ES2889757T3 - Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos - Google Patents

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Jiazhong Zhang
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (IIa-1): **(Ver fórmula)** o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, - C(O)N(Ra)SO2, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)- o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H o alquilo C1-4; Z se selecciona de arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida independientemente con 1-3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1- 6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2, CN, -OH, -NH2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2,-S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, - C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf, en donde Rf es alquilo o arilo C1-6; o en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Rh seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; y R1 es arilo opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3 seleccionados independientemente de halógeno, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR1, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, - C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, - S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, - NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, - NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, - NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, R1 o - NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, - N(Rk)(Rk), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rj; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7 seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, - C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi; o (v) 1-3 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F; o (vi) 1-3 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3, -OCH3, OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NHSO2CH3, -NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4)OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4- morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1-piperidinilo, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3- Ph-SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butil-SO2NH-, en donde cada uno de sustituyente R1, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo,-OH, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, - OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, - C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, - NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, - NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, - NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, - NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde cada Rg es independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH; cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2)n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo; y el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos
Campo
La presente divulgación se refiere a proteínas quinasas y compuestos que modulan selectivamente quinasas y usos para las mismas. Modalidades particulares contemplan indicaciones de enfermedades que son susceptibles al tratamiento mediante la modulación de la actividad de quinasas por los compuestos de la presente divulgación. Antecedentes
Las proteínas tirosina quinasas receptoras (RPTK) regulan las cascadas de transducción de señales clave que controlan el crecimiento y la proliferación celular. El receptor c-kit del factor de células madre (SCF) es un RPTK transmembrana de tipo III que incluye cinco dominios de inmunoglobulina extracelular (IG), un dominio transmembrana único y un dominio quinasa citoplasmático dividido separado por un segmento de inserción de quinasa. C-kit juega un papel importante en el desarrollo de melanocitos, mastocitos, células germinales y hematopoyéticas.
El factor de células madre (SCF) es una proteína codificada por el locus S1, y también se ha denominado ligando kit (KL) y factor de crecimiento de mastocitos (MGF), en función de las propiedades biológicas utilizadas para identificarlo (revisado en Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland y otros, J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis y otros, Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; y Lyman y otros, Blood 1998, 91:1101-1134..). En el presente documento, la abreviatura SCF se utiliza para hacer referencia al ligando del c-Kit RTK.
El SCF se sintetiza como una proteína transmembrana con un peso molecular de 220 o 248 Dalton, que depende del corte y empalme alternativo del ARNm para codificar el exón 6. La proteína más grande se puede escindir proteolíticamente para formar una proteína glicosilada soluble que se dimeriza de forma no covalente. Tanto la forma soluble como la unida a la membrana de SCF pueden unirse y activar c-Kit. Por ejemplo, en la piel, SCF se expresa predominantemente por fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales, que modulan la actividad de los melanocitos y mastocitos que expresan c-Kit. En el hueso, las células estromales de la médula ósea expresan SCF y regulan la hematopoyesis de las células madre que expresan c-Kit. En el tracto gastrointestinal, las células epiteliales intestinales expresan SCF y afectan las células intersticiales de Cajal y los linfocitos intraepiteliales. En los testículos, las células de sertoli y las células de la granulosa expresan Sc F, que regula la espermatogénesis mediante la interacción con c-Kit en las células germinales.
La expresión y/o activación aberrantes de c-Kit y/o una(s) forma(s) mutante(s) de c-kit se ha implicado en una variedad de estados patológicos ( Roskoski, 2005, Biochemical and biophysical Research Comm. 338:1307-1315). Por ejemplo, la evidencia de una contribución de c-Kit a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de testículo y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y del sistema nervioso central. Además, se ha implicado que c-Kit desempeña un papel en la carcinogénesis de los sarcomas del tracto genital femenino de origen neuroectodérmico y la neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis. Se encontró que los mastocitos están involucrados en la modificación del microambiente tumoral y en la mejora del crecimiento tumoral (Yang y otros, J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793). Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de compuestos y procedimientos de uso de los mismos para la modulación de proteínas quinasas receptoras. La presente divulgación satisface esta y otras necesidades.
