TW201729810A - 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之超純組成物、製造彼之方法、包含彼之調配物、使用彼治療H4-仲介之疾病及病情之方法、與其替代鹽形式。

Description

嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺H4受體(H 4 )仲介之疾病與病情之方法 相關申請案
此發明主張2015年10月26日申請之U.S.臨時申請案第62/246,482號、2016年4月28日申請之U.S.臨時申請案第62/329,091號、及2016年7月6日申請之U.S.臨時申請案第62/359,066號之權益與優先權。這些文件各者為了所有目的以引用方式整體併入本文。
本申請案係關於超純組成物，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物以及製造彼之方法、使用彼治療H4仲介之疾病及病情之方法、與其替代鹽形式。
組織胺，當組織受傷或在過敏及發炎性反應時由各種發炎性細胞類型釋出的雜環胺，在各種病情中扮演角色且藉由結合到且活化4種不同獨立的似視紫質G蛋白質偶合之受體(組織胺H1受體、組織胺H2受體、組織胺H3受體、及組織胺H4受體)(各經由不同機制產生功能反應)，而發揮其生物效果。
組織胺H4受體為390個胺基酸、7-跨膜G蛋白質偶合之受體，具有與組織胺H3受體大約40%同源性。組織胺H4受體(HH4R或H4)偶合到G蛋白質以抑制腺苷酸環化酶。
當組織胺H4受體高度表現在骨髓及白血球中時，其亦表現在結腸、肝、肺、小腸、脾、睾丸、胸腺、扁桃腺、及氣管。因此，H4受體為過敏及發炎性疾病之潛在標的。再者，H4受體之活化亦可增進其他化學吸引因子(諸如在嗜酸性球之化學激活素)之活性，且上調控分子黏著。
與H3受體(其主要位於大腦)相比，在其他發炎性細胞中，H4受體以較大量表現在嗜酸性球及肥胖細胞。因此，H4受體配體應適於治療各種發炎性病症，包括但不限於，發炎性腸道疾病、克隆氏(Crohn’s)疾病、潰瘍性結腸炎、皮膚炎、牛皮癬、結膜炎、類風濕性關節炎、呼吸性疾病(諸如成人呼吸窘迫症候群、急性呼吸窘迫症候群)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺臟疾病、囊腫纖化症、氣喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎、 過敏、過敏誘導的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年及季節性鼻炎、鼻充血(nasal congestion)及過敏性充血。
在H4配體研究與專利目前的進展概述提供在Carlberg,C.et al.Expert Opin.Ther.Patents(2003)13(6)，其以引用方式併入本文。組織胺H4受體配體之例子可在下述發現WO 02/072548、WO 04/022537、Terzioglu et al.,J.Bioorg.Med.Chem.Left.4(2004),5251-5256、及U.S.專利案第7,943,628號，其各者以引用方式併入本文。
雖然已知H4配體，仍需要進一步提供新的為良好藥物候選之H4配體。特別是，較佳的化合物應有效力地結合到組織胺H4受體，同時對其他受體顯示小親和力。其亦應自腸胃道良好吸收、代謝穩定、具有有利的藥物動力學特性、非毒性、且證實少副作用。
本文提供為組成物，包含或關於N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，，及其鹽、溶劑合物、或水合物。此化合物亦為本領域中已知為PF-03893787、PF-3893787、ZPL-389及ZPL-3893787，且這些術語於本文中可交替使 用。
本文提供為組成物，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物，其中，組成物為至少98%純(例如，至少98、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.7、98.8、98.9、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或更多%純)。此化合物亦為本領域中已知為PF-03893787-18、PF-3893787-18及ZPL-3893787-18。
本文亦提供為組成物，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物，其中，組成物進一步包括少於1%(即少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、或0.05%)之4-N-丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，即
例如，在一些具體實施例中，此雜質為4-N-丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
於一具體實施例中，組成物包含少於0.26%之雜質。
這些組成物可額外地包含少於0.5%(即少於0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%、或0.05%)甲醇。作為非限制性例子，組成物可包含介於約0.1%至約0.5%甲醇，例如，介於0.1至0.2%、0.1至0.3%、0.1至0.4%、0.2至0.3%、0.2至0.4%、0.2至0.5%、0.3至0.4%、0.3至0.5%、或0.4至0.5%甲醇。
本文所述之組成物中任一可包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體，由在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ之PXRD峰區分。
在一些具體實施例中，多形體為由在約13.5及18.7度2-θ之2個額外峰區分。在進一步具體實施例中，多形體為由在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之4個額外峰區分。在又進一步具體實施例中，多形體為由在約11.4、15.6、25.0、及26.1度2-θ之4個額外峰區分。最後，在又進一步具體實施例中，多形體為由在約17.0、21.8、及22.0度2-θ之3個額外峰區分。
亦提供為組成物，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物，其中，組成物為至少98%純及/或包含少於1%之4-N-丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體，由在約17.0、21.8、及26.1度2-θ之PXRD峰區分。
本文所述之組成物中任一可與一或多種醫藥上可接受的載劑及/或稀釋劑組合以形成醫藥組成物。
同樣地，亦提供包含有效量之本文所述之組成物或醫藥組成物任一的劑型。作為非限制性例子，劑型可為膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、及液態調配物。於一具體實施例中，劑型為膠囊包粉末形式。於另一具體實施例中，劑型為錠劑。
亦提供為用於治療H4仲介之疾病或病情之組成物、醫藥組成物、或劑型，以及治療H4仲介之疾病或病情之方法，藉由投予有效量之本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一到有其需要的患者。
作為非限制性例子，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚疾病(即異位性皮膚炎或牛皮癬)、搔癢性疾病(即蕁麻疹或尿毒性搔癢症)、呼吸性疾病(即氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎)、心臟性疾病(即心肌缺血)、腸胃道之發炎性疾病(即克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎)、癌症、關節疾病(即類風濕性關節炎或乾癬性關節炎)、腎臟疾病(即糖尿病腎病變)、疼痛病症(即發炎性疼痛或神經性病變疼痛)、膀胱過動症、前庭病症(即暈眩或耳鳴)、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病(即結膜炎或眼色素層炎)、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病(即多發性硬化症、肥大細胞增生 症、或發炎性或全身性紅斑性狼瘡)。
在一些具體實施例中，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
在一些較佳具體實施例中，疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
組成物、醫藥組成物、或劑型可經由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到患者。
例如，組成物、醫藥組成物、或劑型可一天一次投予到患者。
組成物、醫藥組成物、或劑型可以約1mg至約60mg(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg)的劑量投予。。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約10至約60mg之劑量；以約5mg至約50mg之劑量；以約1mg至約10mg之劑量；以約3mg至約15mg之劑量；以約5mg至約20mg之劑量；及/或以約10mg至約30mg之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可靜脈內、皮下、或眼內，以約0.005至約100mg/ml之劑量(例如，約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml)投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約0.05至約100mg/ml之劑量；以約 0.01至約90mg/ml之劑量；以約0.005至約10mg/ml之劑量；以約0.05至約15mg/ml之劑量；以約0.5至約20mg/ml之劑量；以約10至約30mg/ml之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可與一或多種額外治療劑投予到患者。作為非限制性例子，一或多種額外治療劑係選自：組織胺H1受體拮抗劑(即非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine))；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑(即孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast))；磷酸二酯酶抑制劑(即PDE4磷酸二酯酶抑制劑，諸如：阿普司特(apremilast)或羅氟司特(roflumilast))；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAID)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制 劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑(即ADC3680、NVP-QAV680、及OC459)；及其組合。
亦提供為組成物，包含用於治療H4仲介之病情的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺組合一或多種額外治療劑，其選自由下列所組成之群組：鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、抗-介白素17(抗-IL-17)劑、抗-介白素4受體(抗-IL-4R)劑、抗-介白素-31(抗-IL-31)劑、及其組合，到有其需要的患者。
同樣地，亦提供為治療H4仲介之病情之方法，藉由投予有效量之包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物 或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之組成物組合一或多種額外治療劑(選自由下列所組成之群組：鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、抗-介白素17(抗-IL-17)劑、抗-介白素4受體(抗-IL-4R)劑、抗-介白素-31(抗-IL-31)劑、及其組合)到有其需要的患者。
作為非限制性例子，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚疾病(即異位性皮膚炎或牛皮癬)、搔癢性疾病(即蕁麻疹或尿毒性搔癢症)、呼吸性疾病(即氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎)、心臟性疾病(即心肌缺血)、腸胃道之發炎性疾病(即克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎)、癌症、關節疾病(即類風濕性關節炎或乾癬性關節炎)、腎臟疾病(即糖尿病腎病變)、疼痛病症(即發炎性疼痛或神經性病變疼痛)、膀胱過動症、前庭病症(即暈眩或耳鳴)、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病(即結膜炎或眼色素層炎)、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病(即多發性硬化症、肥大細胞增生症，或發炎性或全身性紅斑性狼瘡)。
在一些具體實施例中，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、尿毒性搔癢症、搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸 部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
在一些較佳具體實施例中，疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
組成物、醫藥組成物、或劑型可經由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到患者。
例如，組成物、醫藥組成物、或劑型可一天一次投予到患者。
組成物、醫藥組成物、或劑型可以約1mg至約60mg(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg)的劑量投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約10至約60mg之劑量；以約5mg至約50mg之劑量；以約1mg至約10mg之劑量；以約3mg至約15mg之劑量；以約5mg至約20mg之劑量；及/或 以約10mg至約30mg之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可靜脈內、皮下、或眼內，以約0.005至約100mg/ml之劑量(例如，約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml)投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約0.05至約100mg/ml之劑量；以約0.01至約90mg/ml之劑量；以約0.005至約10mg/ml之劑量；以約0.05至約15mg/ml之劑量；以約0.5至約20mg/ml之劑量；以約10至約30mg/ml之劑量投予。
亦提供為組成物，包含用於治療H4仲介之病情的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其中，H4 仲介之病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬性關節炎、暈眩、黃斑部退化病症、肥大細胞增生症、發炎性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、大疱性病症、膠原病(collagenose)、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、神經性病變疼痛、耳鳴、眼色素層炎、糖尿病腎病變及多發性硬化症。
同樣地，亦提供為治療H4仲介之病情之方法，包含投予有效量之包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之組成物到有其需要的患者，其中，H4仲介之病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬性關節炎、暈眩、黃斑部退化病症、肥大細胞增生症、發炎性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、大疱性病症、膠原病(collagenose)、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎 (Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、神經性病變疼痛、耳鳴、眼色素層炎、糖尿病腎病變及多發性硬化症。
組成物、醫藥組成物、或劑型可經由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到患者。
例如，組成物、醫藥組成物、或劑型可一天一次投予到患者。
組成物、醫藥組成物、或劑型可以約1mg至約60mg(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg)的劑量投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約10至約60mg之劑量；以約5mg至約50mg之劑量；以約1mg至約10mg之劑量；以約3mg至約15mg之劑量；以約5mg至約20mg之劑量；及/或以約10mg至約30mg之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可靜脈 內、皮下、或眼內，以約0.005至約100mg/ml(例如，約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml)之劑量投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約0.05至約100mg/ml之劑量；以約0.01至約90mg/ml之劑量；以約0.005至約10mg/ml之劑量；以約0.05至約15mg/ml之劑量；以約0.5至約20mg/ml之劑量；以約10至約30mg/ml之劑量投予。
亦提供為產生N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之方法，藉由：a)從N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶2,4-二胺酒石酸鹽；b)單離該經結晶的材料；c)在濕惰性氣流下 乾燥該經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
在一些具體實施例中，經單離之材料包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。例如，多形體為由在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ之PXRD峰區分。在額外之具體實施例中，多形體可由在約13.5及18.7度2-θ之2個額外峰辨別。在進一步具體實施例中，多形體可由在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之4個額外峰辨別。
在這些方法中，水溶液以有機溶劑處理(例如，醇，諸如：甲醇)。
在一些具體實施例中，惰性氣為氮。
在各種具體實施例中，乾燥室中之相對水濕度為大於約40% RH；介於約50至99% RH；介於約60至約80% RH；及/或介於約69至99% RH。
在此方法之一些具體實施例中，藉由逐漸冷卻N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液來結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之多形體。
例如，此可額外地涉及下述步驟：a)添加N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(2R,3R)-酒石酸鹽之量到一定體積的純水來產生第一溶液且溫到高於50℃之溫度；b)以有機溶劑加料第一溶液(例如，醇，諸如：甲醇)來產生第二溶液；c)冷卻第二溶液到40至60℃來產生漿料；d)逐漸冷卻漿料到20-35℃；e)單離漿料；f)洗滌該經單離之材料；及g)於濕惰性氣(例如，氮)流下乾燥經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時，其中，經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。在各種具體實施例中，乾燥室中之相對水濕度為大於約40% RH；介於約50至99% RH；介於約60至約80% RH；及/或介於約69至99% RH。
例如，步驟a)可在約55℃至約65℃之溫度範圍下進行及/或步驟c)，該溶液在約20至約60分鐘的期間經冷卻至約50℃。再者，可在約20至約60分鐘的期間接著冷卻溶液至約40℃及/或在20至60分鐘的期間接著冷卻至約30℃。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解在這些方法中，經單離之材料之有機溶劑含量可使用核磁共振(NMR)或氣相層析術(GC)測定。
亦提供為組成物，包含N4-(環丙基甲基)-6- [(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中，醫藥上或獸醫上可接受之鹽係選自龍膽酸鹽(gentisate，gentisylate)鹽、柳酸鹽、二鹽酸鹽、及乙烷二磺酸鹽。
例如，於一具體實施例中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽。於另一具體實施例中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽。在進一步具體實施例中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物。在又進一步具體實施例中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物。
亦提供為醫藥組成物，包含組成物任一者及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
同樣地，亦考量包含有效量之這些組成物或醫藥組成物中任一之劑型。作為非限制性例子，劑型可為膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、及液態調配物。
亦提供為用於治療H4仲介之疾病或病情之組成物、醫藥組成物、或劑型，以及治療H4仲介之疾病或病情之方法，藉由投予有效量之本文所述的組成物、醫藥 組成物、及/或劑型中任一到有其需要的患者。
作為非限制性例子，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚疾病(即異位性皮膚炎或牛皮癬)、搔癢性疾病(即蕁麻疹或尿毒性搔癢症)、呼吸性疾病(即氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎)、心臟性疾病(即心肌缺血)、腸胃道之發炎性疾病(即克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎)、癌症、關節疾病(即類風濕性關節炎或乾癬性關節炎)、腎臟疾病(即糖尿病腎病變)、疼痛病症(即發炎性疼痛或神經性病變疼痛)、膀胱過動症、前庭病症(即暈眩或耳鳴)、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病(即結膜炎或眼色素層炎)、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病(即多發性硬化症、肥大細胞增生症，或發炎性或全身性紅斑性狼瘡)。
在一些具體實施例中，H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
在一些較佳具體實施例中，疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
