JP2006500394A - チエノピロリルおよびフラノピロリル化合物並びにヒスタミンｈ４受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】

式中、
【化２】

ＹはＯもしくはＳであり、
ＺはＯもしくはＳである、
の特定のチエノピロリルおよびフラノピロリル化合物がアレルギー性鼻炎を含む、ヒスタミンＨ_４受容体により仲介される障害および状態を処置もしくは予防するために有用であるものとして開示されている。

Description

本発明は新規の、製薬学的に有効な、縮合複素環式化合物および、ヒスタミンＨ_４受容体により仲介される障害および状態を処置もしくは予防するためのそれらの使用法に関する。

ヒスタミンは最初にホルモンとして同定され（非特許文献１）、それ以来、Ｈ_１受容体を介する炎症性「三重反応」（特許文献２）、Ｈ_２受容体を介する胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ_３受容体を介する中枢神経系における神経伝達物質の放出（非特許文献４）を含む様々な生理学的過程において主要な役割を果たすことが示されてきた（非特許文献１、２、３、および４を、そして総説に対しては非特許文献５参照）。３種すべてのヒスタミン受容体のサブタイプはＧ蛋白質結合受容体のスーパーファミリー（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）の１員であることが示された（非特許文献６、７および８参照）。しかし、その受容体が同定されていない、報告されたヒスタミンの更なる機能が存在する。例えば１９９４年にＲａｉｂｌｅ等はヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒトの好酸球中でカルシウムの流通を活性化することができることを示した（非特許文献９参照）。これらの反応はＨ_３−受容体アンタゴニストのチオペラミドにより阻害された。しかしＲ−α−メチルヒスタミンはヒスタミンより著しく効力が弱く、それは既知のＨ_３受容体のサブタイプの関与と両立しなかった。従って、Ｒａｉｂｌｅ等は非Ｈ_１、非Ｈ_２そして非Ｈ_３である、好酸球に対する新規のヒスタミン受容体の存在を仮定した。もっとも最近には、幾つかのグループ（非特許文献１０、１１、１２、１３、１４）が第４のヒスタミン受容体のサブタイプのＨ_４受容体を同定し、特徴を示した（非特許文献１０、１１、１２、１３および１４参照）。この受容体はヒスタミンＨ_３受容体に約４０％の相同性をもつ３９０アミノ酸の７回膜貫通型Ｇ蛋白質結合受容体である。主として脳内に局在するＨ_３受容体と異なり、Ｈ_４受容体はＭｏｒｓｅ等により報告されたように、他の細胞中で好酸球および肥満細胞中により高いレベルで発現される（非特許文献１４参照）。

炎症性反応を誘発する事例には物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染および外来物質による侵入が含まれる。炎症性反応は疼痛、体温上昇、発赤、腫脹、機能減退もしくはこれらの組み合わせ物を特徴として示す。アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺動脈疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症および、リウマチ様関節炎および狼瘡（ｌｕｐｕｓ）を含む自己免疫疾患のような多数の状態が過剰もしくは長期の炎症により特徴として示される。白血球漸増の抑制は重要な治療的価値を提供することができる。炎症性疾患もしくは炎症仲介疾患もしくは状態には、それらに限定はされないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。

肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）は最初にヒスタミンに調整される膨疹および発赤反応を特徴とするかも知れない炎症性反応をもたらす。広範な免疫学的（例えば抗原もしくは抗体）および非免疫学的（例えば、化学的）刺激が肥満細胞の活性化、漸増および脱顆粒を惹起することができる。肥満細胞の活性化はアレルギー性（Ｈ_１）炎症性反応を引き起こし、順次更に炎症性反応に寄与するその他の効果細胞の漸増を惹起する。ヒスタミンＨ_２受容体は胃酸分泌を調整し、ヒスタミンＨ_３受容体は中枢神経系の神経伝達物質放出に影響を与える。

炎症の主題に対する教科書の例には非特許文献１５、１６、１７および１８が含まれる（非特許文献１５、１６、１７および１８参照）。
Ｇ．Ｂａｒｇｅｒ ａｎｄ Ｈ．Ｈ．Ｄａｌｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１９１０，４１：１９−５９ Ａ．Ｓ．Ｆ．Ａｓｈ ａｎｄ Ｈ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，２７：４２７−４３９ Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９７２，２３６：３８５−３９０ Ｊ．−Ｍ．Ａｒｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８３，３０２：８３２−８３７ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．１９９７，４９（３）：２５３−２７８ Ｉ．Ｇａｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：４２９−４３３ Ｔ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５（６）：１１０１−１１０７ Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：１１５１５−１１５１９ Ｄ．Ｇ．Ｒａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９４，１４９：１５０６−１５１１ Ｔ．Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４７）：３６７８１−３６７８６ Ｃ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）４２０−４２６ Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４２７−４３３ Ｙ．Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４３４−４４１ Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６（３）：１０５８−１０６６ Ｊ．Ｉ．Ｇａｌｌｉｎ ａｎｄ Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９９） Ｖ．Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖｅ，Ｊ．Ｊａｋｕｂｏｖｓｋｙ ａｎｄ Ｉ．Ｈｕｌｉｎ，"Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ"，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９５） Ｃｅｃｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８８） Ｓｔｅａｄｍａｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ

