JP4845730B2 - Ｐｐａｒ活性化合物 - Google Patents

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Description

本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターとして同定される核レセプターのファミリーに対するアゴニストの分野に関する。
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは失われているが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。これまでのところ，ＰＰＡＲδ特異的遺伝子標的は同定されていない。
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。さらに，研究者の間で高い興味がもたれているため，ＰＰＡＲの広範な範囲の追加の役割が発見されてきた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγは，アテローム性プラークの形成および安定性，血栓症，血管状態，血管新生および癌等の，血管系が関与する広範な範囲の事象において役割を果たしているかもしれない。
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートはｐａｎ−アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示した。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストであった。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１８７７９−１８７８９）。ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）９：６９９−７０６）。
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン耐性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８：５３０６−５３１１）。
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，国際公開ＷＯ０２／０６２７７４（その全体を本明細書の一部としてここに引用する）。
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：７８９−８０４）。
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５７−２６０）に記載されている。
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，ＰＮＡＳ ９８：５３０６−５３１１）。
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，“消炎作用，鎮痛作用および解熱作用”を有すると述べられている“１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体”を記述する（カラム１，１６−１９行）。
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
発明の概要
本発明においては，ＰＰＡＲに対して弱い活性のみを有する化合物が同定された。そのような化合物の同定は，ＰＰＡＲＳに関する構造情報を利用した慣用のリガンド開発および最初に同定された化合物と比較してＰＰＡＲに対する活性が非常に高いスキャフォールドに基づく化合物の製造を可能とする分子スキャフォールドの同定につながる。例としては，ＰＰＡＲｓ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの全てに対して有意なｐａｎ−活性を有する化合物，ならびに，単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，または２０倍高い活性）を有する化合物が挙げられる。
分子スキャフォールドを以下に式Ｉの構造により示す。ただし，ｎ＝１であり，Ｙ＝ＣＨであり，Ｒ1以外のＲ置換基はＨであり，Ｒ1は−ＣＯＯＨである。示されている成分の別の選択のそれぞれについての同様のスキャフォールドも与えられる（例えば，Ｙ＝Ｎ，および／またはｎ＝０または２，および／またはＲ1は示されている他の置換基である）。本発明は，式Ｉの分子スキャフォールドおよびそのような分子スキャフォールドの使用，および式Ｉの構造を有する化合物のＰＰＡＲｓ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの調節剤としての使用に関する。ここで，式Ｉは以下のとおりである：
Figure 0004845730
 式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，置換されているＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉに示される二環構造中には，４個以下，好ましくは３個以下の窒素が存在し，それぞれの環中には２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基（またはそのエステル）またはカルボン酸イソスター，例えば，任意に置換されていてもよいチアゾリジンジオン，任意に置換されていてもよいヒドロキサミン酸，任意に置換されていてもよいアシルシアナミド，任意に置換されていてもよいテトラゾール，任意に置換されていてもよいイソオキサゾール，任意に置換されていてもよいスルホネート，任意に置換されていてもよいスルホンアミド，および任意に置換されていてもよいアシルスルホンアミドであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；そして
ｎ＝０，１，または２である］。
化合物または式Ｉの化合物の特定においては，特に示さない限り，そのような化合物の説明は化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
式Ｉの化合物に関連して，種々の化学構造および成分は以下の意味を有する。
“ハロ”または“ハロゲン”とは，単独でまたは組み合わせて，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），ヨード（Ｉ）を意味する。
“ヒドロキシル”とは，基−ＯＨを表す。
“チオール”または“メルカプト”とは，基−ＳＨを表す。
“アルキル”とは，単独でまたは組み合わせて，１−２０個，好ましくは１−１５個の炭素原子を含むアルカン由来ラジカルを表す（特に定義しない限り）。これは，直鎖アルキル，分枝鎖アルキル，またはシクロアルキルである。多くの態様においては，アルキルは，１−１５，１−８，１−６，１−４，または１−２個の炭素原子を含む，直鎖または分枝鎖のアルキル基，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等である。“低級アルキル”との用語は，本明細書において，１−６，１−４，または１−２個の炭素原子の直鎖アルキル基を記述する。好ましくは，シクロアルキル基は，１つの環につき３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する単環，二環または三環系，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等であるが，より大きい環構造，例えば，アダマンチルも含むことができる。アルキルはまた，シクロアルキル部分を含むかこれが間に入っている直鎖または分枝鎖のアルキル基も含む。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点に結合して，安定な化合物を生ずる。この例としては，限定されないが，４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられる。置換アルキルは，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，任意にアルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ，アリールまたはヘテロアリール基，アミジノ，任意にアルキルで置換されていてもよい尿素，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基，任意にアルキルでＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アリールまたはヘテロアリール基，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３個の基または置換基で独立して置換されている，上で定義した直鎖アルキル，分枝鎖アルキル，またはシクロアルキル基である。
“アルケニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−２０個，好ましくは２−１７個，より好ましくは２−１０個，さらにより好ましくは２−８個，最も好ましくは２−４個の炭素原子を含み，少なくとも１個，好ましくは１−３個，より好ましくは１−２個，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖，分枝鎖または環状の炭化水素を意味する。シクロアルケニル基の場合，２以上の炭素−炭素を連結する二重結合は，環に芳香族性を与えるようなものではない。炭素−炭素二重結合は，シクロアルケニル部分中に含まれるか（シクロプロペニルを除く），または直鎖または分枝鎖部分中に含まれる。アルケニル基の例には，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル，シクロヘキセニル，シクロヘキセニルアルキル等が含まれる。置換アルケニルは，上で定義した直鎖アルケニル，分枝鎖アルケニルまたはシクロアルケニル基であって，独立して，任意の利用可能な点に結合した，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，任意にアルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，任意にアルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，アリールオキシカルボニル，ヘテロアリールオキシカルボニル等の１−３個の基または置換基で置換されて，安定な化合物を生ずる。
“アルキニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−２０個，好ましくは２−１７個，より好ましくは２−１０個，さらにより好ましくは２−８個，最も好ましくは２−４個の炭素原子を含み，少なくとも１つの，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例には，エチニル，プロピニル，ブチニル等が含まれる。置換アルキニルとは，，独立して，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，任意にアルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ，アリールまたはヘテロアリール基，アミジノ，任意にアルキルで置換されていてもよい尿素，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基，任意にアルキルでＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アリールまたはヘテロアリール基，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ等の，任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を生成する１−３個の基または置換基で置換されている，先に定義した直鎖アルキニルまたは分枝鎖のアルキニルを表す。
“アルキルアルケニル”とは，基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’”Ｒ””（式中，Ｒは，低級アルキレンまたは置換低級アルキレンであり，Ｒ’，Ｒ’”，Ｒ””は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，アシル，アリール，置換アリール，ヘタリール，または置換ヘタリールでありうる（以下に定義））を表す。
“アルキルアルキニル”とは，基−ＲＣＣＲ’（式中，Ｒは，本明細書で定義される低級アルキレンまたは置換低級アルキレンであり，Ｒ’は，水素，低級アルキル，置換低級アルキル，アシル，アリール，置換アリール，ヘタリール，または置換ヘタリールである）を表す。
“アルコキシ”とは，基−ＯＲ（式中，Ｒは，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アシル，アリール，置換アリール，アラルキル，置換アラルキル，ヘテロアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，または置換シクロヘテロアルキルである）を表す。
“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”とは，基−ＳＲ，−Ｓ（Ｏ）n=1-2−Ｒ（式中，Ｒは，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アリール，置換アリール，アラルキルまたは置換アラルキルである）を表す。
“アシル”とは，基−Ｃ（Ｏ）Ｒ，（式中，Ｒは，水素，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アリール，置換アリール等である）を表す。
“アリールオキシ”とは，基−ＯＡｒ（式中，Ａｒは，本明細書で定義されるアリール，置換アリール，ヘテロアリール，または置換ヘテロアリール基である）を表す。
“アミノ”または置換アミンとは，基−ＮＲＲ’（式中，ＲおよびＲ’は，独立して，水素，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アリール，置換アリール，ヘタリール，または置換ヘテロアリール，アシルまたはスルホニルでありうる）を表す。
“アミド”とは，基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中，ＲおよびＲ’は，独立して，水素，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アリール，置換アリール，ヘタリール，置換ヘタリールである）を表す。
“カルボキシル”とは，基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中，Ｒは，水素，本明細書で定義される低級アルキル，置換低級アルキル，アリール，置換アリール，ヘタリール，および置換ヘタリールである）を表す。
“カルボン酸イソスター”との用語は，任意に置換されていてもよいチアゾリジンジオン，任意に置換されていてもよいヒドロキサミン酸，任意に置換されていてもよいアシル−シアナミド，任意に置換されていてもよいテトラゾール，任意に置換されていてもよいイソオキサゾール，任意に置換されていてもよいスルホネート，任意に置換されていてもよいスルホンアミド，および任意に置換されていてもよいアシルスルホンアミドから選択される基を表す。
“炭素環”とは，単環（例えばフェニル）または多数の縮合された環を有し，すべての環原子が炭素原子である飽和，不飽和，または芳香族の基を表し，これは，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“アリール”とは，単独でまたは組み合わせで，フェニルまたはナフチル，または好ましくは５−７員，より好ましくは５−６員環の炭素環であり，任意にシクロアルキルと縮合していてもよく，および／または任意に，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，任意にアルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ，アリールまたはヘテロアリール基，アミジノ，任意にアルキルで置換されていてもよい尿素，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基，任意にアルキルでＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アリールまたはヘテロアリール基，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３個の基または置換基で置換されていてもよい。
“置換アリール”とは，１またはそれ以上の官能基，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，ヘテロアリール，置換ヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で任意に置換されているアリールを表す。
“複素環”とは，単環（例えば，モルホリノ，ピリジルまたはフリル）または多数の縮合された環（例えば，ナフトピリジル，キノキサリル，キノリニル，インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し，環中に炭素原子および少なくとも１つの複素原子，例えばＮ，ＯまたはＳを有する飽和，不飽和または芳香族の基を表し，これは，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“ヘテロアリール”とは，単独でまたは組み合わせで，Ｏ，Ｓ，およびＮから独立して選択される１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含む，５または６個の環原子を含む単環芳香族環構造または８−１０個の原子を有する二環芳香族基を意味し，任意に，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，任意にアルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，任意にアルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３個の基または置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールにはまた，酸化されたＳまたはＮ，例えば，３級環窒素のスルフィニル，スルホニルおよびＮ−オキシドが含まれることが意図される。炭素または窒素原子は，適当な芳香族環が維持されるように，ヘテロアリール環構造の結合の点となる。ヘテロアリール基の例は，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアジニル，フラニル，ベンゾフリル，インドリル等である。置換ヘテロアリールは，利用可能な炭素または窒素に結合した置換基を含み，安定な化合物を生成する。
“複素環”とは，単独でまたは組み合わせで，５−１０個の原子を有し，このうち環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている非芳香族シクロアルキル基を意味し，任意にベンゾ縮合または５−６員環の縮合ヘテロアリールであるか，および／または，シクロアルキルの場合と同様に置換されていてもよい。複素環はまた，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび第３環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。結合点は炭素または窒素原子である。ヘテロシクリル基の例は，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，ジヒドロインドリル等である。置換複素環基は，利用可能な炭素または窒素に結合して安定な化合物を生成する置換窒素基を含む。
“置換ヘテロアリール”とは，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等の１またはそれ以上の官能基で一置換または多置換されていてもよい複素環を表す。
“アラルキル”とは，基−Ｒ−Ａｒ（式中，Ａｒはアリール基であり，Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル基である）を表す。アリール基は，例えば，ハロゲン，低級アルキル，アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“ヘテロアルキル”とは，基−Ｒ−Ｈｅｔ（式中，Ｈｅｔは複素環基であり，Ｒは低級アルキレン基である）を表す。ヘテロアルキル基は，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“ヘテロアリールアルキル”とは，基−Ｒ−ＨｅｔＡｒ（式中，ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり，Ｒは低級アルキレンまたは置換低級アルキレンである）を表す。ヘテロアリールアルキル基は，例えば，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“シクロアルキル”とは，３−１５個の炭素原子を含む環状または多環のアルキル基を表す。
“置換シクロアルキル”とは，１またはそれ以上の置換基，例えば，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等を含むシクロアルキル基を表す。
“シクロヘテロアルキル”とは，環炭素原子の１またはそれ以上が複素原子（例えば，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＰ）で置き換えられているシクロアルキル基を表す。
置換シクロヘテロアルキル”とは，１またはそれ以上の置換基，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等を含む，本明細書において定義されるシクロヘテロアルキル基を表す。
“アルキルシクロアルキル”は，基−Ｒ−シクロアルキル（シクロアルキルはシクロアルキル基であり，Ｒは低級アルキレンまたは置換低級アルキレンである）を表す。シクロアルキル基は，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
“アルキルシクロヘテロアルキル”は，基−Ｒ−シクロヘテロアルキル（Ｒは低級アルキレンまたは置換低級アルキレンである）を表す。シクロヘテロアルキル基は，例えば，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，アミド，カルボキシル，アセチレン，ヒドロキシル，アリール，アリールオキシ，複素環，置換複素環，ヘタリール，置換ヘタリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド等で置換されていても置換されていなくてもよい。
式Ｉの化合物が関与するある態様においては，化合物は，式Ｉについて示される二環コアが以下の構造：
Figure 0004845730
 のいずれかである，式Ｉの構造を有する。
すなわち，式Ｉの化合物が関連する特定の態様においては，化合物は上に示される二環コアを含む。そのような化合物は，式Ｉについて記載した置換基を含むことができるが，ただし，インドール構造の１位に対応する窒素以外の環窒素は置換されないことが理解されるであろう。特定の態様においては，化合物は，上で示される二環コアの１つを有し，およびインドリルコアを有する化合物について本明細書で示されるものと同様の置換基の選択を有し，化合物は，上述の二環コアの１つを有し，５位に示される置換基はその代わりに６位に結合している。
式Ｉの化合物が関与するある態様においては，化合物は，式Ｉ−１：
Figure 0004845730
 式Ｉ−１
［式中，
Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，独立して，水素，ハロ，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21である］
の構造を有する。
本発明の種々の観点の特定の態様においては，例えば，ある態様においては，詳細な説明に示されるように，式Ｉの化合物は式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である。また特定の態様においては，そのような化合物は，Ｙ＝Ｎであり；Ｙ＝ＣＲ8であり；Ｙ＝ＣＨであり；Ｒ1，Ｒ2，およびＲ4以外のすべてのＲ置換基がＨであり（ＸがＮであるか，ＸがＣＨであるか，ＸがＣＲ8であるそれぞれの場合について）；Ｒ6およびＲ7がＨであり（ＸがＮであるか，ＸがＣＨであるか，ＸがＣＲ8であるそれぞれの場合について）である式Ｉの化合物である。
ある態様においては，ｎ＝１であり；ｎ＝１でありかつＸおよび／またはＹはＣＨであり；ｎ＝１であり，Ｘおよび／またはＹはＣＨであり，Ｒ6およびＲ7はＨであり；ｎ＝１およびＸおよび／またはＹはＣＲ8である。
ある態様においては，ｎ＝１であり，Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，Ｒ21は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ｎ＝１であり，Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，Ｒ21が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである態様においては，アリール基は５員または６員環であり；アリール基は６員環であり；アリール基が６員環である別の態様においては，環はハロ，アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキル，およびアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルコキシから独立して選択される１または２個の基で置換されており；６員環がハロまたはアルコキシで置換されている別の態様においては，環は３位（メタ），４位（パラ），または３位および４位（メタおよびパラ）で置換されており；６員環が４位または３位および４位で置換されている別の態様においては，４位の置換基は低級アルキルであり，４位の置換基はアルキルではなく，４位の置換基はハロ（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，３位および４位の置換基はフルオロであり，３位および４位の置換基はクロロであり，３位および４位の置換基の一方はフルオロでありかつ他方はクロロであり，３位はハロ（例えば，フルオロまたはクロロ）でありかつ４位はアルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，３位はアルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）でありかつ４位はハロ（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，３位はクロロでありかつ４位はアルコキシであり，３位はアルコキシでありかつ４位はクロロであり；６員環は，第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。アリール基が５員環である別の態様においては，環は，−Ｓ（Ｏ）2−基に結合している環原子に隣接していない環位置で１または２個の基で置換されており；５員環は，ハロ，アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル，およびアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルコキシからなる群より選択される１または２個の環置換基で置換されており；環はクロロで置換されており；環はアルコキシで置換されており；環はアルキルで置換されており；環は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールで置換されており；環は任意に置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されており；５員環は第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。
ｎ＝１であり，Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，Ｒ21が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである態様においては，Ｒ4はＨおよびアルコキシ以外のものであり，またはＲ4はＨおよびＯＲ9以外のものである。
ある態様においては，ｎ＝２であり；ｎ＝２でありかつＸおよび／またはＹはＣＨであり；ｎ＝２であり，Ｘおよび／またはＹはＣＨであり，Ｒ6およびＲ7はＨであり；ｎ＝２でありかつＸおよび／またはＹはＣＲ8であり；ｎ＝２でありかつＸおよび／またはＹはＮである。
ｎ＝２である態様においては，Ｒ4はＨ，ハロ，アルキル，アルコキシ，アルキルチオ以外のものであり；Ｒ4はＨ，ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-3アルキルチオ以外のものであり；Ｒ4はＣ1-3アルコキシ以外のものであり；Ｒ4はメトキシではない。
ある態様においては，ｎ＝２であり，Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，ここで，Ｒ21は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ｎ＝２であり，Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，Ｒ21が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである態様においては，，アリール基は５員または６員環であり；アリール基は６員環であり；アリール基が６員環である別の態様においては，環は，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル，およびアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルコキシから独立して選択される１または２個の基で置換されており；６員環がハロまたはアルコキシで置換されている別の態様においては，環は３位（メタ），４位（パラ），または３位および４位（メタおよびパラ）で置換されており；６員環が４位または３位および４位で置換されている別の態様においては，４位の置換基は低級アルキルであり，４位の置換基はアルキルではなく，４位の置換基はハロ（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，３位および４位の置換基はフルオロであり，３位および４位の置換基はクロロであり，３位および４位の一方の置換基がフルオロでありかつ他方がクロロであり，３位はハロ（例えばフルオロまたはクロロ）でありかつ４位はアルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，３位はアルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）でありかつ４位はハロ（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，３位はクロロでありかつ４位はアルコキシであり，３位はアルコキシでありかつ４位はクロロであり；６員環は，第２の５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。アリール基が５員環である別の態様においては，環は−Ｓ（Ｏ）2−基に結合した環原子に隣接していない環の位置で１または２個の基で置換されており；５員環はハロ，アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキル，およびアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルコキシからなる群より選択される１または２個の環置換基で置換されており；環はクロロで置換されており；環はアルコキシで置換されており；環はアルキルで置換されており；環は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールで置換されており；環は任意に置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されており；５員環は第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。
ｎ＝２でありＲ2が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり，Ｒ21が６員の置換アリール基である態様においては，アリール基上の置換はメトキシではなく，アリール基上の置換はアルコキシではなく；アリール基上の置換はアルコキシではなく；Ｒ4およびアリール基上の置換はいずれもアルコキシではなく；Ｒ4およびアリール基上の置換はいずれもメトキシではなく；Ｒ4はアルコキシではなく；Ｒ4はメトキシではない。
別のある態様は，ｎ＝１およびｎ＝２の両方について対応する態様について上で記載された化合物を含む。
ある態様においては，式Ｉの化合物は，次式Ｉｅ：
Figure 0004845730
 式Ｉｅ
［式中，
Ｒ4は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9（例えば，任意に置換されていてもよいアルコキシ，例えば，メトキシ，エトキシ）−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ24は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシ（例えば，アリール−Ｏ（ＣＨ2）pＯ−，ここでｐは１−４である）であり；
Ｒ25は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は一緒になってフェニル基ともに縮合環，例えばベンゾフランを形成する］
の構造を有する。
特定の態様においては，Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ（例えば，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ），任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアルキル（例えば，メチルまたはエチル），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである。
特定の態様においては，Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ（例えば，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ），任意に置換されていてもよいアルキル（例えばメチルまたはエチル），任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである。
特定の態様においては，式Ｉの化合物は，式Ｉｅについて特定されるものと同様であることができる。ただし，Ｒ24およびＲ25が結合しているフェニル環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール環が５員環である場合，Ｒ24およびＲ25は，式Ｉｅにおいて示されるスルホニル基に連結している原子に隣接していない環位置で結合する。
式Ｉｅの化合物の特定の態様においては，Ｒ4はアルコキシでありＲ24およびＲ25はクロロである；Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はフルオロである；Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルコキシである；Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルキルである；Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである；Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルコキシである；Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルキルである。
式Ｉｅの化合物の特定の態様においては，Ｒ24およびＲ25の両方ともがアルキルではない；Ｒ24およびＲ25のいずれかはアルキルではない；Ｒ24がＨであるとき，Ｒ25はアルキルではない；Ｒ25がＨであるとき，Ｒ24はアルキルではない。
例示的化合物には，表１および表４に挙げられるものが含まれる。本明細書において式Ｉの化合物への言及は，特に示さない限り，本明細書に記載される式Ｉの化合物のサブグループおよび種（例えば，上述した特定の態様）への特定の言及を含む。
特定の態様においては，式Ｉの化合物のサブグループの任意の１またはそれ以上，または例示的化合物の任意の１またはそれ以上は，さもなくばそのようなサブグループを含む式Ｉの特定の化合物のグループまたはサブグループから除かれる。
式Ｉの化合物が関与する観点の特定の態様においては，化合物は，ＰＰＡＲαに特異的であり；ＰＰＡＲδに特異的であり；ＰＰＡＲγに特異的であり；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的であり；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的であり；ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。そのような特異性は，化合物が特定のＰＰＡＲ（単数または複数）に対して他のＰＰＡＲ（単数または複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも１倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれより高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば本明細書に記載されるアッセイを用いて測定する。
本発明の第１の観点は，新規な式Ｉおよび式Ｉのサブグループの化合物，例えば上述されるか本明細書のいずれかに記載される化合物に関する。
本発明の関連する観点は，式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体，賦形剤，または希釈剤を含む医薬組成物に関する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物を含むことができる。
別の関連する観点においては，式Ｉの化合物をＰＰＡＲ媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
別の観点においては，本発明は，哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することにより，哺乳動物において疾病または状態を治療または予防する方法に関する。化合物は単独でもよく，医薬組成物の一部でもよい。
疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症を含む異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，糖尿病性合併症（例えば，ニューロパシー，ネフロパシー，網膜症または白内障），高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病（アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，および高トリグリセリド血症を含む），上皮過増殖疾患（例えば湿疹および乾癬），癌，，および，肥満，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している被験者における肺および消化管に関連する状態，および食欲および食物摂取の調節である。
ＰＰＡＲに対して活性な式Ｉの化合物の同定はまた，少なくとも１つのＰＰＡＲに対して活性な複数の式Ｉの試験化合物のいずれかが，そのようなＰＰＡＲに対して活性な参照化合物に対して，１またはそれ以上の所望の薬理学的特性の改良を与えるかを判定し，所望の薬理学的特性が改良された化合物（存在する場合には）を選択し，このことにより改良された調節剤を与えることにより，ＰＰＡＲに対して活性な追加の化合物，例えば，改良された調節剤を同定または開発する方法を提供する。
調節剤開発の観点の特定の態様においては，所望の薬学的特性は，ＰＰＡＲｐａｎ−活性，任意の個々のＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）に対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲに対する選択性（ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ），２時間または４時間，または８時間より長い血清半減期，水性溶解性，１０％より高い経口生体利用性，２０％より高い経口生体利用性である。
また，調節剤開発の観点の特定の態様においては，参照化合物は式Ｉの化合物である。このプロセスを複数回繰り返すことができる。すなわち，複数ラウンドの誘導体の製造および／または追加の関連化合物の選択および関連する化合物のそのようなさらなる誘導体の評価，例えば，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０またはそれ以上の追加のラウンドを繰り返すことができる。
さらに別の観点においては，ＰＰＡＲの１またはそれ以上についての構造情報を，例えば，式Ｉの化合物または式Ｉの分子スキャフォールドまたはスキャフォールドコアと組み合わせて，利用することができる。
すなわち，別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲの結合部位に低い親和性をもって結合する１またはそれ以上の化合物を分子スキャフォールドとして同定し，結合部位における分子スキャフォールドの共結晶構造を取得することによりＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を判定し，改変したときに，ＰＰＡＲへの結合について，スキャフォールド分子の結合と比較して，結合親和性または結合特異性またはその両方が変化したリガンドを与える少なくとも１つのスキャフォールド分子の１またはそれ以上の構造を同定することにより，ＰＰＡＲ蛋白質ファミリーの少なくとも１つのメンバー（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγ）に結合するリガンドを設計する方法を提供する。次に，例えば，合成するかまたは他の方法によりリガンドを得ることにより，設計したリガンドを提供する。特定の態様においては，分子スキャフォールドは式Ｉの化合物であるか，または式Ｉについて上述したように二環コアを含む。
