ES2913048T3 - Compuestos heterocíclicos y usos de estos - Google Patents

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Prabha N Ibrahim
Wayne Spevak
Jiazhong Zhang
Songyuan Shi
Ben Powell
Yan Ma
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde: R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y X, cuando está presente, es halo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos y usos de estos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Antecedentes
La presente descripción se refiere a proteínas de bromodominio y compuestos que modulan bromodominios, y a los usos de estos. Las modalidades particulares contemplan indicaciones para enfermedades que son susceptibles de tratamiento mediante la modulación de bromodominios por los compuestos de la presente descripción.
Resumen
La presente descripción describe un grupo selecto de compuestos que han demostrado una farmacocinética (PK) superior en comparación con compuestos en estudios anteriores. Más específicamente, los compuestos de la Fórmula I y II descritos en la presente descripción son una invención de selección del documento WO 2014/145051. Los compuestos de la Fórmula I y II descritos en la presente descripción son compuestos novedosos que son estructuralmente únicos de los compuestos específicos descritos en el documento Wo 2014/145051 porque los compuestos de esta descripción tienen una porción di(piridin-2-il)metileno que requiere un sustituyente R1 como se define en esta descripción. Por el contrario, los compuestos específicos descritos en el documento WO 2014/145051 que tienen una porción di(piridin-2-il)metileno tienen un hidrógeno en lo que sería el sustituyente R1 como se define en esta descripción. Como se ejemplifica en esta descripción, los compuestos novedosos descritos en la presente descripción han demostrado sorprendentemente mejores propiedades PK en comparación con un compuesto estructuralmente similar descrito en el documento WO 2014/145051, en donde la única diferencia estructural es que el compuesto descrito en el documento WO 2014/145051 no tiene el sustituyente R1 como se define en esta descripción.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde:
R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
X, cuando está presente, es halo.
Otra modalidad de esta descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y otro agente terapéutico.
Otra modalidad se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para usar en la modulación del bromodominio.
Otra modalidad se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer una enfermedad o afección mediada por un bromodominio.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 representa los resultados de las mediciones del volumen tumoral a lo largo del tiempo como se describe en el Ejemplo 5. Las mediciones del volumen tumoral a lo largo del tiempo que se muestran en la línea superior representan el vehículo. Las mediciones del volumen tumoral a lo largo del tiempo mostradas por la línea inferior representan el Compuesto P-001 10 mg/kg. Las mediciones del volumen tumoral a lo largo del tiempo mostradas por la línea central representan el Compuesto Z 10 mg/kg.
La FIGURA 2 ilustra la toxicidad observada cuando se dosifica el Compuesto P-001 y el Compuesto Z a 10 mg/kg a ratones nu/nu durante un período de 7 días. La medición del Peso Corporal Delta a lo largo del tiempo que se muestra en la línea inferior representa el compuesto Z. La medición del Peso Corporal Delta a lo largo del tiempo que se muestra en la línea superior representa el compuesto P-001.
Descripción detallada
I. Definiciones
Tal como se usa en la presente descripción, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique claramente de cualquier otra manera:
Se observa aquí que tal como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen una referencia plural a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.
"Error estándar", como se usa en la presente descripción, es la desviación estándar de la muestra dividida por la raíz cuadrada del tamaño de la muestra.
"Halógeno" o "halo" significa todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) o yodo (I).
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "alquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-6 significa uno a seis carbonos). Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Otros grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono.
"Opcional" u "Opcionalmente", como se usa en toda la descripción, significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye instancias en las que ocurre el evento o circunstancia y las instancias en las que no ocurre. Por ejemplo, la frase "el grupo aromático se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo aromático se sustituye con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo aromático no se sustituye con el grupo alquilo.
Como se usa en la presente descripción en relación con los compuestos de la presente descripción, el término "sintetizar" y términos similares significa síntesis química a partir de uno o más materiales precursores.
"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que, cuando se une a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene esa reactividad. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4ta ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), y Harrison and Harrison y otros, COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ferc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), triisopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo y similares (ver también, Boyle, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonilo, grupos de la fórmula -C(O)OR, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CHCH2-, y similares, grupos de fórmula -C(O)R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares, grupos de la fórmula -SO2R", en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo y similares, y grupos que contienen silanilo, tales como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo y similares, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Nueva York, Volumen 1,2000).
"Profármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con la Fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula (I) de tal manera que las modificaciones puedan escindirse in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos pueden prepararse mediante la modificación los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, en los compuestos originales. Los profármacos incluyen compuestos de la Fórmula (I) en donde un grupo hidroxilo, amino, carboxilo o sulfhidrilo en un compuesto de la Fórmula (I) se une a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de la Fórmula (I) y similares. La preparación, selección y uso de profármacos se analiza en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.
14 de las Series del Simposio A.C.S.; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
“Tautómero” significa compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula se desplaza a otro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Los tautómeros también se refieren a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los ejemplos incluyen tautómeros de ceto-enol, tales como acetona/propen-2-ol, tautómeros de imina-enamina y similares, tautómeros de cadena anular, tales como glucosa/2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanal y similares, las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomos anulares -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles, triazoles y tetrazoles. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o una porción aromática, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomerismo"). Los compuestos descritos en la presente descripción pueden tener uno o más tautómeros y, por lo tanto, incluyen varios isómeros. Un experto en la técnica reconocería que son posibles otras disposiciones de átomos anulares tautoméricos. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente descripción.
"Isómeros" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". "Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que existen en diferentes formas estereoisoméricas si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de estos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica". A menos que se indique de cualquier otra manera, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales así como también las mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver discusión en Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ta edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2007). Determinadas moléculas reivindicadas en la presente descripción pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas.
Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), carbono-14 (14C), carbono-11 (11C) o flúor-18 (18F). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, están destinadas a incluirse dentro del alcance de la presente descripción.
Determinadas moléculas reivindicadas en esta patente pueden tener uno o más átomos de hidrógeno de las moléculas reemplazados por uno o más átomos de deuterio, que incluyen los análogos perdeuterados, se reivindican todas las variantes de estos compuestos. Además, cabe señalar que el término "análogo deuterado" se refiere a compuestos en los que al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de deuterio. El término "deuterado", como se usa en la presente descripción solo o como parte de un grupo, significa átomos de deuterio sustituidos. Cuando se designa que una posición particular contiene deuterio (indicado como "D" o "deuterio"), se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015 % (es decir, al menos 50,1 % de incorporación de deuterio).
El análogo deuterado de la presente descripción puede ser un derivado sustituido total o parcialmente con deuterio. El compuesto sustituido con deuterio de la presente descripción puede contener un grupo alquilo, arilo o heteroarilo sustituido total o parcialmente con deuterio. En una modalidad, el compuesto sustituido con deuterio de la presente descripción contiene un grupo alquilo sustituido total o parcialmente con deuterio, por ejemplo, -CD3, CD2CD3 , -CD2CD2CD3 y similares. En otra modalidad, el compuesto sustituido con deuterio de la presente descripción contiene un arilo sustituido total o parcialmente con deuterio, tal como fenilo, por ejemplo, C6D5 o un heteroarilo sustituido total o parcialmente con deuterio, por ejemplo, piridil-d3 , y similares.
La descripción abarca, además, compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción que son idénticos a los enumerados en la presente descripción, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. A menos que se indique de cualquier otra manera, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural o sus isótopos, tal como el deuterio (D) o el tritio (3H). Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) y flúor-18 (18F) son útiles por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y en los Ejemplos de la presente descripción más abajo, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Determinados compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. "Hidrato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del soluto. "Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto. El solvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Solvato pretende incluir hidrato. Algunos ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente descripción. Determinados compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y se pretende que estén dentro del alcance de la presente descripción.
"Forma sólida" se refiere a una preparación sólida (es decir, una preparación que no es ni gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuado para la administración a un sujeto animal previsto con fines terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, un cocristal o un complejo amorfo, así como también cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semicristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o usarse en la preparación de una composición adecuada que tenga propiedades farmacéuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma sólida puede usarse en una formulación que comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que harían que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o las afecciones a tratar y la respectiva vía de administración. Por ejemplo, comúnmente se requiere que tal material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Tales sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, en dependencia de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente descripción. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base conveniente, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, que incluye aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, meglumina (N-metilglucamina) y similares. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido conveniente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, trifluoroacético, propiónico, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glicólico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, yodhídrico, carbónico, tartárico, p-toluenosulfónico, pirúvico, aspártico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, ácido embónico (pamoico), etanosulfónico, bencenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico y similares.
También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (ver, por ejemplo, Berge, S. M. y otros, "Pharmaceutical Salts," J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Determinados compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término "composición" se refiere a una formulación adecuada para la administración a un sujeto animal previsto con fines terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
"Forma de dosificación unitaria" se refiere a una composición destinada a una sola administración para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección médica. Cada forma de dosificación unitaria normalmente comprende cada uno de los ingredientes activos de esta descripción más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria son comprimidos individuales, cápsulas individuales, polvos a granel, soluciones líquidas, ungüentos, cremas, colirios, supositorios, emulsiones o suspensiones. El tratamiento de la enfermedad o afección puede requerir la administración periódica de formas de dosificación unitaria, por ejemplo: una forma de dosificación unitaria dos o más veces al día, una con cada comida, una cada cuatro horas u otro intervalo, o solo una por día. La expresión "forma de dosificación unitaria oral" indica una forma de dosificación unitaria diseñada para tomarse por vía oral.
En el presente contexto, el término "eficacia terapéutica" o "cantidad eficaz" indica que un compuesto o la cantidad del compuesto cuando se administra es suficiente o eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno o afección médica que está siendo tratada y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La cantidad con eficacia terapéutica variará en dependencia del compuesto, la enfermedad, trastorno o afección y su gravedad y de la edad, peso, etcétera, del mamífero a tratar. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en sujetos con una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g/kg de peso corporal del sujeto. En algunas modalidades, una dosis diaria varía de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 10 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 150 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 150 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 150 a 1000 mg/ kg de peso corporal. La dosificación puede administrarse convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Los bromodominios son una familia de proteínas de módulos de interacción (~ 110 aminoácidos) conservadas estructural y evolutivamente que reconocen específicamente las lisinas acetiladas presentes en las proteínas sustrato, en particular las histonas. Los bromodominios existen como componentes de grandes proteínas nucleares multidominio que se asocian con la remodelación de la cromatina, la señalización celular y el control transcripcional. Hay un total de 61 bromodominios humanos que se encuentran dentro de 46 proteínas humanas. Los ejemplos de proteínas que contienen bromodominio con funciones conocidas incluyen: (i) histona acetiltransferasas (HAT), que incluye CREBBP, GCN5, PCAF y TAFII250; (ii) metiltransferasas tales como ASH1L y MLL; (iii) componentes de complejos de remodelación de la cromatina tales como Swi2/Snf2; y (iv) una serie de reguladores transcripcionales (Florence y otros, Front. Biosci. 2001,6, D1008-1018).
Como se usa en la presente descripción, los términos trastornos o afecciones "mediados por bromodominio", "mediados por BET", "mediados por BRD2", "mediados por BRD3", "mediados por BRD4" y/o "mediados por BRDT" se refieren a cualquier enfermedad u otra afección deletérea en la que se conoce que desempeñan un papel una o más de las proteínas que contienen bromodominio, tales como proteínas BET, tales como b RD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT, o un mutante de estas. En consecuencia, otra modalidad de la presente descripción se refiere al tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que una o más de las proteínas que contienen bromodominio, tales como las proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT, o un mutante de estas, se conocen que desempeñan un papel. Por ejemplo, una enfermedad o afección en la que la función biológica del bromodominio afecta el desarrollo y/o el curso de la enfermedad o afección y/o en la que la modulación del bromodominio altera el desarrollo, el curso y/o los síntomas. La enfermedad o afección mediada por bromodominio incluye una enfermedad o afección para la que la inhibición de bromodominio proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con inhibidores de bromodominio, que incluye los compuestos descritos en la presente descripción, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que padece o está en riesgo de padecer la enfermedad o afección. El término "que inhibe el bromodominio" o "inhibidor de bromodominio" significa un compuesto que inhibe la unión de un bromodominio con sus proteínas acetiladas afines, por ejemplo, el inhibidor de bromodominio es un compuesto que inhibe la unión de un bromodominio a residuos de lisina acetilada.
En el presente contexto, los términos "sinérgicamente efectivo" o "efecto sinérgico" indican que dos o más compuestos que tienen eficacia terapéutica, cuando se usan en combinación, proporcionan efectos terapéuticos mejorados mayores que el efecto aditivo que se esperaría con base en el efecto de cada compuesto usado por sí mismo.
Por "ensayo" se entiende la creación de condiciones experimentales y la recopilación de datos con respecto a un resultado particular de la exposición a condiciones experimentales específicas. Por ejemplo, las enzimas pueden evaluarse en función de su capacidad para actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto puede evaluarse en función de su capacidad para unirse a una molécula o moléculas diana particulares.
