KR20180052757A - 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20180052757A
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carcinoma
lymphoma
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프라바 엔. 이브라힘
웨인 스페바크
지아종 장
송위안 시
벤 포웰
얀 마
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플렉시콘 인코퍼레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 치료 용도, 그의 제조 방법, 중간체 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 그의 치료 용도가 본원에 제공된다.

Description

헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2015년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/221,508에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 브로모도메인 단백질, 및 브로모도메인을 조정하는 화합물, 및 그를 위한 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태는 본 개시내용의 화합물에 의한 브로모도메인의 조정에 의해 치료 가능한 질환 적응증을 고려한다.
본 개시내용은 이전 연구에서의 화합물에 비해 우수한 약동학 (PK)을 나타내는 선택된 화합물 군을 기재한다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 WO 2014/145051의 선택 발명이다. 본원에 개시된 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은, 본 개시내용의 화합물이 본 개시내용에 정의된 바와 같은 R1 치환기를 필요로 하는 디(피리딘-2-일)메틸렌 모이어티를 갖기 때문에, WO 2014/145051에 개시된 구체적 화합물과는 구조적으로 독특한 신규 화합물이다. 대조적으로, 디(피리딘-2-일)메틸렌 모이어티를 갖는 WO 2014/145051에 개시된 구체적 화합물은, 본 개시내용에 정의된 바와 같은 R1 치환기가 있는 위치에 수소를 갖는다. 본 개시내용에 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 신규 화합물은 놀랍게도, WO 2014/145051에 개시된 구조적으로 유사한 화합물에 비해 훨씬 더 우수한 PK 특성을 나타내었으며, 여기서 유일한 구조적 차이점은 WO 2014/145051에 개시된 화합물이 본 개시내용에 정의된 바와 같은 R1 치환기를 갖지 않는다는 점이다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를 제공한다.
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여기서
R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
X는 존재하는 경우에 할로이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인을 조정하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 5에 기재된 바와 같은 시간 경과에 따른 종양 부피의 측정 결과를 도시한다. 상단 라인에 의해 제시된 시간 경과에 따른 종양 부피 측정치는 비히클을 나타낸다. 하단 라인에 의해 제시된 시간 경과에 따른 종양 부피 측정치는 화합물 P-001 10 mg/kg을 나타낸다. 중간 라인에 의해 제시된 시간 경과에 따른 종양 부피 측정치는 화합물 Z 10 mg/kg을 나타낸다.
도 2는 nu/nu 마우스에게 7일의 기간에 걸쳐 화합물 P-001 및 화합물 Z를 10 mg/kg 투여했을 때에 관찰된 독성을 예시한다. 하단 라인에 의해 제시된 시간 경과에 따른 델타 체중 측정치는 화합물 Z를 나타낸다. 상단 라인에 의해 제시된 시간 경과에 따른 델타 체중 측정치는 화합물 P-001을 나타낸다.
I. 정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 정의가 적용된다:
본원에서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의한다.
본원에 사용된 "표준 오차"는 샘플 크기의 제곱근에 의해 나눈 샘플 표준 편차이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 의미한다.
"시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자 (즉, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 추가의 대표적인 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 이러한 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 어구 "방향족 기는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 임의로 치환된다"는 알킬이 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요는 없으며, 이러한 설명이 방향족 기가 알킬 기로 치환된 경우 및 방향족 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
본 개시내용의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "합성하는" 및 유사 용어는 1종 이상의 전구체 물질로부터의 화학적 합성을 의미한다.
"보호기"는, 분자 내 반응성 기에 부착된 경우에, 그 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자의 기를 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC), 트리-이소프로필실릴 (TIPS), 페닐술포닐 등을 포함한다 (또한, 문헌 [Boyle, A. L. (Editor), 카르바메이트, 아미드, N-술포닐 유도체, 화학식 -C(O)OR의 기 (여기서 R은, 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CHCH2- 등임), 화학식 -C(O)R'의 기 (여기서 R'는, 예를 들어 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등임), 화학식 -SO2R"의 기 (여기서 R"는, 예를 들어 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐 등임), 및 실라닐 함유 기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000] 참조).
"전구약물"은 포유동물 대상체에게 이러한 전구약물이 투여되는 경우에, 생체내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은, 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로, 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 변형이 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단시키도록 하는 방식으로, 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 화학식 (I)의 화합물에서의 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 화학식 (I)의 화합물에서의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택, 및 사용은, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있다.
"호변이성질체"는, 분자의 1개의 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조한다. 호변이성질체는 또한, 평형 상태로 존재하며 한 이성질체 형태가 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 1종을 지칭한다. 그의 예는 케토-엔올 호변이성질체, 예컨대 아세톤/프로펜-2-올, 이민-엔아민 호변이성질체 등, 고리-쇄 호변이성질체, 예컨대 글루코스/2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥산알 등, -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 호변이성질체를 가질 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체를 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능함을 인식할 것이다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태가 본 개시내용에 명백하게 포함된다.
"이성질체"는, 분자식이 동일하지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서, 또는 그의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 그의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭한다. "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은, 이들이 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환된 이중 결합을 보유하는 경우에 상이한 입체이성질체 형태로 존재하며, 따라서 개별 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭하고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 이것이 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 설명은 개별 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하도록 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007]의 논의 참조). 본원에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 탄소-14 (14C), 탄소-11 (11C) 또는 플루오린-18 (18F)로 방사성표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든지 아니든지 간에, 본 개시내용의 범주 내에 포괄되도록 의도된다.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 과중수소화 유사체를 포함한 1개 이상의 중수소 원자에 의해 대체된 분자의 1개 이상의 수소 원자를 가질 수 있으며, 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다. 추가로, 용어 "중수소화 유사체"는 적어도 1개의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된 화합물을 지칭한다는 것에 언급한다는 것이 유의해야 한다. 단독으로서 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "중수소화"는 중수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 특정한 위치가 중수소 ("D" 또는 "중수소"로 언급됨)를 보유하는 것으로 지정된 경우에, 그 위치에서의 중수소의 존재비는, 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것 (즉, 적어도 50.1%의 중수소 혼입)으로 이해된다.
본 개시내용의 중수소화 유사체는 완전 또는 부분 중수소 치환된 유도체일 수 있다. 중수소 치환된 본 개시내용의 화합물은, 완전 또는 부분 중수소 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 보유할 수 있다. 한 실시양태에서, 중수소 치환된 본 개시내용의 화합물은, 완전 또는 부분 중수소 치환된 알킬 기, 예를 들어 -CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3 등을 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 중수소 치환된 본 개시내용의 화합물은, 완전 또는 부분 중수소 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 예를 들어 C6D5 또는 완전 또는 부분 중수소 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜-d3 등을 보유한다.
본 개시내용은, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 열거된 것들과 동일한 동위원소-표지된 본 개시내용의 화합물을 또한 포괄한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우에, 상기 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖거나 또는 그의 동위원소, 예컨대 중수소 (D) 또는 삼중수소 (3H)를 갖는 것으로 이해된다. 특정 동위원소-표지된 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 및 플루오린-18 (18F) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 본원의 반응식 및 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하도록 의도된다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 등가물이며, 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도에 대해 등가물이며, 본 개시내용의 범주 내이도록 의도된다.
"고체 형태"는 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체도 액체도 아닌 제제)를 지칭한다. 고체 형태는 화합물의 임의의 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체, 뿐만 아니라 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여될 수 있거나, 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성의 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제로 사용될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는"은 제시된 물질이 치료될 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여, 합리적으로 신중한 의료 진료의가 환자에 대한 물질의 투여를 회피하도록 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질이, 예를 들어 주사제를 위해 본질적으로 멸균성인 것이 통상적으로 필요하다.
"제약상 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하도록 허용되는 염 (예를 들어, 주어진 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정한 치환기에 따라, 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산로부터 유도될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우에는, 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기를 순물질로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생 아민 등을 포함한 1급, 2급, 3급 및 4급 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'- 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 등을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우에는, 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 순물질로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 아이오딘화수소산, 탄산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 아스파르트산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 엠본산 (파모산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산 등을 포함한다.
아미노산의 염 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기 산 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19] 참조). 본 개시내용의 특정 구체적 화합물은, 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되는 것을 가능하게 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 개시내용의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 등가물이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 적어도 1종의 제약 활성 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제제를 지칭한다.
"단위 투여 형태"는 질환 또는 의학적 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 단일 투여를 위해 의도된 조성물을 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 전형적으로 본 개시내용의 각각의 활성 성분 플러스 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 단위 투여 형태의 예는 개별 정제, 개별 캡슐, 벌크 분말, 액체 용액, 연고, 크림, 점안제, 좌제, 에멀젼 또는 현탁액이다. 질환 또는 상태의 치료는 단위 투여 형태의 주기적 투여, 예를 들어 1개의 단위 투여 형태의 1일 2회 이상, 매 식사에 1회, 4시간마다 또는 다른 간격으로 1회, 또는 1일에 단지 1회의 투여를 필요로 할 수 있다. 표현 "경구 단위 투여 형태"는 경구로 섭취되도록 설계된 단위 투여 형태를 나타낸다.
이와 관련하여, 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은, 화합물 또는 화합물의 양이 투여되는 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 의학적 상태의 1종 이상의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키고/거나, 치료될 대상체의 생존을 연장시키기에 충분하거나 효과적임을 나타낸다. 치료 유효량은 화합물, 질환, 장애 또는 상태 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 대상체에서의 만족스러운 결과는 약 0.1 내지 약 10 g/kg 대상체 체중의 1일 투여량에서 수득되는 것으로 제시된다. 일부 실시양태에서, 1일 용량은 약 0.10 내지 10.0 mg/kg 체중, 약 1.0 내지 3.0 mg/kg 체중, 약 3 내지 10 mg/kg 체중, 약 3 내지 150 mg/kg 체중, 약 3 내지 100 mg/kg 체중, 약 10 내지 100 mg/kg 체중, 약 10 내지 150 mg/kg 체중, 또는 약 150 내지 1000 mg/kg 체중 범위이다. 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속-방출 형태로 편리하게 투여될 수 있다.
