem Alter, Gewicht, der allgemeinen Gesundheit, der Art der Symptome, die eine Behandlung erfordern, und der Gegenwart von anderen Medikationen. Im allgemeinen wird eine wirksame Menge zwischen 0,01 und 1.000 mg/kg pro Tag, bevorzugt zwischen 0,5 und 300 mg/kg Körpergewicht liegen, und tägliche Dosierungen werden zwischen 10 und 5.000 mg für einen Erwachsenen von Normalgewicht liegen. Kapseln, Tabletten oder andere Formulierungen (wie Flüssigkeiten und Tabletten mit Filmüberzug) können von zwischen 0,5 und 200 mg, wie 1, 3, 5, 10, 25, 35, 50 mg, 60 mg und 100 mg sein und können gemäß den offenbarten Verfahren verabreicht werden.
Dosierungseinheitsformen schließen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien, wässrige und nicht wässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, verpackt in Behältern, die zur Unterteilung in individuellen Dosen angepaßt sind, ein. Dosiseinheitsformen können ebenfalls angepaßt werden für verschiedene Verfahren der Verabreichung, einschließend Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, wie subkutane Implantate. Verabreichungsverfahren schließen oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (Tropfen, Pulver, Salben, Gele oder Creme) und durch Inhalation (ein buccales oder nasales Spray) ein.
Parenterale Formulierungen schließen pharmazeutisch annehmbare, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersion, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver für die Herstellung derselben ein. Beispiele für Träger schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol), pflanzliche Ole und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, ein. Eine Fluidität kann durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, eines oberflächenaktiven Mittels oder durch Bewahrung einer geeigneten Teilchengröße bewahrt werden. Träger für feste Dosierungsformen schließen (a) Füllstoffe oder Streckmittel, (b) Bindemittel, (c) Feuchthaltemittel (d) Zerfallsmittel (e) Lösungsretarder, (f) Absorptionsbeschleuniger (g) Adsorptionsmittel (h), Schmiermittel, (i) Pufferagentien und (j) Treibmittel ein.
Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgations- und Dispensionsmittel; antimikrobielle Agentien, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol und Sorbinsäure; isotonische Agentien, wie Zucker oder Natriumchlorid; Absorptions-verlängernde Mittel, wie Aluminiummonostearat und Gelatine; und absorptionsverbessernde Mittel.
BEISPIELE
ALLGEMEINE SYNTHETISCHE VORGEHENSWEISEN
Vorgehensweise A: Annelierung von Aldehyd mit Ethylazidoacetat
Eine Lösung von Aldehyd A1, A2 oder A3 (1 Aquivalent) und Ethylazidoacetat (4 Aquivalente) wurde tropfenweise zu einer Lösung von NaOEt (4 Aquivalente) in EtOH (0,15 M) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 h. gerührt und dann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde. Die Reaktionsmischung wurde dann in gesättigte wässrige NH₄Cl gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Acrylat bereitzustellen.
Eine Lösung des resultierenden Acrylats in Xylol (0,2 M) wurde bei 145°C für 10-16 Min. erwärmt und konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Xylollösung wurde entweder weiter gekühlt, um eine Produktkristallisation zu induzieren oder unmittelbar einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen, um das gewünschte Annelierungsprodukt zu erhalten.
Vorgehensweise B: Esterhydrolyse
Eine Lösung (0,2 M) des Ethylesters (1 Äquivalent, aus Vorgehensweise A) und LiOH (5 Aquivalente) in THF/MeOH/H₂O (3:1:1) wurde bei 65°C über Nacht erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die gewünschte rohe Säure zu ergeben, die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Vorgehensweise: C: Amidbildung unter Verwendung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCl)
Eine Mischung der Säure (1 Äquivalent aus Vorgehensweise B), des Amins (1,5 Äquivalente) und EDCl (2,0 Äquivalente) in CH₂Cl₂ (0,2 M) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann zwischen CH₂Cl₂ und gesättigter wäßriger NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde weiter unter Verwendung einer Silikagelsäulenchromatographie gereinigt.
Vorgehensweise D: Amidbildung über Acylchloridzwischenprodukt
Eine Mischung der Säure (1 Äquivalent aus Vorgehensweise B) in CH₂Cl₂ (0,5 M) wurde bei 0°C mit Oxalylchlorid (1,2 Äquivalente) gefolgt von 1-2 Tropfen DMF behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für eine weitere Stunde gerührt. Alle flüchtigen Stoffe wurden entfernt, um das rohe Acylchlorid bereitzustellen.
