JP7086251B2 - ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は合衆国法典第３５章、第１１９条（ｅ）のもと、２０１５年９月２１日に出願された米国仮出願番号第６２／２２１，５０８号の利益を主張するものであり、これはその全体の参照により本出願に包含させる。
本発明はブロモドメインを調節するブロモドメインタンパク質および化合物ならびにそそのための使用に関する。特定の実施態様は、本発明の化合物によるブロモドメインの調節による処置により処置可能な疾患である適応症を企図する。
本明細書は、以前の研究における化合物と比較して優れた薬物動態（ＰＫ）を示す選り抜きの化合物群を記載する。より具体的には、本明細書に開示される式ＩおよびＩＩの化合物は、国際公開第２０１４／１４５０５１号の選択発明である。本発明で定義されるＲ１置換基を必要とするジ（ピリジン－２－イル）メチレン部分を有するため、本発明の化合物は国際公開第２０１４／１４５０５１号に開示される特定の化合物と比較して構造的に独特な新規化合物である。対照的に、ジ（ピリジン－２－イル）メチレン部分を有する国際公開第２０１４／１４５０５１号に開示される特定の化合物は、本発明で定義されるＲ１置換基が存在する位置に水素を有する。本明細書において例示するように、ここに記載の新規化合物は、国際公開第２０１４／１４５０５１号に記載の構造的に類似する化合物と比較して驚くほどに良好なＰＫ特性を示し、ここで唯一の構造的差異は、国際公開第２０１４／１４５０５１号に記載の化合物が本発明において定義されるＲ１置換基を有さないことである。
本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007086251000001
 〔式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロまたはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；そして
存在するとき、Ｘはハロである〕
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログである。
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、および別の治療剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ブロモドメインを調節する方法に関する。
別の実施態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ブロモドメイン介在性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置する方法に関する。
実施例５に記載の経時的な腫瘍体積の測定結果を表す。上の線で示される腫瘍体積経時測定は、溶媒を表す。下の線で示される腫瘍体積経時測定は、化合物Ｐ－００１ １０ｍｇ／ｋｇを表す。中間の線で示される腫瘍体積経時測定は、化合物Ｚ １０ｍｇ／ｋｇを表す。 化合物Ｐ－００１および化合物Ｚを１０ｍｇ／ｋｇでｎｕ／ｎｕマウスに７日間投与したときに観察される毒性を示す。下の線で示されるΔ体重測定経時測定は、化合物Ｚを表す。上の線で示されるΔ体重測定経時測定は、化合物Ｐ－００１を表す。
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される限り、他のことが明らかに示されない限り、以下の定義を適用する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、明確に示されない限り、複数の参照を含むことをここに留意するべきである。
本明細書で使用される「標準誤差」は、サンプル標準偏差をサンプルサイズの平方根で割ったものである。
「ハロゲン」または「ハロ」は全てのハロゲン、つまりクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。
「シアノ」とは、－ＣＮ基をいう。
用語「アルキル」はそれ自体により、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子数（すなわちＣ１－６は１～６個の炭素）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。代表的なアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。さらなる代表的なアルキル基は、１個、２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。
本明細書で使用される「任意の（Optional）」または「場合により（Optionally）」は、後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、およびその記載された事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「芳香族基は場合により、１個または２個のアルキル置換基で置換されていてよい」という語句は、アルキルが存在する必要がなくてもよく、その記載は芳香族基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
本発明の化合物に関して本明細書で使用される用語、「合成する（synthesizing）」などの用語は、１以上の前駆物質からの化学的合成を意味する。
「保護基」とは、分子内の反応性基に結合したとき、その反応性をマスクし、減少させ、または阻止する原子群をいう。保護基の例は、T.W. Greene and P. G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006)、Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)および Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)で見ることができる。代表的なアミノ保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベエラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニルなどを含む（Boyle, A. L. (編)、カルバメート、アミド、Ｎ－スルホニル誘導体、Ｒが例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２－などである式－Ｃ（Ｏ）ＯＲの基、Ｒ’が例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである式－Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基、Ｒ’’が例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル、２，３，６－トリメチル－４－メトキシフェニルなどである式－ＳＯ２Ｒ’’の基および２－トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどのようなシラニルを含む基、CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000も参照）。
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、インビボで式（Ｉ）の活性親薬物を遊離するあらゆる化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾体がインビボで開裂し、親化合物を遊離し得るような方法で式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、修飾体が慣用の操作またはインビボで親化合物に開裂するような方法で式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基またはスルフヒドリル基が、インビボで開裂し、遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生成し得る何らかの基に結合した式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などを含む。プロドラッグの製造、選択および使用はT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985;およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で論じられており、これらの各々はそれら全体の参照により本明細書に包含させる。
「互変異性体」は、分子の一の原子のプロトンが他の原子に移動する現象により生成する化合物を意味する。Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)を参照。互変異性体とはまた、平衡で存在し、一の異性体形態から他の異性体形態へ容易に変換される２以上の構造異性体の一つをいう。互変異性体の例は、アセトン／プロペン－２－オール、イミン－エナミン互変異性体などのようなケトーエノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナールなどのような環－鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールのようなヘテロアリール基の互変異性形態を含む。例えば、化合物がケト基またはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性的な異性化（「互変異性化」）が起こり得る。本明細書に記載の化合物は１以上の互変異性体を有し、従って種々の異性体を含む。当業者は他の互変異性環原子配列の可能性があると認識する。これらの化合物の全てのこのような異性形態は、本発明に明確に包含される。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列が異なるか、またはそれらの空間における原子配列が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの配列が異なる異性体は「立体異性体」と称される。「立体異性体」とは、それらが１以上の非対称中心または非対称置換基の二重結合を有するならば、異なる立体異性形態で存在し、従って個々の立体異性体としてまたは混合物として生成し得る化合物をいう。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。例えば化合物が非対称中心を有するとき、それは４つの異なる基に結合し、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン（Ｃａｈｎ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲおよびＳ順位則、または分子が偏光面を回転させる方法により表され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ(＋)－異性体または(－)－異性体）として指定される。キラル化合物は個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合を含むエナンチオマーの混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。特に明記しない限り、記載は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離方法は当該技術分野において既知である（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007の第4章、discussionを参照)。本明細書において請求される特定の分子は、種々のエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在し得る。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子に、非天然割合の原子同位体を含み得る。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、炭素－１４（１４Ｃ）、炭素－１１（１１Ｃ）またはフッ素－１８（１８Ｆ）のような放射性同位体を用いて放射性標識され得る。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体変化体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本特許で請求される特定の分子は、過重水素化アナログを含む１以上の重水素原子で置換された分子の１以上の水素原子を有することがあり、これらの化合物のすべての変化体が請求される。さらに、用語「重水素化アナログ」とは、少なくとも１つの水素原子が重水素原子により置換された化合物をいうことに留意するべきである。本明細書において単独でまたは基の一部として使用される用語「重水素化」は、置換重水素原子を意味する。特定の位置が重水素（「Ｄ」または「重水素」という）を有すると指定されるとき、その位置の重水素の存在度は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりもはるかに高い（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素取り込み）と理解される。
本発明の重水素化アナログは全体または一部が重水素置換された誘導体であり得る。本発明の重水素置換化合物は、全体または一部が重水素置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を有し得る。ある実施態様において、本発明の重水素置換化合物は、全体または一部が重水素置換されたアルキル基、例えば－ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３などを有する。別の実施態様において、本発明の重水素置換化合物は、全体または一部が重水素置換されたフェニルのようなアリール、例えばＣ６Ｄ５または全体または一部が重水素置換されたヘテロアリール、例えば、ピリジル－ｄ３などを有する。
本発明はまた、本明細書に引用されるものと同一であるが、実際には１以上の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に包含され得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されるとき、その位置は天然存在量の同位体組成物またはその同位体（例えば重水素（Ｄ）またはトリチウム（３Ｈ））で水素を有すると理解される。特定の本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）およびフッ素－１８（１８Ｆ）同位体はそれらの調製の容易性および検出能のため、有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を用いた置換は、はるかに高い代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または減少した用量要求）に由来する特定の治療的利益を与え得る。従っていくつかの状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、本明細書にける以下のスキームおよび実施例に開示される方法に類似する方法に従うことにより製造される
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物形態ならびに水和物を含む溶媒和物形態で存在し得る。「水和物」とは、溶質の分子またはイオンと水分子の組合せにより形成される錯体をいう。「溶媒和物」とは、溶質の分子またはイオンと溶媒分子の組合せにより形成される錯体をいう。溶媒は有機化合物、無機化合物または双方の混合物であり得る。溶媒和物は水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例は、限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水を含む。一般的に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多様な結晶または非晶質形態で存在する。一般的に、全ての物理的形態は本発明により企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
「固体形態」とは、治療目的のために意図した動物対象に投与するのに適切な薬学的に活性な化合物の固体製剤（すなわちガスでも液体でもない製剤）をいう。固体形態は、塩、共結晶性または非晶質錯体のようなあらゆる錯体、ならびに化合物のあらゆる多形体を含む。固体形態は実質的に結晶、半結晶または実質的に非晶質であり得る。固体形態は直接的に投与され得るか、または改善した薬学的特性を有する適切な組成物の製造に使用され得る。例えば、固体形態は少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む製剤において使用され得る。
用語「薬学的に許容される」は、示された物質が、処置される疾患もしくは状態およびそれぞれの投与方法を考慮して、合理的に慎重な医師に、患者にその物質を投与することを回避させる特性を有さないことを示す。例えば、このような物質は、例えば、注射剤については本質的に無菌であることが一般的に要求される。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物のような患者への投与が許容される塩（例えば、所定の用量レジメについて許容される哺乳動物安全性を有する塩）をいう。このような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基により、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含んでいるとき、中性形態のこのような化合物を十分な量の望ましい塩基と無溶媒でまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）など）などを含む一級アミン、二級アミン、三級アミンおよび四級アミンの塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含んでいるとき、中性形態のそのような化合物を十分な量の望ましい酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸に由来する塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、パモ酸（パモン酸）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩およびガラクツロン酸塩などを含む。
アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸およびガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた、含まれる（例えば、Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することを可能にする塩基性および酸性官能性の双方を含む。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させることにより、および従来法における親化合物の単離により再生成され得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような特定の物理的特性において種々の化合物と異なるが、そうでなければ塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
本明細書で使用される用語「組成物」とは、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、治療目的のために意図した動物対象に投与するのに適切な製剤をいう。
「単位用量形態」とは、疾患または医療状態を有する対象を処置するための単回投与を意図した組成物をいう。各単位投与形態は一般的に、それぞれの本発明の活性成分と薬学的に許容される賦形剤を含む。単位投与形態の例は個々の錠剤、個々のカプセル剤、原末剤、液体溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、坐剤、エマルジョン剤または懸濁剤を含む。疾患または状態の処置は単位投与形態の定期的投与（例えば、１単位投薬形態を１日に２回以上、食事毎に１単位、４時間または他の間隔毎に１単位、または１日１単位のみ）が必要である。「経口単位用量形態」という表現は、経口で摂取するように設計された単位用量形態を示す。
本明細書において、用語「治療有効量」または「有効量」は、投与するとき、化合物または化合物の量が処置される疾患、障害または医学的状態の１以上の疾患を予防、軽減または改善する、および／または処置される対象の生存を延長するために十分または有効であることを示す。治療有効量は化合物、疾患、障害もしくは状態およびその重症度ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などにより変化する。一般的に、対象における十分な結果は約０．１～約１０ｇ／ｋｇ体重の一日用量で得られることが示されている。いくつかの実施態様において、一日用量は約０．１０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１５０ｍｇ／ｋｇ体重または約１５０～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。用量は都合よく例えば、１日４回までの分割用量または持続放出形態で投与され得る。
ブロモドメインは、基質タンパク質に存在するアセチル化リシン、特にヒストンを特異的に認識する、（約１１０個のアミノ酸の）構造的にまたは進化的に保存されたタンパク質相互作用モジュールのファミリーである。ブロモドメインはクロマチンリモデリング、細胞シグナル伝達および転写制御に関する巨大なマルチドメイン核タンパク質の成分として存在する。４６種類のヒトタンパク質において合計６１種のヒトブロモドメインが存在する。既知の機能を有するブロモドメイン含有タンパク質の例は、（ｉ）ＣＲＥＢＢＰ、ＧＣＮ５、ＰＣＡＦおよびＴＡＦＩＩ２５０を含むヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）；（ｉｉ）ＡＳＨ１ＬおよびＭＬＬのようなメチルトランスフェラーゼ；（ｉｉｉ）Ｓｗｉ２／Ｓｎｆ２のようなクロマチンリモデリング錯体成分；および（ｉｖ）種々の転写レギュレータ（Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018）を含む。