Como se usa en la presente descripción, los términos "ligando" y "modulador" se usan de manera equivalente para referirse a un compuesto que cambia (es decir, aumenta o disminuye) la actividad de una biomolécula diana, por ejemplo, una proteína tal como un bromodominio. Generalmente, un ligando o modulador será una molécula pequeña, donde "molécula pequeña" se refiere a un compuesto con un peso molecular de 1500 Dalton o menos, o preferentemente, 1000 Dalton o menos, 800 Dalton o menos, o 600 Dalton o menos. Por lo tanto, un "ligando mejorado" es aquel que posee mejores propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas que un compuesto de referencia, donde "mejor" puede definirse por un experto en la técnica relevante para un sistema biológico particular o uso terapéutico.
El término "se une" en relación con la interacción entre una diana y un compuesto de unión potencial indica que el compuesto de unión potencial se asocia con la diana en un grado estadísticamente significativo en comparación con la asociación con proteínas en general (es decir, unión no específica). Por lo tanto, el término "compuesto de unión" se refiere a un compuesto que tiene una asociación estadísticamente significativa con una molécula diana. Preferentemente, un compuesto de unión interactúa con una diana específica con una constante de disociación (Kd) de 1 mM o menos, 1 pM o menos, 100 nM o menos, 10 nM o menos, o 1 nM o menos.
Como se usa en la presente descripción, el término "que modula" o "modular" se refiere a un efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína de bromodominio. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, ya sea mediante el aumento (por ejemplo, agonista, activador) o la disminución (por ejemplo, antagonista, inhibidor) de la actividad de la biomolécula, tal como una enzima. Tal actividad se indica, típicamente, en términos de una concentración inhibitoria (IC50) o una concentración de excitación (EC50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente, con respecto a, por ejemplo, una enzima.
En el contexto del uso, evaluación o selección de compuestos que son o pueden ser moduladores, el término "contacto" significa que los compuestos están lo suficientemente cerca de una molécula, complejo, célula, tejido, organismo u otro material particular especificado que pueden ocurrir potenciales interacciones de unión y/o reacciones químicas entre el compuesto y otro material especificado.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere a un organismo vivo que se trata con compuestos como se describe en la presente descripción, que incluye, pero no se limita a, cualquier mamífero, tal como un ser humano, otros primates, animales deportivos, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tal como caballos o mascotas tales como perros y gatos.
El término "administrar" se refiere a la administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, que incluye parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etcétera.
Los términos "prevenir", "que previene", "prevención" y las variaciones gramaticales de estos, tal como se usan en la presente descripción, se refieren a un método para retrasar o impedir parcial o completamente la aparición o recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección y/o uno o más de sus síntomas acompañantes o impedir que un sujeto adquiera o vuelva a adquirir un trastorno o afección o reducir el riesgo de que un sujeto adquiera o vuelva a adquirir un trastorno o afección o uno o más de sus síntomas acompañantes.
En relación con las secuencias de aminoácidos o nucleicos, el término "purificado" indica que la molécula en cuestión constituye una proporción significativamente mayor de biomoléculas en una composición que la proporción observada en una composición anterior, por ejemplo, en un cultivo celular. La mayor proporción puede ser de 2 veces, 5 veces, 10 veces o más de 10 veces, con respecto a la proporción encontrada en la composición anterior.
Además, las abreviaturas usadas en la presente descripción tienen los significados respectivos de la siguiente manera:
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II. General
La presente descripción se refiere a los compuestos de la Fórmula (I), (II) y todas las fórmulas subgenéricas, los compuestos que se mencionan en las reivindicaciones y los compuestos descritos en la presente descripción que son moduladores de bromodominios y el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones. Además, en la presente descripción se describen compuestos útiles para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) y (II).
III. ompuestos
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I) y todas las fórmulas subgenéricas y compuestos descritos en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero de estos.
En una modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde:
R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
X, cuando está presente, es halo.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(Ci-C2), ciano o flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo, ciano o flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2). En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es ciano. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
En otra modalidad de la Fórmula (I), X está ausente. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es cloro.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) y X está ausente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) y X es cloro. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) y X está ausente. En otra modalidad de fórmula (I), R 1 es alquilo(C1-C2) y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) y X es cloro.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X está ausente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C3) y X es cloro.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X está ausente.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo(C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es cloro.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo y X está ausente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo y X es cloro.
En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X está ausente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es halo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es flúor. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y X es cloro.
Otra modalidad de la Fórmula (I) es el compuesto de la Fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde:
R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es alquilo(C1-C2), ciano o flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo, ciano o flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es ciano, halo o (C1-C2) sustituido opcionalmente con uno o más halo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es ciano, halo o metilo sustituido opcionalmente con uno o más halo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1-3 halo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1-3 cloro. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1-3 flúor. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es ciano. Otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es flúor.
En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es ciano, halo o (C1-C2) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es metilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula I o II es un compuesto de la Tabla I o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de cualquiera de los compuestos de la Tabla I:
TABLA I
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Otra modalidad de esta descripción se refiere a compuestos que son compuestos intermediarios útiles para la síntesis del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), o de los compuestos enumerados en la Tabla I, en donde el compuesto intermediario es uno de las siguientes Fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este.
Técnicas Sintéticas Orgánicas
En la técnica existe una amplia gama de técnicas sintéticas orgánicas para facilitar la construcción de moduladores potenciales. Muchos de estos métodos sintéticos orgánicos se describen en detalle en fuentes de referencia estándar utilizadas por los expertos en la técnica. Un ejemplo de tal referencia es Marzo, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, Nueva York, McGraw Hill. Por lo tanto, las técnicas útiles para sintetizar un modulador potencial de la función del bromodominio están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica de la síntesis química orgánica.
Formas Compuestas o Derivados Alternativos
Los compuestos contemplados en la presente descripción se describen con referencia tanto a fórmulas genéricas como a compuestos específicos. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir en varias formas o derivados diferentes, todos dentro del alcance de la presente descripción. Las formas o derivados alternativos incluyen, por ejemplo, (a) profármacos y metabolitos activos (b) tautómeros, isómeros (que incluye estereoisómeros y regioisómeros) y mezclas racémicas (c) sales farmacéuticamente aceptables y (d) formas sólidas, que incluye diferentes formas de cristales, sólidos polimórficos o amorfos, que incluye los hidratos y solvatos de estos, y otras formas.
(a) Profármacos y Metabolitos
Además de las presentes fórmulas y compuestos descritos en la presente descripción, la presente descripción también incluye profármacos (generalmente profármacos farmacéuticamente aceptables), derivados metabólicos activos (metabolitos activos) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos que, cuando se metabolizan en condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvólisis, producen el compuesto activo conveniente. Los profármacos incluyen, sin limitación, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos o hidratos del compuesto activo. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más propiedades ventajosas de manejo, administración y/o metabólicas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabolización, el grupo éster se escinde para producir el fármaco activo. Los ésteres incluyen, por ejemplo, ésteres de un grupo ácido carboxílico, o derivados S-acilo u O-acilo de grupos tiol, alcohol o fenol. En este contexto, un ejemplo común es un éster alquílico de un ácido carboxílico. Los profármacos también pueden incluir variantes en las que un grupo -NH del compuesto ha experimentado acilación, tal como la posición 1 del anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, o el nitrógeno del grupo sulfonamida de los compuestos descritos en la presente descripción, donde la escisión del grupo acilo proporciona el grupo -NH libre del fármaco activo. Algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto puede experimentar una reacción química adicional para producir el compuesto activo. Los profármacos pueden pasar de la forma de profármaco a la forma activa en una sola etapa o pueden tener una o más formas intermediarias que pueden tener actividad o pueden ser inactivas.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen una actividad baja en comparación con el compuesto del fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma activa del fármaco como cualquier producto metabólico liberado deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Por lo general, la formación del compuesto farmacológico activo implica un proceso o reacción metabólica que es uno de los siguientes tipos:
Reacciones oxidativas: Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitación mediante reacciones tales como oxidación de alcohol, carbonilo y funcionalidades ácidas, hidroxilación de carbonos alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, oxidación de átomos de carbono aromáticos, oxidación de dobles enlaces carbonocarbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico y azufre, N-desalquilación oxidativa, O- y S-desalquilación oxidativa, desaminación oxidativa, así como también otras reacciones oxidativas.
Reacciones reductoras: Las reacciones reductoras se ejemplifican sin limitación mediante reacciones tales como reducción de funcionalidades carbonilo, reducción de funcionalidades alcohol y dobles enlaces carbono-carbono, reducción de grupos funcionales que contienen nitrógeno y otras reacciones de reducción.
Reacciones sin cambio en el estado de oxidación: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación mediante reacciones tales como hidrólisis de ésteres y éteres, ruptura hidrolítica de enlaces simples carbono-nitrógeno, ruptura hidrolítica de heterociclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en enlaces múltiples, nuevos enlaces atómicos resultantes de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, eliminación de moléculas de haluro de hidrógeno y otras reacciones similares.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejora la captación y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Convenientemente para tal profármaco portador, el enlace entre la porción de fármaco y la porción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, el profármaco y cualquier porción de transporte de liberación son aceptablemente no tóxicos. Para los profármacos en los que se pretende que la porción de transporte mejore la captación, típicamente, la liberación de la porción de transporte debería ser rápida. En otros casos, es conveniente utilizar una porción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, determinados polímeros u otras porciones, tales como las ciclodextrinas. (Ver, por ejemplo, Cheng y otros, publicación de patente de los Estados Unidos. Núm.
20040077595, App. Núm. 10/656,838.) Tales profármacos portadores, con frecuencia, son ventajosos para los fármacos administrados por vía oral. En algunos casos, la porción de transporte proporciona el suministro dirigido del fármaco, por ejemplo, el fármaco puede conjugarse con un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los profármacos portadores pueden usarse, por ejemplo, para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad de sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse mediante la esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos, o de grupos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, supra.
Los metabolitos, por ejemplo, los metabolitos activos, se superponen con profármacos como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, profármacos bioprecursores. Por lo tanto, tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan adicionalmente a compuestos farmacológicamente activos que son derivados resultantes de procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para los profármacos, el compuesto profármaco generalmente es inactivo o tiene una actividad menor que el producto metabólico. Para los metabolitos activos, el compuesto original puede ser un compuesto activo o puede ser un profármaco inactivo. Por ejemplo, en algunos compuestos, uno o más grupos alcoxi pueden metabolizarse a grupos hidroxilo mientras conservan la actividad farmacológica y/o los grupos carboxilo pueden esterificarse, por ejemplo, glucuronidación. En algunos casos, puede haber más de un metabolito, donde uno o más metabolitos intermediarios se metabolizan aún más para proporcionar un metabolito activo. Por ejemplo, en algunos casos, un compuesto derivado resultante de la glucuronidación metabólica puede ser inactivo o de baja actividad y puede metabolizarse más para proporcionar un metabolito activo.
Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse mediante el uso de procedimientos de rutina conocidos en la técnica, y sus actividades pueden determinarse mediante el uso de pruebas tales como las descritas en la presente descripción. Ver, por ejemplo, Bertolini y otros, 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan y otros, 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautómeros, Estereoisómeros y Regioisómeros
Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir tautomerismo. En tales casos, las fórmulas proporcionadas en la presente descripción representan expresamente solo una de las posibles formas tautoméricas. Por lo tanto, debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en la presente descripción pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no deben limitarse simplemente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente descripción pueden existir como estereoisómeros, es decir, que tienen la misma conectividad atómica de átomos unidos covalentemente pero que difieren en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisómeros ópticos, que contienen uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros). Por lo tanto, tales compuestos pueden estar presentes como estereoisómeros individuales (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tales como la orientación cis o trans de los sustituyentes en los carbonos adyacentes de un doble enlace. Se pretende que todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de estos estén dentro del alcance de la presente descripción. A menos que se especifique lo contrario, todas estas formas estereoisoméricas se incluyen dentro de las fórmulas proporcionadas en la presente descripción.
En algunas modalidades, un compuesto quiral de la presente descripción está en una forma que contiene al menos el 80 % de un solo isómero (60 % de exceso enantiomérico ("ee") o exceso diastereoisómero ("de")), o al menos el 85 % (70 % ee o de), 90 % (80 % ee o de), 95 % (90 % ee o de), 97,5 % (95 % ee o de), o 99 % (98 % ee o de). Como entienden generalmente los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente de uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es a la vez diastereoméricamente puro y enantioméricamente puro. En algunas modalidades, el compuesto está presente en forma ópticamente pura, tal forma ópticamente pura se prepara y/o se aísla mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, mediante técnicas de recristalización, técnicas de síntesis quiral (que incluye la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente puros) y separación cromatográfica mediante el uso de una columna quiral. (c) Sales farmacéuticamente aceptables
A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en la presente descripción incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente descripción y enumerados en cualquiera de las reivindicaciones pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables o pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables contempladas incluyen, sin limitación, mono, bis, tris, tetraquis, etcétera. Las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin impedir que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen la reducción del punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y el aumento de la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más altas del fármaco. Un compuesto de la presente descripción puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, uno suficientemente básico o ambos y, en consecuencia, puede reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen cloruro, bromuro, yoduro, clorhidrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1,4 dioato, hexino-1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formiato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencenosulfonato (es decir, besilato), etano sulfonato (es decir, esilato), etano-1,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir, isetionato), metanosulfonato (es decir, mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (es decir, napsilato), propanosulfonato, ptoluenosulfonato (es decir, tosilato), xilenosulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato y trifluoroacetato. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante el uso del ácido correspondiente apropiado.