Resumen
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (IIa-1):
Figure imgf000002_0001
o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)SO2-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H o alquilo C1-4;
Z se selecciona de arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida independientemente con grupos 1-3 Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo, o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2 , CN, -OH, -NH2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2,-S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf, en donde Rf es alquilo o arilo C1-6; o en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Rh seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; y
R1 es arilo opcionalmente sustituido con:
(i) 1-3 sustituyentes R3 seleccionados independientemente de halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, R1 o -NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con grupos 1-3 Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, -N(Rk)(Rk), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 Rj; o
(ii) 1-3 sustituyentes Ri; o
(iii) 1-3 sustituyentes Rj; o
(iv) 1-3 sustituyentes R7 seleccionada independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi; o
(v) 1-3 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F; o
(vi) 1-3 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3 , -OCH3 , OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NHSO2CH3, -NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4) OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4-morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1 -piperidinilo, 1 -piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2 NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butilSO2NH-, en donde cada uno de R1, Ri, Rj, R7, R8 o el sustituyente R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo,-OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHR9, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde cada Rg es independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2 )n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo; y
el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición. La composición comprende un compuesto de Fórmula (IIa-I), o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición, la cual incluye un compuesto como se enumera en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y otro agente terapéutico.
En otro aspecto, se describe un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (IIa-1) y cualquiera de las fórmulas subgenéricas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para usar en un procedimiento para modular una proteína quinasa. El procedimiento incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo un compuesto de Fórmula (IIa-1), o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, la proteína quinasa es una proteína quinasa c-kit o una proteína quinasa c-kit mutante.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto o una composición para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de enfermedades o afecciones mediadas por una proteína quinasa. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas (IIa-1) o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal, solvato, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (IIa-1) o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones o se describe en el presente documento, o una sal, solvato, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
I. Definiciones
Como se usa en el presente documento se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique claramente lo contrario:
Se indica aquí que, como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen una referencia a los plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Halógeno" o "halo" se refiere a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) o yodo (I).
"Hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S).
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-6 significa de uno a seis carbonos). Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. Otros grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Para cada una de las definiciones en el presente documento (por ejemplo, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquileno, haloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo), cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquilo, el resto alquilo o porción del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal o 6 o menos átomos de carbono de cadena principal. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, alquilo C1-2, alquilo C1-4, alquilo C2-6, alquilo C2-4, alquilo C1-6, alquilo C2-8, alquilo C1-7, alquilo C2-7 y alquilo C3-6. "Alquilo sustituido con flúor'1 indica un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, donde preferentemente el alquilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, además de 1, 2 o 3 átomos de flúor. Si bien se entiende que las sustituciones están unidas en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, cuando el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo R de un resto tal como -OR (por ejemplo, alcoxi), -SR (por ejemplo, tioalquilo), -NHR (por ejemplo, alquilamino), -C(O)NHR, y similares, la sustitución del grupo alquilo R es tal que la sustitución del carbono alquilo unido a cualquier O, S o N del resto (excepto cuando N es un átomo de anillo heteroarilo) excluye sustituyentes que darían como resultado que cualquier O, S o N del sustituyente (excepto cuando N es un átomo de anillo heteroarilo) se una al carbono de alquilo unido a cualquier O, S o N del resto.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un resto de hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado derivado de un alcano que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, (es decir, C1-6 significa que de uno a seis carbonos; alquileno C1-6 se entiende que incluye metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno y similares). Alquileno C1-4 incluye metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopropileno -CH(CHs)CH2-, -CH2CH(CHs)-, -CH2-(CH2 )2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(Ch 3)-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose aquellos grupos que tengan 10 o menos, 8 o menos, o 6 o menos átomos de carbono en la presente divulgación. Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción de alquileno, el resto de alquileno o porción del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal, 6 o menos átomos de carbono de cadena principal o 4 o menos átomos de carbono de cadena principal.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un enlace doble. Por ejemplo, alquenilo (C2-C6 ) se entiende que incluye etenilo, propenilo y similares. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un enlace triple y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquenilo o alquinilo, el resto alquenilo o alquinilo o porción del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal, 6 o menos átomos de carbono de cadena principal o 4 o menos átomos de carbono de cadena principal.