特定の態様においては，複数の別個の化合物をＰＰＡＲの結合部位への結合についてアッセイし；ＰＰＡＲに結合した分子スキャフォールドの共結晶を単離し，分子スキャフォールドの幾何学的配置は，共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより決定され；この方法はさらに以下を含む：分子スキャフォールドの共通の化学構造を同定し，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて分子スキャフォールドの群を定め，そして複数の群からの少なくとも１つの代表的化合物についてＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定し；リガンドは分子スキャフォールドよりもより高い結合親和性またはより高い結合特異性またはその両方をもって標的分子に結合し；分子スキャフォールドの幾何学的配置は共結晶構造決定における核磁気共鳴により決定され；複数の別個の化合物をそれぞれＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーに対する結合についてアッセイする。
また特定の態様においては，結合する別個の化合物の共通の化学構造を同定した後，化合物を共通の化学構造に基づいて分類し，複数の群からの代表的な化合物を選択して，化合物と標的分子との共結晶についてＸ線結晶学を実施する。別個の化合物を分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数から選択される基準に基づいて選択する。ｃｌｏｇＰは２未満であり，水素結合ドナーおよびアクセプターの数は５未満である。
ある態様においては，別個の化合物は，約１００−約３５０ダルトン，またはより好ましくは約１５０−約３５０ダルトンまたは１５０−３００ダルトン，または２００−３００ダルトンの分子量を有する。別個の化合物は，種々の構造のものでありうる。ある態様においては，別個の化合物は，炭素環または複素環の環構造，例えば，フェニル環，ピロール，イミダゾール，ピリジン，プリン，または任意の環構造を有することができる。
種々の態様においては，化合物は極めて低い親和性で，非常に低い親和性で，低い親和性で，中程度の親和性で，または高い親和性で結合し，結合化合物の少なくとも約５％は低い親和性で結合し（および／または低い活性を有し），または化合物の少なくとも約１０％，１５％，または２０％は低い（または非常に低いまたは極めて低い）親和性で結合する。結合する別個の化合物の共通の化学構造を同定した後，共通の化学構造に基づいて化合物を群にグループ分けし，少なくとも１つ，好ましくは複数の群から少なくとも１つの代表的化合物を，幾何学的配置決定，例えば，Ｘ線結晶学および／またはＮＭＲ分析による決定を行うために選択する。
本発明においてアッセイ用の別個の化合物を選択する際には，特定の用途に適した種々の基準，例えば，分子量，ｃｌｏｇＰ（または親油性を評価する他の方法），極性尿面積（Ｐｏｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）（ＰＳＡ）（または電荷および極性または関連する特性の他の指標），および水素結合ドナーおよびアクセプターの数に基づいて選択を行うことができる。化合物はまた，分子ファミリーから得られた情報に基づいて，ファミリーのメンバーに対するある種の親和性の素因を有すると示されるかもしれない特定の化学成分の存在を用いて選択することができる。高度に類似する構造および／または特定を有する化合物を同定し，コンピュータ手法を用いてグループ分けして，グループの代表的サブセットの選択を容易にすることができる。上述したように，好ましい態様においては，分子量は約１５０−約３５０ダルトン，より好ましくは１５０−３００ダルトンである。ｃｌｏｇＰは好ましくは２未満であり，水素結合ドナーおよびアクセプターの数は好ましくは５未満であり，ＰＳＡは１００未満である。許容可能な薬理学的特性を有する薬剤の化学構造を含むか，および／または，望ましくない薬理学的特性，例えば，過剰な毒性や溶解性の欠如等を与えることが知られている化学構造を含まない化合物を選択することができる。
ある態様においては，アッセイは酵素アッセイであり，形成される分子スキャフォールドの群の数は，好都合には約５００でありうる。ある態様においては，アッセイは競合アッセイ，例えば，結合競合アッセイである。細胞に基づくアッセイも用いることができる。上述したように，低い，非常に低い，または極めて低い活性を有する化合物を，生化学的または細胞に基づくアッセイにおいて用いることができる。
分子スキャフォールドの改変は，化学基の付加，減除，または置換でありうる。改変は，望ましくは，スキャフォールドが特定の細胞および／または特定の臓器にまたはその中に能動的に輸送されるようにするものである。種々の態様においては，化合物の改変には，化学的原子，置換基または基，例えば，水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，ハロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオカルバミルチオ，シクロヘキシル，ピリジル，ピペリジニル，アルキルアミノ，アミノ，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（例えば，ケトン，エーテルまたはＮ−オキシドを形成する），およびイオウ原子（例えば，チオール，チオン，スルホンアミドまたはジアルキルスルホキシド（スルホン）を形成する）の付加または減除が含まれる。
ある態様においては，共結晶についてＸ線結晶学を行うことにより得られる情報をコンピュータプログラムに与え，ここで，コンピュータプログラムは，分子スキャフォールドと蛋白質との間の相互作用，および分子スキャフォールドに対する特定の改変から得られる分子スキャフォールドと蛋白質との間の相互作用の変化の予測の尺度を与え，分子スキャフォールドを生化学的結果の予測に基づいて化学的に改変する。コンピュータプログラムは，バーチャルアッセイに基づく予測，例えば，化合物の蛋白質へのバーチャルドッキング，形状に基づくマッチング，分子力学シミュレーション，自由エネルギー動揺研究，および三次元ファーマコフォアに対する類似性を与えることができる。種々のそのようなプログラムが当該技術分野においてよく知られている。
化学的に細工しやすい構造は，化学的に改変することにより１またはそれ以上の物理学的変化を得ることができるか，またはそのような変化を与えるように選択することができる。例えば，蛋白質−リガンド複合体中の空隙容量を充填するリガンドが得られるか，または，蛋白質−リガンド複合体中に誘引性極性相互作用が生ずる。また，改変により，蛋白質−リガンド複合体が形成されたときに蛋白質結合部位の結合ポケットに存在するリガンドのサブ構造が得られる。化合物の結合する共通の化学構造が同定された後，共通の化学的サブ構造を有することに基づいて化合物をグループ分けし，各グループ（または複数のグループ）からの代表的な化合物を蛋白質との共結晶およびＸ線結晶学を行うために選択する。Ｘ線結晶学は，好ましくは，少なくとも２０，３０，４０，または５０種の別々の環境的条件下で，またはより好ましくは約９６種の別々の環境的条件下で，共結晶について実施する。Ｘ線結晶学および化合物の化学的に細工しやすい構造の改変は，それぞれ複数回行うことができ，例えば，２，３，４，またはそれ以上のラウンドの結晶化および改変を行うことができる。
またある態様においては，ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーに結合する１またはそれ以上の分子スキャフォールドを選択する。
この方法はまた，ＰＰＡＲ蛋白質の結合部位中で保存された，分子スキャフォールド，リガンドまたは他の結合化合物と相互作用する残基を同定することを含むことができる。保存された残基は，例えば，ＰＰＡＲファミリーの異なるメンバーについて配列アラインメントを行い，ファミリーの複数のメンバー間で同じであるかまたは少なくとも類似する結合部位残基を同定することにより同定することができる。相互作用する残基は，結合化合物から選択された距離内，例えば３，３．５，４，４．５，または５オングストローム以内にあるものとして特徴づけることができる。
関連する観点においては，本発明は，ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーの結合部位に結合する１またはそれ以上の化合物を分子スキャフォールドとして同定し，ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定して，改変したときにスキャフォールドとＰＰＡＲとの間の結合親和性または結合特異性を変化させるスキャフォールドの化学的に細工しやすい構造を同定し，そして分子スキャフォールドの化学的に細工しやすい構造の１またはそれ以上が変更された結合親和性または結合特異性をもってＰＰＡＲに結合するリガンドを与えるように改変されているリガンドを合成することにより，ＰＰＡＲファミリーのメンバーである少なくとも１つのＰＰＡＲに結合するリガンドを設計する方法を提供する。
特定の態様には，先の観点について記載されたものが含まれる。
本発明はまた，結合化合物であろうと考えられるものが有する特性であって，このことにより例えば構造活性相関の決定について，および／またはスクリーニングのための選択について，化合物のより効率的な選択を可能とする特性を同定する方法を提供する。すなわち，別の観点は，ＰＰＡＲ中で少なくとも２つの結合分子と相互作用する少なくとも１つの保存された相互作用残基を同定し，保存された残基を有するこれらの結合分子の少なくとも１つの共通の相互作用特性を同定することにより，ＰＰＡＲ蛋白質のリガンドの結合特性を同定する方法に関する。結合化合物の構造に対する相互作用特性および位置が結合特性を規定する。
種々の態様において，保存された相互作用残基の同定は，ＰＰＡＲファミリー中の複数のアミノ酸配列を比較し（例えば，配列アライメントにより），そのファミリー中で保存されている結合部位残基を同定すること；共結晶構造を決定することにより結合部位残基を同定すること；結合化合物と選択された距離内，例えば，３，３．５，４，４．５，または５オングストローム以内にある相互作用残基（好ましくは保存残基）を同定することを含み，相互作用特性は，疎水的相互作用，電荷−電荷相互作用，水素結合，電荷−極性相互作用，極性−極性相互作用，またはこれらの組み合わせを含む。
別の関連する観点は，一組のスキャフォールドを用いてＰＰＡＲのリガンドを開発する方法に関する。この方法は，１つのＰＰＡＲまたは複数のＰＰＡＲを選択し，少なくとも３つのスキャフォールドまたはスキャフォールド群の組から分子スキャフォールドまたはスキャフォールド群からの化合物を選択することを含み，ここで，スキャフォールドまたは各スキャフォールド群からの化合物は，標的に結合することが知られている。特定の態様においては，スキャフォールドまたはスキャフォールド群の組は，少なくとも４，５，６，７，８，またはそれ以上のスキャフォールドまたはスキャフォールド群である。
別の観点は，ＰＰＡＲ結合部位における結合化合物の幾何学的配置を分析し（例えば，共結晶構造を分析し），このことにより化合物上の別の成分が結合するのにアクセス可能な部位を同定することにより，結合化合物上で追加の成分が結合するのに構造的およびエネルギー的に許容される部位を同定する方法に関する。特定の態様においては，結合化合物は式Ｉの化合物である。
種々の態様において，本発明の方法は，アクセス可能な部位の１またはそれ以上に別の成分が付着するときの結合エネルギーの変化を計算し，共結晶学により幾何学的配置を決定することを含み，別の成分としては，リンカー，蛍光団等の標識，ゲル，ビーズ，プレート，チップまたはウエル等の固相材料が挙げられる。
関連する観点においては，本発明は，そのような結合成分の結合化合物への結合についてエネルギー的に許容される部位を同定し（例えば，先の観点に関して説明したように），そして，化合物またはその誘導体をエネルギー的に許容される部位で付着成分に付着させることにより，ＰＰＡＲ結合化合物を付着成分に結合させる方法を提供する。特定の態様においては，結合化合物は式Ｉの化合物である。
種々の態様においては，固相媒体に付着させるための付着成分はリンカーであり（これは痕跡を残さないリンカーであってもよい），この方法はまた，エネルギー的に許容される部位に付着したリンカーを介して化合物または誘導体を固相媒体に付着させることを含み；結合化合物またはその誘導体を固相媒体に付着したリンカー上で合成し；複数の化合物または誘導体をコンビナトリアル合成で合成し；化合物の固相媒体への結合は親和性媒体を与える。
関連する観点は，ＰＰＡＲの親和性マトリクスを作成する方法に関し，この方法は，ＰＰＡＲ結合化合物上で固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位を同定し；そして，エネルギー的に許容される部位によりＰＰＡＲ結合化合物を固相マトリクスに付着させることを含む。特定の態様においては，結合化合物は式Ｉの化合物である。
種々の態様は，上述の別個の成分の付着について述べたとおりである。すなわち，少なくとも５，１０，２０，３０，５０，８０，または１００個の異なる化合物について，固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位の同定を行い；分子スキャフォールドまたは異なるコア環構造を有する他のＰＰＡＲ結合化合物についてエネルギー的に許容される部位の同定を行う。
本明細書において用いる場合，“ＰＰＡＲ”との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲは，その配列により識別することができ，例示的な参照配列の受託番号は以下のとおりである：ＮＭ＿００５０３６（ｈＰＰＡＲａのｃＤＮＡ配列），ＮＰ＿００５０２７（ｈＰＰＡＲａの蛋白質配列），ＮＭ＿０１５８６９（ｈＰＰＡＲｇアイソフォーム２のｃＤＮＡ配列），ＮＰ＿０５６９５３（ｈＰＰＡＲｇアイソフォーム２の蛋白質配列），ＮＭ＿００６２３８（ｈＰＰＡＲｄのｃＤＮＡ配列），およびＮＰ＿００６２２９（ｈＰＰＡＲｄの蛋白質配列）。当業者は，アレル変異に起因する配列の相違が存在するであろうことを認識し，かつ他の動物，特に他の哺乳動物が対応するＰＰＡＲを有しており，これは既に同定されているかまたは配列アラインメントおよび活性の確認により容易に同定することができ，これを用いることができることも認識するであろう。当業者はまた，ＰＰＡＲ活性を破壊することなくＰＰＡＲ配列に改変を導入しうることも認識するであろう。例えば，改変により，改変されたＰＰＡＲが実質的に正常なリガンド結合を欠失する程度に結合部位コンフォメーションが変化しない場合，そのような改変型ＰＰＡＲもまた本発明において用いることができる。
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，“結合する”および“結合”との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
“アッセイする”とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
結合アッセイに関連して“バックグラウンドシグナル”とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
判定が特定の基準に“基づいて”と記述される場合，これは，選択された基準が判定のパラメータであってその帰結を導くものであることを意味する。パラメータが実質的に変化すると，おそらく判定が変化するであろう。
“結合部位”とは，リガンドが非共有結合的に結合しうる標的分子の領域を意味する。結合部位は特定の形状を具体的に表し，しばしば結合部位中に存在する多数の結合ポケットを含む。特定の形状はしばしば一群の分子，例えば分子ファミリーの中で保存されている。ある群の結合部位はまた，例えば，化学成分，結合ポケットの存在，および／または，結合部位または結合部位のある一部における静電荷等の保存構造を含むことができ，これらはいずれも結合部位の形状に影響を与えうる。
“結合ポケット”とは，結合部位中の特定の容積を意味する。結合ポケットは，標的分子の原子により少なくとも部分的に囲まれている結合部位中の特定の空間である。すなわち，結合ポケットは，結合部位中の特定の形状，くぼみ，または空洞である。結合ポケットは，別の分子の非共有結合に重要な特定の化学基または構造，例えば，分子間のイオン結合，水素結合，ファンデルワールス結合，または疎水的相互作用に寄与する基を含むことができる。
“化学構造”または“化学的サブ構造”とは，分子の一部を構成するすべての定義しうる原子または原子の群を意味する。通常は，スキャフォールドまたはリガンドの化学的サブ構造は，スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合において役割を有する可能性があり，またはスキャフォールドまたはリガンドの三次元形状，静電的荷電，および／またはコンフォメーションの特性に影響を及ぼす可能性がある。
標的分子に結合した結合化合物に関して“幾何学的配置”とは，結合化合物およびその構成原子の少なくともいくつかと，標的分子の結合ポケットおよび／または少なくとも部分的に結合ポケットを規定する原子との空間的関係を意味する。
本発明における標的分子の文脈においては，“結晶”との用語は，複合体がＸ線ビーム中に置かれたときにＸ線回折パターンを生ずるような，標的分子の規則的な複合体を表す。すなわち，“結晶”は，そのような回折パターンを生じない分子の不規則なまたは部分的に規則的な複合体または凝集物から区別される。好ましくは，結晶は，Ｘ線結晶学に有用であるのに十分な規則性およびサイズのものである。結晶は，標的分子のみで（溶媒およびイオンと）形成してもよく，２以上の分子の共結晶，例えば，標的分子と結合化合物および／または蛋白質の複合体（例えばホロ酵素）との共結晶等であってもよい。
本発明の文脈においては，特に規定しない限り，“共結晶”とは，Ｘ線ビーム中に置いたときに回折パターンを生成する，標的分子に非共有的に結合した化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの規則的な複合体を意味する。好ましくは共結晶は，Ｘ線または蛋白質結晶学による分析に適した形態である。好ましい態様においては，標的分子−リガンド複合体は，蛋白質−リガンド複合体でありうる。
“ｃｌｏｇＰ”とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，“Ｐ”は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
“化学的に細工しやすい構造”とは，共有結合的に改変してより望ましい特性を有するリガンドを生成することができる化学構造，サブ構造，または分子上の部位を意味する。望ましい特性は，特定の状況の必要性により異なるであろう。特性は，例えば，リガンドがより高い親和性をもって標的分子に結合すること，より特異的に結合すること，または分子ファミリー中のより多いまたは少ない数の標的分子に結合すること，または必要性が要求する他の望ましい特性でありうる。
“リガンドを設計する”，“リガンドを用意する”，“リガンドを発見する”，および同様の語句は，関連性のあるデータ（特に，限定されないが，結合データ，Ｘ線共結晶学データ，分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数等のうち任意の個々のものまたは組み合わせ）を考慮し，分子に対して特定の構造的改変を行うことにより達成しうる利点に関する判定を行い，これらの判定を実行する過程を意味する。データを収集し，有利でありうる構造的改変に関する判定を行い，これらの判定を実行し，そして結果を決定するこのプロセスは，所望の特性を有するリガンドを取得するのに必要なだけ何度も繰り返すことができる。
“ドッキング”とは，結合対のメンバーの三次元コンフィギュレーションをパートナー結合対メンバー（蛋白質でありうる）の結合部位または結合ポケットの三次元コンフィギュレーションと適合させ，適合が得られる程度を判定する試みの過程を意味する。適合が得られる程度は，得られた結合対複合体（または標的分子−リガンド複合体）中の空隙容量の量に依存しうる。コンフィギュレーションは，結合対メンバーの物理学的または代表的なコンフィギュレーション，例えば，インシリコの表現であっても他のモデルであってもよい。
分子スキャフォールドを用いる調節剤の開発の文脈においては，“リガンド”とは，分子スキャフォールドと比較して変更または変化した結合親和性または結合特異性をもって標的分子に結合するために，１またはそれ以上の化学的に細工しやすい構造において化学的に改変されている分子スキャフォールドを意味する。リガンドは，分子スキャフォールドと比較してより高い特異性または親和性をもって分子ファミリーのメンバーに結合することができる。リガンドは，標的分子に非共有結合的に結合し，標的分子は好ましくは蛋白質または酵素でありうる。
“低い親和性”で結合するとは，標準的な条件下で１μＭより大きい解離定数（ｋd）で標的分子に結合することを意味する。特定の場合，低い親和性の結合とは，１μＭ−１０ｍＭ，１μＭ−１ｍＭ，１μＭ−５００μＭ，１μＭ−２００μＭ，１μＭ−１００μＭの範囲である。“非常に低い親和性”で結合するとは，標準的な条件下で約１００μＭより高いｋdで結合することを意味し，例えば，１００μＭ−１ｍＭ，１００μＭ−５００μＭ，１００μＭ−２００μＭの範囲である。“極めて低い親和性”で結合するとは，標準的な条件下で約１ｍＭより高いｋdで結合することを意味する。“中程度の親和性”とは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋdで結合することを意味する。“中程度に高い親和性”とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋdで結合することを意味する。“高い親和性”で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋdで結合することを意味する。例えば，低い親和性の結合は，より高い親和性の結合が生ずる場合と比較して，標的分子の結合部位への適合が低いことにより，非共有結合の数がより少ないことにより，またはより弱い共有結合が存在してスキャフォールドまたはリガンドの標的分子の結合部位への結合が生ずることにより生じうる。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルを用いて，ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ中で，ウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間で行うことができる。
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，“低い活性”とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ50）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ50）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。“非常に低い活性”とは，標準的な条件下で１００μＭより高いＩＣ50またはＥＣ50を意味する。“極めて低い活性”とは，標準的な条件下で１ｍＭより高いＩＣ50またはＥＣ50を意味する。“中程度の活性”とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ50またはＥＣ50を意味する。“中程度に高い活性”とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ50またはＥＣ50を意味する。“高い活性”とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ50またはＥＣ50を意味する。ＩＣ50（またはＥＣ50）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
“分子スキャフォールド”または“スキャフォールド”とは，小さい標的結合分子を意味し，これに１またはそれ以上の追加の化学成分を共有結合により付着させるか，改変するか，または除いて，共通の構造要素を有する複数の分子を形成することができる。成分としては，限定されないが，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，メチル基，ニトロ基，カルボキシル基，または他の任意のタイプの分子基，例えば，限定されないが，本明細書に記載されるものが挙げられる。分子スキャフォールドは低いまたは非常に低い親和性で少なくとも１つの標的分子に結合するか，および／または標的ファミリー（例えば蛋白質ファミリー）中の複数の分子に結合し，標的分子は，好ましくは，酵素，レセプター，または他の蛋白質である。スキャフォールドの好ましい特徴としては，以下のものが挙げられる：分子量が約３５０ダルトン未満である；スキャフォールド上の１またはそれ以上の置換基が標的分子結合部位中の結合ポケット中に適合するように標的分子結合部位に結合する；コンビナトリアルライブラリを容易に構築しうるように，化学的に，特に合成反応により改変することができる化学的に細工しやすい構造を有する；スキャフォールドまたはライブラリのメンバーを改変してリガンドを形成して，追加の望ましい特性，例えば，例えば，リガンドを細胞内におよび／または特定の臓器に能動的に輸送されるようにすることができるか，または追加の分析用にリガンドをクロマトグラフィーカラムに付着できるように，スキャフォールドの蛋白質結合部位への結合に干渉しない成分を付着させることができる化学的位置を有する。すなわち，分子スキャフォールドは，改変して結合親和性および／または特異性，または他の薬理学的特性を改良する前の，小さい，同定された標的結合分子である。
“スキャフォールドコア”との用語は，種々の置換基をその上に付着させることができる分子スキャフォールドのコア構造を表す。すなわち，特定の化学的クラスの多数のスキャフォールド分子について，スキャフォールドコアはすべてのスキャフォールド分子に共通である。多くの場合，スキャフォールドコアは，１またはそれ以上の環構造からなるかこれを含むであろう。
“スキャフォールド群”との用語は，スキャフォールドコアを共有し，したがって，すべてが１つのスキャフォールド分子の誘導体であると見なすことができる１組の化合物を表す。
“分子ファミリー”とは，構造的および／または機能的類似性に基づいて一緒に分類される分子の群を意味する。分子ファミリーの例としては，蛋白質，酵素，ポリペプチド，レセプター分子，オリゴサッカライド，核酸，ＤＮＡ，ＲＮＡ等が挙げられる。すなわち，例えば，蛋白質ファミリーは分子ファミリーである。分子はまた，例えばホモロジーに基づいて，一緒にファミリーに分類することができる。当業者は，化学構造または生物学的機能における類似性に基づいて分子ファミリーのメンバーであるとして分類することができる多くの他の分子を理解するであろう。
“蛋白質−リガンド複合体”または“共複合体”とは，非共有結合的に一緒に結合した蛋白質およびリガンドを意味する。
“蛋白質”とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた適応構造を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
“蛋白質ファミリー”とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
“蛋白質フォールディング”とは，蛋白質が示す３次元形状であり，存在，数，および蛋白質のアルファヘリックス，ベータシートおよびループ，すなわち，蛋白質分子の基本的二次構造における位置により定義される。フォールディングは，例えば，特定の蛋白質のドメインまたは部分ドメインでありうる。
“環構造”とは，化学環または化学環であるサブ構造を有するを有する分子を意味する。ほとんどの場合，環構造は炭素環または複素環であろう。化学環は，限定されないが，フェニル環，アリール環，ピロール環，イミダゾール，ピリジン，プリン，または任意の環構造でありうる。
“特異的生化学的効果”とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
“標準的な条件”とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
“標準偏差”とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ2＝｛（１−２）2＋（２−２）2＋（３−２）2｝／３＝０．６６７
“１組の”化合物とは，化合物の集合を意味する。化合物は，構造的に関連していても関連していなくてもよい。
本発明の文脈においては，“標的分子”とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。“生物学的システム”には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
“ファーマコフォア”とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
本明細書において数値について用いる場合，“ほぼ”および“約”との用語は示される値の±１０％を表す。
さらなる態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
好ましい態様の詳細な説明
上述の概要において示されるように，本発明は，ヒトおよび他の哺乳動物において同定されているペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関する。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な式Ｉに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。
これらの化合物の同定により，ＰＰＡＲのアゴニストとして，ならびに，追加の活性化合物，例えば式Ｉに包含される化合物の同定または開発のために用いることができる化合物が提供される。
Ｉ．ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
（ａ）インスリン抵抗性および糖尿病：インスリン抵抗性および糖尿病に関連して，ＰＰＡＲγはインビトロおよびインビボにおける脂肪細胞の分化に必要でありかつ十分である。脂肪細胞においては，ＰＰＡＲγは脂質代謝および脂質取り込みに関与する多くの遺伝子の発現を増加させる。これに対し，ＰＰＡＲγは，レプチン（食物摂取を阻害し異化作用脂質代謝を増加させることが示されている分泌脂肪細胞選択的蛋白質）をダウンレギュレートする。このレセプター活性は，ＰＰＡＲγアゴニストで処置した際にインビボで認められるカロリー摂取および貯蔵の増加を説明しうる。臨床的には，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン等のＴＺＤ，およびファルグリタザール等の非ＴＺＤは，インスリン抵抗性の改善および抗糖尿病性の活性を有する（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
ＰＰＡＲγは，インスリン作用に影響を与えるいくつかの遺伝子と関連づけられている。脂肪細胞により発現される炎症性サイトカインであるＴＮＦαは，インスリン抵抗性と関連づけられている。ＰＰＡＲγアゴニストは，肥満齧歯類の脂肪組織において，ＴＮＦαの発現を阻害し，インビトロで脂肪細胞におけるＴＮＦαの作用を取り除いた。ＰＰＡＲγアゴニストは，２型糖尿病マウスモデルの脂肪細胞および脂肪組織において，コルチゾンをグルココルチコイドアゴニストであるコルチゾルに変換する酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ−１）の発現を阻害することが示されている。高コルチコイド−ステロイド血症はインスリン抵抗性を悪化させるため，これは注目すべきことである。３０ｋＤａの脂肪細胞補体関連蛋白質（Ａｃｒｐ３０またはアジポネクチン）は，分泌性脂肪細胞特異的蛋白質であり，グルコース，トリグリセリド，および遊離脂肪酸を低下させる。正常なヒト被験者と比較して，２型糖尿病を有する患者はＡｃｒｐ３０の血漿レベルが低い。糖尿病性マウスおよび非糖尿病性ヒト被験者をＰＰＡＲγアゴニストで処置すると，Ａｃｒｐ３０の血漿レベルが増加した。したがって，ＰＰＡＲγアゴニストによるＡｃｒｐ３０の誘導はまた，糖尿病におけるＰＰＡＲγアゴニストのインスリン抵抗性改善のメカニズムにおいて鍵となる役割を果たしているのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．ＡｎｄＴｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中で発現される。すなわち，ＰＰＡＲγアゴニストの正味のインビボ効力には脂肪細胞に対する直接作用が関与し，鍵となるインスリン応答性組織，例えば骨格筋および肝臓において二次的な効果があると考えられる。このことは，白色脂肪組織が本質的に存在しない重症のインスリン抵抗性のマウスモデルにおいてロシグリタゾンのグルコース低下効力が欠失していることにより裏付けられる。さらに，インスリン抵抗性ラットのインビボ処置は，急な（＜２４ｈ）脂肪組織インスリン作用の正常化を引き起こすが，筋肉へのインスリン媒介性グルコース取り込みは処置の開始から数日後まで改良されなかった。このことは，ＰＰＡＲγアゴニストは直接インビトロインキュベーションの後に脂肪組織インスリン作用を増加させることができるが，単離されたインビトロでインキュベートした骨格筋を用いた場合にはそのような効果は示されなかったことと一致する。ＰＰＡＲγアゴニストが筋肉および肝臓に及ぼす有益な代謝効果は，（ａ）これらがインスリン媒介性脂肪組織取り込み，遊離脂肪酸の貯蔵（およびおそらくは異化作用）を増強させる能力；（ｂ）潜在的インスリン抵抗性改善活性を有する脂肪細胞誘導性因子（例えばＡｃｒｐ３０）の産生を誘導する能力；および／または（ｃ）ＴＮＦαまたはレジスチン等のインスリン抵抗性を引き起こす脂肪細胞由来因子の循環レベルおよび／または作用を抑制する能力により媒介されるのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
（ｂ）異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症：異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症に関連して，ＰＰＡＲαは，脂肪酸の細胞取り込み，活性化，およびβ−酸化の制御において重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲαの活性化は，ペルオキシソームβ−酸化経路の脂肪酸輸送蛋白質および酵素の発現を誘導する。脂肪酸のエネルギー獲得性異化作用に関与するいくつかのミトコンドリア酵素は，ＰＰＡＲαアゴニストにより強くアップレギュレートされる。ペルオキシソーム増殖因子はまた，絶食および糖尿病性状態において特に活性な経路である脂肪酸のω−水酸化を触媒するシトクロムＰ４５０酵素のサブクラスであるＣＹＰ４Ａの発現を活性化する。まとめると，ＰＰＡＲαは，細胞のエネルギー獲得性代謝の重要な脂質センサーおよびレギュレータであることが明らかである（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
アテローム性動脈硬化症は西洋化された社会で非常に蔓延している疾病である。ＬＤＬコレステロールの上昇との強い関連性に加えて，トリグリセリド豊富な粒子の上昇および低レベルのＨＤＬコレステロールにより特徴づけられる“異常脂質血症”が，一般に，肥満，インスリン抵抗性，２型糖尿病等の代謝性症候群，および冠状動脈疾病のリスクの増加等の他の観点と関連している。すなわち，冠状動脈疾病を有することが知られている８，５００名の男性のうち，３８％が低いＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）を，３３％が上昇したトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）を有することが見いだされている。そのような患者においては，フィブラートによる治療により，実質的なトリグリセリド低下および適度なＨＤＬ上昇効力が得られる。さらに重要なことには，最近の大規模なプロスペクティブ臨床研究は，ゲムフィブロジルによる治療が心血管事象または死亡を２２％低下させたことを示した。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストは，心血管リスク因子を有効に改良することができ，心血管の帰結を改善する正味の有益性を有する。実際，フェノフィブラートは，ＩＩＡ型およびＩＩＢ型の高脂血症の治療用として最近米国で認可された。ＰＰＡＲαの活性化がトリグリセリド低下を引き起こすメカニズムには，アゴニストが肝臓アポＣＩＩＩ遺伝子発現を抑制し，一方でリポ蛋白質リパーゼ遺伝子の発現を刺激する活性が含まれるようである。デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニスト，例えば，ＫＲＰ−２９７およびＤＲＦ２７２５は，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変化効力を有する。
血管タイプの細胞，例えばマクロファージ，内皮細胞，および血管平滑筋細胞におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの発現の存在は，直接の血管への効果が潜在的な抗アテローム性動脈硬化剤の効力に寄与するであろうことを示す。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲαの活性化は，サイトカイン誘導性血管細胞接着を阻害し，単球−マクロファージ移動を抑制することが示されている。別のいくつかの研究は，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて，ＰＰＡＲγ選択的化合物が，動脈病巣のサイズを減少させ，動脈病巣への単球−マクロファージの回帰を弱める能力を有することを示している。さらに，２つの最近の研究は，マクロファージにおけるＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの活性化がコレステロール流出“ポンプ”蛋白質の発現を誘導しうることを示唆している。
比較的選択的なＰＰＡＲδアゴニストが，２型糖尿病のネズミモデルにおいて，有効なＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαアゴニストと比較して，あったとしても最小限のグルコース低下活性またはトリグリセリド低下活性を生ずることが見いだされている。次に，マウスにおいてＰＰＡＲδアゴニストによりＨＤＬ−コレステロールレベルの中程度の増加が検出された。最近，Ｏｌｉｖｅｒらは，肥満アカゲザルにおいて，強力な選択的ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ−コレステロールレベルの実質的な増加を誘導しうるが，一方，トリグリセリドレベルおよびインスリン抵抗性を低下させることを報告した。
すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストは，循環脂質の改良，全身および局所抗炎症性効果，および血管細胞増殖の阻害等の多因子によるメカニズムにより，アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用することができる（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
（ｃ）炎症：単球およびマクロファージは，炎症性サイトカインの放出および誘導可能な一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成によって，炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。ロシグリタゾンは，ＰＰＡＲγに対するその親和性と同等の濃度でマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている。このリガンドはまた，コロニー性細胞株において炎症性サイトカインの合成を遮断することが示されている。この後者の知見は，大腸炎の齧歯類モデルにおいて観察されるＴＺＤの抗炎症性作用のメカニズムの説明を示唆する。
ＰＰＡＲαリガンドについて，血管の健康の維持に重要でありうる抗炎症性作用が記載されている。サイトカイン活性化ヒトマクロファージをＰＰＡＲαアゴニストで処理すると，細胞のアポトーシスが誘導された。ＰＰＡＲαアゴニストは，炎症性刺激に応答した大動脈平滑筋細胞の活性化を阻害したことが報告されている（Ｓｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７９０−７９３）。高脂質血症の患者においては，フェノフィブラート治療は炎症性サイトカインインターロイキン−６の血漿濃度を低下させた。
（ｄ）高血圧：高血圧は心血管系の複合体疾患であり，インスリン抵抗性と関連することが示されている。２型糖尿病患者は一般集団と比較して１．５−２倍の高血圧症の増加を示す。トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン療法，ならびに肥満のインスリン抵抗性患者におけるトログリタゾン療法は，糖尿病性患者において血圧を低下させることが示されている。そのような血圧の低下はインスリンレベルの低下と相関していることが示されているため，インスリン感受性の改良により媒介されている可能性がある。しかし，ＴＺＤはインスリン抵抗性ではない一腎臓一切除スプラグドーリーラットにおいても血圧を低下させたため，，ＰＰＡＲγアゴニストの降圧作用はインスリン感受性を改良する能力によってのみ発揮されているわけではないことが提唱されている。ＰＰＡＲγアゴニストの抗高血圧効果を説明すると考えられている他のメカニズムには，（ａ）血管の状態を制御するペプチド，例えば，ＰＡＩ−Ｉ，エンドセリン，およびｃ型ナトリウム利尿ペプチドＣの発現をダウンレギュレートする，または（ｂ）カルシウム濃度および血管細胞のカルシウム感受性を変化させる能力が含まれる（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
上述の記述によれば，核レセプターのＰＰＡＲファミリーのアイソフォームは，脂質代謝の全身的制御に明らかに関与しており，脂肪酸，プロスタノイド代謝産物，エイコサノイドおよび関連する分子の“センサー”として働く。これらのレセプターは，広範な範囲の遺伝子を制御するよう協調的に機能する。インスリンの作用，脂質の酸化，脂質の合成，脂肪細胞の分化，ペルオキシソーム機能，細胞アポトーシス，および炎症を制御する重要な生化学的経路は，個々のＰＰＡＲアイソフォームにより調節することができる。全身脂質レベル，グルコースホメオスタシス，およびアテローム性動脈硬化症のリスク（ヒトの場合にはＰＰＡＲα活性化）に対して好ましい影響を与えるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの強力な治療効果が最近発見された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストは，現在，それぞれ全身脂質レベルおよびグルコースホメオスタシスを変更するために臨床的に好都合に使用されている。ＰＰＡＲＳリガンドを用いて得られた最近の所見は，このアイソフォームが異常脂質血症およびインスリン抵抗性についての重要な治療標的でもあることを示唆している。