Cuando están presentes grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básicas como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, amonio y mono-, di- o trialquilaminas (por ejemplo, dietilamina) o sales derivadas de aminoácidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina y L-arginina. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 19na ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estas sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante el uso de la base correspondiente apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como una solución acuosa o de alcohol acuoso que contiene el ácido apropiado y después aislarse mediante la evaporación de la solución. En otro ejemplo, puede prepararse una sal mediante la reacción de la base libre y el ácido en un solvente orgánico. Si el compuesto particular es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable conveniente puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica apropiada.
(d) Otras formas compuestas
En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, o pueden formularse como cocristales, o pueden estar en forma amorfa, o puede ser cualquier combinación de estos (por ejemplo, parcialmente cristalino, parcialmente amorfo o mezclas de polimorfos), todos los cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente descripción y las fórmulas especificadas. Mientras que las sales se forman por adición de ácido/base, es decir, una base libre o un ácido libre del compuesto de interés forma una reacción ácido/base con una base de adición correspondiente o un ácido de adición, respectivamente, lo que resulta en una interacción de carga iónica, los cocristales son una nueva especie química que se forma entre compuestos neutros, que resultan en el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura cristalina.
En algunos casos, los compuestos de la presente descripción forman complejos con un ácido o una base, que incluyen las sales de adición básica tales como amonio, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, dietanolamina, tbutilamina, piperazina, meglumina; sales de adición ácida, tales como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formiato, fumarato, glutarato, clorhidrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato; y aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. Mediante la combinación del compuesto de la presente descripción con el ácido o la base, se forma, preferentemente, un complejo amorfo más que un material cristalino tal como una sal típica o un cocristal. En algunos casos, la forma amorfa del complejo se facilita mediante un procesamiento adicional, tal como el secado por pulverización, métodos mecanoquímicos tales como la compactación con rodillos o la irradiación con microondas del compuesto original mezclado con el ácido o la base. Tales métodos pueden incluir, además, la adición de sistemas de polímeros iónicos y/o no iónicos, que incluyen, pero no se limitan a, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y copolímero de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L100-55), que estabilizan aún más la naturaleza amorfa del complejo. Tales complejos amorfos proporcionan numerosas ventajas.
Por ejemplo, la reducción de la temperatura de fusión en relación con la base libre facilita el procesamiento adicional, tal como la extrusión por fusión en caliente, para mejorar aún más las propiedades biofarmacéuticas del compuesto. Además, el complejo amorfo es fácilmente friable, lo que proporciona una compresión mejorada para cargar el sólido en forma de cápsula o comprimido.
Adicionalmente, las fórmulas pretenden cubrir formas hidratadas o solvatadas así como también las formas no hidratadas o no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, los compuestos indicados incluyen formas tanto hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente adecuado, tal como isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
IV. Formulaciones y Administración
En otro aspecto, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden/incluyen un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente descripción descrito en la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este. En una modalidad ilustrativa, la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende/incluye un compuesto como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende/incluye un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, y un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos se usarán típicamente en la terapia para sujetos humanos. Sin embargo, también pueden usarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse por diferentes vías, que incluyen la inyección (es decir, parenteral, que incluye intravenosa, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, rectal o por inhalación. Tales formas de dosificación deberían permitir que el compuesto alcance las células diana. Otros factores son bien conocidos en la técnica e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y las formas de dosificación que retardan los efectos del compuesto o composición. Las técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ava edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Filadelfia, PA, 2005.
En algunas modalidades, las composiciones comprenderán portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, agentes complejantes, solubilizantes y tensioactivos, que pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una ruta particular. Los ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas y similares. Los portadores incluyen, además, líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, que incluyen, por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales, polietilenglicoles, parafina líquida, y similares. Los excipientes pueden incluir, además, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, celulosa macrocristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, siloide, estearato húmedo C, óxido de magnesio, almidón, glicolato de almidón de sodio, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite mineral de aceite de semilla de ricino, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 400-8000), polioxietilenglicol, poloxámeros, povidona, crospovidona, croscarmelosa sódica, ácido algínico, caseína, copolímero de ácido metacrílico y divinilbenceno, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa succinato de tocoferilo polietilenglicol 1000), laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, éteres de polietilenglicol, éster de ácido digraso de polietilenglicoles o un éster de ácido graso de polioxialquilensorbitán (por ejemplo, éster de polioxietilensorbitán Tween®), ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, un éster de ácido graso de sorbitán de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, lactosa monohidrato o lactosa desecada por pulverización, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosano, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa), hidroxietilcelulosa y similares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente, de 1 mg a 700 mg, con mayor preferencia de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la presente descripción (como una base libre, solvato (que incluye el hidrato) o sal, en cualquier forma), en dependencia de la afección a tratar, la vía de administración y la edad, peso y afección del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria, una dosis semanal, una dosis mensual, una subdosis o una fracción apropiada de esta, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (que incluye cápsulas, comprimidos, cápsulas llenas de líquido, comprimidos que se desintegran, comprimidos de liberación inmediata, retardada y controlada, tiras orales, soluciones, jarabes, bucales y sublinguales), vía rectal, nasal, por inhalación, tópica (que incluye transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en el campo de la farmacia, por ejemplo, mediante la asociación del ingrediente activo con los portadores, excipientes o diluyente. En general, el portador, excipiente o diluyente empleado en la formulación farmacéutica es "no tóxico", lo que significa que se considera seguro para el consumo en la cantidad suministrada en la composición farmacéutica, e "inerte", lo que significa que reacciona/o no reacciona de manera apreciable con, o resultan en un efecto no conveniente sobre la actividad terapéutica del ingrediente activo.
En algunas modalidades, puede usarse la administración oral. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden formularse en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas de unidades discretas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden combinarse con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si es conveniente, para obtener, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, cápsulas blandas, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas) y similares. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, que incluyen los aceites vegetales y animales, tales como el aceite de girasol, el aceite de oliva o el aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal de estos, tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo; un agente aromatizante natural o artificial, tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden usarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o combinaciones, tales como dosificaciones unitarias. También se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de gelatina que se ajustan a presión ("gelcaps"), así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas que se ajustan a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos.
En algunas modalidades, puede usarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Los compuestos descritos en la presente descripción para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, preferentemente, en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Las dispersiones pueden prepararse, además, en soluciones no acuosas, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y aceites vegetales. Las soluciones pueden contener, además, un conservante, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida, que incluye, por ejemplo, formas liofilizadas, y volver a disolverse o suspenderse antes de usar. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ámpulas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado liofilizado (liofilizado) condición que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de usar.
En algunas modalidades, puede usarse la administración transmucosal, tópica o transdérmica. En tales formulaciones de los compuestos descritos en la presente descripción, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a penetrar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, sales biliares y derivados del ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para facilitar la penetración. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aerosoles nasales o supositorios (rectales o vaginales). Las composiciones de los compuestos descritos en la presente descripción para administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la elección de los portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (superior a C12). En algunas modalidades, los portadores se seleccionan de manera que el ingrediente activo sea soluble. Pueden incluirse, además, emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como también agentes que imparten color o fragancia, si es conveniente. Las cremas para aplicación tópica se formulan, preferentemente, a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionable y agua, en cuya mezcla se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite). Adicionalmente, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En algunas modalidades, los compuestos se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión o aerosol adecuados. Los polvos y las soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada, como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua esterilizada, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales ácidas, alcalinas y tampón. Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse mediante inhalación a través de pulverización, bomba, atomizador o nebulizador y similares. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse, además, en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo, corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como ADNasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como ADN o ARN monocatenario o bicatenario, ARNip; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas de los receptores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citocinas; inhibidores de proteasa; cromolina sódica; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
Las cantidades de diversos compuestos a administrar pueden determinarse mediante procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tales como la actividad del compuesto (in vitro, por ejemplo, la IC50 del compuesto frente a la diana, o la actividad in vivo en modelos de eficacia animal), resultados farmacocinéticos en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), la edad, el tamaño y el peso del sujeto y el trastorno asociado con el sujeto. La importancia de estos y otros factores es bien conocida por los expertos en la técnica. Generalmente, una dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, también aproximadamente de 0,1 a 20 mg/kg del sujeto que se está tratando. Pueden usarse dosis múltiples.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse, además, en combinación con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Tal uso combinado incluye la administración de los compuestos y una o más terapias diferentes en momentos diferentes, o la administración conjunta del compuesto y una o más terapias diferentes. En algunas modalidades, la dosificación puede modificarse para uno o más de los compuestos de la presente descripción u otros tratamientos usados en combinación, por ejemplo, reducción de la cantidad dosificada en relación con un compuesto o tratamiento usado solo, mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se entiende que el uso en combinación incluye el uso con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etcétera, donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse en diferentes momentos (por ejemplo, dentro de un período corto, tal como dentro de horas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas) o dentro de un tiempo mayor (por ejemplo, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) que un compuesto descrito en la presente descripción, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en la presente descripción. El uso en combinación incluye, además, el uso con una terapia o procedimiento médico que se administra una vez o con poca frecuencia, tal como cirugía, junto con un compuesto descrito en la presente descripción administrado dentro de un tiempo corto o más largo antes o después de la otra terapia o procedimiento. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona la administración de un compuesto descrito en la presente descripción y uno o más fármacos terapéuticos administrados por una vía de administración diferente o por la misma vía de administración. El uso en combinación para cualquier vía de administración incluye la administración de un compuesto descrito en la presente descripción y uno o más fármacos terapéuticos suministrados por la misma vía de administración, juntos en cualquier formulación, que incluye las formulaciones en las que los dos compuestos están químicamente unidos de manera que mantienen su actividad terapéutica cuando se administran. En un aspecto, la otra terapia farmacológica puede administrarse conjuntamente con un compuesto descrito en la presente descripción. El uso en combinación mediante administración conjunta incluye la administración de coformulaciones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un corto período de tiempo entre sí (por ejemplo, dentro de una hora, 2 horas, 3 horas, hasta a 24 horas), administrados por la misma o diferente vía. La administración conjunta de formulaciones separadas incluye la administración conjunta mediante el suministro a través de un dispositivo, por ejemplo, el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etcétera, o la administración desde dispositivos separados con una diferencia de tiempo breve. Las coformulaciones de un compuesto descrito en la presente descripción y una o más terapias farmacológicas adicionales suministradas por la misma vía incluyen la preparación de los materiales juntos de manera que puedan administrarse mediante un dispositivo, que incluye los compuestos separados combinados en una formulación, o los compuestos que se modifican de manera que se unen químicamente y aun así mantienen su actividad biológica. Tales compuestos unidos químicamente pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente in vivo, o el enlace puede romperse in vivo, separando los dos componentes activos. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse en terapia adyuvante o neoadyuvante en combinación con otra terapia o agentes terapéuticos descritos en la presente descripción.
V. Indicaciones de enfermedades y modulaciones de bromodominios
Enfermedades ilustrativas asociadas con bromodominios
Los miembros de la familia BET (Bromodominio y Extra Terminal) de proteínas de bromodominio (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) se han asociado con una variedad de trastornos que incluyen enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, enfermedades metabólicas (Muller y otros, Expert Rev. Mol. Med.
2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha y otros, Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina y otros, J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; y Belkina y otros, Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) y cánceres (Alsarraj y otros, International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri y otros, Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel y otros, Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para unir sus genomas a la cromatina de las células hospederas, como parte del proceso de replicación viral (You y otros, Cell, 2004117, 349-60).
Los compuestos de las Fórmulas (I) o (II), o cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción, son útiles para tratar trastornos relacionados con una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética, tales como proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil-lisina, es decir, bromodominios (por ejemplo, proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), y por ejemplo, enfermedades relacionadas con la expresión anormal de bromodominios, que incluyen trastornos de proliferación celular, cánceres, autoinmunitarios crónicos, afecciones inflamatorias, entre otras.