本明細書で使用される「ブロモドメイン介在性」、「ＢＥＴ介在性」、「ＢＲＤ２介在性」、「ＢＲＤ３介在性」、「ＢＲＤ４介在性」および／または「ＢＲＤＴ介在性」障害または状態は、１以上のＢＥＴタンパク質（例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ）のようなブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが知られているあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の態様は１以上のＢＥＴタンパク質（例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ）のようなブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが知られている１以上の疾患の重症度の処置または減少に関する。例えば、ブロモドメインの生物学的機能が疾患または状態の進行および／または経過に影響を与える、および／またはブロモドメインの調節が進行、経過および／または症状を変化させる疾患または状態。ブロモドメイン介在性疾患または状態は、ブロモドメイン阻害が治療的利益を提供し、例えば、本明細書に記載の化合物を含む化合物ブロモドメイン阻害剤を用いた処置が疾患または状態を有するまたはそれらのリスクを有する対象に対して治療的利益を提供する、疾患または状態を含む。用語「ブロモドメインを阻害する」または「ブロモドメイン阻害剤」は類似のアセチル化タンパク質を有するブロモドメインの結合を阻害する化合物を意味し、例えば、ブロモドメイン阻害剤はアセチル化リシン残基へのブロモドメインの結合を阻害する化合物である。
本明細書において、用語「相乗的に有効」または「相乗効果」は、組合せ剤で使用されるとき、治療上有効な２以上の化合物が、単独で使用される各化合物の効果に基づいて予想される相加効果よりもはるかに高い改善した治療的効果を提供することを示す。
「アッセイ」は、実験条件の設定および特定の実験条件への曝露の特定の結果についてのデータの収集を意味する。例えば、酵素は検出可能な基質に対して作用するそれらの能力に基づいてアッセイされ得る。化合物は特定の標的分子または分子に結合するそれらの能力に基づいてアッセイされ得る。
本明細書で使用される用語「リガンド」および「モジュレーター」は、標的生体分子、例えば、ブロモドメインのようなタンパク質の活性を変化させる（増大または減少させる）化合物を示すために等しく使用される。一般的に、リガンドまたはモジュレーターは小分子であり、ここで「小分子とは１５００ダルトン以下、または好ましくは１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下の分子量を有する化合物をいう。従って、「改良リガンド」は参照化合物より良好な薬理学的および／または薬物動態特性を有するリガンドであり、ここで「より良好な」は、特定の生物系または治療用途について関連する技術分野における当業者により定義され得る。
標的化合物と潜在的結合化合物の間の相互作用と関連する用語「結合する」は、潜在的結合化合物が、タンパク質全般との結合（すなわち、非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度まで標的と結合していることを示す。従って、用語「結合化合物」とは、標的分子と統計的に有意な結合を有する化合物をいう。好ましくは、結合化合物は１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下または１ｎＭ以下の解離定数で、特定の標的と相互作用する。
本明細書で使用される用語「調節（modulating）」または「調節する（modulate）」とは、生物学的活性、特にブロモドメインタンパク質のような特定の生体分子に関連する生物学的活性を変化させる効果をいう。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは生体分子（例えば酵素）の活性を増大（例えばアゴニスト、アクティベーター）または減少（例えばアンタゴニスト、阻害剤）させることにより、その生体分子（例えば酵素）の活性を調節する。このような活性は一般的に、阻害剤またはアクティベーターについての化合物の、例えば酵素に対する、それぞれ阻害濃度（ＩＣ５０）または興奮濃度（ＥＣ５０）の観点から示される。
モジュレーターである、またはその可能性がある化合物の使用、試験またはスクリーニングの文脈において、用語「接触させる（contacting）」は、化合物を特定の分子、錯体、細胞、組織、生物または他の特定の物質化合物と他の特定の物質の間で潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こり得るために十分近接させることを意味する。
本明細書で使用される用語「対象」とは本明細書に記載の化合物を用いて処置される生存している生物をいい、限定されないが、ヒト、他の霊長類、運動競技用動物、ウシのような商業的に関心がある動物、ウマのような農耕用動物またはイヌおよびネコのようなペットのようなあらゆる哺乳動物を含む。
用語「投与（administering）」とは、対象への経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えば小浸透性ポンプの植え込みをいう。投与は非経口および経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸または経皮）を含む、あらゆる方法による。非経腸投与は例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内および頭蓋内を含む。送達の他の様式は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチなどの使用を含む。
本明細書で使用される用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、「予防（prevention）」およびそれらの文法上の変型は、疾患、障害もしくは状態ならびに／または１以上のその付随症状の開始または再発を一部または完全に遅らせるまたは排除する、または患者が障害または状態を発症するまたは再発することを防止する、または患者の障害もしくは状態または１以上の付随症状を発症するまたは再発するリスクを減少させる方法をいう。
アミノ酸または核酸配列に関して、用語「精製した」は、対象分子が組成物中（例えば細胞培養物）において観察される生体分子の割合よりも顕著に高い生体分子の割合を構成することを示し、先の組成物で見られる割合について、より高い割合は２倍、５倍、１０倍または１０倍以上であり得る。
さらに、本明細書で使用される略語は以下のようにそれぞれの意味を有する：
Figure 0007086251000002
Figure 0007086251000003
ＩＩ．一般
本発明は、ブロモドメインのモジュレーターである式（Ｉ）、（ＩＩ）および全ての一般部分式の化合物、特許請求の範囲に引用される化合物ならびに本明細書に記載の化合物および疾患または状態の処置におけるそのような化合物の使用に関する。また、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成に有用な化合物も記載される。
ＩＩＩ．化合物
いくつかの実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物および全ての一般部分式および本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
ある実施態様において、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0007086251000004
 〔式中、
Ｒ１はシアノ、ハロ、またはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；そして
存在するとき、Ｘはハロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログを提供する。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、シアノまたはフルオロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチル、シアノまたはフルオロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はシアノである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はフルオロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはクロロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘは存在しない。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルであり、Ｘは存在しない。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルであり、Ｘはハロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルであり、Ｘはフルオロである。式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルであり、Ｘはクロロである。
式（Ｉ）の別の実施態様は式（ＩＩ）：
Figure 0007086251000005
 〔式中、Ｒ１はシアノ、ハロまたはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基により場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログである。
式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、シアノまたはフルオロである。
式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチル、シアノまたはフルオロである。
式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はシアノ、ハロ、または１以上のハロで場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はシアノ、ハロまたは１以上のハロで場合により置換されていてよいメチルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はメチルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１は１～３個のハロで場合により置換されていてよいメチルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１は１～３個のクロロで場合により置換されていてよいメチルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１は１～３個のフルオロで場合により置換されていてよいメチルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はシアノである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はフルオロである。
式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はシアノ、ハロ、またはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキルである。式（ＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１はハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてよいメチルである。
式ＩまたはＩＩの化合物の別の態様は、表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体または表Ｉのいずれかの化合物の重水素化アナログである。
Figure 0007086251000006
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物または表Ｉに列挙する化合物の合成に有用な中間体化合物に関し、ここで該中間体化合物は以下の式：
Figure 0007086251000007
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログの一つである。
有機合成技術
潜在的なモジュレーターの構築を容易にするための広範な有機合成技術が存在する。これらの有機合成法の多くは、当業者により使用される標準的な文献ソースに記載されている。そのような文献の一例は、Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hillである。従って、ブロモドメイン機能の潜在的なモジュレーターを合成するために有用な技術は、有機化学合成の当業者にとって容易に利用可能である。
別の化合物形態または誘導体
本明細書において企図される化合物は、一般式および特定の化合物の両方に関して記載される。さらに、本明細書に開示される化合物は、本発明の範囲においては全て、多くの種々の形態または誘導体として存在し得る。別の化合物形態または誘導体は例えば、（ａ）プロドラッグおよび活性な代謝物、（ｂ）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）およびラセミ混合物、（ｃ）薬学的に許容される塩および（ｄ）種々の結晶形態、多形または非晶質固体、その水和物および溶媒和物ならびに他の形態を含む固体形態を含む。
（ａ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載の式および化合物に加えて、本発明はまた、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性な代謝誘導体（活性代謝物）およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されたときまたは加溶媒分解により変換されたとき、所望の活性化合物を生成する化合物またはその薬学的に許容される塩である。プロドラッグは、限定されないが、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物を含む。一般的に、プロドラッグは不活性であるかまたは活性化合物よりも低活性であるが、１以上の有利な取扱い、投与および／または代謝特性を提供する。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり；代謝中、エステル基が開裂して活性薬物が生成する。エステルは例えば、カルボン酸基のエステル、またはチオール、アルコールもしくはフェノール基のＳ－アシルもしくはＯ－アシル誘導体を含む。この関係において、一般的な例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、化合物の－ＮＨ基が１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環の１位または本明細書に記載の化合物のスルホンアミドの窒素のように、アシル化を受け、アシル基の開裂が活性薬物の遊離の－ＮＨ基を提供するバリアントを含む。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生成するか、または化合物はさらなる化学反応を経て活性化合物を生成し得る。プロドラッグは、プロドラッグ形態から一段階で活性形態に進むことがあり、またはそれ自体が活性を有するかまたは不活性であり得る１以上の中間形態を有し得る。
The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)に記載されるように、プロドラッグは概念上、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの非排他的なカテゴリに分けられ得る。一般的に、生物学的前駆体プロドラッグは不活性なまたは対応する活性薬物化合物と比較して低い活性を有し、１以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。放出される活性薬物形態およびあらゆる代謝生成物は許容できる低い毒性を有するべきである。一般に、活性薬物化合物の形成は、以下のタイプの一つの代謝過程または反応を含む。
酸化的反応：酸化的反応は、アルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素－炭素二重結合の酸化、含窒素官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ－脱アルキル化、酸化的Ｏ－脱アルキル化およびＳ－脱アルキル化、酸化的脱アミノ化ならびに他の酸化的反応のような反応が例であるが、これらに限定されない。
還元的反応：還元的反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基の還元および炭素－炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元ならびに他の還元反応のような反応が例であるが、これらに限定されない。
酸化状態の変化がない反応：酸化状態の変化がない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素－窒素単結合の加水分解性開裂、非芳香族ヘテロ環の加水分解性開裂、多重結合の水和および脱水、脱水反応から生じる新たな原子結合、加水分解性脱水、ハロゲン化水素分子の除去ならびに他のそのような反応のような反応が例であるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、例えば活性部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送部分を含む、化合物である。そのような担体プロドラッグについて望ましくは、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか薬物化合物よりも低い活性であり、プロドラッグおよびあらゆる遊離される輸送部分が許容される非毒性である。輸送部分が取り込みの向上を意図するプロドラッグについて、一般的に、輸送部分の遊離は迅速であるべきである。他の場合において、遅延放出を提供する部分、例えばシクロデキストリンのような特定のポリマーまたは他の部分を利用することが望ましい（例えば、参照により包含させるＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第２００４００７７５９５号、出願番号第１０／６５６，８３８号を参照）。このような担体プロドラッグはしばしば、経口投与薬物に有利である。いくつかの場合において、輸送部分は薬物の標的送達を提供する。例えば、薬物は抗体または抗体フラグメントにコンジュゲートし得る。担体プロドラッグは、例えば、１以上の次の特性を改善するために使用される：増加した親油性、延長した薬理効果の持続時間、増加した部位特異性、減少した毒性および有害反応、および／または薬物製剤の改善（例えば、安定性、水溶解度、感覚刺激的または物理化学的特性の抑制）。例えば親油性は、親油性のカルボン酸を用いたヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール（例えば脂肪族アルコール）を用いたカルボン酸のエステル化により増加する。上記Wermuth。
代謝物、例えば活性な代謝物は、上記プロドラッグ、例えば、生物学的前駆体プロドラッグと重複する。従って、そのような代謝物は薬理学的に活性な化合物または対象の身体における代謝過程から生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物へさらに変換される化合物である。これらについて、活性代謝物はそのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、代謝生成物より活性が低い。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であり得るか、または不活性なプロドラッグであり得る。例えば、いくつかの化合物において、１以上のアルコキシ基は薬理学的活性を保持しながらヒドロキシル基へ代謝され得て、および／またはカルボキシル基はエステル化、例えば、グルクロニド化され得る。いくつかの場合において、中間代謝物がさらに代謝されて活性代謝物を提供する場合、１以上の代謝物が存在し得る。例えば、いくつかの場合において、代謝グルクロニド化により生じる誘導体化合物は不活性または低活性であり得て、さらに代謝されて活性代謝物を提供し得る。
化合物の代謝物は、当該技術分野における所定の技術を用いて特定され得て、それらの活性は本明細書に記載の試験を用いて決定される。例えば、Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230；上記Wermuthを参照。
（ｂ）互変異性体、立体異性体および位置異性体
いくつかの化合物は互変異性を示し得ると理解される。そのような場合において、本明細書に提供される式は、可能性のある互変異性形態の一つのみを明確に表す。従って、本明細書に提供される式は、表される化合物の互変異性体のいずれかを表すことを意図し、式の図により表される特定の互変異性体を単に限定するものではない。
同様に、本発明の化合物のいくつかは立体異性体として存在し得る。すなわち原子の空間的位置が全く異なる共有結合した原子の同一の原子結合性を有する。例えば、化合物は１以上のキラル中心を含む光学異性体であり得て、従って、２以上の立体異性形態（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）で存在し得る。従って、そのような化合物は単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体ならびに／またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接炭素上のｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置のような幾何異性体を含む。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、本発明の範囲内であると意図される。特に明記されない限り、全てのそのような立体異性形態は本明細書で提供される式に含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明のキラル化合物は、単一の異性体を少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％ｅ．ｅ。またはｄ．ｅ．）含む形態である。当業者により一般的に理解されるように、１つのキラル中心を有するエナンチオマー的に純粋な化合物は本質的に可能性のある２つのエナンチオマーの一つから成る（すなわち、エナンチオマー的に純粋である）化合物であり、１以上のキラル中心を有するエナンチオマー的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的にもエナンチオマー的にも純粋な化合物である。いくつかの実施態様において、化合物は当該技術分野で知られる方法により（例えば、再結晶技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む）およびキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分割により）製造および／または単離された光学的に純粋な形態のような、光学的に純粋な形態で存在する。