브로모도메인은 기질 단백질, 특히 히스톤에 존재하는 아세틸화 리신을 특이적으로 인식하는, (~ 110개 아미노산) 구조적으로 및 진화적으로 보존된 단백질 상호작용 모듈의 패밀리이다. 브로모도메인은, 염색질 재형성, 세포 신호전달 및 전사 제어와 연관된 대형 다중도메인 핵 단백질의 성분으로서 존재한다. 46종의 인간 단백질 내에서 발견된 총 61종의 인간 브로모도메인이 존재한다. 공지된 기능을 갖는 브로모도메인-함유 단백질의 예는 (i) CREBBP, GCN5, PCAF 및 TAFII250을 포함한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT); (ii) 메틸트랜스퍼라제 예컨대 ASH1L 및 MLL; (iii) 염색질-재형성 복합체의 성분 예컨대 Swi2/Snf2; 및 (iv) 다수의 전사 조절제를 포함한다 (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
본원에 사용된 용어 "브로모도메인 매개", "BET-매개", "BRD2-매개", "BRD3-매개", "BRD4-매개" 및/또는 "BRDT-매개" 장애 또는 상태는, 브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT 중 1종 이상 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는, 브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT 중 1종 이상 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 1종 이상의 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 브로모도메인의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생 및/또는 과정에 영향을 미치고/거나 브로모도메인의 조정이 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태. 브로모도메인 매개 질환 또는 상태는 브로모도메인 억제가 치료 이익을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 화합물을 포함한 브로모도메인 억제제로의 치료가 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다. 용어 "브로모도메인을 억제하는" 또는 "브로모도메인 억제제"는 브로모도메인과 그의 동족 아세틸화 단백질의 결합을 억제하는 화합물을 의미하며, 예를 들어 브로모도메인 억제제는 아세틸화 리신 잔기에 대한 브로모도메인의 결합을 억제하는 화합물이다.
이와 관련하여, 용어 "상승작용적으로 유효한" 또는 "상승작용적 효과"는 치료상 유효한 2종 이상의 화합물이 조합되어 사용되는 경우에, 그 자체로 사용되는 각각의 화합물의 효과를 기준으로 하여 예상되는 상가적 효과보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공함을 나타낸다.
"검정하는"은 실험 조건의 생성 및 구체적 실험 조건에 대한 특정한 노출 결과에 대한 데이터의 수집을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질에 대해 작용하는 그의 능력에 기초하여 검정될 수 있다. 화합물은 특정한 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력에 기초하여 검정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "리간드" 및 "조정제"는 표적 생체분자, 예를 들어 단백질 예컨대 브로모도메인의 활성을 변화 (즉, 증가 또는 감소)시키는 화합물을 지칭하기 위해 등가로 사용된다. 일반적으로 리간드 또는 조정제는 소분자일 것이며, 여기서 "소분자"는 1500 달톤 이하, 또는 바람직하게는 1000 달톤 이하, 800 달톤 이하, 또는 600 달톤 이하의 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, "개선된 리간드"는 참조 화합물보다 더 우수한 약리학적 및/또는 약동학적 특성을 보유하는 리간드이며, 여기서 "더 우수한"은 특정한 생물계 또는 치료 용도에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 정의될 수 있다.
표적과 잠재적 결합 화합물 사이의 상호작용과 관련하여 용어 "결합한다"는 잠재적 결합 화합물이, 일반적으로 단백질과의 회합(즉, 비-특이적 결합)에 비해 통계적으로 유의한 정도로 표적과 회합함을 나타낸다. 따라서, 용어 "결합 화합물"은 표적 분자와의 통계적으로 유의한 회합을 갖는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 결합 화합물은 1 mM 이하, 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 명시된 표적과 상호작용한다.
본원에 사용된 용어 "조정하는" 또는 "조정한다"는 특정한 생체분자 예컨대 브로모도메인 단백질과 연관된 생물학적 활성, 특히 생물학적 활성을 변경시키는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정한 생체분자의 효능제 또는 길항제는 생체분자, 예를 들어 효소의 활성의 증가 (예를 들어 효능제, 활성화제) 또는 감소 (예를 들어 길항제, 억제제)에 의해, 생체분자, 예컨대 효소의 활성을 조정한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소에 대한, 억제제 또는 활성화제 각각에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50) 또는 흥분 농도 (EC50)의 관점에서 제시된다.
조정제이거나 조정제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝과 관련하여, 용어 "접촉시키는"은 화합물(들)이 특정한 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체, 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접하도록 하여, 상기 화합물과 다른 명시된 물질 사이의 잠재적인 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 발생할 수 있도록 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물 예컨대 소, 가축 예컨대 말, 또는 애완동물 예컨대 개 및 고양이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭한다.
용어 "투여하는"은 대상체에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 느린-방출 디바이스, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 지칭한다. 투여는 비경구 및 경점막을 포함한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 및 그의 문법적 변형은, 질환, 장애 또는 상태 및/또는 그의 수반 증상 중 1종 이상의 발병 또는 재발을 부분적으로 또는 완전히 지연 또는 배제하거나, 또는 대상체가 장애 또는 상태를 획득 또는 재획득하는 것을 막거나, 또는 장애 또는 상태 또는 그의 수반 증상 중 1종 이상을 획득 또는 재획득할 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
아미노산 또는 핵산 서열과 관련하여, 용어 "정제된"은 대상 분자가 조성물 중에서, 이전 조성물, 예를 들어 세포 배양물에서 관찰된 비율보다 유의하게 더 높은 비율의 생체분자를 구성하는 것을 나타낸다. 더 높은 비율은 기존 조성물에서 발견된 비율에 대해 2배, 5배, 10배, 또는 10배 초과일 수 있다.
추가로, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure pct00002
Figure pct00003
II. 일반사항
본 개시내용은 화학식 (I), (II) 및 모든 하위 화학식의 화합물, 청구범위에 열거된 바와 같은 화합물, 및 브로모도메인의 조정제인 본원에 기재된 화합물, 및 질환 또는 상태의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 합성에 유용한 화합물이 또한 본원에 개시된다.
III. 화합물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 모든 하위 화학식의 화합물 및 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를 제공한다.
Figure pct00004
여기서
R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
X는 존재하는 경우에 할로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬, 시아노 또는 플루오로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노 또는 플루오로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C3)알킬이고, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C3)알킬이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C3)알킬이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C3)알킬이고, X는 클로로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이고, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이고, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C3)알킬이고, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고, X는 부재한다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이고, X는 부재한다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이고, X는 할로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이고, X는 플루오로이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이고, X는 클로로이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체이다.
Figure pct00005
여기서
R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬, 시아노 또는 플루오로이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노 또는 플루오로이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C2)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 1-3개의 할로로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 1-3개의 클로로로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시양태에서, R1은, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 메틸이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 또 다른 실시양태는 표 I의 화합물 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체이다.
표 I
Figure pct00006
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 표 I에 열거된 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물인 화합물에 관한 것이며, 여기서 중간체 화합물은 하기 화학식 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체이다.
Figure pct00007
유기 합성 기술
잠재적 조정제의 구축을 용이하게 하기 위한 광범위한 유기 합성 기술이 관련 기술분야에 존재한다. 이들 유기 합성 방법 중 다수는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 표준 참고문헌 자료에 상세하게 기재되어 있다. 이러한 참고문헌의 한 예는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 브로모도메인 기능의 잠재적 조정제를 합성하기에 유용한 기술은 유기 화학 합성 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 이용가능하다.
대안적 화합물 형태 또는 유도체
본원에서 고려되는 화합물은 화학식 및 구체적 화합물 둘 다를 참조하여 기재된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있으며, 이들 모두 본 개시내용의 범주 내이다. 대안적 형태 또는 유도체는, 예를 들어 (a) 전구약물, 및 활성 대사물, (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체이성질체 및 위치이성질체 포함), 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염, 및 (d) 수화물 및 그의 용매화물을 포함한, 상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체를 포함한 고체 형태, 및 다른 형태를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 이외에도, 본 개시내용은 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염을 또한 포함한다.
전구약물은, 생리학적 조건 하에 대사되는 경우 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우에, 원하는 활성 화합물을 생성시키는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 비제한적으로 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 1종 이상의 유리한 취급, 투여 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이며; 대사분해 동안, 에스테르 기가 절단되어 활성 약물을 생성시킨다. 에스테르는, 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체를 포함한다. 이와 관련하여, 통상의 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은, 화합물의 -NH 기, 예컨대 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 술폰아미드 기의 질소가 아실화를 겪은 것인 변이체를 또한 포함할 수 있으며, 여기서 아실 기의 절단은 활성 약물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물이 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성시키거나, 또는 화합물이 추가의 화학 반응을 겪어서 활성 화합물을 생성시킬 수 있다. 전구약물은 단일 단계로 활성 형태로부터 전구약물 형태로 진행될 수 있거나, 또는 그 자체로 활성을 가질 수 있거나 불활성일 수 있는 1종 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 구분될 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은, 불활성이거나 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며 1개 이상의 보호기를 함유하며 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물 둘 다는 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 1종인 대사 과정 또는 반응을 수반한다:
산화 반응: 산화 반응은 비제한적으로 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화와 같은 반응, 뿐만 아니라 다른 산화 반응에 의해 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 비제한적으로 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원과 같은 반응, 및 다른 환원 반응에 의해 예시된다.
산화 상태의 변화가 없는 반응: 산화 상태의 변화가 없는 반응은 비제한적으로 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 생성된 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거와 같은 반응, 및 다른 이러한 반응에 의해 예시된다.
담체 전구약물은, 예를 들어 흡수 및/또는 작용 부위(들)로의 국부 전달을 개선시키는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 바람직하게는, 이러한 담체 전구약물에 대해, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키도록 의도된 것인 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에, 느린 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 쳉(Cheng) 등의 미국 특허 공개 번호 20040077595, 출원 번호 10/656,838 참조.) 이러한 담체 전구약물은 경구로 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화 전달을 제공하고, 예를 들어 약물은 항체 또는 항체 단편과 접합될 수 있다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제) 중 1종 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 친지성은 히드록실 기와 친지성 카르복실산의 에스테르화, 또는 카르복실산 기와 알콜, 예를 들어 지방족 알콜의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다. 상기 문헌 [Wermuth].
대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 생체전구체 전구약물과 중첩된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물, 또는 대상체 체내의 대사 과정으로부터 생성된 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 더 낮은 활성을 갖는다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서는, 1개 이상의 알콕시 기가 약리학적 활성을 유지하면서 히드록실 기로 대사될 수 있고/거나 카르복실 기가 에스테르화, 예를 들어 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에, 1종 초과의 대사물이 존재할 수 있으며, 여기서 중간체 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에, 대사 글루쿠로니드화로부터 생성된 유도체 화합물은 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가질 수 있으며, 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
화합물의 대사물은 관련 기술분야에 공지된 상용 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 그의 활성은 시험 예컨대 본원에 기재된 것들을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230]; 및 상기 문헌 [Wermuth]을 참조한다.
(b) 호변이성질체, 입체이성질체 및 위치이성질체
일부 화합물은 호변이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단지 1종만을 명백하게 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내도록 의도되며, 단지 화학식의 도면에 의해 도시된 구체적 호변이성질체 형태에만 제한되어서는 안 된다.