Das resultierende Acylchlorid wurde mit Amin (5,0 Aquivalente) in CH₂Cl₂ (0,2 M) behandelt und konnte bei Raumtemperatur für 3 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH₂Cl₂ und gesättigter wäßriger NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Silikagelsäulenchromatographie weiter gereinigt.
ALLGEMEINE ANALYTISCHE VORGEHENSWEISEN
NMR-Spektren wurden entweder auf einem Bruker Modell DBP400 (400 MHz) oder DPX500 (500 MHz) Spektrometer erhalten. Das Format der 1H-NMR-Daten unten ist wie folgt: Chemische Verschiebung in ppm Tieffeld des Tetramethylsilanbezugs (Multiplizität, Kopplungskonstante J in Hz, Integration).
Massenspektren wurden auf einem Hewlett Packard (Agilent) Series 1100 MSD unter Verwendung einer Elektrosprayionisierung (ESI) in entweder positivem oder negativem Modus, wie bezeichnet, erhalten. Die "berechnete Masse" für eine molekulare Formel ist die monoisotope Masse der Verbindung.
Silikagelsäulenchromatographie:
Eine Normalphasensäulenchromatographie wurde erreicht unter Verwendung eines ISCO Foxy 200 Systems unter Verwendung einer der folgenden, kommerziell erhältlichen, vorgepackten Säulen: ISCO Redisep (SiO₂, 10 g, 12 g, 35 g, 40 g oder 120 g).
BEISPIEL 1
(4-Methyl-piperazin-1-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
A. 6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
Thiophen-3-carbaldehyd (2,24 g, 20 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (1,2 g, 31 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,50 ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz): 10,30 (br s, 1H), 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B. 6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure
6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester 835 mg, 4,3 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise B hydrolysiert, um die rohe Säure als einen schwach gelben Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
C. (4-Methyl-piperazin-1-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure (60 mg, 0,35 mmol) wurde mit N-Methylpiperazin gemäß Vorgehensweise C gekoppelt, um die Titelverbindung (44 mg, 50 %) als einen leicht gelben Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₅N₃OS, 249,09; m/z gefunden, 250,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz, TFA-Salz): 6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20-3,10 (m, 8H), 2,96 (s, 3H).
BEISPIEL 2
(Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure (60 mg, 0,35 mmol) wurde mit Octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin gemäß Vorgehensweise C gekoppelt, um die Titelverbindung (34 mg, 35 %) als einen leicht gelben Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₄H₁₇N₃OS, 275,11; m/z gefunden, 276,2 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 11,1 (br s, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,30-1,40 (m, 7H).
BEISPIEL 3
(2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. 2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
Eine Lösung von 6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (580 mg, 3,0 mmol) in Essigsäure (6 ml) und CHCl₃ (6 ml) wurde mit drei Portionen N-Chlorsucchinimid (gesamt 415 mg, 3,15 mmol) bei 0°C über 2 h. behandelt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das CHCl₃ wurde dann entfernt, und der Rückstand wurde mit 4 N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO₂, 5-10 % EtOAc/Hexane) ergab 600 mg (88 %) eines weißen Feststoffs. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,5. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,5 (br s, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (102 mg, 0,45 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (102 mg, 80 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4 MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₄CIN₃OS, 283,05; m/z gefunden, 284,1 [M + H]⁺. ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz): 10,5 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H) 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H).
BEISPIEL 4
(2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-(hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon.
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (102 mg, 0,45 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit Octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (108 mg, 78 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,35. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₄H₁₆CIN₃OS, 309,07; m/z gefunden, 310,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 11,1 (br s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,62 (s, 1H) 4,79 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,30-1,40 (m, 7H).
BEISPIEL 5
(2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-piperazin-1-yl-methanon.
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (102 mg, 0,45 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit Piperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (42 mg, 35 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,15. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₁H₁₂CIN₃OS, 269,04 m/z gefunden, 270,1 [M + H]⁺. ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz): 10,5 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,2 Hz 4H).
BEISPIEL 6
(4H-Furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. 4H-Furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
Furan-2-carbaldehyd (1,92 g, 20 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (1,97 g, 55 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,50. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,95 (br s, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81-6,80 (m, 1H), 6,46-6,45 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B. (4H-Furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
4H-Furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (200 mg, 1,12 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (185 mg, 71 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4 MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₅N₃O₂, 233,12, m/z gefunden, 234,2 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,3 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,43-6,42 (m, 2H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H).