（ｃ）薬学的に許容される塩
特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物の指定はそのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。従って、本明細書に記載されるおよび特許請求の範囲のいずれかにおいて引用される化合物は、薬学的に許容される塩の形態を含むか、または薬学的に許容される塩トして製剤される。想定される薬学的に許容される塩形態は、限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、投与される量において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物が生物学的効果を発揮することを妨げることなくその物理的性質を変化させることにより、薬理学的使用を容易にし得る。物理的特性における有用な変化は、融点が低下して経粘膜投与が容易になることおよび溶解度を上昇させてより高濃度の薬物を投与することを可能にすることを含む。本発明の化合物は、十分に塩基性の基、または両性の基を有し、従って多くの無機もしくは有機塩基ならびに無機もしくは有機酸と反応し、薬学的に許容される塩を形成し得る。
薬学的に許容される塩はクロライド塩、ブロマイド塩、アイオダイド塩、ヒドロクロライド塩、アセテート塩、フェニルアセテート塩、アクリレートン塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、２－フェノキシベンゾエート塩、２－アセトキシベンゾエート塩、ジニトロベンゾエート塩、ヒドロキシベンゾエート塩、メトキシベンゾエート塩、メチルベンゾエート塩、ビカーボネート塩、ブチン－１，４－ジオエート塩、ヘキシン－１，６－ジオエート塩、カプロエート塩、カプリレート塩、クロロベンゾエート塩、シンナメート塩、シトレート塩、デカノエート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グリコレート塩、グルコネート塩、グルカレート塩、グルクロネート塩、グルコース－６－ホスフェート塩、グルタメート塩、、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、イセチオネート塩、イソブチレート塩、γ－ヒドロキシブチレート塩、フェニルブチレート塩、ラクテート塩、マレート塩、マレアート塩、ヒドロキシマレアート塩、メチルマレアート塩、マロネート塩、マンデラート塩、ニコチネート塩、ニトレート塩、イソニコチネート塩、オクタノエート塩、オレエート塩、オキサレート塩、パモエート塩、ホスフェート塩、モノヒドロホスフェート塩、ジヒドロホスフェート塩、オルソホスフェート塩、メタホスフェート塩、ピロホスフェート塩、２－ホスホグリセレート塩、３－ホスホグリセレート、フタレート塩、プロピオネート塩、フェニルプロピオネート塩、プロピオレート塩、ピルベート塩、キネート塩、サリチレート、４－アミノサリチレート塩、セバケート塩、ステアレート塩、スベレート塩、スクシネート塩、スルフェート塩、ピロスルフェート塩、ビスルフェート塩、スルファイト塩、ビスルファイト塩、スルファメート塩、スルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩（すなわちベシレート塩）、エタンスルホネート塩（すなわちエシレート塩）、エタン－１，２－ジスルホネート塩、２－ヒドロキシエタンスルホネート塩（すなわちイセチオネート塩）、メタンスルホネート塩（すなわちメシレート）、ナフタレン－１－スルホネート塩、ナフタレン－２－スルホネート塩（すなわちナフシレート塩）、プロパンスルホネート塩、ｐ－トルエンスルホネート塩（すなわちトシレート塩）、キシレンスルホネート塩、シクロヘキシルスルファメート塩、タートレート塩およびトリフルオロアセテート塩のような塩を含むような酸付加塩を含む。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて調製され得る。
カルボン酸またはフェノールのような酸性官能基が存在するとき、薬学的に許容される塩もまた、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、メグルミン塩、ヒドロキシエチルピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、プロカイン塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、モノアルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩もしくはトリアルキルアミン塩（例えばジエチルアミン塩）、またはＬ－ヒスチジン、Ｌ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニンのようなアミノ酸に由来する塩を含む塩のような塩基付加塩を含む。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995を参照。これらの薬学的に許容される塩基付加塩は、適切な対応する塩基を用いて調製され得る。
薬学的に許容される塩は標準的な技術により調製され得る。例えば、化合物の遊離塩基形態を適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液のような適切な溶媒に溶解し、その後溶液を濃縮することにより単離され得る。別の例において、塩は遊離塩基および遊離酸を有機溶媒中で反応させることにより調製され得る。特定の化合物が酸ならば、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば適切な無機または有機塩基を用いた遊離酸の処理により調製され得る。
（ｄ）他の化合物形態
固体物質の場合、化合物および塩は種々の結晶または多形形態で存在し得て、共結晶として製剤化され得るか、または非晶質形態で存在し得るか、それらのいずれかの組合せ（例えば部分結晶、部分非晶質、または多形の混合物）で存在し得て、これらは全て本発明および特定の式の範囲内であることが意図されると当業者により理解される。塩は酸／塩基付加、すなわち目的の形態の化合物遊離塩基または遊離酸が対応する付加塩基または付加酸とそれぞれ酸／塩基との反応を形成することにより形成されてイオン電荷相互作用が生じるが、共結晶は中性化合物間で形成される新たな化学種であり、同一の結晶構造中に化合物および付加分子をもたらす。
いくつかの場合において、本発明の化合物は、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、ピペラジン塩、メグルミン塩のような塩基付加塩；アセテート塩、アセチルサリチレート塩、ベシレート塩、カンシレート塩、シトレート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グルタレート塩、ヒドロクロレート塩、マレアート塩、メシレート塩、ニトレート塩、オキサレート塩、ホスフェート塩、スクシネート塩、スルフェート塩、タートレート塩、チオシアネート塩およびトシレート塩のような酸付加塩；およびアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンのようなアミノ酸を含む酸または塩基と錯体を形成する。本発明の化合物と酸または塩基の組合せにおいて、一般的な塩または共結晶のような結晶性物質ではなく非晶質が形成されることが好ましい。いくつかの場合において、錯体の非晶質形態は、酸または塩基と混合した親化合物のスプレードライ、ローラー圧縮のようなメカノケミカル法またはマイクロ波照射のようなさらなる処理により容易になる。そのような方法はまた、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）を含む、錯体の非晶質性をさらに安定化させるイオン性または非イオン性ポリマー系の付加を含み得る。そのような非晶質錯体は、いくつかの利益を提供する。例えば、遊離塩基と比較して融点が低下するため、熱溶解噴出のようなさらなる処理が容易になり、化合物の生物薬剤学的性質がさらに改善される。また、非晶質錯体は容易に崩壊し、固体をカプセルに充填するためのまたは錠剤形態への改善された圧縮を提供する。
さらに、式は特定の構造の水和物または溶媒和物ならびに非水和物または非溶媒和物形態も含むことが意図される。例えば、示された化合物は水和物および非水和物形態の双方を含む。溶媒和物の他の例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンのような適切な溶媒との組合せの構造を含む。
製剤および投与
別の態様において、本発明は薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤および本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む／含有する医薬組成物を提供する。典型的な実施態様において、本発明は本明細書に記載の化合物を含む／含有する医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含む／含有する医薬組成物を提供する。
方法および化合物は一般的に、ヒト対象に対する治療に使用される。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における同様または同一の症状を処置するために使用され得る。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内を含む非経腸）剤、経口剤、経皮剤、経粘膜剤、直腸剤または吸入剤を含む種々の方法により投与され得る。このような投与形態は、化合物が標的細胞に到達することを可能にするべきである。他の要因は当該技術分野でよく知られており、化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる毒性および投与形態のような懸念を含む。技術および製剤は一般的に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（参照により本明細書に包含させる）に見られる。
いくつかの実施態様において、組成物は充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、錯化剤、可溶化剤および界面活性剤のような、特定の方法による化合物の投与を容易にするために選択され得る薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。担体の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはスクロースのような種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノパーティクルなどを含む。担体はまた、例えば、注射用無菌水溶液（ＷＦＩ）、食塩水溶液、デキストロース溶液、ハンクス液、リンゲル液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどを含む溶媒としてまたは混合物に対して生理学的に混合可能な液体を含む。添加物はまた、例えば、コロイド性二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースケイ酸、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド、ステアロウェットＣ、酸化マグネシウムオキシド、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルジベヘネート、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００－８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば２－ヒドロキシプロピル－δ－シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばオレイン酸、ステアリノン酸、パルミチン酸のような脂肪酸に由来するソルビタン脂肪酸エステル）、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物またはスプレードライラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、セルロースアセテート、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロース、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどを含み得る。
医薬製剤は単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量形態に存在し得る。そのような単位は、処置される条件、投与方法および患者の年齢、体重および状態により、例えば０．５ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇの本発明の化合物を（遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として、いずれかの形態で）含み得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の一日用量、週用量、月用量、副用量またはその適切な画分を含む製剤である。さらに、このような医薬製剤は、製薬技術分野で既知の任意の方法によって調製できる。
医薬製剤は、任意の適切な方法による、例えば経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル剤、崩壊錠剤、即時放出錠剤、遅延放出錠剤および制御放出錠剤、オーラルストリップ剤、溶液剤、シロップ剤、口腔および舌下を含む）、直腸、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）剤、膣剤または非経腸（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）方法による投与に適用され得る。そのような製剤は、例えば、活性成分を担体、賦形剤または希釈剤と会合させることによって、医薬分野で知られる任意の方法によって調製することができる。このような製剤は、医薬分野で知られるいずれかの方法により、有効成分を担体、添加物または希釈剤と合わせることにより調製され得る。一般に、医薬製剤において使用される担体、添加物または希釈剤は「非毒性」（それ／それらが医薬組成物に送達される量での消費に対して安全であるとみなされることを意味する）であり、「不活性」（それ／それらが明確に反応しないまたは活性成分の治療活性に対して望ましくない影響をもたらさないことを意味する）である。
いくつかの実施態様において、経口投与が使用され得る。経口使用のための医薬製剤は、個別の単位のカプセル剤、錠剤、およびシロップ剤、エリキシル剤および濃縮液剤のような液体製剤のような従来の経口剤形に製剤化され得る。本明細書に記載の化合物は、固体錠剤と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望により適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物を処理し、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、溶液（例えば水性、アルコール性、または油性溶液）剤が得られ得る。適切な添加物は特に、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖のような充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；ヒマワリ油、オリーブ油またはタラ肝油のような植物油および動物油を含む油添加物である。経口投与製剤はまた、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリー香味剤のような天然または人工の香味剤；または単回投与のような種々の投与または組合せを特定または特徴図蹴るために使用され得る染料もしくは色素を含む。適切なコーティングを有する糖衣錠コアもまた、提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され、これらは場合により、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでよい。溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、所定量が所定の化合物を含有するように用量単位形態で製造される。
経口的に使用される医薬製剤は、ゼラチンから成るプッシュフィットカプセル剤（「ジェルキャップ」）ならびにゼラチンから成る軟カプセル剤、封入カプセル剤およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、ラクトースのような増量剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに場合により安定剤と混合された活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。
いくつかの実施態様において、注射剤（非経腸投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下に使用される。注射について本明細書記載の化合物は、無菌液体溶液、好ましくは食塩水溶液、ハンクス液またはリンゲル液のような生理学的に混合可能な緩衝液または溶液中で製剤化され得る。分散剤はまた、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油中のような非水溶液で調製され得る。溶液剤はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどのような防腐剤を含む。さらに化合物は例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態で製剤化され、使用前に再溶解または懸濁され得る。製剤は単位用量または複数用量容器、例えば封入アンプルおよびバイアルで存在し得て、および使用の直前に無菌液体担体、例えば注射水の添加のみが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存され得る。
いくつかの実施態様において、経粘膜、局所または経皮投与が使用され得る。本明細書に記載の化合物のこのような製剤において、浸透する障壁に適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は一般的に、例えば、経粘膜投与に対しては、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、洗剤は浸透を容易にするために使用され得る。例えば、経粘膜投与は経鼻スプレーまたは坐薬（直腸または膣）による。局所投与についての本明細書に記載の化合物の組成物は、当分野で知られる適切な担体の選択により、油、クリーム、ローション、軟膏などを含み得る。適切な担体は、植物または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂質または油、動物脂質および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きいもの）を含む。いくつかの実施態様において、担体は活性成分が可溶性であるように選択される。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤ならび色彩または芳香を与える物質もまた、所望により含まれ得る。局所適用のためのクリームは、好ましくは少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合される鉱油、自己乳化型蜜蝋および水の混合物から製剤化される。さらに、経皮の方法による投与は、活性成分および場合により１以上の当分野で知られる担体または希釈剤に含浸させたバンテージのような経皮パッチおよび包帯を含み得る。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は用量レジメンをとおして断続的ではなく継続的である。
いくつかの実施態様において、化合物は吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は乾燥粉末または適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化され得る。粉末および溶液は、当分野で知られる適切な添加剤と共に製剤化され得る。例えば、粉末はラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤を含み得て、溶液は、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウムおよび酸、アルカリおよび緩衝液塩のような他の添加剤を含み得る。このような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザーなどにより吸入することにより投与され得る。本明細書に記載の化合物はまた、他の吸入治療剤、例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびモメタゾンフロエートのようなコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロールおよびフォルモテロールのようなβアゴニスト；イプラトロピウムブロマイドまたはチオトロピウムのような抗コリン作動剤；トレプロスチニルおよびイロプロストのような血管拡張剤；ＤＮＡアーゼのような酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡのようなオリゴヌクレオチド；トブラマイシンのような抗生物質；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとの組合せで使用され得る。