組成物、醫藥組成物、或劑型可經由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到患者。
例如，組成物、醫藥組成物、或劑型可一天一次投予到患者。
組成物、醫藥組成物、或劑型可以約1mg至約60mg(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg)的劑量投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約10至約60mg之劑量；以約5mg至約50mg之劑量；以約1mg至約10mg之劑量；以約3mg至約15mg之劑量；以約5mg至約20mg之劑量；及/或以約10mg至約30mg之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可靜脈內、皮下、或眼內，以約0.005至約100mg/ml(例如，約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、 0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml)之劑量投予。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型可以約0.05至約100mg/ml之劑量；以約0.01至約90mg/ml之劑量；以約0.005至約10mg/ml之劑量；以約0.05至約15mg/ml之劑量；以約0.5至約20mg/ml之劑量；以約10至約30mg/ml之劑量投予。
組成物、醫藥組成物、或劑型任一可與一或多種額外治療劑投予到患者。作為非限制性例子，一或多種額外治療劑係選自：組織胺H1受體拮抗劑(即非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine))；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑(即孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast))；磷酸二酯酶 抑制劑(即PDE4磷酸二酯酶抑制劑，諸如：阿普司特(apremilast)或羅氟司特(roflumilast))；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAID)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑(即ADC3680、NVP-QAV680、及OC459)； 及其組合。
亦提供為治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予30mg或更少之ZPL-389到患者。例如，治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予15mg至30mg之ZPL-389到患者；或治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予5mg至15mg之ZPL-389到患者；或治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予1mg至5mg之ZPL-389到患者。亦提供為治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予30mg之ZPL-389到患者。例如，可口服投予ZPL-389，即以選自下列之形式：膠囊包粉末、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、及液態調配物。於一具體實施例中，一天一次口服投予30mg之ZPL-389到患有中度到嚴重異位性皮膚炎(最常見形式為濕疹)之患者。8週之治療之後，相較於安慰劑，患者展現臨床上及統計學上顯著發炎減少，如下證明，例如，減少濕疹區域及嚴重性指數、在異位性皮膚炎評分(SCORing Atopic Dermatitis)之改良、及在體表面積(Body Surface Area)之改良。
先前，二個單一劑量之ZPL-389相隔12個小時給予在治療輕度氣喘上未顯示有效。特別是，在其中以36mg二個單一劑量相隔12個小時給予來投予ZPL-389到輕度哮喘之一人類肺過敏原試驗中未觀察到功效。由於 此劑量的失敗，發明所屬技術領域中具有通常知識者將增加ZPL-389投予到患者之量，意於找到有效口服劑量。另外，具有通常知識者亦將意於利用不同投予路徑來以ZPL-389治療發炎性病情，因為已顯示口服投予ZPL-389在治療氣喘(另一發炎性病情)為無效。
因此，令人驚訝且未預期地發現ZPL-389在30mg的較低劑量下當一天一次口服投予治療異位性皮膚炎(與氣喘共有某些共同病理學之發炎性病情(見下文實施例10))時為有效。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、其醫藥上可接受之鹽、及包含彼之醫藥組成物可用於治療H4仲介之疾病或病情。然而，預期雜質4-N-丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺存在於本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型(例如，錠劑)任一對組成物、醫藥組成物、及/或劑型在治療H4仲介之疾病或病情的功效有害。雜質4-N-丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(亦稱為PF-04360799)在其他負面結果中可導致患者體內非所欲副作用。具體而言，此雜質可為致癌及/或導致皮膚刺激或敏化。因此，預期最小化雜質在本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型(例如，錠劑)任一中的量對治療H4仲介之疾病或病情為有利的。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及雜質4-N-丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯 啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺為結構上相似。其結構上唯一的差異為在N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺中之環丙基甲基代替雜質中之正丁基。因此，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及雜質4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之物理化學性質(例如，分配係數(Log P)、總表面極性(tPSA)、沸點、熔點、pKa等)為相似。
因為其物理化學性質的相似度，使用傳統手段，諸如：HPLC或管柱層析法來分離N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及雜質4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺是不切實際的。
所以，發展N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、及其鹽之超純組成物對於發展治療H4仲介之疾病或病情之可靠方法為重要的。
在製備包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之醫藥上可接受之鹽的組成物中的純化/乾燥階段期間使用濕惰性氣已發現為製備N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之超純組成物的可靠方法。例如，已發現使用濕惰性氣為製備包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之超純組成物的可靠方法。
本文亦提供為包含治療有效量之N4-(環丙基 甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之錠劑。
在一些具體實施例中，治療有效量為1至100mg、1至60mg、或30mg。
在其他具體實施例中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺為呈N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之形式。
在各種具體實施例中，錠劑中治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物為介於1至175mg。例如，1至約110mg、約52mg、約17.2mg、約5.2mg、或約1.7mg。在其他例子中，1至110mg、52mg、17.2mg、5.2mg、或1.7mg。見下文實施例11-14。本領域中已知的任何適當方法可用來調配錠劑。
在一些具體實施例中，錠劑係由乾式造粒配製方法製備。
在其他具體實施例中，錠劑係由濕式造粒配製方法、直接壓錠配製方法、或水分活化之乾式造粒配製方法製備。
作為非限制性例子，錠劑可進一步包含一或多種額外成份，諸如：微晶型纖維素(MCC)、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉羥乙酸鈉、無水磷酸二鈣(DCP)、羥丙基纖維素(HPC)、普維 酮(povidone)、交普維酮(crospovidone)、二氧化矽、硬脂酸鎂、及/或本領域已知的任何其他賦形劑。
本文亦提供為錠劑(例如，由乾式配製方法製備的錠劑)，包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；及(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣。
此等錠劑可額外地包含澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、及/或硬脂酸鎂。
可包括本文所用之賦形劑任一作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。可包括例如，但不限於，微晶型纖維素、無水磷酸二鈣、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、及/或硬脂酸鎂作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。
本文亦提供為錠劑(例如，由乾式造粒方法製備的錠劑)，包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；及(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。
本文亦提供為錠劑(例如，由乾式造粒方法製備的錠劑)，包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)；及(e)約1重量%之潤滑劑。
本文亦提供為錠劑(例如，由乾式造粒方法製備的錠劑)，包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)；及(e)約1重量%之硬脂酸鎂。
本文亦提供為錠劑(例如，由濕式造粒方法製備的錠劑)，包含：(a)約51.5重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約19.75重量%之微晶型纖維素；及(c)約19.75重量%之無水磷酸二鈣。
此等錠劑可額外地包含澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、及/或硬脂酸鎂。
可包括本文所用之賦形劑任一作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。可包括例如，但不限於，微晶型纖維素、無水磷酸二鈣、澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、及/或硬脂酸鎂作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。
亦提供為治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予包含治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之錠劑至患者。
作為非限制性例子，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之治療有效量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg。
作為非限制性例子，本文所述的錠劑可包含 1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75,75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5、100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5、107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、111、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、 118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、165.5、166、166.5、167、167.5、168、168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5、或175mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
本文所述的錠劑任一可包含約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、 58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
本文所述的錠劑任一可包含約0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99重量%之微晶型纖維素。
本文所述的錠劑任一可包含約0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99重量%之無水磷酸二鈣。
除非特別定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與此申請案所屬技術領域中具有通常知識者通常瞭解的相同意思。在說明書中，單數形式亦包括複數形式，除非上下文另有明確規定。
雖然類似於或等同於本文所述者的方法及材料可用在本發明之實施與測試，以下描述適當的方法及材料。本文所述之所有公開案、專利申請案、專利、及其他文獻以引用方式併入。
不承認本文所引用之文獻為本申請之前案。在衝突的情況下，本說明書(包括定義)為主。此外，材料、方法、及例子僅為說明性且不意於限定。
申請案之其他特徵及優點從下述詳細描述結合實施例將變的顯而易見。
圖1顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之 PXRD。
圖2顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之PXRD峰列表。
圖3顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)在DMSO-d6之1H NMR。
圖4顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之IR光譜。
圖5顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之DSC溫度記錄圖。
圖6顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之TGA/SDTA溫度記錄圖。
圖7顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之TGA/MS溫度記錄圖。
圖8顯示藉由超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)的LCMS之純度分析。
圖9顯示超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之 DVS分析。
圖10顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽之PXRD。
圖11顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽在DMSO-d6之1H NMR。
圖12顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽之TGA分析。
圖13顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽之TGMS分析。
圖14顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之PXRD。
圖15顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之PXRD峰列表。
圖16顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽在DMSO-d6之1H NMR。
圖17顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之IR光譜。
圖18顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之TGA分析。
圖19顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之TGMS分析。
圖20顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之PXRD。
圖21顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之PXRD峰列表。
圖22顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物在DMSO-d6之1H NMR。
圖23顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之IR光譜。
圖24顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之TGS/SDTA分析。
圖25顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之TGMS分析。
圖26顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之PXRD。
圖27顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之PXRD峰列表。
圖28顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物在DMSO-d6之1H NMR。
圖29顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之IR光譜。
圖30顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡 咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之TGA/SDTA分析。
圖31顯示N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之TGMS分析。
圖32顯示經修飾之30mg乾式及濕式造粒調配物錠劑在0.01M HCl之溶解實驗結果比較(見以下實施例15及16)。
圖33顯示經修飾之30mg乾式及濕式造粒調配物錠劑在pH 6.8緩衝液之溶解實驗結果比較(見以下實施例15及16)。
同發明所屬技術領域中具有通常知識者會瞭解，對任何多形體或包含多形體之組成物的PXRD峰可依據實驗病情及/或儀器操作者之技能/經驗程度而變化。如本文所用，當用於描述多形體或包含多形體之組成物的PXRD峰之上下文時，術語“約”係指所述峰+/- 0.2度2θ。
如在其他內容本文所用，除非另有說明，術語“約”係指所述之值例如，量、劑量、溫度、時間、百分比等+/- 10%、+/- 9%、+/- 8%、+/- 7%、+/- 6%、+/- 5%、+/- 4%、+/- 3%、+/- 2%、或+/- 1%。
如本文所用，片語“濕惰性氣”係指具有相對水濕度大於約40%，即>40% RH之惰性氣。例如，濕惰性 氣可為約45%至約99% RH、約50%至約99% RH、約55%至約99% RH、約60%至約99% RH、約65%至約99% RH、約66%至約99% RH、約67%至約99% RH、約68%至約99% RH、約69%至約99% RH、約70%至約99% RH、約71%至約99% RH、約72%至約99% RH、約73%至約99% RH、約74%至約99% RH、約75%至約99% RH、約80%至約99% RH、約85%至約99% RH、約90%至約99% RH、約75%至約99% RH、約80%至約99% RH。在其他具體實施例中，濕惰性氣為介於約40% RH至約60% RH、約45% RH至約65% RH、約50% RH至約70% RH、約55% RH至約75% RH、約60% RH至約80% RH、約65% RH至約85% RH、約70% RH至約90% RH、約75% RH至約95% RH、約88% RH至99% RH。
例如，可藉由將水導入包含被純化之組成物之設備中來提供濕惰性氣。例如，在惰性氣流下之欲純化之組成物可與包含水之容器一起被置於真空烘箱。
例如，惰性氣為氮或氬。在一較佳具體實施例中，惰性氣為氮。在仍又另一具體實施例中，惰性氣為氮，其具有大於約40%之相對水濕度，例如，41% RH、42% RH、43% RH、44% RH、45% RH、46% RH、47% RH、48% RH、49% RH、50% RH、51% RH、52% RH、53% RH、54% RH、55% RH、56% RH、57% RH、58% RH、59% RH、60% RH、61% RH、62% RH、63% RH、64% RH、65% RH、66% RH、67% RH、68% RH、69% RH、70% RH、71% RH、72% RH、73% RH、74% RH、75% RH、76% RH、77% RH、78% RH、79% RH、80% RH、81% RH、82% RH、83% RH、84% RH、85% RH、86% RH、87% RH、88% RH、89% RH、90% RH、91% RH、92% RH、93% RH、94% RH、95% RH、96% RH、97% RH、98% RH、或99% RH。
如本文所用，術語“超純”當其關於“超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)”及包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其鹽/溶劑合物(例如，水合物)之其他組成物等時，係指化合物及/或其鹽/溶劑合物之高度純形式。例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物、或任何其他其鹽/溶劑合物之超純形式係大於98%純、大於99%純、大於99.5%純、大於99.6%純、大於99.7%純、大於99.8%純、或大於99.9%純。在某些具體實施例中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物、或任何其他其鹽/溶劑合物之超純形式包含少於1%(即少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、 0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%，或0.05%)之雜質。在一非限制性例子中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之超純形式包含少於1%(即少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、或0.05%)之4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，即。在另一例子中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及/或其鹽/溶劑合物之超純形式為超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)。如本文所述，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物)之超純形式具有較高度之純度及/或包括較低量之雜質，相較於U.S.專利案第7,943,628號所述之化合物。具體而言，由U.S.專利案第7,943,628號所述之方法製造的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物具有95.4%及 96.1%分析之純度(由LCMS測量)。