BEISPIEL 7
(4-Methyl-piperazin-1-yl)-(4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
A. 4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
Zu einer Lösung von Thiophen-2-carbaldehyd (1,10 mL, 11,7 mmol) und Ethylazidoacetat (1,4 ml, 11,7 mmol) in EtOH (35 ml), gekühlt auf 0°C, wurde NaOEt (1,0 g, 14,7 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Mischung konnte Raumtemperatur über 14 Std. erreichen und wurde dann in Wasser (400 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Xylolen (10 ml) aufgenommen und die resultierende Lösung für 1 h. unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und dann direkt auf Silikagel geladen und gereingt (35 g SiO₂, 10-20 % EtOAc/Hexane), um 0,12 g (5 %) eines gelblichen Feststoffs zu ergeben. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9,06 (br s, 1H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15-714 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H) 4,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): 161,3, 140,9, 129,2, 126,9, 124,6, 110,9, 107,3, 60,4, 14,2.
B. (4-Methyl-piperazin-1-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
Zu einer Lösung von 4H-Thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (98,5 mg, 0,50 mmol) in feuchtem THF (3 ml) wurde LiOH (129 mg, 3 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und 1 M HCl wurde zugegeben, um den pH auf etwa 3 einzustellen. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet über Na₂SO₄. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 73,4 mg (87 %) der freien Säure zu ergeben, die bei der Kopplung ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Säure (73,4 mg, 0,44 mmol) wurde in THF (3 ml) aufgenommen, und CDI (87,1 mg, 0,54 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h. gerührt. Zu dieser Mischung wurde dann 1-Methylpiperazin (70 μl) zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 6 h. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser NaHCO₃ (wäßrig) und dann Salzlösung gewaschen und anschließend durch Säulenchromatographie (10 g SiO₂, 1-8 % MeOH (2 M NH₃)/CH₂Cl₂) gereinigt, um 55,6 mg (51 %) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9,26 (br s, 1H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), 4,07-3,88 (m, 4H), 2,68-2,48 (m, 4H), 2,43 (br s, 3H). MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₅N₃OS, 249,09; m/z gefunden, 250,1 [M + H]⁺.
BEISPIEL 8
Piperazin-1-yl(4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon
4H-Thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure (50 mg, 0,30 mmol) wurde mit Piperazin gemäß Vorgehensweise D gekoppelt, um die Titelverbindung (25 mg, 35 %) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,15. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₁H₁₃N₃OS, 235,08 m/z gefunden, 236,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,50-3,20 (m, 4H).
BEISPIEL 9
(3-Methyl-piperazin-1-yl)-(4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon
4H-Thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure (50 mg, 0,30 mmol) wurde mit 2-Methylpiperazin gemäß Vorgehensweise D gekoppelt, um die Titelverbindung (58 mg, 78 %) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,15. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₅N₃OS, 249,09; m/z gefunden, 250,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,62-4,56 (m, 2H), 3,50-3,20 (m, 5H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
BEISPIEL 10
(2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. (2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
5-Chlor-thiophen-2-carbaldehyd (2,92 g, 20 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (2,8 g, 61 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,48. ¹H NMR (Cl₃, 400 MHz): 9,10 (br s, 1H), 7,04 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (230 mg, 1,0 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise C) gekoppelt, um die Titelverbindung (128 mg, 45 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₄CIN₃OS, 283,05; m/z gefunden, 284,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,1 (br s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H).
BEISPIEL 11
(2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon.
2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (230 mg, 1,0 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit Octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin (Vorgehensweise C) gekoppelt, um die Titelverbindung (93 mg, 30 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₄H₁₆CIN₃OS, 309,07; m/z gefunden, 310,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,9 (br s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,30-1,40 (m, 7H),
BEISPIEL 12
(3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. (3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
4-Brom-thiophen-2-carbaldehyd (3,8 g, 20 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (1,2 g, 22 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,48. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,58 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H) 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-methanon.
3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (67 mg, 0,24 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (65 mg, 82 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₂H₁₄BrN₃OS, 327,00; m/z gefunden, 328,0 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,95 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H).
BEISPIEL 13
(4-Methyl-piperazin-1-yl)-(3-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
A. 4-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd.
Eine Lösung von 3-Methylthiophen (6,76 ml, 70 mmol) in Ether (70 ml) wurde mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 28,6 ml, 71,4 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, daß ein leichter Rückfluß bewahrt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 15 Min. erwärmt und dann DMF (7,0 ml, 91 mmol) in Ether (30 ml) zugegeben. Nach Rühren für 4 h. wurde die Reaktion gequencht mit der Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl (200 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung und dann mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO₂, 5-10 % EtOAc/Hexane) lieferte eine Mischung von 4-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd und 3-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd (4,4:1, 8,1 g, 92 %) als ein leicht gelbes Öl. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,55. Für 4-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,95 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 HZ, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H) 2,32 (s, 3H). Für 3-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,02 (s, 1H); 7,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
B. 3-Methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
Die Mischung von 4-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd und 3-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd (2,84 g, 22,5 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (2,5 g, 65 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 20 % EtOAc/Hexane): R_f = 045 ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz): 9,95 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C. (4-Methyl-piperazin-1-yl)-(3-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-methanon.