すなわち，ＰＰＡＲアゴニスト，例えば本明細書に記載されるものは，種々の異なる疾病および状態，例えば，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，異常脂質血症，例えば糖尿病付随異常脂質血症および混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，糖尿病性合併症（例えば，ニューロパシー，ネフロパシー，網膜症または白内障），高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病（例えば，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，および高トリグリセリド血症），上皮過増殖疾病（例えば湿疹および乾癬），および，肥満，食欲不振，過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患した患者における肺および消化管に関連する状態の予防および／または治療に，および食欲および食物摂取の管理に用いることができる。
（ｅ）癌：ＰＰＡＲの調節はまた癌の治療と関連づけられてきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．；Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００３７９（３）：３９１−７；Ａｌｄｅｒｄ ｅｔ ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（２２）：３４１２−６）。
（ｆ）体重管理：ＰＰＡＲαアゴニストの投与は満腹感を誘導することができ，したがって，体重減少または維持に有用である。そのようなＰＰＡＲαアゴニストは，ＰＰＡＲαに対して優先的に作用することができるか，または別のＰＰＡＲにも作用することができるか，または，ＰＰＡＲｐａｎ−アゴニストでありうる。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストの満腹感誘導効果を体重管理または体重減少に用いることができる。
ＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物
発明の概要において適用可能な疾病および状態に関連して述べたように，多数の異なるＰＰＡＲアゴニストが同定されている。さらに，本発明は，上述の概要で説明したように，式Ｉで記述されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。式Ｉに含まれるものは，化合物のサブグループ，例えば，以下の合成スキームにおいて示されるような構造Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｘ，およびＸＩＶで示されるサブグループである。そのような式Ｉの化合物には，以下の表１に示される例示的化合物が含まれる。式Ｉに含まれる追加の化合物もまた，慣用の方法および本明細書に提供される手引きを用いて製造し試験して活性を確認することができる。
ＩＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物の開発
Ａ．調節剤の同定および設計
調節剤を同定するために，および改良された調節剤を設計するために，多数の異なる方法を用いることができる。いくつかの有用な方法は，構造に基づく設計を用いる。
構造に基づく調節剤の設計および同定方法は，広範な種類の潜在的調節剤および化学官能基を含むコンピュータデータベースを検索することを含みうる強力な手法である。コンピュータデータベースは化学ライブラリより多くの，しばしば１桁多くの化合物を含むため，調節剤のコンピュータ化された設計および同定は有用である。構造に基づく薬剤設計および同定の概説については以下を参照のこと（Ｋｕｎｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２７：１１７；Ｇｕｉｄａ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｉｎ Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．４：７７７；Ｃｏｌｍａｎ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｉｎ Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．４：８６８）。
構造座標，例えば，ＰＰＡＲの構造座標により定義されるポリペプチドの三次元構造は，これらの設計方法により利用することができる。さらに，相同性，分子置換，およびＮＭＲ手法により決定されたＰＰＡＲの三次元構造を，調節剤の設計および同定方法に適用することもできる。
調節剤の同定のためには，ＰＰＡＲの構造情報，特にＰＰＡＲの活性部位についての構造情報を用いることができる。しかし，ＰＰＡＲと１またはそれ以上の結合化合物との１またはそれ以上の共結晶からの構造情報を利用することが有益であろう。これは，結合化合物が試験化合物と共通する構造的コアを有している場合にも有益でありうる。
そのような調節剤の同定および設計を用いて，例えば，式Ｉ（そのサブグループ）に含まれる追加の活性化合物を同定および／または開発することができる。
１．分子データベースの検索による設計
合理的設計の１つの方法は，分子のデータベースから化合物のコンピュータ表示をドッキングさせることにより調節剤を検索することである。公共的に利用可能なデータベースとしては，以下のものが挙げられる：
a) ACD , Molecular Designs Limited
b) NCI , National Cancer Institute
c) CCDC , Cambridge Crystallographic Data Center
d) CAST , Chemical Abstract Service
e) Derwent , Derwent Information Limited
f) Maybridge , Maybridge Chemical Company LTD
g) Aldrich , Aldrich Chemical Company
h) Directory of Natural Products ,Chapman & Hall
１つのそのようなデータベース（ＡＣＤ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｎｆｏｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ）は，合成的に誘導されたかまたは天然産物である化合物を含む。当業者に利用可能な方法は，二次元で表されたデータセットを三次元で表されたデータセットに変換することができる。これらの方法は，ＣＯＮＣＯＲＤ，Ｔｒｉｐｏｓ ＡｓｓｏｃｉａｔｅｓまたはＤＥ−コンバータ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ等のコンピュータプログラムを用いて実施することができる。
構造に基づく調節剤の設計の多くの方法が当該技術分野において知られている（Ｋｕｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，（１９８２），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６２：２６９；Ｋｕｎｔｚｅｔａ Ｚ．，（１９９４），Ａｃｃ．Ｃｈｅｒｎ．Ｒｅｓ．２７：１１７；Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９２），Ｊ．Ｃｏｍｐｔ．Ｃｈｅｍ．１３：５０５；Ｂｏｈｍ，（１９９４），Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ８：６２３）。
合理的調節剤設計の当業者に広く用いられているコンピュータプログラムはＤＯＣＫ（ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ｉｎ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）である。このコンピュータプログラムおよび類似のプログラムにおいて用いられる一般的方法は，以下の３つの用途に記載されている。これらの手法のいくつかに関するより詳細な情報は，Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ，１９９５に見いだすことができる。この目的のために用いられる典型的なコンピュータプログラムは，以下の工程または機能を含むプロセスを実行することができる：
（ａ）存在する化合物を蛋白質からを除去する；
（ｂ）コンピュータプログラム（ＤＯＣＫ等）を用いて，または対話式に化合物を活性部位に動かすことにより，活性部位中に別の化合物の構造をドッキングさせる；
（ｃ）化合物と活性部位原子との間の空間を特性決定する；
（ｄ）化合物と活性部位との間の空いている空間に適合することができ，かつ（ｉｉ）化合物と連結することができる分子フラグメントについてライブラリを探索する；そして
（ｅ）上で見いだされたフラグメントを化合物に連結して，新たな改変された化合物を評価する。
パート（ｃ）は，活性部位の原子と化合物との間に形成される幾何学および相補的相互作用を特定決定することを表す。良好な幾何学的適合は，望ましくない立体相互作用を形成せずに化合物と活性部位原子との間で有効な表面積が共有される場合に達成することができる。当業者には，この方法はパート（ｄ）および（ｅ）を省略して多くの化合物のデータベースをスクリーニングすることにより実施することができることがわかるであろう。
ＰＰＡＲ機能の調節剤の構造に基づく設計および同定は，アッセイスクリーニングと組み合わせて用いることができる。化合物の大きなコンピュータデータベース（約１０，０００化合物）を数時間またはそれ以下で検索することができるため，コンピュータに基づく方法は，ＰＰＡＲ機能の潜在的調節剤として生化学的または細胞アッセイにおいて試験される化合物の範囲を狭めることができる。
構造に基づく調節剤設計に関する上述の記載は，すべてを網羅するものではなく，文献には他の方法が報告されており，これらも用いることができる。例えば，以下のものが挙げられる：
(1) CAVEAT: Bartlett et al.,(1989), in Chemical and Biological Problems in Molecular Recognition, Roberts, S.M.; Ley, S.V.; Campbell, M.M. eds.; Royal Society of Chemistry: Cambridge, pp.l82-l96.
(2) FLOG: Miller et al., (1994), J. Comp. Aided Molec. Design 8:153.
(3) PRO Modulator: Clark et al., (1995), J. Comp. Aided Molec. Design 9:13.
(4) MCSS: Miranker and Karplus, (1991), Proteins: Structure, Function, and Genetics 11:29.
(5) AUTODOCK: Goodsell and Olson, (1990), Proteins: Structure, Function, and Genetics 8:195.
(6) GRID: Goodford, (1985), J. Med. Chem. 28:849.
２．ＰＰＡＲとの複合体中の化合物を改変することによる設計
化合物を潜在的調節剤として同定する別の方法は，ポリペプチド活性部位において現存する調節剤を改変することである。例えば，調節剤のコンピュータ表示をＰＰＡＲ活性部位のコンピュータ表示中で改変することができる。この手法の詳細な説明は，例えば，ＬＵＤＩのｔｈｅ Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ Ｕｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ，１９９５に見いだされる。調節剤のコンピュータ表示は，典型的には化学基または基を欠失させることにより，または化学基または基を付加することにより改変することができる。
化合物をそれぞれ改変したのち，改変された化合物および活性部位の原子をコンフォメーション中でシフトさせて，２つの分子の間に形成される相補的相互作用に沿って調節剤と活性部位原子との間の距離を評点することができる。良好な幾何学的適合および良好な相補的相互作用が達成されたときに，完全な評点とすることができる。良好な評点を有する化合物は潜在的調節剤である。
３．ＰＰＡＲに結合する化合物の構造を改変することによる設計
構造に基づく調節剤設計の第３の方法は，調節剤構築または調節剤検索コンピュータプログラムにより設計された化合物をスクリーニングすることである。これらのタイプのプログラムの例は，ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｃａｔａｌｙｓｔに見いだすことができる。このプログラムを使用するための説明は，ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ（１９９５）に記載されている。本明細書において用いられる他のコンピュータプログラムは，ＩＳＩＳ／ＨＯＳＴ，ＩＳＩＳ／ＢＡＳＥ，ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＵＮＩＴＹ（Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）である。
これらのプログラムは，化合物−ＰＰＡＲ複合体の三次元構造の活性部位から除去された化合物の構造について実行することができる。そのような化合物についてプログラムを実行することは，これが生物学的に活性なコンフォメーションをとっているため，好ましい。
調節剤構築コンピュータプログラムは，ＰＰＡＲまたは他の生物分子と複合体を形成している化合物中の化学基のコンピュータ表示をコンピュータデータベースからの基と置き換えるために用いることができるコンピュータプログラムである。調節剤検索コンピュータプログラムは，特定の生物分子に結合した化合物と類似する三次元構造および類似する化学基を有するコンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示を検索するために用いることができるコンピュータプログラムである。
典型的なプログラムは，以下の一般的工程を用いて実行することができる：
（ａ）化合物を化学的特徴，例えば水素結合ドナーまたはアクセプター，疎水的／親水的部位，正にイオン化可能な部位，または負にイオン化可能な部位等によりマッピングする；
（ｂ）マッピングされた特徴に幾何学的束縛を加える；そして
（ｃ）（ｂ）で生成したモデルを用いてデータベースを検索する。
当業者はまた，（ｂ）のモデル中に化合物の可能な化学的特徴のすべてが存在する必要はないことを認識するであろう。モデルの任意のサブセットを用いて，データベース検索用の異なるモデルを生成することができる。
Ｂ．ＰＰＡＲ構造および分子スキャフォールドを用いる活性化合物の同定
通常は，実質的なレベルの活性を有するスクリーニングヒットに基づいて適用される上述した方法に加え，種々のＰＰＡＲについてリガンド結合部位を含む結晶構造が利用可能であれば，追加のＰＰＡＲ活性化合物を同定し開発するためのスキャフォールド法を行うことができる。例として，そのようなスキャフォールド法は，式Ｉに含まれるかまたは式Ｉのスキャフォールドコアを有する分子スキャフォールドを用いて適用することができるが，同定された他の分子スキャフォールドにも適用することができる。
すなわち，本発明はまた，リガンド結合部位および同定されたＰＰＡＲ結合化合物に関する構造情報を用いることにより，ＰＰＡＲに対して活性なリガンドを設計する方法に関する。そのような方法は，多くの方法により実行することができるが（例えば上述したようにして），非常に好ましくは，このプロセスは分子スキャフォールドを利用する。そのような開発プロセスおよび関連する方法は，ＰＰＡＲに，個々におよび／または任意の対で，またはファミリーとして適用することにより示されているように，以下に一般的に説明する。
分子スキャフォールドは，低いまたは非常に低い親和性で標的に結合し，典型的にはその標的に対して低いまたは非常に低い活性を有するか，および／または標的分子のファミリーに広く作用する低分子量の分子である。スキャフォールドまたは他の化合物が標的ファミリーの複数のメンバーに広く作用する能力は，リガンドの開発において有利である。例えば，スキャフォールドまたはスキャフォールドの組は，標的ファミリーのメンバーの選択されたサブセットに対して所望の特異性を有するか，または所望の交叉活性を有するリガンドを開発するための出発化合物として働くことができる。さらに，それぞれが標的ファミリーのメンバーと結合する１組のスキャフォールドの同定は，特定の標的または標的のサブセット用のリガンドを開発するための出発点を選択するのに有益な基礎を与える。多くの場合，スキャフォールドが標的ファミリーの複数のメンバーに結合するか，および／またはそれに対して活性を有する能力は，標的ファミリーにわたって存在する活性部位または結合部位のホモロジーに関連する。
標的ファミリーの複数のメンバーにわたって活性なスキャフォールドは，比較的高いホモロジーの表面または残基と相互作用し，すなわち，結合ポケットの保存された領域に結合する。複数のメンバーと結合するスキャフォールドは，例えば，標的結合部位間の相違を利用して特異性を与えることにより，および類似性を利用して交叉反応性を設計することにより，より高い特異性を与えるかまたは特定の交叉反応性を有するように改変することができる。特定の標的と魅力的な相互作用を与える置換基の付加は，典型的には結合親和性を高め，しばしば活性を増加させる。リガンド開発プロセスの種々の部分は以下の節により詳細に説明するが，以下は，スキャフォールドに基づくリガンド開発のための有益なアプローチを説明する。
スキャフォールドに基づくリガンド開発（スキャフォールドに基づく薬剤発見）は，種々の方法により実行することができるが，蛋白質の大規模発現は，結晶化，共結晶，および生化学的スクリーニング（例えば，結合および活性アッセイ）のための材料を提供するのに有用である。結晶化のためには，アポ蛋白質について結晶化条件を確立し，これらの結晶から構造を決定することができる。スクリーニングのためには，好ましくは特定の標的ファミリーについて選択されたバイアスのかかったライブラリを，標的に対する結合および／または活性についてスクリーニングする。非常に好ましくは，標的ファミリーからの複数のメンバーをスクリーニングする。そのようなスクリーニングは，単一の標的に対するものであっても，標的ファミリーの複数のメンバーに対するものであっても，スクリーニングヒットを与える。低い親和性および／または低い活性のヒットを選択する。そのような低い親和性のヒットは，スキャフォールド分子を同定することができるか，または，結合分子間の共通の特徴を分析することにより，スキャフォールド分子の同定を可能とする。次に，共通の構造を含むより簡単な分子を試験して，これらが結合および／または活性を保持しているか否かを判定し，このことにより，スキャフォールド分子を同定することができる。
特定の標的ファミリーの複数のメンバーをスクリーニングに用いる場合，化合物の結合および／または活性における重複は，結晶化させる化合物についての有用な選択を与えることができる。例えば，標的ファミリーからの３個の標的分子について，各標的が特定のライブラリのスクリーニングにおいて約２００−５００個のヒットを与えれば，これらのヒットのはるかに小さいサブセットが，３つの標的のうち任意の２つに共通であろうし，さらに小さいサブセット，例えば１００−３００個が３つすべての標的に共通であろう。多くの場合，３つすべての標的に共通するサブセット中の化合物は，リガンド開発のために最も広い可能性を与えるため，これが共結晶学用に選択されるであろう。
共結晶学用の化合物が一旦選択されれば，共結晶を形成する条件を決定して，共結晶構造の決定を可能とし，構造を解くことにより標的の結合部位における結合化合物の幾何学的配置を決定することができる（これは，アポ蛋白質結晶構造がすでに決定されている場合，またはホモロジーモデルにおいて近いホモログの構造が利用可能である場合，これらは非常に助けになるであろう）。好ましくは，共結晶は，化合物をアポ蛋白質の結晶中に浸漬するよりも，直接共結晶により形成する。
結合化合物の共結晶および構造に関する知識から，選択フィルタ，例えば，（１）結合モード，（２）置換用の複数の部位，および／または（３）追跡可能な化学のフィルタを適用することにより，スキャフォールドまたは他の結合化合物をさらに選択することが可能である。結合モードフィルターは，例えば，支配的な結合モードの表示に基づくことができる。すなわち，スキャフォールドまたはスキャフォールド群の化合物は，一致する幾何学的配置で結合し，好ましくは，標的ファミリーの複数のメンバーに対して一致する幾何学的配置で結合する。スキャフォールドを置換用の複数の部位についてフィルタリングすることは，スキャフォールドの構造を適切に改変する能力がより高いため，特定の標的のためのリガンドの開発に大きな可能性を提供する。追跡可能な化学をフィルタリングすることもまた，誘導化合物を製造するための合成経路を利用することができるため，スキャフォールドから誘導されるリガンドの製造を容易にする。そのような開発のプロセスを実施することにより，スキャフォールド，好ましくは多様な構造のスキャフォールドが得られる。
場合によっては，特定の標的に関して開発プロセスのいくつかまたは全てを進めることが実用的でないかまたは望ましくないかもしれない。例えば，特定の標的は分解しやすいために発現が困難であるかもしれず，結晶化が困難であるかもしれない。このような場合には，標的ファミリーからの代替標的を用いることができる。代替物は所望の標的と可能な限り類似したものとすることが望ましく，したがって，結合部位において高いホモロジーを有するファミリーメンバーを用いるべきであるか，または所望の標的の結合部位とより類似するように結合部位を改変してもよく，または所望の標的の配列の一部をファミリーメンバーの中に挿入して，ファミリーメンバーの配列の対応する部分を置き換えてもよい。
標的ファミリーについて１またはそれ以上のスキャフォールドが一旦同定されれば，スキャフォールドを用いて，ファミリーの特定のメンバーに，またはファミリーのメンバーの特定のサブセットに向けられた複数の生成物を開発することができる。すなわち，標的ファミリーの複数のメンバーに作用するスキャフォールドから出発して，増加した選択性を有する誘導体化合物（リガンド）を設計し試験することができる。さらに，そのようなリガンドは，典型的にはより高い活性を有するように，また，典型的にはより高い結合親和性を有するように開発される。このプロセスにおいては，広く作用するスキャフォールドから出発して，改良された選択性および活性プロファイルを有するリガンドを開発し，薬剤開発のためのリード化合物の同定につなげ，薬剤候補，および最終的な薬剤製品につなげる。
Ｃ．スキャフォールド
典型的には，特定のタイプの特性を有するスキャフォールド（および／またはスキャフォールドまたは結合化合物の同定用の化合物の組またはライブラリ）を選定すること，例えば，特定の標的に結合する可能性のより高い化合物を選定すること，および／または，薬剤様となるべき誘導体の製造を簡単にする物理学的および／または合成特性を有する，および／または改変または合成に便利な部位および化学を与える化合物を選択することが有利である。
分子スキャフォールドの有用な化学的特性には，限定されないが，以下の特性の１またはそれ以上の特性が含まれる：平均分子量が約３５０ダルトン未満，または約１５０−約３５０ダルトン，または約１５０−約３００ダルトンである；３未満のｃｌｏｇＰを有する；回転可能な結合の数が４未満である；水素結合ドナーおよびアクセプターの数が５未満または４未満である；極性表面積が１００Å未満である；蛋白質結合部位でスキャフォールドに結合したコンビナトリアルライブラリからの化学置換基が蛋白質結合部位のポケットに投影されるような幾何学的配置で結合する；およびその置換基結合点において改変することができる化学的に細工しやすい構造を有し，このことにより迅速なライブラリ構築を可能とする。
“分子極性表面積（ＰＳＡ）”との用語は，分子中の極性原子（通常は酸素，窒素および結合している水素）の表面寄与の合計を表す。極性表面積は，腸吸収または脳血液関門の浸透等の薬剤輸送特性とよく相関していることが示されている。
コンビナトリアルライブラリ中に含めるための個々の化合物の追加の有用な化学的特性としては，目的とする少なくとも１つの蛋白質への化合物の結合に干渉しないであろう化学成分を化合物に付加し，ライブラリのメンバーに望ましい特性を付与するであろう能力，例えば，ライブラリメンバーが目的とする細胞および／または臓器に能動的に輸送されるようにする能力，または組織またはプロテオミクスプロファイリングの目的で用いるためにクロマトグラフィーカラム等のデバイスに付着する能力（例えば，ビオチンなどの分子を介してストレプトアビジンカラムに）が挙げられる。
当業者は，スキャフォールドまたはライブラリのメンバーが使用の特定の要件に応じて有することが望ましい他の特性，およびこれらの特性を有する化合物もまた，同様の様式で検索され同定されることができることを理解するであろう。アッセイのために化合物を選択する方法は当業者に知られており，例えば，方法および化合物は米国特許６，２８８，２３４，６，０９０，９１２，５，８４０，４８５（それぞれは全ての表および図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。
種々の態様において，本発明は，分子ファミリーの複数のメンバーに結合するリガンドを設計する方法を提供し，ここで，リガンドは共通の分子スキャフォールドを含む。すなわち，化合物の組を，分子ファミリー，例えば蛋白質ファミリーの複数のメンバーに対する結合についてアッセイすることができる。複数のファミリーメンバーに結合する１またはそれ以上の化合物は，分子スキャフォールドとして同定することができる。標的分子の結合部位におけるスキャフォールドの幾何学的配置が決定され，化学的に細工しやすい構造が同定されると，１または数個の分子スキャフォールドから出発して１組のリガンドを合成し，複数のリガンドを得ることができる。ここで，各リガンドは，スキャフォールドに対して変更または変化した結合親和性または結合特異性で分子ファミリーの別個の標的分子に結合する。すなわち，同じ分子スキャフォールドに基づいて，分子ファミリーのメンバーを別個に標的とし，特異的様式でこれらに作用する複数の薬剤リード分子を設計することができる。
Ｄ．結合アッセイ
１．結合アッセイの使用
本発明の方法は，化合物の標的分子への結合をバックグラウンドシグナルの標準偏差の少なくとも約３倍，またはバックグラウンドシグナルの標準偏差の少なくとも約４倍のシグナルで検出しうるアッセイを含むことができる。アッセイはまた，化合物を標的分子に対する低親和性の結合についてアッセイすることを含むことができる。異なる標的タイプについて結合を示す多種のアッセイが知られており，本発明のために用いることができる。蛋白質ファミリーに広く作用する化合物は，その結合の特性が広いため，個々の標的に対して高い親和性を有しないと考えられる。すなわち，アッセイ（例えば本明細書に記載されるように）は，非常に好ましくは，低い親和性，非常に低い親和性，および極めて低い親和性で結合する化合物の同定を可能とする。したがって，効力（または結合親和性）は潜在的に有用な結合化合物の同定の徴候の主たるものではなく，最も重要なものですらない。そうではなく，低い親和性，非常に低い親和性，または極めて低い親和性で結合する化合物であっても，リガンド設計プロセスの次の段階に続けることができる分子スキャフォールドであると考えられる。
上述したように，蛋白質ファミリーに広く作用するスキャフォールドを設計または発見するために，目的とする蛋白質を化合物の集合または組についてアッセイすることができる。アッセイは，好ましくは酵素アッセイまたは結合アッセイでありうる。ある態様においては，スクリーニングされる化合物の溶解性を高め，次にアッセイにおいて活性を示すすべての化合物を，低い親和性で結合するもの，またはバックグラウンドシグナルの標準偏差の約３倍のシグナルを生成するものを含め，分析することが望ましい。これらのアッセイは，任意の適当なアッセイ，例えば，２つの結合パートナーの間の結合親和性を測定する結合アッセイでありうる。本発明の実施に有用な種々のタイプのスクリーニングアッセイが当該技術分野において知られており，例えば，米国特許５，７６３，１９８，５，７４７，２７６，５，８７７，００７，６，２４３，９８０，６，２９４，３３０，および６，２９４，３３０（これらのそれぞれは，すべての表および図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるものが挙げられる。
アッセイの種々の態様においては，少なくとも１つの化合物，化合物の少なくとも約５％，少なくとも約１０％，少なくとも約１５％，少なくとも約２０％，または少なくとも約２５％は低い親和性で結合することができる。多くの場合，スクリーニングアッセイにおいて化合物の約２０％までが活性を示すことができ，次にこれらの化合物をハイスループット共結晶学，コンピュータ分析で直接分析して，化合物を共通の構造的特性（例えば，構造的コアおよび／または形状および極性の特性）を有する群にグループ分けし，活性を示す化合物の間で共通する化学構造を同定することができる。
当業者は，判定は特定の状況の必要性に適した基準に基づいて行うことができること，および判定はコンピュータソフトウエアプログラムにより行うことができることを理解するであろう。ほとんどいかなる数のスキャフォールドを含む群も作成することができ，選択される基準は，各群について有利であると見なされる任意の数のスキャフォールドに到達するまで，厳密性の増大する基準に基づくことができる。
２．表面プラスモン共鳴
結合パラメータは，表面プラスモン共鳴を用いて，例えば固定化された結合成分でコーティングしたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｊａｐａｎ）を用いて測定することができる。表面プラスモン共鳴を用いて，標的分子に対して向けられるｓＦｖまたは他のリガンドの間の反応の微視的な会合および解離定数を特性決定する。そのような方法は以下の参考文献に一般に記載されており，これらを本明細書の一部としてここに引用する（Vely F. et al., BIAcoreR analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions, Methods in Molecular Biology. 121:313-21, 2000; Liparoto et al., Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex, Journal of Molecular Recognition. 12:316-21, 1999; Lipschultz et al., Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance, Methods. 20(3):310-8, 2000; Malmqvist., BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions, Biochemical Society Transactions 27:335-40, 1999; Alfthan, Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering, Biosensors & Bioelectronics. 13:653-63, 1998; Fivash et al., BIAcore for macromolecular interaction, Current Opinion in Biotechnology. 9:97-101, 1998; Price et al.; Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin. Tumour Biology 19 Suppl 1:1-20, 1998; Malmqvist et al, Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins, Current Opinion in Chemical Biology. 1:378-83, 1997; O'Shannessy et al., Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology, Analytical Biochemistry. 236:275-83, 1996; Malmborg et al., BIAcore as a tool in antibody engineering, Journal of Immunological Methods. 183:7-13, 1995; Van Regenmortel, Use of biosensors to characterize recombinant proteins, Developments in Biological Standardization. 83:143-51, 1994; および O'Shannessy, Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature, Current Opinions in Biotechnology. 5:65-71, 1994.）。
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は，表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的特性を用いて，金／ガラスセンサーチップインターフェイスの表面に置かれたデキストランマトリクス，すなわちデキストランバイオセンサーマトリクスに結合した蛋白質濃度の変化を検出する。簡単には，蛋白質を既知の濃度でデキストランマトリクスに共有結合させ，蛋白質のリガンドをデキストランマトリクスを通して注入する。センサーチップ表面の反対側に向けられた近赤外線は，反射し，また金フィルム中でエバネッセント波を誘導し，これは次に，共鳴角として知られる特定の角度で反射光の強度の低下を引き起こす。センサーチップ表面の屈折率が変化すると（例えば，結合した蛋白質へのリガンドの結合により），共鳴角のシフトが生ずる。この角度シフトを測定することができ，これは，１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ2の表面蛋白質濃度と等しくなるように共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化を時間に対してセンソグラムのｙ軸に沿って表示し，これは任意の生物学的反応の会合および解離を示す。
Ｅ．ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは，典型的には，自動化アッセイを用いて多数の化合物を所望の活性について検索する。典型的には，ＨＴＳアッセイは，特定の酵素または分子に作用する化学物質のスクリーニングにより新規薬剤を発見するために用いられる。例えば，ある化学物質が酵素を不活性化すれば，これは疾病を引き起こす細胞内でのプロセスを防止するのに有効であることを証明するかもしれない。ハイスループット方法により，研究者は，ロボット化された運転システムおよび結果の自動分析を用いて，数千種類の異なる化学物質を各標的分子に対して非常に迅速にアッセイすることができる。
本明細書において用いる場合，，“ハイスループットスクリーニング”または“ＨＴＳ”とは，ロボット化されたスクリーニングアッセイを用いて多数の化合物（ライブラリ），一般には数万から数十万種類の化合物を迅速にインビトロスクリーニングすることを表す。ウルトラハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）とは一般に，１日に１００，０００回以上試験するよう加速されたハイスループットスクリーニングを表す。
ハイスループットスクリーニングを行うためには，多容器担体またはプラットホームにサンプルを入れることが有益である。多容器担体は，多数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。マルチウエルマイクロプレートを担体として用いることができる。そのようなマルチウエルマイクロプレート，および多数のアッセイにおけるその使用方法はいずれも当該技術分野において知られており，市販されている。スクリーニングアッセイは，較正およびアッセイの成分の正しい操作の確認の目的で対照を含めてもよい。通常は，化学ライブラリのメンバー以外のすべての反応物を含む空ウエルを含める。別の例としては，その酵素に対する調節剤が求められている酵素の既知の阻害剤（またはアクチベータ）をアッセイの１つのサンプルとともにインキュベートし，得られる酵素活性の低下（または上昇）を競合剤または対照として用いてもよい。調節剤を酵素アクチベータまたは阻害剤と組み合わせて，酵素の活性化またはさもなくば既知の酵素調節剤の存在により引き起こされる抑制を阻害する調節剤を見いだすことができることが理解されるであろう。同様に，標的に対するリガンドが求められる場合，対照／較正アッセイウエルに標的の既知のリガンドが存在していてもよい。
Ｆ．スクリーニングアッセイにおける酵素反応および結合反応の測定
酵素反応および結合の進行を例えば多容器担体において測定する手法は当該技術分野において知られており，例えば，限定されないが，以下のものが挙げられる。
分光測光および分光蛍光アッセイは当該技術分野においてよく知られている。そのようなアッセイの例としては，過酸化物の検出のための比色アッセイが挙げられる（Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓＣｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９７２，Ｐａｇｅ ４３７）。
蛍光分光法を用いて反応生成物の生成をモニターすることができる。蛍光方法論は一般に吸収方法論より感度が高い。蛍光プローブの使用は当業者によく知られている。概説としては，Ｂａｓｈｆｏｒｄら（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．９１−１１４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．（１９８７）；およびＢｅｌｌ，Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１５５−１９４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９８１）を参照。
分光蛍光法においては，標的酵素によりプロセシングされたときにその固有の蛍光が変化する基質に酵素を曝露する。典型的には，基質は非蛍光であり，１またはそれ以上の反応により蛍光団に変換される。非限定的例として，ＳＭａｓｅ活性は，Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて測定することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するためには，以下の反応が生ずる。まず，ＳＭａｓｅはスフィンゴミエリンを加水分解してセラミドおよびホスホリルコリンを生ずる。第２に，アルカリホスファターゼがホスホリルコリンを加水分解してコリンを生ずる。第３に，コリンはコリンオキシダーゼにより参加されてベタインとなる。最後に，西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下でＨ2Ｏ2がＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して，蛍光生成物であるレゾルフィン（Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）を生成し，ここからのシグナルを分光蛍光計を用いて検出する。
蛍光偏光（ＦＰ）は，蛍光団がレセプター蛋白質等のより大きな分子に結合して，結合したリガンドから偏光蛍光が放出されるときに生ずる分子の回転速度の低下に基づく。ＦＰは，平面偏光により励起された後の蛍光団放出の垂直および水平成分を測定することにより経験的に決定される。蛍光団の分子の回転が減少すると偏光放出は増加する。蛍光団は，より大きな分子（すなわちレセプター）に結合して，蛍光団の分子の回転が遅くなると，より大きな偏光されたシグナルを生成する。偏光シグナルの大きさは，蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって，“結合した”シグナルの偏光は，高親和性結合の維持に依存する。ＦＰは均一系の技術であり，反応は非常に速く，平衡に達するまで数秒間から数分間である。試薬は安定であり，大きなバッチを製造することができ，したがって再現性が高い。これらの特性のため，ＦＰは高度に自動化しうることが示されており，単一の予め混合したトレーサー−レセプター試薬とともに１回インキュベートすることにより実施される。概説としては，Ｏｗｉｃｋｉら（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓｉｎ Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１７：２７，１９９７）を参照。
ＦＰは，その読み出しが放出強度に依存しないため（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７５：２５４−２５６，１９９５；Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４：３−２８，１９８１），したがって蛍光放出を消光する有色化合物の存在に反応しないため，特に望ましい。ＦＰおよびＦＲＥＴ（下記参照）は，スフィンゴ脂質レセプターとそのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物の同定に適している。例えば以下を参照：Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５：７７−８８，２０００。
ＦＰアッセイにおいて用いることができるスフィンゴ脂質由来の蛍光団は市販されている。例えば，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）は最近スフィンゴミエリンおよび１つのセラミド蛍光団を販売している。これらは，それぞれ，Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５−スフィンゴミエリン）；Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２−スフィンゴミエリン）；およびＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５−セラミド）である。米国特許４，１５０，９４９，（ゲンタマイシンのイムノアッセイ）は，フルオレセインで標識したゲンタマイシン，例えば，フルオレセインチオカルバミルゲンタマイシンを開示する。さらに別の蛍光団は，当業者によく知られる方法を用いて製造することができる。