La presencia de bromodominios se ha asociado con varios tipos diferentes de cánceres y otras enfermedades y afecciones, como se describe más abajo. Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de la Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos descritos en la Tabla I, son útiles en el tratamiento de la inflamación tisular o sistémica, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de lípidos, fibrosis y en la prevención y tratamiento de infecciones virales.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones inflamatorias y autoinmunitarias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones inflamatorias agudas, que incluyen, pero no se limitan a, gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tales como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN; hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome séptico, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción múltiple de órganos, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y asociados al SIRS con infecciones virales tales como influenza, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la lesión por isquemia-reperfusión, que incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, isquemia cerebro-vascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de extremidades periféricas.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominio tales como los compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, son útiles en la prevención y el tratamiento de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas hematológicos, epiteliales que incluyen carcinomas de pulmón de mama y colon, tumores de la línea media, mesenquimatosos, hepáticos, renales, neurológicos, cáncer adrenal, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acroespiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promieelocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T del adulto, leucemia agresiva de células NK, linfoma asociado al SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplástico de células grandes, cáncer anaplástico del tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células basales, cáncer del tracto biliar, cáncer de vegiba, blastoma, cáncer de huesos, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma del riñón de células claras, craniofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplástico de células redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor disembrioplástico neuroepitelial, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándula endocrina, tumor de seno endodérmico, linfoma de células T asociada a enteropatía, cáncer esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular tiroideo, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor de la glía, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células granulosas, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasias hematológicas, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, léntigo maligno, carcinoma de la línea media letal, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos, tumor tritón maligno, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de células mastocíticas, tumor mediastinal de células germinales, carcinoma medular de mama, cáncer medular del tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor Mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoides, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar del tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de precursores de células T, linfoma primario del sistema nervioso central, derrame linfomatoso primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor de estroma del cordón sexual gonadal, carcinoma de células de anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células azules pequeñas redondas, carcinoma células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatoestatinoma, verruga del hollín, tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer del intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroide, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer uracal, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilm.
Ensayos de actividad de bromodominio
Pueden utilizarse varios ensayos diferentes para la actividad del bromodominio para ensayar moduladores activos y/o determinar la especificidad de un modulador para un bromodominio o grupo particular. Además del ensayo mencionado en los Ejemplos más abajo, un experto en la técnica conocerá otros ensayos que pueden utilizarse y pueden modificar un ensayo para una aplicación particular.
En determinadas modalidades, los compuestos de las Fórmulas (I) o (II), o los compuestos expuestos en la Tabla I, tienen una IC50 menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM, o menor que 1 nM según se determina en un ensayo de actividad de bromodominio generalmente aceptado o un ensayo de actividad de bromodominio como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, el ensayo para medir la actividad del bromodominio incluye un ensayo (por ejemplo, ensayos bioquímicos o de bases celulares) tal como se describe en el Ejemplo 6 o un ensayo conocido en la técnica.
Modulación del bromodominio
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I; o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente descripción, para usar en un método para modular o inhibir un bromodominio. En algunas modalidades, el método incluye poner en contacto una célula in vivo o in vitro con un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); todas las modalidades de las Fórmulas I o II descritas en la presente descripción; o cualquiera de los compuestos que se describen en la Tabla I, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen en la presente descripción.
VI. Métodos para el tratamiento de afecciones mediadas por bromodominio
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos como se describe en la Tabla I, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente descripción, para usar en un método para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de enfermedades o afecciones mediadas por un bromodominio, en donde la inhibición del bromodominio juega un papel o proporciona un beneficio. En determinadas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se describe en la presente descripción en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos para la enfermedad o afección. En algunas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se describe en la presente descripción en combinación con uno o más agentes terapéuticos para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II), o cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla I, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en la presente descripción, para usar en un método para suprimir la proliferación no deseada de células tumorales mediada por bromodominio. El método incluye poner en contacto células tumorales con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II), o cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla I, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en la presente descripción. En algunos casos, las células tumorales están mediadas por proteína BET, proteína BRD4 o un mutante de estas.
En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II), o cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla I, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en la presente descripción, para usar en un método de tratamiento de un paciente, donde la inhibición del bromodominio (por ejemplo, proteína BET o proteína BRD4) proporciona un beneficio. El método incluye administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II), o cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla I, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en la presente descripción.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer una enfermedad o afección mediada por un bromodominio, dicho método comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, y la enfermedad o afección es un cáncer, una afección autoinmunitaria, una afección inflamatoria o una combinación de estas.
En algunas modalidades, las enfermedades o afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, un cáncer, por ejemplo, carcinomas hematológicos, epiteliales que incluyen carcinomas de pulmón de mama y colon, tumores de la línea media, mesenquimatosos, hepáticos, renales, neurológicos, cáncer adrenal, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acroespiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promieelocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T del adulto, leucemia agresiva de células NK, linfoma asociado al SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplástico de células grandes, cáncer anaplástico del tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células basales, cáncer del tracto biliar, cáncer de vegiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma del riñón de células claras, craniofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplástico de células redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor disembrioplástico neuroepitelial, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándula endocrina, tumor de seno endodérmico, linfoma de células T asociada a enteropatía, cáncer esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular tiroideo, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor de la glía, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células granulosas, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasias hematológicas, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, léntigo maligno, carcinoma de la línea media letal, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos, tumor tritón maligno, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de células mastocíticas, tumor mediastinal de células germinales, carcinoma medular de mama, cáncer medular del tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor Mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoides, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar del tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de precursores de células T, linfoma primario del sistema nervioso central, derrame linfomatoso primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor de estroma del cordón sexual gonadal, carcinoma de células de anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células azules pequeñas redondas, carcinoma células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatoestatinoma, verruga del hollín, tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer del intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroide, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer uracal, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, y tumor de Wilm. En determinadas modalidades, el cáncer que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción se selecciona de adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T del adulto, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linterna de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal o tumor de Wilms. En otras modalidades, los cánceres o tumores que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores orbitales y de párpados, granulomas, lipomas, meningiomas, neoplasias endocrinas múltiples, pólipos nasales, tumores pituitarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos, pólipos y quistes de las cuerdas vocales, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil. En otra modalidad, las enfermedades o afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma o cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda. En otra modalidad, las enfermedades o afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, neuroblastoma y cáncer de próstata resistente a la castración.
En otra modalidad de esta descripción, la enfermedad o afección que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción es un trastorno de almacenamiento lisosomal. Los ejemplos no limitantes de trastornos de almacenamiento lisosomal incluyen mucolipidosis, alfa-manosidosis; aspartilglucosaminuria; enfermedad de Batten; beta-manosidosis; cistinosis; enfermedad de Danon; enfermedad de Fabry; enfermedad de Farber; fucosidosis; galactosialidosis; enfermedad de Gaucher; gangliosidosis (por ejemplo, gangliosidosis GM1 y variante AB de gangliosidosis GM2); enfermedad de Krabbe; leucodistrofia metacromática; trastornos de mucopolisacaridosis (por ejemplo, MPS 1 - síndrome de Hurler, MPS II - síndrome de Hunter, MPS III - Sanfilippo (A,B,C,D), MPS IVA -Morquio, MPS IX - deficiencia de hialuronidasa, MPS VI - Maroteaux-Lamy, o MPS VII - síndrome de Sly); mucolipidosis tipo I (Sialidosis); Mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I); Mucolipidosis tipo III (polidistrofia Pseudo-Hurler); mucolipidosis tipo IV; deficiencia múltiple de sulfatasa; Niemann-Pick tipos A, B, C; enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno); picnodisostosis; enfermedad de Sandhoff; enfermedad de Schindler; enfermedad de Salla/enfermedad de almacenamiento de ácido siálico; Tay-Sachs; y enfermedad de Wolman.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar una enfermedad o afección autoinmunitaria e inflamatoria. Las enfermedades o afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injertos de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes Tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, escleroderma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves. En determinadas modalidades, las enfermedades y afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen inflamación tisular o sistémica, respuestas inflamatorias a infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de lípidos, fibrosis e infecciones virales.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas. Las afecciones inflamatorias y autoinmunitarias crónicas que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados. En una modalidad, la enfermedad o afección es sepsis, quemaduras, pancreatitis, trauma mayor, hemorragia o isquemia. En otra modalidad, la enfermedad o afección que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción incluye sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico o endotoxemia. En otra modalidad, la enfermedad o afección que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción incluye pancreatitis aguda o crónica. En otra modalidad, la enfermedad o afección que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción incluye quemaduras.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer afecciones inflamatorias agudas. Las afecciones inflamatorias agudas incluyen, pero no se limitan a, gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tales como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, Arteritis de Takayasu, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias. Las enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos de la presente descripción que involucran respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN; hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados a infecciones virales tales como influenza, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritos en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de lesión por isquemia-reperfusión. La lesión por isquemia-reperfusión incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, pulmonar, renal, hepática embolia gastrointestinal y de extremidades periféricas.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer hipercolesterolemia, aterosclerosis o enfermedad de Alzheimer.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona uno o más compuestos como se describe en la presente descripción o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para usar en los métodos para tratar cualquier enfermedad o afección mediada por bromodominio, que incluye cualquier enfermedad o afección mediada por mutantes de bromodominio. En determinadas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se describe en la presente descripción o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, un compuesto de las fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, es un inhibidor de bromodominio y tiene una IC50 menor que 500 nM, menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM, o menor que 1 nM como se determina en un ensayo de actividad de bromodominio generalmente aceptado. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción tendrá una IC50 menor que 500 nM, menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM o menor que 1 nM con respecto al bromodominio, por ejemplo, proteína BET, proteína BRD2, BRD3 o BRD4. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción inhibirá selectivamente uno o más bromodominios en relación con una o más proteínas.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en un método para inhibir un bromodominio o un bromodominio mutante. El método incluye poner en contacto un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, con una célula o una proteína de bromodominio in vitro o in vivo.
En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en la presente descripción. En otras modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en la presente descripción.