마찬가지로, 본 개시내용에 따른 화합물 중 일부는 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 즉 공유 결합된 원자의 원자 연결성이 동일하지만 원자의 공간 배향이 상이할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있으며, 따라서 2종 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체를 함유하지 않음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환기의 시스- 또는 트랜스- 배향을 포함한다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이도록 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 키랄 화합물은 적어도 80% (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")), 또는 적어도 85% (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.), 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2종의 가능한 거울상이성질체 중 1종으로 본질적으로 이루어진 것 (즉, 거울상이성질체적으로 순수함)이고, 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 순수한 것 및 거울상이성질체적으로 순수한 것 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하며, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성 포함), 및 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피 분리)에 의해 제조 및/또는 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 명세서는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재되고 임의의 청구항에 언급된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 비제한적으로 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성에서의 유용한 변경은 융점을 저하시켜 경점막 투여를 용이하게 하고, 용해도를 증가시켜 보다 더 높은 농도의 약물 투여를 용이하게 하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 이들 둘 다인 관능기를 보유할 수 있고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피올레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트, 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 염을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적절한 상응하는 산을 사용하여 제조될 수 있다.
산성 관능기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재하는 경우에, 제약상 허용되는 염은 또한 염기 부가염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민 (예를 들어 디에틸아민)을 함유하는 염, 또는 아미노산 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신, 및 L-아르기닌으로부터 유도된 염을 또한 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 이들 제약상 허용되는 염기 부가염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액 중에 용해시킨 다음, 용액을 증발시킴으로써 단리할 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 특정한 화합물이 산인 경우에, 원하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산의 적절한 무기 또는 유기 염기로의 처리에 의해 제조될 수 있다.
(d) 다른 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 화합물 및 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공-결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 부분 결정질, 부분 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있는 것으로 이해되며, 이들 모두는 본 개시내용의 범주 및 명시된 화학식 내이도록 의도된다. 염은 산/염기 첨가에 의해 형성되며, 즉 관심 화합물의 유리 염기 또는 유리 산은 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과의 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 생성시키는 반면에, 공-결정은, 중성 화합물들 사이에서 형성되어 동일한 결정 구조 내에 화합물 및 추가의 분자 종을 생성시키는 새로운 화학 종이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 화합물은, 염기 부가염 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 포함한 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 개시내용의 화합물과 산 또는 염기의 조합 시에, 전형적인 염 또는 공-결정과 같은 결정질 물질이 아니라, 무정형 복합체가 바람직하게 형성된다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는, 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법 예컨대 롤러 압축, 또는 마이크로웨이브 조사와 같은 추가의 가공에 의해 용이해진다. 이러한 방법은, 복합체의 무정형 성질을 추가로 안정화시키는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어 유드라짓(Eudragit)® L100-55)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이온성 및/또는 비-이온성 중합체 시스템의 첨가를 또한 포함할 수 있다. 이러한 무정형 복합체는 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 대한 용융 온도를 저하시키는 것은, 화합물의 생물제약 특성을 추가로 개선시키기 위한 추가의 가공, 예컨대 고온 용융 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기 쉬우며, 이는 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위한 개선된 압축성을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화 또는 용매화 뿐만 아니라 비수화 또는 비용매화 형태를 포괄하도록 의도된다. 예를 들어, 제시된 화합물은 수화 형태 및 비수화 형태 둘 다를 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
IV. 제제 및 투여
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제 및 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는/포함한 제약 조성물을 제공한다. 예시적 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는/포함한 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는/포함한 제약 조성물을 제공한다.
방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체에서 유사하거나 동일한 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 주사 (즉, 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내를 포함한 비경구), 경구, 경피, 경점막, 직장 또는 흡입제를 포함한 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달하는 것을 가능하게 해야 한다. 다른 인자는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 독성, 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 투여 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005] (본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 착물화제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함할 것이며, 이는 특정한 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 예컨대 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 담체는, 예를 들어 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크액, 링거액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 등을 포함한, 용매로서의 또는 현탁액을 위한 생리학상 상용성인 액체를 또한 포함한다. 부형제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 소듐 알루미노실리케이트, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 거대결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 C, 산화마그네슘, 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 목화씨 오일, 피마자씨 오일 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG 400-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 소듐 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예를 들어 2-히드록시프로필-.델타.-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 지방산 예컨대 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로스, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 또한 포함할 수 있다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료될 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 본 개시내용의 화합물 (유리-염기, 용매화물 (수화물 포함) 또는 염으로서, 임의의 형태임)을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량, 1주 용량, 1개월 용량, 하위-용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 게다가, 이러한 제약 제제는 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의한, 예를 들어 경구 (캡슐, 정제, 액체-충전 캡슐, 붕해 정제, 즉시, 지연 및 제어 방출 정제, 경구 스트립, 용액, 시럽, 협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들), 부형제(들) 또는 희석제와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 "비-독성" (이것/이들이 제약 조성물 중에 전달되는 양으로의 소모에 대해 안전한 것으로 간주됨을 의미함)이며, "불활성" (이것/이들이 활성 성분과 반응하지 않거나, 또는 활성 성분의 치료 활성에 대해 바람직하지 않은 효과를 유발하지 않음을 의미함)이다.
일부 실시양태에서, 경구 투여가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 통상적인 경구 투여 형태 예컨대 이산 단위 캡슐, 정제 및 액체 제제 예컨대 시럽, 엘릭시르, 및 농축 점적제로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성된 혼합물은 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어, 수성, 알콜성 또는 유성 용액) 등을 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 식물성 및 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일, 올리브 오일, 또는 대구간 오일을 포함한 유성 부형제이다. 경구 투여 제제는 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파르탐; 천연 또는 인공 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합물, 예컨대 단위 투여량의 확인 또는 특징화를 위해 사용될 수 있는 염료 또는 안료를 또한 함유할 수 있다. 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어가 또한 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어 아라비아 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는, 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐 ("겔캡(gelcap)"), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하의 주사 (비경구 투여)가 사용될 수 있다. 주사를 위한 본원에 기재된 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 용액, 예컨대 염수 용액, 행크액, 또는 링거액 중에서 제제화될 수 있다. 분산액은 또한 비-수성 용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물성 오일 중에서 제조될 수 있다. 용액은 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 또한 함유할 수 있다. 추가로, 화합물은, 예를 들어 동결건조 형태를 포함한 고체 형태로 제제화될 수 있고, 사용 전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 단지 사용 직전의 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 이러한 제제에서, 침투시킬 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여의 경우, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 추가로, 세제가 투과를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비강 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 본원에 기재된 화합물의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 함습제 및 항산화제 뿐만 아니라 원하는 경우에 색상을 부여하는 작용제 또는 향료가 또한 포함될 수 있다. 국소 적용을 위한 크림은 바람직하게는 미네랄 오일, 자기-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화되며, 이러한 혼합물 중에 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피에 의한 투여는, 활성 성분 및 임의로 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 담체 또는 희석제가 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해, 투여량은 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이 아니라, 연속적으로 투여될 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 분말 및 용액은 관련 기술분야에 공지된 적합한 첨가제를 사용하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 다른 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 아토마이저, 또는 네뷸라이저 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제 예컨대 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제 예컨대 토브라마이신; 무스카린성 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 소듐; 네도크릴 소듐; 및 크로모글리크산나트륨과 조합되어 사용될 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관내, 예를 들어 화합물 IC50 vs. 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기, 및 체중, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 약 0.01 내지 50 mg/kg, 또한 약 0.1 내지 20 mg/kg 치료될 대상체 범위일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동일한 질환을 치료하기 위한 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조합 사용은 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 또는 화합물과 1종 이상의 다른 요법을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 조합되어 사용되는 본 개시내용의 화합물 중 1종 이상 또는 다른 치료제에 대해 변형될 수 있으며, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해, 단독으로 사용되는 화합물 또는 요법에 비해 투여되는 양을 감소시킬 수 있다.
조합 사용은 다른 요법, 약물, 의료 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하며, 여기서 다른 요법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물에 비해 상이한 시간 (예를 들어 단시간 내, 예컨대 수시간 (예를 들어 1, 2, 3, 4-24시간) 내, 또는 장시간 (예를 들어 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 내)에, 또는 본원에 기재된 화합물과 동일한 시간에 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 조합 사용은 1회 또는 드물게 투여되는 요법 또는 의료 절차, 예컨대 수술을, 다른 요법 또는 절차 전에 또는 후에 단시간 또는 장시간 내에 투여되는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용하는 것을 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상이한 투여 경로 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는, 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 요법의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로에 대한 조합 사용은, 2종의 화합물이 투여되는 경우에 그의 치료 활성을 유지하는 방식으로 화학적으로 연결되어 있는 제제를 포함한 임의의 제제 중에서 함께 동일한 투여 경로에 의해 전달되는, 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 요법의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 요법은 본원에 기재된 화합물과 공-투여될 수 있다. 공-투여에 의한 조합 사용은 공-제제 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제의 투여, 또는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여되는, 서로 단시간 내 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 최대 24시간 내)의 별개의 제제 중 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제제의 공-투여는 1개의 디바이스, 예를 들어 동일한 흡입 디바이스, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 공-투여, 또는 별개의 디바이스로부터의 서로 단시간 내의 투여를 포함한다. 동일한 경로에 의해 전달되는 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 부가 약물 요법의 공-제제는, 1개의 제제 중에 조합된 별개의 화합물, 또는 화학적으로는 연결되어 있지만 그의 생물학적 활성을 여전히 유지하도록 변형된 화합물을 포함한, 이들이 함께 1개의 장치에 의해 투여될 수 있도록 하는 물질의 제제를 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체내에서 실질적으로 유지되는 연결을 가질 수 있거나, 또는 연결은 생체내에서 파괴되어 2종의 활성 성분으로 분리될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 요법 또는 치료제와 조합되어, 보조 또는 신보조 요법에 사용될 수 있다.
V. 질환 적응증 및 브로모도메인의 조정
브로모도메인과 연관된 예시적인 질환
브로모도메인 단백질의 BET (브로모도메인 및 말단외(Bromodomain and Extra Terminal)) 패밀리의 구성원 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)은, 신경계 질환, 자가면역 및 염증성 질환, 대사 질환 (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; 및 Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) 및 암 (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35)을 포함한 다양한 장애와 연관된 바 있다. 추가로, 일부 바이러스는, 바이러스 복제 과정의 일부로서, 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하기 위해 이들 단백질을 사용한다 (You et al. Cell, 2004 117, 349-60).