例示的な通常および偏光蛍光リーダーとしては，ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（ＴｅｃａｎＡＧ，Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。他のアッセイ用の一般的マルチウエルプレートリーダー，例えば，ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダーおよびＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウエルプレート分光光度計が利用可能である（いずれもＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから）。
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は相互作用を検出する別の有用なアッセイであり，これまでに記述されている。例えば，Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８−１８２，１９９６；Ｍｉｔｒａ ｅ ｔａｌ．，Ｇｅｎｅ １７３：１３−１７１９９６；およびＳｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００−３４５，１９９５を参照。ＦＲＥＴは，既知の励起波長および放出波長を有する近接した２つの蛍光基質間のエネルギーの移動を検出する。一例として，蛋白質をグリーン蛍光蛋白質（ＧＦＰ）との融合蛋白質として発現させることができる。２つの蛍光蛋白質が近接しているとき，例えば蛋白質が標的分子と特異的に相互作用すると，一方の励起された分子から他方に共鳴エネルギーが移動しうる。その結果，サンプルの放出スペクトルがシフトし，これを蛍光計，例えばｆＭＡＸマルチウエル蛍光計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ Ｃａｌｉｆ．）で測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は，標的分子との相互作用を検出するのに特に有用なアッセイである。ＳＰＡは，医薬産業界で広く使用されており，以下に記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２３６５−２３７３（１９９７）；Ｋａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３：２８２−２８３（１９９６）；Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１：４９４−５００（１９８７））。米国特許４，６２６，５１３および４，５６８，６４９，および欧州特許０，１５４，７３４も参照。１つの市販のシステムはＦＬＡＳＨ ＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントがコーティングされたプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いる。
標的分子は，種々のよく知られる手段によりシンチレータプレートに結合させることができる。融合蛋白質，例えばＧＳＴ，Ｈｉｓ６またはＦｌａｇ融合蛋白質に結合するよう誘導化されたシンチラントプレートが利用可能である。標的分子が蛋白質複合体または多量体である場合，一方の蛋白質またはサブユニットを最初にプレートに結合させ，次に複合体のもう一方の成分を結合条件下で後に加えて，結合した複合体を得る。
典型的なＳＰＡアッセイにおいては，発現プール中の遺伝子産物は放射性標識されており，これをウエルに加えて，ウエルに固定化標的分子およびシンチラントがコーティングされている固相と相互作用させる。アッセイは直ちに測定してもよく，平衡に達するようにしてもよい。いずれの場合も，放射性標識はシンチラントコーティングと十分に近接すると，ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ Ｃｏｎｎ．）等のデバイスにより検出可能なシグナルを生成する。放射性標識された発現生成物が標的分子に結合すると，放射性標識は，検出可能なシグナルを生成するのに十分長い時間シンチラントの近傍に残留する。
これに対し，標的分子に結合しないかまたは弱くしか結合しない標識蛋白質は，バックグラウンドより高いシグナルを生成するのに十分に長い時間シンチラントの近傍に残留しないであろう。ランダムブラウン運動により引き起こされる，シンチラントの近傍で費やされる任意の時間もまた，有意な量のシグナルを生じないであろう。同様に，発現工程の間に用いた残留した取り込まれていない放射性標識が存在するかもしれないが，これは標的分子と相互作用せずに溶液中に存在するため，有意なシグナルを生成しないであろう。したがって，これらの非結合相互作用はあるレベルのバックグラウンドシグナルの原因となり，これは数学的に除去することができる。得られるシグナルが多すぎる場合には，所望の特異性が得られるまで塩または他の修飾剤をアッセイプレートに直接加えることができる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７：１１２−１１９，１９９８）。
さらに，アッセイは，Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ａｓｓａｙ）のフォーマット，例えば，Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を利用することができる。Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ は以下に一般に記載されている（Ｓｅｅｔｈａｌａ ａｎｄ Ｐｒａｂｈａｖａｔｈｉ，Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋａｒ Ｐｕｂ．２００１，ｐｐ．１０６−１１０）。この手法のＰＰＡＲレセプターリガンド結合アッセイへの応用は，例えば，Ｘｕら（２００２，Ｎａｔｕｒｅ ４１５：８１３−８１７）に記載されている。
Ｇ．化合物および分子スキャフォールドのアッセイ
上述したように，スキャフォールドの好ましい特性には，低分子量（例えば，３５０Ｄａ未満，または約１００−約３５０ダルトン，または約１５０−約３００ダルトン）であることが含まれる。好ましくは，スキャフォールドのｃｌｏｇＰは，−１から８，より好ましくは６，５，または４未満，最も好ましくは３未満である。特定の態様においては，ｃｌｏｇＰは−１から上限２，３，４，５，６，または８の範囲であり；または０から上限２，３，４，５，６，または８の範囲である。好ましくは，回転可能な結合の数は５未満であり，より好ましくは４未満である。好ましくは，水素結合のドナーおよびアクセプターの数は６未満，より好ましくは５未満である。有用でありうる別の基準は極性表面面積（Ｐｏｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）が１００未満であることである。特定の用途に適した基準の同定に有用な手引は，Ｌｉｐｉｎｓｋｉら（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２３（１９９７）３−２５，その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に見いだされる。
スキャフォールドは，好ましくは，スキャフォールドの置換基成分が蛋白質結合部位のポケット内に位置を定めるようなコンフィギュレーションで所定の蛋白質結合部位に結合する。また，化学的に，特に合成反応により修飾することができる化学的に細工しやすい基を有しており，コンビナトリアルライブラリを容易に作成しうることは，スキャフォールドの好ましい特性でありうる。またスキャフォールド上に，目的とする蛋白質へのスキャフォールドの結合には干渉しないがスキャフォールドが所望の特性を達成することを引き起こす，例えば，スキャフォールドが細胞および／または臓器へ能動輸送されるようにする，スキャフォールドがクロマトグラフィーカラムに付着することを可能として分析を容易にする，または別の所望の特性を与える他の成分を付加する位置を有することも好ましい。分子スキャフォールドは，任意の親和性で標的分子に結合することができ，例えば，バックグラウンドシグナルの標準偏差の約３倍として測定可能な親和性で，または高い親和性，中程度の親和性，低い親和性，非常に低い親和性，または極めて低い親和性で，結合することができる。
すなわち，上述の基準を利用して，所望の特性を有する多くの化合物を選択することができる。上述した基準を有する多くの化合物は市場で入手可能であり，方法を適用すべき特定の要求に応じてアッセイ用に選択することができる。場合によっては，十分に大きい数の化合物が特定の基準を満足するかもしれず，類似の化合物をグループ分けする別の方法が有用であるかもしれない。分子の類似性を評価する種々の方法，例えばＴａｎｉｍｏｔｏ係数が用いられてきている（Ｗｉｌｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３８（１９９８），９８３−９９６を参照）。これらは，高度に構造的に重複する化合物の群のより小さいサブセットを選択するために用いることができる。さらに，同じ目的で，化合物または化合物の構造的成分の間の相関に基づくクラスタ分析を実施することができる。化学的問題に適用されるこれらの方法の概説については以下を参照：（Ｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ９（１９６７）３７３−３８０，Ｊａｒｖｉｓ ａｎｄ Ｐａｔｒｉｃｋ ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｉｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ Ｃ−２２（１９７３）１０２５−１０３４ ｆｏｒ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，およびＤｏｗｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３４（１９９４）１０９４−１１０２。潜在的スキャフォールドの大きな群の化学成分を誘導化する１つの方法は，１０原子以上の成分が得られるようバーチャルで化合物を回転可能な結合で切断することである。得られる成分は，ある類似性の尺度，例えばＴａｎｉｍｏｔｏ係数に基づいてクラスタリングして，元の化合物の集合中の共通の成分グループを得ることができる。各成分グループについて，その成分を含むすべての化合物をクラスタリングし，得られるクラスターを用いて，共通の化学コア構造を含む多様な化合物の組を選択する。このようにして，数百万種類の市販の化合物からであってもスキャフォールドの有用なライブラリを誘導することができる。
“化合物ライブラリ”または“ライブラリ”とは，異なる化学構造を有する異なる化合物の集合物である。化合物ライブラリはスクリーニング可能である。すなわち，その中の化合物ライブラリメンバーをスクリーニングアッセイに供することができる。好ましい態様においては，ライブラリメンバーは，約１００−約３５０ダルトン，または約１５０−約３５０ダルトンの分子量を有することができる。
ライブラリは，標的分子に低い親和性で結合する少なくとも１つの化合物を含むことができる。候補化合物のライブラリは，多くの異なるアッセイ，例えば，蛍光偏光アッセイ等の上述されるようなアッセイによりアッセイすることができる。ライブラリは，化学的に合成されたペプチド，ペプチド模倣体，またはコンビナトリアル化学のアレイから構成されるものであることができ，これは大きくても小さくてもよく，集中的であっても非集中的であってもよい。“集中的”とは，化合物の集合物が先に特性決定されている化合物および／またはファーマコフォアの構造を用いて調製されることを意味する。
化合物ライブラリは，天然の起源から単離された分子，人工的に合成された分子，または，１またはそれ以上の成分が可変であるように合成され，単離され，またはその他の方法により調製した分子，例えば，独立して，単離されたかまたはランダムに合成された成分を含むことができる。化合物ライブラリ中の分子のタイプとしては，限定されないが，有機化合物，ポリペプチドおよび核酸（これらの用語は本明細書において使用されるとおりである）およびこれらの誘導体，コンジュゲートおよび混合物が挙げられる。本発明に有用な化合物ライブラリは，市場で購入することができるか，または，例えば，限定されないが，コンビナトリアルケミストリ手法，発酵法，植物または細胞抽出法等のいずれかの手段により製造または取得することができ（例えば以下を参照：Cwirla et al., Biochemistry 1990, 87, 6378-6382; Houghten et al., Nature 1991, 354, 84-86; Lam et al., Nature 1991, 354, 82-84; Brenner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5381-5383; R. A. Houghten, Trends Genet. 1993, 9, 235-239; E. R. Felder, Chimia 1994, 48, 512-541; Gallop et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251; Gordon et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401; Carell et al., Chem. Biol. 1995, 3, 171-183; Madden et al., Perspectives in Drug Discovery and Design 2, 269-282; Lebl et al., Biopolymers 1995, 37 177-198），共有されている分子構造の周りで組み立てられた小分子；種々の市販または非市販の基により組み立てられた化学物質の集合，天然産物；海洋生物の抽出物，真菌，細菌，および植物が含まれる。
好ましいライブラリは，均一な反応混合物中に製造することができ，スクリーニングの前に未反応試薬をライブラリのメンバーから分離する必要はない。多くのコンビナトリアルケミストリ法は固体化学に基づくものであるが，液相コンビナトリアルケミストリもライブラリを生成することができる（Sun CM., Recent advances in liquid-phase combinatorial chemistry, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2:299-318, 1999）。
１またはそれ以上の予め選択された属性を有するメンバーをその中から得るための種々のタイプの分子のライブラリが製造されており，これは， 種々の手法, 例えば，限定されないが，パラレルアレイ合成（Houghton, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000 40:273-82, Parallel array and mixture-based synthetic combinatorial chemistry; solution-phase combinatorial chemistry (Merritt, Comb Chem High Throughput Screen 1998 1(2):57-72, Solution phase combinatorial chemistry, Coe et al., Mol Divers 1998-99;4(1):31-8, Solution-phase combinatorial chemistry, Sun, Comb Chem High Throughput Screen 1999 2(6):299-318, Recent advances in liquid-phase combinatorial chemistry）; 可溶性ポリマー上での合成（Gravert et al., Curr Opin Chem Biol 1997 1(1):107-13, Synthesis on soluble polymers: new reactions and the construction of small molecules）等により合成することができる（例えば以下を参照：Dolle et al., J Comb Chem 1999 1(4):235-82, Comprehensive survey of cominatorial library synthesis: 1998. Freidinger RM., Nonpeptidic ligands for peptide and protein receptors, Current Opinion in Chemical Biology; and Kundu et al., Prog Drug Res 1999;53:89-156, Combinatorial chemistry: polymer supported synthesis of peptide and non-peptide libraries）。化合物は，識別を容易にするために臨床的にタグ付けをすることができる（Chabala, Curr Opin Biotechnol 1995 6(6):633-9, Solid-phase combinatorial chemistry and novel tagging methods for identifying leads）。
炭水化物のコンビナトリアル合成およびオリゴサッカライドを含むライブラリが記載されている（Schweizer et al., Curr Opin Chem Biol 1999 3(3):291-8, Combinatorial synthesis of carbohydrates）。化合物ライブラリに基づく天然の産物の合成が記載されている（Wessjohann, Curr Opin Chem Biol 2000 4(3):303-9, Synthesis of natural-product based compound libraries）。
核酸のライブラリは，種々の手法，例えば，限定されないが，アプタマーの単離について本明細書に記載される手法により調製することができる。 ストレプトアビジン磁気ビーズ上にディスプレイされたオリゴヌクレオチドおよびポリアミノオリゴヌクレオチドのライブラリが知られている（Markiewicz et al., Synthetic oligonucleotide combinatorial libraries and their applications, Farmaco. 55:174-7, 2000） 。核酸ライブラリは，自動化質量分析機（Enjalbal C. Martinez J. Aubagnac JL, Mass spectrometry in combinatorial chemistry, Mass Spectrometry Reviews. 19:139-61, 2000）および平行タギング（Perrin DM., Nucleic acids for recognition and catalysis: landmarks, limitations, and looking to the future, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 3:243-69）等を用いて， 複雑な方法を用いずに平行サンプリングと組み合わせて解析することができる。
ペプチド模倣体は，コンビナトリアルケミストリおよび固相合成を用いて同定する（Kim HO. Kahn M., A merger of rational drug design and combinatorial chemistry: development and application of peptide secondary structure mimetics, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 3:167-83, 2000; al-Obeidi, Mol Biotechnol 1998 9(3):205-23, Peptide and peptidomimetric libraries. Molecular diversity and drug design）。合成は，完全にランダムであっても，部分的に既知のポリペプチドに基づくものであってもよい。
ポリペプチドライブラリは，種々の手法にしたがって製造することができる。簡単には，ファージディスプレイ手法を用いて，ペプチド模倣体の合成の基本として用いることができるポリペプチドリガンドを製造することができる（Gram H., Phage display in proteolysis and signal transduction, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2:19-28, 1999）。ポリペプチド，束縛されたペプチド，蛋白質，蛋白質ドメイン，抗体，一本鎖抗体フラグメント，抗体フラグメント，および抗体結合領域を，選択のために線状ファージ上にディスプレイさせる。
ヒト一本鎖Ｆｖ抗体の個々の変種の大きなライブラリが作成されている。例えば，以下を参照されたい：Siegel RW. Allen B. Pavlik P. Marks JD. Bradbury A., Mass spectral analysis of a protein complex using single-chain antibodies selected on a peptide target: applications to functional genomics, Journal of Molecular Biology 302:285-93, 2000; Poul MA. Becerril B. Nielsen UB. Morisson P. Marks JD., Selection of tumor-specific internalizing human antibodies from phage libraries. Source Journal of Molecular Biology. 301:1149-61, 2000; Amersdorfer P. Marks JD., Phage libraries for generation of anti-botulinum scFv antibodies, Methods in Molecular Biology. 145:219-40, 200l; Hughes-Jones NC. Bye JM. Gorick BD. Marks JD. Ouwehand WH., Synthesis of Rh Fv phage-antibodies using VH and VL germline genes, British Journal of Haematology. 105:811-6, 1999; McCall AM. Amoroso AR. Sautes C. Marks JD. Weiner LM., Characterization of anti-mouse Fc gamma RII single-chain Fv fragments derived from human phage display libraries, Immunotechnology. 4:71-87, 1998; Sheets MD. Amersdorfer P. Finnern R. Sargent P. Lindquist E. Schier R. Hemingsen G. Wong C. Gerhart JC. Marks JD. Lindquist E., Efficient construction of a large nonimmune phage antibody library: the production of high-affinity human single-chain antibodies to protein antigens (published erratum appears in Proc Natl Acad Sci USA 1999 96:795), Proc Natl Acad Sci USA 95:6157-62, 1998。
集中的なまたは高性能の化学ライブラリおよびファーマコフォアライブラリは，コンピュータ化学を利用した高度な戦略（例えば，Kundu B. Khare SK. Rastogi SK., Combinatorial chemistry: polymer supported synthesis of peptide and non-peptide libraries, Progress in Drug Research 53:89-156, 1999），およびデータベース検索およびドッキング，デノボ薬剤設計およびリガンド結合親和性の評価を用いる，構造に基づくリガンドの使用（Joseph-McCarthy D., Computational approaches to structure-based ligand design, Pharmacology & Therapeutics 84:179-91, 1999; Kirkpatrick DL. Watson S. Ulhaq S., Structure-based drug design: combinatorial chemistry and molecular modeling, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2:211-21, 1999; Eliseev AV. Lehn JM., Dynamic combinatorial chemistry: evolutionary formation and screening of molecular libraries, Current Topics in Microbiology & Immunology 243:159-72, 1999; Bolger et al., Methods Enz. 203:21-45, 1991; Martin, Methods Enz. 203:587-613, 1991; Neidle et al., Methods Enz. 203:433-458, 1991; U.S. Patent 6,178,384）を活用して設計することができる。
したがって，潜在的スキャフォールドのライブラリの選択，および特定の蛋白質ファミリー中の代表的な標的分子に対する結合を測定する１組のアッセイにより，ライブラリの標的蛋白質ファミリーへの結合をプロファイルするデータセットの作成が可能となる。このデータセット中の情報を用いて，異なる組の結合特性を有するスキャフォールドを同定することができる。すなわち，ファミリーの１つ，２つまたは３つのメンバーに結合するスキャフォールドのグループを特定の用途のために選択することができる。
多くの場合，標的蛋白質ファミリーの２またはそれ以上のメンバーへの結合を示すスキャフォールドのグループは，そのような結合が個々の標的蛋白質との特異的相互作用から生じている可能性が高いスキャフォールドを含むであろう。これは，スクリーニングアッセイの解釈を非常に複雑なものとする，いわゆる“無差別的阻害剤”の影響を実質的に減少させると期待される（ＭｃＧｏｖｅｒｎ ｅｔ ａｌＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：１７１２−２２，２００２を参照）。すなわち，多くの好ましい応用において，蛋白質ファミリー中の複数の標的分子への結合を示す特性を選択基準として用いて，望ましい特性を有する分子を同定することができる。さらに，１組の潜在的標的分子の特定のサブセットに結合するスキャフォールドの群を選択することができる。そのような場合としては，標的蛋白質ファミリーの３つのメンバーのうち任意の２つ，または５つのメンバーのうち任意の３つに結合するスキャフォールドのサブセットが挙げられる。
また，そのようなサブセットを組み合わせてまたは反対に用いて，追加の望ましい特性を有する一群のスキャフォールドをさらに規定することができる。このことは，蛋白質ファミリーのいくつかのメンバーの阻害，例えば腫瘍成長の阻害が，一方で正常な細胞機能に必須であることが見いだされている蛋白質ファミリーの他のメンバーの既知の望ましい効果に対して望ましくない効果を有する場合に，非常に有用性が高いであろう。そのような場合に有用であろう基準としては，３つの望ましい標的分子のうちの任意の２つに結合するスキャフォールドのサブセットを選択すること，および任意の３個の望ましくない標的分子の２以上に結合したものをこのグループから除くことが挙げられる。
Ｈ．結晶学
結合化合物を決定した後，標的に結合した化合物の幾何学的配置を決定する。好ましくは，この決定には，分子スキャフォールド化合物と標的との共結晶の結晶学を用いる。ほとんどの蛋白質結晶学的プラットフォームは，好ましくは，装置の物理学的パラメータおよび操作の便宜のため，蛋白質標的に結合した化合物，リガンド，または分子スキャフォールドの共複合体を約５００個まで分析するよう設計することができる。
結合活性を有するスキャフォールドの数が結晶学的方法の適用に便利な数を超える場合には，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて，または他の所望の特性に基づいてスキャフォールドをグループ分けし，１またはそれ以上の群から代表的な化合物を選択することができる。群は，所望の数の群（例えば，１０，２０，５０，１００，２００，３００，４００，５００）が得られるまで，厳密性の基準を増加させることにより作成することができる。群は，その群の分子スキャフォールドの間の化学構造の類似性，例えば，すべてがピロール環，ベンゼン環，または他の化学的特徴を有することに基づくものでありうる。同様に，群は，形態的特性，例えば，空間を充填する特性に基づくものであってもよい。
共結晶学分析は，例えば，スクリーニングアッセイにおいて活性を示したスキャフォールドの濃度で，各スキャフォールドとその標的との共複合体を形成することにより行うことができる。この共複合体形成は，例えば，標的分子を含む低いパーセンテージの有機溶媒を用い，次にそれぞれのスキャフォールドとともに標的を濃縮することにより行うことができる。好ましい態様においては，これらの溶媒は，水または別の水性溶媒中５％未満の有機溶媒，例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），エタノール，メタノール，またはエチレングリコールである。
次に，標的分子と複合体を形成した各スキャフォールドを，適当な数の結晶化スクリーニング条件で，適当な温度で，例えば，２０℃で４つの条件でスクリーニングすることができる。好ましい態様においては，共複合体形成および結晶化条件および標的分子の結合部位におけるスキャフォールドの幾何学的配置に関する十分な情報を得るために，約９６の結晶化スクリーニング条件を実施することができる。次に，結晶構造を分析して，結合しているスキャフォールドが結合部位中でまたは分子ファミリーメンバーの１またはそれ以上の結合ポケット中で物理学的にどのような幾何学的配置であるかを決定する。
蛋白質ファミリーに対していずれが最も適当なスキャフォールドであるかを決定するためには，標的蛋白質に結合している化合物の原子座標を決定することが望ましい。したがって，Ｘ線結晶学的分析は原子座標を決定するのに最も好ましい。選択された化合物は，薬化学を適用してさらに試験することができる。化合物は，標的分子中のそれらの結合位置に基づいて，薬化学試験用に選択することができる。例えば，化合物が結合部位で結合する場合，標的分子の結合部位における化合物の結合位置は，化合物の化学的に細工しやすい構造またはサブ構造について実施することができる化学に関して，および化合物に対するそのような改変がどのように標的の結合部位上の構造またはサブ構造と相互作用すると予測されるかに関して，考慮することができる。すなわち，スキャフォールドをどのように改変してより高い抗力および／または選択性を有するリガンドに到達するかを決定するために，標的の結合部位およびスキャフォールドの化学を探究することができる。
また，化合物に結合した標的分子の構造を，同じ蛋白質ファミリーのメンバーの他の構造と重ね合わせるかまたはアライメントさせることができる。このようにして，スキャフォールドの改変を行って，一般に標的ファミリーのメンバーに対する結合を増強することができ，したがって，スキャフォールドライブラリの有用性を高めることができる。別の有用なアラインメントは種々の基準，例えば，蛋白質の相同なまたは構造的に関連する領域のアルファ炭素または骨格原子の最小ＲＭＳＤ重ね合わせを用いて生成することができる。
これらのプロセスは，共複合体から直接得られる構造的および化学的情報を利用することにより，リガンドのより直接的な設計を可能とし，このことにより，有益な薬剤生成物につながると考えられるリード化合物をより効率的にかつ迅速に設計することが可能となる。種々の態様においては，結合するすべてのスキャフォールドについて，または特定の親和性をもって結合するものについてのみ，例えば，高い親和性，中程度の親和性，低い親和性，非常に低い親和性，または極めて低い親和性をもって結合するものについてのみ，共結晶学を実施することが望ましいであろう。親和性の任意の組み合わせをもって結合するスキャフォールドの選択について共結晶学を実施することも有利であろう。
例えばＲｉｇａｋｕＲＵ−２００（登録商標）（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）をＸ線イメージングプレート検出器またはシンクロトロンビームラインとともに用いることにより，共結晶について標準的なＸ線蛋白質回折研究を行い，標準的なＸ線検出器，例えば，ＣＣＤ検出器またはＸ線画像プレート検出器で回折データを測定することができる。約２００種の共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより，一般に，約５０の共結晶構造が得られ，これは化学的な確認用に約１０種のスキャフォールドを与え，ここから最終的に，標的分子に対する約５種の選択的リード物質が得られるはずである。
もちろん，共結晶の形成を高めるために，共結晶を促進する添加物を標的分子処方中に含めることができる。蛋白質または酵素の場合，試験すべきスキャフォールドを，好ましくは約１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する蛋白質処方に加えることができる。処方はまた，０％−１０％（ｖ／ｖ）の有機溶媒，例えば，ＤＭＳＯ，メタノール，エタノール，プロパンジオール，または１，３ジメチルプロパンジオール（ＭＰＤ）またはこれらの有機溶媒の組み合わせを含むことができる。化合物は，好ましくは，約１０ｍＭの濃度で有機溶媒に溶解し，蛋白質サンプルに約１００ｍＭの濃度で加える。次に，蛋白質−化合物複合体を濃縮して，蛋白質の最終濃度を約５−約２０ｍｇ／ｍｌとする。複合体化および濃縮工程は，９６ウエルフォーマットの濃縮装置（例えば，ＡｍｉｃｏｎＩｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて便利に行うことができる。結晶化している処方中に存在するバッファおよび他の試薬は，結晶化を促進するか，またはＤＴＴ，プロパンジオール，グリセロール等の，結晶化条件と適合しうる他の成分を含むことができる。
結晶化実験は，少量の濃縮した蛋白質−化合物複合体（例えば１μｌ）を９６ウエルフォーマット中に入れ，９６種の結晶化条件下でサンプリングすることにより設定することができる（他のフォーマット，例えば，より少ないかまたはより多いウエルを有するプレートも用いることができる）。結晶は，典型的には，異なる温度に置かれている９６ウエル結晶化プレートを含みうる標準的な結晶化プロトコルを用いて得ることができる。所望の場合，各蛋白質−化合物複合体について共結晶を変化させる温度以外の因子を考慮することができる。例えば，周囲圧，光または酸素の存在または非存在，重力の変化，および他の多くの変数をすべて試験することができる。当業者は，都合よく変化させ，考慮することができる他の変数を理解するであろう。各ウエルに特定の条件を有する市販の結晶スクリーニングプレートを利用すると便利である。
Ｉ．バーチャルアッセイ
上述したように，バーチャルアッセイまたは化合物設計手法は，調節剤の同定および設計に有用である。そのような手法は，分子スキャフォールド法にも適用することができる。与えられた１組の座標から複合体化された標的および化合物の三次元グラフィック表示を作成する市販のソフトウエア（例えば，Ｉｎｓｉｇｈｔ ＩＩ（登録商標），Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；またはＳｙｂｙｌ（登録商標），Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて，標的と結合したときに化合物がどのような幾何学的配置であるかを描写し研究することができる。すなわち，標的の結合部位における結合ポケットの存在は本発明において特に有用でありうる。これらの結合ポケットは，結晶学的構造決定から明らかとなり，標的の結合部位に対する化合物の結合に関与する精密な化学的相互作用を示す。当業者は，描写を用いて，占有されていない空間が複合体中のどこに位置するか，およびいずれの化学的サブ構造がこれを充填するのに適当なサイズおよび／または電荷特性を有するであろうかを考慮することにより，結合または別の望ましい効果を増強するためにスキャフォールドのどこに化学基を付加，置換，修飾または欠失させるかを決定することができることを理解するであろう。当業者はまた，結合部位中の領域は柔軟でありえ，その特性はスキャフォールド結合の結果として変化しうること，および化学基をこれらの領域を特異的に標的とするようにして所望の効果を達成することができることを理解する。分子スキャフォールド上の特定の位置は，どこにどのコンフォメーションで適当な化学的サブ構造を付加させうるか，およびどの部位が利用しうる最も有利な化学を有するかを参考にして考慮することができる。
化合物を標的蛋白質に結合させる力を理解すると，いずれの化合物をスキャフォールドとして最も有利に用いることができるか，およびリガンドの設計においていずれの特性を操作することが最も有効であるかが明らかとなる。当業者は，立体的，イオン性，極性，水素結合性，および他の力について，標的−化合物複合体の維持または強化におけるその貢献を考慮しうることを理解するであろう。自動化コンピュータ方法，例えば，ドッキングおよび／または分子動力学シミュレーションから追加のデータを得ることができ，これは結合のエネルギーの尺度となりうる。さらに，結合のエントロピーおよび脱溶媒和ペナルティー等の他の効果を明らかにするために，これらの効果の尺度を与える方法を自動化コンピュータ法に統合してもよい。選択された化合物は，標的との化学的相互作用に関する情報を生成するために，または化合物の結合の選択性を増強しうる化学的修飾を解明するために用いることができる。
蛋白質−リガンド複合体間の結合エネルギーの計算の例は，Ｔｒｉｐｏｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅｓｕｉｔｅ（Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中のＦｌｅｘＸスコア（Ｂｏｈｍスコアリング機能の実装）を用いて得ることができる。その等式の形は以下に示される：
ΔGbind＝ΔGtr＋ΔGhb＋ΔGion＋ΔGlipo＋ΔGarom＋ΔGrot
式中，ΔＧｔｒはリガンドの回転および並進エントロピーの総損失に相当する定数項であり，ΔＧｈｂはリガンドと蛋白質との間に形成される水素結合に相当し，ΔＧｉｏｎはリガンドと蛋白質との間のイオン性相互作用に相当し，ΔＧｌｉｐｏは蛋白質−リガンド接触表面に対応する親油性相互作用に相当し，ΔＧａｒｏｍは蛋白質およびリガンド中の芳香族環の間の相互作用に相当し，ΔＧｒｏｔは結合の際にリガンド中の回転可能な結合を制限するエントロピーのペナルティーに相当する。所定の標的に強く結合する化合物について計算された結合エネルギーは−２５ｋｃａｌ／ｍｏｌより低いと考えられるが，一方，優れたスキャフォールドまたは最適化されていない化合物について計算された結合親和性は一般に−１５から−２０の範囲内であろう。リンカー，例えばエチレングリコール，またはヘキサトリエンを制限するペナルティーは，典型的には＋５から＋１５の範囲内であると見積もられる。
この方法は，リード化合物が結晶構造が存在する標的蛋白質に対して有するべき結合の自由エネルギーを見積り，柔軟なリンカーのエントロピーペナルティーを説明する。したがって，これを用いて，リンカーをスクリーニング中の分子に付着させることに伴うペナルティー，およびリード化合物がリンカーのペナルティーに打ち勝つために獲得しなければならない結合エネルギーを見積もることができる。この方法は，溶媒和を説明せず，リンカーが追加の結合複合体，例えば，ビオチン：ストレプトアビジン複合体を介して固相に結合している場合には，エントロピーペナルティーは過大評価されやすい。
結合エネルギーを計算するための別の例示的方法は，ＭＭ−ＰＢＳＡ手法である（Ｍａｓｓｏｖａ ａｎｄ Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２１：８１３３−４３，１９９９；Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９６：１４３３０−５，１９９９；ＤｏｎｉｎｉａｎｄＫｏｌｌｍａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４３：４１８０−８，２０００）。この方法は，分子動力学的アプローチを使用して化合物および複合体化された標的分子の多くのサンプルコンフィギュレーションを生成し，次に，よく知られるＡＭＢＥＲ力場を用いて（Ｃｏｒｎｅｌｌ，ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １１７：５１７９−９７１９９５），アンサンブルからの脱溶媒和および結合のエントロピーを補正して，相互作用エネルギーを計算する。
この方法を用いて，実験的に見いだされる結合エネルギーと高度に相関した結合エネルギーが得られる。この方法を用いて計算された絶対結合エネルギーはかなり正確であり，結合エネルギーの偏差は１＋／−０．５の傾きでほぼ直線的である。すなわち，所定の標的と強く相互作用する化合物の結合エネルギーは，約−８ｋｃａｌ／ｍｏｌより低いであろうし，一方，優れたスキャフォールドまたは最適化していない化合物の結合エネルギーは−３から−７ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲内であろう。
共結晶構造からのデータを用いて，コンピュータモデル，例えば，ホモロジーモデル（すなわち，既知の，実験的に導かれた構造に基づいて）を構築することができる。コンピュータプログラム，例えば，Ｍｏｄｅｌｌｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて，配列のアラインメントおよび１組または数組のテンプレート座標を用いて三次元座標を蛋白質配列に当てはめることができる。標的分子が蛋白質または酵素である場合，ホモロジーモデルを作成するための好ましい共結晶構造は，モデルとする蛋白質配列の結合部位中に高い配列同一性を含み，蛋白質は好ましくは同じ群および／またはフォールディングのファミリーに属する。ある蛋白質群の活性部位における保存された残基の知識を用いて，実際に結合部位を表すホモロジーモデルを選択することができる。ホモロジーモデルはまた，標的蛋白質についてアポまたは共結晶構造が存在する代用蛋白質からの構造情報をマッピングするためにも用いることができる。