本発明は
式（Ｉ）：

式中、

ＹはＯもしくはＳであり、
ＺはＯもしくはＳであり、
ｎは１もしくは２であり、
ｍは１もしくは２であり、
ｎ＋ｍは２もしくは３であり、
Ｒ^１はＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑもしくは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり、ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は独立にＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａもしくは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基もしくはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は炭素原子で結合され、５もしくは６もしくは７員の環中にＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルおよび場合により更なるＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルのうちの１個を含み、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはフェニルであるかまたは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいはまた、Ｒ^７は隣接するＲ^４並びにそれらの結合炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択された０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに、そして場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換された５、６もしくは７員複素環式環を形成してもよく、
Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ、（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルもしくはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨもしくはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１もしくは２である）、ニトロ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成する）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＮ^ｍ、シアノもしくはフェニルであり、ここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１個と３個の間の置換基で置換されている、
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容できる塩およびエステルを含有する製薬学的組成物を特徴としてもち、
但し、
Ｎに隣接するＲ^４がＨ以外である場合はＮに隣接するＲ^６はＨでなければならず、
Ｒ^７は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨではなく、そして
核分子が４Ｈ−フロである場合は、Ｒ^６およびＲ^４が一緒になって架橋部分を形成する場合を除いて、Ｎに隣接するＲ^４およびＲ^６の一方が水素である時はＮに隣接するＲ^４およびＲ^６の他方はメチルであってはならない、こととする。

本発明はまた、これらの化合物を含有する製薬学的組成物および、Ｈ_４に仲介される疾患および状態、特にＨ_４受容体に拮抗することが望ましいものの処置もしくは予防におけるこれらの組成物を使用する方法を特徴として提供する。

好ましくは、ＹはＳである。

好ましくは、ＺはＯである。

好ましくは、ｎは１であり、ｍは１である。

好ましくは、Ｒ^１はＨもしくはメチルから成る群から選択される。

好ましくは、Ｒ^２はＨである。

好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｃ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｄ）シアノ、
ｅ）トリフルオロメチル、
ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｇ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、
ｈ）−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＮＨベンジル、−ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、、−ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＣＨ_２Ｏベンジルおよび−ＣＨ_２ＯＣＨ_２シクロペンチル、
から成る群から選択される。

もっとも好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は独立にＨもしくは−ＣＨ_３である。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は独立にＨおよびメチルから成る群から選択される。

もっとも好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６はＨである。

好ましくは、Ｒ^７は
ａ）Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
ｂ）シアノ、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、
ｅ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、
ｆ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
ｇ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｈ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、−ＣＨ_２ピロリジニル、−ＣＨ_２イミダゾリジニル、−ＣＨ_２ピラゾリジニル、−ＣＨ_２ピペリジニル、−ＣＨ_２ピペラジニル、−ＣＨ_２モルホリニル、−ＣＨ_２チオモルホリニル、
ｉ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｊ）フェニル、ベンジル、フェネチルおよびベンジルオキシメチル、
から成る群から選択される。

もっとも好ましくは、Ｒ^７はＨおよび−ＣＨ_３から成る群から選択される。

好ましいＲ^７はそれらの結合の炭素および窒素のみならずまた隣接するＲ^４と一緒になって、ピロリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，５−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルである。

もっとも好ましいＲ^７はそれらの結合の炭素および窒素のみならずまた隣接するＲ^４と一緒になって、ピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルである。

好ましくは、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−Ｈ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＮおよびフェニルから成る群から選択される。

もっとも好ましくは、Ｒ^８およびＲ^９は独立に水素、メチル、クロロおよびブロモから成る群から選択される。更に、Ｒ^８およびＲ^９の一方もしくは双方が水素ではないことがもっとも好ましい。

「製薬学的に許容できるその塩およびエステル」は薬剤師に明白であると考えらえる本発明の化合物の塩およびエステル形態、すなわち無毒で、本発明の前記化合物の薬物動態特性に好都合に影響を与えると考えられるものを表わす。好都合な薬物動態特性を有する化合物、すなわち無毒で、十分なおいしさ、吸収、分配、代謝および排泄をもたらすような薬物動態特性を有する化合物は薬剤師には明白であると考えられる。選択においても重要な、より実際的なその他の因子は原料の価格、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性および生成されるバルク薬物の流動性である。更に、炭酸塩の許容できる塩にはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。適したカチオン塩の例には臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩が含まれる。適したエステルの例には１もしくは複数のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アンスリルオキシカルボニル、ＣＨ_３ＳＣＨ_２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニルもしくはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、で置換されているエステルが含まれる。

但し書きは少なくとも１種の化合物中に各但し書きの規定を満す作用を見いだすことができない事実に基づく。

式Ｉの好ましい化合物は：

から成る群から選択される化合物である。

式Ｉの更なる好ましい化合物は：

から成る群から選択される化合物である。

式Ｉの更なる好ましい化合物は：

から成る群から選択される化合物である。

ＹがＳであり、
実施例番号 化合物
２６ （２，３−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２７ （２−クロロ−３−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２８ （３−クロロ−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２９ （２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３０ （３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３１ （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン、
３２ ［２−（４−クロロ−フェニル−）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３３ （３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３４ （３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）、
３５ （２−ブロモ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３６ （３−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３７ （２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３８ （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）および
３９ （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル］−メタノン、
から成る群から選択される、更にまだ好ましい化合物はスキーム１〜４に概説される合成法に従って調製される。

次の用語は以下に、そして本明細書全体のそれらの使用により定義される。

「アルキル」にはラジカル基を形成するために少なくとも１個の水素を除去された直鎖および分枝鎖の炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。アルキルはシクロアルキルを含まない。

「アルケニル」には少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ^２）をもつ前記のような直鎖および分枝鎖の炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（もしくはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（もしくはアリル）、イソプロペニル（もしくは１−メチルビニル）、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニル、等が含まれる。アルケニルはシクロアルケニルを含まない。

「アルコキシ」は分子の残りにアルキル基を結合する末端酸素をもつ直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を含む。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等が含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はＮＨ（もしくはＮＲ）、ＳおよびＳＯ_２それぞれとアルコキシの末端酸素原子を置換しているアルコキシに類似する。

「シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、等が含まれる。

「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、好ましくは、フルオロもしくはクロロである。

「患者」もしくは「被験者」には関連疾患もしくは状態と関連した観察、実験、処置もしくは予防の必要な、ヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。

「組成物」には、明記された量の明記された成分の組み合わせ物から直接もしくは間接にもたらされるあらゆる生成物のみならずまた、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物が含まれる。

前記の化合物は当該技術の範囲内のそして／もしくは下記のスキームおよび実施例に記載される方法に従って調製することができる。本明細書の様々な化合物を得るために、適当に保護されたもしくは保護されない、反応スキームをとおして最終的に所望される置換基を担持する出発物質を使用することができる。あるいはまた、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームをとおして担持され、所望の置換基と適当に置換されることができる適切な基を使用することが必要かも知れない。

スキーム１において、下記の注意および付記が開示される。塩基および適当なアルキル化剤との処理によりＥ１もしくはＣ１から様々なＲ^１を得ることができる。Ｒ^２がハロである時は、それは適当なハロゲン化剤によるＥ１およびＣ１の処理により得ることができる。Ｒ^２がアルキルである場合は、それはＡ１のアルデヒドをケトンで置換することにより得ることができる。Ｐはアルキル、アリールもしくはベンジルであることができる。適した塩基にはＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＤＢＵ等が含まれる。Ｂ１のＣ１への転化は８０〜２００℃の範囲の特有の温度で熱分解性である。Ｂ１のＣ１への転化に適した溶媒はキシレン、クメン、ジフェニルエーテル等である。酸性もしくは塩基性加水分解は脱保護をもたらすであろう。Ｐがベンジルである場合は、水素化分解もまた、脱保護に有用である。Ｄ１のＥ１への転化に典型的なカップリング試薬にはＥＤＣｌ、ＨＢＴＵ等が含まれる。Ｄ１のＥ１への転化に典型的な塩素化剤にはオキサリルクロリドおよびチオニルクロリドが含まれる。ＸはＣｌ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＴＡＳ−Ｆ、Ｂｒ_２、Ｎ−クロロスクシンイミド等のようなハロゲン化剤である。

スキーム２において、下記の注意および付記が開示されている。塩基および適当なアルキル化剤との処理によりＥ２もしくはＣ２から様々なＲ^１を得ることができる。Ｒ^２がハロである時は、それは適当なハロゲン化剤とのＥ２およびＣ２の処理により得ることができる。Ｒ^２がアルキルである場合は、それはＡ２のアルデヒドをケトンで置換することにより得ることができる。Ｐはアルキル、アリールもしくはベンジルであることができる。適した塩基にはＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＤＢＵ等が含まれる。Ｂ２のＣ２への転化は８０〜２００℃の範囲の特有の温度で熱分解性である。Ｂ２のＣ２への転化に適した溶媒はキシレン、クメン、ジフェニルエーテル等である。酸性もしくは塩基性加水分解は脱保護をもたらすであろう。Ｐがベンジルである場合は、水素化分解もまた、脱保護に有用である。Ｄ２のＥ２への転化に典型的なカップリング試薬にはＥＤＣｌ、ＨＢＴＵ等が含まれる。Ｄ２のＥ２への転化に典型的な塩素化剤にはオキサリルクロリドおよびチオニルクロリドが含まれる。ＸはＣｌ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＴＡＳ−Ｆ、Ｂｒ_２、Ｎ−クロロスクシンイミド等のようなハロゲン化剤である。

スキーム３において、下記の注意および付記が開示されている。ＸはＣｌ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＴＡＳ−Ｆ、Ｂｒ_２、Ｎ−クロロスクシンイミド等のようなハロゲン化剤である。

スキーム４に下記の注意および付記が開示されている。典型的な塩基にはｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳが含まれる。

幾つかの白血球および肥満細胞を含む免疫性細胞中のＨ_４受容体の発現は免疫学的および炎症性障害（アレルギー性、慢性もしくは急性炎症のような）の領域における治療的介入の重要な標的としてその地位を不動のものとしている。特にＨ_４受容体リガンドは様々な哺乳動物の疾患状態の処置もしくは予防に有用であることが期待される。

従って、本発明に従うと、開示化合物、Ｈ_４受容体のアンタゴニストおよび組成物は下記の状態および疾患：炎症性障害、喘息、乾癬、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、炎症性大腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、アレルギー性鼻炎、皮膚科学的障害、自己免疫疾患、リンパ性障害、アテローム性動脈硬化症および免疫不全障害、の処置および予防と関連した症状の緩和に有用である。開示化合物はまた、化学療法もしくは掻痒皮膚の処置における補助剤として有用である。

本発明のアスペクトには（ａ）式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されたような１もしくは複数の好ましい化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、（ｂ）（１）式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物並びに（２）Ｈ_４−仲介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のための前記の組成物の投与のための指示書を含んで成る包装薬剤、が含まれる。

本発明はまた、製薬学的に有効量の、式（Ｉ）の化合物およびその他の開示されたもしくは好ましい化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者のＨ_４−仲介状態を処置する方法を提供する。例えば、本発明は製薬学的に有効なＨ_４−拮抗量の、式（Ｉ）の化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者のＨ_４仲介状態を処置する方法を特徴とする。