如本文所用，術語“患者”係指生物，包括但不限於，囓齒動物、狗、牛、羊、及靈長類動物。在一較佳具體實施例中，術語“患者”係指人類。
術語“治療(treating)”及“治療(treatment)”等，如本文所用，除非另有說明，係指逆轉、緩解、抑制該術語適用之疾病、病症或病情之過程或預防疾病、病症或病情，或此疾病、病症或病情之一或多種症狀及包括投予本文所述之組成物、醫藥組成物、或劑型任一以預防症狀或併發症之發生、或緩解症狀或併發症、或消除疾病、病情、或病症。較佳地，治療為治病或改善。
使用濕疹區域及嚴重性指數(EASI)評估臨床功效。EASI分數為用來測量異位性皮膚炎之程度(區域)及嚴重性的工具，且由區域分數及嚴重性分數構成。
對身體(頭及頸、軀幹、上肢、下肢)4個區域各者記錄區域分數且為受濕疹影響之皮膚的百分比。
對身體4個區域各者記錄嚴重性分數且為對4種徵兆：發紅(紅斑、發炎)、厚度(硬結、總數(papulation)、腫脹)、抓痕(表皮脫落)、苔蘚化(有皺紋的皮膚(lined skin)、癢疹結節)之強度分數的總和。評估各身體區域的各徵兆平均強度為：無(0)、輕微(1)、中度(2)及嚴重(3)。
對各區域，以區域分數乘以嚴重性分數且對各身體位置乘以不同的乘數：頭及頸-嚴重性分數x區域 分數x 0.1(在兒童0至7歲，x 0.2)；軀幹-嚴重性分數x區域分數x 0.3；上肢-嚴重性分數x區域分數x 0.2；下肢-嚴重性分數x區域分數x 0.4(在兒童0至7歲，x 0.3)。加起各區域之總分數以決定最終EASI分數。最低EASI分數為0而最高EASI分數為72。(見Hanifin J.M.et al.Exp.Dermatol.2001,10(1)：11-8)。
臨床功效亦可使用研究者總體評估量表(IGA)評估，其為醫生的病情整體或總體評估且計為混合損傷類型(admixture lesion type)。IGA為在給定時間異位性皮膚炎整體嚴重性之靜態評量(沒有參考基線)。其在一給定時間點評估整體疾病嚴重性(無、幾無、輕微疾病、中度疾病、嚴重疾病)。其使用臨床特徵，諸如：紅斑、浸潤、總數(papulation)及滲液/結硬皮(crusting)。其允許快速整體評量疾病嚴重性。
或者(或另外)，使用異位性皮膚炎評分(SCORing Atopic Dermatitis)(SCORAD)評估臨床功效，其為用來評估濕疹程度與嚴重性之臨床工具。皮膚科醫生可在治療前後使用此工具決定治療是否有效。
為決定程度，濕疹影響的位置被在身上塗畫陰影。使用9的規則計算受影響區域(A)作為全身之百分比(即頭及頸9%、各上肢9%、各下肢18%、前軀幹18%、背18%、1%給生殖器)，且各區域之分數加起來。總區域為'A'，其具有可能最大值100%。之後選擇濕疹之代表性區域，且評估發紅、腫脹滲液/結硬皮(crusting)、 刮痕、皮膚變厚(苔蘚化)之強度為無(0)、輕微(1)、中度(2)或嚴重(3)。強度分數一起加起來以給出'B'(最大18)。由患者或相對使用視覺模擬量表(visual analogue scale)(其中0為不癢(或無失眠)而10為最糟能想像的癢(或失眠)各自評分主觀症狀(即癢及失眠)。這些分數加起來給出'C'(最大20)。對該個體的總分數之後計算為A/5+7B/2+C。(見Dermatology 1993,186：23-31)。
如本文所用片語“卡爾指數(Carr’s Index)”為粉末可壓縮性及流動行為的指標。
如本文所用片語“治療有效量”意指必須投予到宿主或到宿主之細胞、組織或器官以達到治療效果(諸如：改善或者療效)之量。
術語“癌症”係指因為腫瘤細胞增生造成的任何癌症，諸如：固態腫瘤、贅瘤、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。特別是，可由本申請案之化合物、組成物及方法治療之癌症包括但不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌、(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、中皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰腺瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、平滑肌瘤、 血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤、腎胚細胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間隙細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂瘤)；肝：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨頭：骨原肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤索脊瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨外生骨疣(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤(osteoid osteoma)及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcorna)、神經膠瘤病)、腦(星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天瘤)、脊髓(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、前腫瘤子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌、漿液囊腫腺癌、黏液性囊腺癌(mucinous cystcarcinoma)、未分類癌、濾泡膜細胞瘤(granulosa- thecal cell tumor)、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透亮細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液：血液(急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome))、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良胎記痣(moles dysplastic nevi)、脂瘤、血管瘤、皮纖維瘤、蟹足腫、牛皮癬；及腎上腺：神經胚細胞瘤。
術語“酒石酸”及“酒石酸鹽”除非特別指定，否則係指L-酒石酸及其共軛鹼。
本申請案係關於包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物，其中，組成物為至少98%純。例如，組成物為至少98.1%純、至少98.2%純、為至少98.3%純、為至少98.4%純、為至少98.5%純、為至少98.6%純、為至少98.7%純、為至少98.8%純、為至少98.9%純、為至少99.0%純、為至少99.1%純、為至少99.2%純、為至少99.3%純、為至少99.4%純、為至少99.5%純、為至少99.6%純、為至少99.7%純、為至少99.8%純、或為至少99.9%純。
於一具體實施例中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物可再結晶以改良化合物之純度。
本申請案亦係關於包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物，其中，組成物進一步包括少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(例如，少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%,0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%之雜質)。例如，本申請案亦係關於包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物，其中，組成物可包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(例如，少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%,0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%之雜質)。
在一些具體實施例中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺 酒石酸鹽二水合物且亦包含少於1%之4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，進一步包括少於0.5%甲醇(例如，少於0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.25%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%甲醇)。作為非限制性例子，組成物包含介於約0.01%至約0.05%甲醇、約0.02%至約0.06%甲醇、約0.03%至約0.07%甲醇、約0.04%至約0.08%甲醇、約0.05%至約0.09%甲醇、約0.01%至約0.05%甲醇、約0.05%至約0.1%甲醇、約0.05%至約0.15%甲醇、約0.05%至約0.2%甲醇、約0.05%至約0.25%甲醇、約0.1%至約0.2%甲醇、約0.1%至約0.3%甲醇、約0.1%至約0.4%甲醇、約0.2%至約0.3%甲醇、約0.2%至約0.4%甲醇、約0.2%至約0.5%甲醇、約0.3%至約0.4%甲醇、約0.3%至約0.4%甲醇、或約0.4%至約0.5%甲醇。
本申請案係關於包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物，其中，組成物為至少98%純或其中組成物包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其中，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體，其由粉末X-光繞射峰(即PXRD峰)在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ區分。
此等組成物可另外地由包含具有PXRD峰在 約13.5及18.7度2-θ之多形體區分。例如，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物為至少98%純或包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺且由在約6.7、9.2、13.5、18.7、22.4、及/或24.4度2-θ之PXRD峰區分。
同樣地，組成物可另外地由包含具有PXRD峰在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之多形體區分。例如，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物為至少98%純或包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺且由在約6.7、9.2、13.5、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、26.8、及/或30.0度2-θ之PXRD峰區分。
於另一具體實施例中，組成物可另外由包含具有PXRD峰在約11.4、15.6、25.0、及26.1度2-θ之多形體區分。例如，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物為至少98%純或包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺且由在約6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8、及/或30.0度2-θ之PXRD峰區分。
於另一具體實施例中，本文所述之組成物中任一可另外由包含具有PXRD峰在約17.0、21.8、及22.0 度2-θ之多形體區分。例如，包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之組成物為至少98%純或包含少於1%之雜質4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺且由在約6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、17.0、18.7、20.9、21.4、21.8、22.0、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8、及/或30.0度2-θ之PXRD峰區分。
本文所述之組成物中任一可與一或多種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合以產生醫藥組成物。
同樣地，有效量之本文所述的組成物及/或醫藥組成物任一可以做成劑型。
作為非限制性例子，適當劑型可選自膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體(例如，用於吸入、注射或口服投予)、粉末(例如，用於吸入、注射或口服投予)、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、吸入劑、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、液態調配物、及其任何組合。例如，膠囊包粉末可包含在羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中之活性醫藥成分(API)(粉末)。
於一具體實施例中，劑型為膠囊包粉末形式。
於另一具體實施例中，劑型為錠劑形式。錠劑形式可視需要經膜塗覆。
本申請案亦係關於治療H4仲介之疾病或病情 之方法，藉由投予有效量之本文所述之組成物或醫藥組成物任一、或任一劑型。
亦提供為本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或形式任一用於治療H4仲介之疾病或病情。
H4仲介之疾病或病情可包括但不限於發炎性皮膚疾病、搔癢性疾病、呼吸性疾病、心臟性疾病、腸胃道之發炎性疾病、癌症、關節疾病、腎臟疾病、疼痛病症、膀胱過動症、前庭病症、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病、及/或涉及免疫及發炎性病症之其他疾病。
H4仲介之疾病或病情可包括但不限於，為發炎性皮膚疾病、例如，異位性皮膚炎及/或牛皮癬。
於另一具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為搔癢性疾病，例如，蕁麻疹及/或尿毒性搔癢症。
在進一步具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為呼吸性疾病，例如，氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、及/或過敏性鼻炎。
於一具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為心臟性疾病，例如，心肌缺血。
在進一步具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為腸胃道之發炎性疾病，例如，克隆氏(Crohn’s)疾病及/或潰瘍性結腸炎。
於另一具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為關節疾病，例如，類風濕性關節炎及/或乾癬性關節炎。
於另一具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為腎臟疾病，例如，糖尿病腎病變。
在其他具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為疼痛病症，例如，發炎性疼痛及/或神經性病變疼痛。及/或在又進一步具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為前庭病症，例如，暈眩及/或耳鳴。
在不同之具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為發炎性眼部疾病，例如，結膜炎及/或眼色素層炎。
在又另一具體實施例中，H4仲介之疾病或病情為涉及免疫及發炎性病症之其他疾病，例如，多發性硬化症、肥大細胞增生症、及/或發炎性或全身性紅斑性狼瘡。
H4仲介之疾病或病情之額外例子包括但不限於異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌及/或黑色素瘤。
在一較佳具體實施例中，H4仲介之疾病或病 情為牛皮癬、異位性皮膚炎、及/或其他搔癢性病情。
本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一可經由投予之口服、局部、靜脈內、吸入、耳、黏膜內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、及/或皮下路徑投予到患者。
本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一可以每日(例如，每天1、2、或3次)、每週(例如，每週1、2、3、4、或5次)、或每月基礎(例如，每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10次)投予到患者。決定適當給藥計畫是在本發明所屬技術領域中之技能常規程度。
本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一可以約1mg至約60mg的劑量投予。例如，以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg之劑量。
在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型以約1至約10mg、約1至約15mg、約3至約15mg、約5至約15mg、約5至約20mg、約5至約25mg、約5至約30mg、約5至約35mg、約5至約40mg、約5至約45mg、約5至約50mg、約10至約25mg、約10至約30mg、約10至約35mg、約10至約40mg、約10至約50mg、約10至約60mg、約15至約30 mg、約15至約35mg、約15至約40mg、約15至約45mg、約20至約35mg、約20至約40mg、約20至約45mg、約20至約50mg、約20至約55mg、約20至約60mg、約25至約40mg、約25至約50mg、約25至約60mg、約30至約45mg、約30至約55mg、約30至約60mg、約35至約60mg、約40至約50mg、約40至約55mg、約40至約60mg、約45至約60mg、或約50至約60mg之劑量投予。
於一具體實施例中，本文所述的醫藥組成物、及/或劑型可靜脈內、皮下、或眼內，以約0.005至約100mg/ml之劑量投予。例如，以約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml之劑量。在各種具體實施例中，組成物、醫藥組成物、或劑型靜脈內、皮下、或眼內，以0.05至約100mg/ml、約0.01至約90mg/ml、約 0.005至約10mg/ml、約0.05至約15mg/ml、約0.5至約20mg/ml、約1至約10mg/ml、約5至約20mg/ml、約10至約25mg/ml、約15至約25mg/ml、約10mg/ml至約30mg/ml、約15至35mg/ml、約20至40mg/ml、約25至45mg/ml、約30至50mg/ml、約35至55mg/ml、約40至60mg/ml、約45至65mg/ml、約50至70mg/ml、約55至75mg/ml、約60至80mg/ml、約65至85mg/ml、約70至90mg/ml、約75至95mg/ml、或約80至100mg/ml之劑量投予。
本申請案亦係關於用於治療之組成物以及治療H4仲介之疾病或病情之方法，藉由投予有效量之本文所述之組成物或醫藥組成物任一、或任一劑型，其中，組成物、醫藥組成物、或劑型係與一或多種額外治療劑投予到患者。例如，一或多種額外治療劑可選自組織胺H1受體拮抗劑；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAID)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α) 劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑；及其組合。
於一具體實施例中，一或多種額外治療劑為組織胺H1受體拮抗劑，包括但不限於非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine)。
於一具體實施例中，一或多種額外治療劑為白三烯拮抗劑，包括但不限於孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast)。
於一具體實施例中，一或多種額外治療劑為 CRTH2拮抗劑，包括但不限於ADC3680、NVP-QAV680、及OC459。
於一具體實施例中，一或多種額外治療劑為磷酸二酯酶抑制劑，包括但不限於PDE4磷酸二酯酶抑制劑，其可選自阿普司特(apremilast)、羅氟司特(roflumilast)等。
本申請案亦係關於用於治療之組成物以及治療H4仲介之病情之方法，藉由投予有效量之組成物到有其需要的患者，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺組合一或多種額外治療劑，其包括但不限於鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、抗-介白素17(抗-IL-17)劑、抗-介白素4受體(抗-IL-4R)劑、抗-介白素-31(抗-IL-31)劑、及其組合。涉及與一或多種額外治療劑組合的這些方法可藉由本文所述之路徑及劑量投予。
本申請案亦係關於治療H4仲介之病情之方法，藉由投予有效量之組成物到有其需要的患者，組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其中，H4仲介之病情包括但不限於異位性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬性關節炎、暈眩、黃斑部退化病症、肥大細胞增生症、發炎性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、大疱性病症、膠原病 (collagenose)、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、神經性病變疼痛、耳鳴、眼色素層炎、糖尿病腎病變及多發性硬化症。涉及與一或多種額外治療劑組合的這些方法可藉由本文所述之路徑及劑量投予。
亦提供為錠劑，包含治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在各種具體實施例中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之治療有效量為介於1至100mg。例如，1至60mg或30mg。
在各種具體實施例中，治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺以作為對應鹽、溶劑合物、及/或水合物投予。例如，但不限於N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
在各種具體實施例中，錠劑中N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石 酸鹽二水合物之治療有效量介於1至175mg。例如，1至110mg、52mg、17.2mg、5.2mg、或1.7mg。本發明所屬技術領域中已知的任何適當配製方法可用來製備這些錠劑。