El término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo bivalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un enlace doble. Por ejemplo, es decir, C2-6 significa de dos a seis carbonos; alquenileno C2-6 pretende incluir, pero no se limita a, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH- y similares. De manera similar, el término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo bivalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un triple enlace y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, (es decir, C2-6 significa dos a seis carbonos; alquinileno C2-6 pretende incluir, pero no se limita a, -C=C-, -CECCH2-, -CH2-CECCH2-, -CeCCH(CH3)- y similares. Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquenileno o alquinileno, el resto alquenileno o porción del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal, u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal, o 6 o menos átomos de carbono de cadena principal, o 4 o menos átomos de carbono de cadena principal.
"Cicloalquilo" o "carbociclo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos saturados o insaturados que tienen el número de átomos de carbono indicado en el prefijo o si no está especificado que tienen 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, adamantilo y similares, donde uno o dos átomos de carbono del anillo pueden reemplazarse opcionalmente por un carbonilo. Cicloalquilo se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos del anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-8 significa tres a ocho átomos de carbono del anillo). "Cicloalquilo" o "carbociclo" se refiere a un grupo mono- bicíclico o policíclico tal como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. Cuando se usa en conexión con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en el presente documento a estructuras cíclicas alquilo fusionadas y no fusionadas. "Cicloalquilo" o "carbociclo" puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. El grupo cicloalquilo puede tener uno o más enlaces dobles o triples.
"Cicloalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un cicloalquilo divalente, donde el cicloalquilo como se definió más arriba tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros del anillo por anillo. El cicloalquileno ilustrativo incluye, por ejemplo, 1,2-, 1,3- o 1,4-cis o trans-ciclohexileno, 2-metil-1,4-ciclohexileno, 2,2-dimetil-1,4-ciclohexileno y similares.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo -(alquileno)-cicloalquilo donde el alquileno como se define en el presente documento tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene seis o menos, preferentemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y cicloalquilo es como se define en el presente documento que tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros del anillo por anillo. Cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2 pretende tener 3 a 8 átomos de carbono del anillo y 1 a 2 átomos de carbono de cadena de alquileno. El cicloalquilalquilo ilustrativo incluye, por ejemplo, ciclopropilmetileno, ciclobutiletileno, ciclobutilmetileno y similares.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a un grupo -(alquenileno)-cicloalquilo donde alquenileno como se define en el presente documento tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene seis o menos, preferentemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y cicloalquilo es como se define en el presente documento que tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros de anillo por anillo. Cicloalquilo C3-8-alquenilo C2-4 pretende a tener 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y 2 a 4 átomos de carbono de cadena alquenileno. El cicloalquilalquenilo ilustrativo incluye, por ejemplo, 2-ciclopropilvinilo, 2-ciclopentilvinilo y similares.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a un grupo cicloalquilo-(alquinileno)- donde alquinileno como se define en el presente documento tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene seis o menos, preferentemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y cicloalquilo es como se define en el presente documento que tiene el número indicado de átomos de carbono o si no se especifica que tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros del anillo por anillo. Cicloalquilo C3-8-alquinilo C2-4 pretende tener 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y 2 a 4 átomos de carbono de cadena de alquinileno. El cicloalquilalquinilo ilustrativo incluye, por ejemplo, 2-ciclopropiletinilo, 2-ciclobutiletinilo, 2-ciclopentiletinilo y similares.
"Cicloalquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema de anillos de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo o si no se especifica que tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros del anillo por anillo, que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El cicloalquenilo ilustrativo incluye, por ejemplo, 1-ciclohexenilo, 4-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo y similares.
"Cicloalquenileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un cicloalquenilo divalente, donde el cicloalquenilo como se define en el presente documento tiene 3-10, además 3-8, con mayor preferencia 3-6, miembros del anillo por anillo. El cicloalquenileno ilustrativo incluye, por ejemplo, ciclohexeno-1,4-diílo, 2-metilciclohexeno-1,4-diílo, 3-metil-ciclohexeno-1,4-diílo, 3,3-dimetil-ciclohexeno-1,4-diílo, ciclohexeno-1,2-diílo, ciclohexeno-1,3-diílo y similares.
"Haloalquilo" se entiende que incluye alquilo sustituido con uno a siete átomos de halógeno. Haloalquilo incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-6" se entiende que incluye trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo, donde haloalquilo es como se define en el presente documento, por ejemplo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, difluorometoxi y similares.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se define en el presente documento. "Cicloalcoxi" se refiere a un grupo -O-cicloalquilo, donde cicloalquilo es como se define en el presente documento. "Alcoxi sustituido con flúor" indica alcoxi en el que el alquilo está sustituido con uno o más átomos de flúor, donde preferentemente el alcoxi está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, además 1, 2 o 3 átomos de flúor. Si bien se entiende que las sustituciones en alcoxi están unidas a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de alcoxi es tal que O, S o N (excepto cuando N es un átomo de anillo heteroarilo), no está unido al carbono de alquilo unido al alcoxi O. Además, cuando el alcoxi se describe como un sustituyente de otro resto, el oxígeno de alcoxi no está unido a un átomo de carbono que está unido a un O, S o N del otro resto (excepto cuando N es un átomo del anillo heteroarilo), o a un carbono de alqueno o alquino del otro resto.
"Amino" o "amina" indica el grupo -NH2.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NH-alquilo, donde alquilo es como se define en el presente documento. Los grupos alquilamino ilustrativos incluyen CH3NH-, etilamino y similares.
"Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alquilo)(alquilo), donde cada alquilo es independientemente como se define en el presente documento. Los grupos dialquilamino ilustrativos incluyen dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y similares.
"Cicloalquilamino" indica el grupo -NRddRee, donde Rdd y Ree se combinan con el nitrógeno para formar un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros, donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del anillo, tal como O, N, o S, y también puede estar adicionalmente sustituido con alquilo. Alternativamente, "cicloalquilamino" se refiere a un grupo -NH-cicloalquilo, donde cicloalquilo es como se define en el presente documento.
"Alquiltio" se refiere a -S-alquilo, donde alquilo es como se define en el presente documento. Los grupos alquiltio ilustrativos incluyen CH3S-, etiltio, y similares.
"Arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de hidrocarburo aromático poliinsaturado monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene 6 a 14 átomos de carbono del anillo, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan o enlazan covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo no sustituidos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo. Los grupos arilo ilustrativos, tales como fenilo o naftilo, pueden fusionarse opcionalmente con un cicloalquilo de preferentemente 5-7, con mayor preferencia 5-6, miembros del anillo.
"Arileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un arilo divalente, donde el arilo es como se define en el presente documento. El arileno ilustrativo incluye, por ejemplo, fenileno, bifenileno y similares.
"Arilalquilo" se refiere a -(alquileno)-arilo, donde el grupo alquileno es como se define en el presente documento y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y arilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo y similares.
"Arilalcoxi" se refiere a -O-(alquileno)-arilo, donde el grupo alquileno es como se define en el presente documento y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y arilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos de arilalcoxi incluyen benciloxi, fenetiloxi y similares.
"Ariloxi" se refiere a -O-arilo, donde el grupo arilo es como se define en el presente documento. El ariloxi ilustrativo incluye, por ejemplo, fenoxi.
"Ariltio" se refiere a -S-arilo, donde el grupo arilo es como se define en el presente documento. El ariltio ilustrativo incluye, por ejemplo, feniltio.
"Heteroarilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de anillo aromático monocíclico que contiene 5 o 6 átomos del anillo, o un radical aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente 1-4, con mayor preferencia 1-3, incluso con mayor preferencia 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S y N. El heteroarilo también pretende incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno del anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura del anillo heteroarilo de manera que se produce un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, indolilo, triazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, pteridinilo y tiadiazolilo. "Heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a heteroarilo en donde cualquiera de los heteroátomos es N.
"Heteroarileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un heteroarilo divalente, donde el heteroarilo es como se define en el presente documento. El heteroarileno ilustrativo incluye, por ejemplo, piridina-2,5-diílo, pirimidina-2,5-diílo, piridazina-3,5-diílo, pirazina-2,5-diílo y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere a -(alquileno)-heteroarilo, donde el grupo alquileno es como se define en el presente documento y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y heteroarilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heteroarilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo y similares.
"Heterociclilo", "Heterociclo" o "Heterocíclico" se refiere a un grupo radical mono o bicíclico no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno (O), nitrógeno (N) o azufre (S). Cada heterociclo se puede unir a cualquier carbono o heteroátomo del anillo disponible. Cada heterociclo puede tener uno o más anillos. Cuando están presentes múltiples anillos, pueden fusionarse o enlazarse covalentemente. Cada heterociclo típicamente contiene 1, 2, 3, 4 o 5, heteroátomos seleccionados independientemente. Preferentemente, estos grupos contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de nitrógeno, 0, 1 o 2 átomos de azufre y 0, 1 o 2 átomos de oxígeno. Con mayor preferencia, estos grupos contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 átomos de oxígeno. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo incluyen morfolin-3-ona, piperazin-2-ona, piperazin-1-óxido, piridin-2-ona, piperidina, morfolina, piperazinilo, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirazol-5-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidina-2,4-diona, pirrolidina, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, tetrahidrobenzooxazepinil dihidrodibenzooxepina y similares.
"Heterociclileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un heterociclilo divalente, donde el heterociclilo es como se define en el presente documento. El heterociclileno ilustrativo incluye, por ejemplo, piperazina-1,4-diílo, piperidina-1,4-diílo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diílo, 3-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-diílo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-3,8-diílo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-3,8-diílo, 2-azabiciclo[2.2,2]octano-2,5-diílo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2,5-diílo, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-1,4-diílo, 2,3, 6,7-tetrahidro-1H-azepina-1,5-diílo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,3-diílo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a -(alquilen)-heterociclilo, donde el grupo alquileno es como se define en el presente documento y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono de la cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de la cadena principal; y heterociclilo es como se define en el presente documento. El heterociclilalquilo ilustrativo incluye, por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-piperidinilmetilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático saturado o no saturado que contiene de uno a cinco heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno está(n) opcionalmente cuaternizado(s), los átomos del anillo restantes son C, donde uno o dos átomos de C pueden reemplazarse opcionalmente por un carbonilo. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12, preferentemente de 4 a 10 átomos del anillo, con mayor preferencia 5 a 8 átomos del anillo, en el que uno a cinco átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2- y además en donde uno o dos átomos del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo -C(O)-. El heterocicloalquilo también puede ser un anillo de alquilo heterocíclico fusionado con un anillo cicloalquilo, uno arilo o uno heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, resto de butirolactama, resto de valerolactama, resto de imidazolidinona, hidantoína, resto de dioxolano, resto de ftalimida, piperidina, resto 1,4-dioxano, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-óxido, piperazinilo, piranilo, resto de piridina, 3-pirrolinilo, tiopiranilo, resto de pirona, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, quinuclidinilo y similares. Puede unirse un grupo heterocicloalquilo al resto de la molécula a través de un carbono del anillo o un heteroátomo. Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un heterocicloalquilo divalente, donde el heterocicloalquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquileno incluyen piperidin-1,4-diílo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diílo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,5-diílo, 2,3, 6,7-tetrahidro-1H-azepina-1,4-diílo, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-1,5-diílo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,3-diílo y similares.
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a -(alquileno)-heterocicloalquilo, donde el grupo alquileno es como se define en el presente documento y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena principal; y heterocicloalquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo y similares.