Terapia de Combinación
Los moduladores de bromodominio pueden combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades e indicaciones descritas en la presente descripción. En una modalidad, la composición incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico en la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción efectivos para tratar un cáncer y uno o más compuestos que son efectivos para tratar el mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente efectivos para tratar el cáncer.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona uno o más compuestos como se describe en la presente descripción, o uno o más compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos como se describe en la presente descripción en métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio o bromodominio mutante. En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona uno o más compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, para usar en los métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio o bromodominio mutante en combinación con una o más terapias para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, y uno o más agentes terapéuticos. En algunas modalidades, uno o más de los otros agentes terapéuticos se seleccionan de un agente alquilante, que incluye pero no se limita a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucido, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, mannosulfan, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, nedaplatino, nimustina, oxaliplatino, piposulfán, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatino, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, triazicuona, trietilenemelamina, tetranitrato de triplatino, trofosfamida, y uramustina; un antibiótico, que incluye pero no se limita a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, y zorubicina; un antimetabolito, que incluye pero no se limita a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprima, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, una terapia de anticuerpo, que incluye pero no se limita a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, brentuximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, tremelimumab y anticuerpos anti-CTLA-4; una hormona o antagonista de hormona, que incluye pero no se limita a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; un taxano, que incluye pero no se limita a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, y tesetaxel; un retinoide, que incluye pero no se limita a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, y tretinoína; un alcaloide, que incluye pero no se limita a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, y vinorelbina; un agente antiangiogénico, que incluye pero no se limita a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, que incluye pero no se limita a, amsacrina, belotecan, edotecarin, etopósido, etopósido fosfato, exatecan, irinotecan (también el metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantone, mitoxantrona, pixantrono, rubitecan, tenipósido, topotecan, y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de cinasa, que incluye pero no se limita a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, selumetinib, LGX818, BGB-283, pexidartinib (PLX3397) y vatalanib; un inhibidor de la transducción de señales de dirigido que incluye pero no se limita a bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; un modificador de la respuesta biológica, que incluye pero no se limita a, imiquimod, interferón-a, e interleucina-2; y otros quimioterapéuticos, que incluye pero no se limita a 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatin-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersén, sulindac, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (por ejemplo, BEZ235, g DC-0941, XL147, XL765/BMK120), inhibidores de Cdk4 (por ejemplo, PD-332991), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimicina), inhibidores de farnesiltransferase (por ejemplo, tipifarnib), e inhibidores de Aromatasa (anastrozol letrozol exemestano). En una modalidad, una composición que incluye uno o más compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, se usa en un método para tratar un cáncer en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2 o erlotinib. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de Mek. Los inhibidores de Mek ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 y U0126-EtOH. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de tirosina cinasa. Los inhibidores de la tirosina cinasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AEE788, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478), AG-490, Apatinib (YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), Axitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), alaninato de Brivanib (BMS-582664), Cediranib (AZD2171), ácido Crisofánico (Chrysophanol), Crenolanib (CP-868569), CUDC-101, CYC116, ácido Diláctico de Dovitinib (ácido Diláctico TKI258), E7o8o, clorhidrato de Erlotinib (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, XL880), Gefitinib (ZD-1839 o Iressa), Imatinib (Gleevec), Mesilato de Imatinib, Ki8751, KRN 633, Lapatinib (Tykerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG-706), MP-470, Mubritinib (TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinib,CP-473420), OSI-930, Pazopanib HCl, PD-153035 HCl, PD173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), derivado de Raf265, Regorafenib (BAY 73-4506), Tosilato de Sorafenib (Nexavar), Malato de Sunitinib (Sutent), Telatinib (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), diclorhidrato de Vatalanib (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, quizartinib, Cabozantinib, XL647, EGFR siARN, FLT4 siARN, KDR siARN, agentes Antidiabéticos tales como metformina, agonistas de PPAR (rosiglitazona, pioglitazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, indeglitazar), e inhibidores de DPP4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin). En otra modalidad, el agente es un inhibidor de EGFR. Los inhibidores de EGFR ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 y WZ4002. En otra modalidad, el agente terapéutico para la combinación es un inhibidor de c-Fms y/o c-Kit como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de EE. UU. núms. 2009/0076046 y 2011/0112127. En una modalidad, se usa una composición que incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción en el método para tratar un cáncer en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2 o erlotinib. En algunas modalidades, un modulador de bromodominio, particularmente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describe anteriormente.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (1) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, y uno o más agentes terapéuticos. En algunas modalidades, el uno o más de los otros agentes terapéuticos se seleccionan de un agente alquilante, que incluye pero no se limita a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucido, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, mannosulfan, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, nedaplatino, nimustina, oxaliplatino, piposulfán, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatino, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, triazicuona, trietilenemelamina, tetranitrato de triplatino, trofosfamida, y uramustina; un antibiótico, que incluye pero no se limita a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, y zorubicina; un antimetabolito, que incluye pero no se limita a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprima, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, una terapia de anticuerpo, que incluye pero no se limita a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, brentuximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, tremelimumab y anticuerpos anti-CTLA-4; una hormona o antagonista de hormona, que incluye pero no se limita a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; un taxano, que incluye pero no se limita a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, y tesetaxel; un retinoide, que incluye pero no se limita a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, y tretinoína; un alcaloide, que incluye pero no se limita a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, y vinorelbina; un agente antiangiogénico, que incluye pero no se limita a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, que incluye pero no se limita a, amsacrina, belotecan, edotecarin, etopósido, etopósido fosfato, exatecan, irinotecan (también el metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantone, mitoxantrona, pixantrono, rubitecan, tenipósido, topotecan, y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de cinasa, que incluye pero no se limita a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, selumetinib, interruptores paradójicos (tales como PLX8394 o PLX7904), LGX818, bGb-283, pexidartinib (PLX3397) y vatalanib; un inhibidor de la transducción de señales dirigido que incluye pero no se limita a bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; un modificador de la respuesta biológica, que incluye pero no se limita a, imiquimod, interferón-a, e interleucina-2; y otros quimioterapéuticos, que incluye pero no se limita a 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatin-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersén, sulindac, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus, INK28, AZD8055), inhibidores de PI3K (por ejemplo, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, BMK120), inhibidores de Cdk4 (por ejemplo, PD-332991), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimicina), inhibidores de farnesiltransferase (por ejemplo, tipifarnib), e inhibidores de Aromatasa (anastrozol letrozol exemestano). En una modalidad, una composición que incluye uno o más compuestos de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, se usa en el método para tratar un cáncer en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferóna, interleucina-2 o erlotinib. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de Mek. Los inhibidores de Mek ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (también conocido como trametinib o JTP-74057), cobimetinib, PD0325901, PD318088, PD98059, Rd EA119(BAY 869766), TAK-733 y U0126-EtOH. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de tirosina cinasa. Los inhibidores de la tirosina cinasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AEE788, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478), AG-490, Apatinib (YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), Axitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), alaninato de Brivanib (b Ms -582664), Cediranib (AZD2171), ácido Crisofánico (Chrysophanol), Crenolanib (CP-868569), CUDC-101, CYCl16, ácido Diláctico de Dovitinib (ácido Diláctico TKI258), E7080, clorhidrato de Erlotinib (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, XL880), Gefitinib (ZD-1839 o Iressa), Imatinib (Gleevec), Mesilato de Imatinib, Ki8751, k Rn 633, Lapatinib (Tykerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG-706), MP-470, Mubritinib (TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinib,CP-473420), OSI-930, Pazopanib HCl, PD-153035 HCl, PD173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), derivado de Raf265, Regorafenib (BAY 73-4506), Tosilato de Sorafenib (Nexavar), Malato de Sunitinib (Sutent), Telatinib (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), diclorhidrato de Vatalanib (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, quizartinib, Cabozantinib, XL647, EGFR siARN, FLT4 siARN, KDR siARN, agentes Antidiabéticos tales como metformina, agonistas de PPAR (rosiglitazona, pioglitazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, indeglitazar), e inhibidores de DPP4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin). En otra modalidad, el agente es un inhibidor de EGFR. Los inhibidores de Eg Fr ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 y WZ4002. En otra modalidad, el agente terapéutico para la combinación es un inhibidor de c-Fms y/o c-Kit como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de EE. UU. núms. 2009/0076046 y 2011/0112127. En una modalidad, una composición que incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2 o erlotinib se utilizan en el método de tratamiento del cáncer. En algunas modalidades, un modulador de bromodominio, particularmente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describe anteriormente.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción, y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en i) un agente alquilante seleccionado de adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carbocuona, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, mecloretamina, melfalán, oxaliplatino, piposulfán, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, y treosulfán; ii) un antibiótico seleccionado de bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina y plicamicina; iii) un antimetabolito seleccionado del grupo que consiste en azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, ftorafur, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina y trimetrexato; iv) un agente de terapia de anticuerpo seleccionado de alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, y 90 Y ibritumomab tiuxetan; v) una hormona o antagonista de hormona seleccionado del grupo que consiste en anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; vi) un taxano seleccionado de DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel y DHA-paclitaxel; vii) un retinoide seleccionado de alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, y tretinoína; viii) un alcaloide seleccionado de etopósido, homoharringtonina, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; ix) un agente antiangiogénico seleccionado de AE-941 (GW 7 86034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; x) un inhibidor de topoisomerasa seleccionado de amsacrina, edotecarina, exatecán, irinotecán, SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina), rubitecán, topotecán, y 9-aminocamptotecina; xi) un inhibidor de cinasa seleccionado de erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib selumetinib y vatalanib; xii) un inhibidor de la transducción de señales dirigido seleccionado de bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; xiii) un modificador de la respuesta biológica, seleccionado de imiquimod, interferón-a e interleucina-2; xiv) un inhibidor de IDO; y xv) un agente quimioterapéutico seleccionado de 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatin-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersén, sulindac, testolactona, tiazofurina, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de Cdk4, un inhibidor de Akt, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de farnesiltransferasa o un inhibidor de aromatasa (anastrozol letrozol exemestano); xvi) un inhibidor de Mek; xvii) un inhibidor de tirosina cinasa; xviii) un inhibidor de c-Kit mutante, xix) un inhibidor de EGFR, o xx) un modulador epigenético. En modalidades adicionales, un modulador de bromodominio, particularmente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describe anteriormente.
Los moduladores epigenéticos incluyen agentes de metilación del ADN y agentes que modulan la modificación postraduccional de histonas y/o proteínas mediante la actividad de modificadores de la cromatina. Los ejemplos no limitantes de moduladores epigenéticos incluyen:
(a) ADN metiltransferasas (por ejemplo, azacitidina, decitabina o zebularina);
(b) histona y proteína metiltransferasas, que incluye, pero no se limita a, inhibidores de DOT1L tal como EpZ004777 (7-[5-Desoxi-5-[[3-[[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino]carbonil]amino]propil](1-metiletil)amino]-p-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina), inhibidores de EZH1, inhibidores de EZH2 o EPX5687;
(c) histona desmetilasas;
(d) inhibidores de histona desacetilasa (inhibidores de HDAC) que incluyen, pero no se limitan a, vorinostat, romidepsina, chidamida, panobinostat, belinostat, ácido valproico, mocetinostat, abexinostat, entinostat, resminostat, givinostat o quisinostat;
(e) inhibidores de histona acetiltransferasa (también denominados inhibidores de HAT), que incluyen, pero no se limitan a, C-646, ácido (4-[4-[[5-(4,5-Dimetil-2-nitrofenil)-2-furanil]metileno]-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazo)-1-il]benzoico), CPTH2 (ciclopentilideno-[4-(4'-clorofenil)tiazol-2-il]hidrazina), CTPB (N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-etoxi-6-pentadecil-benzamida), garcinol ((1R,5R,7R)-3-(3,4-Dihidroxibenziol)-4-hidroxi-8,8-dimetil-1,7-bis(3-metil-2-buten-1-il)-5-[(2S)-5-metil-2-(1-metiletenil)-4-hexen-1-il]biciclo[3.3.1]non-3-ene-2,9-diona), ácido anacardico, EML 425 (5-[(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)metileno]-1,3-bis(fenilmetil)-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinetriona), ISOX DUAL ([3-[4-[2-[5-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil]fenoxi]propil]dimetilamina), L002 (4-[O-[(4-metoxifenil)sulfonil]oxima]-2,6-dimetil-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona), NU 9 O56 (5-(1,2-tiazol-5-ildisulfanil)-1,2-tiazol), SI-2 clorhidrato (1-(2-piridinil)etanona 2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)hidrazona clorhidrato); o
(f) otros remodeladores de la cromatina.
En otra modalidad, el modulador epigenético es vorinostat, romidepsina, belinostat o panobinostat.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona uno o más compuestos como se describe en la presente descripción en combinación con uno o más agentes terapéuticos como se describe en la presente descripción para usar en los métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio, que incluye las mutaciones de estas. En otras modalidades, la presente descripción proporciona una composición como se describe en la presente descripción, que incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción para usar en los métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína de bromodominio o proteína de bromodominio mutante, que incluye cualquier mutación de estas, en combinación con una o más terapias adecuadas para tratar la enfermedad o afección. En una modalidad, la presente descripción proporciona una composición que incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción para usar en los métodos para tratar un cáncer mediado por bromodominio o bromodominio mutante. En una modalidad, la presente descripción proporciona una composición que incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción para usar en los métodos para tratar un cáncer mediado por bromodominio en combinación con una o más terapias adecuadas contra el cáncer, tal como uno o más fármacos o agentes quimioterapéuticos como se describe en la presente descripción.
En algunas modalidades, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos como se describe en la presente descripción y al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que incluye combinaciones de dos o más compuestos como se describe en la presente descripción. La composición puede incluir, además, una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, que pueden incluir una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción. En determinadas modalidades, la composición puede incluir uno o más compuestos como se describe en la presente descripción junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad. En un aspecto, la composición incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico en la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno o más compuestos como se describe en la presente descripción efectivos para tratar un cáncer y uno o más compuestos que son efectivos para tratar el mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente efectivos para tratar el cáncer. Los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I) o (II), cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, en combinación con un inhibidor de FMS, tal como quizartinib o pexidartinib.
En una modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) o (II), cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, en combinación con quizartinib para usar en los métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína de bromodominio o bromodominio mutante.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un compuesto de Fórmulas (I) o (II), cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, en combinación con un inhibidor de la proteína cinasa c-Kit mutante para usar en un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección descrita en esta descripción. En otra modalidad, el inhibidor de la proteína cinasa c-Kit mutante se selecciona de (2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanol, (2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanona, N-(3-carbamoilfenil)-2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamide, 2-fenil-N-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida, 4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, etil 3-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoilamino]propanoato, 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 4-metil-3-fenil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-ciclopropil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 5-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidina-4-carboxamida, 3-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridina-2-carboxamida, 3,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol-4-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridazina-3-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2H-triazol-4-carboxamida, 3-metil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridina-2-carboxamida, 4,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol-3-carboxamida o N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida. En otra modalidad, el compuesto de las Fórmulas (I) o (II), cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, se combina con cualquiera de los inhibidores mutantes de c-Kit mutantes descritos en esta descripción para tratar GIST- que incluye, sin limitación, GIST de 1ra línea, 2da línea y neoadyuvante.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos de la Tabla II, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero, o un análogo deuterado de cualquiera de los compuestos de la Tabla II en combinación con un inhibidor de FMS, tal como quizartinib o pexidartinib. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende: cualquiera de los compuestos de la Tabla II, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de cualquiera de los compuestos de la Tabla II; un portador farmacéuticamente aceptable; y quizartinib.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona cualquiera de los compuestos de acuerdo con la Tabla II o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de cualquiera de los compuestos de la Tabla II, o una composición que comprende cualquiera de los compuestos de la Tabla II o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de la Tabla II, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable en combinación con quizartinib para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer una enfermedad o afección mediada por un bromodominio.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona cualquiera de los compuestos de la Tabla II, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de cualquiera de los compuestos de la Tabla II; al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable; y quizartinib para usar en los métodos para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de padecer una enfermedad o afección mediada por un bromodominio.
TABLA II
-¡l-
¡tr¡lo
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1-3,5-
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Los compuestos de la Tabla II se descr¡ben en el documento WO 2014/145051, que ¡ncluye los métodos de cómo hacer estos compuestos.