バーチャルスクリーニング方法，例えばドッキングは，スキャフォールド，化合物，および／またはコンビナトリアルライブラリメンバーのホモロジーモデルに対する結合コンフィギュレーションおよび親和性を予測するために用いることもできる。このデータを用いて，コンピュータソフトウエアを用いる“バーチャル実験”を行うことにより，相当量の資源を節約することができ，当業者が，リガンドを実際に合成して共結晶を実施することなく，いずれの化合物が適当なスキャフォールドまたはリガンドでありうるかについて決定することができる。いずれの化合物が実際に合成し共結晶させるのに値するかについての決定をすることができる。そのような化学的相互作用の理解は，標的蛋白質とより有利に相互作用するか，および／または１つの蛋白質ファミリーメンバーに対して他の物より選択性の高い薬剤の発見および設計を助ける。すなわち，これらの原則を適用することにより，より優れた特性を有する化合物を発見することができる。
Ｊ．リガンドの設計および製造
リガンドの設計および製造は，ある組の活性なスキャフォールドの間に共通する化学構造を考慮することにより，構造的および／または共結晶データを用いても用いなくても，実施することができる。このプロセスにおいては，構造−活性仮説を形成し，実質的な数のスキャフォールド中に存在することが見いだされた化学構造（低い親和性で結合するものも含む）は，スキャフォールドの結合にある程度の効果を有すると予測することができる。この結合は，これが生物学的システム（例えば，治療された哺乳動物）中で生じたときに所望の生化学的効果を誘導すると予測することができる。新たなまたは改変されたスキャフォールドまたはスキャフォールドに由来するコンビナトリアルライブラリを試験して，結合の最大数および／または構造−活性仮説に反証することができる。次に，残りの仮説を用いて，所望の結合および生化学的効果を達成するリガンドを設計することができる。
しかし，多くの場合には，スキャフォールドをどのように改変して所望の結合効果（例えば，より高い親和性またはより高い選択性での結合）を達成するかを考慮するためには，共結晶学データを有することが好ましいであろう。共結晶学データは，蛋白質および酵素の例を用いて，結合部位に結合する分子スキャフォールドを有する蛋白質の結合ポケットを示し，スキャフォールド上の化学的に細工しやすい基を改変しうることが明らかとなるであろう。例えば，蛋白質結合部位またはポケットにおける小さい容積の空間は，その容積を充填する小さい化学基を含むようにスキャフォールドを改変することにより充填することができるであろう。空隙容量を充填することにより，より高い結合親和性が得られるか，または蛋白質ファミリーの別のメンバーに対する望ましくない結合がなくなると予測することができる。同様に，共結晶学データは，スキャフォールド上の化学基を欠失させることにより，結合に対する立体傷害を減少させ，より高い結合親和性または特異性が得られるであろうことを示すかもしれない。
種々のソフトウエアパッケージは，複合体構造から，または標的分子のアポ構造（すなわち，結合している化合物がない）から，潜在的結合部位の相互作用を同定し特性決定することを容易にする実装された手法を有する（例えば，Ｓｉｔｅ ＩＤ，Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯおよびＳｉｔｅ Ｆｉｎｄｅｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃａｎａｄａ，ＧＲＩＤ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ ＵＫ）。そのような手法は，所望の標的分子構造に対する結合を増強するであろうスキャフォールドの変化を評価するために，目的とするスキャフォールドと標的分子との複合体の座標とともに用いるか，またはこれらのデータを適切にアライメントまたは重ね合わせをした関連する標的分子についてのデータと組み合わせて用いることができる。分子相互作用場計算手法，例えば，プログラムＧＲＩＤ中に実装されている手法から，標的分子の座標空間におけるマトリクスの頂点にマップされる，異なる計算化学プローブの特定のポジティブおよびネガティブ結合相互作用についてのエネルギーデータが得られる。次に，これらのデータを，特定の標的分子について望ましい相互作用を有すると予測されるスキャフォールド結合部位の周りの置換の領域について分析することができる。疎水的プローブから計算された，望ましい相互作用領域におけるスキャフォールド上の互換性のある化学的置換，例えば，メチル，エチルまたはフェニル基は，スキャフォールドの親和性の改良をもたらすことが予測される。反対に，第２の関連する望ましくない標的分子の望ましくない疎水的相互作用を有すると予測される領域においてそのような置換を行うことにより，スキャフォールドを特定の標的分子についてより選択的であるように作成することができる。
蛋白質の結合部位またはポケットに位置する荷電した化学基の存在を利用することが望ましいかもしれない。例えば，正に荷電した基は，分子スキャフォールド中に導入された負に荷電した基で補償することができる。これは，結合親和性または結合特異性を増加させ，このことによりより望ましいリガンドを得ることができると予測される。多くの場合，蛋白質結合部位またはポケットの領域は，これらの領域中のアミノ酸の相違に基づいて，１つのファミリーメンバーと別のメンバーとの間で異なることが知られている。そのような領域における化学的付加により，化合物が１つの蛋白質標的に対して他の標的よりも特異的であるように，またはより高い親和性で結合するように，ある種の相互作用（例えば，疎水的，静電的，またはエントロピー）を作成または排除し，このことにより，特定のファミリーメンバーに対してより高い選択性または親和性を有する化合物の合成を可能とすることができる。さらに，ある領域は，他のものより柔軟性があることが知られているアミノ酸を含むことができる。これはしばしば蛋白質の二次構造の要素，例えばアルファヘリックスまたはベータストランドを連結するループ中に含まれるアミノ酸において生ずる。化学成分の付加はまた，目的とする蛋白質標的と化合物との間に生ずる特異的相互作用の確率を高めるために，これらの柔軟性領域に向けて行うことができる。バーチャルスクリーニング方法はまた，インシリコで行って，化合物への化学的な付加，減除，修飾，および／または置換が蛋白質ファミリーまたは群のメンバーに対して及ぼす効果を評価することができる。
任意の適当な化学成分を用いて，スキャフォールドに対する化学構造またはサブ構造の付加，減除，または修飾を行うことができる。例えば，以下の成分（例示のためにのみ提供され，限定を意図するものではない）を用いることができる：水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，ハロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオカルバミルチオ，シクロヘキシル，ピリジル，ピペリジニル，アルキルアミノ，アミノ，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（例えば，ケトンまたはＮ−オキシドを形成する）またはイオウ原子（例えば，チオール，チオン，ジアルキルスルホキシドまたはスルホンを形成する）。これらはすべて使用することができる成分の例である。
用いることができる構造またはサブ構造の追加の例は以下のとおりである：アルキル，アルコキシ，ハロゲン，トリハロメチル，カルボキシレート，ニトロ，およびエステル成分からなる群より独立して選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよいアリール；式−ＮＸ2Ｘ3のアミン（Ｘ2およびＸ3は，水素，飽和または不飽和のアルキル，およびホモ環状または複素環成分からなる群より独立して選択される）；ハロゲンまたはトリハロメチル；式−ＣＯＸ4のケトン（Ｘ4は，アルキルおよびホモ環状または複素環成分からなる群より選択される）；式−（Ｘ5）nＣＯＯＨのカルボン酸または式（Ｘ6）nＣＯＯＸ7のエステル（Ｘ5，Ｘ6，およびＸ7は，アルキルおよびホモ環状または複素環成分からなる群より独立して選択され，ｎは０または１である）；式（Ｘ8）nＯＨのアルコールまたは式−（Ｘ8）nＯＸ9のアルコキシ成分（式中，Ｘ8およびＸ9は，飽和または不飽和のアルキルおよび単素環または複素環成分からなる群より独立して選択され，ここで，前記環は，任意に，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，トリハロメチル，カルボキシレート，ニトロ，およびエステルからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ｎは０または１である）；式ＮＨＣＯＸ10のアミド（式中，Ｘ10は，アルキル，ヒドロキシル，および単素環または複素環成分からなる群より選択され，前記環は，任意に，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，トリハロメチル，カルボキシレート，ニトロ，およびエステルからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＳＯ2，ＮＸ11Ｘ12（式中，Ｘ11およびＸ12は，水素，アルキル，および単素環または複素環成分からなる群より選択される）；任意に，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，トリハロメチル，カルボキシレート，ニトロ，およびエステル成分からなる群より独立して選択される１，２または３個の置換基で置換されていてもよい単素環または複素環成分；式−ＣＯＨのアルデヒド；式−ＳＯ2Ｘ13（Ｘ13は，飽和または不飽和のアルキルおよび単素環または複素環成分からなる群より選択される）のスルホン；および式−ＮＯ2のニトロ。
Ｋ．結合化合物の結合特性の同定
試験用の化合物の選択においては，まずリガンドが有利に持っているはずの結合特性を同定することもまた有利である。これは，複数の異なる結合化合物が特定の標的に対して有する相互作用，例えば，結合部位中の１またはそれ以上の保存残基との相互作用を分析することにより行うことができる。これらの相互作用は，相互作用する成分の性質を考慮することにより同定される。このようにして，水素結合，極性相互作用，電荷−電荷相互作用等に関与しうる原子または基が，既知の構造的および電気的因子に基づいて同定される。
Ｌ．結合に対してエネルギー的に許容される部位の同定
リガンドの同定および開発に加えて，結合部位における分子スキャフォールドまたは他の結合化合物の幾何学的配置により，結合分子の別の成分への付着についてエネルギー的に許容される部位の同定が可能となる。そのような部位について，付着した成分の存在に伴う任意の自由エネルギー変化は，結合を破壊する程度に化合物の標的への結合を不安定化するものであってはならない。好ましくは，付着の結合エネルギーは，少なくとも４ｋｃａｌ／ｍｏｌ．，より好ましくは少なくとも６，８，１０，１２，１５，または２０ｋｃａｌ／ｍｏｌであるべきである。好ましくは，特定の部位における付着は，結合エネルギーを３，４，５，８，１０，１２，または１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満低下させる。多くの場合，適当な連結部位は，結合化合物が結合部位において結合したときに溶媒に曝露される部位である。場合によっては，過剰なエネルギーコストなしに，酵素の一部が少し置き換えられるような連結部位を用いることができる。露出部位は，種々の方法により同定することができる。例えば，露出部位は，グラフィックディスプレイまたは３次元モデルを用いて同定することができる。グラフィックディスプレイ，例えば，コンピュータディスプレイにおいては，結合部位中で結合した化合物の画像を目で調べて，溶媒に露出しており，そのような原子または基における付着が酵素と結合化合物との結合を妨げないような幾何学的配置であるような，化合物上の原子または基を明らかにすることができる。付着のエネルギーコストは，付着ならびにエントロピー変化に起因する変化またはゆがみに基づいて計算することができる。
多くの異なるタイプの成分を結合させることができる。種々の結合に用いられる化学は当業者によく知られている。結合させることができる成分の例としては，限定されないが，以下のものが挙げられる：固相成分，例えばビーズ，プレート，チップおよびウエル；直接または間接標識；リンカー，これは痕跡を残さないリンカーであってもよい。そのようなリンカーは，それ自体，他の成分，例えば，固相媒体，標識，および／または結合成分に付着することができるものである。
化合物の結合エネルギーおよび分子を別の成分に付加させるための結合エネルギーに及ぼす影響は，手動計算により概算的に，または種々の利用可能なコンピュータバーチャルアッセイ手法，例えば，ドッキングまたは分子力学シミュレーションのいずれかを用いることにより計算することができる。成分を特定のスキャフォールドに結合させることから得られる化合物のバーチャルライブラリは，種々のソフトウエアプログラム（例えば，Ａｆｆｅｒｅｎｔ，ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡまたはＣｏｍｂｉＬｉｂＭａｋｅｒ，Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて組み立てることができる。このバーチャルライブラリは，ソフトウエアプログラム（例えば，Ｃｏｎｃｏｒｄ，Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯまたはＯｍｅｇａ，Ｏｐｅｎｅｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎｔａ Ｆｅ，ＮＭ）を用いて適当な三次元座標に割り当てることができる。次に，特定の標的分子に対する結合エネルギーを評価するためにこれらの構造を適当なコンピュータ手法に提供する。この情報は，合成のために化合物に優先順位をつけるために，合成のために化学的に細工しやすい化合物のサブセットを選択するために，およびデータを提供して合成された化合物について実験的に決定された結合エネルギーと相関づけるために用いることができる。
結合部位におけるスキャフォールドの幾何学的配置の結晶学的決定は，特に，特定の成分の結合エネルギーが改良されるような付着の確率を評価する，より生産的な方法を可能とする。そのような例は，ドッキングに基づく戦略について示されている（Ｈａｑｕｅ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１４２８−４０，１９９９）。ここでは，より大きい分子の結晶学的的に決定されたフラグメントに基づく“Ａｎｃｈｏｒ ａｎｄ Ｇｒｏｗ”手法を用いて，強力かつ選択的な阻害剤が迅速に作成された。結晶学的的に特性決定された小分子フラグメントを合成するための生産的化合物の選択のガイドとして用いることも記載されている（Ｂｏｅｈｍ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：２６６４−７４，２０００）。結晶学的データおよび分子動力学シミュレーションを阻害剤結合エネルギーの予測的評価において用いることの概説は，Ｐｅａｒｌｍａｎ ａｎｄ Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，３４１７−２３，２００１に見いだされる。よく規定された構造的出発点に依存するコンピュータ設計のための別の重要なタイプの手法は，コンビナトリアル成長アルゴリズムに基づくシステム，例えば，ＧｒｏｗＭｏｌプログラム（Ｂｏｈａｃｅｋ ａｎｄ ＭｃＭａｒｔｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １１６：５５６０−７１，１９９４）である。これらの手法は，計算された結合エネルギーによりバーチャル阻害剤の迅速なコンピュータ進化を可能とし，結合モードが結晶学的に確認されているより強力な合成化合物に直接つながる（ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（２００１）３（１５）：２３０９−２３１２を参照）。
（１）リンカー
本発明において用いるのに適したリンカーは，多くの異なる種類のいずれのものであってもよい。リンカーは，結合化合物および特定の用途において用いられる別の成分に結合させるのに適合したリンカー化学等の因子に基づいて，特定の用途のために選択することができる。別の因子としては，限定されないが，リンカーの長さ，リンカーの安定性，および適当な時間でリンカーを除去する能力が挙げられる。例示的リンカーとしては，限定されないが，ヘキシル，ヘキサトリエニル，エチレングリコール，およびペプチドリンカーが挙げられる。痕跡を残さないリンカーを用いてもよい（例えば，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，１９９５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：６００６に記載）。
結合化合物を結合するために用いられる典型的な官能基としては，限定されないが，カルボン酸，アミン，ヒドロキシル，およびチオールが挙げられる（Solid-supported combinatorial and parallel synthesis of small molecular weight compound libraries; Tetrahedron organic chemistry series Vol.17; Pergamon, 1998; p85にその例が見いだされる）。
（２）標識
上述したように，標識は結合化合物にまたは結合化合物に結合したリンカーにも結合させることができる。そのような結合は，直接的（結合化合物に直接結合させる）であっても間接的（結合化合物に直接的または間接的に結合している成分に結合させる）であってもよい。そのような標識は，化合物を直接的にまたは間接的に検出することを可能とする。標識の結合は，慣用の化学を用いて行うことができる。標識としては，例えば，蛍光標識，放射性標識，光散乱粒子，光吸収粒子，磁気粒子，酵素，および特異的結合剤（例えば，ビオチンまたは抗体標的成分）が挙げられる。
（３）固相媒体
結合化合物に直接的または間接的に結合させることができる成分の別の例には，種々の固相媒体が含まれる。リンカーおよび標識の結合と同様に，固相媒体への結合は，慣用の化学を用いて行うことができる。そのような固相媒体としては，例えば，ビーズ，ナノ粒子等の小成分，および繊維（例えば，懸濁液中またはゲルまたはクロマトグラフィーマトリクス中）が挙げられる。同様に，固相媒体には，より大きい物体，例えばプレート，チップ，スライドおよびチューブが含まれる。多くの場合，結合化合物は，そのような物体の一部にのみ，例えば，一般に平板な表面上のスポットまたは他の局所的な要素に，またはウエルまたはウエルの一部に結合するであろう。
ＩＶ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的にはヒト患者の治療に用いられる。しかし，他の霊長類，競技動物，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，およびイヌおよびネコ等のペット等の哺乳動物において同様のまたは同一の疾病を治療するために用いることもできる。
適当な投与用量形態は，部分的には，使用する投与経路，例えば，経口，経皮，経粘膜または注入（非経口）によって異なる。そのような投与用量形態は，化合物を標的細胞に到達させることができなければならない。他の因子は当該技術分野においてよく知られており，毒性および化合物または組成物がその効果を発揮することを遅らせる投与形態等を考慮することが含まれる。手法および処方は一般に，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８thｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ ｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０（本明細書の一部としてここに引用する）に見いだすことができる。
化合物は，薬学的に許容可能な塩として処方することができる。薬学的に許容可能な塩は，投与される量および濃度で毒性のない塩である。そのような塩の製造は，化合物がその生理学的効果を発揮することを妨げずに化合物の生理学的特性を変更することにより薬学的使用を容易にすることができる。生理学的特性の有用な変更としては，経粘膜投与を容易にするために融解温度を低下させること，および高い濃度の薬剤の投与を容易にするために溶解性を高めることが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩としては，硫酸塩，塩酸塩，ヒドロキシクロライド，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエン−スルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含む酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は，塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸およびキナ酸等の酸から得ることができる。
薬学的に許容可能な塩はまた，カルボン酸またはフェノール等の酸性の官能基が存在する場合の塩基付加塩，例えば，ベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミン，および亜鉛を含むものが含まれる。例えば，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９thｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。そのような塩は，適当な対応する塩基を用いて製造することができる。
薬学的に許容可能な塩は，標準的な手法により製造することができる。例えば，遊離塩基の形の化合物を適当な溶媒，例えば適当な酸を含む水性または水性アルコール溶液中に溶解し，次に溶液を蒸発させることにより単離することができる。別の例においては，塩は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより製造する。
種々の化合物の薬学的に許容可能な塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメチルヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；Ｄｒａｍａｍｉｎｅと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
担体または賦形剤を用いて医薬組成物を製造することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするよう選択することができる。担体の例としては，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，例えばラクトース，グルコース，ショ糖，または種々のタイプのデンプン，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合しうる溶媒が挙げられる。生理学的に適合しうる溶媒の例としては，注射用水（ＷＦＩ），食塩水およびデキストロースの滅菌溶液が挙げられる。
化合物は種々の経路，例えば，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，または経皮で投与することができる。経口投与が好ましい。経口投与のためには，例えば，化合物を慣用の経口投与形態，例えば，カプセル，錠剤，および液体製剤，例えば，シロップ，エリキシル剤，および濃縮ドロップに製剤することができる。
経口で使用するための医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と混合し，得られた混合物を任意にすりつぶし，所望の場合には適当な助剤を加えた後に，顆粒の混合物を加工して，錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適当な賦形剤には，特に，ラクトース，ショ糖，マンニトール，またはソルビトール等の糖類；トウモロコシデンプン，小麦デンプン，米デンプン，およびジャガイモデンプン等のセルロース製品，ゼラチン，トラガカントゴム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）等の増量剤などの賦形剤が含まれる。所望の場合には，架橋ポリビニルピロリドン，寒天，またはアルギン酸またはその塩，例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
糖衣剤のコアは，適当なコーティングとともに供給される。この目的のためには，濃縮された糖溶液を用いることができる。これは，アラビアゴム，タルク，ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含むことができる。識別のため，あるいは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるため，染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加してもよい。
経口で使用することができる医薬製剤は，ゼラチンから作成されるプッシュフィットカプセル（“ｇｅｌｃａｐｓ”），ならびにゼラチン，およびグリセロール，ソルビトール等の可塑剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは，活性成分を，ラクトース等の増量剤，デンプン等の結合剤，および／またはタルクおよびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤，さらに任意に安定剤との混合物中に含むことができる。軟カプセルにおいては，活性化合物は脂肪油，流動パラフィン，または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに安定剤を添加してもよい。
あるいは，注射（非経口投与），例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内，および／または皮下を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を，滅菌液体溶液，好ましくは生理学的に適合性のバッファまたは溶液，例えば，生理的食塩水，ハンクス溶液，またはリンゲル溶液中で製剤することができる。さらに，化合物は，固体形で製剤し，使用の直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形を製造してもよい。
投与はまた，経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与のためには，透過すべきバリアに適した浸透剤を処方中で用いる。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られており，例えば，経粘膜投与用には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，界面活性剤を用いて透過を容易にしてもよい。経粘膜投与は，例えば，鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）によって行ってもよい。
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＩＣ50，化合物の生物学的半減期，患者の年齢，サイズ，および体重，および患者の有する疾患などの因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらおよびその他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は，治療する患者の約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１から２０ｍｇ／ｋｇであろう。多数回投与も用いることができる。
Ｖ．式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化学構造を有する化合物は，多数の異なる合成経路で製造することができ，例えば，式Ｉの一群の化合物は本明細書に記載される合成スキームにより製造することができる。化学合成の当業者により別の合成経路が用いられてもよい。
合成の一部では，合成において鍵となる中間体ＩＩを利用することができる。鍵となる中間体ＩＩは以下のようにして製造することができる：
鍵となる中間体ＩＩの合成
中間体ＩＩ化合物の１つの合成経路を以下に示す。これらの化合物において，ＹおよびＺ（ならびにＵ，Ｖ，およびＷ）は，インドールにおけるようにＣであってもよく，あるいは式Ｉにおいて特定されるように他の複素原子であってもよく，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，式Ｉまたは式Ｉの亜属の説明において特定されるとおりであってもよい。合成スキームＩａおよび化合物群について本明細書に記載される他の合成スキームにおいて，スキーム中の一般式（例えば，スキーム１ａにおける式ＩＩＩ）は一組の化合物を記述するが，合成の記述のテキストにおいては単数形で参照されていることが理解されるべきである。
スキーム１ａ：
Figure 0004845730
工程１−式ＩＶの化合物の製造：
化合物ＩＶは，Ｇａｒｕｔｉら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ，１９８８，３２１，３７７−８３）に記載されているように，市販のアルデヒドＩＩＩを，不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で，還流条件下で，活性化ホスホネートエステルと典型的には１６−２４時間反応させることにより製造した。一方，化合物ＩＩＩは，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．７１５に記載されるように，化合物Ｖをビルスマイヤー条件下（ＰＯＣｌ3およびＤＭＦ）で反応させることにより製造することができる。
工程２−中間体ＩＩの製造：
鍵となる中間体ＩＩは，Ｇａｒｕｔｉら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ，１９８８，３２１，３７７−８３）に記載されているように，ＩＶを不活性溶媒（すなわち，テトラヒドロフラン）中で，触媒的水素化（典型的には１０％パラジウム担持活性炭および水素雰囲気）により還元することにより製造した。
スキーム１ｂ：
鍵となる中間体ＩＩ化合物はまた，以下に示されるようにスキーム１ｂにしたがって製造することができる。
Figure 0004845730
工程１−式ＶＩの製造：
化合物ＶＩは，Ｓｎｙｄｅｒら（ＪＡＣＳ，７３，９７０）に記載されているように，市販の式Ｖの化合物を，極性溶媒（例えばイソプロパノール）中で，ホルムアルデヒドの存在下でＮ，Ｎ−ジアルキルアミンヒドロキシクロライドと反応させ，典型的には９０℃近くで，典型的には２４加熱することにより慣用的に製造した。
工程２−式ＶＩＩの製造：
式ＶＩＩの化合物は，Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（ＪＡＣＳ，７８，１２４７）に記載されているように，化合物ＶＩをマロン酸ジエチルおよび触媒量の金属ナトリウムとともに，典型的には１２０℃で加熱し，次にフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより製造した。
工程３−式Ｉａの製造：
式Ｉａの化合物は，化合物ＶＩＩを水性塩基（例えばＮａＯＨ）を用いて加水分解し，次に還流条件下で脱炭酸化することにより製造した（ＪＡＣＳ，７８，１２４７）。
工程４−中間体ＩＩの製造：
中間体ＩＩは，化合物Ｉａをアルコール（例えばメタノール）および触媒量の酸（例えばＨＣｌ）で還流下で典型的には１６−２４時間フィッシャーエステル化することにより製造した。
スキーム１ｃ：
鍵となる中間体ＩＩの化合物はまた，以下に示されるスキーム１ｃにしたがって製造することができる。
Figure 0004845730
工程１−式ＶＩＩＩの製造：
化合物ＶＩＩＩは，市販の式Ｖの化合物を不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で臭素と反応させることにより製造することができる（Ｂｏｃｃｈｉ ａｎｄ Ｐａｌｌａ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，ｐ１０９６）。
工程２−式ＩＶの製造：
化合物ＩＶは，式ＶＩＩＩの化合物を，Ｓｚｎａｉｄｍａｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，２００３，１５１７）に記載されるヘックカップリング条件下でメタクリレートと反応させることにより製造することができる。
工程３−中間体ＩＩの製造：
鍵となる中間体ＩＩは，Ａａｒｕｔｉら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ，３２１，１９８８，３７７−８３）に記載されるように，ＩＶを不活性溶媒（すなわちテトラヒドロフラン）中で触媒的水素化（典型的には１０％パラジウム担持活性炭および水素雰囲気）により還元することにより製造した。
化合物Ｉａの合成
式Ｉａの化合物は，スキームＩＩに示されるように，鍵となる中間体ＩＩを加水分解することにより製造することができる。
スキーム２
Figure 0004845730
式Ｉａの化合物は，式ＩＩの鍵となる中間体を水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）を用いて，典型的には６−１５時間加水分解し，生成物を慣用の方法（例えば，水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により単離することにより製造した（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．７１５）。
化合物Ｉｂの合成
インドール環が３位（または式Ｉの他の二環の対応する位置）で置換されている式Ｉｂの化合物は，スキーム３にしたがって製造することができる。
スキーム３
Figure 0004845730
工程１−式ＩＸａの化合物の製造：
式ＩＸａの化合物は，式ＩＩの中間体を不活性溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基（例えば水素化ナトリウム）で処理し，次にＲ2Ｗ（“Ｗ”は脱離基（例えばクロロ，ブロモ）である）を加え，室温で典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造した（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈｉｎ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ５７６）。生成物は，慣用の方法を用いる後処理の後，カラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル）により得た。
工程２−式Ｉｂの化合物の製造：
式Ｉｂの化合物は，式Ｖの化合物を，水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）で，典型的には６−１５時間加水分解し，生成物を慣用の方法（例えば水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により単離することにより製造した。
化合物Ｉｃの合成
Ｒ2がＲ10Ｒ11ＮＣＺである式Ｉｃの化合物は，スキーム４にしたがって製造することができる。
スキーム４
Figure 0004845730
工程１−式ＩＸｂの化合物の製造：
式ＩＸｂの化合物は，式ＩＩの中間体を不活性溶媒（ＤＭＦ）中で塩基（例えば水素化ナトリウム）で処理し，Ｒ16ＮＣＺ（“Ｚ”は酸素またはイオウである）を加え，室温で典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造した（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈｉｎ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ１１９１。生成物は，慣用の方法を用いる後処理の後に，カラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル）により得た。
式ＩＸｂの化合物はまた，式ＩＩの中間体を不活性溶媒（ＴＨＦ）中でＲ16ＮＣＺ（“Ｚ”は酸素またはイオウである）で処理し，次に触媒量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン）を加え，室温で，典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造することができる。生成物は，慣用の方法を用いる後処理の後，カラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル）により得ることができる。
工程２−式Ｉｃの化合物の製造：
式Ｉｃの化合物は，式ＩＸｂの化合物を水性塩基（例えば，水性ＮａＯＨ）で典型的には６−１５時間加水分解し，慣用の方法（例えば水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。したがって，式Ｉｃの化合物において，置換基Ｒ2はＲ10Ｒ11ＮＣＺである。
化合物Ｉｄの合成
式の化合物Ｉｄは，スキーム５ａにしたがって製造することができる。
スキーム５ａ
Figure 0004845730
工程１−式ＩＸｄの化合物の製造
式ＩＸｄの化合物は，式ＩＸｃの化合物から，これをスズキ反応条件下でアリールボロン酸と反応させ（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ８），反応混合物を典型的には９０℃で２４時間加熱し，慣用の方法（例えば，水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
一方，式ＩＸｃの化合物は，市販の式Ｖの化合物（“Ｒ4”は臭素である）から，スキーム１ｂに記載される合成工程を用い，次に合成スキーム３の工程１に記載されるようにして“Ｒ16Ｗ”（“Ｒ4”は臭素である）と反応させることにより製造した。
工程２−式Ｉｄの化合物の製造
式Ｉｄの化合物は，式ＩＸｄの化合物を水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）で典型的には６−１５時間加水分解し，慣用の方法（例えば，水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
スキーム５ｂ
Figure 0004845730
工程１−式Ｖの化合物の製造
式Ｖの化合物は，市販の式Ｖａの化合物から，これをクマダ反応条件下でアリールボロン酸と反応させ（Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ．ａｌ，ＪＡＣＳ，１０６（１９８４），１５８−１６３に記載），反応混合物を典型的には９０℃で２４時間加熱し，慣用の方法（例えば水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
工程２−式ＶＩの製造：
化合物ＶＩは，先に化合物ＶＩについて記載したように，市販の式Ｖの化合物を，極性溶媒（例えば，イソプロパノール）中で，ホルムアルデヒドの存在下で，典型的には９０℃近くで，典型的には２４時間加熱下で，Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミンヒドロキシクロライドと反応させることにより，慣用的に製造した。
工程３−式ＶＩＩの製造：
式ＶＩＩの化合物は，先に記載されるように，化合物Ｖ１をマロン酸ジエチルおよび触媒量の金属ナトリウムとともに，典型的には１２０℃で加熱し，フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより製造した。
工程４−式Ｉａの製造：
式Ｉａの化合物は，化合物ＶＩＩを水性塩基（例えばＮａＯＨ）を用いて加水分解し，次に先に記載されているように還流条件下で脱炭酸化することにより製造した。
工程５−中間体ＩＩの製造：
中間体ＩＩは，化合物Ｉａをアルコール（例えばメタノール）および触媒量の酸（例えばＨＣｌ）で，還流下で，典型的には１６−２４時間フィッシャーエステル化することにより製造した。
工程６−式ＩＸａの化合物の製造：
式ＩＸａの化合物は，式ＩＩの中間体を不活性溶媒（ＤＭＦ）中で塩基（例えば水素化ナトリウム，ＮａＨ）で処理し，次に“Ｒ2Ｗ”（“Ｗ”は脱離基（例えば，クロロ，ブロモ）である）を加え，室温で，典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造した。慣用の方法を用いる後処理の後，カラムクロマトグラフィー（例えば，シリカゲル）により生成物を得た。
工程７−式Ｉｂの化合物の製造：
式Ｉｂの化合物は，式ＩＸａの化合物を水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）で，典型的には６−１５時間加水分解し，慣用の方法（例えば水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
化合物Ｘの合成
スキーム６
Figure 0004845730
工程−１中間体ＸＩの製造
化合物ＸＩは，Ｆｒｉｔｚら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，２８，１３８４−１３８５）に記載されるように，化合物Ｖをγ−ブチルラクトンと，水酸化カリウムを含む不活性溶媒中で還流条件下で，通常は４−２４時間反応させることにより製造した
工程２−中間体ＸＩＩの製造
化合物ＸＩＩは，カルボン酸ＸＩを，メタノール中の触媒量の硫酸と還流条件下で，または活性化メチレン成分，例えばジアゾメタンと反応させることにより製造した。
工程３−中間体ＸＩＩＩの製造
化合物ＸＩＩＩは，式ＸＩＩの中間体を，不活性溶媒（ＤＭＦ）中で塩基（例えば水素化ナトリウム）で処理し，次にＲ2Ｗ（“Ｗ”は脱離基（例えば，クロロ，ブロモ）である）を加え，室温で，典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造した（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈｉｎ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ５７６）。慣用の方法を用いる後処理の後，カラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル）により生成物を得た。
工程４−中間体Ｘの製造