3-Methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (200 mg, 0,96 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (197 mg, 78 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,4. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₃H₁₇N₃OS, 263,11; m/z gefunden, 264,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 11,10 (br, s, 1H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 4H), 2,47 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H) 2,25 (s, 3H).
BEISPIEL 14
(2-Methyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. 2-Methyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
5-Methyl-furan-2-carbaldehyd (2,2 g, 20 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (2,89 g, 75 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben. TLC (Silika, 10 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,4. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,50 (br s, 1H), 6,73 (s, 1H) 6,04 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37, (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (2-Methyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
2-Methyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (200 mg, 1,04 mmol) wurde hydrolysiert. (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (208 mg, 81 % für zwei Schritte) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,35. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₃H₁₇N₃O₂, 247,13; m/z gefunden, 248,2 [M + H]⁺. ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz): 9,85 (br s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H) 2,47 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
BEISPIEL 15
(2,3-Dimethyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. (2,3-Dimethyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
4,5-Dimethyl-furan-2-carbaldehyd (2,2 g, 18 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (1,76 g, 48 %) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % EtOAc/Hexane): R_f = 0,35. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,95 (br s, 1H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (2,3-Dimethyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
2,3-Dimethyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (200 mg, 0,97 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (190 mg, 75 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,35. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₄H₁₉N₃O₂, 261,15; m/z gefunden, 261,8 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,95 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H) 2,47 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
BEISPIEL 16
(2,3-Dimethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
A. (2,3-Dimethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester.
4,5-Dimethyl-thiophen-2-carbaldehyd (2,0 g, 14 mmol) wurde gemäß Vorgehensweise A anneliert, um die Titelverbindung (1,60 g, 5 %) als einen weißen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % EtOAc/Hexane): R_f= 0,40. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9,50 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. (2,3-Dimethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
2,3-Dimethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureethylester (68 mg, 0,30 mmol) wurde hydrolysiert (Vorgehensweise B) und dann mit N-Methylpiperazin (Vorgehensweise D) gekoppelt, um die Titelverbindung (67 mg, 80 % für zwei Stufen) als einen cremefarbenen Feststoff bereitzustellen. TLC (Silika, 10 % MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,35. MS (Elektrospray): Exakte Masse berechnet für C₁₄H₁₉N₃OS, 277,12; m/z gefunden, 278,1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 10,95 (br s, 1H), 6,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,5 Hz, 4H) 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
BEISPIELE 17-25
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den synthetischen Verfahren, die in Schemata 1-4 umrissen sind, durchgeführt:
Biologische Beispiele
Bindungsuntersuchung an rekombinantem menschlichen Histamin-H₄-Rezeptor
SK-N-MC-Zellen oder COS7-Zellen wurden mit pH4R vorübergehend transfiziert und in 150 cm² Gewebekulturschalen gezüchtet. Zellen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit einem Zellkratzer abgeschabt und durch Zentrifugation (1.000 rpm, 5 Min.) gesammelt. Zellmembranen wurden durch Homogenisierung der Zellpellets in 20 mM Tris-HCl mit einem Polytrongewebehomogenisator für 10 Sek. bei hoher Geschwindigkeit hergestellt. Das Homogenat wurde bei 1.000 rpm für 5 Min. bei 4°C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann gesammelt und bei 20.000 x g für 25 Min. bei 4°C zentrifugiert. Das fertige Pellet wurde in 50 mM Tris-HCl wieder suspendiert. Die Zellmembrane wurden mit ³H-Histamin (5-70 nM) in der Gegenwart oder Abwesenheit von überschüssigem Histamin (10.000 nM) inkubiert. Die Inkubation fand bei Raumtemperatur für 45 Min. statt. Membrane wurden durch Schnellfiltration über Whatman GF/C-Filter geerntet und 4 mal mit eiskalter 50 mM Tris-HCl gewaschen. Die Filter wurden dann getrocknet, mit Szintillationsmittel gemischt und bezüglich der Radioaktivität gezählt. SK-N-MC- oder COS7-Zellen, die menschlichen Histamin-H₄-Rezeptor exprimieren, wurden verwendet, um die Affinität der Bindung der anderen Verbindungen und der Fähigkeit zum Austausch von ³H-Ligandenbindung durch Inkubieren der oben beschriebenen Reaktion in der Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen von Inhibitor oder zu testender Verbindung zu messen. Für Vergleichsbindungsstudien unter Verwendung von ³H-Histamin wurden K_i-Werte berechnet, basierend auf experimentell bestimmten K_D-Wert von 5 nM und einer Ligandenkonzentration von 5 nM gemäß Y.-C. Cheng und W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23):3099-3108): K_i = (IC₅₀)/1 + ([L]/K_D)).