En algunas modal¡dades, la presente descr¡pc¡ón proporc¡ona un compuesto o una compos¡c¡ón que ¡ncluye uno o más compuestos como se descr¡be en la presente descr¡pc¡ón, para usar en un método para tratar un cáncer en comb¡nac¡ón con una o más terap¡as o proced¡m¡entos méd¡cos efect¡vos para tratar el cáncer. Otras terap¡as o proced¡m¡entos méd¡cos ¡ncluyen terap¡a ant¡cancerígena adecuada (por ejemplo, terap¡a farmacológ¡ca, terap¡a con vacunas, terap¡a gén¡ca, terap¡a fotod¡nám¡ca) o proced¡m¡ento méd¡co (por ejemplo, c¡rugía, tratam¡ento con radiación, calentamiento por hipertermia, trasplante de médula ósea o de células madre). En una modalidad, una o más terapias contra el cáncer o procedimientos médicos adecuados se seleccionan del tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), tratamiento con radiación (por ejemplo, rayos X, rayos y o haz de electrones, protones, neutrones o partículas a), calentamiento de hipertermia (por ejemplo, microondas, ultrasonido, ablación por radiofrecuencia), terapia con vacunas (por ejemplo, vacuna contra el carcinoma hepatocelular del gen AFP, vacuna con el vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna alogénica contra el cáncer de mama con secreción de GM-CSF, vacunas con péptidos de células dendríticas), terapia génica (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), terapia fotodinámica (por ejemplo, ácido aminolevulínico, motexafina lutecia), terapia oncolítica viral o bacteriana, cirugía o trasplante de médula ósea y células madre. En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona un compuesto como se describe en la presente descripción para usar en un método para tratar un cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción y aplicar un tratamiento de radiación como se describe en la presente descripción por separado o simultáneamente. En una modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto como se describe en la presente descripción para usar en un método para tratar un cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción seguido de un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos X, rayos y o haz de electrones, protones, neutrones o partículas a). En otra modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto como se describe en la presente descripción para usar en un método para tratar un cáncer que comprende aplicar un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos X, rayos y o haz de partículas de electrones, protones, neutrones o a) al sujeto seguido de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción. Aun en otra modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto como se describe en la presente descripción para usar en un método para tratar un cáncer que comprende administrar un compuesto como se describe en la presente descripción y una radioterapia (por ejemplo, rayos X, rayos y o haz de electrones, protones, neutrones o partículas a) simultáneamente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona kits o recipientes que incluyen un compuesto de las Fórmulas (I) o (II); o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de las Fórmulas (I) o (II); o cualquiera de los compuestos de la Tabla I, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas de estos descritas en la presente descripción. En algunas modalidades, el compuesto o composición se envasa, por ejemplo, en un vial, botella, matraz, que puede envasarse además, por ejemplo, dentro de una caja, sobre o bolsa; el compuesto o composición está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. o una agencia reguladora similar para su administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano; el compuesto o composición está aprobado para su administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por una proteína de bromodominio; el kit o recipiente descrito en la presente descripción puede incluir instrucciones escritas para usar y/u otra indicación de que el compuesto o composición es adecuado o aprobado para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por bromodominio; y el compuesto o composición puede envasarse en forma de dosis unitaria o dosis única, por ejemplo, píldoras, cápsulas o similares de dosis única.
VIII. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la presente descripción.
Los compuestos dentro del alcance de esta descripción pueden sintetizarse como se describe más abajo, mediante el uso de una variedad de reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica también reconocerá que pueden emplearse métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivos de la presente descripción, y que los enfoques descritos en el cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan rutas prácticas y ampliamente aplicables a los compuestos de interés. En algunos ejemplos, el resultado de espectrometría de masas indicado para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o cloro.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos estándar de elaboración en química orgánica, se utilizan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen sales de los compuestos originales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos en esta patente.
Ejemplo 1A
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Esquema IA
Etapa 1: Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (2): A una mezcla de 4-(3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1, 25,3 g, 74,6 mmol) y DMAP (455 mg, 3,73 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió gota a gota una solución de carbonato de di-ferc-butilo (19,54 g, 89,52 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacío durante la noche para proporcionar 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (2). MS (ESI) [M+H+]+ = 440,1.
Etapa 2: preparación de 6-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-3-(4-(metoxicarboml)feml)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-carboxilato de tere-butilo (3): A un recipiente a presión cargado con 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (2, 15,0 g, 34,15 mmol) y ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (12,3 g, 68,32 mmol) en tolueno (230 ml) y etanol (70 ml) se añadió una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (51 ml, 102,5 mmol) seguido de la adición de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (1,25 g, 1,7 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar bajo nitrógeno durante 5 minutos. Después, el recipiente se selló y se calentó a 105-110 °C durante 2,5 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (300 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. Los solventes se concentraron a presión reducida y el residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc/Et2O/hexano y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con la mezcla de EtOAc/Et2O y después se secó a alto vacío para proporcionar 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (3). MS (ESI) [M+H+]+ = 447,48.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-bipiridin-3-il)benzoato de metilo (4): a 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(4-(metboxicarbonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (3, 39,5 g, 88,3 mmol) en CH2Ch/MeOH (2:1, 350 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (220 ml, 88 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con diclorometano frío (150 ml) y con éter dietílico (3 x 100 ml) y después se secó a alto vacío para proporcionar Clorhidrato de 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (4). MS (ESI) [M+H+]+ = 347,12.
Etapa 4: Preparación de 4-(1-(di(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (5): A Clorhidrato de 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metilo (4, 1,33 g, 3,47 mmol) en THF (20 ml) se añadió carbonato de cesio (3,39 g, 10,4 mmol) y 2-[bromo(2-piridil)metil]piridina (1,04 g, 4,16 mmol). La mezcla se calentó y se dejó en agitación a 70 °C durante 24 horas. La LC-MS mostró que el material de partida (4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo) todavía estaba presente. Después, a la mezcla de reacción se añadió 2-[bromo(2-piridil)metil]piridina adicional (500 mg, 2,01 mmol) y se dejó agitar a 70 °C durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar material crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-80 % de acetato de etilo en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacío durante la noche para proporcionar 4-(1-(di(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (5). MS (ESI) [M+H+]+ = 515,56.
Etapa 5: Preparación de 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazot-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (P-002): A 4-[1-[bis(2-piridil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metilo (5, 0,36 g, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,03 g, 0,8 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió yodometano (0,5 g, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Los volátiles se eliminaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacío durante la noche para proporcionar 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H--pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (P-002). MS (ESI) [M+H+]+ = 529,59.
Etapa 6: Preparación de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (P-001): A 4-[1-[1,1-bis(2-piridil)etil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metilo (P-002, 180 mg, 0,34 mmol) en THF (15 ml) se añadió hidróxido de litio 1 M (7,5 ml) en agua. La mezcla de reacción se calentó y se dejó en agitación a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua junto con 5 ml de ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Después de eliminar los volátiles, el residuo se disolvió en acetonitrilo después de calentar a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se dejó reposar en el refrigerador durante la noche. El producto se recolectó mediante filtración para proporcionar ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (P-001). MS (ESI) [M+H+]+ = 515,56.
Alternativamente, P-001 puede sintetizarse de acuerdo con el Ejemplo 1B:
Etapa 1: 3,5-Dimetil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)isoxazol (8): A una suspensión de 6 (adquirida a Synnovator, Inc.) (196,5 g, 0,997 mol, 1 equiv), 7 (adquirido de Oakwood Products, Inc.) (183 g, 1,296 mol, 1,3 equiv), carbonato de potasio (413 g, 2,992 mol, 3 equiv) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (34,9 g, 49,9 mmol, 114 mmol, 0,05 equiv) en dioxano (2,8 l) y agua (852 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, momento en el que la LC/MS indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con acetato de etilo (4 L) y agua (4 L). Las capas se separaron y la capa orgánica se pasó a través de gel de sílice (0,5 kg) enjuagando con acetato de etilo adicional (2 l). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo crudo se trituró con MTBE (~2 l) para dar el compuesto 3.
Etapa 2: 4-(3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (2): se añadió N-yodosuccinimida (198 g, 882 mmol, 1,1 equiv) a una solución del compuesto 3 (171 g, 802 mmol, 1 equiv) en una mezcla de acetonitrilo (7,3 L) y dimetilacetamida (730 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, momento en el que la LC/MS indicó que la reacción se había completado. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en una mezcla de agua tibia (8 L) y tiosulfato de sodio saturado (2 L). El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con agua adicional (2 L). El sólido crudo se trituró con MTBE (~2 L) y para dar 2 después de secar en un horno de convección a 50 °C durante dos días.
Etapa 3: Di(piridin-2-il)metanol (10): Se añadió borohidruro de sodio (27,1 g, 716 mmol, 0,38 equiv) en porciones a una solución de 9 (adquirida a RennoteTech Co., LTD) (350, g, 1900 mmol, 1 equiv) en metanol (7 L) a 0 °C. La reacción se dejó en agitación durante 1,5 horas, momento en el que la LCMS indicó un consumo total de 9 La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (2,56 l). El pH se ajustó a ~8 con bicarbonato de sodio sólido (344 g). La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 3 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 10 que se usó posteriormente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Ácido 2,2'-(bromometilen)dipiridina dihidrobrómico (11): Se añadió dibromuro de trifenilfosfina (322,5 g, 764 mmol, 2 equiv) en porciones a una solución de 9 (71,2 g, 382 mmol, 1 equiv) en diclorometano (1,6 L) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró bajo nitrógeno y se lavó con diclorometano (2 x 100 ml). El sólido se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 3 horas para dar 11. El sólido era higroscópico y no se dejó expuesto al aire.
Etapa 5: 4-(1-(Di(piridin-2-il)metil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (12): 11 (178,4 g, 435 mmol, 1,58 equiv) se suspendió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 l) y se extrajo con diclorometano (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar la base libre de 11 (108,2 g, 435 mmol, 1,58 equiv). La base libre de 11 (108,2 g, 435 mmol, 1,58 equiv), 2 (93,5 g, 276 mmol, 1 equiv) y carbonato de cesio (208 g, 638 mmol, 2,3 equiv) se disolvieron en THF (3 L) y se calentaron a reflujo durante la noche. La solución se diluyó con salmuera saturada (3 L). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó dos veces sobre gel de sílice (2 x 700 g), que eluye cada vez con un gradiente de 0 a 100 % de acetato de etilo en diclorometano. El material se trituró con MTBE (500 mL) a 12.
Etapa 6: 4-(1-(1,1-Di(piridin-2-il)etil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (13): Se añadió terc-butóxido de potasio (29,4 g, 239 mmol, 1,2 equiv) en porciones a una solución de 12 (101,0 g, 199 mmol, 1 equiv) y yodometano (37,2 ml, 597 mmol, 3 equiv) en THF anhidro. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución se inactivó con salmuera saturada (2 L). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó parcialmente sobre gel de sílice (1 kg) que eluye con un gradiente de 0 a 40 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones mixtas se purificaron en dos lotes en la misma columna AnaLogix (220 g) que eluye cada vez con 0 a 50 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones limpias se combinaron para dar 13.
Etapa 7: 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (P-002): Una mezcla de 13 (73,4 g, 141 mmol, 1 equiv) y 13b (adquirido de Angene International Limited) (50,7 g, 282 mmol, 2 equiv) y carbonato de potasio (58,3 g, 422 mmol, 3 equiv) en dioxano (730 ml) y agua (245 ml) se rociaron con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (6,2 g, 8,4 mmol, 0,06 equivalentes) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con THF (500 mL) y se filtró a través de Celite (95 g), lavando con THF adicional (600 mL). La almohadilla de Celite se suspendió en diclorometano (1 L) y se filtró. Los dos filtrados se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (1 kg), que eluye con un gradiente de 0 a 100 % de acetato de etilo en heptanos. Las fracciones mixtas se combinaron y se trituraron con MTBE (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en una columna AnaLogix (220 g), que eluye con un gradiente de 0 a 50 % de acetato de etilo en heptanos. Todo el material limpio se combinó para dar P-002.
Etapa 8: Ácido 4-(1-(1,1-Di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (P-001): Se calentó una solución de P-002 (79,2 g, 150 mmol, 1 equiv) e hidróxido de litio 2 M (1,125 L, 2250 mmol, 15 equiv) en THF (2,2 L) a 55 °C durante la noche. La solución se diluyó con salmuera saturada (2 L). El pH se ajustó a ~5 con ácido clorhídrico 1 N (1,6 L). La solución se extrajo con acetato de etilo (2,2 L). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 L) y se filtró para eliminar las partículas insolubles. El filtrado se diluyó con acetonitrilo (1 L) y se concentró hasta obtener una suspensión espesa. La suspensión se filtró. El filtrado se trató repetidamente de la misma manera hasta que no quedó material aislable. Todos los sólidos se combinaron para dar P-001.