アンタゴニストの効果はまたインバースアゴニストによりもたらすことができる。インバースアゴニズムは構成的活性（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す受容体を積極的に打ち消す化合物の特性を表わす。本質的作用はヒトＨ_４受容体を過剰発現するように強制された細胞中に同定することができる。本質的作用はｃＡＭＰレベルを調べるかもしくは、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）のようなｃＡＭＰ−刺激剤での処理後、ｃＡＭＰレベルに感受性のリポーター遺伝子を測定することにより測定することができる。Ｈ_４受容体を過剰発現する細胞は非発現細胞よりもフォルスコリン処理後により低いｃＡＭＰレベルを示すであろう。Ｈ_４アゴニストとして働く化合物はＨ_４−発現細胞中で用量依存的にフォルスコリン−刺激ｃＡＭＰレベルを低下させるであろう。インバースＨ_４アゴニストとして働く化合物は用量依存的にＨ_４−発現細胞のｃＡＭＰレベルを刺激するであろう。Ｈ_４アンタゴニストとして働く化合物はＨ_４アゴニスト−に誘導されたｃＡＭＰの阻害を抑制するかもしくは、Ｈ_４アゴニストに誘導されたｃＡＭＰの増加を逆転させるであろう。

本発明の更なる態様には哺乳動物のヒスタミンＨ_４受容体機能の阻害剤、炎症またはインビボもしくはインビトロの炎症性反応の阻害剤、哺乳動物のヒスタミンＨ_４受容体蛋白質の発現の調節剤、インビボもしくはインビトロの多形核白血球活性化阻害剤または以上の組み合わせ物である開示化合物、並びに開示化合物の使用を含んで成る対応する処置、予防および診断の方法、が含まれる。

当業者は既知の方法に従って、年令、体重、全身の健康、処置を要する症状のタイプおよび他の投薬の存在のようなファクターを考慮して、患者に対する適切な用量を決定することができるであろう。概括的に、有効量は０．０１ｍｇと１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の間、好ましくは０．５ｍｇと３００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の間、であり、１日量は通常の体重の成人被験者に対し、１０ｍｇと５０００ｍｇの間であろう。カプセル、錠剤もしくはその他の調製物（液剤およびフィルムコート錠のような）は０．５ｍｇと２００ｍｇの間、例えば１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇであることができ、開示された方法に従って投与することができる。

投与単位形態には錠剤、カプセル、ピル、末剤、顆粒、経口水溶液および非水性溶液、懸濁液並びに個々の用量に準分割されるようになっている容器中に包装された非経口溶液が含まれる。投与単位形態はまた、皮下移植片のような制御放出調製物を含む様々な投与法のために適応させることができる。投与法には経口、直腸内、非経口（静脈、筋肉内、皮下）、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴剤、末剤、軟膏、ゲル剤もしくはクリーム剤）および吸入による（舌下もしくは鼻腔内噴霧）方法が含まれる。

非経口調製物には製薬学的に許容できる水溶液もしくは非水性溶液、分散物、懸濁液、エマルション、およびそれらの調製のための滅菌粉末が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および、エチルオレエートのような注射可能な有機エステルが含まれる。レシチンのような被膜、界面活性剤の使用もしくは適当な粉末度を維持することにより、流動性を維持することができる。固形投与形態のための担体には（ａ）充填剤もしくは増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）潤滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。

組成物はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および調剤用剤のような補助剤、パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗微生物剤、糖もしくは塩化ナトリウムのような等張剤、アルミナムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収遅延剤並びに吸収促進剤を含むことができる。
［実施例］
一般的合成法
方法Ａ：エチルアジドアセテートによるアルデヒドの環付加
アルデヒドＡ１、Ａ２もしくはＡ３（１当量）およびエチルアジドアセテート（４当量）の溶液をＮａＯＥｔ（４当量）の溶液（０．１５ＭのＥｔＯＨ中）に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で更に１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注入し、エーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると所望のアクリレートを与えた。生成されたアクリレートの溶液（０．２Ｍのキシレン中）を１４５℃で１０〜６０分間加熱し、次に室温に放置冷却した。キシレン溶液を更に冷却して生成物の結晶化を誘導するかもしくはシリカゲルクロマトグラフィーに直接かけて所望の環付加生成物を得た。
方法Ｂ：エステル加水分解
エチルエステル（１当量、方法Ａからの）およびＬｉＯＨ（５当量）の溶液（０．２Ｍ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１：１）中）を６５℃で１晩加熱し、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮すると所望の粗酸を与え、それを更なる精製をせずに次の段階に採り入れた。
方法Ｃ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣｌ）を使用するアミド形成
酸（１当量、方法Ｂからの）、アミン（１．５当量）およびＥＤＣｌ（２．０当量）の混合物（０．２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を室温で１晩撹拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液間で分配した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｄ：アシルクロリド中間体を介するアミド形成
酸（１当量、方法Ｂからの）の混合物（０．５ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を０℃でオキサリルクロリド（１．２当量）、次にＤＭＦ１〜２滴で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に緩徐に暖め、更なる１時間撹拌した。すべての揮発物を除去すると粗アシルクロリドを与えた。生成されたアシルクロリドをアミン（５．０当量）（０．２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２中）で処理し、室温で３時間撹拌させた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液間で分配した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
一般的分析法
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒのモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）もしくはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚｚ）分光器のいずれか上で得た。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン基準（多重性、Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ、積分性）のｐｐｍ下方領域の化学シフトである。

質量スペクトルは示された正モードもしくは負モードのいずれかの電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、Ｈｅｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤ上で得た。分子式に対する「計算質量」は化合物のモノアイソトピック質量である。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー：
通常相のカラムクロマトグラフィーを下記の市販の、前以て包装されたカラム：ＩＳＣＯＲｅｄｉｓｅｐ（ＳｉＯ_２、１０ｇ、１２ｇ、３５ｇ、４０ｇもしくは１２０ｇ）のうちの１種を使用しＩＳＣＯ Ｆｏｘｙ２００システムを使用して、実施した。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
Ａ．６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−３−カルボアルデヒド（２．２４ｇ、２０ミリモル）を方法Ａに従って環付加させると白色固体として主題化合物（１．２ｇ、３１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５０．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（８３５ｍｇ、４．３ミリモル）を方法Ｂに従って加水分解すると淡黄色の固体として粗酸を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３５ミリモル）を方法Ｃに従ってＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると淡黄色の固体として主題化合物（４４ｍｇ、５０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２４９．０９；検出 ｍ／ｚ，２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＦＡ塩）：６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２０−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。