式Ｘの化合物は，式ＸＩＩＩの化合物を水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）で，典型的には６−１５時間加水分解し，慣用の方法（例えば，水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
化合物ＸＩＶの合成
スキーム７
Figure 0004845730
工程１：中間体ＸＶの製造
化合物ＸＶは，対応するアルデヒドＩＩＩから，これを不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で還元剤，例えば，水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造することができる。
工程２：中間体ＸＶＩの製造
化合物ＸＶＩは，Ｇｒｉｅｃｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｓ（１９９７，３８，２６４５−２６４８））に記載されているように，メタノールＸＶを，触媒，例えば，マグネシウムトリフルイミドまたは過塩素酸の存在下で，周囲温度で１−２時間シリルケトンアセタールと反応させることにより製造することができる。
工程３：中間体ＸＶＩＩの製造
化合物ＸＶＩＩは，式ＸＶＩの中間体を，不活性溶媒（ＤＭＦ）中で塩基（例えば，水素化ナトリウム）で処理し，次にＲ2Ｗ（“Ｗ”は脱離基（例えばクロロ，ブロモ）である）を加え，室温で典型的には１６−２４時間撹拌することにより製造した（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈｉｎ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ５７６）。慣用の方法を用いて後処理した後，カラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル）により生成物を得た。
工程４：中間体ＸＩＶの製造
式ＸＩＶの化合物は，式ＸＶＩＩの化合物を水性塩基（例えば水性ＮａＯＨ）で，典型的には６−１５時間加水分解し，慣用の方法（例えば水性の後処理およびクロマトグラフィーによる精製）により生成物を単離することにより製造した。
上述した合成スキームを用いて，一連の例示的化合物を製造した。これらの化合物には，以下に挙げられるものが含まれ，これはまた表１に化学構造とともに，さらに別の例示的化合物とともに示される。
３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−エチル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
インダゾール−３−プロピオン酸，５−イソプロポキシ−３−（１−ベンゼン−スルホニル−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
インドール−３−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（１−エチルチオカルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［１−（４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−［１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸，
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸，
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸，
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸。
実施例１：生化学的スクリーニング
均一Ａｌｐｈａスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて，コアクチベータペプチド（ＳＲＣまたはＤＲＩＰ２０５）を用いてＰＰＡＲ（α，δ，γ）のリガンド依存性相互作用を測定した。簡単には，１５μｌの反応ミックス（５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５，５０ｍＭＫＣｌ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，１ｍＭＤＴＴ，０．１％ＢＳＡおよび１０ｎＭ−２００ｎＭのＰＰＡＲおよび１０ｎＭ−２００ｎＭのコアクチベータペプチド）を試験化合物（１μｌの化合物／ＤＭＳＯ）に加え，１−６時間プレインキュベートした。次に，５μｌのＡｌｐｈａスクリーニングビーズを加えた。反応液を２時間インキュベートし，次にＦｕｓｉｏｎａｌｐｈａ装置の読みを取得する。アンタゴニストモードにおいては，各レセプターについて，対照アゴニストにより引き起こされるコアクチベータ結合シグナルの阻害について化合物をアッセイした。
使用した対照アゴニストは，ＷＹ−１４６４３（ＰＰＡＲ（α），ファルグリタザール（ＰＰＡＲ（γ）およびベザフィブレート（ＰＰＡＲ（δ）であった。
上述のアッセイを用いて，表１の化合物の活性を分析した。例示的化合物についての結果を表２に示す。表２に示されるデータは，アルファスクリーニングアッセイにより得られたものであり，μＭｏｌ／Ｌで表される。フージョンアルファ（Ｆｕｓｉｏｎａｌｐｈａ）装置からのデータポイントをＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）（ＭＤＬ）に移して曲線を作成し，曲線の変曲点をＥＣ50として計算した。
これらの化合物のうち，いくつか，例えば，化合物２９，４３，および５３は，低いマイクロモルまたはマイクロモル以下のレベルで注目すべきｐａｎ−活性を有する。これに対し，化合物６はＰＰＡＲγに選択的であり，ＰＰＡＲγに対して約８マイクロモルの活性を，ＰＰＡＲαおよびδに対して少なくとも２００マイクロモルの活性を有する。
実施例２：コトランスフェクションアッセイ
２９３Ｔ細胞を，細胞フェクチン試薬を用いて無血清ＤＭＥＭ培地中で４−５時間トランスフェクションした。各ウエルを各１μｇのレポータープラスミド（ｐＦＲ−Ｌｕｃ，ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびＰＰＡＲコンストラクト（Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ）でトランスフェクションした。血清培地中で２４時間回復させた後，細胞を化合物で４８時間処理し，ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ）を用いてルシフェラーゼ活性についてアッセイした。
このアッセイは，目的とする標的分子の変化に対して観察された生化学的活性を細胞レベルで確認するものである。
実施例３：３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１の合成
インドール−３−プロピオン酸１は，市販の５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドから，スキーム７に示されるように４工程で合成した。
スキーム７
Figure 0004845730
工程１−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル３の製造
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のメチルホスホノアセテート（１３．７４ｇ，０．０６５ｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）に，窒素下で水素化ナトリウム（２．６ｇ，０．０６５ｍｏｌ，６０％）を一度に加え，水素発生が停止するまで撹拌した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の市販の５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド２（５．２ｇ，０．０２９ｍｏｌ）の溶液をホスホネート溶液に６０分間かけて加えた。反応混合物を５５℃で２４時間加熱し，その後に混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ，５００ｍＬ）で希釈し，水（２００ｍＬ；３Ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで１回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させて，黄色油状物を得，シリカプラグを通して濾過することにより精製した。濾液を蒸発させて，３を灰白色固体として得た（６．２ｇ；７８％収率；Ｍ＋１＝２３２．０）。
工程２−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル４の製造：
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，７０ｍＬ）中の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル３（３ｇ；０．０１３ｍｏｌ）の溶液に，パラジウム担持活性炭（１０％；０．７２ｇ）を加えた。真空下で溶液から酸素を除去し，水素で充填されたバルーンから水素を反応フラスコに導入した。このプロセスを３回繰り返し，反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し，濾液を減圧下で蒸発させて，エステル４を白色固体として得た（２．７８ｇ；９２％収率；Ｍ＋１＝２３４．０）。
工程３−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５の製造：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のインドール−３−プロピオン酸メチルエステル４（０．７９７ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に，水素化ナトリウム（６０％；０．２５ｇ；０．０６２５ｍｏｌ）を一度に加え，３０分間撹拌し，次に４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．３ｇ；６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで暖まらせ，１６時間撹拌し，水性の後処理を行い，生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させ，フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル；８０％ｎ−ヘキサン−２０％酢酸エチル）により精製して，エステル５を白色固体として得た（０．８３ｇ；６１％収率；Ｍ＋１＝４０４．１）。
工程４−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１の製造：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチルエステル５（８３０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に，水酸化カリウム（５ｍＬｏｆ１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で５時間撹拌した。反応混合物を水性塩酸で中和することにより酸１を単離し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で蒸発させ，５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，白色固体を得た（６９７．５ｍｇ，９１％；Ｍ−１＝３７３．１）。
実施例４：３−［５−エチル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６の合成
インドール−３−プロピオン酸６は，市販の５−ブロモ−インドール７からスキーム８に示される８工程で合成した。
スキーム８
Figure 0004845730
工程１−５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール８の製造
５−ブロモインドール（２．５ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５０ｍＬ）に溶解し，０℃に冷却し，水素化ナトリウムＮａＨ（９２０ｍｇ，２３ｍｍｏｌ，６０％）を少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌しながら室温まで暖めた。反応混合物を再び０℃に冷却し，塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ；２．７８ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで暖め，一晩撹拌した。混合物を２．０ＮＨ3ＰＯ4で洗浄し，有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して，化合物８を油状物として得た（４．３ｇ；９６％収率；Ｍ＋１＝３５３．４）。
工程２−５−エチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール９の製造
１−トリイソプロピル−５−ブロモインドール（３．０ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃でＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）と混合し，５分間撹拌した後，臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ；１２．８ｍＬ，１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖めた。トルエン（１５ｍＬ）を反応混合物に加え，１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却させ，２ＮＨ3ＰＯ4でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させて，化合物９を油状物として得た（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（２．３ｇ；９０％収率；Ｍ＋１＝３０２．５）。
工程３−５−エチル−１Ｈ−インドール１０の製造
インドール９（２．２ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し，ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のフッ化アンモニウム（ＮＨ4Ｆ；１．４ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え，室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を２ＮＨ3ＰＯ4で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させて，化合物１０を灰白色固体として得た（１．０６ｇ；Ｍ＋１＝１４６．２）。
工程４−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン１１の製造
５−エチルインドール１０（１．０ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（７１８ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド（３７％，５８９ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）と混合し，２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却させ，溶媒を蒸発させ，得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し，飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させて，化合物１１を固体として得た（１．３５ｇ，９７％収率；Ｍ＋１＝２０３．２）。
工程５−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−マロン酸ジエチルエステル１２の製造
５−エチルグラミン（１．２５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル（２．８５ｍＬ，１８．５４ｍｍｏｌ）と混合し，均一な溶液が形成されるまで１２０℃に加熱した。この混合物に金属ナトリウム（１００ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは，反応の完了を示した。反応液を室温まで冷却させ，５％ＨＣｌ（水性）の溶液を混合物にゆっくり加え，得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，化合物１２を白色固体として得た（１．６７ｇ；８５％収率；Ｍ＋１＝３１８．４）。生成物を取り出して，精製せずに次の工程で用いた。
工程６−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−マロン酸１３の製造
粗ジエチルマロニルインドール１２（１．６７ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し，Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）も加えて，溶液を均一にした。混合物を５０℃に暖め，一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させ，有機層を蒸発させ，残渣を２ＮＨ3ＰＯ4で酸性とし，生成物を３：１／ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨの混合物で抽出した。有機層をブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させて，粗二酸を白色固体として得た（１．２５ｇ；Ｍ−１＝２６０．２）。生成物は精製せずに次の工程で用いた。
工程７−３−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸１４の製造
粗マロン酸１３（２５０ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ，真空下で１５０−２００℃にゆっくり加熱したところ，ＣＯ2が発生した。泡立ちが終止てから，反応液をさらに２分間加熱し，次に室温まで冷却した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて３回精製して，化合物１４を固体として得た（１２０ｍｇ；５７．７％収率；Ｍ−１＝２１６．３）。
工程８−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸６の製造
インドールプロピオン酸１４（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し，−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ；０．４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を滴加し，混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物にベンゼン塩化スルホニル（０．１３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え，反応液を一晩撹拌し，室温まで暖めた。混合物を氷冷Ｈ3ＰＯ4に注加し，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して，化合物６を白色固体（１０ｍｇ；Ｍ−１＝３５６．４）として得た。
実施例５：インダゾール−３−プロピオン酸１６の合成
インダゾール−３−プロピオン酸１６は，市販のインダゾール−３−カルボン酸１７からスキーム９に記載される５工程で製造した。
スキーム９
Figure 0004845730
工程１−（１Ｈ−インダゾ−３−イル）−メタノール１８の製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍｌ）中のインダゾール−３−カルボン酸１７（３．９５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に，窒素雰囲気下で，水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ；１．９ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られたアルコール１７を，反応性ＬＡＨを水素発生が認められなくなるまで水でクエンチすることにより単離し，次に溶液を濾過し，ＴＨＦで洗浄し，濃縮して，アルコール１８を淡茶色固体として得た（２．６３ｇ，７２％）。
工程２−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド１９の製造
酸化マンガン（ＩＩ）（６．４ｇ，７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）との混合物中の（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メタノール１８（１．０８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し，セライトを通して濾過し，減圧下で濃縮して，白色固体を得た（０．６５ｇ，６１％）。
工程３−３−（インダゾ−３−イル）−プロペン酸メチルエステル２０の製造
３−（インダゾ−３−イル）−プロペン酸メチルエステル２０は，アルデヒド１９から，実施例３の工程１に記載されるようにして製造した。
工程４−インダゾール−３−プロピオン酸メチルエステル２１の製造
インダゾール−３−プロピオン酸メチルエステルは，化合物２０から実施例３の工程２に記載されるようにして製造した。
工程５−インダゾール−３−プロピオン酸１６の製造
インダゾール−３−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるように，化合物２１をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝１９７．１）
実施例６：５−イソプロポキシ−３−（１−ベンゼン−スルホニル−インドール−３−イル）−プロピオン酸２２の合成
プロピオン酸２２は，市販の５−ヒドロキシ−インドール２３からスキーム１０に示される５工程により製造した。
スキーム１０
Figure 0004845730
工程１−５−イソプロポキシ−インドール２４の合成
２０ｍｌのアセトニトリル中の５−ヒドロキシインドール２３（２．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の溶液に無水炭酸カリウム（４グラム，０．０２８ｍｏｌ）を加え，激しく撹拌した後に，ヨウ化イソプロピル（３グラム，０．０１８ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌し，固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し，フラッシュ−クロマトグラフィー（８０％ｎ−ヘキサン／２０％酢酸エチル）で精製して，所望の生成物２４を淡黄色様の油状物として得た。（１．７２ｇ，８３％；Ｍ＋１＝１７６．１）。
工程２−５−イソプロポキシグラミン２５の合成
５−イソプロポキシグラミン２５は，５−イソプロポキシ−インドール２４から実施例４の工程２に記載されるようにして製造した。（Ｍ＋１＝２３３．４）
工程３−２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−マロン酸ジエチルエステル２６の合成
化合物２６は，化合物２５から実施例４の工程３に記載されるようにして製造した。（Ｍ＋１＝３４８．５）
工程４−５−イソプロポキシ−インドール−３−プロピオン酸２７の合成
５−イソプロポキシ−インドール−３−プロピオン酸２７は，化合物２６から実施例４の工程４に記載されるものと同じプロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝２４６．２）
工程５−５−イソプロポキシ−３−（１−ベンゼン−スルホニル−インドール−３−イル）−プロピオン酸２２の合成
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のプロピオン酸（２７）（９６．３ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に，ｎ−ブチルリチウム（１．４０ｍｌ，２．２４ｍｏｌ）を加え，−７８℃で３０分間撹拌した。次にベンゼン塩化スルホニル（２７７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え，反応液を１６−２４時間撹拌し，温度を−７８℃から周囲温度まで上昇させた。次に反応液を酢酸エチルで希釈し，１ＭＨＣｌを加えてｐＨを１−２に調節した。次に層を分離し，有機層を硫酸マグネシウム上に入れ，減圧下で濃縮した。次に粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより，シリカを用いて５％メタノール／ジクロロメタンで抽出することにより精製して，所望の生成物（２２）を白色固体として得た（Ｍ−１＝３８６．４）。
実施例７：インドール−３−プロピオン酸２８の製造
Figure 0004845730
 インドール−３−プロピオン酸２８は，市販のインドール−３−カルボキシアルデヒドから実施例３に記載されるようにして製造した。（Ｍ−１，１８８．２）
実施例８：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸２９の製造
Figure 0004845730
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸２９は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３５８．４）
実施例９：３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３０の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化３−メトキシベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３３６．４）
実施例１０：３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３１は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化３−クロロベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３２２．４）
実施例１１：３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３２６．６）
実施例１２：３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３３の製造
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３３は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化４−クロロベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３４２．８）
実施例１３：３−［５−メトキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３４の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化２−メトキシベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３３８．４）
実施例１４：３−［５−メトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３５の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３５は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化２−トリフルオロメトキシベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３９２．３）
実施例１５：３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３６の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化３−トリフルオロメトキシベンジルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３９２．４）
実施例１６：３−（１−エチルチオカルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸３７の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−エチルチオカルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸３７は，実施例３と同じプロトコルを用いて製造した，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにエチルイソチオシアネートを用いて製造した。（Ｍ−１＝３０５．４）
実施例１７：３−［５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３８の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸３８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−トリル塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３７３．４）
実施例１８：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピオン酸３９の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピオン酸３９は，実施例６の工程５と同じにプロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝３２９．４）
実施例１９：３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４０の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−イソプロピルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４１６．６）
実施例２０：３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４１を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝４００．５）
実施例２１：３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ｎ−ブトキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４４６．５）
実施例２２：３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４３の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４２を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝４３０．５）
実施例２３：３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４４の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルは，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−トリフルオロメトキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４５７．４）
実施例２４：３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４５の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４５を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝４４２．４）
実施例２５：３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４６の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４５は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−フェノキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４６６．６）
実施例２６：３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４７の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４６を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝４５０．５）
実施例２７：３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４８の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−クロロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４０６．９）
実施例２８：３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４９の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸４９は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４８を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝３９２．９）
実施例２９：３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５０の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−シアノベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３９９．４）
実施例３０：３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５１は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５０を用いるサポニン化プロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝３８３．４）
実施例３１：３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジクロロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４４３．３）
実施例３２：３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５３の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５３は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５２をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４２７．３）
実施例３３：３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５４の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにトリフルオロメチルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４４２．４）
実施例３４：３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５５の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５５は，実施例３の工程３に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ＋１＝４０４．５）
実施例３５：３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−フルオロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３９２．４）
実施例３６：３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５７の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５７は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５６をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３７６．４）
実施例３７：３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５８の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−フェノキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４６６．５）
実施例３８：３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５９の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸５９は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル５８をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３７６．４）
実施例３９：３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６０の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−フルオロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３９２．３）
実施例４０：３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６１は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６０をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３７６．４）
実施例４１：３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６２の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルは，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−トリル塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３８８．５）
実施例４２：３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６３の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６３は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６２をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３７２．４）
実施例４３：３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６４の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−クロロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４０８．９）
実施例４４：３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６５の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６５は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３９２．７）
実施例４５：３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６６の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−メトキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ＋１＝４０４．５）
実施例４６：３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６７の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６７は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６６をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３８８．４）
実施例４７：３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６８の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−トリフルオロメチルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４４２．４）