Los sustituyentes para alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterociclilo, alquileno, alquenileno o alquinileno incluyen, pero no se limitan a, R ',
halógeno, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2N R'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -N R'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NH R", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'"C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2N H2 , -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2 NR'R", -NR'S(O)2NR"R'", -NHR' y -NR'R" en un número que varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho grupo. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alcoxi C1-8, haloalquilo, haloalcoxi o grupos tioalcoxi C1-8, o grupos arilo-alquilo C1-4 no sustituidos. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se entiende que incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. R', R" y R'" pueden estar sustituidos adicionalmente con Ra1, halógeno, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2N HRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S) NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1 y -NRa1Ra2 en un número que varía de cero a (2n'+1), donde n' es el número total de átomos de carbono en dicho grupo. Ra1, Ra2 y Ra3 se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alcoxi C1-8, haloalquilo, haloalcoxi o grupos tioalcoxi C1-8 o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituidos. Ra1, Ra2 y Ra3 pueden sustituirse adicionalmente con Rb1,
halógeno, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O) 2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NR b1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2 , -NRb1C(S)N H2 , -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3 C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)3NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2 Rb3, -NHRb1 y -NRb1Rb2 en un número que varía de cero a (2p'+1), donde p' es el número total de átomos de carbono en dicho grupo. Rb1, Rb2 y Rb3 se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alcoxi C1-8, haloalquilo, haloalcoxi o grupos tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituidos.
Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente seleccionados de: R', halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2N R'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -N R'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NH R", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R''', -NR'''C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2N H2 , -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R''', -NHR', -NR'R", -N3 , perfluoro alcoxi(C1-C4) y perfluoro alquilo(C1-C4), en un número que varía de cero al número total de valencias disponibles en el sistema de anillo aromático; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aril-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo por un conector de alquileno de 1-4 átomos de carbono. R', R" y R''' pueden sustituirse adicionalmente con Ra1,
halógeno, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2N HRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S) NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1,-NRa1Ra2, -N3 , perfluoro alcoxi(C1-C4) y perfluoro alquilo(C1-C4), en un número que varía de cero al número total de valencias disponibles en el sistema de anillo aromático; y donde Ra1, Ra2 y Ra3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aril-alquilo C1-4 o ariloxi-alquilo C1-4. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo por un conector de alquileno de 1-4 átomos de carbono.
Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo sustituido, tales sustituyentes pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2 )q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, cuando dos sustituyentes están presentes en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo sustituido, tales sustituyentes pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2 ),-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace simple, y r es un entero de 1 a 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede ser reemplazado opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, cuando dos sustituyentes están presentes en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo sustituido, tales sustituyentes pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CH2 )s-X-(CH2 )t-, donde s y t son independientemente enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene y P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4ta ed. 2006), Beaucage e Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), y Harrison y Harrison y otros, COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ferc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsililo-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri-isopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo y similares (véase también, Boyle, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonilo, grupos de fórmula -C(O)OR, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CHCH2- y similares, grupos de la fórmula -C(O)R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares, grupos de la fórmula -SO2R", en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo y similares, y grupos que contienen silanilo, tales como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo y similares, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Nueva York, Volumen 1, 2000).
"Opcional" u "Opcionalmente", tal como se usa en toda la descripción, significa que puede producirse o no el evento o circunstancia descrita posteriormente, y que la descripción incluye casos en los que se produce el evento o circunstancia y casos en los que no se produce. Por ejemplo, la frase "el grupo aromático está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo" significa que el alquilo puede, pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo aromático está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo aromático no está sustituido con el grupo alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" se refiere a una formulación adecuada para la administración a un sujeto animal pretendido para fines terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "aceptable farmacéuticamente" indica que el material indicado no tiene propiedades que pudieran provocar que un médico prudente evite razonablemente la administración del material a un paciente, al tomar en consideración la enfermedad o las afecciones a tratar y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, se requiere comúnmente que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, en dependencia de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base mediante el contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, meglumina (N-metil-glucamina) y similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido mediante el contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, trifluoroacético, propiónico, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, camfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glicólico, glucónico, glucorónico, glutámico, hippúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, hidroyódico, carbónico, tartárico, ptoluenosulfónico, pirúvico, aspártico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, embónico (pamoico), etanosulfónico, bencenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico y similares.