投与される種々の化合物の量は、化合物活性（インビトロ、例えば標的に対する化合物ＩＣ５０、または動物効能モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態（例えば生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、体格および体重ならびに対象に関する障害のような要因を考慮して標準的な方法により決定され得る。これらおよび他の要因の重要性は当業者に既知である。一般的に、用量は処置される対象の約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、また約０．１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。複数回投与が使用され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、同一の疾患を処置するための他の治療剤との組合せで使用され得る。このような組合せでの使用は、異なる時期の化合物および１以上の他の治療剤の投与、または化合物および共投与および１以上の他の治療剤の共投与を含む。いくつかの実施態様において、用量は当業者に既知の方法により、１以上の本発明の化合物または組合せで使用される他の治療剤に対して変更され得る、例えば単独で使用される化合物または治療剤と比較して用量が減少され得る。
組合せでの使用は、他の治療剤または方法が本明細書に記載の化合物と異なる時期（例えば時間内（例えば１時間、２時間、３時間、４～２４時間）のような短期間またはより長期間（例えば１～２日、２～４日、４～７日、１～４週間））で、または本明細書に記載の化合物と同時期に投与され得る場合、他の治療剤、薬物、医療処置などを含むと理解される。組合せでの使用はまた、他の療法または医療処置の前後の短期間またはより長期間で投与される本明細書に記載の化合物と共に、手術などの一回またはまれに投与される療法または医療処置との使用も含む。いくつかの実施態様において、本発明は種々の投与方法によりまたは同一の投与方法により送達される本明細書に記載の化合物および他の薬物治療剤の送達について提供される。任意の投与方法に対する組合せにおける使用は、投与されたときに２つの化合物がそれらの治療活性を維持するような方法で化学的に結合している製剤を含むあらゆる製剤で同一の投与方法により共に送達される本明細書に記載の化合物および他の薬物治療剤の送達を含む。ある態様において、他の薬物治療剤は本明細書に記載の化合物と共投与され得る。共投与による組合せでの使用は、化学的に結合した化合物の共製剤もしくは製剤の投与または互いに短期間（１時間、２時間、３時間、最大２４時間）で同一もしくは異なる方法により投与される別個の製剤における２以上の化合物の投与を含む。別個の製剤の共投与は、互いに短期間でのある装置、例えば同一の吸入剤装置、同一のシリンジなどによる送達または別のデバイスからの投与を含む。同一の方法により送達される本明細書に記載のおよび１以上のさらなる薬物治療剤の共製剤は、ある製剤に配合された別個の化合物、または修飾される化合物を含む装置により投与できるか、または化学的に結合するように修飾された化合物がそれらの生物活性を維持するような一体となる物質の調製を含む。このような化学的に結合した化合物は、実質的にインビボで維持される結合を有することがあるか、または該結合はインビボで開裂し、２つの活性成分に分離することがある。本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の他の療法または治療剤と組み合わせてアジュバントまたはネオアジュバント療法において使用され得る。
Ｖ．疾患適応症およびブロモドメインの調節
ブロモドメインに関連する典型的な疾患
ブロモドメインタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）のＢＥＴ（Bromodomain and Extra Terminal）ファミリーのメンバーは、神経学的疾患、自己免疫性および炎症性疾患、代謝疾患を含む種々の障害（Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678;およびBelkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477）および癌（Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35）と関連している。さらに、いくつかのウイルスはウイルス複製過程の一部として、宿主細胞のクロマチンとそれらのゲノムをつなぐためにこれらのタンパク質を使用する（You et al Cell, 2004 117, 349-60）。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物は、アセチルリシン認識モチーフを含むタンパク質、すなわち、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴのようなＢＥＴタンパク質）を含むタンパク質のような後成的調節に含まれる１以上のタンパク質に関する障害および例えば、とりわけ細胞増殖性障害、癌、慢性自己免疫状態、炎症状態を含むブロモドメインの過剰発現に関する疾患を処置するために有用である。
ブロモドメインの存在は、以下に記載のように、多くの異なるタイプの癌ならびに他の疾患および状態に関連する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織性炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞活性化および細胞増殖、脂質代謝、線維症の処置ならびにウイルス感染の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、リウマチ性関節炎、骨関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑症、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応のような慢性自己免疫性および炎症状態の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、限定されないが、例えば急性痛風、巨細胞性動脈炎、狼瘡腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎を含む臓器関与の脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器が関与する脈管炎および移植臓器の急性拒絶反応を含む急性炎症状態の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスのようなウイルスへの感染に対する炎症性応答；敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリアおよびインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスのようなウイルス感染に関連するＳＩＲＳのような細菌、寄生虫またはそれらの毒素を含む自己免疫性および炎症性疾患または状態の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、限定されないが、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠血管症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパスグラフト、心肺バイパス術、肺塞栓症、腎塞栓症、肝塞栓症、胃腸塞栓症または末梢四肢塞栓症を含む虚血再灌流傷害に関連する疾患または状態の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病の予防および処置において有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の全ての実施態様；表Ｉに記載のいずれかの化合物のようなブロモドメイン阻害剤は、限定されないが、肺癌、乳癌および結腸癌、正中線癌、間葉癌、肝臓癌、腎臓癌、神経系腫瘍、副腎癌、腺癌細胞腫、聴神経種、腺腫性黒色腫、先端汗腺種、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定形奇形ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常肺細胞性神経上皮腫瘍、胚芽細胞腫、胎生期癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞性線維芽腫、骨巨細胞性腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛状細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、胚芽腫、肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、悪性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、外套細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液性肉腫、鼻咽頭癌、神経線維腫症、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経膠腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、尿管膜癌、分泌生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、尿管膜癌、視覚伝導路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍を血液癌、上皮癌の予防および処置において有用である。
ブロモドメイン活性アッセイ
ブロモドメイン活性についての種々のアッセイは活性モジュレーターについてアッセイする、および／または特定のブロモドメインまたは群についてのモジュレーターの特異性を決定するために利用され得る。以下の実施例で言及するアッセイに加えて、当業者は、利用され得る他のアッセイを知り、特定の用途のアッセイを変更し得る。
特定の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または表Ｉに列挙される化合物は一般的に、般に認められるブロモドメイン活性アッセイまたは本明細書に記載のブロモドメイン活性アッセイで決定されるように、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様において、ブロモドメイン活性を測定するためのアッセイは、実施例６に記載のアッセイ（例えば、生化学または細胞ベースアッセイ）または当分野で知られるアッセイのようなアッセイを含む
ブロモドメインの調節
別の態様において、本発明はブロモドメインタンパク質を調製妻他は阻害する方法を提供する。該方法は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉに記載のいずれかの化合物；または本明細書に記載の化合物を含み、それによりブロモドメインを調節または阻害する組成物を対象に投与すること含む。いくつかの実施態様において、該方法は細胞をインビボまたはインビトロで式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの全ての実施態様；または表Ｉに記載のいずれかの化合物または本明細書に記載のいずれかの式の化合物を含む組成物と接触させることを含む。
ＶＩ．ブロモドメイン介在性状態を処置する方法
別の態様において、本発明はブロモドメインの阻害が役割を果たすかまたは利益を提供するブロモドメイン介在性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供する。該方法は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉに記載のいずれかの化合物；または本明細書に記載のいずれかの式の化合物を含む組成物を対象に投与すること含む。特定の実施態様において、該方法は有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を疾患または状態に対する１以上の他の療法または治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を疾患または状態に対する１以上の他の療法または治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本発明はブロモドメイン介在性腫瘍細胞の望ましくない増殖を抑制する方法を提供する。腫瘍細胞を有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物、または表Ｉに列挙されるいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物と接触させることを含む。いくつかの場合において、腫瘍細胞はＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ４タンパク質またはそれらの変異体により介在される。
特定の実施態様において、本発明はブロモドメイン（例えば、ＢＥＴタンパク質またはＢＲＤ４タンパク質）の阻害が利益を提供する、患者を処置するための方法を提供する。該方法は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物、または表Ｉに列挙されるいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本発明はブロモドメイン介在性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を治療するための方法であって、前記方法が有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉに列挙されるいずれかの化合物、または本明細書に記載のそれらのいずれかの医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含み、該疾患または症状が癌、自己免疫状態、炎症状態またはこれらの組合せである、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で処置可能な疾患または状態は、限定されないが、例えば、肺、乳癌および結腸癌、正中線癌、間葉性、肝臓、腎臓、神経系腫瘍、副腎癌、腺癌細胞腫、聴神経種、腺腫性黒色腫、先端汗腺種、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様嚢胞がん、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定形奇形ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細棒肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、頸部癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞性線維芽腫、骨巨細胞性腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛状細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、胚芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、悪性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、外套細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液性肉腫、鼻咽頭癌、神経線維腫症、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経膠腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、尿管膜癌、分泌生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、尿管膜癌、視覚伝導路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍を含む血液癌、上皮癌を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物で処置可能な癌は、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、消化器癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、分泌生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌またはウィルムス腫瘍から選択される。他の実施態様において、本発明の化合物により処置可能な癌または腫瘍は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊椎腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープおよび嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫ならびに若年性ポリポーシス症候群を含む。別の実施態様において、本発明の化合物により処置可能な疾患または状態は、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、正中線癌、乳癌、リンパ腫、神経芽腫、または去勢抵抗性前立腺癌、骨髄線維症、骨髄異形成症候群、または急性骨髄白血病を含む。別の実施態様において、本発明の化合物により処置可能な疾患または状態は、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫および去勢抵抗性前立腺癌を含む。
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物により処置され得る疾患または症状は、リソソーム蓄積障害である。リソソーム蓄積障害の非限定的な例は、粘液脂質症、α－マンノシドーシス；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；β－マンノシドーシス；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシュ病；ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコポリサッカリドーシス病（例えば、ＭＰＳ１－ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩ ハンター症候群、ＭＰＳ ＩＩＩ サンフィリッポ症候群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）、ＭＰＳ ＩＶＡ モルキオ症候群、ＭＰＳ ＩＸ ヒアルロニダーゼ、欠損症、ＭＰＳ ＶＩ マロトー・ラミー症候群、またはＭＰＳ ＶＩＩ スライ症候群）；Ｉ型ムコリピドーシス（シアリドーシス）；ＩＩ型ムコリピドーシス（Ｉ－細胞疾患）；ＩＩＩ型ムコリピドーシス（シュード－ハーラーポリジストロフィー）；ＩＶ型ムコリピドーシス；スルファターゼ欠損症；ニーマン－ピック病Ａ型、Ｂ型、Ｃ型；ポンペ病（グリコーゲン蓄積病）；結膜炎；サンドホフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積病；テイ－サックス病；およびウォルマン病を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物の投与により対象における自己免疫性および炎症性疾患もしくは状態を処置するための方法を提供する。本発明の化合物処置可能な該疾患または症状は、限定されないが、炎症性骨盤感染症、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン疾患、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血および血小板減少、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば急性呼吸器窮迫症候群および虚血／再潅流傷害）およびグレーブス病を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態は、全身または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞活性化および増殖、脂質代謝、線維症およびウイルス感染を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することによる慢性自己免疫および炎症状態を有するまたはそのリスクがある対象を処置する方法を提供する。本発明の化合物で処置可能な慢性自己免疫および炎症状態は、限定されないが、リウマチ性関節炎、骨関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑症、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応を含む。ある実施態様において、該疾患または状態は敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血または虚血を含む。別の実施態様において、本発明の化合物で処置可能な疾患または状態は、敗血症、敗血症候群、敗血症性ショックまたは内毒素血症を含む。別の実施態様において、本発明の化合物で処置可能な疾患または状態は、急性または慢性膵炎を含む。別の実施態様において、本発明の化合物で処置可能な疾患または状態は火傷を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することによる、急性炎症状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供する。該急性炎症状態は、限定されないが、急性痛風、巨細胞性動脈炎、狼瘡腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎のような臓器関与の脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器関与の脈管炎および移植臓器の急性拒絶反応を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することによる、自己免疫性および炎症性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供する。本発明の化合物により処置可能な自己免疫性および炎症性疾患または状態は、ヘルペスウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスのようなウイルス；敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリアおよびインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスのようなウイルス感染に関連するＳＩＲＳのような細菌、ウイルスへの感染に対する炎症性応答を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のその医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することによる、虚血再灌流傷害を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供する。該虚血再灌流傷害は、限定されないが、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠血管症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパスグラフト、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸および末梢肢塞栓症を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することによる、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は必要とする動物対象にあらゆるブロモドメイン変異体介在性疾患または状態を含むあらゆるブロモドメイン介在性疾患または状態を処置する方法であって、有効量の１以上の本明細書に記載のいずれかの化合物を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施態様において、該方法は有効量の１以上の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物と疾患または状態に対する１以上の他の療法または治療剤との組み合わせを含む。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物は、ブロモドメイン阻害剤であり、一般に認められるブロモドメイン活性アッセイで決定されるように、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン、例えば、ＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ２タンパク質、ＢＲＤ３タンパク質またはＢＲＤ４タンパク質について５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は１以上の他のタンパク質に関する１以上のブロモドメインを選択的に阻害する。