BINDUNGSUNTERSUCHUNGSERGEBNISSE
Mastzellenchemotaxeuntersuchung
Eine Mastzellenakkumulation in Schleimhautepithel ist eine gut bekannte Eigenschaft von allergischer Rhinitis und Asthma. Transbohrungen (Costar, Cambridge, MA) einer Porengröße von 8 μm wurden mit 100 μl von 100 ng/ml menschlichem Fibronectin (Sigma) für 2 h. bei Raumtemperatur beschichtet. Nach Entfernen des Fibronectins wurden 600 μl RPMI mit 5 % BSA, in der Gegenwart von 10 μM Histamin, zu der Bodenkammer zugegeben. Um die verschiedenen Histaminrezeptor-Antagonisten (HR) zu testen, wurden 10 μM und/oder 1 μM-Lösungen der Testverbindungen zu den Ober- und Bodenkammern zugegeben. Mastzellen (2 × 10⁵/Bohrungen) wurden zu der Oberkammer zugegeben. Die Platten wurden für 3 h. bei 37°C inkubiert. Transbohrungen wurden entfernt und die Zellen in der Bodenkammer für 60 Sek. unter Verwendung eines Flußcytometers gezählt.
Zellartige Verteilung einer H₄-Exprimierung
RNA wurde aus den verschiedenen Zellen unter Verwendung eines RNeasy-Kits (Qiagen, Valencia, CA) gemäß den Instruktionen des Herstellers hergestellt. RNA-Proben (5 μg) wurden auf einem RNA-Gel gezogen und dann über Nacht auf einen Nylonblot (Hybond, Amersham Pharmacia Bioteck, Piscataway, NJ) überführt. Der Blot wurde mit ExpressHyb-Lösung (CLONTECH) für 30 Min. bei 68°C vorhyhridisiert. Die H₄-Rezeptor-DNA wurde unter Verwendung des Rediprime II Kits (Amersham Pharmacia Biotech) markiert. Der Blot wurde für 2 h. bei 68°C hybridisiert, gefolgt von einem Waschschritt (23 SSC und 0,05 % SDS) von 40 Min bei Raumtemperatur, und einem zweiten Waschschritt (0,13 SSC und 0,1 % SDS) von 40 Min. bei 50°C. Der Blot wurde gegenüber einem Röntgenstrahlenfilm bei –70°C mit zwei intensivierenden Schirmen über Nacht exponiert.
Ergebnisse
Die Ergebnisse des Northern-Blots zeigen an, daß der H₄-Rezeptor auf von Knochenmark abgeleiteten Mastzellen (BMMC), peritonealen Mastzellen und Eosinophilen exprimiert wird. Diese positiven Ergebnisse sind konsistent mit der veröffentlichten Literatur (z. B. Oda et al., Nguyen et. al., und Morse et al. im Abschnitt zum Stand der Technik). Jedoch unterscheiden sich die negativen Ergebnisse des Experiments des Northern-Blots, wie das Auffinden der offensichtlich nicht meßbaren Gehalte des H₄-Rezeptors, ausgedrückt durch Neutrophile, etwas von den obigen Literaturerkenntnissen. Dies kann durch die unterschiedlichen verwendeten Methodologien erklärt werden. Eine Akkumulation von Mastzellen und Eosinophilen in befallenen Geweben ist eine der Haupteigenschaften von allergischer Rhinitis und Asthma. Da eine H₄-Rezeptorexprimierung auf diese Zelltypen begrenzt wird; vermittelt die H₄-Rezeptorsignalgebung wahrscheinlich, die Infiltration von Mastzellen und Eonisophilen in Reaktion auf Histamin. Zusätzliche Untersuchungen können ebenfalls diese Fragen klären. Die folgende Tabelle berichtet von der zellartigen Verteilung der H₄-Exprimierung durch Northern-Blot.
Die Inhibierung der Eosinophilformveränderung durch Histamin-H₄-Rezeptorantagonisten
Eine Eosinophilakkumulation in Stellen einer allergischen Reaktion ist eine gut bekannte Eigenschaft allergischer Rhinitis und von Asthma. Dieses Beispiel zeigt, daß Histamin-H₄-Rezeptorantagonisten die Formänderungsreaktion in menschlichen Eosinophilen in Reaktion auf Histamine blockieren können. Eine Formveränderung ist eine zelluläre Eigenschaft, die einer eonisophilen Chemotaxis vor angeht.