例如，在一些具體實施例中，錠劑係由乾式造粒配製方法製備。
在一些其他具體實施例中，錠劑係由濕式造粒配製方法、直接壓錠配製方法、或水分活化之乾式造粒配製方法製備。
本文所述的錠劑任一可額外地包含一或多種額外成份，諸如：微晶型纖維素(MCC)、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉羥乙酸鈉、無水磷酸二鈣(DCP)、羥丙基纖維素(HPC)、普維酮(povidone)、交普維酮(crospovidone)、二氧化矽、硬脂酸鎂、及/或任何其他發明所屬技術領域中已知的賦形劑。
例如，本文所述之一適當錠劑包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；及(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；其中，該錠劑由乾式造粒配製方法製備。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物； (b)約47.4重量%之微晶型纖維素；及(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣。
此等錠劑可額外地包含澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)及/或硬脂酸鎂。
在一些具體實施例中，本文所用之賦形劑任一可為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。例如，但不限於，可包括微晶型纖維素、無水磷酸二鈣、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、及/或硬脂酸鎂作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；及(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)；及 (e)約1重量%之潤滑劑。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約47.4重量%之微晶型纖維素；(c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣；(d)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)；及(e)約1重量%之硬脂酸鎂。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約51.5重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約19.75重量%之微晶型纖維素；及(c)約19.75重量%之無水磷酸二鈣；其中，該錠劑由濕式造粒配製方法製備。
本文所述之另一適當錠劑包含：(a)約51.5重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；(b)約19.75重量%之微晶型纖維素；及(c)約19.75重量%之無水磷酸二鈣。
此等錠劑可額外地包含一或多種之澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、及/或硬脂酸鎂。
在一些具體實施例中，本文所用之賦形劑任一可為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。例如， 但不限於，可包括微晶型纖維素、無水磷酸二鈣、澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、及/或硬脂酸鎂作為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。
在其他具體實施例中，微晶型纖維素與無水磷酸二鈣在錠劑中之比為約10：1、9.5：1、9.0：1、8.5：1、8.0：1、7.5：1、7.0：1、6.5：1、6.0：1、5.5：1、5.0：1、4.5：1、3.5：1、3.3：1、3.0：1、2.9：1、2.8：1、2.7：1、2.6：1、2.5：1、2.4：1、2.3：1、2.2：1、2.1：1、1.9：1、1.8：1、1.7：1、1.6：1、1.5：1、1.4：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2.0、1：2.1、1：2.2、1：2.3、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3.0、1：3.3、1：3.5、1：4.0、1：4.5、1：5.0、1：5.5、1：6.0、1：6.5、1：7.0、1：7.5、1：8.0、1：8.5、1：9.0、1：9.5、或1：10.0(重量計)。例如，微晶型纖維素與無水磷酸二鈣之比可為上述任一，及微晶型纖維素及無水磷酸二鈣可各為顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑、或其組合。
本文所述的錠劑任一可包含下述量之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)：約1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、 3.0重量%、3.1重量%、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%、3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、6.0重量%、6.1重量%、6.2重量%、6.3重量%、6.4重量%、6.5重量%、6.6重量%、6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量%、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%、10.0重量%、10.1重量%、10.2重量%、10.3重量%、10.4重量%、10.5重量%、10.6重量%、10.7重量%、10.8重量%、10.9重量%、11.0重量%、11.1重量%、11.2重量%、11.3重量%、11.4重量%、11.5重量%、11.6重量%、11.7重量%、11.8重量%、11.9重量%、12.0重量%、12.1重量%、12.2重量%、12.3重量%、12.4重量%、12.5重量%、12.6重量%、12.7重量%、12.8重量%、12.9重量%、或13.0重量%。
同樣地，錠劑任一可包含下述量之澱粉羥乙酸鈉：1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量 %、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、3.0重量%、3.1重量%、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%、3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、6.0重量%、6.1重量%、6.2重量%、6.3重量%、6.4重量%、6.5重量%、6.6重量%、6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量%、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%、或10.0重量%。
在一些具體實施例中，錠劑可包含下述量之羥丙基纖維素(HPC)：約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、3.0重量%、3.1重量 %、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%、3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、或6.0重量%。
錠劑可包含下述量之潤滑劑：約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、或3.0重量%。
錠劑可包含下述量之硬脂酸鎂：約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、或3.0重量%。
在一些具體實施例中，在本文所述的錠劑任 一中之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物及/或醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑任一可僅在顆粒內部(即顆粒內)發現或僅在顆粒外部(即顆粒外)發現。或者可使用顆粒內及顆粒外載劑、稀釋劑、及/或賦形劑之組合。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物、醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑任一之顆粒內：顆粒外比為約10：1、9.5：1、9.0：1、8.5：1、8.0：1、7.5：1、7.0：1、6.5：1、6.0：1、5.5：1、5.0：1、4.5：1、3.5：1、3.3：1、3.0：1、2.9：1、2.8：1、2.7：1、2.6：1、2.5：1、2.4：1、2.3：1、2.2：1、2.1：1、1.9：1、1.8：1、1.7：1、1.6：1、1.5：1、1.4：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2.0、1：2.1、1：2.2、1：2.3、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3.0、1：3.3、1：3.5、1：4.0、1：4.5、1：5.0、1：5.5、1：6.0、1：6.5、1：7.0、1：7.5、1：8.0、1：8.5、1：9.0、1：9.5、或1：10.0(重量計)。
亦提供為治療患者異位性皮膚炎之方法，藉由一天一次投予包含治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之錠劑至患者。
作為非限制性例子，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之治療有效量為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg。
作為非限制性例子，本文所述的錠劑可包含1、1.5、1.7、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.2、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.2、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、 61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75,75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5,100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5、107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、111、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、 165.5、166、166.5、167、167.5、168、168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5、或175mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
再者，本文所述的組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一可用於抑制、干擾、中斷等組織胺結合H4受體之能力。同樣地，組成物、醫藥組成物、及/或劑型任一亦可用於抑制、干擾、中斷等H4受體(例如，4-甲基組織胺，VUF-8430(2-[(胺基亞胺甲基)胺基]乙基硫代胺基亞胺酸(carbamimidothioic acid)酯)、或OUP-16)之促效劑的結合或H4受體(例如，硫丙咪胺(Thioperamide)、JNJ 7777120、或VUF-6002(1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-4-甲基哌))之拮抗劑的結合。
異構物
本文所述之化合物任一、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物，例如，水合物或二水合物、或前藥可作為幾何異構物(即順式-反式異構物)、光學異構物或立體異構物，諸如：非鏡像異構物、以及互變異構物存在。因此，應瞭解本文所述的組成物、醫藥組成物、或劑型任一之定義包括對應於本文所包含之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物，包括順式-反式異構物、立體異構物及互變異構物以及這些之消 旋混合物)結構式的各者及每一個別異構物。再者，本文所述的組成物、醫藥組成物、或劑型任一亦意於涵蓋所有以任何比例之化學結構的R-及S-異構物，例如，具有富有(即鏡像異構物過量或非鏡像異構物過量)之可能異構物及對應較小比例的其他異構物之一。
非鏡像異構物，即不重疊立體化學異構物，可用習知手段分離，諸如：層析法、蒸餾、結晶或昇華。可根據習知方法(例如以光學活性酸或鹼處理非鏡像異構物鹽之形成)藉由解析消旋混合物而獲得光學異構物。適當酸的例子包括但不限於酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可由結晶，之後從這些鹽類釋出光學活性鹼而分離。分離光學異構物之替代方法包括使用最佳選擇之掌性層析法管柱以最大化鏡相異構物之分離。又另一可用方法涉及合成共價非鏡像異構物分子，藉由反應本申請案化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物、或前藥與呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸鹽(isocyanate)。經合成之非鏡像異構物可由習知方法分離，諸如：層析法、蒸餾、結晶或昇華，然後經水解以獲得鏡像純化合物。本申請案之光學活性化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥同樣地可藉由利用光學活性起使材料及/或利用掌性催化劑而獲得。這些異構物可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。掌性分離技術的例子提供在Chiral Separation Techniques, A Practical Approach,2nd ed.by G.Subramanian,Wiley-VCH,2001，其整體以引用方式併入本文。
同位素變異體
本文所用之元素符號及元素名稱亦包括所命名元素之同位素。特別是，一、一些或所有氫可為氘。可使用放射性同位素，例如協助追蹤投予後化合物命運或其代謝產物。
製備本申請案化合物之方法
本申請案係關於生產N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之方法，其包括下述步驟：a)從N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶2,4-二胺酒石酸鹽；b)單離該經結晶的材料；及c)在濕惰性氣流下乾燥該經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
在這些方法中，經單離之材料可包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物的經單離多形體可由在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ之PXRD峰區分。
此等多形體可另外由在約13.5及18.7度2-θ之PXRD峰區分。例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之經單離多形體可由在約6.7、9.2、13.5、18.7、22.4、及/或24.4度2-θ之PXRD峰區分。
同樣地，此等多形體可另外由在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之PXRD峰區分。例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之經單離多形體可由在約6.7、9.2、13.5、18.7、20.0、21.4、22.4、24.4、26.8、及/或30.0度2-θ之PXRD峰區分。
亦提供為生產N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之方法，包括下述步驟：a)添加N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(2R,3R)-酒石酸鹽之量至一定體積的純水來產生第一溶液且溫到高於50℃之溫度(例如，約55℃至約65℃)； b)以有機溶劑加料第一溶液來產生第二溶液；c)冷卻第二溶液到40至60℃(例如，至約50℃在約20至約60分鐘、約30至90分鐘、約45至180分鐘、約60至240分鐘的期間、或至約40℃在約20至約60分鐘、約30至90分鐘、約45至180分鐘、約60至240分鐘的期間、或至約30℃在約20至約60分鐘、約30至90分鐘、約45至180分鐘、約60至240分鐘的期間)來產生漿料；d)逐漸冷卻漿料到20至35℃；e)單離漿料；f)洗滌該經單離之材料；及g)在濕惰性氣流下乾燥該經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。
在經單離之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物、或其多形體中的有機溶劑之量可使用核磁共振(NMR)或氣相層析術(GC)測定。
對於本文所述之生產N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物的方法任一，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺 基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液經有機溶劑處理。例如，有機溶劑可為醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇。在較佳具體實施例中，有機溶劑為甲醇。
對於生產本文所述之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之本文所述的方法任一，在濕惰性氣流下乾燥經單離之材料，其中，惰性氣，例如，氬、氮、或氦。在一較佳具體實施例中，惰性氣為氮。
對於生產本文所述之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之本文所述的方法任一，乾燥室中相對水濕度，即在濕惰性氣流下乾燥經單離之材料之位置，為大於約40% RH。例如，乾燥室中相對濕度可為約45%至約99% RH、約50%至約99% RH、約55%至約99% RH、約60%至約99% RH、約65%至約99% RH、約66%至約99% RH、約67%至約99% RH、約68%至約99% RH、約69%至約99% RH、約70%至約99% RH、約71%至約99% RH、約72% 至約99% RH、約73%至約99% RH、約74%至約99% RH、約75%至約99% RH、約80%至約99% RH、約85% 至約99% RH、約90%至約99% RH、約75%至約99% RH、約80%至約99% RH。在其他具體實施例中，乾燥室中相對濕度可為約40% RH至約60% RH、約45% RH至約65% RH、約50% RH至約70% RH、約55% RH至約 75% RH、約60% RH至約80% RH、約65% RH至約85% RH、約70% RH至約90% RH、約75% RH至約95% RH、或約88% RH至99% RH。
對於本文所述的生產N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之方法，藉由逐漸冷卻N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液而結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽。同樣地，於另一具體實施例中，藉由逐漸冷卻N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之多形體水溶液而結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之多形體。
治療方法
本申請案係關於用於治療之組成物以及治療H4仲介之疾病或病情之方法。組成物、醫藥組成物、劑型、及/或其任何組合任一可用於治療此等H4仲介之疾病或病情。同樣地，組成物、醫藥組成物、劑型、及/或其任何組合任一係用於治療H4仲介之疾病或病情。
H4仲介之疾病或病情包括，但不限於下述疾病及病情：發炎性皮膚疾病、搔癢性疾病及病情、呼吸性疾病、心臟性疾病、腸胃道之發炎性疾病、癌症、關節疾病、腎臟疾病、疼痛病症、膀胱過動症、前庭病症、黃斑 部退化病症、發炎性眼部疾病、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病。
作為非限制性例子，發炎性皮膚疾病為異位性皮膚炎或牛皮癬；搔癢性疾病為蕁麻疹或尿毒性搔癢症；呼吸性疾病為氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎；心臟性疾病為心肌缺血；腸胃道之發炎性疾病為克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎；關節疾病為類風濕性關節炎或乾癬性關節炎；腎臟疾病為糖尿病腎病變、疼痛病症為發炎性疼痛或神經性病變疼痛；前庭病症為暈眩或耳鳴；發炎性眼部疾病為結膜炎或眼色素層炎；涉及免疫及發炎性病症之其他疾病為多發性硬化症、肥大細胞增生症、或發炎性或全身性紅斑性狼瘡。
另外，組成物或醫藥組成物或其任何組合任一可用於治療H4仲介之疾病或病情，其係選自：大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、尿毒性搔癢症、搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤。
醫藥上及獸醫上可接受之鹽
本申請案係關於組成物包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽。
醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽係指本文所述之化合物任一之鹽，其在臨床及/或獸醫用途上可被視為可接受。典型醫藥上可接受之鹽包括藉由反應化合物與礦物或有機酸或有機鹼或無機鹼而製備的該等鹽類。此等鹽類已知分別為酸加成鹽及鹼加成鹽。這些鹽可由具有通常知識者已知的任何方法製備。醫藥上可接受之鹽為例如，描述且討論於Remington's Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.)、Mack Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985及其更近之版本、以及在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中之彼等，其全部以引用方式併入本文。
例如，醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽可包括但不限於，酸加成鹽，包含單鹽與二鹽兩者，與無機酸形成，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氫碘酸、偏磷酸、或磷酸；及與有機酸形成，例如，琥珀酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、樟腦硫酸(camphorsulfuric acid)、羥基乙磺酸(isothionic acid)、黏液酸(mucic acid)、龍膽酸、異菸酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、穀胺酸、抗壞血酸、鄰胺苯甲 酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸、艾伯酸(embonic acid)(雙羥萘酸(pamoic acid))、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、對胺基苯磺酸(sulfinilic acid)、藻酸及半乳糖醛酸；及芳基磺酸，例如：苯磺酸、對甲苯磺酸、草酸、甲磺酸或萘磺酸。再者，本文所述之醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽(包括單鹽及二鹽)進一步包括其對應溶劑合物，例如，水合物及二水合物。