いくつかの実施態様において、本発明はブロモドメインまたは変異体ブロモドメインを阻害するための方法を提供する。該方法は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉに記載のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、インビトロまたはインビボで細胞またはブロモドメインタンパク質に接触させることを含む。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉに記載のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物の使用に関する。他の実施態様、本発明は、本明細書に記載の疾患または状態の処置において使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉに記載のいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を提供する。
併用療法
ブロモドメインモジュレーターは他の薬理学的活性化合物、または２以上の薬理学的活性化合物と、特に本明細書に記載の癌および他の疾患および兆候の治療に役立つように組み合わせられ得る。ある実施態様において、組成物は同一の兆候に対して治療上有効な１以上の化合物と共に本明細書に記載の１以上の化合物を含み、ここで該化合物は疾患兆候に対して相乗効果を有する。ある実施態様において、組成物は癌の処置に有用な１以上のいずれかの化合物および同一の癌の処置に有効な１以上の他の化合物を含み、さらにここで化合物は癌の処置において相乗的に有効である。
いくつかの実施態様において、本発明は処置を必要とする動物対象におけるブロモドメインまたは変異体ブロモドメイン介在性疾患または状態を処置するための方法を提供し、ここで該方法は有効量の１以上の本明細書に記載のいずれかの化合物、または１以上の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を１以上の本明細書に記載の他の治療剤を組み合わせて投与することを含む。特定の実施態様において、本発明は処置を必要とする対象におけるブロモドメインまたは変異体ブロモドメイン介在性疾患または状態を処置するための方法を提供し、ここで該方法は有効量の１以上の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物を、疾患または症状に対する１以上の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本発明は組成物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物および１以上の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、１以上の他の治療剤は、限定されないが、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチンテトラニトレート、トロホスファミド、およびウラムスチンを含むアルキル化剤；限定されないが、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトラクシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンを含む抗生物質；限定されないが、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール－ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンを含む代謝拮抗剤；限定されないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツヅマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙ イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブおよび抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む免疫療法、抗体療法；限定されないが、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、マグネストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含むホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；限定されないが、ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ－パクリタキセルおよびテセタキセルを含むタキサン；限定されないが、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインを含むレチノイド；限定されないが、デメコルチン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むアルカロイド；限定されないが、ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドを含む抗血管新生剤；限定されないが、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝物ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）としても知られる）、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンを含むトポイソメラーゼ阻害剤；限定されないが、アクシチニブ（ＡＧ ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ－７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、ＬＧＸ８１８、ＢＧＢ－２８３、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）およびバタラニブを含むキナーゼ阻害剤；限定されないが、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンを含む標的シグナルトランスダクション阻害剤；限定されないが、イミキモド、インターフェロン－α、およびインターロイキン－２を含む生物学的応答修飾子；および限定されないが、３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスコモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＢＥＺ２３５、ＧＤＣ－０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＭＫ１２０）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えばＰＤ－３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばティピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）を含む他の化学治療剤から選択される。ある実施態様において、癌を処置する方法は、有効量の１以上の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物を含む組成物を、カペシタビン、５－フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ－３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン－α、インターロイキン－２またはエルロチニブから選択される化学治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。別の実施態様において、該化学治療剤はＭｅｋ阻害剤である。典型的なＭｅｋ阻害剤は、限定されないが、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ－７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ ８６９７６６）、ＴＡＫ－７３３およびＵ０１２６－ＥｔＯＨを含む。別の実施態様において、該化学治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。典型的なチロシンキナーゼ阻害剤は、限定されないが、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－１４７８（チロホスチンＡＧ－１４７８）、ＡＧ－４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ－４１２、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アクシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ－５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５６９）、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブ二乳酸塩（ＴＫＩ２５８ 二乳酸塩）、Ｅ７０８０、エルロチニブヒドロクロライド（タルセバ、ＣＰ－３５８７７４、ＯＳＩ－７７４、ＮＳＣ－７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ－１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリーベック）、イマチニブメシレート、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ ６３３、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）、マシチニブ（Ｍａｓｉｖｅｔ、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ １６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ－４２０（デスメチルエルロチニブ，ＣＰ－４７３４２０）、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ－１５３０３５ ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ－２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ソラフェニブトシレート（ネクサバール）、スニチニブマレート（スーテント）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ）、バタラニブジヒドロクロライド（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、キザルチニブ、カボザンチニブ、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４ ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ ｓｉＲＮＡ、メトホルミン、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インテグリタザル）のような抗糖尿病剤およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アルゴグリプチン）を含む。別の実施態様において、該薬剤はＥＧＦＲ阻害剤である。典型的なＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、ＡＥＥ－７８８、ＡＰ－２６１１３、ＢＩＢＷ－２９９２（Ｔｏｖｏｋ）、ＣＩ－１０３３、ＧＷ－５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ－５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、ＣＵＤＣ－１０１およびＷＺ４００２を含む。別の実施態様において、組合せ剤の治療剤は米国特許出願公開第２００９／００７６０４６号および第２０１１／０１１２１２７号に記載のｃ－Ｆｍｓ阻害剤および／またはｃ－Ｋｉｔ阻害剤であり、それらの全体のおよび全て目的に対して参照により包含させる。ある実施態様において、癌を治療する方法は、有効量の１以上の本明細書に記載の化合物を含むいずれかの化合物を、カペシタビン、５－フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ－３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン－α、インターロイキン－２またはエルロチニブから選択される化学治療剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施態様において、ブロモドメインモジュレーター、特に式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物は、一以上の上記剤と組み合わせて同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。
いくつかの実施態様において、本発明は組成物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物および１以上の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、１以上の他の治療剤は、限定されないが、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチンテトラニトレート、トロホスファミドおよびウラムスチンを含むアルキル化剤；限定されないが、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトラクシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンを含む抗生物質；限定されないが、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール－ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンを含む代謝拮抗剤；限定されないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツヅマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙ イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブおよび抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む免疫療法；限定されないが、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、マグネストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含むホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；限定されないが、ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ－パクリタキセルおよびテセタキセルを含むタキサン；限定されないが、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインのようなレチノイド；限定されないが、デメコルチン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビノレルビンを含むアルカロイド；限定されないが、ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドを含む抗血管新生剤；、限定されないが、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝物ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）としても知られる）、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンを含むトポイソメラーゼ阻害剤；限定されないが、アクシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ－７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、パラドックスブレーカー（例えばＰＬＸ８３９４またはＰＬＸ７９０４）、ＬＧＸ８１８、ＢＧＢ－２８３、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）およびバタラニブを含むキナーゼ阻害剤；限定されないが、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンを含む標的シグナルトランスダクション阻害剤；限定されないが、イミキモド、インターフェロン－α、およびインターロイキン－２を含む生物学的応答修飾子；および限定されないが、３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスコモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ＩＮＫ２８、ＡＺＤ８０５５、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＢＥＺ２３５、ＧＤＣ－０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＭＫ１２０）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えばＰＤ－３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばティピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール レトロゾール エキセメスタン）を含む他の化学治療剤から選択される。ある実施態様において、癌を処置する方法は、任意の１以上の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物を含む有効量の組成物を、カペシタビン、５－フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ－３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン－α、インターロイキン－２、またはエルロチニブから選択される化学治療剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施態様において、該化学治療剤はＭｅｋ阻害剤である。典型的なＭｅｋ阻害剤は、限定されないが、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブまたはＪＴＰ－７４０５７としても知られる）、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ ８６９７６６）、ＴＡＫ－７３３およびＵ０１２６－ＥｔＯＨを含む。別の実施態様において、該化学治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。