Verfahren
Menschliche Granulocyten wurden aus menschlichem Blut durch einen Ficoll-Gradienten isoliert. Die roten Blutzellen wurden mit 5-10X Qiagen Lysispuffer bei Raumtemperatur für 5-7 Min. lysiert. Granulocyten wurden geerntet und einmal mit FACS-Puffer gewaschen. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 2 × 10⁶ Zellen/ml in Reaktionspuffer wieder suspensiert. Um die Inhibierung durch spezfische Histaminrezeptorantagonisten zu testen, wurden 90 μl der Zellsuspension (~2 × 10⁵ Zellen) mit 10 μM einer der verschiedenen Testverbindungslösungen inkubiert. Nach 30 Min. wurden 11 μl einer der verschiedenen Konzentrationen an Histamin zugegeben. Zehn Minuten später wurden die Zellen auf Eis überführt und mit 250 μl eiskaltem Fixierungspuffer (2 % Formaldehyd) für 1 Min. fixiert. Die Formänderung wurde unter Verwendung einer gated autofluoescence forward scatter- Untersuchung (GAFS) (Byran et al., Am. J. Crit. Care Med. 2002, 165:1602-1609) quantifiziert.
Ergebnisse – Histamin vermittelte Eosinophilformänderung durch H₄-Rezeptor
Die Änderung der Form von Eosinophilen ist aufgrund der cytoskeletalen Änderungen, die einer Chemotaxis vorangehen und ist somit ein Maß einer Chemotaxis. Die Daten in der folgenden Tabelle zeigen, daß Histamin eine dosisabhängige Formänderung in Eosinophilen induziert. Histaminrezeptorantagonisten (HR) wurden verwendet, um auszusortieren, welcher Histaminrezeptor für die Formänderung verantwortlich ist. Antagonisten, die für den Histamin-H₁-Rezeptor (Diphenhydramin) oder den H₂-Rezeptor (Ranatidin) spezifisch sind, ändern die Histamin induzierte Formänderung nicht. Jedoch inhibierten ein Doppel-H₃/H₄-Antagonist (Thioperamid) und ein spezifischer Histamin-H₄-Rezeptorantagonist ((5-Chlor-1H-indol-2-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon, K_i = 5 nM) eine Histamin induzierte Eosinopohilformänderung mit einem IC₅₀ von 1,5 bzw. 0,27 μM.
Die Inhibierung einer Eosinophilchemotaxis durch Histamin-H₄-Rezeptorantagonisten
Eine Eosinophilakkumulation an Stellen einer allergischen Reaktion ist eine gut bekannte Eigenschaft von allergischer Rhinitis und Asthma. Eosinophile werden aus menschlichem Blut unter Standardverfahren gereinigt. Chemotaxisuntersuchungen werden unter Verwendung von Transbohrungen (Costar, Cambride, MA) einer Porengröße von 5 μm durchgeführt, die mit 100 μl von 100 ng/ml menschlichem Fibronectin (Sigma) für 2 h. bei Raumtemperatur beschichtet werden. Nach Entfernen des Fibronectins werden 600 μl RPMI mit 5 % BSA in der Gegenwart von Histamin (im Bereich von 1,25-20 μM) zu der Bodenkammer zugegeben. Um die verschiedenen Histaminrezeptorantagonisten zu testen, können 10 μM der Testverbindungen zu den Ober- und Bodenkammern zugegeben werden. Eosinophile werden zu der Oberkammer zugegeben, während Histamin oder chemotaktische Faktoren in der unteren Kammer angeordnet werden. Die Platten werden für 3 h. bei 37°C inkubiert. Die Transbohrungen werden entfernt und die Zellzahlen in der Bodenkammer für 60 Sek. unter Verwendung eines Flußcytometers gezählt, oder durch Verwendung einer Giemsa-Färbung quantifiziert.
Die Inhibierung von Zymosan-induzierter Peritonitis bei Mäusen durch Histamin-H₄-Rezeptorantagonisten
Es ist gezeigt worden, daß Histamin-H₄-Rezeptorantagonisten die Peritonits, die durch Zymosan induziert wird, blockieren können, was die unlösliche Polysaccaridkomponente an der Zellwand von Saccharamyces cerevisiae ist. Diese wird üblicherweise verwendet, um Peritonitis in Mäusen zu induzieren und erscheint, um als in einer von Mastzellen abhängigen Weise zu wirken. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einem solchen Modell getestet werden, um deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel zu zeigen. Zur Zeit Null wird den Mäusen eine Verbindung oder PBS, entweder s.c. oder p.o. gegeben. Fünfzehn Minuten später erhält jede Maus 1 mg Zymosan A (Sigma) i.p. Die Mäuse werden 4 h. später geopfert und die peritonealen Höhlungen mit 3 ml PBS enthaltend 3 mM EDTA gewaschen.