実施例４８：３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６９の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸６９は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル６８をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４２６．４）
実施例４９：３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７０の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３２４．４）
実施例５０：３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸７１の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸７１は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７０をサポニン化することにより製造した。（Ｍ＋１＝３０８．３）
実施例５１：３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７２の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに２−チオフェン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３８０．５）
実施例５２：３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸７３の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルをサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３６４．４）
実施例５３：３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７４の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにフェニルイソチオシアネートを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３６９．５）
実施例５４：３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸７５の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸７５は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−（５−メトキシ−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル７４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３５３．４）
実施例５５：３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ｎ−ブチルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４３０．２）
実施例５６：３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸７７の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸７７は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７６をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４１４．１）
実施例５７：３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７８の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル７８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−トリフルオロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４５８．１）
実施例５８：３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸７９の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸７９は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−［５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４４２．０）
実施例５９：３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８０の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８０は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３３８．１）
実施例６０：３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８１の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８１は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８０をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３２２．１）
実施例６１：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８２の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８３は，実施例６と同じプロトコルを用いて，ヨウ化２−プロピルの代わりにヨウ化エチルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３７２．４）
実施例６２：３−［１−（４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸８３の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸８３は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−イソプロポキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ−１＝４１６．５）
実施例６３：３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８４の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにフェニルイソシアネートを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３５３．４）
実施例６４：３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８５の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８５は，実施例３の工程４に記載されるようにして，３−（５−メトキシ−１−フェニルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝３３７．４）
実施例６５：３−［１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸８６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸８６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−エチルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３８６．４）
実施例６６：３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８７の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸８７は，市販の５−ブロモインドールから，実施例６と同じプロトコルを用いて製造して，ベージュ色固体を得た。（Ｍ−１＝２６８．０）
実施例６７：３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８８の合成
Figure 0004845730
 ５−ブロモインドール−３−プロピオン酸８７（４．０ｇ，１４．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ，１００ｍＬ）に溶解し，塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ，３３．０ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ，１．０ＭｉｎＣＨ2Ｃｌ2）を滴加した。混合物を２４時間撹拌し，次に１時間還流した。反応を室温まで冷却させ，溶媒を蒸発させて，エステルを白色固体として得た。（Ｍ＋１＝２８４）
実施例６８：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８９の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８９は，実施例３の工程３に記載されるようにして，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝４２４）
実施例６９：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル９０の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９０は，実施例３の工程４に記載される方法を用いてメチルエステル８９のサポニン化により製造した。（Ｍ−１＝４０６．０）
実施例７０：３−（ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル９１の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル８９（２００ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を，３−チエニルボロン酸（６７．０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（９．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ），Ｋ2ＣＯ3（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ），１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）と混合し，９０℃で４８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し，溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し，ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して，エステル９１を白色固体として得た。（１１０ｍｇ，Ｍ＋１＝４２６．１）
実施例７１：３−（ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９２の合成
Figure 0004845730
 ３−（ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９２は，実施例３の工程４に記載されるようにして，メチルエステル９１をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４１０．１）
実施例７２：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル９３の合成
Figure 0004845730
 エステル９３は，メチルエステル８９から実施例７０に記載される方法にしたがって，３−チエニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて製造した。（Ｍ＋１＝４２０）
実施例７３：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸９４の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸９４は，実施例３の工程４に記載されるようにして，メチルエステル９４をサポニン化することにより製造した。（Ｍ−１＝４０４．５）
実施例７４：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸９５の製造
Figure 0004845730
 ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸９５は，市販の７−アザインドールから実施例４の工程４−６に記載されるものと同じプロトコルにより製造した。（Ｍ−１＝１８９．２）
実施例７５：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９６の合成
Figure 0004845730
 ３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９６は，実施例３の工程４に記載されるように，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル４のサポニン化により製造した。（Ｍ−１＝２１８．２）
実施例７６：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９７の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９７は，インドール−３−プロピオン酸２８から実施例４の工程８に記載されるプロトコルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３２９．４）
実施例７７：３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル９８の合成
Figure 0004845730
 ３−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル９８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した。（Ｍ＋１＝３７４．４）
実施例７８：３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸９９の合成
Figure 0004845730
 ３−［５−メトキシ−１−（チオフェン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸９９は，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９６および３−チエニル−塩化スルホニルから実施例４の工程８に記載されるものと同じプロトコルを用いて製造した。（Ｍ−１，３６４．４）
実施例７９：（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸１００の合成
Figure 0004845730
 （１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸１００は，市販の（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸およびベンゼン塩化スルホニルから実施例４の工程８に記載されるプロトコルを用いて製造した。（Ｍ−１＝３４４．４）
スキーム１１：式Ｉｂの化合物の別の合成方法
Figure 0004845730
工程１−式ＸＶＩＩＩの化合物の製造：
化合物ＸＶＩＩＩは，化合物ＩＩＩを，二相溶媒条件下（例えば，トルエンおよび水中）で，塩基（例えば水性水酸化カリウム溶液）の存在下で，相間移動触媒（例えば，硫酸水素テトラブチルアンモニウム）を用いて，Ｇｒｉｂｂｌｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６３，ｐｇ１００１−１００３）に記載される条件と同様の条件で，ベンゼン塩化スルホニルとカップリングすることにより製造することができる。
工程２−化合物ＸＩＸの製造：
化合物ＸＩＸは，Ｖａｎｇｖｅｒａら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，ｐｇ４９９５−５００１）に記載されているように，慣用のノーベンゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応により，化合物ＸＶＩＩＩをピリジン中のマロン酸ピペリジンと８０℃で３−４時間反応させて製造した。
工程３−化合物Ｉｂの製造：
化合物Ｉａは，化合物ＸＩＸから，触媒的水素化（典型的には不活性溶媒中の，１０％パラジウム担持活性炭を用いる）還元により製造した（上述の中間体ＩＩの製造を参照）。
実施例８０：３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１の別の合成
スキーム１２
Figure 0004845730
工程１：１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド）（１１７）の製造
乾燥丸底フラスコで，５−メトキシインドール−３−アルデヒド２（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解した。次に，ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）および５０％ＫＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌した後，４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．７ｇｒａｍｓ，８．２ｍｍｏｌ）を加えた。２−３時間以内に，固体が溶液から析出し始めた。この反応液を周囲温度で２時間撹拌し，次に水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を反応液に加えた。層を分離し，有機層を飽和炭酸水素（３Ｘ７５ｍＬ）および水（４Ｘ７５ｍＬ）で洗浄して，水酸化物およびスルホネート塩の除去を確実にし，ブライン（１Ｘ７５ｍｌ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて，１１７を淡褐色固体として得た（１．８６ｇ，９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
工程２：３−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸（１１８）の製造
ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド５（０．５１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を，反応容器中で，マロン酸（０．５３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）と混合した。黄色溶液を８０℃で３時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し，１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ（６Ｘ５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後，有機層を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し，減圧下で蒸発させて，生成物１１８を灰白色固体として得た（０．５２１ｇ，９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８６（ｍ，５Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）（Ｍ−１＝３８６．２）
工程３：３−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（１）の製造
ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した３−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１１８（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に，Ｐｄ／Ｃ（６７ｍｇ）を一度に加えた。溶液にＰａｒｒ水素発生器を取り付けた。反応は２０−２２ｐｓｉで一晩進行させた。溶液をセライトを通して濾過し，パラジウム−セライトのパッドを酢酸エチル（４０ｍＬ），およびメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液／溶液を減圧下で蒸発させて，麦わら色の油状物を得，これを高真空下で冷却した後に固化させた。粗生成物をジエチルエーテルで破砕し，灰白色固体を生成物１として得た（０．６２０ｇ，６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，２Ｈ）（Ｍ−１＝３８８．６）
実施例８１：３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸１１９の合成
スキーム１３
Figure 0004845730
工程１−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メタノール１４１の合成：
メタノール（１５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２グラム，０．０５ｍｏｌ）の溶液に，ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解した５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド２（１ｇｒａｍ，０．００６ｍｏｌ）の溶液を加え，周囲温度で１６時間撹拌した。反応液を水および炭酸カリウム（飽和まで）で希釈し，撹拌して，未反応水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。クエンチした溶液からジエチルエーテルを用いて生成物を抽出した。層を分離した後，水性層をさらにジエチルエーテルで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し，蒸発乾固させて，淡色固体１４１を得た（７３６ｍｇ，７０％）。
工程２−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル１４２の製造：
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メタノール１４１（１１５ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液に，，（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチルシラン（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（１６４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度で３−４時間撹拌し，次に混合物を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ，１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し，水（５０ｍＬ；３Ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで１回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させて，油状物を得，これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，８０％ヘキサン，２０％酢酸エチル）で精製して，１４２を淡色油状物として得た（１５０ｍｇ；８８％収率；Ｍ＋１＝２６２．３）。
工程３−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル１２０の製造：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のインドール−３−プロピオン酸メチルエステル１４２（０．１１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に，水素化ナトリウム（６０％；０．０３０ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え，３０分間撹拌し，次に４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（０．２００ｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで暖め，１６時間撹拌し，水性の後処理を行い，生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させ，フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル；８５％ｎ−ヘキサン−１５％酢酸エチル）により精製して，メチルエステル１２０を油状物として得た（Ｍ＋１＝４３２．４）。次に，メチルエステル１２０を取り出してこれを生成物の生成に用いた。
工程４−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸１１９の製造：
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のメチルエステル１２０の溶液に，水酸化カリウムの水性溶液（１Ｍを２ｍＬ）を加え，室温で５時間撹拌した。反応混合物を水性塩酸で中和し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で蒸発させ，フラッシュクロマトグラフィーを用いて，５％メタノール／ジクロロメタンで精製して白色固体を得ることにより酸１１９を単離した（８０ｍｇ，計４６％，Ｍ−１＝４１６．５）。
実施例８２：３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０１は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジメトキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４１８．５）。
実施例８３：３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝３９５．３）。
実施例８４：３−［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０３の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−クロロ−４−メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０３は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−クロロ−４−メチルベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４０６．８）。
実施例８５：３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０４の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝３４６．５）。
実施例８６：３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０５の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０５は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝３４２．２）。
実施例８７：３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝３６２．７）。
実施例８８：３−［１−（３−フルオロ４−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０７の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０７は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−フルオロ−４−メチル−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝３９０．３）。
実施例８９：３−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０８の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０８は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４００．２）。
実施例９０：３−［１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０９の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１０９は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−エチル−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４００．５）。
実施例９１：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１０の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１０は，実施例３と同じプロトコルを用いて製造した（Ｍ−１＝４０２．６）。
実施例９２：３−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１１は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４５６．３）。
実施例９３：３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１２は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ブチル−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４２８．４）。
実施例９４：３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１３の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１３は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ブトキシ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４４４．５）。
実施例９５：３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１４の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１４は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジクロロ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４４１．２）。
実施例９６：３−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１５の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１５は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−メトキシ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４０２．５）。
実施例９７：３−［１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１１６は，実施例３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−フェノキシ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４６４．３）。
実施例９８：３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１２２の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１２２は，実施例３，工程３と同じプロトコルを用いて，４−メトキシ−ベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジクロロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ＋１＝４５７．２）。
実施例９９：３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸１２１の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１２１は，対応するメチルエステル１２２から実施例３，工程４と同じプロトコルを用いて製造した（Ｍ＋１＝４６９．２）。
実施例１００：（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２３の合成
Figure 0004845730
 （Ｅ）−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２３は，スキーム１２と同じプロトコルを用いて，工程−１において４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３，４−ジクロロベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４２５．２）。
実施例１０１：（Ｅ）−３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２４の合成
Figure 0004845730
 （Ｅ）−３−［１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２４は，スキーム１２と同じプロトコルを用いて，工程−１において４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ブチルベンゼン塩化スルホニルを用いて合成した（Ｍ−１＝４２６．４）。
実施例１０２：（Ｅ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２５の合成
Figure 0004845730
 （Ｅ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸１２５は，スキーム１２と同じプロトコルを用いて，工程−１において４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに４−ブトキシベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４４２．４）。
実施例１０３：３−［１−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１２６の合成
Figure 0004845730
 ３−［１−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１２６は，スキーム１２と同じプロトコルを用いて，工程−１において４−メトキシベンゼン塩化スルホニルの代わりに３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン塩化スルホニルを用いて製造した（Ｍ−１＝４２３．０）。次に，３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン塩化スルホニルは，文献に記載の方法（Ｃｒｅｍｌｙｎ，Ｒ．Ｊ．Ｗ．；Ｈｏｒｎｂｙ，Ｒ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ；１９６９；１３４１−１３４５）にしたがって，２−クロロアニソールをクロロスルホン酸と反応（約０℃，４ｈ）させることにより製造した。
実施例１０４：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１２７の合成
Figure 0004845730
 化合物１２７は，市販の７−メチル−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１０５：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１２８の合成
Figure 0004845730
 化合物１２８は，市販の６−メチル−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１０６：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１２９の合成
Figure 0004845730
 化合物１２９は，市販の６−フルオロ−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１０７：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１３０の合成
Figure 0004845730
 化合物１３０は，市販の７−フルオロ−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１０８：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１３１の合成
Figure 0004845730
 化合物１３１は，市販の４−クロロ−７−フルオロ−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１０９：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１３２の合成
Figure 0004845730
 化合物１３２は６−メトキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒドから合成し，これは，市販の６−メトキシ−インドールから，スキーム１２に示される合成工程にしたがって，ビルスマイヤー・ハーク反応を用いて合成する（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，２ndＥｄ．Ｐ７１５）。
実施例１１０：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１３３の合成
Figure 0004845730
 化合物１３３は５，６−ジメトキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒドから合成し，これは市販の５，６−ジメトキシ−インドールから，スキーム１２に示される合成工程にしたがって，ビルスマイヤー・ハーク反応を用いて合成する（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，２ndＥｄ．Ｐ７１５）。
実施例１１１：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１３４の合成
Figure 0004845730
 化合物１３４は，市販の６−ブロモ−インドール−３−カルボキシアルデヒドからスキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１１２：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−プロピオン酸１３５の合成
Figure 0004845730
 化合物１３５は，市販の５−メトキシ−インダゾール−３−カルボン酸からスキーム９に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１１３：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−プロピオン酸１３６の合成
Figure 0004845730
 化合物１３６は，市販の６−メトキシ−インダゾール−３−カルボン酸からスキーム９に示される合成工程にしたがって合成する。
実施例１１４：３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−７ａｚａ−インダゾール−３−イル］−プロピオン酸１３７の合成
Figure 0004845730
 化合物１３７は，市販の７−アザインドールからスキーム１４に示されるようにして製造したアルデヒド１３８から，スキーム１２に示される合成工程にしたがって合成する。．
スキーム１４
Figure 0004845730
化合物１３９，すなわち５−ブロモ−７−アザインドールは，市販の７−アザインドールから，公表されている方法（Ｍａｚｅａｓ，Ｄａｎｉｅｌ；Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，Ｇｅｒａｌｄ；Ｍａｒｉｅ−ＣｌａｕｄｅＶｉａｕｄ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，ｖ５０（２），１０６５−１０８０）にしたがって製造した。化合物１４０は，記載されているようにして（Ｍａｚｅａｓ，Ｄａｎｉｅｌ；Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，Ｇｅｒａｌｄ；Ｍａｒｉｅ−Ｃｌａｕｄｅ Ｖｉａｕｄ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，ｖ５０（２），１０６５−１０８０），臭化物１３９をジメチルホルムアミド中で臭化第一銅の存在下で，ナトリウムメトキシドとともに加熱することにより製造する。これから，ビルスマイヤー・ハーク反応によりアルデヒド１３８を製造する。