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 후성적 조절에 수반되는 1종 이상의 단백질, 예컨대 아세틸-리신 인식 모티프를 함유하는 단백질, 즉 브로모도메인 (예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT)과 관련된 장애, 및 예를 들어 특히 세포 증식성 장애, 암, 만성 자가면역, 염증성 상태를 포함한, 브로모도메인의 비정상적 발현과 연관된 질환을 치료하기에 유용하다.
브로모도메인의 존재는 하기 기재된 바와 같은 다수의 상이한 유형의 암, 및 다른 질환 및 상태와 연관된 바 있다. 브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증의 치료, 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 만성 자가면역 및 염증성 상태 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 예컨대 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함한 신염, 기관 침범을 갖는 혈관염 예컨대 사구체신염, 거대 세포 동맥염을 포함한 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 기관 침범을 갖는 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 급성 염증성 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 박테리아, 바이러스, 예컨대 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 폭스바이러스 및 다른 DNA 바이러스; 진균, 기생충 또는 그의 독소로의 감염에 대한 염증 반응, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스 감염 예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 연관된 SIRS를 수반하는 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 허혈-재관류 손상과 연관된 질환 또는 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것은, 혈액, 상피 예컨대 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장, 신경계 종양, 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B-세포 림프종, 배아이형성 신경상피종양, 미분화배세포종, 배아성 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 배세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 유방의 수질성 암종, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신장 수질성 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 슈반세포종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소원형 청색 세포 종양, 소세포 암종, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 활성 검정
브로모도메인 활성에 대한 다수의 상이한 검정이, 활성 조정제를 검정하고/거나 특정한 브로모도메인 또는 군에 대한 조정제의 특이성을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정 이외에도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이용될 수 있는 다른 검정을 알고 있을 것이며, 특정한 적용을 위해 검정을 변형시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 표 I에 제시된 화합물은 일반적으로 허용되는 브로모도메인 활성 검정 또는 본원에 기재된 바와 같은 브로모도메인 활성 검정에서 결정 시에 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 활성을 측정하기 위한 검정은 실시예 6에 기재된 바와 같은 검정 (예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정) 또는 관련 기술분야에 공지된 검정을 포함한다.
브로모도메인의 조정
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인 단백질을 조정 또는 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것; 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 중 임의의 것의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하여, 브로모도메인을 조정 또는 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생체내 또는 시험관내 세포를, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 실시양태; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 중 임의의 것의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
VI. 브로모도메인에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인의 억제가 역할을 하거나 또는 이익을 제공하는, 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 중 임의의 것의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)의 유효량을, 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)의 유효량을, 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인에 의해 매개되는 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 종양 세포를, 화학식 (I) 또는 (II) 중 임의의 것의 화합물 또는 표 I에 제시된 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, 종양 세포는 BET 단백질, BRD4 단백질 또는 그의 돌연변이체에 의해 매개된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 (예를 들어, BET 단백질 또는 BRD4 단백질)의 억제가 이익을 제공하는, 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II) 중 임의의 것의 화합물 또는 표 I에 제시된 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 질환 또는 상태는 암, 자가면역 상태, 염증성 상태 또는 그의 조합인, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 암, 예를 들어 혈액, 상피 예컨대 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장, 신경계 종양, 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B-세포 림프종, 배아이형성 신경상피종양, 미분화배세포종, 배아성 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 배세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 유방의 수질성 암종, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신장 수질성 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 슈반세포종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소원형 청색 세포 종양, 소세포 암종, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 암은, 선암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 암종, 골수성 육종, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 담낭암, 위암, 두경부암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 안구암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척수 종양, 소장암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 자궁암, 질암, 또는 윌름스 종양으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 암 또는 종양은, 양성 연부 조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 안검 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발성 내분비 신생물, 비강 폴립, 뇌하수체 종양, 프로락틴선종, 가성 뇌종양, 지루성 각화증, 위 폴립, 갑상선 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 폴립, 및 낭, 캐슬만병, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 모낭, 화농성 육아종, 및 소아 폴립증 증후군을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 정중선 암종, 유방암, 림프종, 신경모세포종, 또는 거세 저항성 전립선암, 골수섬유증, 골수이형성 증후군, 또는 급성 골수성 백혈병을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 및 거세 저항성 전립선암을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 리소솜 축적 장애이다. 리소솜 축적 장애의 비제한적 예는 점액지질증, 알파-만노시드축적증; 아스파르틸글루코사민뇨; 배튼병; 베타-만노시드축적증; 시스틴축적증; 다논병; 파브리병; 파버병; 푸코시드축적증; 갈락토시알산증; 고셔병; 강글리오시드증 (예를 들어, GM1 강글리오시드증 및 GM2-강글리오시드증 AB 변이체); 크라베병; 이염성 백질이영양증; 뮤코폴리사카라이드증 장애 (예를 들어, MPS 1 - 후를러 증후군, MPS II - 헌터 증후군, MPS III - 산필리포 (A,B,C,D), MPS IVA - 모르키오, MPS IX - 히알루로니다제, 결핍, MPS VI - 마로토-라미, 또는 MPS VII - 슬라이 증후군); 제I형 점액지질증 (시알산증); 제II형 점액지질증 (I-세포 질환); 제III형 점액지질증 (슈도-후를러 다발이영양증); 제IV형 점액지질증; 다중 술파타제 결핍; A, B, C형 니만-픽; 폼페병 (글리코겐 축적 질환); 농축이골증; 샌드호프병; 쉰들러병; 샐라병/시알산 축적 질환; 테이-작스; 및 월만병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량의 투여에 의해, 대상체에서 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군, 아테롬성동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 제I형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상 식육종, 급성 염증 반응 (예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 및 상태는, 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증 및 바이러스 감염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 자가면역 및 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여함으로써, 만성 자가면역 및 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 만성 자가면역 및 염증성 상태는, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 질환 또는 상태는 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 또는 허혈이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 또는 내독소혈증을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 급성 또는 만성 췌장염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는, 화상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 급성 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여함으로써, 급성 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 급성 염증성 상태는 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함한 신염, 기관 침범을 갖는 혈관염 예컨대 사구체신염, 거대 세포 동맥염을 포함한 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 기관 침범을 갖는 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여함으로써, 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태는 박테리아, 바이러스, 예컨대 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 폭스바이러스 및 다른 DNA 바이러스; 진균, 기생충 또는 그의 독소로의 감염에 대한 염증 반응, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스 감염 예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 연관된 SIRS를 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여함으로써, 허혈-재관류 손상을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 허혈-재관류 손상은, 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술, 폐, 신장, 간, 위장 및 말초 사지 색전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여함으로써, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 알츠하이머병을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 임의의 브로모도메인 돌연변이체 매개 질환 또는 상태를 포함한 임의의 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료로 하는 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을 투여하는 것을 수반하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을, 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것은 브로모도메인 억제제이며, 일반적으로 허용되는 브로모도메인 활성 검정에서 결정 시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 브로모도메인, 예를 들어 BET 단백질, BRD2, BRD3 또는 BRD4 단백질에 대해 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 1종 이상의 다른 단백질에 비해 1종 이상의 브로모도메인을 선택적으로 억제할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것을, 시험관내 또는 생체내 세포 또는 브로모도메인 단백질과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것을 제공한다.
조합 요법
브로모도메인 조정제는, 특히 본원에 기재된 암 및 다른 질환 및 적응증의 치료 시에, 또 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을, 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물과 함께 포함하며, 여기서 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용적 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 조성물은 암의 치료에 유효한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들), 및 동일한 암의 치료에 유효한 1종 이상의 다른 화합물을 포함하며, 추가로 여기서 화합물은 암을 치료함에 있어서 상승작용적으로 유효하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 1종 이상의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 임의의 1종 이상의 화합물(들); 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것의 유효량을, 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것, 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항대사물; 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역요법제, 항체 요법제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마제스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 레티노이드; 데메콜신, 호모해링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알칼로이드; AE-941 (GW786034, 네오바스타트(Neovastat)), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 토포이소머라제 억제제; 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, LGX818, BGB-283, 펙시다르티닙 (PLX3397) 및 바탈라닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제; 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 표적화된 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응 조절제; 및 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, BMK120), Cdk4 억제제 (예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙), 및 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 화학요법제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 임의의 1종 이상의 화합물(들); 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 Mek 억제제이다. 예시적인 Mek 억제제는 AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 AEE788, AG-1478 (티르포스틴 AG-1478), AG-490, 아파티닙 (YN968D1), AV-412, AV-951(티보자닙), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120 (바르가테프), BIBW2992 (아파티닙), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙 (BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 세디라닙 (AZD2171), 크리소판산 (크리소판올), 크레놀라닙 (CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산 (TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙 (GSK1363089, XL880), 게피티닙 (ZD-1839 또는 이레사), 이마티닙 (글리벡), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙 (타이커브), 리니파닙 (ABT-869), 마시티닙 (마시벳, AB1010), MGCD-265, 모테사닙 (AMG-706), MP-470, 무브리티닙 (TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (데스메틸 에를로티닙,CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙 (EKB-569), PF299804, 포나티닙 (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙 (BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트 (넥사바르), 수니티닙 말레이트 (수텐트), 텔라티닙 (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), 반데타닙 (작티마), 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, 퀴자르티닙, 카보잔티닙, XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨병제 예컨대 메트포르민, PPAR 효능제 (로시글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 억제제 (시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 EGFR 억제제이다. 예시적인 EGFR 억제제는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (토복), CI-1033, GW-572016, 이레사, LY2874455, RO-5323441, 타르세바 (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조합을 위한 치료제는 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046 및 2011/0112127에 기재된 바와 같은 c-Fms 및/또는 c-Kit 억제제이다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 조정제, 특히 화학식 (I) 또는 (II) 중 임의의 것의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것은, 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것, 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항대사물; 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역요법제, 항체 요법제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마제스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 레티노이드; 데메콜신, 호모해링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알칼로이드; AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 토포이소머라제 억제제; 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, 패러독스 파괴제 (예컨대 PLX8394 또는 PLX7904), LGX818, BGB-283, 펙시다르티닙 (PLX3397) 및 바탈라닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제; 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 표적화된 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응 조절제; 및 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스, INK28, AZD8055, PI3K 억제제 (예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765 , BMK120), Cdk4 억제제 (예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙), 및 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 화학요법제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 임의의 1종 이상의 화합물(들); 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 Mek 억제제이다. 