典型的なチロシンキナーゼ阻害剤は、 ｉｎｃｌｕｄｅ、限定されないが、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－１４７８（チロホスチン ＡＧ－１４７８）、ＡＧ－４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ－４１２、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アクシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ－５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５６９）、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブ二乳酸塩（ＴＫＩ２５８ 二乳酸塩）、Ｅ７０８０、エルロチニブヒドロクロライド（タルセバ、ＣＰ－３５８７７４、ＯＳＩ－７７４、ＮＳＣ－７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ－１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリーベック）、イマチニブメシレート、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ ６３３、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）、マシチニブ（マシベット、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ １６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ－４２０（デスメチルエルロチニブ，ＣＰ－４７３４２０）、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ－１５３０３５ ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ－２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ソラフェニブトシレート（ネクサバール）、スニチニブマレート（スーテント）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ）、バタラニブジヒドロクロライド（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、キザルチニブ、カボザンチニブ、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４ ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ ｓｉＲＮＡ、メトホルミン、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラートｅ、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インテグリタザル）のような抗糖尿病剤、およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アルゴグリプチン）を含む。別の実施態様において、該薬剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、ＡＥＥ－７８８、ＡＰ－２６１１３、ＢＩＢＷ－２９９２（Ｔｏｖｏｋ）、ＣＩ－１０３３、ＧＷ－５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ－５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、ＣＵＤＣ－１０１およびＷＺ４００２を含む。別の実施態様において、組合せ剤の治療剤は米国特許出願公開第２００９／００７６０４６号および第２０１１／０１１２１２７号に記載のｃ－Ｆｍｓ阻害剤および／またはｃ－Ｋｉｔ阻害剤であり、それらの全体のおよび全て目的に対して参照により包含させる。ある実施態様において、癌を治療する方法は、有効量の１以上の本明細書に記載の化合物を含むいずれかの化合物を、カペシタビン、５－フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ－３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン－α、インターロイキン－２またはエルロチニブから選択される化学治療剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施態様において、ブロモドメインモジュレーター、特に式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物は、一以上の上記剤と組み合わせて同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。
別の実施態様において、本発明は組成物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；化合物Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のいずれかのその医薬組成物、ならびにｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質；ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤；ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツヅマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙ イブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤；ｖ）アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、マグネストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンから成る群から選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ－３５４８２５、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的シグナルトランスダクション阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－αおよびインターロイキン－２から選択される生物学的応答修飾子；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；およびｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスコモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学治療剤；ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤；ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、またはｘｘ）後成的モジュレーターから成る群から選択される１以上の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、ブロモドメインモジュレーター、特に式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物は１以上の上記薬剤と組み合わせて同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。
後成的モジュレーターは、ＤＮＡメチル化剤およびクロマチン修飾剤によるヒストンおよび／またはタンパク質の翻訳後修飾を調節する薬剤を含む。後成的モジュレーターの非限定的な例は次のものを含む：
（ａ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（例えば、アザシチジン、デシタビンまたはゼブラリン）；
（ｂ）限定されないが、ＥＰＺ００４７７７（７－［５－Ｄｅオキシ－５－［［３－［［［［４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］（１－メチルエチル）アミノ］－β－Ｄ－リボフラノシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤またはＥＰＸ５６８７のようなＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含むヒストンメチルトランスフェラーゼおよびタンパク質メチルトランスフェラーゼ；
（ｃ）ヒストンデメチラーゼ；
（ｄ）限定されないが、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタットまたはキシノスタットを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）；
（ｅ）限定されないが、Ｃ－６４６、（４－［４－［［５－（４，５－ジメチル－２－ニトロフェニル）－２－フラニル］メチレン］－４，５－ジヒドロ－３－メチル－５－オキソ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸ａ）、ＣＰＴＨ２（シクロペンチリデン－［４－（４’－クロロフェニル）チアゾール－２－イル］ヒドラジン）、ＣＴＰＢ（Ｎ－（４－クロロ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－２－エトキシ－６－ペンタデシル－ベンズアミド）、ガルシノール（（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシベンゾイル）－４－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－１，７－ビス（３－メチル－２－ブテン－１－イル）－５－［（２Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチルエテニル）－４－ヘキセン－１－イル］ビシクロ［３．３．１］－ノナ－３－エン－２，９－ジオン）、アナカルジン酸、ＥＭＬ４２５（５－［（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）メチレン］－１，３－ビス（フェニルメチル）－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオン）、ＩＳＯＸ ＤＵＡＬ（［３－［４－［２－［５－（ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］エチル］フェノキシ］プロピル］ジメチルアミン）、Ｌ００２（４－［Ｏ－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］オキシム］－２，６－ジメチル－２，５－シクロヘキサジエン－１，４－ジオン）、ＮＵ ９０５６（５－（１，２－チアゾール－５－イルジスルファニル）－１，２－チアゾール）、ＳＩ－２ ヒドロクロライド（１－（２－ピリジニル）エタノン ２－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ヒドラゾンヒドロクロライド）を含むヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＨＡＴ阻害剤とも称される）；または
（ｆ）他のクロマチンリモデラー。
別の実施態様において、後成的モジュレーターはボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタットまたはパノビノスタットである。
いくつかの実施態様において、本発明は１以上の本明細書に記載のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を、本明細書に記載の１以上の他の治療剤と組み合わせて対象に投与することによる、いずれかの変異体を含むブロモドメインにより介在される疾患または状態を処置するための方法を提供する。他の実施態様において、本発明は１以上の本明細書に記載のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を、疾患または状態を処置するために１以上の他の適切な治療剤と組み合わせて投与することによる、いずれかの変異体を含むブロモドメインタンパク質またはその変異体ブロモドメインタンパク質により介在される疾患または状態を処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本明細書に記載の１以上のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することによる、ブロモドメインまたは変異体ブロモドメイン介在性の癌を処置するための方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本明細書に記載の１以上のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を１以上の化学治療剤、または本明細書に記載の薬剤のような１以上の適切な抗癌治療剤と組み合わせて投与することによる、ブロモドメイン介在性の癌を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施態様において、提供される組成物は、２以上の本明細書に記載のいずれかの化合物との組み合わせを含む、治療有効量の１以上の本明細書に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、添加物、および／または希釈剤を含む。組成物はさらに、複数の本明細書に記載の化合物を含む複数の異なる薬理学的活性化合物を含み得る。特定の実施態様において、組成物は同一の疾患兆候に対して治療上有効な１以上の化合物とともに、本明細書に記載の１以上のいずれかの化合物を含み得る。ある態様において、組成物は同一の疾患兆候に対して治療上有効な１以上の化合物とともに、本明細書に記載の１以上のいずれかの化合物を含み、ここで該化合物は疾患兆候に対して相乗効果を有する。ある実施態様において組成物は癌の処置に有効な１以上の本明細書に記載の化合物および同一の癌の処置に有効な１以上の他の化合物を含み、さらにここで該化合物は癌の処置において相乗的に有効である。化合物は同時にまたは逐次的に投与され得る。
いくつかの実施態様において、本発明は組成物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、表Ｉのいずれかの化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物とキザルチニブまたはペキシダルチニブのようなＦＭＳ阻害剤との組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、表Ｉのいずれかの化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物を、疾患または状態を処置するためにキザルチニブと組み合わせて対象に投与することによる、タンパク質または変異体ブロモドメインタンパク質介在性疾患または状態を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施態様、本発明は、本明細書に記載の疾患または状態を有する対象を治療する方法を提供し、前記方法は有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）、表Ｉのいずれかの化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物を、変異体ｃ－Ｋｉｔタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施態様において、変異体ｃ－Ｋｉｔタンパク質キナーゼ阻害剤は、（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－（３－ピリジル）メタノール、（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－（３－ピリジル）メタノン、Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、２－フェニル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、４－ブロモ－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、エチル ３－［（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）カルバモイルアミノ］プロパノエート、３，４－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、４－メチル－３－フェニル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、５－フルオロ－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、３－フルオロ－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、３，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）イソキサゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２Ｈ－トリアゾール－４－カルボキサミド、３－メチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、４，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）イソキサゾール－３－カルボキサミドまたはＮ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドから選択される。別の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、表Ｉのいずれかの化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物は、限定されないが、第１選択ＧＩＳＴ、第２選択ＧＩＳＴおよびネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴを処置するために本明細書に記載の変異体ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤のいずれかと組み合わせられる。
いくつかの実施態様において、本発明は組成物、例えば、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加物および表ＩＩのいずれか１つの化合物、または表ＩＩのいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログをキザルチニブまたはペキシダルチニブのようなＦＭＳ阻害剤との組み合わせ剤で含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加物および表ＩＩのいずれか１つの化合物、または表ＩＩのいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；薬学的に許容される担体；およびキザルチニブを含む組成物を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明はブロモドメイン介在性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置する方法を提供し、前記方法は有効量の表ＩＩの化合物のいずれかまたは表ＩＩの化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ、または表ＩＩの化合物のいずれかまたは表ＩＩの化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログおよび薬学的に許容される添加物または担体をキザルチニブとの組み合わせ剤で含む組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本発明はブロモドメイン介在性疾患または状態を有するまたはそのリスクを有する対象を処置するための方法を提供し、前記方法は表ＩＩのいずれか１つの化合物、または表ＩＩのいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表ＩＩのいずれかの化合物、少なくとも１つの薬学的に許容される添加物または担体；およびキザルチニブを含む有効量の医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む。
Figure 0007086251000008
Figure 0007086251000009
Figure 0007086251000010
化合物はそれらの製造方法を含めて国際公開第２０１４／１４５０５１号に開示されており、国際公開第２０１４／１４５０５１号の内容は参照により全体に包含させる。
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を、１以上の癌の処置に有効な他の療法または医療処置と組み合わせて対象に投与することによる、処置を必要とする対象における本明細書に記載の癌を処置する方法を提供する。他の療法または医療処置は、適切な抗癌療法（例えば薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光化学療法）または医療処置（例えば手術、放射線療法、温熱療法、骨髄または幹細胞移植）を含む。ある実施態様において、１以上の適切な抗癌療法または医療処置は化学治療剤（例えば化学療法薬物）、放射線治療（例えばＸ線、γ線または電子、プロトンビーム、ニュートロンビームもしくはαパーティクルビーム）、温熱療法（例えばマイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えばＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ－８５８、同種異形ＧＭ－ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えばＡｄ５ＣＭＶ－ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５－腫瘍壊死因子α）、光化学治療（例えばアミノレブリン酸、モテクサフィンルテチウム）、腫瘍溶解性ウイルスまたは細菌療法、手術、または骨髄および幹細胞移植を用いた治療から選択される。特定の実施態様において、本発明は有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することによる、および本明細書に記載の放射線治療を別個にまたは同時に利用することによる、処置を必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は有効量の本明細書に記載の化合物の後に放射線療法（例えばＸ線、γ線または電子、プロトンビーム、ニュートロンビームもしくはαパーティクルビーム）を対象に投与することによる、処置を必要とする対象における癌を処置する方法を提供する。別の実施態様において、本発明は放射線療法（例えばＸ線、γ線または電子、プロトンビーム、ニュートロンビームもしくはαパーティクルビーム）を利用した後に有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することによる、処置を必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は本明細書に記載の化合物の後に放射線療法（例えばＸ線、γ線または電子、プロトンビーム、ニュートロンビームもしくはαパーティクルビーム）を対象に投与することによる、処置を必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。