Ejemplo 2
Figure imgf000035_0001
Etapa 1 - Preparación de 4-(6-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1-(fluorodi(piridm-2-M)metM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-3-il)benzoato de metilo (P-003) y ácido 4-(6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1-(fluorodi(piridm-2-N)metM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (P-004):En un vial cargado con 4-[1-[bis(2-piridil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metilo (5, 0,09 g, 0,17 mmol) e hidróxido de potasio (150 mg, 2,68 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (100 mg, 0,315,34 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua junto con 5 ml de ácido acético y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron y se secaron en el liofilizador para proporcionar 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoato de metilo (P-003, 6 mg, 7 %), MS (ESI) [M+H+]+ = 533,55; y ácido 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (P-004), MS (eS i) [M+H+]+ = 519,52.
Ejemplo 3
Figure imgf000035_0002
benzoato de metilo (P-005): A un vial cargado con 4-[1-[bis(2-piridil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-3-il]benzoato de metilo (5, 0,08 g, 0,16 mmol) e hidróxido de potasio (0,15 g, 2,67 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, a la reacción se añadió una solución de cianato de fenilo (20 %, 0,4 g, 0,67 mmol) en diclorometano y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción no se había completado, por lo que se añadió cianato de fenilo adicional (20 %, 0,3 gramos, 0,502 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua junto con 5 ml de ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-80 % de acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacío durante la noche para proporcionar 4-[1-[ciano-bis(2-piridil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metilo (P-005). MS (ESI) [M+H+]+ = 540,57.
Etapa 2 - Preparación de ácido 4-[1-[ciano-bis(2-piridN)metN)-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)pirrolo[3,2-b]piridm-3-il)benzoico (P-006): El producto (P-006, ácido 4-[1-[ciano-bis(2-piridil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico) se preparó como se describe en la Etapa 6 del Ejemplo 1 mediante el uso de los materiales de partida apropiados. MS (ESI) [M+H+]+ = 526,54.
Otra modalidad de esta descripción se refiere a un compuesto útil para la síntesis del compuesto de la reivindicación 1, que tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000036_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este.
Ejemplo 4: Comparación de la PK en ratas entre el Compuesto P-001 y el Compuesto Z
Los datos de farmacocinética en ratas se determinaron mediante el uso de un formato de dosificación en casete con 5 compuestos administrados a cada una de tres ratas por vía IV y tres ratas por PO. La dosis IV fue de 1 mg/kg para cada compuesto en 8,75 % de solutol, 8,75 % de etanol, 12,5 % de DMSO y 70 % de agua en volumen. La dosis PO fue de 2 mg/kg para cada compuesto en metilcelulosa al 1 % en agua, Dm So al 10 % en volumen. Las muestras de plasma IV se recolectaron a los 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h. Las muestras de plasma de PO se recolectaron a los 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h. Las concentraciones de fármaco en plasma se determinaron mediante LC/MS/MS después de la calibración de la curva estándar para cada artículo de prueba. Las soluciones de dosificación también se analizaron para el artículo de prueba y se usaron para calcular la dosis administrada. Los parámetros PK se calcularon mediante el uso WinNonLin (v 6.3, Phoenix 64, Pharsight) mediante el uso de un modelo no compartimental.
Las Tablas 1 y 2 muestran datos comparativos para la administración tanto intravenosa (IV) como peroral (PO) en ratas para el Compuesto P-001 de esta descripción y un compuesto estructural similar descrito en el documento WO 2014/145051, Compuesto Z. Los valores se informan como la Media con el Error Estándar (SE) entre paréntesis. Los datos demuestran una mejora espectacular en la PK de rata para el Compuesto P-001 en comparación con la PK de rata para el Compuesto Z.
TABLA 1
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TABLA 2
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Ejemplo 5: Comparación de eficacia entre el Compuesto P-001 y el Compuesto Z mediante el uso del modelo de xenoinjerto iPc 298
Tratamiento: Los tratamientos comenzaron el Día 11 después de la inoculación del tumor cuando el tamaño tumoral medio alcanzó aproximadamente 150 mm3. Los ratones se aleatorizaron en 10 grupos de estudio y cada grupo constaba de 8 ratones. Los artículos de prueba se administraron a los ratones con tumores de acuerdo con el régimen de tratamiento predeterminado como se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
Figure imgf000037_0001
Mediciones del tumor y criterios de valoración: el principal criterio de valoración era ver si el crecimiento del tumor podía retrasarse o retroceder. El tamaño del tumor se midió dos veces por semana en dos dimensiones mediante el uso de un calibrador y el volumen se expresó en mm3 mediante el uso de la fórmula: V = 0.5 a x b2 donde a y b son los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. Después, se usó el tamaño del tumor para el cálculo de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI, en porcentaje). El valor de TGI es una indicación de la eficacia antitumoral: TGI = (1 - T/C) x 100 %. T y C son las medias de los volúmenes tumorales relativos de los grupos tratados y de control, respectivamente. T y C se calculan mediante el uso de la fórmula: T = Td/T0 x 100 %, C = Cd/C0 x 100 %, donde Td y Cd son volúmenes tumorales de los animales tratados y de control, respectivamente, en Día 28 después de la inoculación del tumor; T0 y C0 son los volúmenes tumorales de los animales tratados y de control, respectivamente, al inicio del tratamiento
Los volúmenes tumorales en diferentes grupos en diferentes momentos se muestran en la Tabla 4, la Tabla 5 y en la Figura 1. El Compuesto P-001 solo demostró una fuerte actividad antitumoral con un tamaño tumoral medio de 99,2 mm3 (Tabla 4) y TGI = 112 % (Tabla 5), mientras que el Compuesto Z produjo una actividad antitumoral moderada con un tamaño tumoral medio de 141,5 mm3 (Tabla 4) y TGI=92 % (Tabla 5).
TABLA 4
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TABLA 5
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Por lo tanto, el Compuesto Z produjo una actividad antitumoral moderada, mientras que el Compuesto P-001 demostró una fuerte eficacia terapéutica. Los artículos de prueba fueron bien tolerados por los animales portadores de tumores.
Ejemplo 5: Comparación del perfil de toxicidad entre el Compuesto P-001 y el Compuesto Z
La línea celular promonocítica, Ba/F3, depende de la adición de IL-3 para el crecimiento en cultivo celular. Sin embargo, las células Ba/F3 modificadas genéticamente para expresar un oncogén de longitud completa son capaces de hacer que las células Ba/F3 sean independientes del factor, pero se vuelven apoptóticas cuando el oncogén o la señalización aguas abajo se inhibe mediante la adición de inhibidores de moléculas pequeñas. Cuando se inyectan en las venas de la cola de ratones desnudos, las células Ba/F3 independientes del factor se alojan en el bazo y proliferan para causar una marcada esplenomegalia. La proliferación in vivo de las células Ba/F3 independientes del factor y la aparición de esplenomegalia dependen directamente de la actividad de las células Ba/F3 y pueden bloquearse mediante la administración oral de compuestos que son inhibidores eficaces del crecimiento celular. Por lo tanto, este modelo animal puede usarse para determinar las dosis efectivas para la inhibición de células Ba/F3, la evaluación de los efectos de PK/PD así como también la lectura de toxicidad o MTD.
La Tabla 6 proporciona un resumen del diseño experimental.
TABLA 6
Figure imgf000038_0001
La Figura 2 ilustra la toxicidad observada cuando se dosifica el Compuesto P-001 y el Compuesto Z a 10 mg/kg a ratones nu/nu durante un período de 7 días. La Tabla 7 contiene los cambios de peso corporal delta durante el período de dosificación.
TABLA 7
Figure imgf000038_0002
Por lo tanto, el Compuesto P-001 muestra un perfil de toxicidad significativamente mejorado que el Compuesto Z. Como puede verse anteriormente, no se observó toxicidad para el Compuesto P-001 durante la duración de la dosificación evaluada en este modelo farmacológico. El compuesto Z muestra una toxicidad significativa después del segundo día de dosificación, y los ratones continúan deteriorándose durante el resto del estudio.
Ejemplo 6: Propiedades de los Compuestos
Si bien la actividad inhibidora de los compuestos sobre cualquier bromodominio y sus mutantes es importante para su actividad en el tratamiento de enfermedades, los compuestos descritos en la presente descripción muestran propiedades favorables que también proporcionan ventajas como productos farmacéuticos.
Los compuestos descritos en la presente descripción son útiles para tratar trastornos relacionados con proteínas de bromodominio y mutantes de estas.
Ensayo de unión Alphascreen
La unión de los compuestos de la Fórmula (I) con el bromodominio 2, 3 y 4 se evaluó mediante el uso del ensayo de unión Alphascreen. La inhibición de la interacción entre el bromodominio y su proteína diana acetilada (Filippakopoulos P y otros, 2012) se midió cuantitativamente mediante el uso de proteínas BRD recombinantes, un péptido histona 4 acetilado y tecnología AlphaScreen™. En ausencia de inhibición, la proteína BRD unida a las perlas aceptoras de quelatos de níquel AlphaScreen™ puede interactuar con el péptido histona 4 acetilado que está inmovilizado por las perlas AlphaScreen™ recubiertas de estreptavidina. Esta interacción acerca las perlas donadoras y aceptoras. La proximidad permite que el oxígeno singlete producido por la excitación láser de las perlas donantes alcance las perlas aceptoras y genere una señal de luminiscencia. Los inhibidores de BRD resultan en una disminución en la señal de proximidad a través de una inhibición de la interacción BRD - péptido acetilado.
Los bromodominios humanos recombinantes que contienen el bromodominio N-terminal (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) y BRD4-BD1 (44-164)) o bromodominios duales (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) se prepararon y se purificaron como se describe en la sesión de expresión y purificación de proteínas. El péptido es Histona humana H41-21K.5AcK8AcK12AcK16Ac-biotina (Anaspec CA, EE. UU.).
Protocolo para ensayo BRD2, BRD3 y BRD4: Todos los componentes se preparan en tampón compuesto por HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, BSA al 0,01 %, Triton X-100 al 0,01 %, DTT 2 mM. Se añaden 7 |jL de proteína de bromodominio y 7 ^L de péptido a pocillos que contienen 1 ^L de varias concentraciones de compuestos de prueba de la Fórmula (I) o vehículo DMSO en un Alphaplate (PerkinElmer GA, EE. UU.) y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 4 ^l de mezcla de perlas donadoras y aceptoras con concentraciones finales de 7,5 ^g/ml. 30 minutos después de la adición de las perlas, se lee la señal Alfa en el espectrómetro Envision (Aex 680 nm, ÁEm 520-620 nm). Las concentraciones finales de proteínas y péptidos de bromodominio se muestran más abajo.
Figure imgf000039_0001
Todos los datos se normalizaron a la media de 16 pocillos de control alto y 16 bajo en cada placa. Después se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente fórmula:
Y=a+(b-a)/( 1 (x/c)Ad)
Donde 'a' es el mínimo, 'b' es el máximo, 'c' es el pIC50 y 'd' es la pendiente de la colina.
Expresión y Purificación de Proteínas
Los bromodominios humanos recombinantes que contienen el bromodominio del extremo N (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) y BRD4-BD1 (44-164)) o los bromodominios duales (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) se expresaron en células de E. coli (en un vector pET modificado) con una etiqueta en el extremo N de seis His y se purificaron mediante el uso de una combinación de IMAC (afinidad por Ni) y etapas de cromatografía de exclusión por tamaño.
Las proteínas BRD recombinantes se expresaron mediante el uso de la cepa de E. coli BL21-CodonPlus (DE3) (Agilent Technologies CA, EE. UU.). Las células se cultivaron en medio Terrific Broth (TB) hasta una DO600 de 1,2 a 37 °C, a la que se redujo la temperatura a 25 °C, se indujo la proteína con isopropil-p-D-tiogalactopiranósido ("IPTG") 1,0 mM durante 12-18 horas y se cosechó mediante centrifugación a 8000 x g durante 20 minutos. Las células se suspendieron en K2PO 0,1 M pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol 10 %, NP-400,75 %, imidazol 25 mM, betamercaptoetanol ("BME") 5 mM con lisosima 0,2 mg/ml, fluoruro de fenilmetanosulfonilo ("PMSF") 2,0 mM, ADNasa I 25 ^g/ml, se incubó en hielo durante 30 minutos y se lisó con un disruptor celular (MicroFluidics MA, EE. UU.). El lisado se aclaró mediante centrifugación a 20000 x g durante 2 horas. La proteína fue capturada con resina Ni-NTA (Life Technologies, EE. UU.). Las proteínas contaminantes se eliminaron mediante lavado con Tris-HCl 25 mM, pH 8,3, NaCl 250 mM, glicerol al 12 % e imidazol 50 mM. Después de 3 etapas de lavado, la proteína se eluyó paso a paso mediante el uso de HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 500 mM e imidazol 400 mM. La proteína se purificó adicionalmente mediante el uso de la columna de filtración en gel 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences Nj , EE. UU.) en HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 250 mM. La proteína se dividió en alícuotas y se congeló rápidamente en nitrógeno líquido.