예시적인 Mek 억제제는 AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (트라메티닙 또는 JTP-74057로도 공지됨), 코비메티닙, PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 AEE788, AG-1478 (티르포스틴 AG-1478), AG-490, 아파티닙 (YN968D1), AV-412, AV-951(티보자닙), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120 (바르가테프), BIBW2992 (아파티닙), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙 (BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 세디라닙 (AZD2171), 크리소판산 (크리소판올), 크레놀라닙 (CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산 (TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙 (GSK1363089, XL880), 게피티닙 (ZD-1839 또는 이레사), 이마티닙 (글리벡), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙 (타이커브), 리니파닙 (ABT-869), 마시티닙 (마시벳, AB1010), MGCD-265, 모테사닙 (AMG-706), MP-470, 무브리티닙(TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (데스메틸 에를로티닙,CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙 (EKB-569), PF299804, 포나티닙 (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙 (BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트 (넥사바르), 수니티닙 말레이트 (수텐트), 텔라티닙 (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), 반데타닙 (작티마), 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, 퀴자르티닙, 카보잔티닙, XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨병제 예컨대 메트포르민, PPAR 효능제 (로시글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 억제제 (시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 EGFR 억제제이다. 예시적인 EGFR 억제제는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (토복), CI-1033, GW-572016, 이레사, LY2874455, RO-5323441, 타르세바 (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조합을 위한 치료제는 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046 및 2011/0112127에 기재된 바와 같은 c-Fms 및/또는 c-Kit 억제제이다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 조정제, 특히 화학식 (I) 또는 (II) 중 임의의 것의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것은, 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것, 및 i) 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 및 트레오술판으로부터 선택된 알킬화제; ii) 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 및 플리카마이신으로부터 선택된 항생제; iii) 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌, 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된 항대사물; iv) 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄으로부터 선택된 항체 요법제; v) 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마제스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 호르몬 또는 호르몬 길항제; vi) DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀로부터 선택된 탁산; vii) 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인으로부터 선택된 레티노이드; viii) 에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로부터 선택된 알칼로이드; ix) AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드로부터 선택된 항혈관신생제; x) 암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸, SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신), 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신로부터 선택된 토포이소머라제 억제제; xi) 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙으로부터 선택된 키나제 억제제; xii) 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신으로부터 선택된 표적화된 신호 전달 억제제; xiii) 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터류킨-2로부터 선택된 생물학적 반응 조절제; xiv) IDO 억제제; 및 xv) 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제, PI3K 억제제, Cdk4 억제제, Akt 억제제, Hsp90 억제제, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 또는 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)로부터 선택된 화학요법제; xvi) Mek 억제제; xvii) 티로신 키나제 억제제; xviii) c-Kit 돌연변이 억제제, xix) EGFR 억제제, 또는 xx) 후성적 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 브로모도메인 조정제, 특히 화학식 (I) 또는 (II) 중 임의의 것의 의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것은, 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
후성적 조정제는 DNA 메틸화제, 및 염색질 변형제의 활성에 의해 히스톤 및/또는 단백질의 번역후 변형을 조정하는 작용제를 포함한다. 후성적 조정제의 비제한적 예는
(a) DNA 메틸트랜스퍼라제 (예를 들어, 아자시티딘, 데시타빈 또는 제뷸라린);
(b) DOT1L 억제제 예컨대 EPZ004777 (7-[5-데옥시-5-[[3-[[[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]프로필](1-메틸에틸)아미노]-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민), EZH1 억제제, EZH2 억제제 또는 EPX5687을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 히스톤 및 단백질 메틸트랜스퍼라제;
(c) 히스톤 데메틸라제;
(d) 보리노스타트, 로미뎁신, 키다미드, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 발프로산, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 또는 퀴시노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제);
(e) C-646, (4-[4-[[5-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)-2-푸라닐]메틸엔]-4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일]벤조산), CPTH2 (시클로펜틸리덴-[4-(4'-클로로페닐)티아졸-2-일]히드라진), CTPB (N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-에톡시-6-펜타데실-벤즈아미드), 가르시놀 ((1R,5R,7R)-3-(3,4-디히드록시벤조일)-4-히드록시-8,8-디메틸-1,7-비스(3-메틸-2-부텐-1-일)-5-[(2S)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-4-헥센-1-일]비시클로[3.3.1]비-3-엔-2,9-디온), 아나카르드산, EML 425 (5-[(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)메틸엔]-1,3-비스(페닐메틸)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온), ISOX DUAL ([3-[4-[2-[5-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]에틸]페녹시]프로필]디메틸아민), L002 (4-[O-[(4-메톡시페닐)술포닐]옥심]-2,6-디메틸-2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온), NU 9056 (5-(1,2-티아졸-5-일디술파닐)-1,2-티아졸), SI-2 히드로클로라이드 (1-(2-피리디닐)에타논 2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)히드라존 히드로클로라이드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 (HAT 억제제로도 지칭됨); 또는
(f) 다른 염색질 재형성제
를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 후성적 조정제는 보리노스타트, 로미뎁신, 벨리노스타트, 또는 파노비노스타트이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 유효량을, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여함으로써, 임의의 돌연변이를 포함한 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 유효량을, 임의의 돌연변이를 포함한 브로모도메인 단백질 또는 돌연변이체 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 1종 이상의 적합한 항암 요법, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화학요법 약물 또는 작용제와 조합하여 투여함으로써, 브로모도메인에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 2종 이상의 화합물의 조합을 포함한, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 복수의 화합물을 포함할 수 있는, 복수의 상이한 약리학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을, 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물과 함께 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을, 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물과 함께 포함하며, 여기서 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용적 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 조성물은 암의 치료에 유효한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들), 및 동일한 암의 치료에 유효한 1종 이상의 다른 화합물을 포함하며, 추가로 여기서 화합물은 암을 치료함에 있어서 상승작용적으로 유효하다. 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 화학식 (I) 또는 (II) 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를, FMS 억제제, 예컨대 퀴자르티닙 또는 펙시다르티닙와 조합하여 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 화학식 (I) 또는 (II) 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체의 유효량을, 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 퀴자르티닙과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 기재된 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II), 표 I의 화합물 중 임의의 것 또는 화학식 (I) 또는 (II) 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체의 유효량을, 돌연변이체 c-Kit 단백질 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이체 c-Kit 단백질 키나제 억제제는 (2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-(3-피리딜)메탄올, (2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-(3-피리딜)메타논, N-(3-카르바모일페닐)-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드, 2-페닐-N-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드, 4-브로모-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 에틸 3-[(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르바모일아미노]프로파노에이트, 3,4-디메틸-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 4-메틸-3-페닐-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-시클로프로필-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 5-플루오로-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드, 3-플루오로-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-카르복스아미드, 3,5-디메틸-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸-4-카르복스아미드, N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리다진-3-카르복스아미드, N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2H-트리아졸-4-카르복스아미드, 3-메틸-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-카르복스아미드, 4,5-디메틸-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸-3-카르복스아미드 또는 N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-4-술폰아미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 표 I의 화합물 중 임의의 것, 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체는, GIST (이는 1차, 2차 및 신보조 GIST를 포함함)를 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 돌연변이체 c-Kit 돌연변이체 억제제 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 표 II의 화합물 중 임의의 1종, 또는 표 II의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를, FMS 억제제, 예컨대 퀴자르티닙 또는 펙시다르티닙와 조합하여 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 II의 화합물 중 임의의 1종, 또는 표 II의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 제약상 허용되는 담체; 및 퀴자르티닙을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표 II에 따른 화합물 중 임의의 1종 또는 표 II의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체, 또는 표 II의 화합물 중 임의의 것 또는 표 II의 화합물 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을, 퀴자르티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표 II의 화합물 중 임의의 1종, 또는 표 II의 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체; 및 퀴자르티닙을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
표 II
Figure pct00008
Figure pct00009
이들 화합물을 제조하는 방법을 포함한 표 II의 화합물은 WO 2014/145051에 개시되어 있으며, WO 2014/145051의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 암의 치료에 유효한 1종 이상의 다른 요법 또는 의료 절차와 조합하여 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의료 절차는 적합한 항암 요법 (예를 들어 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의료 절차 (예를 들어 수술, 방사선 치료, 고온요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)을 포함한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 적합한 항암 요법 또는 의료 절차는 화학요법제 (예를 들어 화학요법 약물)로의 치료, 방사선 치료 (예를 들어 X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔), 고온요법 가열 (예를 들어 마이크로웨이브, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예를 들어 AFP 유전자 간세포성 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어 Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예를 들어 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 종양용해 바이러스 또는 박테리아 요법, 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 유효량을 투여하고, 개별적으로 또는 동시에 본원에 기재된 바와 같은 방사선 치료를 적용함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 유효량을 투여하고, 이어서 방사선 치료 (예를 들어 X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 적용함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 방사선 치료 (예를 들어 X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 적용하고, 이어서 상기 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 방사선 치료 (예를 들어 X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 동시에 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체; 또는 표 I의 화합물 중 임의의 것, 또는 본원에 기재된 그의 제약 조성물 중 임의의 것을 포함하는 키트 또는 용기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 바이알, 병, 플라스크 내에 포장되며, 이는 예를 들어 상자, 봉투 또는 백 내에 추가로 포장될 수 있고; 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에게의 투여에 대해 미국 식품 의약품국 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인되고; 화합물 또는 조성물은 브로모도메인 단백질 매개 질환 또는 상태를 위해 포유동물, 예를 들어 인간에게의 투여에 대해 승인되고; 본원에 개시된 키트 또는 용기는 화합물 또는 조성물이 브로모도메인-매개 질환 또는 상태를 위해 포유동물, 예를 들어 인간에게의 투여에 대해 적합하거나 또는 승인된 것인 용도 및/또는 다른 적응증에 대한 서면 지침서를 포함할 수 있고; 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 포장될 수 있다.
VII. 실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 제한하는 것이 아니라, 예시하기 위해 제공된다.
본 개시내용의 범주 내의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여, 사이 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 대안적 방법이 본 개시내용의 목적 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있고, 본 문서의 본문 내에 기재된 접근법이 포괄적인 것은 아니며 관심 화합물에 대해 광범위하게 적용가능하고 실시가능한 경로를 제공함을 인식할 것이다. 일부 예에서, 화합물에 대해 제시된 질량 분광측정 결과는 분자, 예컨대 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물 내의 원자의 동위원소 분포로 인해 1개 초과의 값을 가질 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 유기 화학에서의 표준 후처리 절차 동안, 산 및 염기가 빈번하게 사용됨을 인식할 것이다. 본 특허 내에 기재된 실험 절차 동안, 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우에는, 모 화합물의 염이 때때로 생성된다.
실시예 1A
Figure pct00010
반응식 1A
단계 1: tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (2)의 제조: 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1, 25.3 g, 74.6 mmol) 및 DMAP (455 mg, 3.73 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 디-tert-부틸 카르보네이트 (19.54 g, 89.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (2)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 440.1.
단계 2: tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (3)의 제조: 톨루엔 (230 mL) 및 에탄올 (70 mL) 중 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (2, 15.0 g, 34.15 mmol) 및 (4-메톡시카르보닐페닐)보론산 (12.3 g, 68.32 mmol)이 충전된 압력 용기에, Na2CO3의 2 M 수용액 (51 mL, 102.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.25 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 5분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 105-110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/Et2O/헥산으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc/Et2O의 혼합물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (3)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 447.48.