別の態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物；または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログ；または表Ｉのいずれかの化合物、または本明細書に記載のその医薬組成物を含むキットまたは容器を提供する。いくつかの実施態様において、化合物または組成物は、さらに箱、包装材またはバッグに包装され得るバイアル、ボトル、フラスコに充填され；該化合物または組成物は哺乳動物、例えばヒトへの投与について米国食品医薬品局または同様の規制当局により承認され；該化合物または組成物はブロモドメインタンパク質介在性疾患または状態について、哺乳動物、例えばヒトへの投与について承認され；本明細書に開示されるキットまたは容器は使用のための指示書および／または化合物または組成物がブロモドメインタンパク質介在性疾患または状態について、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切であるかまたは承認されている他の指示書を含み；および化合物または組成物は例えば、例えば、単回用量ピル、カプセルなどのような単位用量または単回用量で包装され得る。
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は説明するために提供され、本発明を限定するものではない。
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られる種々の反応を用いて、以下に記載されるように合成され得る。当業者はまた、本発明の標的化合物を合成するために代替法が使用され得ること、および本出願の範囲内に記載されるアプローチは包括的ではないが目的の化合物に対して幅広く適用可能であり、実践的な方法を提供すると認識する。いくつかの例において、化合物について示された質量分析結果はブロモまたはクロロ置換基を有する化合物のように、分子内の原子の同位体分布のため、ある値以上を示し得る。
当業者はまた、有機化学における標準的な後処理に酸および塩基がしばしば使用され得ると認識する。それらが内在性の酸性および塩基性を有するならば、本明細書に記載の実験方法において、親化合物の塩が生成することがある。
実施例１Ａ
Figure 0007086251000011
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２）の製造
４－（３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（１、２５．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）混合物のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１９．５４ｇ、８９．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％酢酸エチル）により生成した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２、１５．０ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）および（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（１２．３ｇ、６８．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２３０ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）溶液を充填した圧力容器に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５１ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）とその後［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で５分間撹拌した。容器をその後密封し、１０５～１１０℃で２．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで結晶化させ、得られた固体をろ過により回収した。固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合物で洗浄し、その後高真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．４８。
工程３：メチル ４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート ヒドロクロライド（４）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３、３９．５ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１、３５０ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ ジオキサン溶液（２２０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で２日間撹拌した。固体をろ過により回収し、冷却したジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その後高真空下で乾燥させ、メチル ４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート ヒドロクロライド（４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４７．１２。
工程４：メチル ４－（１－（ジ（ピリジン２－イル）メチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（５）の製造：
メチル ４－［６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート ヒドロクロライド（４、１．３３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および２－［ブロモ（２－ピリジル）メチル］ピリジン（１．０４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、７０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは出発物質である（メチル ４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート）が未だ存在していることを示した。その後、追加の２－［ブロモ（２－ピリジル）メチル］ピリジン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～８０％酢酸エチル）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させてメチル ４－（１－（ジ（ピリジン２－イル）メチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１５．５６。
工程５：メチル ４－（１－（１，１－ジ（ピリジン－２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（Ｐ－００２）の製造：
メチル ４－［１－［ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（５、０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させてメチル ４－（１－（１，１－ジ（ピリジン２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（Ｐ－００２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．５９。
工程６：４－（１－（１，１－ジ（ピリジン－２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｐ－００１）の製造：
メチル ４－［１－［１，１－ビス（２－ピリジル）エチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（Ｐ－００２、１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）に、１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸５ｍＬとともに水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、加熱して還流した。室温まで冷却した後、溶液を冷蔵庫で一晩静置した。生成物をろ過により回収し、４－（１－（１，１－ジ（ピリジン２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｐ－００１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１５．５６。
あるいは、Ｐ－００１は実施例１Ｂにより合成され得る。
Figure 0007086251000012
工程１：３，５－ジメチル－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキサゾール（８）
６（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒから購入）の懸濁液（１９６．５ｇ、０．９９７ｍｏｌ、１当量）に、７（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入）（１８３ｇ、１．２９６ｍｏｌ、１．３当量）、炭酸カリウム（４１３ｇ、２．９９２ｍｏｌ、３当量）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３４．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（２．８Ｌ）および水（８５２ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間通気した。ＬＣ／ＭＳが反応が完結したことを示した点で、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチル（４Ｌ）および水（４Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層をシリカゲル（０．５ｋｇ）に通して追加の酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をＭＴＢＥ（約２Ｌ）を用いて結晶化させ、化合物３を得た。
工程２：４－（３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（２）
Ｎ－ヨードスクシンイミド（１９８ｇ、８８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、化合物３（１７１ｇ、８０２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７．３Ｌ）およびジメチルアセトアミド（７３０ｍＬ）の混合溶液に添加した。ＬＣ／ＭＳが反応が完結したことを示した点で、反応物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を温水（８Ｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（２Ｌ）の混合物中でスラリー状にした。固体をろ過により回収し、追加の水（２Ｌ）で洗浄した。粗製の固体をＭＴＢＥ（約２Ｌ）を用いて結晶化させ、対流式オーブン中５０℃で２日間乾燥させた後、２を得た。
工程３：ジ（ピリジン－２－イル）メタノール（１０）
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２７．１ｇ、７１６ｍｍｏｌ、０．３８当量）を９（ＲｅｎｎｏｔｅＴｅｃｈから購入）（３５０ｇ、１９００ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（７Ｌ）溶液に分割して添加した。ＬＣＭＳが９の完全な消費を示した点で、反応物を１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ 塩酸（２．５６Ｌ）に溶解した。固体の重炭酸ナトリウム（３４４ｇ）を用いてｐＨを約８に調整した。溶液を酢酸エチル（２ｘ３Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して１０を得て、これを続けて次の工程で使用した。
工程４：２，２’－（ブロモメチレン）ジピリジン二臭化水素酸（１１）
室温で、トリフェニルホスフィンジブロマイド（３２２．５ｇ、７６４ｍｍｏｌ、２当量）を９（７１．２ｇ、３８２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．６Ｌ）溶液に分割して添加した。反応を室温で一晩撹拌した。懸濁液を窒素下でろ過し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン下、４０℃で３時間乾燥させて１１を得た。固体は吸湿性であり、空気にさらさなかった。
工程５：４－（１－（ジ（ピリジン－２－イル）メチル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（１２）：
１１（１７８．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ、１．５８当量）を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２Ｌ）に懸濁し、ジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、１１（１０８．２ｇ、４３５ｍｍｏｌ、１．５８当量）の遊離塩基を得た。１１（１０８．２ｇ、４３５ｍｍｏｌ、１．５８当量）の遊離塩基、２（９３．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（２０８ｇ、６３８ｍｍｏｌ、２．３当量）をＴＨＦ（３Ｌ）に溶解し、一晩還流した。溶液を飽和食塩水（３Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２ｘ７００ｇ）で２回、それぞれジクロロメタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出させて精製した。物質をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で１２へ結晶化させた。
工程６：４－（１－（１，１－ジ（ピリジン－２－イル）エチル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジメチルイソキサゾール（１３）
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．４ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１２（１０１．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１当量）およびヨードメタン（３７．２ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＴＨＦ溶液に分割して添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和食塩水（２Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を一部シリカゲル（１ｋｇ）で精製し、ジクロロメタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出させた。混合したフラクションを同一のＡｎａＬｏｇｉｘカラム（２２０ｇ）上で２つのバッチで精製し、ジクロロメタン中０～５０％酢酸エチルでそれぞれ溶出させた。正常なフラクションを合わせて１３を得た。
工程７：メチル ４－（１－（１，１－ジ（ピリジン－２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（Ｐ－００２）
１３（７３．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１当量）および１３ｂ（Ａｎｇｅｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入）（５０．７ｇ、２８２ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（５８．３ｇ、４２２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物のジオキサン（７３０ｍＬ）および水（２４５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間通気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加して反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液をＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈し、セライト（９５ｇ）でろ過し、追加のＴＨＦ（６００ｍＬ）で洗浄した。セライトパッドをジクロロメタン（１Ｌ）中でスラリー状にしてろ過した。２つのろ液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１ｋｇ）で精製し、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。混合したフラクションを合わせ、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で結晶化させた。ろ液を減圧下で濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘカラム（２２０ｇ）上で精製し、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出させた。全ての清浄な物質を合わせてＰ－００２を得た。
工程８：４－（１－（１，１－ジ（ピリジン－２－イル）エチル）－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｐ－００１）
Ｐ－００２（７９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１当量）および２Ｍ 水酸化リチウム（１．１２５Ｌ、２２５０ｍｍｏｌ、１５当量）の混合物のＴＨＦ（２．２Ｌ）溶液を５５℃で一晩加熱した。溶液を飽和食塩水（２Ｌ）で希釈した。１Ｎ 塩酸（１．６Ｌ）でｐＨを約５に調整した。溶液を酢酸エチル（２．２Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、ろ過して不溶性の粒子を除去した。ろ液をアセトニトリル（１Ｌ）で希釈し、厚いスラリーまで濃縮した。懸濁液をろ過した。単離可能な物質が残らなくなるまで、ろ液を同様の方法で繰り返し処理した。全ての固体を合わせてＰ－００１を得た。
実施例２
Figure 0007086251000013
 工程１－メチル ４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（フルオロジ（ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（Ｐ－００３）および４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（フルオロジ（ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｐ－００４）の製造
メチル ４－［１－［ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（５、０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１５．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの酢酸と共に水に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥し、メチル ４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（フルオロジ（ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（Ｐ－００３、６ｍｇ、７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３３．５５；および４－（６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（フルオロジ（ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｐ－００４）、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１９．５２を得た。
実施例３
Figure 0007086251000014
 工程１－メチル ４－［１－［シアノ－ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（Ｐ－００５）の製造
メチル ４－［１－［ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（５、０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、反応物にフェニルシアネート（２０％、０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳが反応が完了していないことを示したため、追加のフェニルシアネート（２０％、０．３グラム、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でされに２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの酢酸とともに水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％酢酸エチル）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させてメチル ４－［１－［シアノ－ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］ベンゾエート（Ｐ－００５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４０．５７。