Die Anzahl an migrierten Leukozyten wird durch Entnahme eines Aliquots (100 μl) des Waschfluids und eines Verdünnens von 1:10 in Turk's-Lösung (0,01 % Crystal violett in 3 % Essigsäure) bestimmt. Die Proben werden gevortext und 10 μl der gefärbten Zellösung wird in einem Neubauer-Haemocytometer angeordnet. Differentielle Zellzählungen werden unter Verwendung eines Lichtmikroskops (Olympus B061) durchgeführt. Angesichts ihrer chromatischen Eigenschaften und ihrer Kern- und Cytoplasmaerscheinung können polymorphonucleare Leukozyten (PMN; > 95% Neutrophile) leicht identifiziert werden. Eine Behandlung mit Zymosan erhöht die Anzahl an Neutrophilen, was für eine Entzündungsreaktion repräsentativ ist. Eine Behandlung mit H₄-Rezeptorantagonist wird diese Zunahme blockieren.
Inhibierung einer Mastzellenchemotaxis durch H₄-Rezeptorantagonist in einem Tiermodell von Asthma und allergischer Rhinitis
Ein Tiermodell wird verwendet, um die Beobachtung zu testen, daß Mastzellen in Reaktion auf eine allergische Entzündung akkumulieren, und daß dies durch H₄-Rezeptorantagonisten blockiert werden kann. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in diesem Modell getestet werden, um deren Verwendung als Behandlungen für allergische Rhinits oder Asthma zu zeigen. Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von Ovalbumin/Alum (10 μg in 0,2 ml Al(OH)₃; 2 %) am Tag 0 und Tag 14 sensibilisiert. Am Tag 21 bis 23 wurden die Mäuse mit PBS oder Ovalbumin herausgefördert und 24 Std. nach der letzten Herausforderung am Tag 24 geopfert. Ein Abschnitt der Luftröhre wird entfernt und in Formalin fixiert. Ein Paraffineinbettung und eine Längssektionierung der Luftröhren wird durchgeführt, gefolgt von einem Färben der Mastzellen mit Toluidin blau. Alternativ wird die Luftröhre eingefroren in OCT zum Gefriersektionieren, und Mastzellen werden durch IgE-Färbung identifiziert. Mastzellen werden als Sub-Schleim oder Sub-Epithel abhängig von ihrer Stelle innerhalb jedes Luftröhrenabschnitts quanitfiziert. Eine Exposition gegenüber Allergen sollte die Anzahl an Sub-Epithelialmastzellen erhöhen, und dieser Effekt wird durch H₄-Rezeptorantagonsiten blockiert.

Claims

Verbindung der Formel (I)
Y O oder S ist; Z O oder S ist; n 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; n + m 2 oder 3 ist; R¹ H oder C_1–6-Alkyl ist; R² H, F, Cl, Br oder C_1–6-Alkyl ist; R³ und R⁴ unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Alkyl(C_3–6-cycloalkyl), Cyano, -CF₃, -(CO)NR^pR^q, -(CO)OR^r, -CH₂NR^pR^q oder -CH₂OR^r sind; wobei R^p, R^q und R^r unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, Phenyl, -C_1–2-Alkyl(C_3–6-Cycloalkyl), Benzyl oder Phenethyl, oder R^p und R^q zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyleinheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; R⁵ und R⁶ unabhängig H oder C_1–6-Alkyl sind; R⁷ -R^a, -R^bR^a, -R^e-O-R^a oder -R^e-N(R^c)(R^d) ist, wobei R^a H, Cyano, -(C=O)N(R^c)(R^d), -C(=NH)(NH₂), C_1–10-Alkyl, C_2–8-Alkenyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_4–7-heterocyclischer Rest oder Phenyl ist, wobei der C_4–7-heterocyclische Rest angefügt ist an ein Kohlenstoffatom und eines von O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl enthält, und optional ein zusätzliches NH oder NC_1–6-Alkyl in Ringen von 5 oder 6 oder 7 Gliedern, wobei R^b C_1–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^e C_2–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^c und R^d jeweils unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_3–6- Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder R^c und R^d zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; alternativ R⁷ zusammen mit einem benachbarten R⁴ sowie deren Kohlenstoff- und Stickstoffanfügung zusammengenommen werden können, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, heterocyclischen Ring zu bilden, mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl, und optional und unabhängig substituiert mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; R⁸ und R⁹ unabhängig H, F, Cl, Br, I, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, -C_3–6-Cycloalkyl, -OC_3–6-Cycloalkyl, -OCH₂Ph, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -(C=O)R^k (wobei R^k H, C_1–4-Alkyl, -OH, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C_1–6-Alkoxy ist), -(N-R^t)(C=O)R^k (wobei R^t H oder C_1–4-Alkyl ist), -(N-R^t)SO₂C_1–4-Alkyl, -(S=(O)_p)-C_1–4-Alkyl (wobei p 0, 1 oder 2 ist), Nitro, -SO₂NR^lR^m (wobei R^l und R^m unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, oder R^l und R^m zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl bilden), -(C=O)NR^lR^m, Cyano oder Phenyl sind, wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; und Enantiomere, Diastereromere und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester derselben, mit den folgenden Maßgaben, daß R⁶ benachbart an N H sein muß, wo R⁴ benachbart zu N ein anderes ist als H, daß R⁷ nicht -CH₂CH₂OH ist; und daß wo das Kernmolekül ein 4H-furo ist, dann eines von R⁴ und R⁶ benachbart zu N nicht Methyl sein darf, wenn das andere Wasserstoff ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Formel (I):
Y O oder S ist; Z O oder S ist; n 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; n + m 2 oder 3 ist; R¹ H oder C_1–6-Alkyl ist; R² H, F, Cl, Br oder C_1–6-Alkyl ist; R³ und R⁴ unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Alkyl(C_3–6-cycloalkyl), Cyano, -CF₃, -(CO)NR^pR^q, -(CO)OR^r, -CH₂NR^pR^q oder -CH₂OR^r sind; wobei R^p, R^q und R^r unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, Phenyl, -C_1–2-Alkyl(C_3–6-Cycloalkyl), Benzyl oder Phenethyl, oder R^p und R^q zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyleinheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; R⁵ und R⁶ unabhängig H oder C_1–6-Alkyl sind; R⁷ -R^a, -R^bR^a, -R^e-O-R^a oder -R^e-N(R^c)(R^d) ist, wobei R^a H, Cyano, -(C=O)N(R^c)(R^d), -C(=NH)(NH₂), C_1–10-Alkyl, C_2–8-Alkenyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_4–7-heterocyclischer Rest oder Phenyl ist, wobei der C_4–7-heterocyclische Rest angefügt ist an ein Kohlenstoffatom und eines von O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl enthält, und optional ein zusätzliches NH oder NC_1–6-Alkyl in Ringen von 5 oder 6 oder 7 Gliedern, wobei R^b C_1–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^e C_2–8-Alkylen oder C_2–8-Alkenylen ist, wobei R^c und R^d jeweils unabhängig H, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder R^c und R^d zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl bilden, und wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional und unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; alternativ R⁷ zusammen mit einem benachbarten R⁴ sowie deren Kohlenstoff- und Stickstoffanfügung zusammengenommen werden können, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, heterocyclischen Ring zu bilden, mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–6-Alkyl, und optional und unabhängig substituiert mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; R⁸ und R⁹ unabhängig H, F, Cl, Br, I, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, -C_3–6-Cycloalkyl, -OC_3–6-Cycloalkyl, -OCH₂Ph, -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -(C=O)R^k (wobei R^k H, C_1–4-Alkyl, -OH, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C_1–6-Alkoxy ist), -(N-R^t)(C=O)R^k (wobei R^t H oder C_1–4-Alkyl ist), -(N-R^t)SO₂C_1–4-Alkyl, -(S=(O)_p)-C_1–4-Alkyl (wobei p 0, 1 oder 2 ist), Nitro, -SO₂NR^lR^m (wobei R^l und R^m unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1–4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, oder R^l und R^m zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie angefügt sind, einen 4-7-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit 0 oder einem zusätzlichen Heteroatom ausgewählt aus O, S, NH oder NC_1–4-Alkyl bilden), -(C=O)NR^lR^m, Cyano oder Phenyl sind, wobei jede Phenyl- oder Alkyl- oder Cycloalkyl-Einheit des vorangehenden optional unabhängig substituiert ist mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1–3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino und C_1–3-Alkoxy; und Enantiomere, Diastereromere und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester derselben, mit den folgenden Maßgaben, daß R⁶ benachbart an N H sein muß, wo R⁴ benachbart zu N ein anderes ist als H, daß R⁷ nicht -CH₂CH₂OH ist; und daß wo das Kernmolekül ein 4H-furo ist, dann eines von R⁴ und R⁶ benachbart zu N nicht Methyl sein darf, wenn das andere Wasserstoff ist.
Verwendung einer Verbindung nach Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von H₄-vermittelten Erkrankungen und Zuständen.