단계 3: 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (4)의 제조: CH2Cl2/MeOH (2:1, 350 mL) 중 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (3, 39.5 g, 88.3 mmol)에, 0℃에서 디옥산 중 4 M HCl (220 mL, 88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 디클로로메탄 (150 mL) 및 디에틸에테르 (3 x 100 mL)로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켜 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (4)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 347.12.
단계 4: 메틸 4-(1-(디(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (5)의 제조: THF (20 mL) 중 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 히드로클로라이드 (4, 1.33 g, 3.47 mmol)에, 탄산세슘 (3.39 g, 10.4 mmol) 및 2-[브로모(2-피리딜)메틸]피리딘 (1.04 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 70℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 출발 물질 (메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트)이 여전히 존재하였음을 나타내었다. 이어서, 추가의 2-[브로모(2-피리딜)메틸]피리딘 (500 mg, 2.01mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 4-(1-(디(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (5)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 515.56.
단계 5: 메틸 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (P-002)의 제조: 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 4-[1-[비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (5, 0.36 g, 0.7 mmol)에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.03 g, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.5 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (P-002)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 529.59.
단계 6: 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조산 (P-001)의 제조: THF (15 mL) 중 메틸 4-[1-[1,1-비스(2-피리딜)에틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-002, 180 mg, 0.34 mmol)에, 물 중 1 M 수산화리튬 (7.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 50℃에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아세트산 5 mL와 함께 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을, 환류 하에 가열한 후의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 냉장고 내에 밤새 두었다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조산 (P-001)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 515.56.
대안적으로, P-001은 하기 실시예 1B에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00011
반응식 1B
단계 1: 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)이속사졸 (8): 디옥산 (2.8 L) 및 물 (852 mL) 중 6 (신노베이터, 인크.(Synnovator, Inc.)로부터 구입) (196.5 g, 0.997 mol, 1 당량), 7 (오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.)로부터 구입) (183 g, 1.296 mol, 1.3 당량), 탄산칼륨 (413 g, 2.992 mol, 3 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (34.9 g, 49.9 mmol, 114 mmol, 0.05 당량)의 현탁액에, 질소를 10분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였으며, 이러한 시점에 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (4 L) 및 물 (4 L)로 희석하였다. 층을 분리하고, 추가의 에틸 아세테이트 (2 L)로 헹구면서 유기 층을 실리카 겔 (0.5 kg)에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 MTBE (~2 L)로 연화처리하여 화합물 3을 수득하였다.
단계 2: 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (2): N-아이오도숙신이미드 (198 g, 882 mmol, 1.1 당량)를 아세토니트릴 (7.3 L) 및 디메틸아세트아미드 (730 mL)의 혼합물 중 화합물 3 (171 g, 802 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이러한 시점에 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 따뜻한 물 (8 L) 및 포화 티오황산나트륨 (2 L)의 혼합물 중에 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물 (2 L)로 세척하였다. 조 고체를 MTBE (~2 L)로 연화처리하고, 대류 오븐 내에서 50℃에서 2일 동안 건조시킨 후, 2를 수득하였다.
단계 3: 디(피리딘-2-일)메탄올 (10): 수소화붕소나트륨 (27.1 g, 716 mmol, 0.38 당량)을 0℃에서 메탄올 (7 L) 중 9 (레노트테크 캄파니, 리미티드(RennoteTech Co., LTD)로부터 구입) (350. g, 1900 mmol, 1 당량)의 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반되도록 하였으며, 이러한 시점에 LCMS는 9의 완전 소모를 나타내었다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산 (2.56 L) 중에 용해시켰다. pH를 고체 중탄산나트륨 (344 g)을 사용하여 ~8로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 L)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 10을 수득하였으며, 이를 후속적으로 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: 2,2'-(브로모메틸렌)디피리딘 이브로민화수소산 (11): 트리페닐포스핀 디브로마이드 (322.5 g, 764 mmol, 2 당량)를 실온에서 디클로로메탄 (1.6 L) 중 9 (71.2 g, 382 mmol, 1 당량)의 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 현탁액을 질소 하에 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 하에 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 11을 수득하였다. 고체는 흡습성이었으며, 공기에 노출되지 않도록 하였다.
단계 5: 4-(1-(디(피리딘-2-일)메틸)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (12): 11 (178.4 g, 435 mmol, 1.58 당량)을 중탄산나트륨의 포화 용액 (2 L) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 11의 유리 염기 (108.2 g, 435 mmol, 1.58 당량)를 수득하였다. 11의 유리 염기 (108.2 g, 435 mmol, 1.58 당량), 2 (93.5 g, 276 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (208 g, 638 mmol, 2.3 당량)을 THF (3 L) 중에 용해시키고, 밤새 환류하였다. 용액을 포화 염수 (3 L)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 x 700 g) 상에서 매회 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 2회 정제하였다. 물질을 MTBE (500 mL)로 연화처리하여 12를 수득하였다.
단계 6: 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (13): 포타슘 tert-부톡시드 (29.4 g, 239 mmol, 1.2 당량)를 무수 THF 중 12 (101.0 g, 199 mmol, 1 당량) 및 아이오도메탄 (37.2 mL, 597 mmol, 3 당량)의 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용액을 포화 염수 (2 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1 kg) 상에서 디클로로메탄 중 0에서 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 부분적으로 정제하였다. 혼합된 분획을 2개의 배치로, 동일한 아날로직스(AnaLogix) 칼럼 (220 g) 상에서 매회 디클로로메탄 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하여 13을 수득하였다.
단계 7: 메틸 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (P-002): 디옥산 (730 mL) 및 물 (245 mL) 중 13 (73.4 g, 141 mmol, 1 당량) 및 13b (언진 인터내셔널 리미티드(Angene International Limited)로부터 구입) (50.7 g, 282 mmol, 2 당량), 및 탄산칼륨 (58.3 g, 422 mmol, 3 당량)의 혼합물에, 질소를 10분 동안 폭기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6.2 g, 8.4 mmol, 0.06 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 THF (500 mL)로 희석하고, 추가의 THF (600 mL)로 세척하면서 셀라이트 (95 g)를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 디클로로메탄 (1 L)으로 슬러리화시키고, 여과하였다. 2개의 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1 kg) 상에서 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 혼합된 분획을 합하고, MTBE (200 mL)로 연화처리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 아날로직스 칼럼 (220 g) 상에서 헵탄 중 0에서 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 모든 깨끗한 물질을 합하여 P-002를 수득하였다.
단계 8: 4-(1-(1,1-디(피리딘-2-일)에틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조산 (P-001): THF (2.2 L) 중 P-002 (79.2 g, 150 mmol, 1 당량) 및 2M 수산화리튬 (1.125 L, 2250 mmol, 15 당량)의 용액을 55℃로 밤새 가열하였다. 용액을 포화 염수 (2 L)로 희석하였다. pH를 1 N 염산 (1.6 L)을 사용하여 ~5로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2.2 L)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 L) 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 입자를 제거하였다. 여과물을 아세토니트릴 (1 L)로 희석하고, 농후한 슬러리로 농축시켰다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을, 단리가능한 물질이 남아있지 않을 때까지 동일한 방식으로 반복적으로 처리하였다. 모든 고체를 합하여 P-001을 수득하였다.
실시예 2
Figure pct00012
단계 1 - 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (P-003) 및 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조산 (P-004)의 제조: 메틸 4-[1-[비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (5, 0.09 g, 0.17 mmol) 및 수산화칼륨 (150 mg, 2.68 mmol)이 충전된 바이알 내에서, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하고, N,N-디메틸포름아미드 1 mL 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (100 mg, 0.315.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아세트산 5 mL와 함께 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조기 상에서 건조시켜 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (P-003, 6 mg, 7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 533.55; 및 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)벤조산 (P-004), MS (ESI) [M+H+]+ = 519.52를 수득하였다.
실시예 3
Figure pct00013
단계 1 - 메틸 4-[1-[시아노-비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-005)의 제조: 메틸 4-[1-[비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (5, 0.08 g, 0.16 mmol) 및 수산화칼륨 (0.15 g, 2.67 mmol)이 충전된 바이알 내에서, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 디클로로메탄 중 페닐 시아네이트의 용액 (20%, 0.4 g, 0.67 mmol)을 반응에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었으므로, 추가의 페닐 시아네이트 (20%, 0.3 그램, 0.502 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아세트산 5 mL와 함께 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 4-[1-[시아노-비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-005)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 540.57.
단계 2 - 4-[1-[시아노-비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-006)의 제조: 생성물 (P-006, 4-[1-[시아노-비스(2-피리딜)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산)을, 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 단계 6에 도시된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 526.54.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 청구항 1의 합성에 유용한, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 이성질체, 또는 중수소화 유사체에 관한 것이다.
Figure pct00014
실시예 4: 화합물 P-001과 화합물 Z 사이의 래트 PK의 비교
래트 PK 데이터는 IV에 대해 3마리의 래트 및 PO에 대해 3마리의 래트 각각에게 5종의 화합물을 투여한 카세트 투여 형식을 사용하여 결정되었다. IV 용량은 부피 기준으로 8.75% 솔루톨, 8.75% 에탄올, 12.5% DMSO 및 70% 물 중 각각의 화합물 1 mg/kg이었다. PO 용량은 부피 기준으로 물 중 1% 메틸셀룰로스, 10% DMSO 중 각각의 화합물 2 mg/kg이었다. 혈장 IV 샘플은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 및 24시간에 수집되었다. 혈장 PO 샘플은 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 및 24시간에 수집되었다. 혈장 약물 농도는 각각의 시험 물품에 대한 표준 곡선 보정 후에 LC/MS/MS에 의해 결정되었다. 투여 용액은 또한 시험 물품에 대해 분석되었으며, 투여된 용량을 계산하기 위해 사용되었다. PK 파라미터는 비구획 모델을 사용하여 윈논린(WinNonLin) (v 6.3, 포에닉스(Phoenix) 64, 파르사이트(Pharsight))을 사용하여 계산되었다.
표 1 및 2는 본 개시내용의 화합물 P-001, 및 WO 2014/145051에 개시된 유사한 구조의 화합물인 화합물 Z에 대해 래트에서의 정맥내 (IV) 및 경구 (PO) 투여 둘 다에 대한 비교 데이터를 제시한다. 값은 괄호 안의 표준 오차 (SE)를 갖는 평균으로서 보고되었다. 데이터는 화합물 Z에 대한 래트 PK와 비교했을 때 화합물 P-001에 대한 래트 PK에서의 극적인 개선을 입증한다.