工程２－４－［１－［シアノ－ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］安息香酸（Ｐ－００６）の製造
適切な出発物質を用いて実施例１の工程６に記載のようにして、生成物（Ｐ－００６、４－［１－［シアノ－ビス（２－ピリジル）メチル］－６－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］安息香酸）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２６．５４。
本発明の別の実施態様は、以下の式：
Figure 0007086251000015
 の１つを有する請求項１の化合物の合成に有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化アナログに関する。
実施例４：化合物Ｐ－００１と化合物ＺのラットＰＫの比較
ＩＶについて３匹のラットおよびＰＯについて３匹のラットの各々に５つの化合物を投与したカセット用量形式を用いてラットＰＫデータを決定した。ＩＶ用量は８．７５体積％ ソルトール、８．７５体積％ エタノール、１２．５体積％ ＤＭＳＯおよび７０体積％ 水の各化合物について１ｍｇ／ｋｇであった。ＰＯ用量は水中１体積％のメチルセルロース、１０体積％ ＤＭＳＯの各化合物について２ｍｇ／ｋｇであった。血漿ＩＶサンプルを１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間で回収した。血漿ＰＯサンプルを３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間で回収した。各試験物についての標準曲線較正の後、血漿薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。試験物質について投与溶液もまた分析し、投与された用量を計算するために使用した。ＰＫパラメーターは、非コンパートメントモデルを使用してＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（ｖ ６．３、Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を使用して計算した。
表１および２は、本発明の化合物Ｐ－００１および国際公開第２０１４／１４５０５１号に記載の類似構造の化合物、化合物Ｚについてのラットにおける静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与双方の比較データを示す。値は、括弧内の標準誤差を伴う平均値（ＳＥ）として報告される。化合物ＺのラットＰＫと比較したとき、このデータは化合物Ｐ－００１のラットＰＫの劇的な改善を示す。
Figure 0007086251000016
Figure 0007086251000017
実施例５：ＩＰＣ２９８異種移植モデルを用いた化合物Ｐ－００１と化合物Ｚの有効性比較
処置：腫瘍播種後１１日に、平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。マウスを１０の試験群に無作為化し、各群は８匹のマウスで構成された。表３に示す所定の処置レジメンに従って、腫瘍を有するマウスに試験物質を投与した。
Figure 0007086251000018
腫瘍測定およびエンドポイント：主なエンドポイントは腫瘍増殖が遅延または退行し得るかどうかを観察することである。キャリパーを用いて腫瘍サイズを二次元で１週間に２回測定し、体積を式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ここでａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である）を用いてで表した。その後腫瘍サイズを腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ、パーセント）の計算に使用した。ＴＧＩ値は抗腫瘍効果の指標である：ＴＧＩ＝（１－Ｔ／Ｃ）ｘ１００％。ＴおよびＣはそれぞれ、処置群および対照群の相対腫瘍体積の平均である。ＴおよびＣは式：Ｔ＝Ｔｄ／Ｔ０ｘ１００％、Ｃ＝Ｃｄ／Ｃ０ｘ１００％（ここでＴｄおよびＣｄはそれぞれ、腫瘍播種後２８日の処置動物および対照動物の腫瘍体積であり、Ｔ０およびＣ０はそれぞれ、処置開始時の処置動物および対照動物の腫瘍体積である）を用いて計算される。
種々の時点での種々の群における腫瘍体積を表４および表５ならびに図１に示す。化合物Ｐ－００１は単独で９９．２ｍｍ３の平均腫瘍サイズ（表４）およびＴＧＩ＝１１２％（表５）とともに強力な抗腫瘍活性を示したが、化合物Ｚは１４１．５ｍｍ３の平均腫瘍サイズ（表４）およびＴＧＩ＝９２％（表５）とともに中程度の抗腫瘍活性を示した。
Figure 0007086251000019
Figure 0007086251000020
従って、化合物Ｚは中程度の抗腫瘍活性を示したが、化合物Ｐ－００１は強力な治療効果を示した。試験物質は腫瘍を有する動物により十分に耐容された。
実施例５：化合物Ｐ－００１および化合物Ｚの毒性プロファイル比較
前単球細胞株、Ｂａ／Ｆ３は細胞培養における増殖についてＩＬ－３の添加に依存する。いずれにしても、完全長癌遺伝子を発現するように設計されたＢａ／Ｆ３細胞はＢａ／Ｆ３細胞を因子非依存性にすることができるが、癌遺伝子または下流シグナル伝達が小分子阻害剤の添加により阻害されるとき、アポトーシス性になる。ヌードマウスの尾静脈に注射したとき、因子非依存性Ｂａ／Ｆ３細胞は脾臓に進入し、増殖してマークされた脾腫をもたらす。因子非依存性Ｂａ／Ｆ３細胞のインビボ増殖および脾腫の発生はＢａ／Ｆ３細胞の活性に直接依存し、有効な細胞増殖阻害剤である化合物の投与によりブロックされ得る。従って、本動物モデルはＢａ／Ｆ３細胞阻害に効果的な用量、ＰＫ／ＰＤ効果ならびに毒性もしくはＭＴＤの読み出しの両方の効果の評価を確認するために使用され得る。
表６は試験設計の概要を提供する。
Figure 0007086251000021
図２は化合物Ｐ－００１および化合物Ｚを１０ｍｇ／ｋｇでｎｕ／ｎｕマウスに７日間投与したときに観察された毒性を示す。表７は投与期間中のΔ体重変化を含む。
Figure 0007086251000022
従って、化合物Ｐ－００１は化合物Ｚよりも顕著に改善された毒性プロファイルを示す。上で見られるように、本薬理学モデルにおける投与試験期間中、化合物Ｐ－００１について毒性は全く観察されなかった。化合物Ｚは投与２日後に顕著な毒性を示し、残りの試験期間中マウスは悪化し続けた。
実施例６：化合物特性
ブロモドメインおよびその変異体に対する化合物の阻害活性は疾患の処置におけるそれらの活性に重要であるが、本明細書に記載の化合物は薬学的な利益もまた提供する好ましい特性を示す。
本明細書に記載の化合物は、ブロモドメインタンパク質およびその変異体に関連する障害を処置するために有用である。
アルファスクリーン結合アッセイ
アルファスクリーン結合アッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物のブロモドメイン２、３および４との結合を評価した。組み換えＢＲＤタンパク質、アセチル化ヒストン４ペプチドおよびアルファスクリーンＴＭ技術を用いて、ブロモドメインとそのアセチル化標的タンパク質（Filippakopoulos P et al., 2012）の相互作用の阻害を定量的に測定した。阻害の非存在下、アルファスクリーンＴＭニッケルキレートアクセプタービーズに結合したＢＲＤタンパク質は、アルファスクリーンＴＭストレプトアビジン被覆ビーズにより固定化されたアセチル化ヒストン４ペプチドと相互作用し得る。この相互作用によりドナーおよびアクセプタービーズが近接する。近接することにより、ドナービーズのレーザー励起によって生成した一重項酸素がアクセプタービーズに到達して発光シグナルを生成することが可能となる。ＢＲＤ阻害剤はＢＲＤ－アセチル化ペプチド相互作用の阻害により、近接シグナルの減少をもたらす。
Ｎ末端ブロモドメイン（ＢＲＤ２－ＢＤ１（７１－１９４）、ＢＲＤ３－ＢＤ１（２４－１４４）およびＢＲＤ４－ＢＤ１（４４－１６４））または二重ブロモドメイン（ＢＲＤ４－ＢＤ１２（１－４７７）、ＢＲＤ４－ＢＤ１２（１－４７２））を含む組み換えヒトブロモドメインを、タンパク質発現および精製セッションに記載のとおり調製および精製した。ペプチドはヒトヒストンＨ４１－２１Ｋ５ＡｃＫ８ＡｃＫ１２ＡｃＫ１６Ａｃ－ビオチン（Ａｎａｓｐｅｃ ＣＡ、アメリカ合衆国）である。
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイについてのプロトコル
全ての成分を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００、２ｍＭ ＤＴＴから成る緩衝液中で調製する。アルファプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、アメリカ合衆国）でブロモドメインタンパク質（７μＬ）およびペプチド（７μＬ）を種々の濃度の式（Ｉ）の試験化合物またはＤＭＳＯ溶媒（１μＬ）を含むウェルに添加し、１時間室温でインキュベートする。その後４μＬのドナーおよびアクセプタービーズ混合物を７．５μｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。ビーズを添加して３０分後、アルファシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎスペクトロメーター（λＥｘ ６８０ｎＭ、λＥｍ ５２０～６２０ｎＭ）で読む。最終ブロモドメインタンパク質およびペプチドの最終濃度を以下に示す。
Figure 0007086251000023
すべてのデータを、各プレート上の１６個の高対照ウェルおよび１６個の低対照ウェルの平均値に対して標準化した。以下の式の４つのパラメーター曲線を適用した：
Figure 0007086251000024
 〔式中、「ａ」は最小値であり、「ｂ」は最大値であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」はＨｉｌｌ勾配である〕。
タンパク質発現および精製
Ｎ末端６－Ｈｉｓタグを用いて、Ｎ末端ブロモドメイン（ＢＲＤ２－ＢＤ１（７１－１９４）、ＢＲＤ３－ＢＤ１（２４－１４４）およびＢＲＤ４－ＢＤ１（４４－１６４））または二重ブロモドメイン（ＢＲＤ４－ＢＤ１２（１－４７７）、ＢＲＤ４－ＢＤ１２（１－４７２））を含む組み換えヒトブロモドメインをＥ．ｃｏｌｉ細胞で（修飾ｐＥＴベクターで）発現させ、ＩＭＡＣ（Ｎｉ親和性）およびサイズ排除クロマトグラフィー工程の組合せを用いて精製した。
Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１－ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣＡ、アメリカ合衆国）を用いて組み換えＢＲＤタンパク質を発現させた。細胞をＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）培地中、３７℃でＯＤ６００が１．２になるまで増殖させ、温度を２５℃に下げ、タンパク質を１．０ｍＭのイソプロピル－β－Ｄ－チオガラクトピラノシド（「ＩＰＴＧ」）で１２～１８時間誘導し、８０００ｘｇで２０分間、遠心分離することにより回収した。細胞を０．２ｍｇ／ｍＬ リゾチーム、２．０ｍＭ フェニルメタンスルホニルフルオライド（「ＰＭＳＦ」）、２５μｇ／ｍＬ ＤＮアーゼＩとともに０．１Ｍ Ｋ２ＰＯ４ ｐＨ８．０、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．７５％ ＮＰ－４０、２５ｍＭ イミダゾール、５ｍＭ ベータ－メルカプトエタノール（「ＢＭＥ」）中で再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートし、細胞破砕機（ＭｉｃｒｏＦｌｕｉｄｉｃｓ ＭＡ、アメリカ合衆国）で溶解した。溶解物を２０，０００ｘｇで２時間、遠心分離することにより浄化した。タンパク質をＮｉ－ＮＴＡ樹脂（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、アメリカ合衆国）で捕捉した。汚染されたタンパク質を２５ｍＭ トリス－ＨＣｌ ｐＨ８．３、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１２％グリセロールおよび ５０ｍＭ イミダゾールで洗浄して除去した。３回洗浄工程の後、タンパク質を５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌおよび４００ｍＭ イミダゾールで段階的に溶出させた。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ中でゲルろ過カラム ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００（ＧＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＮＪ、アメリカ合衆国）を用いてタンパク質をさらに精製した。タンパク質を等分し、液体窒素で急速凍結させた。
腫瘍学細胞増殖アッセイ
公表されているブロモドメイン阻害剤 ＪＱ１およびｉＢＥＴ １５１は、白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫細胞、ＮＵＴ正中線癌および神経膠芽腫細胞のような種々の癌細胞において活性を示している（Dawson MA et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012）。本試験において、我々は種々の癌細胞株において化合物を試験した。ＭＶ－４－１１およびＭＯＬＭ－１３はＭＬＬ－ＡＦ４およびＭＬＬ－ＡＦ９転座をそれぞれ有するＡＭＬ細胞株である。ＭＭ．１Ｓは多発性骨髄腫細胞株である。ＳＫ－Ｎ－ＡＳ、ＩＭＲ－３２およびＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）は神経芽腫細胞株である。ＩＭＲ－３２およびＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）細胞株はＭＹＣＮ増幅因子を有する。
ＭＶ－４－１１、ＭＭ．１Ｓ、ＩＭＲ－３２、ＳＫ－Ｎ－ＡＳおよびＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）はＡＴＣＣ（ＩＬ、アメリカ合衆国）より入手し、ＭＯＬＭ－１３はＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）より購入した。細胞をそれらの入手元により推奨されるとおりに培養する。増殖阻害試験において、３０００個の細胞を９６ウェルプレートのウェルの７５μＬの培養培地に播種する。数時間後、式（Ｉ）の化合物を含む増殖培地をウェルに添加する。ＤＭＳＯを対照として合計８点の力価測定のために５ｍＭの最大濃度の化合物を１：３で連続的に希釈した。各希釈点の１μＬ量を２４９μＬの増殖培地に添加し、細胞を含む各ウェルに７５μＬ添加し、最大濃度点で１０μＭの化合物を提供する。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。細胞を７２時間インキュベートし、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧＡ、アメリカ合衆国）を各ウェルに添加する。プレートを約１０分間振盪し、化学発光シグナルをＴｅｃａｎマイクロプレートリーダーで読む。測定された発光は細胞数と直接的に相関する。
すべてのデータは、各プレートの８つのＤＭＳＯ高対照ウェルの平均値に対して標準化する。以下の式の４パラメーター曲線フィットをその後適用した：
Figure 0007086251000025
 〔式中、「ａ」は最小値であり、「ｂ」は最大値であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」はＨｉｌｌ勾配である〕
これらのデータは上記アッセイで試験されたブロモドメイン阻害剤が癌細胞株における細胞増殖を阻害することを示す。
Ｍｙｃレポーターアッセイ
ＭＶ－４－１１細胞において、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４はＭＹＣのプロモーター領域に結合し、その転写を制御する（Dawson MA et al. 2011）。文献のブロモドメイン阻害剤ｉＢＥＴ １５１はＭＹＣプロモーターへのＢＲＤ４動員を妨害し、続いてｃ－ｍｙｃ転写（Dawson MA et al. 2011）を下方制御し得る。Ｍｙｃタンパク質は必須パートナーであるＭａｘとヘテロ二量化し、細胞増殖、分化、およびアポトーシスに重要な遺伝子の転写を制御する転写因子である。このＭｙｃレポーターアッセイはＭｙｃ依存性遺伝子発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果をモニタリングするために使用される。有効な化合物はＭｙｃ駆動腫瘍において潜在的な治療効果を有し得る。
ＭＶ－４－１１ Ｍｙｃレポーター細胞株は、最小（ｍ）ＣＭＶプロモーターの制御下で蛍ルシフェラーゼ遺伝子を発現するＶＳＶ－ｇ偽型レンチウイルスおよびＥ－ｂｏｘ転写応答因子（ＴＲＥ）（Ｑｉａｇｅｎ ＩＬ、アメリカ合衆国）のタンデムリピートをＭＶ－４－１１に感染させ、そして２．５μｇ／ｍＬ ピューロマイシン中で細胞を選択することにより確立される。
１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｅｐおよび２．５μｇ／ｍＬ ピューロマイシンを含むIscove's Modified Dulbecco's培地中でＭＶ－４－１１ Ｍｙｃレポーター細胞株を維持する。細胞を５％ ＣＯ２の湿潤雰囲気で、３７℃でインキュベートする。２５，０００個の細胞を５０μＬの培養培地で９６ウェルプレートに播種する。数時間後、２Ｘ 化合物を含む増殖培地をウェルに添加する。合計８点の力価測定のために５ｍＭの最大濃度の化合物を１：３で連続的に希釈する。各希釈点の１μＬアリコートを２４９μＬの増殖培地に添加し、細胞を含む各ウェルに５０μＬ添加し、最大濃度点で１０μＭの化合物を提供する。ＤＭＳＯ処理細胞は高対照の役割を果たし、１０μＭ ＪＱ１標的化細胞は低対照の役割を果たす。細胞さらに２４時間インキュベートし、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧＡ、アメリカ合衆国）を各ウェルに添加した。プレートをおよそ２分間振盪し、３７℃で０．５時間インキュベートする。蛍光シグナルをＴｅｃａｎプレートリーダー（λｅｘ＝４００ｎＭ、λｅｍ＝５０５ｎｍ）で読む。２５μＬのＯｎｅ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧＡ、アメリカ合衆国）をその後プレートに添加する。化学発光シグナルをＴｅｃａｎプレートリーダーで読む。バックグラウンド補正のために、無細胞ウェルからの値を全てのサンプルから減算する。バックグラウンド補正された蛍光は細胞数と直接的に相関し、発光はＭｙｃレポーター活性と直接的に相関する。
全てのデータは、各プレート上の８個の高対照ウェルおよび４個の低対照ウェルの平均に対して標準化する。次の式の４パラメーター曲線フィットをその後適用した。
Figure 0007086251000026
 〔式中、「ａ」は最小値であり、「ｂ」は最大値であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」はＨｉｌｌ勾配である〕
これらのアッセイの結果は、アッセイの条件が異なれば、変化し得ると理解される。本明細書に記載の条件下で決定される阻害レベルは、使用される特定の条件下で試験される化合物についての相対的な活性を示す。細胞ベースのアッセイは、系の複雑さおよびアッセイ条件の何らかの変化に対するその感受性ため、変動性を示す可能性が高い。このように、細胞ベースのアッセイにおけるいくつかの阻害レベルは、化合物がそれらの細胞に対していくらかの阻害活性を有することを示すが、試験される最高濃度の閾値未満の阻害の欠如は、必ずしも化合物が細胞に対して阻害活性を有さないことを示さず、試験された条件下で阻害が観察されなかったことしか示さない。いくつかの場合において、化合物は全てのアッセイで試験されず、またはアッセイ結果は有効ではなかった。
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および他の文献は本発明に関する当業者の技術レベルを示すものであり、あらゆる表および図を含めて、各文献がその全体の参照により別個に包含されるような同一の範囲まで、それらの全体の参照により包含させる。提供される情報は読み手の理解を支援すること意図するに過ぎない。提供される情報も引用文献も、いずれも本発明の先行技術であるとは認められない。引用文献の各々はその全体においておよびあらゆる目的のために本明細書に包含させる。
当業者は、上記の目的および利点、ならびにそれらに固有の目的および利点を得るために本発明が十分に適合することを容易に理解する。好ましい実施態様の方法、変化および組成物は例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。それらにおける変化および他の使用が当業者に対して生じ、それらは本発明の概念の範囲内に包含され、特許請求の範囲により定義される。
本明細書は特定の実施態様を参照して記載しているが、本発明の他の実施態様および変化が、本発明の概念および範囲から逸脱することなく他の当業者により考案され得ることは明らかである。
さらに、本発明の特徴または態様は、マーカッシュグループまたは代替の他のグループに関して記載されている場合、当業者は、本発明はまたそれにより個々の要素またはマーカッシュグループもしくは他のグループの要素のサブグループに関して記載されることを認識する。
また、特に明記しない限り、種々の数値が実施態様に対して提供される場合、さらなる実施態様は範囲の終点として２つの異なる値をとることにより表される。このような範囲もまた、本発明の範囲内である。

Claims (1)

  1. 下記の式：
    Figure 0007086251000027
     または
    Figure 0007086251000028
     で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ。
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