（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３５ミリモル）を方法Ｃに従ってオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとカップリングさせると、淡黄色の固体として主題化合物（３４ｍｇ、３５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２７５．１１；検出 ｍ／ｚ，２７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，７Ｈ）。

（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（５８０ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液（６ｍＬの酢酸および６ｍＬのＣＨＣｌ_３中）を３回分の（３ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）Ｎ−クロロスクシンイミド（総量４１５ｍｇ、３．１５ミリモル）を０℃で２時間にわたり処理した。反応混合物を室温に緩徐に暖め、１晩撹拌した。次にＣＨＣｌ_３を除去し、残留物を４ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体６００ｍｇ（８８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．４５ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で１０２ｍｇ、８０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．ＭＳ（電子スプレー）：：Ｃ_１２Ｈ_１４ＣｌＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２８３．０５；検出 ｍ／ｚ，２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．４５ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で１０８ｍｇ、７８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，３０９．０７；検出 ｍ／ｚ，３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，７Ｈ）。

（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．４５ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で４２ｍｇ、３５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．１５．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＣｌＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２６９．０４；検出 ｍ／ｚ，２７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。

（４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
フラン−２−カルボアルデヒド（１．９２ｇ、２０ミリモル）を方法Ａに従って環付加させると白色固体として主題化合物（１．９７ｇ、５５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５０．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．１２ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で１８５ｍｇ、７１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２について計算された正確な質量，２３３．１２；検出 ｍ／ｚ，２３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
Ａ．４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
０℃に冷却したチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．１０ｍＬ、１１．７ミリモル）およびエチルアジドアセテート（１．４ｍＬ、１１．７ミリモル）の溶液（３５ｍＬのＥｔＯＨ中）にＮａＯＥｔ（１．０ｇ、１４．７ミリモル）を一度に添加した。混合物を１４時間放置して室温にさせ、次に水（４００ｍＬ）中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水および生理食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をキシレン（１０ｍＬ）中に取り、生成された溶液を１時間還流した。溶液を冷却し、次にシリカゲル上に直接充填し、精製すると（３５ｇＳｉＯ_２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）黄色がかった固体０．１２ｇ（５％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１６１．３，１４０．９，１２９．２，１２６．９，１２４．６，１１０．９，１０７．３，６０．４，１４．２。
Ｂ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（９８．５ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液（３ｍＬの湿ったＴＨＦ中）にＬｉＯＨ（１２９ｍｇ、３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを約３に調整した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を除去すると遊離酸７３．４ｍｇ（８７％）をもたらし、それを更に精製せずにカップリング事象に使用した。酸（７３．４ｍｇ、０．４４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に取り、ＣＤＩ（８７．１ｍｇ、０．５４ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次にこの混合物に１−メチルピペラジン（７０μＬ）を添加し、混合物を更に６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、そして次に生理食塩水で洗浄し、次にカラムクロマトグラフィー（１０ｇＳｉＯ_２、１〜８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると主題化合物５５．６ｍｇ（５１％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２４９．０９；検出 ｍ／ｚ，２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ピペラジン−１−イル−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）を方法Ｄに従ってピペラジンとカップリングさせるとオフホワイトの固体として主題化合物（２５ｍｇ、３５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．１５．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２３５．０８；検出 ｍ／ｚ，２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，４Ｈ）。

（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）を方法Ｄに従って２−メチルピペラジンとカップリングさせるとオフホワイトの固体として主題化合物（５８ｍｇ、７８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．１５．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２４９．０９；検出 ｍ／ｚ，２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
５−クロロ−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２．９２ｇ、２０ミリモル）を方法Ａに従って環付加すると白色固体として主題化合物（２．８ｇ、６１％）を与えた。ＴＬＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．４８．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、１．０ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｃ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で１２８ｍｇ、４５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１４ＣｌＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２８３．０５；検出 ｍ／ｚ，２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、１．０ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとカップリングさせると（方法Ｃ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で９３ｍｇ、３０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．（電子スプレー）：Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，３０９．０７；検出 ｍ／ｚ，３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，７Ｈ）。

（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（３．８ｇ、２０ミリモル）を方法Ａに従って環付加すると白色固体として主題化合物（１．２ｇ、２２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．４８．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ、０．２４ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で６５ｍｇ、８２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．（電子スプレー）：Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮ_３ＯＳについて計算された正確な質量，３２７．００；検出 ｍ／ｚ，３２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
Ａ．４−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒド
３−メチルチオフェン（６．７６ｍＬ、７０ミリモル）の溶液（７０ｍＬのエーテル中）を僅かな還流が維持されるような速度でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２８．６ｍＬ、７１．４ミリモル）で処理した。反応混合物を１５分間還流加熱し、次にＤＭＦ（７．０ｍＬ、９１ミリモル）（３０ｍＬのエーテル中）を添加した。４時間撹拌後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、生理食塩水、次にＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドの混合物（４．４：１、８．１ｇ、９２％）を淡黄色の油として与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．５５．４−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドに対して：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。３−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドに対して：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドの混合物（２．８４ｇ、２２．５ミリモル）を方法Ａに従って環付加させると白色固体として主題化合物（２．５ｇ、６５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．４５．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイト固体として主題化合物（２段階で１９７ｍｇ、７８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．４．（電子スプレー）：Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２６３．１１；検出 ｍ／ｚ，２６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１１．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔｍＪ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−フラン−２−カルボアルデヒド（２．２ｇ、２０ミリモル）を方法Ａに従って環付加すると白色固体として主題化合物（２．８９ｇ、７５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．４．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．０４ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）白色固体として主題化合物（２段階で２０８ｍｇ、８１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．３５．（電子スプレー）：Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２について計算された正確な質量，２４７．１３；検出 ｍ／ｚ，２４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