於一具體實施例中，組成物包N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之龍膽酸鹽、柳酸鹽、二鹽酸鹽、及/或乙烷二磺酸鹽。
包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽的醫藥組成物可額外地包含一或多種醫藥上及/或可接受之載劑及/或稀釋劑。
同樣地，有效量之本文所述之組成物任一(包含N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之醫藥上及/或獸醫上可接受之鹽，例如，龍膽酸鹽、柳酸鹽、二鹽酸鹽、或乙烷二磺酸鹽)或其任何醫藥組成物可被做成劑型。作為非限制性例子，適當劑型可選自膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體(例如，用於吸入、注射或口服投予)、粉末(例如，用於吸入、注射或口服投予)、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、液態調配物、及其任何組合。例如，膠囊包 粉末可包含活性醫藥成分(API)(粉末)在羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中。
於一具體實施例中，劑型為膠囊包粉末形式。
於另一具體實施例中，劑型為錠劑形式。錠劑形式可視需要經膜塗覆。
醫藥組成物及劑型
本文亦提供為醫藥組成物，包含作為活性成份之本申請案至少一組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物，例如，水合物或二水合物、或前藥，及視需要地一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。本申請案之組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物，例如，水合物或二水合物，或前藥可單獨投予或組合醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，以單一或多重劑量投予。適當之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包括但不限於惰性固態稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。
本文所述之組成物或醫藥組成物任一可與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他依據習知技術已知的佐劑及賦形劑，諸如：揭露於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins之彼等(其整體以引用方式併入本文)，一起調配。
組合本文所述之組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物，例如，水合物或二水合物、或前藥，如本文所定義與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑所形成之醫藥組成物可以各種劑型，諸如：錠劑、粉末(例如，用於吸入、注射或口服投予)、含片、糖漿、栓劑、注射溶液等輕易投予。在粉末中，例如，用於吸入、注射或口服投予，載劑為細碎固體，諸如：微晶型纖維素或澱粉，其為與細碎活性成份之混合物。在錠劑中，活性成份可與載劑(具有必要之結合特性)以適當比例混合且以所欲形狀及尺寸壓緊。
組成物或醫藥組成物可專門製備用於藉由任何適當路徑，諸如：口服及腸胃外(包括吸入、耳、黏膜內、皮下、肌內、鞘內、靜脈內及皮下)路徑投予。咸瞭解較佳的路徑將依據欲治療之個體的一般病情及年齡、欲治療之病情本質及所選擇的活性成份而定。
用於口服投予之組成物或醫藥組成物包括固態劑型，諸如：膠囊、錠劑、糖衣錠、丸劑、含片、粉末(例如，用於吸入、注射或口服投予)、及顆粒。適合的話，其可以包衣製備(諸如：腸溶包衣或美觀包衣)或其可根據發明所屬技術領域中已廣知的方法經製備以提供控制釋放之活性成份，諸如：持續或延長釋放。在一些具體實施例中，用於口服投予之組成物或醫藥組成物包括固態劑型，諸如：膠囊、錠劑、糖衣錠、丸劑、含片、粉末、及顆粒。錠劑可視需要地與水性膜，諸如：Opadry® II，包 括但不限於Opadry® II(棕色)或Opadry® II(白色)製備。
用於以錠劑或膠囊形式口服投予，組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥，如本文所定義，可適當地與一或多種口服、無毒、醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑組合。適當的載劑、稀釋劑及賦形劑包括但不限於、填料、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、助流劑(例如，二氧化矽)、調味劑及著色劑。適當的黏合劑包括例如，微晶型纖維素(例如，Avicel PH200 LM、PH112、PH101、PH102、PH103、PH113、PH105、PH200、DG)、甘露醇、磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、普維酮(povidone)、乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。潤滑劑包括例如，甘油二山崳酸酯(glyceryl dibehenate)(Compritol®)、氫化植物油(Lubritab®)、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、二氧化矽、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括例如，澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠、澱粉羥乙酸鈉、交普維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)等。用於膠囊額外的賦形劑包括聚乙烯二醇或脂質。
對於製備固態組成物或醫藥組成物，諸如：錠劑，本申請案之活性組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥與一或多種賦形劑(諸如：上述者)及其他醫藥稀釋劑，諸如：水混 合以製造包含組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥之均質混合物的固態預調配組成物。術語“均質”咸瞭解是指組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥均勻地分散在整個組成物使得組成物可輕易地細分成同樣有效之單位劑型，諸如：錠劑或膠囊。
用於組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥之口服或腸胃外投予的液態組成物包括例如，水溶液、糖漿、酏劑、水性或油性懸浮液及有食用油(諸如：棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之乳劑。用於水性懸浮液之適當的分散或懸浮劑包括合成或天然膠，諸如：黃蓍膠、褐藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮。
用於腸胃外投予之組成物或醫藥組成物包括無菌水性及非水性注射溶液、分散液、懸浮液或乳劑以及無菌粉末(例如，用於吸入、注射或口服投予)，其在使用之前在無菌注射溶液或分散液中重新構成。對於腸胃外投予，可運用包含組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥在芝麻油或花生油、水性丙二醇、或在無菌水溶液中之溶液。此等水溶液如需要應經過適當緩衝，及液體稀釋劑首先用足夠鹽水或葡萄糖使之等張。這些特定的水溶液特別 適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內投予。油性溶液適於關節內、肌肉內及皮下注射目的。
於無菌情況下所有這些溶液的製備係由發明所屬技術領域中具有通常知識者廣知的標準醫藥技術輕易完成。
亦考量積存(depot)可注射組成物或醫藥組成物落於本申請案之範疇中。
除了上述成分之外，組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥可視需要地包括一或多種額外成份，諸如：稀釋劑、緩衝劑、調味劑、著色劑、界面活性劑、增稠劑、防腐劑、例如，甲基羥基苯甲酸酯(包括抗-氧化劑)、乳化劑等。然而，在一些具體實施例中，本文所述的超純組成物包括在白色HPMC膠囊中而沒有任何額外的調配物組分。再者，這些劑型可視需要地經膜塗覆。
適當劑量的本文所述之組成物任一、或其醫藥組成物中將視患者年齡及病情、欲治療之疾病嚴重性及其他執業醫生廣知的因素而定。組成物或醫藥組成物可經由許多路徑投予到患者，包括但不限於，經由投予的口服、局部、吸入、耳、黏膜內、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑。再者，不同給藥進度，例如，一天二次、每日或有間隔，諸如：每周間隔，將視上述因素而定。組成物或醫藥組成物可經投予為快速給藥(即整個一 天劑量一次投予)或一天以分開劑量二或更多次投予。基於上述劑量範圍的變異可由具有通常知識者之醫師計入已知考量(諸如：欲治療之人的體重、年齡、及病情，痛苦嚴重性，及特定投予路徑)而做出。
本申請案組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥亦可在醫藥組成物中製備，該醫藥組成物包含一或多種單獨的另外活性物質、或組合醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑在單一或多重劑量中。適當的醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑係如本文所述，且一或多種另外活性物質可為任何活性物質、或較佳地為本文所述之活性物質。
調配物
本申請案亦係關於發展可擴充、穩健、可處理之包含ZPL-389的固態調配物及製備此等調配物之製程。例如，調配物可呈本文所述之任何形式(錠劑、丸劑、膠囊等)。例如，ZPL-389之調配物可呈包含下述之錠劑形式：約1至100mg之ZPL-389、約1至90mg之ZPL-389、約1至80mg之ZPL-389、約1至70mg之ZPL-389、約1至60mg之ZPL-389、約1至50mg之ZPL-389、約1至40mg之ZPL-389、約1至30mg之ZPL-389、約1至20mg之ZPL-389、或約1至10mg之ZPL-389。在某些具體實施例中，調配物可包含3mg、10mg、或30mg之ZPL-389。為了確保含量均勻性(CU)，目 標錠劑重量維持在介於100mg至500mg(即100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、或500mg)，以達到超過1%之藥物裝載。
例如，包含ZPL-389之穩健及可處理調配物可由乾式造粒(例如，碾壓或乾壓製錠及碾磨)、濕式造粒、直接壓錠、及/或水分活化之乾式造粒製備。可使用任何發明所屬技術領域中已知的適當的配製方法。
乾式造粒涉及形成顆粒而無使用液態溶液。此需要壓實及緻密化活性醫藥成分(API)/醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑粉末。在適當壓實粉末之後，其可通過軋機及最後在錠劑壓錠之前摻合。
濕式造粒涉及添加造粒液體到粉末床(其可在動葉輪、一或多種螺釘、及/或空氣之影響下)而形成顆粒。形成顆粒之後，藉由乾燥移除造粒液體。
直接壓錠涉及摻合API與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑，之後壓錠。
水分活化之乾式造粒涉及二階段：(1)聚集及(2)水分分布。聚集期間，API的主要部分與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑摻合。在下一階段，在摻合同時噴灑少量之水作為小滴液到摻合物上，形成濕聚集體。加入API的剩餘部分及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑及與濕聚集體摻合。
各種ZPL-389之調配物及其特徵的摘要詳述 於表1。
對本文所述的調配物的額外改良及/或改變可由修飾ZPL-389與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑任一之比例；修飾醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑任一；及/或修飾顆粒內及/或顆粒外醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑之比例而發現。決定對調配物之適當的改良及/或改變為在發明所屬技術領域中技術之常規程度中。
由乾式造粒(碾壓或乾壓製錠及碾磨)、濕式造粒、直接壓錠、或水分活化之乾式造粒製備之包含ZPL-389之調配物可與任何發明所屬技術領域中已知的適當的口服、無毒、醫藥上可接受之載劑組合，包括但不限於， 乙醇、甘油、水等。再者，如恰當的話，可加入任何發明所屬技術領域中已知的適當的黏合劑、潤滑劑、崩解劑、助流劑、調味劑及/或著色劑到混合物中。適當的黏合劑包括但不限於微晶型纖維素(例如，Avicel PH200 LM、PH112、PH101、PH102、PH103、PH113、PH105、PH200、DG)、甘露醇、磷酸二鈣、無水磷酸二鈣或普維酮(povidone)。潤滑劑包括例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、脂肪酸(例如，硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸)、甘油二山崳酸酯(glyceryl dibehenate)(Compritol®)、氫化植物油(Lubritab®)、油酸鈉、硬脂酸鈉、二氧化矽、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉。崩解劑包括例如，澱粉羥乙酸鈉、交普維酮(crospovidone)、及/或交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。適當的助流劑包括例如，二氧化矽。
可在許多方面評估本文揭露之錠劑調配物於未來發展及擴大。例如，錠劑的物理特徵可經測定及評估，例如，整體強度(API量)、整體重量、硬度、易脆性、均質性、可製造性等。
此外，亦可藉由實施例15(下文)所述之溶解特徵評估錠劑。對本文所述的調配物任一之溶解概況的改良可由修飾崩解劑、調配物中崩解劑量、及/或顆粒內及顆粒外賦形劑量之比例而達到。例如，調配物可包含約1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%或10重量%之崩解劑。 發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解溶解特徵可為不同配製方法所製備之錠劑之間的重要區分點。
亦可藉由其崩解特徵來評估錠劑。例如，實施例11至16(下文)所述之錠劑先從錠劑中心崩解，且以秒或分鐘(典型為約1至10分鐘)之次序完全崩解。
組合治療
經由本文所述之劑型及路徑任一而將本文所述的組成物及/或醫藥組成物任一投予至患者，且亦可與一或多種係選自由下列所組成之群組的額外治療劑投予到患者：組織胺H1受體拮抗劑；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAIDs)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑 制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑；及其組合。
在某些具體實施例中，組織胺H1受體拮抗劑包括，但不限於非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine)。
在某些具體實施例中，白三烯拮抗劑包括，但不限於孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast)。
在某些具體實施例中，CRTH2拮抗劑包括，但不限於ADC3680、NVP-QAV680、及OC459。
在某些具體實施例中，PDE4磷酸二酯酶抑制劑包括，但不限於阿普司特(apremilast)及羅氟司特(roflumilast)。
本文所述之組成物或醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物(例如，水合物或二水合物)、或前藥，如本文所定義，亦可用於有利組合其他已知的治療方法，例如，投予荷爾蒙或腫瘤細胞破壞方法，特別是游離輻射。
一般程序
根據U.S.專利案第7,943,628號所述之方法可製備N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其整體以引用方式併入本文。
例如，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺可從在N-甲基-2-吡咯啶酮中反應第三丁基[(3R)-1-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基-胺甲酸酯及環丙基甲基胺與二-異丙基-乙基胺而製備。在酸性條件下(在二烷及甲醇中之HCl)後續移除第三丁氧基羰基保護基團提供N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。第三丁基[(3R)-1-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基-胺甲酸酯可從在異丙醇中反應2-胺基-4,6-二氯嘧啶及第三丁基(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸酯與三乙胺而製備。(見U.S.專利案第7,943,628號)。
通過鹽篩選程序來辨別N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之潛在有用的鹽。初始鹽篩選係與32個相對離子以比API為1比1 化學計量比例來完成。絕大多數的實驗導致非晶形粉末或油狀物質。然而，一些實驗造成結晶固體。藉由短期加速壓力培育(short-term accelerated stress incubation)來評估這些固體的物理穩定性。因為這壓力測試，有些樣本恢復到非晶形粉末或吸濕變成易潮解的程度。穩定、非吸濕鹽類在選擇最後候選者之前經過更詳細的物理化學分析。
除了1比1的化學計量，亦試圖製備2比1的化學計量鹽類。從這些實驗測試的14個相對離子，僅有鹽酸導致穩定的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之二鹽酸鹽。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺與龍膽酸、水楊酸、乙烷二磺酸及鹽酸之穩定結晶鹽於本文描述。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之鹽一般可由溶解N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺在適當的溶劑，接著加入對應有機或無機酸或二酸，例如，龍膽酸、水楊酸、鹽酸、乙烷二磺酸而製備。或者，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之鹽可由添加N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之溶液到對應有機或無機酸或二酸，例如，龍膽酸、水楊酸、鹽酸、乙烷二磺酸而製備。基於欲加到N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之酸或二酸之本質，加溫或冷卻反應溶液可 為必要。可藉由移除溶劑單離鹽類、藉由習知手段此過濾或再結晶純化鹽類。在熱及/或真空下進一步乾燥可為必要。
X-射線粉末繞射(XRPD)可用來辨識及/或特徵化本文所述之結晶固體任一。見下文實施例1至3。
已描述本發明，藉由說明而非限制提供下述實施例。
實施例 實施例1. 分析方法
高通量X-射線粉末繞射：使用Crystallics T2高通量XRPD體系獲得XRPD圖案。板子安裝在Bruker General Area Detector Diffraction System(GADDS)(配備有之VÅNTEC-500氣體區域檢測器)，為強度及幾何變異體校正。使用NIST SRM1976標準(Corundum)進行測量精度(峰位置)之校準。
在室溫使用單色CuKα輻射在介於1.5°至41.5°之2θ區域(其為XRPD圖案最具特色的部分)中進行數據收集。在2個2θ範圍(1.5°2θ21.5°針對第一幀，及19.5°2θ41.5°針對第二)對每幀以90s曝光時間，收集各孔之繞射圖案。無背景扣除或曲線平滑化施用到XRPD圖案。
在XRPD分析期間使用的載體材料對X-射線為透明的且對背景僅有輕微的貢獻。
熱分析-DSC：從DSC熱分析圖獲得熔點特性，以熱 通量DSC822e儀器(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)紀錄。為溫度及焓以一小塊銦校準DSC822e(m.p.=156.6℃；δHf=28.45J/g)。樣本(約2mg)密封在標準40μL鋁鍋、針戳洞及在DSC從25℃至300℃，以加熱速率10℃/分鐘加熱。使用乾燥N2氣體(以50mL/分鐘之流速)清除測量期間之DSC設備。
熱分析-DSC/TGMS：因為自晶體溶劑或水損失而質量損失係由TGA/SDTA測定。監控樣本重量(在TGA/SDTA851e儀器(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)中加熱期間)導出重量對溫度曲線。對溫度以銦及鋁校準TGA/SDTA851e。稱重樣本(約2mg)到100μL鋁坩堝且密封。密封物經針戳洞且在TGA中加熱坩堝，以10℃/分鐘加熱速率從25至300℃。使用乾燥N2氣體清除。
由Omnistar GSD 301 T2質譜儀(Pfeiffer Vacuum GmbH,Germany)分析從TGA樣本釋出之氣體。使MS為四極質譜儀，其在0至200amu範圍分析質量。
HPLC分析方法：
HPLC：Agilent 1200
偵測器1：設在284nm之DAD，偵測器2：在正掃描模式之HP1100 LC/MSD
HPLC條件：自動進樣器溫度：15℃
管柱：Waters Sunfire C18(100×4.6mm；3.5μm)。
管柱溫度：35℃ Flowcel：10mm路徑
梯度：移動相A：10mM乙酸銨
移動相B：乙腈
流動：1.0ml/分鐘
HPLC移動相梯度。
濃度：約0.8mg/mL
溶劑：10mM乙酸銨：乙腈(50：50 v/v)注射體積：5μl
化合物整體性表現為峰-面積百分比，從層析圖中各峰(除了‘注射峰’)之面積及總峰-面積如下計算：=峰-面積%(峰-面積)/(總數-面積)*100%
有興趣之化合物的峰-面積百分比用作為樣本中組分之純度的指標。
動態蒸汽吸附：水分吸附等溫線從Surface Measurement Systems(London,UK)在DVS-1系統收集。典型樣本尺寸介於5至10mg之固態材料。在10%步驟中以恆定溫度25诺C與在40% RH起始穩定步驟，相對濕度在介於40%至0%(脫附)、達95%(吸附)、回到0% RH(脫附)及達95% RH(吸附)循環達6小時。
實施例2. 由HPLC測定ZPL-3893787-18：
此分析方法描述用於辨識及測定存在於ZPL-3893787-18膠囊(30mg活性部分)中ZPL-3893787-18及在ZPL-3893787-18藥物物質中之相關物質兩者的HPLC程序。
設備：
乾淨A級玻璃器皿
適當的液體層析圖，配備有移動相除氣器、梯度泵、能夠在230nm下操作的UV偵測器、10μL容量之樣本注射系統及數據採集系統或積分器。
HPLC管柱-Gemini 5μm C18,150×4.6mm(或均等物)。
試劑：
乙腈，HPLC等級
氫氧化銨28至30%，試劑等級
過氯酸，70% ACS等級或均等物
HPLC使用之純水(例如Milli-Q或均等物)
溶液製備： 樣本溶劑(0.1%氫氧化銨(aq)/乙腈(90/10))