표 1
Figure pct00015
표 2
Figure pct00016
실시예 5: IPC298 이종이식편 모델을 사용한 화합물 P-001과 화합물 Z 사이의 효능 비교
치료: 치료를 평균 종양 크기가 대략 150 mm3에 도달했을 때에 종양 접종 후 제11일에 시작하였다. 마우스를 10개의 연구군으로 무작위화하였으며, 각각의 군은 8마리의 마우스로 이루어졌다. 표 3에 제시된 바와 같은 미리 결정된 치료 요법에 따라 종양-보유 마우스에게 시험 물품을 투여하였다.
표 3
치료 스케줄
Figure pct00017
주: * = n은 동물의 수임
** = 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 하여 투여 부피를 조정함 (5μL/g).
종양 측정 및 종점: 주요 종점은 종양 성장이 지연 또는 퇴행될 수 있는지를 확인하기 위한 것이었다. 종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 1주 2회 측정하고, 부피를 수학식: V = 0.5 a x b2를 사용하여 mm3 단위로 표현하였으며, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다. 이어서, 종양 크기를 종양 성장 억제 (TGI, 퍼센트 단위)의 계산에 사용하였다. TGI 값은 항종양 유효성의 지표이다: TGI = (1 - T/C) x 100%. T 및 C는 각각 처리군 및 대조군의 상대 종양 부피의 평균이다. T 및 C는 수학식: T = Td/T0 x 100%, C = Cd/C0 x 100%를 사용하여 계산되며, 여기서 Td 및 Cd는 각각 종양 접종 후 제28일에서의 치료 동물 및 대조군 동물의 종양 부피이고; T0 및 C0은 각각 치료 시작 시의 치료 동물 및 대조군 동물의 종양 부피이다.
상이한 시점에서의 상이한 군의 종양 부피가 표 4 및 표 5 및 도 1에 제시되어 있다. 화합물 P-001 단독은 99.2 mm3의 평균 종양 크기 (표 4) 및 TGI=112% (표 5)를 갖는 강한 항종양 활성을 나타내는 반면에, 화합물 Z는 141.5 mm3의 평균 종양 크기 (표 4) 및 TGI=92% (표 5)로 중간 정도의 항종양 활성을 유발하였다.
표 4
Figure pct00018
표 5
Figure pct00019
따라서, 화합물 Z는 중간 정도의 항종양 활성을 유발하는 반면에, 화합물 P-001은 강한 치료 효능을 나타내었다. 시험 물품은 종양-보유 동물에 의해 잘 허용되었다.
실시예 5: 화합물 P-001과 화합물 Z 사이의 독성 프로파일 비교
전단핵 세포주인 Ba/F3은 세포 배양물에서의 성장에 대해 IL-3의 첨가에 의존성이다. 그러나, 전장 종양유전자를 발현시키도록 조작된 Ba/F3 세포는 Ba/F3 세포를 인자-비의존성으로 만들 수 있고, 다만 종양유전자 또는 하류 신호전달이 소분자 억제제의 첨가에 의해 억제되었을 때에 아폽토시스성이 된다. 누드 마우스의 꼬리 정맥에 주사하였을 때에, 인자-비의존성 Ba/F3 세포는 비장으로 귀소하고, 증식하여 현저한 비장비대를 유발한다. 인자-비의존성 Ba/F3 세포의 생체내 증식 및 비장비대의 출현은 직접적으로 Ba/F3 세포의 활성에 의존성이며, 세포 성장의 유효 억제제인 화합물의 경구 투여에 의해 차단될 수 있다. 따라서, 이러한 동물 모델은 Ba/F3 세포 억제에 대한 유효 용량, PK/PD 효과 둘 다의 평가 뿐만 아니라 독성 또는 MTD의 판독을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
표 6은 실험 설계의 요약을 제공한다.
표 6
Figure pct00020
도 2는 nu/nu 마우스에게 7일의 기간에 걸쳐 화합물 P-001 및 화합물 Z를 10 mg/kg 투여했을 때에 관찰된 독성을 예시한다. 표 7은 투여 기간 동안의 델타 체중 변화를 포함한다.
표 7
Figure pct00021
따라서, 화합물 P-001은 화합물 Z보다 현저하게 개선된 독성 프로파일을 나타내었다. 상기에서 볼 수 있는 바와 같이, 이러한 약리학 모델에서 시험되는 투여 지속기간에 걸쳐 화합물 P-001에 대해 독성은 관찰되지 않았다. 화합물 Z는 투여 제2일 후에 현저한 독성을 나타내며, 마우스는 나머지 연구 동안 계속 악화되었다.
실시예 6: 화합물 특성
임의의 브로모도메인 및 그의 돌연변이체에 대한 화합물의 억제 활성은 질환 치료에서의 그의 활성에 중요하며, 본원에 기재된 화합물은 제약으로서의 이점도 제공하는 유리한 특성을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 단백질 및 그의 돌연변이체와 관련된 장애를 치료하기에 유용하다.
알파스크린(Alphascreen) 결합 검정
화학식 (I)의 화합물과 브로모도메인 2, 3 및 4의 결합은 알파스크린 결합 검정을 사용하여 평가되었다. 브로모도메인과 그의 아세틸화 표적 단백질 사이의 상호작용의 억제 (Filippakopoulos P et al. 2012)는 재조합 BRD 단백질, 아세틸화 히스톤 4 펩티드 및 알파스크린™ 기술을 사용하여 정량적으로 측정되었다. 억제의 부재 하에, 알파스크린™ 니켈 킬레이트 수용자 비드에 결합된 BRD 단백질은 알파스크린™ 스트렙타비딘 코팅된 비드에 의해 고정화된 아세틸화 히스톤 4 펩티드와 상호작용할 수 있다. 이러한 상호작용은 공여자 및 수용자 비드가 근접하도록 한다. 밀접한 근접은 공여자 비드의 레이저 여기에 의해 생성된 일중항 산소가 수용자 비드에 도달하도록 하여, 발광 신호를 발생시킨다. BRD 억제제는 BRD - 아세틸화 펩티드 상호작용의 억제를 통해 근접 신호의 감소를 유발한다.
N-말단 브로모도메인을 함유하는 재조합 인간 브로모도메인 (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) 및 BRD4-BD1 (44-164)) 또는 이중 브로모도메인 (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472))을 단백질 발현 및 정제 세션에 기재된 바와 같이 제조 및 정제하였다. 펩티드는 인간 히스톤 H41-21K5AcK8AcK12AcK16Ac-비오틴 (미국 캘리포니아주 소재의 아나스펙(Anaspec)).
BRD2, BRD3 및 BRD4 검정을 위한 프로토콜: 모든 성분을 50 mM HEPES pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% BSA, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 2 mM DTT로 구성된 완충제 중에 제조하였다. 브로모도메인 단백질 7 μL 및 펩티드 7 μL를 알파플레이트(Alphaplate) (미국 조지아주 소재의 퍼킨엘머(PerkinElmer)) 내의 다양한 농도의 화학식 (I)의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클 1μL를 함유하는 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 공여자 및 수용자 비드 혼합물 4 μL를 7.5 μg/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 비드를 첨가하고 나서 30분 후, 알파 신호를 엔비전(Envision) 분광계 (λEx 680 nm, λEm 520-620 nm) 상에서 판독하였다. 브로모도메인 단백질 및 펩티드의 최종 농도는 하기 제시된 바와 같았다.
Figure pct00022
모든 데이터를 각각의 플레이트 상의 16개의 고 대조군 웰 및 16개의 저 대조군 웰의 평균에 대해 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4 파라미터 곡선 피트를 적용하였다.
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐(Hill) 기울기이다.
단백질 발현 및 정제
N-말단 브로모도메인을 함유하는 재조합 인간 브로모도메인 (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) 및 BRD4-BD1 (44-164)) 또는 이중 브로모도메인 (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472))을 N-말단 6-His 태그를 갖는 이. 콜라이(E. coli) 세포에서 (변형된 pET 벡터에서) 발현시키고, 아이맥(IMAC) (Ni-친화도) 및 크기 배제 크로마토그래피 단계 둘 다의 조합을 사용하여 정제하였다.
재조합 BRD 단백질을 이. 콜라이 균주 BL21-코돈플러스(CodonPlus) (DE3) (미국 캘리포니아주 소재의 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 사용하여 발현시켰다. 세포를 테리픽 브로쓰(Terrific Broth) (TB) 배지 중에서 37℃에서 1.2의 OD600까지 성장시켰으며, 상기 온도에서 25℃로 감소되었고, 단백질을 1.0 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 ("IPTG")로 12-18시간 동안 유도하고, 8000 x g에서 20분 동안의 원심분리에 의해 수확하였다. 세포를, 0.2 mg/mL 리소자임, 2.0 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 ("PMSF"), 25 μg/mL DNAse I을 포함하는 0.1 M K2PO4 pH 8.0, 250 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.75% NP-40, 25 mM 이미다졸, 5 mM 베타-메르캅토에탄올 ("BME") 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 세포 파쇄기 (미국 매사추세츠주 소재의 마이크로플루이딕스(MicroFluidics))를 사용하여 용해시켰다. 용해물은 20,000 x g에서 2시간 동안의 원심분리에 의해 정화하였다. 단백질을 Ni-NTA 수지 (미국 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로 포획하였다. 오염 단백질을 25 mM 트리스(Tris)-HCl pH 8.3, 250 mM NaCl, 12% 글리세롤 및 50 mM 이미다졸로 세척 제거하였다. 3x 세정 단계 후, 단백질을 50 mM HEPES pH 7.5, 500 mM NaCl 및 400 mM 이미다졸을 사용하여 단계식으로 용리시켰다. 단백질을 50 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl로의 겔 여과 칼럼 26/600 슈퍼덱스(Superdex) 200 (미국 뉴저지주 소재의 지이 바이오사이언시스(GE Biosciences))을 사용하여 추가로 정제하였다. 단백질을 분취하고, 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.
종양학 세포 성장 검정
공개된 브로모도메인 억제제 JQ1 및 iBET 151은 다양한 암 세포 예컨대 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종 세포, NUT 정중선 암종 및 교모세포종 세포에서 활성을 나타내었다 (Dawson MA et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). 본 연구에서, 본 발명자들은 상이한 암 세포주에서 화합물을 시험하였다. MV-4-11 및 MOLM-13은 각각 MLL-AF4 및 MLL-AF9 전위를 보유하는 AML 세포주이다. MM.1S는 다발성 골수종 세포주이다. SK-N-AS, IMR-32 및 SK-N-BE(2)는 신경모세포종 세포주이다. IMR-32 및 SK-N-BE(2) 세포주는 MYCN 증폭을 보유한다.
MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS 및 SK-N-BE(2)는 ATCC (미국 일리노이주)로부터 입수하고, MOLM-13은 DSMZ (독일 브라운슈바이크)로부터 구입하였다. 세포를 그의 공급원에 의해 권장된 바와 같이 배양하였다. 성장 억제 연구를 위해, 3000개 세포를 96-웰 플레이트의 웰 내에서 배양 배지 75 μL 중에서 배양하였다. 수시간 후, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 성장 배지를 웰에 첨가하였다. 5 mM의 최대 농도의 화합물을, 대조군으로서의 DMSO를 사용하여 총 8 포인트 적정을 위해 1:3 연속 희석하였다. 각각의 희석 포인트의 분취물 1 μL를 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 75 μL를 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하여, 최대 농도 포인트에서 10 μM의 화합물을 제공하였다. 모든 웰 내의 DMSO의 최종 농도는 0.2%였다. 세포를 72시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 시약 (미국 조지아주 소재의 프로메가(Promega)) 25 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 대략 10분 동안 진탕하고, 화학발광 신호를 테칸(Tecan) 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적인 상관관계가 있다.
모든 데이터를 각각의 플레이트 상의 8개의 DMSO 고 대조군 웰의 평균에 대해 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4 파라미터 곡선 피트를 적용하였다.
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐 기울기이다.
이들 데이터는 상기 검정에서 시험된 브로모도메인 억제제가 종양학 세포주에서 세포 성장을 억제함을 입증한다.
Myc 리포터 검정
MV-4-11 세포에서, BRD2, BRD3 및 BRD4는 MYC의 프로모터 영역에 결합하고, 그의 전사를 조절한다 (Dawson MA et al. 2011). 문헌 브로모도메인 억제제 iBET 151은 MYC 프로모터로의 BRD4 동원을 방해할 수 있고, 후속적으로 c-myc 전사를 하향조절할 수 있다 (Dawson MA et al. 2011). Myc 단백질은, 의무적 파트너 Max와 이종이량체화하고 세포 증식, 분화 및 아폽토시스에 중요한 유전자의 전사를 조절하는 전사 인자이다. 이러한 Myc 리포터 검정은 Myc 의존성 유전자 발현에 대한 화학식 (I)의 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해 사용된다. 유효 화합물은 Myc-유도 종양에서 잠재적 치료 효과를 가질 수 있다.
MV-4-11 Myc 리포터 세포주는, MV-4-11을, 최소 (m) CMV 프로모터 및 E-박스(E-box) 전사 반응 요소 (TRE) (미국 일리노이주 소재의 퀴아젠(Qiagen))의 탠덤 반복의 제어 하에 반딧불이 루시페라제 유전자를 발현하는 VSV-g 유사형화 렌티바이러스로 감염시키고, 2.5 μg/mL 퓨로마이신 중에서 세포를 선택함으로써 확립되었다.
MV-4-11 Myc 리포터 세포주를 10% FBS, 1% 펜스텝(PenStep) 및 2.5 μg/ml 퓨로마이신을 함유하는 이스코브(Iscove) 변형 둘베코 배지 중에서 유지하였다. 세포를 5% CO2 포함 가습 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션한다. 25,000개 세포를 배양 배지 50 μL 중에 96-웰 플레이트 내에 시딩하였다. 수시간 후, 2X 화합물을 함유하는 성장 배지를 웰에 첨가하였다. 5 mM의 최대 농도에서의 화합물을 총 8 포인트 적정을 위해 1:3 연속 희석하였다. 각각의 희석 포인트의 분취물 1 μL를 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 50 μL를 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하여, 최대 농도 포인트에서 10 μM의 화합물을 제공하였다. DMSO 처리 세포는 고 대조군으로서 기능하고, 10 μM JQ1 처리 세포는 저 대조군으로서 기능한다. 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터-플루오 시약(CellTiter-Fluo) (미국 조지아주 소재의 프로메가) 25 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 대략 2분 동안 진탕하고, 0.5시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 형광 신호를 테칸 플레이트 판독기 (λex=400 nm, λem=505 nm)에서 판독하였다. 이어서, 원-글로(One-Glo) 시약 (미국 조지아주 소재의 프로메가) 25 μL를 플레이트에 첨가하였다. 화학발광 신호를 테칸 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 배경 보정을 위해, 세포 불포함 웰로부터의 값을 모든 샘플로부터 차감하였다. 배경 보정된 형광은 세포 수와 직접적인 상관관계가 있으며, 발광은 Myc 리포터 활성과 직접적인 상관관계가 있다.
모든 데이터를 각각의 플레이트 상의 8개의 고 대조군 웰 및 4개의 저 대조군 웰의 평균에 대해 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4 파라미터 곡선 피트를 적용하였다.
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐 기울기이다.
검정 조건이 달라짐에 따라 이들 검정의 결과가 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 조건 하에 결정된 억제 수준은 사용된 구체적 조건 하의 시험된 화합물에 대한 상대 활성을 나타낸다. 세포 기반 검정은 시스템의 복잡성 및 검정 조건에서의 임의의 변화에 대한 그의 감도로 인해 가변성을 나타낼 가능성이 있다. 이와 같이, 세포 기반 검정에서의 일부 억제 수준은 이들 세포에 대한 일부 억제 활성을 갖는 화합물의 지표인 반면에, 시험된 가장 높은 농도의 역치 미만의 억제 결여는 반드시 화합물이 세포에 대해 억제 활성도 갖지 않음을 나타내는 것은 아니며, 단지 시험된 조건 하에 억제도 관찰되지 않은 것을 나타낸다. 일부 예에서, 화합물은 모든 검정에서 시험되지 않았거나, 또는 검정 결과는 유효하지 않았다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 참고문헌은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타내는 것이며, 각각의 참고문헌이 그 전문이 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것처럼 동일한 정도로, 임의의 표 및 도면을 포함한 그 전문이 참조로 포함된다. 제공된 정보는 단지 독자의 이해를 돕도록 의도된다. 제공된 정보 및 인용된 참고문헌 중 어떠한 것도 본 개시내용에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 각각의 인용된 참고문헌은 그 전문이 임의의 목적을 위해 본원에 포함된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이, 언급된 결과 및 이점, 뿐만 아니라 그에 내재된 것들을 얻도록 잘 적합화되어 있음을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태의 대표예로서 본원에 기재된 방법, 변형 및 조성물은 예시적이며, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니다. 본 개시내용의 취지 내에 포괄되는 그의 변화 및 다른 용도가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 떠오를 것이며, 청구범위의 범주에 의해 규정된다.
본 개시내용은 구체적 실시양태를 참조하여 이루어졌지만, 본 개시내용의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 개시내용의 다른 실시양태 및 변형이 관련 기술분야의 다른 통상의 기술자 통상의 기술자에 의해 고안될 수 있음은 명백하다.
추가로, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적인 군의 관점에서 기재된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그에 의해 본 개시내용이 또한 따라서 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 실시양태에 대해 다양한 수치가 제공된 경우에, 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로서 취함으로써 추가의 실시양태가 기재된다. 이러한 범위는 또한 본 개시내용의 범주 내이다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체.
    Figure pct00023

    여기서
    R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
    X는 존재하는 경우에 할로이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 (C1-C2)알킬, 시아노 또는 플루오로인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 시아노인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체.
    Figure pct00024

    여기서
    R1은 시아노이거나, 할로이거나, 또는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1은 시아노인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 하기 화학식 중 1종인 화합물 또는 하기 화학식 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체.
    Figure pct00025
  11. 제10항에 있어서,
    Figure pct00026

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 다른 치료제가, i) 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 및 트레오술판으로부터 선택된 알킬화제; ii) 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 및 플리카마이신으로부터 선택된 항생제; iii) 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌, 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된 항대사물; iv) 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄으로부터 선택된 항체 요법제; v) 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마제스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 호르몬 또는 호르몬 길항제; vi) DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀로부터 선택된 탁산; vii) 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인으로부터 선택된 레티노이드; viii) 에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로부터 선택된 알칼로이드; ix) AE-941 (GW786034, 네오바스타트(Neovastat)), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드로부터 선택된 항혈관신생제; x) 암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸, SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신), 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신으로부터 선택된 토포이소머라제 억제제; xi) 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙으로부터 선택된 키나제 억제제; xii) 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신으로부터 선택된 표적화된 신호 전달 억제제; xiii) 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터류킨-2로부터 선택된 생물학적 반응 조절제; xiv) IDO 억제제; 및 xv) 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제, PI3K 억제제, Cdk4 억제제, Akt 억제제, Hsp90 억제제, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 또는 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)로부터 선택된 화학요법제; xvi) Mek 억제제; xvii) 티로신 키나제 억제제; xviii) c-Kit 돌연변이 억제제, xix) EGFR 억제제, 또는 xx) 후성적 조정제인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 다른 치료제가,
    (a) DNA 메틸트랜스퍼라제;
    (b) 히스톤 및 단백질 메틸트랜스퍼라제;
    (c) 히스톤 데메틸라제;
    (d) 히스톤 데아세틸라제 억제제;
    (e) 히스톤 아세틸트랜스퍼라제; 및
    (f) 다른 염색질 재형성제
    로 이루어진 군으로부터 선택된 후성적 조정제인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 후성적 조정제가, 보리노스타트, 로미뎁신, 키다미드, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 발프로산, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 및 퀴시노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된 히스톤 데아세틸라제 억제제인 제약 조성물.
  17. 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인을 조정하는 방법.
  18. 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것
    을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 질환 또는 상태가 암, 자가면역 상태, 염증성 상태 또는 그의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이, 폐암, 유방암, 결장암, 정중선 암종, 중간엽 종양, 간 종양, 신암, 신경계 종양, 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B-세포 림프종, 배아이형성 신경상피종양, 미분화배세포종, 배아성 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 배세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 유방의 수질성 암종, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신장 수질성 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 슈반세포종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소원형 청색 세포 종양, 소세포 암종, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 자가면역 상태 또는 염증성 상태가, 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군, 아테롬성동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 제I형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상 식육종, 급성 염증 반응 (예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브스병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 자가면역 상태 또는 염증성 상태가, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 암이, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 정중선 암종, 유방암, 림프종, 신경모세포종, 또는 거세 저항성 전립선암, 골수섬유증, 골수이형성 증후군, 또는 급성 골수성 백혈병인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 대상체에게 퀴자르티닙을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게
    Figure pct00027

    Figure pct00028

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체의 유효량을, 퀴자르티닙과 조합하여 투여하는 것
    을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  26. 제1항의 화합물의 합성에 유용한, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체.
    Figure pct00029
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