（２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボアルデヒド（２．２ｇ、１８ミリモル）を方法Ａに従って環付加するとオフホワイトの固体として主題化合物（１．７６ｇ、４８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．３５．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．９７ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で１９０ｍｇ、７５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．３５．（電子スプレー）：Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２について計算された正確な質量，２６１．１５；検出 ｍ／ｚ，２６１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

（２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ａ．２，３−シメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジメチル−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１４ミリモル）を方法Ａに従って環付加すると白色固体として主題化合物（１６０ｍｇ、５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒ_ｆ＝０．４０．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｊｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−カルボン酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．３０ミリモル）を加水分解し（方法Ｂ）、次にＮ−メチルピペラジンとカップリングさせると（方法Ｄ）オフホワイトの固体として主題化合物（２段階で６７ｍｇ、８０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．３５．（電子スプレー）：Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳについて計算された正確な質量，２７７．１２；検出 ｍ／ｚ，２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１７〜２５］

以下の化合物をスキーム１〜４中に概説された合成法に従って調製した：
実施例番号 化合物
１７ （２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１８ （２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、
１９ （３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、
２０ （３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２１ （３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、
２２ （３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−メタノン
２３ （２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２４ （２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、および
２５ （２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

生物学的実施例
組換えヒトヒスタミンＨ _４ 受容体に対する結合アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞もしくはＣＯＳ７細胞をｐＨ４Ｒで一時的にトランスフェクトし、１５０ｃｍ^２の組織培養皿中で生長させた。細胞を生理食塩水で洗浄し、細胞スクレーパーでスクレープし、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）により回収した。細胞膜を高速で１０秒間ポリトロン組織ホモジナイザーで２０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で細胞ペレットのホモジナイズにより調製した。ホモジネートを４℃で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次に上澄み液を回収し、４℃で２０，０００×ｇで２５分間遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ中に再懸濁させた。細胞膜を過剰ヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在下もしくは不在下で^３Ｈ−ヒスタミン（５〜７０ｎＭ）とともにインキュベートした。インキュベートは室温で４５分間実施した。膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルター上の急速濾過により回収し、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで４回洗浄した。次にフィルターを乾燥し、燐光発生物質（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合して、放射能を計測した。ヒトヒスタミンＨ_４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣもしくはＣＯＳ７細胞を使用して、他の化合物の結合親和性および様々な濃度の阻害剤もしくは試験化合物の存在下で前記の反応物をインキュベートすることにより、^３Ｈ−リガンド結合を置き換えるそれらの性能を測定した。^３Ｈ−ヒスタミンを使用する競合結合研究に対しては、Ｙ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆに従って（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２（２３）：３０９９−３１０８）、実験的に決定された５ｎＭのＫ_Ｄ値および５ｎＭのリガンド濃度に基づいてＫｉ値を計算した：
Ｋ_ｉ＝（ＩＣ_５０）／（１＋（［Ｌ］／Ｋ_Ｄ））。

肥満細胞走化性アッセイ
粘膜上皮中の肥満細胞の蓄積はアレルギー性鼻炎および喘息の周知の特徴である。８μｍの孔径のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を室温で２時間、１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）１００μＬで被覆した。フィブロネクチン除去後、１０μＭのヒスタミンの存在下で５％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ６００μＬを下室に添加した。様々なヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストを試験するために、１０μＭおよび／もしくは１μＭの試験化合物溶液を上室および下室に添加した。肥満細胞（２×１０^５／ウェル）を上室に添加した。皿を３７℃で３時間インキュベートした。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを除去し、下室中の細胞をフロー血球計測計を使用して６０秒間計測した。

Ｈ _４ 発現の細胞タイプの分布
ＲＮＡを製造業者の指導書に従ってＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して異なる細胞から調製した。ＲＮＡ試料（５μｇ）をＲＮＡゲル上で走行させ、次にナイロンブロット（Ｈｙｂｏｎｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）に１晩移動させた。ブロットを６８℃で３０分間ＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）で前以てハイブリッド形成させた。Ｈ_４受容体ＤＮＡをＲｅｄｉｐｒｉｍｅ ＩＩキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して標識した。ブロットを６８℃で２時間ハイブリッド形成させ、次に室温で４０分間第１の洗浄（２３ ＳＳＣおよび０．０５％ＳＤＳ）、次に５０℃で４０分間第２段階の洗浄（０．１３ ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ）を実施した。ブロットを２枚の強化スクリーンとともに−７０℃で１晩Ｘ−線フィルムに露出させた。
結果
Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｂｌｏｔの結果はＨ_４受容体が骨髄採取肥満細胞（ＢＭＭＣ）、腹腔内肥満細胞および好酸球上に発現されることを示す。これらの有効な結果は発刊文献（例えば、背景技術の節のＯｄａ等、Ｎｇｕｙｅｎ等およびＭｏｒｓｅ等）と一致する。しかし、好酸球により発現された、Ｈ_４受容体の明らかに測定可能でないレベルの所見のようなＮｏｒｔｈｅｒｎ Ｂｌｏｔの実験の否定的結果は前記の文献の所見と幾らか異なる。これは使用された異なる方法により説明することができる。罹患組織中の肥満細胞および好酸球の蓄積はアレルギー性鼻炎および喘息の主要な特徴の１つである。Ｈ_４受容体の発現はこれらの細胞タイプに限定されるので、Ｈ_４受容体の信号発信はヒスタミンに反応する肥満細胞および好酸球の侵入を仲介するようである。更なる研究もまた、これらの問題点を明らかにすることができる。以下の表はＮｏｒｔｈｅｒｎ ＢｌｏｔによるＨ_４発現の細胞タイプの分布を報告する。