Ensayo de crecimiento en células de oncología
Los inhibidores de bromodominio JQ1 e iBET 151 publicados han mostrado actividad en una variedad de células cancerosas tales como células de leucemia y linfoma, de mieloma múltiple, carcinoma de línea media NUT y células de glioblastoma (Dawson MA y otros, 2011; Delmore JE 2011; Chen Z y otros, 2013; Filippakopoulos P y otros, 2010; Mertz JA y otros, 2011; Ott CJ y otros, 2012). En este estudio, evaluamos los compuestos en diferentes líneas celulares de cáncer. MV-4-11 y MOLM-13 son líneas celulares de AML que portan una translocación MLL-AF4 y MLL-AF9, respectivamente. m M.1S es una línea celular de mieloma múltiple. SK-N-AS, IMR-32 y SK-N-BE(2) son líneas celulares de neuroblastoma. Las líneas celulares IMR-32 y SK-N-BE(2) portan amplificaciones de MYCN. MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS y SK-N-BE(2) se obtuvieron de ATCC (IL, EE. UU.) y MOLM-13 se adquirieron de DSMZ (Braunschweig, Alemania). Las células se cultivaron según lo recomendado por sus fuentes. Para los estudios de inhibición del crecimiento, se siembran 3000 células en pocillos de una placa de 96 pocillos en 75 ^l de medio de cultivo. Después de varias horas, se añaden a los pocillos medios de cultivo que contienen compuestos de la Fórmula (I). El compuesto a una concentración máxima de 5 mM se diluyó en serie 1:3 para un total de 8 puntos de titulación con DMSO como control. Se añade una alícuota de 1 ^L de cada punto de dilución a 249 ^L de medio de crecimiento y se añaden 75 ^L a cada pocillo que contiene células, proporcionando 10 ^M del compuesto en el punto de máxima concentración. La concentración final de DMSO en todos los pocillos es del 0,2 %. Las células se incuban durante 72 horas y se añaden 25 ^l de reactivo CellTiter Glo (Promega GA, EE. UU.) a cada pocillo. Las placas se agitan durante aproximadamente 10 minutos y la señal quimioluminiscente se lee en el lector de microplacas Tecan. La luminiscencia medida se correlaciona directamente con el número de células.
Todos los datos se normalizan con respecto a la media de ocho pocillos de control alto de DMSO en cada placa. Después se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente fórmula:
Y=a+(b -a)/( 1 (x/c) Ad)
Donde 'a' es el mínimo, 'b' es el máximo, 'c' es el pIC50 y 'd' es la pendiente de la colina.
Estos datos demuestran que los inhibidores de bromodominio evaluados en los ensayos anteriores inhiben el crecimiento celular en líneas celulares oncológicas.
Ensayo de reportero Myc
En las células MV-4-11, BRD2, BRD3 y BRD4 se unen a la región promotora de MYC y regulan su transcripción (Dawson MA y otros, 2011). El inhibidor de bromodominio de la literatura iBET 151 podría interrumpir el reclutamiento de BRD4 al promotor MYC y, posteriormente, regular negativamente la transcripción de c-myc (Dawson MA y otros, 2011). La proteína Myc es un factor de transcripción que se heterodimeriza con un compañero obligatorio Max y regula la transcripción de genes importantes para la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Este ensayo reportero de Myc se usa para controlar el efecto inhibidor del compuesto de la Fórmula (I) sobre la expresión del gen dependiente de Myc. Los compuestos efectivos podrían tener efectos terapéuticos potenciales en los tumores conducidos por Myc.
La línea celular reportera MV-4-11 Myc se establece infectando MV-4-11 con lentivirus pseudotipado VSV-g que expresa el gen de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor mínimo (m) de CMV y repeticiones en tándem del elemento de respuesta transcripcional E-box (TRE) (Qiagen IL, EE. UU.) y las células se seleccionan en 2,5 ^g/ml de puromicina.
La línea celular reportera MV-4-11 Myc se mantiene en medio de Dulbecco modificado por Iscove que contiene FBS al 10 %, PenStep al 1 % y puromicina 2,5 ^g/ml. Las células se incuban a 37°C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2, se siembran 25000 células en una placa de 96 pocillos en 50 ^L de medio de cultivo. Después de varias horas, se añaden a los pocillos medios de crecimiento que contienen los compuestos 2X. El compuesto a una concentración máxima de 5 mM se diluye en serie 1:3 para un total de titulación de 8 puntos. Se añade una alícuota de 1 ^L de cada punto de dilución a 249 ^L de medio de crecimiento y se añaden 50 ^L a cada pocillo que contiene células, proporcionando compuesto 10 ^M en el punto de máxima concentración. Las células tratadas con DMSO sirven como control alto y las células tratadas con JQ1 10 ^M sirven como control bajo. Las células se incuban durante 24 horas más y se añaden 25 ^l de reactivo CellTiter-Fluo (Promega GA, EE. UU.) a cada pocillo. Las placas se agitan durante aproximadamente 2 minutos y se incuban a 37 °C durante 0,5 horas. La señal de fluorescencia se lee en un lector de placas Tecan (Aex=400 nm, Aem=505 nm). Después, se añaden a las placas 25 ^l de reactivo One-Glo (Promega GA, EE. UU.). La señal quimioluminiscente se lee en el lector de placas Tecan. Los valores de los pocillos sin células se restan de todas las muestras para la corrección de fondo. La fluorescencia corregida de fondo se correlaciona directamente con el número de células y la luminiscencia se correlaciona directamente con la actividad del indicador Myc.
Todos los datos se normalizan con respecto a la media de 8 pocillos de control alto y 4 pocillos de control bajo en cada placa. Después se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente fórmula:
Y=a+(b-a)/( l+(x/c)Ad)
Donde 'a' es el mínimo, 'b' es el máximo, 'c' es el PIC50 y 'd' es la pendiente de la colina.
Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar a medida que varían las condiciones del ensayo. Los niveles de inhibición determinados bajo las condiciones descritas en la presente descripción representan una actividad relativa para los compuestos evaluados bajo las condiciones específicas empleadas. Es probable que los ensayos basados en células muestren variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad de este a cualquier cambio en las condiciones del ensayo. Como tal, cierto nivel de inhibición en los ensayos basados en células es indicativo de que los compuestos tienen alguna actividad inhibidora para esas células, mientras que la falta de inhibición por debajo del umbral de la concentración más alta evaluada no indica necesariamente que el compuesto no tenga actividad inhibidora en las células, sólo que bajo las condiciones evaluadas, no se observa inhibición. En algunos casos, los compuestos no se evaluaron en todos los ensayos o los resultados de los ensayos no fueron válidos.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y otras referencias citadas en la descripción son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la que pertenece la presente descripción. La información proporcionada tiene como único objetivo ayudar a la comprensión del lector. Ninguna de la información proporcionada ni las referencias citadas se admite como técnica anterior a la presente descripción.
Un experto en la técnica apreciaría fácilmente que la presente descripción está bien adaptada para obtener los fines y ventajas mencionados, así como también los inherentes a la misma. Los métodos y composiciones descritos en la presente descripción como actualmente representativos de modalidades preferidas son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción. Los cambios y otros usos se les ocurrirán a los expertos en la técnica y están definidos por el alcance de las reivindicaciones.
Si bien esta descripción se ha hecho con referencia a modalidades específicas, es evidente que otros expertos en la técnica pueden idear otras modalidades y variaciones de la presente descripción sin apartarse del verdadero alcance de la presente descripción.
Además, cuando las características o aspectos de la presente descripción se describen en términos de grupos Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la presente descripción también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush u otro grupo.
Además, a menos que se indique lo contrario, cuando se proporcionan varios valores numéricos para las modalidades, las modalidades adicionales se describen tomando dos valores diferentes cualesquiera como puntos finales de un intervalo. Tales intervalos también están dentro del alcance de la presente descripción.

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde:
R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
X, cuando está presente, es halo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo(C1-C2), ciano o flúor.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es metilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es flúor.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es ciano.
6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000042_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este, en donde:
R1 es ciano, halo o alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es flúor.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es ciano.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto es una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las fórmulas anteriores.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto es
Figure imgf000043_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y otro agente terapéutico.
14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado de este de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13 para usar en el tratamiento de un cáncer, una afección autoinmunitaria, una afección inflamatoria o una combinación de estas, preferentemente, leucemia linfocítica crónica, melanoma uveal, leucemia mieloide aguda o cáncer de ovario.
15. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colon, carcinomas de la línea media, tumores mesenquimatosos, tumores hepáticos, cáncer renal, tumores neurológicos, cáncer adrenal, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acroespiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promieelocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T del adulto, leucemia agresiva de células NK, linfoma asociado al SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplástico de células grandes, cáncer anaplástico del tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células basales, cáncer del tracto biliar, cáncer de vegiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma del riñón de células claras, craniofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplástico de células redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor disembrioplástico neuroepitelial, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándula endocrina, tumor de seno endodérmico, linfoma de células T asociada a enteropatía, cáncer esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular tiroideo, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor de la glía, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células granulosas, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasias hematológicas, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, léntigo maligno, carcinoma de la línea media letal, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos, tumor tritón maligno, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de células mastocíticas, tumor mediastinal de células germinales, carcinoma medular de mama, cáncer medular del tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor Mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoides, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar del tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de precursores de células T, linfoma primario del sistema nervioso central, derrame linfomatoso primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor de estroma del cordón sexual gonadal, carcinoma de células de anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células azules pequeñas redondas, carcinoma células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatoestatinoma, verruga del hollín, tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer del intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroide, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer uracal, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, y tumor de Wilm.
16. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección autoinmunitaria o la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injertos de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes Tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, escleroderma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas y enfermedad de Graves.
17. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde las respuestas inflamatorias agudas son síndrome de dificultad respiratoria aguda o lesión por isquemia/reperfusión.
18. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección autoinmunitaria o la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados.
19. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
20. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección autoinmunitaria o la afección inflamatoria es una enfermedad o afección que implica una respuesta inflamatoria a una infección con una bacteria o un virus.
21. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma, cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda.
22. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, para usar en combinación con quizartinib.
23. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, para usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de i) un agente alquilante seleccionado de adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carbocuona, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, mecloretamina, melfalán, oxaliplatino, piposulfán, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, y treosulfán; ii) un antibiótico seleccionado de bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina y plicamicina; iii) un antimetabolito seleccionado del grupo que consiste en azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, ftorafur, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina y trimetrexato; iv) un agente de terapia de anticuerpo seleccionado de alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, y 90 Y ibritumomab tiuxetan; v) una hormona o antagonista de hormona seleccionado del grupo que consiste en anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; vi) un taxano seleccionado de DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel y DHA-paclitaxel; vii) un retinoide seleccionado de alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, y tretinoína; viii) un alcaloide seleccionado de etopósido, homoharringtonina, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; ix) un agente antiangiogénico seleccionado de AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; x) un inhibidor de topoisomerasa seleccionado de amsacrina, edotecarina, exatecán, irinotecán, SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina), rubitecán, topotecán, y 9-aminocamptotecina; xi) un inhibidor de cinasa seleccionado de erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib selumetinib y vatalanib; xii) un inhibidor de la transducción de señales dirigido seleccionado de bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; xiii) un modificador de la respuesta biológica, seleccionado de imiquimod, interferón-a e interleucina-2; xiv) un inhibidor de IDO; y xv) un agente quimioterapéutico seleccionado de 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatin-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersén, sulindac, testolactona, tiazofurina, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de Cdk4, un inhibidor de Akt, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de farnesiltransferasa o un inhibidor de aromatasa (anastrozol letrozol exemestano); xvi) un inhibidor de Mek; xvii) un inhibidor de tirosina cinasa; xviii) un inhibidor de c-Kit mutante, xix) un inhibidor de EGFR y xx) un modulador epigenético.
24. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un modulador epigenético seleccionado del grupo que consiste en: (a) una ADN metiltransferasa;
(b) una histona o proteína metiltransferasa;
(c) una histona desmetilasa;
(d) un inhibidor de histona desacetilasa;
(e) histona acetiltransferasa; y
(f) otros remodeladores de la cromatina.
25. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor de tirosina cinasa seleccionado del grupo que consiste en apatinib, tivozanib, axitinib, vargatef, afatinib, alaninato de brivanib, cediranib, ácido crisofánico, crisofanol, crenolanib, dovitinib, clorhidrato de erlotinib, foretinib, gefitinib, imatinib, mesilato de imatinib, lapatinib, linifanib, masitinib, motesanib, mubritinib, neratinib, pazopanib, pelitinib, ponatinib, regorafenib, tosilato de sorafenib, malato de sunitinib, telatinib, vandetanib, diclorhidrato de vatalanib, quizartinib, pexidartinib o cabozantinib.
26. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es leucemia linfocítica crónica.
27. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es melanoma uveal.
28. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor de MEK.
29. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es leucemia mieloide aguda.
30. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es quizartinib.
31. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es azacitidina.
32. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es cáncer de ovario.
33. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es carboplatino.
34. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es cáncer de próstata.
35. Un compuesto para usar o una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor de Mek.
36. Un proceso de fabricación de un compuesto P-001:
Figure imgf000046_0001
dicho proceso comprende poner en contacto el compuesto P-002:
Figure imgf000046_0002
con hidróxido de litio.
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