実施例１１５：化合物１の類似体の合成
化合物１の類似体は，実施例３または実施例１０９に記載されるようにして，例えば表３に示される市販の化合物を用いて合成することができる。
カルボン酸バイオイソスターの合成：
式Ｉの化合物において，プロピオン酸成分の３位のカルボン酸官能基は，多数のカルボン酸バイオイソスターのいずれかと都合よく置き換えることができる。例えば，以下の成分を用いることができる。これらは，式Ｉ−１に関して示されているが，式Ｉに含まれる他の二環系中にも組み込むことができる。
チアゾリジオン（ＴＺＤ）および関連する類似体：
スキーム１４
Figure 0004845730
工程１：
化合物ＸＸは，チアゾリジオンまたは関連する化合物を，不活性溶媒（例えばエタノール）の存在下で，触媒量のピペリジンを用いて，出発化合物ＩＩＩとノイベンナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）カップリングにより製造することができる（Ｌ．Ｓｕｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，５１２０−３０）。
工程２：
化合物ＸＸＩは，化合物ＸＸから，パラジウム担持活性炭を用いる還元工程により，または金属還元反応（例えばマグネシウム）により製造することができる（Ｂ．Ｃ．Ｃａｎｔｅｌｌｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，３９７７−８５）。
ヒドロキサミン酸：
スキーム１５
Figure 0004845730
 化合物ＸＸＩＩは，ＩａまたはＩｂとのアミド結合形成反応，またはエステルＩＩまたはＩＸａのｎ−ヒドロキシアミンとの求核置換により製造することができる（Ｈｕｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，２７９１およびＤｉｎｈ，Ｔ．Ｑ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，１１６１−４）。
テトラゾール：
スキーム１６
Figure 0004845730
 カルボン酸のテトラゾールイソスターは，対応する酢酸またはプロパン酸（リンカーのサイズによる）から３工程で製造することができる。
工程１：
化合物ＩａまたはＩｂを用いるカルボン酸成分の対応するアミドＸＸＩＩＩへの変換は，不活性溶媒，例えばクロロホルム中でエチルポリリン酸を用いてアンモニア（ガス）により行うことができる（Ｉｍａｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，１４２−３）。
工程２：
プロピオンアミドＸＸＩＩＩは，アミドをヨウ化メチルマグネシウムで処理するか（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１９２３，１２３，２６１５），またはアセトニトリル中でギ酸で処理する（Ｈｅｃｋ，Ｍ．−Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６４８６−７）ことにより，ニトリルＸＸＩＶに変換することができる。
工程３：
テトラゾールイソスターの製造は，環化反応において２−シアノ−アルキル基をアジ化ナトリウムとカップリングさせて所望の化合物ＸＸＶを得ることにより行う（Ｊｕｂｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，３９６−４０１）。
イソオキサゾール：
スキーム１７
Figure 0004845730
 方法１：
ヒドロキシイソオキサゾール化合物ＸＸＶＩＩＩは５工程で誘導することができる。出発物質であるインドール−３−酢酸ＸＸＶＩを用いて，実施例４における反応により化合物ＸＸＶＩＩを製造することができる。酸基をビス−イミダゾール−カルボニルで活性化することにより，化合物ＸＸＶＩＩＩを得る（Ｅｉｌｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，２７５−８１）。マロン酸エチルと反応させてＸＸＩＸを得る。ヒドロキシルアミンで環化して，ヒドロキシ保護イソオキサゾールＸＸＸを得る。ヒドロキシ官能基を脱保護して，所望の化合物ＸＸＸＩを得る（Ｆｒｏｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２４５４−２４６８）。
スキーム１８
Figure 0004845730
 方法２：
ヒドロキシイソオキサゾール化合物ＸＸＸＩは４工程で誘導することができる。第１工程では，アルコール溶媒（例えばメタノール）系で塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いて３−未置換インドールＶを保護されたヒドロキシイソオキサゾールメチルハロゲン（塩化物または臭化物）と直接カップリングさせる（Ｓｈｏｌｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９１３，４６，２１４５）。続いて，還元条件下でメトキシ基を除去し，保護基インドール窒素の保護を脱保護して，所望の化合物ＸＸＸＩを得る（Ｏｓｔｅｒ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２４５４−６８）。
スキーム１９
Figure 0004845730
 方法３：
化合物ＸＸＸＩの別の合成方法は，化合物ＸＸＶＩＩ（３−酢酸を還元することにより製造）から出発してヒドロキシイミンＸＸＸＩＶを製造する方法である。ＸＸＸＩＶを塩素化試薬（例えばＮＣＳ）で塩素化することにより，中間体ＸＸＸＶを得る。塩化ヒドロキシイミニウムから，アセチレンを用いる環化により保護されたヒドロキシイソオキサゾールを得る。脱保護することにより，所望の化合物ＸＸＸＩを得る（Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，３０６９−７２）。
アシルシアナミド：
スキーム２０
Figure 0004845730
 化合物ＸＸＸＶＩＩＩは，ＩａまたはＩｂのいずれかから出発して２工程で製造することができる。
工程１：
ＩａまたはＩｂのカルボン酸基は，不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で試薬（例えば，塩化チオニル，五塩化リン，または三塩化リン）を用いることによりアシルハロゲン化物ＸＸＸＶＩＩに変換することができる（Ｃａｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，２５８９−９８およびＫｉｔａｍｕｒａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，２４１５−２６）
工程２：
アシルシアナミド官能基は，シアナミドを化合物ＸＸＸＶＩＩとカップリングさせて所望の生成物ＸＸＸＶＩＩＩを得ることにより導入することができる（Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，１８，２０６３−７２）。
スルホンアミド：
スキーム２１
Figure 0004845730
 カルボン酸のスルホンアミドバイオイソスターは，インドリル−３−酢酸またはプロピオン酸（リンカーを延長すべき場合）から６工程で製造することができる。
工程１および２：
化合物ＸＸＶＩＩは，不活性溶媒，例えばＴＨＦ中で，還元試薬，例えば水素化リチウムアルミニウムで処理することにより，対応するアルコールＸＸＸＩＸに変換することができる。対応するアルコールは，適当な試薬，例えば，それぞれメタン塩化スルホニルまたは五臭化リンを用いてメシレートまたはハロゲンに変換することができる。
工程３：
中間体ＸＬは，ＸＸＸＩＸを硫化水素ナトリウム，ヘキサブチルジスタナチアン，または１−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジフェニルピリジン−２−チオンで処理して，エタンチオールまたはプロパンチオールを得ることにより製造することができる（Ｇｉｎｇｒａｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，１３９７−１４００，Ｍａｅｒｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１８６５，１３６，８８，またはＭｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８５，２６４６９−４７２．）。
工程４：
チオールＸＬを酸化試薬，例えば過酸化水素により対応するスルホン酸に酸化して，中間体ＸＬＩを得ることができる。
工程５：
化合物ＸＬを試薬（例えば，塩化チオニルまたは五塩化リン）で処理して，スルホン酸を対応する塩化スルホニルに変換して，中間体ＸＬＩＩを得る（スキーム２０，工程１）。
工程６：
次に，塩化スルホニルＸＬＩＩＩａをアミン試薬（例えばナトリウムアミドまたはメチルアミン）とカップリングさせることにより，カルボン酸のスルホンアミドイソスターを生成する。
アセチル−スルホンアミド：
スキーム２２
Figure 0004845730
 アセチル−スルホンアミドＸＬＩＶは，塩化スルホニルＸＬＩＩから２工程で製造することができる。
工程１：
化合物ＸＬＩＩをアンモニアまたはナトリウムアミドで処理してＸＬＩＩＩｂを得る。
工程２：
次に，化合物ＸＸＸＩＩＩｂを脱プロトン化し，無水酢酸で処理して，アセチル−スルホンアミドＸＬＩＶとする。
Ｗ，Ｙ，およびＺが，独立して，ＮまたはＣＨであり，ｎ＝０，１，または２である式Ｌの化合物の例示的一般的合成
スキーム２３ａ−塩化スルホニルＸＬＶＩＩＩの製造：
Figure 0004845730
 工程１：中間体ＸＬＶＩＩの製造：
市販の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ＸＬＶをそれぞれバックウォールド反応条件およびＳＮ2反応条件下でヨードベンゼン，臭化ベンジル等のアリールハロゲン化物と反応させるか，またはミツノブ反応または他のカップリング反応条件下でベンジルアルコール等のアルコールと反応させることにより，ＸＬＶＩＩを得ることができる。
工程２：中間体ＸＬＶＩＩＩの製造：
式ＸＬＶＩＩの化合物は，ＰＣｌ3,ＰＣｌ5,ＰＯＣｌ3，またはＳＯＣｌ2等の試薬を用いて対応する塩化スルホニルに変換することができる。
スキーム２３ｂ−式Ｌの化合物の製造
Figure 0004845730
 式Ｌの化合物は，塩化スルホニルＸＬＶＩＩＩをＴＨＦ中で水性水酸化カリウム等の塩基の存在下で５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
実施例１１６：３−｛５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１４３の合成
Figure 0004845730
 化合物１４３は，スキーム２３に記載される方法により，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸および３−ヒドロキシピリジンを用いて対応する塩化スルホニルを製造することにより製造することができる。塩化スルホニルの５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルまたは対応する酸への種々のカップリングはスキーム７，１０，または１２に記載されるようにして行う。
実施例１１７：３−｛５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１４４の合成
Figure 0004845730
 化合物１４４は，スキーム２３に記載の方法により，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸および４−ヒドロキシピリジンを用いて対応する塩化スルホニルを製造することにより製造することができる。塩化スルホニルの５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルまたは対応する酸への種々のカップリングはスキーム７，１０，または１２に記載されるようにして行う。
実施例１１８：３−｛５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１４５の合成
Figure 0004845730
 化合物１４５は，スキーム２３に記載される方法により，，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸および４−ピリジルカルビノールを用いて対応する塩化スルホニルを製造することにより製造することができる。塩化スルホニルの５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルまたは対応する酸への種々のカップリングは，スキーム７，１０，または１２に記載されるようにして行う。
実施例１１９：３−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１４６の合成
Figure 0004845730
 化合物１４６は，スキーム７，１０，または１２に記載される方法により，５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルまたは対応する酸を３，５−ジクロロベンゼン塩化スルホニルと反応させることにより製造することができる。
実施例１２０：３−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１４７の合成
Figure 0004845730
 化合物１４７は，スキーム７，１０，または１２に記載される方法により，５−メトキシ−インドール−３−プロピオン酸エステルまたは対応する酸を３，５−ジメトキシベンゼン塩化スルホニルと反応させることにより製造することができる。
式ＬＩＶおよびＬＶの化合物の一般的合成
スキーム２４
工程−１
Figure 0004845730
 工程−２
Figure 0004845730
工程１：中間体ＬＩＩの製造
化合物ＬＩＩは，スキーム７または１２に記載される方法論により，インドール（２または４）を塩化スルホニルＬＩとカップリングさせることにより製造することができる。
工程２：化合物ＬＩＶまたはＬＶの製造
化合物ＬＩＶまたはＬＶは，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で塩基性条件下でブロモメチル基を求核置換することにより製造することができる。
実施例１２１：３−｛５−メトキシ−１−［４−（キノリン−７−イルアミノメチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１４８の合成
Figure 0004845730
 化合物１４８は，スキーム２４において，化合物ＬＩＩをブロモメチル成分を有する対応するキノール−７−イルアミンとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２２：３−｛１−［４−（イソキノリン−３−イルアミノメチル）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１４９の合成
Figure 0004845730
 化合物１４９は，スキーム２４において，化合物ＬＩＩをブロモメチル成分を有するイソキノリン−３−イル−アミンとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２３：３−｛５−メトキシ−１−［４−（キノリン−６−イルアミノメチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１５０の合成
Figure 0004845730
 化合物１４９は，スキーム２４において化合物ＬＩＩをブロモメチル成分を有する対応するキノリン−６−イルアミンとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２４：３−［５−メトキシ−１−（４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸１５１の合成
Figure 0004845730
 化合物１５１は，スキーム２４において化合物ＬＩＩをブロモメチル成分を有する対応する７−アザインドールとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２５：３−［５−メトキシ−１−（４−フェノキシメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸１５２の合成
Figure 0004845730
 化合物１５２は，スキーム２４において化合物ＬＩＩをブロモメチル成分を有する対応するフェノールとカップリングさせることにより製造することができる。
式ＬＩＸ，ＬＸ，またはＬＸＩの化合物の一般的合成
スキーム２５
Figure 0004845730
 工程１：中間体ＬＶＩＩの製造：
中間体ＬＶＩＩは，ＸＬＶＩＩの製造の工程１に記載されるものと類似の方法により，またはフルオロ基の求核置換により製造することができる。
工程２：中間体ＬＶＩＩＩの製造：
スルホン酸は，ＰＣｌ3，ＰＯＣｌ3,ＰＣｌ5，またはＳＯＣｌ2を用いて対応する塩化スルホニルに変換することができる。
工程３：中間体ＬＩＸの製造：
塩化スルホニルＬＶＩＩＩをインドール中間体４とカップリングさせて，ＬＩＸを得ることができる。
工程４：化合物ＬＸおよびＬＸＩの製造
ニトリル成分はさらに，加水分解によりアミドに，または還元によりアミンに変換することができる。
実施例１２６：３−｛５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１５３の合成
Figure 0004845730
化合物１５３は，スキーム２３に記載される方法により，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸および３−ピリジンメタノールを用いて対応する塩化スルホニルを製造することにより製造することができる。塩化スルホニルのインドール成分への種々のカップリングは，スキーム７，１０，または１２に記載される。
実施例１２７：３−｛１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１５４の合成
Figure 0004845730
 化合物１５４は，スキーム２５に記載されるように，ニトリル基を還元することにより製造することができる。ニトリル官能基は，塩化スルホニルを５−メトキシインドール−３−プロピオン酸メチルエステルとカップリングさせることにより製造することができる。塩化スルホニルは，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を臭化４−シアノベンジルとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２８：３−｛１−［４−（４−カルバモイル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸１５５の合成
Figure 0004845730
 化合物１５５は，スキーム２５に記載されるように，ニトリル基を加水分解することにより製造することができる。ニトリル官能基は，塩化スルホニルを５−メトキシインドール−３−プロピオン酸メチルエステルとカップリングさせることにより製造することができる。塩化スルホニルは，４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を臭化４−シアノベンジルとカップリングさせることにより製造することができる。
実施例１２９：化合物１６２の合成：
スキーム２６
Figure 0004845730
 工程１：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン１６０の製造
標題化合物は以下のようにして製造することができる：
１． １５８を還元的環化（Ｍ．Ｍｉｅｃｚｙｓｌａｗ ｅｔ．ａｌ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２０３−２０８；Ｄ．Ｍａｚｅａｓ ｅｔ．ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０，１０６５−８０）
２． Ｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−テトラ−Ｎ−メチル−メタンジアミン１５７を触媒的水素化により還元および還流条件下で環化（Ｋ−Ｈ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２３３１−２３３８）
３． １５９を還元的環化（Ｓ．Ａ．Ｆｉｌｌａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，３０６０−７１）
工程２：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド１６１の製造
中間体１６１は，ビルスマイヤー反応（Ｋ−Ｈ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２３３１−２３３８）により，または１，３，５，７−テトラアザ−アダマンタンを用いて（Ｄ．Ｍａｚｅａｓｅｔ．ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０，１０６５−８０），製造することができる。
続く変換によりプロピオン酸側鎖を導入し，スキーム７または１２に記載される方法論を用いてスルホンアミドを得ることができる。
実施例１３０：化合物１６６の合成：
スキーム２７
Figure 0004845730
 工程１：中間体１６４，５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造：
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン１６４は，６−メトキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン１６３をＤＭＦ中でヨウ化第一銅で環化することにより製造することができる（Ｄ．Ｍａｚｅａｓ ｅｔ．ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０，１０６５−８０）。
工程２：中間体１６５，５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの製造：
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは，１６５から，１，３，５，７−テトラアザ−アダマンタンを用い，ＤＭＦを用いて還流条件下で製造することができる（Ｄ．Ｍａｚｅａｓ ｅｔ．ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０，１０６５−８０）。
続く変換によりプロピオン酸側鎖を導入し，スキーム７または１２に記載される方法論を用いてスルホンアミドを得ることができる。
実施例１３１：化合物１７２の合成
スキーム２８
Figure 0004845730
 工程１：１６８，６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造：
１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−オン１６７は，オキシ塩化リンを用いて６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン１６８に変換することができる（Ｎ．Ｎ．Ｂｙｃｈｉｋｈｉｎａ ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．，１９８２，１８，３５６−３６０）。
工程２：１６９，６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造：
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン１６９は，１６８の塩素基をナトリウムメトキシドで直接置換することにより製造することができる（Ｖ．Ａ．Ａｚｉｍｏｖ ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９８１，１７，１６４８−１６５３）。
工程３：１７０，６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造：
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン１６９は，ＭｎＯ2を用いて酸化して対応する１７０とする（Ｖ．Ａ．Ａｚｉｍｏｖｅｔ．ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９８１，１７，１６４８−１６５３）。
工程４：１７１，６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの製造：
６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒドは，１７０を用いてビルスマイヤー条件により製造する（Ｎ．Ｎ．Ｂｙｃｈｉｋｈｉｎａｅｔ．ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．，１９８２，１８，３５６−３６０）。
続く変換によりプロピオン酸側鎖を導入し，スキーム７または１２に記載される方法を用いてスルホンアミドを得ることができる。
実施例１３２：化合物１８１の合成
スキーム２９
Figure 0004845730
 工程１：１７５の製造
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１７５は，２−クロロ−５−（２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イルアミン１７３または２−クロロ−５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピリミジン−４−イルアミン１７４のいずれかから，メタノール中で還流条件下で濃塩酸を用いて製造することができる（Ｍ．Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，９９９−１００２）。
工程２：１７６の製造
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１７６の２−クロロ基を，塩素基をナトリウムメトキシドで求核置換することにより，対応するメトキシ成分１７６に変換することができる（Ｆ．，Ｓｅｅｌａｅｔ．ａｌ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，３１２−３２０）。
工程３：１７７の製造
中間体１７７は，１７６から，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で周囲温度で塩基を用いて１７６をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる（Ｔ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔａｋａｏｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９６；４５９−４６４）。
工程４：１７８の製造
ピロロピリミジン１７７の４−メトキシベンゼン塩化スルホニルによる保護は，水性水酸化ナトリウム溶液またはＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いる二相カップリングにより行うことができる。
工程５：１７９の製造
３−カルボン酸官能基は，１７７からグリニヤール反応を用いて脱プロトン化し，ＣＯ2を付加し，および酸性化して所望の中間体を得ることにより製造することができる（Ｙ．Ｋｏｎｄｏ，ｅｔ．ａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４２，２０５−８）。
続く変換によりプロピオン酸側鎖を導入し，スキーム９に記載される方法論を用いてスルホンアミドを得ることができる。
実施例１３３：化合物１９０の合成
スキーム３０
Figure 0004845730
 工程１：中間体１８４の合成
中間体１８４は，３−アセチル−２−クロロピリジンからメチルヒドラジンを用いる環化により製造することができる（Ｂ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈｅｔ．ａｌ，ＣａｎａｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，６６，４２０−８）。
工程２：中間体１８５の合成
中間体１８５は，５位を硝酸および硫酸でニトロ化することにより製造する（Ｂ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈ ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，６６，４２０−８）。
工程３：中間体１８６の合成
パラジウム担持活性炭等の試薬を用いてニトロ基を還元して対応するアミン基とする（Ｂ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈ ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，６６，４２０−８）。
工程４：中間体１８７の合成
次に硝酸ナトリウムおよび濃塩酸を用いてアミン基をジアゾニウム塩に変換する。次にジアゾニウムイオンをメタノールでクエンチして，対応するメトキシ官能基を得る（Ｂ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈ ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，６６，４２０−８）。
工程５：中間体１８８の合成
３−メチル基をＫＭｎＯ４酸化により酸化してカルボン酸とする（Ｂ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈ ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，６６，４２０−８）。
続く変換によりプロピオン酸側鎖を導入し，スキーム９に記載される方法論を用いてスルホンアミドとし，所望の化合物１９０を得る。
実施例１３４：ＰＰＡＲの結晶化および結晶構造
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγは結晶化されており，その結晶構造が決定され報告されている。そのような構造および原子座標は，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）から入手可能である（インターネットで，ｗｗｗの後のアドレスがｒｃｓｂ．ｏｒｇであるウエブから入手可能）。ＰＰＡＲαについては，寄託された原子座標は，ＰＤＢコード１ＫＫＱ（Ｘｕ，２００１，Ｎａｔｕｒｅ ４１５，ｐ８１３），ＰＰＡＲδについてはコード１ＧＷＸ（Ｘｕ，１９９９，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，３，ｐ３９７），ＰＰＡＲγについてはコード１ＰＲＧ（Ｎｏｔｌｅ，ｅｔ ａｌ，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３９５，ｐ１３７）で入手可能である（ＰＰＡＲ構造に関して引用されている参考文献のそれぞれはその全体を本明細書の一部としてここに引用する）。追加の原子座標寄託が入手可能であり，寄託されている構造のＰＤＢコードは以下のとおりである：ＰＰＡＲアルファについては１Ｋ７Ｌ，１Ｉ７Ｇ，ＰＰＡＲガンマについては１ＫＫＱ，１ＰＲＧ，２ＰＲＧ，３ＰＲＧ，４ＰＲＧ，１Ｋ７４，１ＦＭ６，１ＦＭ９，１Ｉ７Ｉ，ＰＰＡＲデルタについては１ＫＮＵ，１ＧＷＸ，２ＧＷＸ，および３ＧＷＸ。
さらに，以下に記載されている条件下で結晶化することにより，ＰＰＡＲの高品質の結晶を得ることができる。次に，公表されている構造を参照として用いて，構造を容易に得ることができる。個々のＰＰＡＲをコードする配列は容易に得ることができる。個々のＰＰＡＲをコードする配列はＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｌｉｎｋ（ｗｗｗの後のアドレスがｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＬｏｃｕｓＬｉｎｋであるウエブから入手可能）から得た。配列受託番号は以下のとおりである：ＮＭ＿００５０３６（ＰＰＡＲａのｃＤＮＡ配列），ＮＰ＿００５０２７（ＰＰＡＲａの蛋白質配列），ＮＭ＿０１５８６９（ＰＰＡＲｇアイソフォーム２のｃＤＮＡ配列），ＮＰ＿０５６９５３（ＰＰＡＲｇアイソフォーム２の蛋白質配列），ＮＭ＿００６２３８（ＰＰＡＲｄのｃＤＮＡ配列），およびＮＰ＿００６２２９（ＰＰＡＲｄの蛋白質配列）。これらの配列を用いて，ｃＤＮＡライブラリから慣用のクローニング手法を用いてコーディング配列を単離することができる。次に，慣用の方法により，ＰＰＡＲ蛋白質を発現させ，精製することができる。
今回の場合，ｃＤＮＡライブラリ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からＰＣＲによりＰＰＡＲポリペプチドを取得し，サブクローニングして，発現用のコンストラクトを得た。これらの配列を発現させて，結晶化用のＰＰＡＲポリペプチドを得た。
各ＰＰＡＲの結晶化について公表されている条件に加えて，各ＰＰＡＲリガンド結合ドメインと式Ｉの化合物との共結晶を生成するために以下の結晶化条件を用いた。ＰＰＡＲアルファについて使用した特定のリガンド結合ドメイン配列：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００５０２７（蛋白質配列）およびＮＭ＿００５０３６（ｍＲＮＡ配列），リガンド結合ドメイン：アミノ酸残基１９６−４６８。
ＰＰＡＲガンマについては，用いたリガンド結合ドメインはＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００５０２８（蛋白質配列）およびＮＭ＿００５０３７（ｍＲＮＡ配列）のアミノ酸残基１７４−４７５に対応するものであった。
ＰＰＡＲデルタについては，用いたリガンド結合ドメインは，ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００６２２９（蛋白質配列）およびＮＭ＿００６２３８（ｍＲＮＡ配列）のアミノ酸１６５−４４１に対応するものであった。
ＰＰＡＲγの例示的結晶化条件：
１． ２倍モル過剰のＳＲＣ−１および１ｍＭ化合物について
０．２Ｍ酢酸アンモニウム，０．１Ｍ Ｂｉｓｔｒｉｓ，ｐＨ６．５，１３−２５％ＰＥＧ４ｋ，または
０．２Ｍ酢酸アンモニウム，０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，１３−２５％ＰＥＧ４ｋ
２． ０．３−１ｍＭの化合物について
１２−２２％ＰＥＧ８ｋ，０．２Ｍ酢酸ナトリウム，０．１ＭＨｅｐｅｓｐＨ７．５；または
０．６Ｍ−１．０Ｍクエン酸ナトリウム，０．１Ｍ ＨｅｐｅｓｐＨ７．５；または
０．９−１．４Ｍ硫酸アンモニウム，０．１Ｍ ＨｅｐｅｓｐＨ７．５
ＰＰＡＲアルファの結晶化条件：
１． ２倍モル過剰のＳＲＣ−１および１ｍＭ化合物について
９−３０％ＰＥＧ４Ｋ，０．２Ｍ酢酸アンモニウム，０．１Ｍクエン酸，ｐＨ５．６；または
１７−３０％ＰＥＧ４ｋ，０．２Ｍ硫酸リチウム，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ８．５；または
２２−３０％ＰＥＧ４ｋ，０．２Ｍ酢酸ナトリウム，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ８．５
２． 共濃縮化合物について
０．６−１．０Ｍ硫酸リチウム，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ８．５
ＰＰＡＲδの結晶化条件：
１． ２倍モル過剰のＳＲＣ−１および共濃縮化合物について
０．２−１．２Ｍ酒石酸ナトリウム，２．５％ １，２プロパンジオール，０．１Ｍ Ｍｅｓ ｐＨ５．５−６．５
次に，シンクロトロン放射施設からそのような共結晶からのＸ線回折データを回収した。使用可能な回折データは，高い解像度，例えば，１．９Ａ−３．０Ａ，好ましくは２．５Ａまたはそれ以上，より好ましくは２．２Ａまたはそれ以上，最も好ましくは２．０Ａまたはそれ以上のものであった。蛋白質の三次元構造は，共結晶回折データを用いて，公表されている構造を出発サーチモデルとして用いて，分子置換法により決定した。次に，蛋白質構造の分子置換の解を絞り込み，これを用いて差異フーリエマップを計算する。差異フーリエマップは，化合物結合幾何学の決定のための基礎を提供する。共結晶回折データから得られた情報に基づいて，蛋白質リガンド結合部位中の化合物の幾何学的配置および構造を決定した。当業者は，共結晶化実験に関与した化合物構造にしたがって，Ｘ線回折データを解釈することができるであろう。蛋白質にしっかりと結合した水分子は蛋白質構造に不可欠の部分である。これらは，蛋白質リガンド相互作用の重要なメディエータでもありうる。そのような水分子は“構造水”と称される。構造水分子は，絞り込みプロセスの繰り返しにより差異フーリエマップに基づく構造モデル中に組み入れられる。コンピュータ結晶学法を用いて，共結晶回折データに対して構造水分子を含む化合物−蛋白質複合体構造を繰り返し絞り込み，さらなるリガンド設計プロセスのための正しい原子座標を取得した。
実施例１３５：式Ｉの例示的化合物
合成した構造Ｉの例示的化合物の構造，ＩＵＰＡＣ名，および分子量を以下の表１に示す。
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表１の例示的化合物のアゴニスト活性を測定し，これを表２に示す。表中，“＋”は活性が＜１０μＭであることを，“−”は＞１０μＭであることを示す。これらの活性は実施例１に記載のようにして測定した。
Figure 0004845730
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式Ｉの追加の例示的化合物を表４に示す。表４は，本明細書の発明の概要の節に示されている二環コアのそれぞれについて置換基を特定することにより例示的化合物を記述するが，ただし，６員環中の窒素（Ｎ）上の置換基は除かれており，６員環は５位または６位に少なくとも１つのアルコキシまたはチオエーテル置換基を有する。すなわち，例えば，５位にＮを含む二環コアについては，５位に置換基を有さず，６位にアルコキシまたはチオエーテルを有する置換基の組み合わせのみがその二環コアに適用される。環位置について置換基が特性されていない場合には，その位置の環原子がＮである場合には置換基が存在せず，その位置の環原子が炭素（Ｃ）である場合にはＨであると理解すべきである。すべての化合物は３位に−ＣＨ2ＣＨ2−リンカーを含み，したがって，表４における３位の置換基の特定はリンカーに結合した成分である。
本明細書（表４を含む）で参照される環原子の番号付けは，以下の構造に示される。この構造は，インドリル環構造を含むが，本明細書において用いる場合，他の二環構造についての番号付けは対応する原子について同じ番号付けを用いる。さらにこの構造は，表４に参照される１位の置換基を示しており，ここで，Ｌは二環コアに結合したリンカー基であり，Ａｒは芳香族基（すなわち，アリールまたはヘテロアリール）であり，Ａはその芳香族基上の置換基を表す。
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表４に記載される化合物について（および二環コアのそれぞれについて），置換基の組み合わせのそれぞれに関して，表４に示される５位の置換基がこれ以外にアリール基；ヘテロアリール基；一環アリール基；一環ヘテロアリール基；二環アリール基；二環ヘテロアリール基；置換アリール基；置換ヘテロアリール基；ピリジニル基；ピリミジニル基；ピラダジニル基；ピロリル基；チオフェニル基である追加の化合物も記載される。
表４および上の段落に記載される化合物に関して，ＬがＣＨ2である追加の化合物も記載される。
表４および上の２つの段落に記載される化合物に関して，成分Ａがアシルスルホンアミド（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−ＳＯ2ＣＨ3）である追加の化合物も記載される。
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，例示的な式Ｉの化合物を変更して，追加の活性な化合物を与えることができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。すなわち，例えば，本明細書における各例において，"・・・を含む"，"・・・から本質的になる"および"・・・からなる"との用語は，他の２つのいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部のイソスターを排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
すなわち，追加の態様も本発明の範囲内であり，特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (10)

  1. 式Ｉｅ：
    Figure 0004845730
    式Ｉｅ
    ［式中、
    Ｒ4は、低級アルコキシであり；
    Ｒ24は、Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシであり；そして
    Ｒ25は、Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は、一緒になってフェニル環とともに縮合環を形成する］
    の構造を有する化合物。
  2. Ｒ24およびＲ25はクロロである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ24およびＲ25はフルオロである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ24はアルコキシである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ24はアルキルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ24またはＲ25またはその両方が、エチル，プロピル，ブチル，またはペンチルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり、かつＲ24およびＲ25はクロロである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり、かつＲ24はアルコキシである、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり、かつＲ24はアルキルである、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ24およびＲ25の両方がアルキルであることはない、請求項１記載の化合物。
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