ヒスタミンＨ _４ 受容体アンタゴニストによる好酸球の形状変化の抑制
アレルギー反応の部位における好酸球蓄積はアレルギー性鼻炎および喘息の周知の特徴である。この実施例はヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストがヒスタミンに反応するヒトの好酸球の形状変化反応を抑制することができることを示す。形状変化は好酸球の走化性に先駆ける細胞の特徴である。
方法
ヒトの顆粒球をフィコール勾配によりヒト血液から単離した。赤血球細胞を室温で５〜７分間５〜１０×Ｑｉａｇｅｎ分解バッファーにより分解した。顆粒球を回収し、ＦＡＣＳバッファーで１回洗浄した。細胞を反応バッファー中に２×１０^６細胞／ｍＬの密度に再懸濁させた。特定のヒスタミン受容体アンタゴニストによる抑制を試験するために、９０μＬの細胞懸濁液（〜２×１０^５細胞）を１０μＭの様々な試験化合物溶液の１種とともにインキュベートした。３０分後、１１μＬの様々な濃度のヒスタミンの１種を添加した。１０分後、細胞を氷に移し、氷冷固定バッファー（２％ホルムアルデヒド）２５０μＬで１分間固定した。ゲート付き自己発光前方散乱アッセイ（ＧＡＦＳ）（Ｂｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００２，１６５：１６０２−１６０９）を使用して形状変化を定量した。
結果−ヒスタミンはＨ _４ 受容体により好酸球の形状変化を仲介する
好酸球の形状の変化は走化性に先行する細胞骨格のためであり、従って走化性の指標である。下表中のデータはヒスタミンが好酸球中に用量−依存性の形状変化を誘導することを示す。ヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストは、どのヒスタミン受容体が形状変化に寄与するかを探索するために使用した。ヒスタミンＨ_１受容体に特異なアンタゴニスト（ジフェンヒドラミン）もしくはＨ_２受容体に特異なアンタゴニスト（ラナチジン）はヒスタミン誘導形状変化を変更しなかった。しかし、二重Ｈ_３／Ｈ_４アンタゴニスト（チオペラミド）および特異的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｋ_ｉ＝５ｎＭ）はそれぞれ１．５および０．２７μＭのＩＣ_５０を伴ってヒスタミン誘導の好酸球の形状変化を阻害した。

ヒスタミンＨ _４ 受容体アンタゴニストによる好酸球走化性の抑制
アレルギー性反応部位の好酸球蓄積はアレルギー性鼻炎および喘息の周知の特徴である。好酸球は標準法によりヒト血液から精製される。走化性アッセイは室温で２時間１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）１００μＬで被覆された孔径５μｍのＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｃｏｓｔａｒ，ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して実施される。フィブロネクチンの除去後、ヒスタミンの存在下で（１．２５〜２０μＭの範囲）５％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ６００μＬを下室に添加する。様々なヒスタミン受容体アンタゴニストを試験するために、試験化合物１０μＭを上室および下室に添加することができる。好酸球を上室に添加して、そこでヒスタミンもしくは走化性因子を下室に添加するであろう。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを除去し、下室内の細胞数をフロー血球計測装置を使用して６０秒間計測することもしくはＧｉｅｍｓａ染色を使用することにより定量することができる。
ヒスタミンＨ _４ 受容体アンタゴニストによるマウスにおけるザイモサン誘導腹膜炎の抑制
ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストはサッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞壁上の不溶性多糖類成分であるザイモサンにより誘導される腹膜炎を抑制することができることが示された。これはマウスに腹膜炎を誘発するために一般に使用され、肥満細胞依存性に働くように見える。本発明の化合物は抗炎症剤としてのそれらの使用を示すためにこのようなモデルにおいて試験することができる。０時間において、マウスに皮下もしくは腹腔内のいずれかで化合物もしくはＰＢＳを投与される。１５分後に、各マウスは１ｍｇのザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）を腹腔内投与される。マウスを４時間後に殺し、腹腔を３ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ３ｍＬで洗浄する。洗浄液のアリコート（１００μＬ）を採り、Ｔｕｒｋ溶液（３％酢酸中０．０１％結晶バイオレット）中に１：１０に希釈することにより、移動した白血球数を決定する。次に試料を渦巻き撹拌し、染色した細胞液１０μＬをＮｅｕｂａｕｅｒ血液計数計中に入れる。光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｂ０６１）を使用して別の細胞計数を実施する。それらの色彩的特徴並びにそれらの核および細胞質の外観を考慮すると、多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好酸球）を容易に同定することができる。ザイモサンによる処理は炎症性反応を表わす好酸球数を増加する。Ｈ_４受容体アンタゴニストによる処理はこの増加を抑制するであろう。
喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルにおけるＨ _４ 受容体アンタゴニストによる肥満細胞の走化性の抑制
アレルギー性炎症に反応して肥満細胞が蓄積することおよびこれをＨ_４受容体アンタゴニストにより阻害することができるという観察を試験するために動物モデルを使用するであろう。本発明の化合物をアレルギー性鼻炎もしくは喘息の処置としてのそれらの使用を示すためにこのモデルにおいて試験することができる。マウスを第０日および第１４日目にオボアルブミン／Ａｌｕｍ（０．２ｍｌのＡｌ（ＯＨ）_３中１０μｇ；２％）の腹腔内注入により感作させる。２１〜２３日目に、マウスはＰＢＳもしくはオボアルブミンを投与され、２４日目の最後の投与後に殺される。気管の切片を切除し、ホルマリン中に固定する。気管のパラフィン包埋および縦の切開、次にトルイジンブルーによる肥満細胞の染色を実施する。あるいはまた、気管を凍結切片のためにＯＣＴ中で凍結し、肥満細胞をＩｇＥ染色により同定する。肥満細胞を各気管切片内のそれらの位置に応じて、粘膜下もしくは上皮下として定量する。アレルゲンに対する露出は上皮下肥満細胞数を増加するにちがいなく、この効果はＨ_４受容体アンタゴニストにより阻害されるであろう。