添加5.0mL之氫氧化銨到5000mL之純水且混合均勻。將900mL之0.1%氫氧化銨(aq)加到100mL之乙腈 且混合均勻。
移動相A-0.1%氫氧化銨(aq)
將5.0mL之氫氧化銨加到5000mL之純水且混合均勻，接著由音振除氣10分鐘。
移動相B-0.1%過氯酸在乙腈
將2.0mL之過氯酸加到2000mL之乙腈、混合均勻、及音振除氣10分鐘。
標準溶液的製備 ZPL-3893787-18分析工作標準溶液(240μg/mL)
將約24mg±0.5mg之ZPL-3893787-18參考標準品加到100mL容量瓶。加入80mL之樣本溶劑且音振5分鐘溶解。以樣本溶劑稀釋至體積，接著徹底混合提供“工作標準溶液”。
ZPL-3893787-18相關物質標準溶液(2.4μg/mL)
1.0mL之“分析參考標準品製備”以樣本溶劑稀釋到100.0mL且混合均勻。此為“工作相關物質標準溶液”。
濃縮之LOQ溶液(僅相關物質)(60μg/mL)
將5.0mL之“工作標準溶液”以樣本溶劑稀釋到20.0 mL且混合均勻。此為“濃縮之LOQ溶液”。
工作LOQ溶液(僅相關物質)(0.6μg/mL)
1.0mL之“濃縮之LOQ溶液”以樣本溶劑稀釋到100.0mL且混合均勻。此為“工作LOQ溶液”。
樣本溶液之製備 API樣本-相關物質
將120mg±1.0mg之ZPL-3893787-18 API加到100mL容量瓶。加入80mL之樣本溶劑及音振5分鐘溶解。以樣本溶劑稀釋至體積，接著徹底混合提供“相關物質樣本”。
API樣本-分析樣本
將20mL之“相關物質樣本”加到100mL容量瓶及以80mL之樣本溶劑稀釋及音振5分鐘溶解。以樣本溶劑稀釋至體積，接著徹底混合提供“分析樣本”。
膠囊樣本-相關物質
淨空10個膠囊之含量且小心混合。稱重120mg之膠囊含量到100mL容量瓶。加入80mL之樣本溶劑及音振5分鐘溶解。以樣本溶劑稀釋至體積，接著徹底混合提供“膠囊相關物質樣本”。
膠囊樣本-分析樣本
將20mL之“膠囊相關物質樣本”加到100mL容量瓶。及以80mL之樣本溶劑稀釋及音振5分鐘溶解。以樣本溶劑稀釋至體積，接著徹底混合提供“膠囊分析樣本”。
層析細節
層析順序
注射標準溶液、溶解溶液、LOQ溶液及樣本溶液之順序。例子順序呈現如下：
*注射數目不與儀器上小瓶位置相關。
可從單一小瓶多次注射，例如工作標準品A。
介於標準品注射之間欲進行不超過10個樣本注射。為了協助分析，順序可跑為一系列較小的順序，例如注射 數目1至14及注射數目14至25。當施用此方法時，施用系統適用性標準到第一順序。只要維持注射器精度，評估連續順序對支架標準品。連續順序可僅在儀器條件不變時運作，例如：導入新鮮移動相將需要重複系統適用性順序。
結果解釋：
對所有有興趣的峰測定峰面積。藥物物質的大約滯留時間為13分鐘。
系統適用性
施用下列系統適用性標準：
身份
ZPL-3893787-18之身份由樣本中所觀察到的ZPL-3893787-18峰之滯留時間與工作標準溶液中所觀察到的比較確認。當樣本(RT1)中ZPL-3893787-18峰滯留時間對應在工作標準溶液(RT2)中的落於0.98至1.02(當RT1/RT2時)時確認身份。
分析及相關物質計算
ZPL-3893787-18在膠囊中之含量如下計算：ZPL-3893787-18含量(%w/w)=
Where：
Astd=分析標準溶液中ZPL-3893787-18峰面積之平均
Wstd=ZPL-3893787-18參考標準品之重量(mg)
Wsam=樣本之重量(mg)
Asam=在樣本溶液中ZPL-3893787-18之面積
P=ZPL-3893787-18參考標準品之純度(%)
各已知及未知相關物質的含量如下計算：ZPL-3893787-18含量(%w/w)=
其中： Astd=在工作相關物質標準溶液中ZPL-3893787-18峰面積的平均
Wstd=ZPL-3893787-18參考標準品之重量(mg)Wsam=樣本之重量(mg)
Asam=在樣本溶液中ZPL-3893787-18之面積
P=ZPL-3893787-18參考標準品之純度(%)
DF=相關物質標準品之稀釋因數(0.01)
報告標準
ZPL-3893787-18經報告為複製樣本溶液製品的個別結果平均。亦報告大於或等於0.05%之所有已知及未知相關物質與其個別相關滯留時間。
實施例3. 鹽篩選
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之酒石酸鹽為通道水合物，其可包含各種量的水，這可不利地影響其製造。
篩選開始於從N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之酒石酸鹽製備游離鹼。之後與32個相對離子及2個溶劑(1-丁醇及二氯甲烷)鹽形成。在鹽篩選中所評估之相對離子係列於表2。
鹽形成實驗初始結果概括於表3。大約175mg之在1-丁醇及二氯甲烷中之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺與稍微莫耳過量之固態或液態相對離子結合。樣本在RT培養。5天後收集固體、在真空乾燥及由HT-XRPD(XRPD1)分析。
隨之，暴露固體以加速老化條件(40℃，75% RH)2天及以HT-XRPD(XRPD 2)再分析。與縮寫之相對離子代碼及數字(1、2等)標示結晶鹽(多形體)。數字零(0)表示結晶相對離子本身。
初級鹽篩選所得之大多數樣本外觀為非晶形或油狀。為了改良結晶度，鹽篩選中所得所有固體分別在乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙腈及苯甲醚中再結晶。在暴露於加速老化條件(40℃，75% RH)之前及之後以HT- XRPD分析再結晶固體。再結晶實驗的結果顯示儘管使用多樣性溶劑於再結晶程序，但許多鹽類維持非晶形。然而，在一些情況，再結晶導致結晶固體，例如，草酸、磷酸、龍膽酸、水楊酸、反丁烯二酸、苯甲酸、乙烷-1,2-二磺酸、及4-乙醯胺基苯甲酸。這些結晶固體的一些在暴露到加速老化條件(40℃，75% RH)時不穩定。僅該些維持結晶的固體經過更詳細的分析。這些概括於表4。
另外，進行類似的篩選實驗以形成N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之結晶二鹽。被檢驗的酸類為：氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、草酸、L-天門冬酸、穀胺酸、(+)-L-酒石酸、反丁烯二酸、及檸檬酸。從這些酸類，僅有N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之二-HCl鹽提供結晶物質。
實施例4. 超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之製備
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(4.21g，16.04mmol)溶解於甲醇(14mL)及水(14mL)及加熱到60℃。加入L-酒石酸(2.4g，16.04mmol在甲醇(14mL)中之溶液且以額外的甲醇(14mL)沖洗。在固體開始形成之前，在60℃持續加熱清澈溶液約10分鐘。冷卻懸浮液到50℃達1.5小時，然後在30分鐘期間冷卻到40℃並維持在40℃2小時。然後在30分鐘期間冷卻懸浮液到30℃且維持在30℃過夜。藉由過濾收集固體，以甲醇(20mL)洗滌，及以一個燒杯的水在烘箱內在室溫真空下乾燥2天以提供N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物白色固體之超純形式(6.617克，86.9%)。在乾燥的第一天之後無進一步重量損失。此超純物質可被再結晶(見實施例5)。藉此程序製備的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物藉LCMS經測定具有純度>98%。相反地，當以LCMS測量時，述於US專利案第7,943,628號之方法製造的N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之純度具有(由LCMS測量)95.4%及96.1%分析之純度。
如上所製備超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物 提供多形體形式A，由分別在圖1及圖2之PXRD圖案及PXRD峰列表特徵化。
1 H NMR：(圖3)超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)在DMSO-d6之1H NMR。
IR：(圖4)超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物(形式A)之IR光譜。
DSC溫度記錄圖：(圖5)二個吸熱事件在96℃及153℃觀察到，分別對應到水損失及熔化。
TGA/SDTA溫度記錄圖：(圖6)觀察到7.9%的質量損失，伴隨著SDTA訊號中的吸熱事件。在水損失之後，超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之酒石酸鹽的熔化在147℃觀察到。分解開始在約200℃。
TGA/MS溫度記錄圖：(圖7)介於25-150℃觀察到7.9%之質量損失，對應每分子之超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺的二個水分子，確認化合物的二水合物性質。
藉由LCMS之純度分析：(圖8)由類似於上述者的程序製備的超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之純度使用LCMS評估。觀察到光譜中之一峰有滯留時間4.31分鐘。此峰對應於99.1%面積。該峰具有263amu之m/z，其對 應到N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺之重量。
DVS分析：(圖9)相對濕度(RH)在介於40%至0%(脫附)循環，在10%的步驟達95%(吸附)。脫附期間，脫水步驟發生在當RH走到低於10% RH時。在介於0-20% RH之間(1.9%質量攝入)及20-30%之間(總質量攝入6.9%)觀察到水攝入。介於30-90% RH之間，重量維持穩定。
實施例5. 超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之再結晶
經控制冷卻斜坡接著以甲醇/水再結晶超純N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。固體的過濾產生潮濕的餅狀物，其之後乾燥，同時控制濕度。
實施例6. N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽之製備
在1-丁醇中製備ZPL-3893787之176mg/mL溶液。在玻璃小瓶中與小莫耳過量之龍膽酸進行鹽形成，來產生1：1化學計量鹽。稱重龍膽酸(647.9mg)到8mL玻璃小瓶及加入ZPL-3893787溶液。在室溫培養小瓶且攪拌5天。在完成鹽形成時，收集固體且在真空乾燥。
N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽提供多形體，其由圖10中之 PXRD圖案特徵化。
1 H NMR：(圖11)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽在DMSO-d6之1H NMR。
TGA分析(圖12)：小吸熱事件在134℃(熔化)觀察到，而分解發生在約230℃。
TGMS分析(圖13)：在介於25及150℃觀察到因為從水乾燥而1.5%重量損失。
實施例7. N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之製備
在二氯甲烷中製備ZPL-3893787之300mg/mL溶液。在玻璃小瓶與小莫耳過量之水楊酸進行鹽形成，來產生1：1化學計量鹽。稱重水楊酸(580.4mg)到8mL玻璃小瓶且加入ZPL-3893787溶液。在室溫培養小瓶且攪拌5天。在完成鹽形成時，收集固體且在真空乾燥。
如上製備之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽提供多形體，由分別在圖14及圖15的PXRD圖案及PXRD峰列表特徵化。
1 H NMR：(圖16)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽在DMSO-d6之1H NMR。
IR：(圖17)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽之IR光譜。
TGA分析：(圖18)：在173℃(熔化)觀察到吸熱事件且分解發生在約190℃及更高。
TGMS分析：(圖19)：介於25及160℃觀察到因為從水乾燥而1.5%重量損失。
實施例8. N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之製備
在1-丁醇中製備ZPL-3893787之176mg/mL溶液。在玻璃小瓶中與小莫耳過量之鹽酸進行鹽形成，來產生1：2化學計量鹽。將鹽酸(658宾L)加到在8mL玻璃小瓶中之ZPL-3893787溶液。在室溫培養小瓶且攪拌5天。在完成鹽形成時，收集固體且在真空乾燥。
如上製備之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物提供多形體，分別由圖20及圖21中之PXRD圖案及PXRD峰列表特徵化。
1 H NMR：(圖22)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物在DMSO-d6之1H NMR.
IR：(圖23)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物之IR光譜。
TGA/SDTA分析：(圖24)：介於50-75℃觀察到吸熱事件，與溶劑損失相關，且熔化之後分解發生在235℃。
TGMS分析：(圖25)：介於25及160℃觀察到因為從 水乾燥而1.5%重量損失。
實施例9. N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之製備
在二氯甲烷中製備ZPL-3893787之300mg/mL溶液。在玻璃小瓶中與小莫耳過量之1,2,-乙烷二磺酸進行鹽形成，來產生1：1化學計量鹽。稱重1,2,-乙烷二磺酸(957.0mg)到8mL玻璃小瓶且加入ZPL-3893787溶液。在室溫培養小瓶且攪拌5天。在完成鹽形成時，收集固體且在真空乾燥。。
如上製備之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物提供多形體，分別由圖26及圖27中之PXRD圖案及PXRD峰列表特徵化。
1 H NMR：(圖28)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物在DMSO-d6之1H NMR。
IR：(圖29)N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物之IR光譜。
TGA/SDTA分析：(圖30)：在229℃觀察到吸熱事件，係關於質量損失、熔化、及分解。
TGMS分析：(圖31)：在分解之前觀察到2.0%之質量損失。
實施例10. 在中度到嚴重異位性皮膚炎以ZPL-389之第2a期研究
在第1期試驗中，62位個體以ZPL-389處理。ZPL-389之單次上升劑量(0.01-48mg)及多次上升劑量(5、15、及50mg一天一次達14天)為安全耐受，且大部分觀察到的不利事件為輕微、短暫、及非劑量相關。重要的是，顯示ZPL-389經快速吸收且展現劑量比例性藥物動力學。
接著第1期試驗，進行第2a期試驗以評量在有中度到嚴重異位性皮膚炎之成人個體中一天一次投予30mgZPL-389之8週處理效力。亦設計研究來分析ZPL-389在有中度到嚴重異位性皮膚炎之成人個體中之安全性及耐受性。
此研究為具有搔癢症數值等級(NRS)為5(0-10級)、研究者的全球評估(IGA)3(0-3級)、及中度-嚴重AD濕疹區域及嚴重性指數(EASI)12及48(0-72級)之個體的隨機、雙盲、安慰劑控制、平行組研究。此外，主觀患者報告結果文書包括：札爾科癢日記(電子)搔癢症(Ziarco Itch Diary(Electronic)Pruritus)；5D搔癢症等級(5D Pruritus Scale)；皮膚科生活品質指數(Dermatology Life Quality Index)(DLQI)；及患者整體變化印象(Patient Global Impression of Change)(PGIG)。
各個體(年齡18-65歲)有一或多次篩選訪問以確認適合進入此研究。有中度到嚴重異位性皮膚炎之98 位個體隨機2：1以接受口服30mg ZPL-389或安慰劑一天一次達8週(56天)。
對試驗的效力端點包括下述：
-對搔癢症(最糟的癢)在NRS自基線改變超過24小時；-對搔癢症(最糟的癢)在白天NRS自基線改變；-對搔癢症(最糟的癢)在夜間NRS自基線改變；-對睡眠障礙在NRS自基線改變；-在癢持續期間自基線改變；-對搔癢症在口頭評分自基線改變；-在EASI評分自基線改變；-在SCORAD評分自基線改變；-IGA評分；-救援藥物使用量；及/或-PGIC。
相較於安慰劑，在所有3種發炎效力工具中，以ZPL-389處理造成發炎臨床上及統計學上顯著減少。具體而言，在第8週，相較於安慰劑的27%，ZPL-389降低EASI有50%(p=0.01)。相較於安慰劑的26%，ZPL-389亦降低SCORAD有41%(p=0.004)，且相較於安慰劑的-12%，受自基線發炎改變影響之BSA(體表面積(Body Surface Area))為-18%活性(p=0.044)。另外，相較於安慰劑的25%，降低IGA有36%，及19%之個體具有潔 淨或幾乎潔淨的皮膚(由IGA反應證實且緩解有優勢比2.51及2.71)。
整個研究中，發現ZPL-389具有可與安慰劑相比之有利的安全性概況之良好耐受性，且在介於ZPL-389及安慰劑之間觀察到在與治療相關副作用(Treatment Emergent Adverse Events)(TEAE)中無差異。因為缺乏效力而在研究中有7個退出全部在安慰劑組。再者，救援藥物使用在接受ZPL-389之患者中亦較低。
因此，ZPL-389顯示臨床上及統計學上顯著降低在成人中度到嚴重異位性皮膚炎的跡象，此由3個個別效力工具(EASI、IGA、及SCORAD)證實。再者，搔癢症明顯減少，且在此研究中看見在搔癢症的降低幅度為臨床上有意義，及相較於基線，為統計學上顯著。
因此，ZPL-389經顯示顯著降低中度到嚴重異位性皮膚炎中之發炎的第一個組織胺H4拮抗劑。
實施例11. 乾式造粒包含ZPL-389之錠劑的初始調配物
乾式造粒以60g規模進行。顯示在表5的乾式造粒調配物不易形成塊狀物，因為摻合物的不良流動，其在乾壓製錠期間需要干預及手動壓縮以形成塊狀物。經形成的塊狀物為良好品質且提供緊實壓製品，其可經處理而不會輕易地破裂。使用12mm平面工具壓縮之塊狀物具有厚度4至5mm，且使用有991μm篩網之Comil研磨。
顆粒比摻合物具較佳流動，當壓縮最終錠劑時其改良材料通過進料斗的流動(分別對摻合物及顆粒為36%對31%卡爾指數(Carr’s Index))。使用8.5mm正圓凹面工具壓縮錠劑且標定硬度在65、85、及105N。錠劑為適當的厚度及硬度。見表6。對此批次，/硬度曲線為陡峭，在F-壓機上帶有0.5的改變，造成硬度上的大變異。塊狀物可能比所需要的稍微硬一點，但顆粒內摻合物適於碾壓，其會良好控制帶的孔隙度及將比乾壓製錠作為製程上更一致。
乾式造粒的崩解時間比對濕式造粒批次更快且觀察介於硬度及崩解時間之間的關係。
實施例12. 濕式造粒包含ZPL-389之錠劑的初始調配物
以小規模(40g)，使用水作為造粒液體來生產表7中所示之調配物。濕式造粒製程對下面所示之調配物為快速，以6mL(15%)之水提供稍微超過的造粒濕質量。摻合物的初始水分含量為5.25%，乾燥顆粒的水分含量為2.77%。在此階段(60分鐘在60℃烘箱)未控制乾燥，但初始±0.5%(w/w)之目標水分將用在較大的批次。
通過1000μm篩網有及無刷過來篩選經乾燥之顆粒。沒有刷過，大約50%之顆粒通過篩網，而有刷過，剩餘材料通過，除了4.29g的硬塊以外。損失可為歸因於稍微超過的造粒。顆粒經潤滑及使用5mm正圓凹面(nrc)工具組壓縮。
標定25N、50N、及75N之硬度值造成該批次的壓縮概況。見表8。錠劑比預期的稍微厚一點且6mm工具組將會比較適當。
崩解時間少於15分鐘，且觀察介於硬度及崩解之間的關係。
實施例13. 直接壓錠包含ZPL-389之錠劑的調配物
以100g規模製備30mg直接壓錠摻合物。因為乾式造粒調配物的流動差且不能被壓縮成錠劑，調配物被再調配成10mg劑量。見表9。
以40g批次尺寸進行10mg劑量之直接壓錠調配物。藉由降低API裝載，預期流動會改良。10mg劑量的ZPL-389之直接壓錠調配物展現良好流動性質(卡爾指數(Carr’s Index)為23%)且流動夠好到被使用8.5mm nrc工具壓縮。錠劑從形成環的中心崩解，且崩解時間非常快。錠劑數據顯示於下表10。
實施例14. 水分活化之乾式造粒包含ZPL-3895之錠劑的調配物
ZPL-3895之水分活化之乾式造粒調配物，其以40克批次尺寸產生，示於表11。
顆粒內材料經0.5mL之水活化且造粒非常短。初始水分為4.81重量%，但在摻合粒化物與顆粒外物質之後，摻合物水分為2.59重量%。對於顆粒及最終經潤滑摻合物，由卡爾指數(Carr’s Index)之粒化物流動為27%。使用10mm nrc工具壓縮可接受之錠劑。僅一些錠劑在中度硬度100N被壓縮，亦標定80N及120N之低及高硬度。當由0.1調整時，力的設定造成硬度上廣大變異。從形成環 的中心錠劑崩解。崩解時間快速。錠劑數據顯示於下表12。
實施例15. 乾式造粒包含ZPL-389之錠劑的經修飾之調配物
對於改良之加工性，測試同上實施例11所述之初始乾式造粒的修飾，以建立製造對於所欲錠劑尺寸具有一致API均勻性及壓縮概況的ZPL-389之粉末或造粒的製程，及證實調配物製程為可重複。例如，修飾調配物以從顆粒內部分移除無水磷酸二鈣(DCP)及增加崩解劑量從5重量%至8重量%，即(w/w)。
此外，非功能性塗覆(例如，Opadry II)可施加到錠劑。
目標是建立有劑量強度3mg、10mg、及30mg的經塗覆之錠劑調配物。期望具有適當的壓縮性質、良好顆粒流動、良好錠劑性質、及快速的崩解及溶解之錠劑將為最所欲者。
除了表13說明的調配物改變之外，對於乾式造粒調配物製備顆粒內材料沒有差異。
因為摻合物的流動從進料斗進入模具仍然很差，此轉移以手動進行。許多塊狀物在設定時產生，其導致不良產率。然而，當使用研缽通過1mm篩子篩選時，塊狀物輕易地破裂，因為塊狀物太厚而不能刷過。顆粒之後與顆粒外材料混合及經潤滑，造成27%之卡爾指數(Carr’s Index)。因為從乾壓製錠製程的不良產率，所以可只能達到以中度硬度使用8.5mm正圓凹面工具組壓縮錠劑。當可使用30的力設定達到目標硬度85N，但有一些變化性時，整個執行過程錠劑重量確實降低，顯示有一些分離。即便與卡爾指數(Carr’s Index)所示較差流動，對於填充模具沒有問題。0.25的力設定改變造成硬度顯著改變。錠劑數據在表14呈現。
實施例16. 濕式造粒包含ZPL-389的錠劑之經修飾之調配物
如同乾式造粒調配物，濕式造粒之錠劑調配物(見上實施例12)經修飾且測試改良之加工性。見表15。例如，因為使用甘露醇在調配物，端點太突然，因此甘露醇以微晶型纖維素取代。
對於濕式造粒調配物之顆粒內材料佔了Kenwood切菜碗之90%填充，當使用高剪力摻合，此體積降低到60%。摻合物外觀一開始是白色，但造粒之後，摻合物為灰白色至黃色。逐滴添加10mL之水到摻合物，同時混合，其造成在端點的突然改變。微晶型纖維素(MCC)，例如，Avicel PH200，調配物表現的比甘露醇調配物還好，因為MCC調配物不像甘露醇調配物看起來過度造粒化。
在60℃烘箱乾燥顆粒及水分在規格範圍內，所以沒有發生過度乾燥。在顆粒中觀察到一些硬塊，但這 些可以研缽及研杵減少，造成顆粒之97%產率。
顆粒經潤滑及以中度硬度目標60N使用6mm工具壓縮。當對60N硬度力的設定為22.25時，22-25的範圍造成硬度範圍為55至115N。經潤滑之顆粒的流動為非常良好，在卡爾指數(Carr’s Index)14%。錠劑數據示於表16。
實施例17. 溶解方法建立
ZPL-389調配物之溶解方法建立在二種不同介質進行：0.01M HCl(pH=2)及pH 6.8緩衝液。這些數據係相較於ZPL-389現存劑型。兩個初始乾式及濕式造粒調配物(見上述實施例11及12)以50rpm在60分鐘之後並未完全溶解，此顯示ZPL-389在釋放上延遲。
當溶解方法速度增加到75rpm時，在60分鐘溶解仍未完成且錠劑釋放概況之間有一些變化性。此變化性主要是因為調配物及加工參數的差異，例如，濕式造粒調配物稍微過度造粒化，反之乾式造粒調配物在乾壓製錠期間比所需要的壓縮稍微硬一點。
額外的溶解實驗在經修飾之30mg乾式及濕式造粒調配物錠劑(見上述實施例15及16)上，在0.01M HCl及pH 6.8緩衝液，兩者在75rpm進行。這些實驗結果摘要在圖32及33。在0.01M HCl(圖32)及pH 6.8緩衝液(圖33)兩者中，乾式造粒(DG)錠劑調配物比濕式造粒(WG)錠劑調配物更快釋出。