本発明の特徴物および利点は当業者には明白である。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む本開示に基づき、当業者は様々な条件および利用に変更および翻案を実施することができるであろう。本明細書に記載された刊行物はそれらの全体の引用により取り入れられている。これらの他の態様もまた、本発明の範囲内に入る。

Claims (3)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   

   

   ＹはＯもしくはＳであり、
   ＺはＯもしくはＳであり、
   ｎは１もしくは２であり、
   ｍは１もしくは２であり、
   ｎ＋ｍは２もしくは３であり、
   Ｒ^１はＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^３およびＲ^４は独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑもしくは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり、ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
   Ｒ^５およびＲ^６は独立にＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａもしくは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基もしくはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は炭素原子で結合され、５もしくは６もしくは７員の環中にＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルおよび場合により更なるＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルのうちの１個を含み、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはフェニルであるかまたは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
   あるいはまた、Ｒ^７は隣接するＲ^４並びにそれらの結合炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択された０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに、そして場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換された５、６もしくは７員複素環式環を形成してもよく、
   Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ、（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルもしくはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨもしくはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１もしくは２である）、ニトロ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成する）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＲ^ｍ、シアノもしくはフェニルであり、ここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている］
   の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容できる塩およびエステル、
   但し、
   Ｎに隣接するＲ^４がＨ以外である場合はＮに隣接するＲ^６はＨでなければならず、
   Ｒ^７は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨではなく、そして
   核分子が４Ｈ−フロである場合は、Ｒ^６およびＲ^４が一緒になって架橋部分を形成する場合を除いて、Ｎに隣接するＲ^４およびＲ^６の一方が水素である時はＮに隣接するＲ^４およびＲ^６の他方はメチルであってはならない、こととする。
2. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   

   

   ＹはＯもしくはＳであり、
   ＺはＯもしくはＳであり、
   ｎは１もしくは２であり、
   ｍは１もしくは２であり、
   ｎ＋ｍは２もしくは３であり、
   Ｒ^１はＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^３およびＲ^４は独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑもしくは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり、ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
   Ｒ^５およびＲ^６は独立にＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａもしくは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基もしくはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は炭素原子で結合され、５もしくは６もしくは７員の環中にＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルおよび場合により更なるＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルのうちの１個を含み、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはフェニルであるかまたは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
   あるいはまた、Ｒ^７は隣接するＲ^４並びにそれらの結合炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択された０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに、そして場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換された５、６もしくは７員複素環式環を形成してもよく、
   Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ、（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルもしくはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨもしくはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１もしくは２である）、ニトロ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成する）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＮ^ｍ、シアノもしくはフェニルであり、ここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている］
   の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容できる塩およびエステルを含有する製薬学的組成物、
   但し、
   Ｎに隣接するＲ^４がＨ以外である場合はＮに隣接するＲ^６はＨでなければならず、
   Ｒ^７は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨではなく、そして
   核分子が４Ｈ−フロである場合は、Ｒ^６およびＲ^４が一緒になって架橋部分を形成する場合を除いて、Ｎに隣接するＲ^４およびＲ^６の一方が水素である時はＮに隣接するＲ^４およびＲ^６の他方はメチルであってはならない、こととする。
3. 有効量の、式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   

   

   ＹはＯもしくはＳであり、
   ＺはＯもしくはＳであり、
   ｎは１もしくは２であり、
   ｍは１もしくは２であり、
   ｎ＋ｍは２もしくは３であり、
   Ｒ^１はＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^３およびＲ^４は独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑもしくは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり、ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
   Ｒ^５およびＲ^６は独立にＨもしくはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａもしくは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基もしくはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は炭素原子で結合され、５もしくは６もしくは７員の環中にＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルおよび場合により更なるＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルのうちの１個を含み、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンもしくはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはフェニルであるかまたは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成し、そしてここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
   あるいはまた、Ｒ^７は隣接するＲ^４並びにそれらの結合炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−６アルキルから選択された０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに、そして場合によりそして独立にＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換された５、６もしくは７員複素環式環を形成してもよく、
   Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルもしくはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨもしくはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１もしくは２である）、ニトロ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍは独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されるかまたは、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子とともに４〜７員複素環式環を形成する）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＮ^ｍ、シアノもしくはフェニルであり、ここで前記のあらゆるフェニルもしくはアルキルもしくはシクロアルキル部分は場合によりそして独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている］
   の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容できる塩およびエステルを含有する製薬学的組成物を、処置もしくは予防の必要な患者に投与する段階を含んで成る、Ｈ_４−仲介疾患および状態の処置もしくは予防法、
   但し、
   Ｎに隣接するＲ^４がＨ以外である場合はＮに隣接するＲ^６はＨでなければならず、
   Ｒ^７は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨではなく、そして
   核分子が４Ｈ−フロである場合は、Ｒ^６およびＲ^４が一緒になって架橋部分を形成する場合を除いて、Ｎに隣接するＲ^４およびＲ^６の一方が水素である時はＮに隣接するＲ^４およびＲ^６の他方はメチルであってはならない、こととする。