均等範圍
本申請案可以其他具體形式具體化而不悖離其精神或基本特徵。上述具體實施例因而在所有方面被視為說明性而非限制本文所述之應用。本申請之範疇因而係由所附之申請專利範圍指示而非上述描述，且所有落於申請專利範圍之相等意義及範圍的改變意於被涵蓋在本文。

Claims (200)

  1. 一種組成物，包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物，其中，該組成物為至少98%純。
  2. 一種組成物，包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物，其中，該組成物進一步包括少於1%之4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
  3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中，該4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺為4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
  4. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中，該組成物進一步包括少於0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、或0.05%之4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
  5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中，該組成物包括少於0.26%之雜質。
  6. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中，該組成物進一步包括少於0.5%甲醇。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，該組成物包括少於0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、 0.15%、0.1%、或0.05%甲醇。
  8. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，該組成物包括介於約0.1%至約0.5%甲醇。
  9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，該組成物包括介於0.1-0.2%、0.1-0.3%、0.1-0.4%、0.2-0.3%、0.2-0.4%、0.2-0.5%、0.3-0.4%、0.3-0.5%、或0.4-0.5%甲醇。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體，其由在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ之PXRD峰區分。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中，該多形體包括在約13.5及18.7度2-θ之二個額外峰。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中，該多形體包括在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之4個額外峰。
  13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中，該多形體包括在約11.4、15.6、25.0、及26.1度2-θ之4個額外峰。
  14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中，該多形體包括在約17.0、21.8、及22.0度2-θ之3個額外峰。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶 -1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體，其由在約17.0、21.8、及26.1度2-θ之PXRD峰區分。
  16. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1項之組成物及一或多種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
  17. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第2項之組成物及一或多種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
  18. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第10項之組成物及一或多種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
  19. 一種劑型，包括有效量之申請專利範圍第1或2項之組成物或申請專利範圍第16、17或18項醫藥組成物，其中，該劑型係選自由下列所組成之群組：膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、及液態調配物。
  20. 如申請專利範圍第19項之劑型，其中，該劑型為膠囊包粉末形式。
  21. 如申請專利範圍第19項之劑型，其中，該劑型為錠劑。
  22. 一種治療H4仲介之疾病或病情之方法，包括投予有效量之申請專利範圍第1項之組成物、申請專利範圍第16、17或18項之醫藥組成物、或申請專利範圍第19項之劑型到有其需要的患者。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚 疾病、搔癢性疾病、呼吸性疾病、心臟性疾病、腸胃道之發炎性疾病、癌症、關節疾病、腎臟疾病、疼痛病症、膀胱過動症、前庭病症、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病、及其他涉及免疫及發炎性病症之疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中：a)該發炎性皮膚疾病為異位性皮膚炎或牛皮癬；b)該搔癢性疾病為蕁麻疹或尿毒性搔癢症；c)該呼吸性疾病為氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎；d)該心臟性疾病為心肌缺血；e)該腸胃道之發炎性疾病為克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎；f)該關節疾病為類風濕性關節炎或乾癬性關節炎；g)該腎臟疾病為糖尿病腎病變；h)該疼痛病症為發炎性疼痛或神經性病變疼痛；i)該前庭病症為暈眩或耳鳴；j)該發炎性眼部疾病為結膜炎或眼色素層炎；或k)該其他涉及免疫及發炎性病症之疾病為多發性硬化症、肥大細胞增生症、或發炎性或全身性紅斑性狼瘡。
  25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢 疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中，該疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
  27. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係經由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到該患者。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係一天一次投予到該患者。
  29. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約60mg的劑量投予。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg之劑量投予。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約60mg之劑量投予。
  32. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約50mg之劑量投予。
  33. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約10mg之劑量投予。
  34. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約3mg至約15mg之劑量投予。
  35. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約20mg之劑量投予。
  36. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10mg至約30mg之劑量投予。
  37. 如申請專利範圍第27項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約100mg/ml之劑量靜脈內、皮下、或眼內投予。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該劑型以約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、 0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml之劑量投予。
  39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約100mg/ml之劑量投予。
  40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.01至約90mg/ml之劑量投予。
  41. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約10mg/ml之劑量投予。
  42. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約15mg/ml之劑量投予。
  43. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.5至約20mg/ml之劑量 投予。
  44. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約30mg/ml之劑量投予。
  45. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物或劑型係與一或多種額外治療劑投予到該患者。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中，該一或多種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：組織胺H1受體拮抗劑；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAIDs)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調 節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑；及其組合。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為組織胺H1受體拮抗劑。
  48. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該組織胺H1受體拮抗劑係選自由下列所組成之群組：非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine)。
  49. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為白三烯拮抗劑。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中，該白三烯拮抗劑係選自由下列所組成之群組：孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast)。
  51. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該一或 多種額外治療劑為CRTH2拮抗劑。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中，該CRTH2拮抗劑係選自由下列所組成之群組：ADC3680、NVP-QAV680、及OC459。
  53. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為磷酸二酯酶抑制劑。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中，該磷酸二酯酶抑制劑為PDE4磷酸二酯酶抑制劑。
  55. 申請專利範圍第54項之方法，其中，該PDE4磷酸二酯酶抑制劑係選自由下列所組成之群組：阿普司特(apremilast)及羅氟司特(roflumilast)。
  56. 一種治療H4仲介之病情之方法，包括投予有效量之組成物組合一或多種額外治療劑到有其需要的患者，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，該一或多種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、抗-介白素17(抗-IL-17)劑、抗-介白素4受體(抗-IL-4R)劑、抗-介白素-31(抗-IL-31)劑、及其組合。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚疾病、搔癢性疾病、呼吸性疾病、心臟性疾病、腸胃道之發炎性疾病、癌症、關節疾病、腎臟疾病、疼痛病症、膀 胱過動症、前庭病症、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中：a)該發炎性皮膚疾病為異位性皮膚炎或牛皮癬；b)該搔癢性疾病為蕁麻疹或尿毒性搔癢症；c)該呼吸性疾病為氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎；d)該心臟性疾病為心肌缺血；e)該腸胃道之發炎性疾病為克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎；f)該關節疾病為類風濕性關節炎或乾癬性關節炎；g)該腎臟疾病為糖尿病腎病變；h)該疼痛病症為發炎性疼痛或神經性病變疼痛；i)該前庭病症為暈眩或耳鳴；j)該發炎性眼部疾病為結膜炎或眼色素層炎；或k)該涉及免疫及發炎性病症之其他疾病為多發性硬化症、肥大細胞增生症、或發炎性或全身性紅斑性狼瘡。
  59. 如申請專利範圍第57項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中，該疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
  61. 如申請專利範圍第56項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係藉由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到該患者。
  62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係一天一次投予到該患者。
  63. 如申請專利範圍第56項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約60mg的劑量投予。
  64. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg之劑量投予。
  65. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約60mg之劑量投 予。
  66. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約50mg之劑量投予。
  67. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約10mg之劑量投予。
  68. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型m以約3mg至約15mg之劑量投予。
  69. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約20mg之劑量投予。
  70. 如申請專利範圍第63項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10mg至約30mg之劑量投予。
  71. 如申請專利範圍第50項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約100mg/ml之劑量靜脈內、皮下、或眼內投予。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml之劑量投予。
  73. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約100mg/ml之劑量投予。
  74. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.01至約90mg/ml之劑量投予。
  75. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約10mg/ml之劑量投予。
  76. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約15mg/ml之劑量投予。
  77. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.5至約20mg/ml之劑量投予。
  78. 如申請專利範圍第71項之方法，其中，該組成 物、醫藥組成物、或劑型以約10至約30mg/ml之劑量投予。
  79. 一種治療H4仲介之病情之方法，包括投予有效量之組成物到有其需要的患者，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物或N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺，其中，該H4仲介之病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、蕁麻疹、尿毒性搔癢症、乾癬性關節炎、暈眩、黃斑部退化病症、肥大細胞增生症、發炎性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、大疱性病症、膠原病(collagenose)、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、神經性病變疼痛、耳鳴、眼色素層炎、糖尿病腎病變及多發性硬化症。
  80. 如申請專利範圍第79項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係藉由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到該患者。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法，其中，該組成 物、醫藥組成物、或劑型係一天一次投予到該患者。
  82. 如申請專利範圍第79項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約60mg的劑量投予。
  83. 如申請專利範圍第82項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg之劑量投予。
  84. 如申請專利範圍第82項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約60mg之劑量投予。
  85. 如申請專利範圍第83項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約50mg之劑量投予。
  86. 如申請專利範圍第83項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約10mg之劑量投予。
  87. 如申請專利範圍第83項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約3mg至約15mg之劑量投予。
  88. 如申請專利範圍第83項之方法，其中，該組成 物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約20mg之劑量投予。
  89. 如申請專利範圍第83項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10mg至約30mg之劑量投予。
  90. 如申請專利範圍第81項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約100mg/ml之劑量靜脈內、皮下、或眼內投予。
  91. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml之劑量投予。
  92. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約100mg/ml之劑量投予。
  93. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.01至約90mg/ml之劑量投予。
  94. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約10mg/ml之劑量投予。
  95. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約15mg/ml之劑量投予。
  96. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.5至約20mg/ml之劑量投予。
  97. 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約30mg/ml之劑量投予。
  98. 一種生產N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之方法，該方法包括：a)從N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液結晶N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶2,4-二胺酒石酸鹽，b)單離該經結晶的材料，c)在濕惰性氣流下乾燥該經單離之材料直到該經單 離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，該經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  99. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，該經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。
  100. 如申請專利範圍第99項之方法，其中，該多形體係由在約6.7、9.2、22.4、及24.4度2-θ之PXRD峰區分。
  101. 如申請專利範圍第100項之方法，其中，該多形體包括在約13.5及18.7度2-θ之2個額外峰。
  102. 如申請專利範圍第101項之方法，其中，該多形體包括在約20.9、21.4、26.8、及30.0度2-θ之4個額外峰。
  103. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，該水溶液以有機溶劑處理。
  104. 如申請專利範圍第103項之方法，其中，該有機溶劑為醇。
  105. 如申請專利範圍第104項之方法，其中，該有機溶劑為甲醇。
  106. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，該惰性氣為氮。
  107. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度超過約40% RH。
  108. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度係介於約50至99% RH。
  109. 如申請專利範圍第108項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度係介於約60至約80% RH。
  110. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度係介於約69至99% RH。
  111. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽藉由逐漸冷卻該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之水溶液而結晶。
  112. 如申請專利範圍第99項之方法，其中，N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之多形體藉由逐漸冷卻該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽之多形體的水溶液而結晶。
  113. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，該方法包括：a)添加N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(2R,3R)-酒石酸鹽之量到一定體積的純水來產生第一溶液且溫到高於50℃之溫度；b)以有機溶劑加料該第一溶液來產生第二溶液； c)冷卻該第二溶液到40至60℃來產生漿料；d)逐漸冷卻該漿料到20至35℃；e)單離該漿料；f)洗滌該經單離之材料；以及g)在濕惰性氣流下乾燥該經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，該經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。
  114. 如申請專利範圍第99項之方法，其中，該方法包括：a)添加N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(2R,3R)-酒石酸鹽之量到一定體積的純水來產生第一溶液且溫到高於50℃之溫度；b)以有機溶劑加料該第一溶液來產生第二溶液；c)冷卻該第二溶液至約40至60℃來產生漿料；d)逐漸冷卻該漿料到20至35℃；e)單離該漿料；f)洗滌該經單離之材料；以及g)在濕惰性氣流下乾燥該經單離之材料直到該經單離之材料的水含量為介於6至10%且存在的任何有機溶劑包括<0.5%之該經單離之材料之時；其中，該經單離之材料包括N4-(環丙基甲基)-6- [(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之多形體。
  115. 如申請專利範圍第113項之方法，其中，步驟a)係在約55℃至約65℃之溫度範圍下進行。
  116. 如申請專利範圍第114項之方法，其中，步驟a)係在約55℃至約65℃之溫度範圍下進行。
  117. 如申請專利範圍第113項之方法，其中，在步驟c)中，該溶液在約20至約60分鐘的期間經冷卻至約50℃。
  118. 如申請專利範圍第114項之方法，其中，在步驟c)中，該溶液在約20至約60分鐘的期間經冷卻至約50℃。
  119. 如申請專利範圍第115項之方法，其中，該溶液在約20至約60分鐘的期間接著冷卻至約40℃。
  120. 如申請專利範圍第116項之方法，其中，該溶液在20至60分鐘的期間接著冷卻至約40℃。
  121. 如申請專利範圍第119項之方法，其中，該溶液在20至60分鐘的期間接著冷卻至約30℃。
  122. 如申請專利範圍第120項之方法，其中，該溶液在20至60分鐘的期間接著冷卻至約30℃。
  123. 如申請專利範圍第98項之方法，其中，該經單離之材料的該有機溶劑含量係使用核磁共振(NMR)或氣相層析術(GC)測定。
  124. 如申請專利範圍第113或114項之方法，其 中，該有機溶劑為醇。
  125. 如申請專利範圍第124項之方法，其中，該醇為甲醇。
  126. 如申請專利範圍第113或114項之方法，其中，該惰性氣為氮。
  127. 如申請專利範圍第113或114項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度超過約>40% RH。
  128. 如申請專利範圍第127項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度係介於約50至99% RH。
  129. 如申請專利範圍第128項之方法，其中，乾燥室中相對水濕度係介於約60至約80% RH。
  130. 一種組成物，包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺的醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中，該醫藥上或獸醫上可接受之鹽係選自由下列所組成之群組：龍膽酸鹽、柳酸鹽、二鹽酸鹽、及乙烷二磺酸鹽。
  131. 如申請專利範圍第130項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺龍膽酸鹽。
  132. 如申請專利範圍第130項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺柳酸鹽。
  133. 如申請專利範圍第130項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶 -1-基]嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽水合物。
  134. 如申請專利範圍第130項之組成物，其中，該組成物包括N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺乙烷二磺酸鹽水合物。
  135. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第130至134項中任一項之組成物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  136. 一種劑型，包括有效量之申請專利範圍第130至134項中任一項之組成物或申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中，該劑型係選自由下列所組成之群組：膠囊包粉末形式、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、注射劑、及液態調配物。
  137. 一種治療H4仲介之病情之方法，包括投予有效量之申請專利範圍第130至134項中任一項之組成物、申請專利範圍第135項之醫藥組成物、或申請專利範圍第136項之劑型到有其需要的患者。
  138. 如申請專利範圍第137項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：發炎性皮膚疾病、搔癢性疾病、呼吸性疾病、心臟性疾病、該腸胃道之發炎性疾病、癌症、關節疾病、腎臟疾病、疼痛病症、膀胱過動症、前庭病症、黃斑部退化病症、發炎性眼部疾病、及涉及免疫及發炎性病症之其他疾病。
  139. 如申請專利範圍第138項之方法，其中：a)該發炎性皮膚疾病為異位性皮膚炎或牛皮癬；b)該搔癢性疾病為蕁麻疹或尿毒性搔癢症；c)該呼吸性疾病為氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、或過敏性鼻炎；d)該心臟性疾病為心肌缺血；e)該腸胃道之發炎性疾病為克隆氏(Crohn’s)疾病或潰瘍性結腸炎；f)該關節疾病為類風濕性關節炎或乾癬性關節炎；g)該腎臟疾病為糖尿病腎病變；h)該疼痛病症為發炎性疼痛或神經性病變疼痛；i)該前庭病症為暈眩或耳鳴；j)該發炎性眼部疾病為結膜炎或眼色素層炎；或k)該涉及免疫及發炎性病症之其他疾病為多發性硬化症、肥大細胞增生症、或發炎性或全身性紅斑性狼瘡。
  140. 如申請專利範圍第138項之方法，其中，該H4仲介之疾病或病情係選自由下列所組成之群組：異位性皮膚炎、大疱性病症、膠原病(collagenose)、牛皮癬、乾癬性損傷(psoriatic lesion)、脂漏性皮膚炎或接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、搔癢症、尿毒性搔癢症、酒渣、結節性癢疹(prurigo nodularis)、肥厚性疤痕、蟹足腫瘢痕形成、硬皮症、頸部蟹足腫性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、Kawasaki氏病、Sjögren-Larsson症候群、Grover氏疾病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、 第四度燒傷、皮膚黏液素病、光化性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
  141. 如申請專利範圍第137項之方法，其中，該疾病或病情為牛皮癬、異位性皮膚炎、或其他搔癢性病情。
  142. 如申請專利範圍第137項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係藉由投予之口服、局部、靜脈內、動脈內、眼內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內、或皮下路徑投予到該患者。
  143. 如申請專利範圍第142項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型係一天一次投予到該患者。
  144. 如申請專利範圍第137項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約60mg的劑量投予。
  145. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或60mg之劑量投予。
  146. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10mg至約60mg的劑量投予。
  147. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組 成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約50mg之劑量投予。
  148. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約1mg至約10mg之劑量投予。
  149. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約3mg至約15mg之劑量投予。
  150. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約5mg至約20mg之劑量投予。
  151. 如申請專利範圍第144項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10mg至約30mg之劑量投予。
  152. 如申請專利範圍第142項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005-100mg/ml的劑量靜脈內、皮下、或眼內投予。
  153. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100mg/ml之劑量投予。
  154. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約100mg/ml之劑量投予。
  155. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.01至約90mg/ml之劑量投予。
  156. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.005至約10mg/ml之劑量投予。
  157. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.05至約15mg/ml之劑量投予。
  158. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約0.5至約20mg/ml之劑量投予。
  159. 如申請專利範圍第152項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物、或劑型以約10至約30mg/ml之劑量投予。
  160. 如申請專利範圍第137項之方法，其中，該組成物、醫藥組成物或劑型係與一或多種額外治療劑投予到該患者。
  161. 如申請專利範圍第160項之方法，其中，該一或多種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：組織胺H1受體拮抗劑；組織胺H3受體拮抗劑；組織胺H2受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；神經傳導物質再攝入抑制劑；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；α1-及α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑；蕈鹼類(muscarinic)M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；β2-腎上腺素受體促效劑；雙作用β2/M3劑；黃嘌呤；非類固醇抗發炎劑；酮替芬(ketotifen)；COX-1抑制劑(NSAID)及COX-2選擇性抑制劑；口服、吸入鼻內及局部糖化皮質類固醇(glucocorticosteroid)；活性對抗內源性發炎性實體之單株抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑；黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；速激肽(tachykinin)NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；彈性蛋白酶抑制劑；腺核苷A2a受體促效劑；尿激酶之抑制劑；作用於多巴胺受體之化合物；NFκb途徑之調節劑；可分類為黏液分解劑或鎮咳劑之劑；抗生素；細胞激素傳訊途徑之調節劑；前列腺素途徑之調節劑；趨化介素受體CXCR1及CXCR2之拮抗劑；趨化介素受體CCR3、CCR4及CCR5之拮抗劑；細胞溶質及可溶性磷脂酶A2(cPLA2 及sPLA2)之抑制劑；磷酸肌醇-3-激酶之抑制劑；HDAC抑制劑；p38抑制劑；CXCR2拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑；抗-介白素17(抗-IL-17)劑；抗-介白素4受體(抗-IL4R)劑；抗-介白素31(抗-IL-31)劑；CRTH2拮抗劑；及其組合。
  162. 如申請專利範圍第161項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為組織胺H1受體拮抗劑。
  163. 如申請專利範圍第162項之方法，其中，該組織胺H1受體拮抗劑係選自由下列所組成之群組：非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利(levocetrizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、甲吡胺(mepyramine)、及苯海拉明(diphenhydramine)。
  164. 如申請專利範圍第161項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為白三烯拮抗劑。
  165. 如申請專利範圍第164項之方法，其中，該白三烯拮抗劑係選自由下列所組成之群組：孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、及普崙司特(pranlukast)。
  166. 如申請專利範圍第161項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為CRTH2拮抗劑。
  167. 如申請專利範圍第166項之方法，其中，該CRTH2拮抗劑係選自由下列所組成之群組：ADC3680、NVP-QAV680、及OC459。
  168. 如申請專利範圍第161項之方法，其中，該一或多種額外治療劑為磷酸二酯酶抑制劑。
  169. 如申請專利範圍第168項之方法，其中，該磷酸二酯酶抑制劑為PDE4磷酸二酯酶抑制劑。
  170. 如申請專利範圍第169項之方法，其中，該PDE4磷酸二酯酶抑制劑係選自由下列所組成之群組：阿普司特(apremilast)及羅氟司特(roflumilast)。
  171. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天一次投予30mg或更少之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物到該患者。
  172. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天一次投予15mg至30mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物到該患者。
  173. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天一次投予5mg至15mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物到該患者。
  174. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天一次投予1mg至5mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物到該患者。
  175. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天 一次投予30mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物到該患者。
  176. 如申請專利範圍第171至175項中任一項之方法，其中，該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物係口服投予。
  177. 如申請專利範圍第171至176項中任一項之方法，其中，該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物係呈選自由下列所組成之群組的形式：膠囊包粉末、膠囊、錠劑、液體、粉末、含片、咀嚼物、多顆粒及奈米顆粒、膠體、固溶體、微脂體、奈米粒子、膜、胚珠製劑(ovule)、噴霧劑、及液態調配物。
  178. 如申請專利範圍第171至177項中任一項之方法，其中，該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺作為N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物投予。
  179. 如申請專利範圍第171至178項中任一項之方法，其中，該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺為至少98%純。
  180. 如申請專利範圍第171至179項中任一項之方法，其中，該錠劑進一步包括少於1%之4-正丁基-6-[(3- (甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
  181. 如申請專利範圍第180項之方法，其中，該4-正丁基-6-[(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺為4-正丁基-6-[(3R)-3-甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺。
  182. 一種錠劑，包括治療有效量之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  183. 如申請專利範圍第182項之錠劑，其中，該治療有效量係選自：a)1至100mg，b)1至60mg；或c)30mg。
  184. 如申請專利範圍第182或183項之錠劑，其中，該N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺係呈N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物之形式。
  185. 如申請專利範圍第182至184項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括介於1至175mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  186. 如申請專利範圍第182至185項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括介於1至110mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  187. 如申請專利範圍第182至186項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括約52mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  188. 如申請專利範圍第182至186項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括約17.2mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  189. 如申請專利範圍第182至186項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括約5.2mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  190. 如申請專利範圍第182至186項中任一項之錠劑，其中，該錠劑包括約1.7mg之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物。
  191. 如申請專利範圍第182至190項中任一項之錠劑，其中，該錠劑由乾式造粒配製方法製備。
  192. 如申請專利範圍第182至190項中任一項之錠劑，其中，該錠劑由濕式造粒配製方法製備。
  193. 如申請專利範圍第182至190項中任一項之錠劑，其中，該錠劑由直接壓錠配製方法製備。
  194. 如申請專利範圍第182至193項中任一項之錠劑，進一步包括微晶型纖維素、澱粉羥乙酸鈉、無水磷酸 二鈣、硬脂酸鎂、或其任何組合。
  195. 一種錠劑，包括：a)約25.75重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；b)約47.4重量%之微晶型纖維素；及c)約17.85重量%之無水磷酸二鈣。
  196. 如申請專利範圍第195項之錠劑，進一步包括交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、硬脂酸鎂、或其任何組合。
  197. 如申請專利範圍第195或196項之錠劑，進一步包括：a)約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)；及b)約1重量%之硬脂酸鎂。
  198. 一種錠劑，包括：a)約51.5重量%之N4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽二水合物；b)約19.75重量%之微晶型纖維素；及c)約19.75重量%之無水磷酸二鈣。
  199. 如申請專利範圍第198項之錠劑，進一步包括澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、或其任何組合。
  200. 一種治療患者異位性皮膚炎之方法，包括一天一次投予如申請專利範圍第182至199項中任一項之錠劑 到該患者。
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