También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M. y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse mediante el contacto de la sal con una base o ácido y al aislar el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en solventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente divulgación.
En el presente contexto, el término "terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" indica que un compuesto o cantidad del compuesto cuando se administra es suficiente o eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno o afección médica que se trata, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La cantidad terapéuticamente eficaz variará en dependencia del compuesto, la enfermedad, trastorno o afección y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en sujetos a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g/kg de peso corporal del sujeto. En algunas modalidades, una dosis diaria varía de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 10 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 150 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 a 150 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 150 a 1000 mg/kg de peso corporal. La dosificación puede administrarse convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
La referencia a residuos de aminoácidos particulares en el polipéptido c-kit humano se define por la numeración correspondiente a la secuencia del kit en GenBank NP_000213 (SEQ ID NO:1). La referencia a posiciones de nucleótidos particulares en una secuencia de nucleótidos que codifica todo o una parte de c-kit se define por la numeración correspondiente a la secuencia proporcionada en GenBank NM_000222 (SEQ ID NO:2).
Los términos "kit", "c-kit", y "c-Kit" significan una quinasa enzimáticamente activa que contiene una porción con mayor que 90 % de identidad de secuencia aminoacídica a residuos de aminoácidos que incluyen el sitio de unión ATP de longitud completa c -Kit (por ejemplo, c-kit humano, por ejemplo, la secuencia NP_000213, SEQ ID NO:1), para un alineamiento máximo sobre un segmento de longitud igual; o que contiene una porción con mayor que 90 % de identidad de secuencia aminoacídica con al menos 200 aminoácidos contiguos de c-kit nativo y retiene la actividad quinasa. Preferentemente, la identidad de secuencia es al menos 95, 97, 98, 99 o incluso 100 %. Preferentemente, el nivel especificado de identidad de secuencia se encuentra en una secuencia de al menos 100­ 500, al menos 200-400 o al menos 300 residuos de aminoácidos contiguos de longitud. A menos que se indique lo contrario, el término incluye referencia a c-kit de tipo salvaje, variantes alélicas y formas mutadas (por ejemplo, que tienen mutaciones activantes).
En el presente contexto, las expresiones "sinérgicamente eficaz" o "efecto sinérgico" indican que dos o más compuestos que son terapéuticamente eficaces, cuando se usan en combinación, proporcionan efectos terapéuticos mejorados mayores que el efecto aditivo que se esperaría en función del efecto de cada compuesto usado por sí mismo.
Por "ensayo" se entiende la creación de condiciones experimentales y la recopilación de datos con respecto a un resultado particular de la exposición a condiciones experimentales específicas. Por ejemplo, las enzimas pueden analizarse en función de su capacidad para actuar sobre un sustrato detectable. Puede analizarse un compuesto en función de su capacidad para unirse a una molécula o moléculas diana en particular.
Como se usa en el presente documento, los términos "ligando" y "modulador" se usan de manera equivalente para referirse a un compuesto que cambia (es decir, aumenta o disminuye) la actividad de una biomolécula diana, por ejemplo, una enzima tal como una quinasa. Generalmente, un ligando o modulador será una molécula pequeña, donde "molécula pequeña se refiere a un compuesto con un peso molecular de 1500 Daltons o menos, o preferentemente 1000 Daltons o menos, 800 Daltons o menos, o 600 Daltons o menos. Por tanto, un "ligando mejorado" es uno que posee mejores propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas que un compuesto de referencia, donde un experto en la técnica relevante puede definir "mejor" para un sistema biológico particular o uso terapéutico.
El término "se une" en relación con la interacción entre una diana y un compuesto de unión potencial indica que el compuesto de unión potencial se asocia con la diana en un grado estadísticamente significativo en comparación con la asociación con proteínas en general (es decir, unión no específica). Por tanto, el término "compuesto de unión" se refiere a un compuesto que tiene una asociación estadísticamente significativa con una molécula diana. Preferentemente, un compuesto de unión interactúa con una diana específica con una constante de disociación (KD) de 1 mM o menos, 1 pM o menos, 100 nM o menos, 10 nM o menos, o 1 nM o menos.
En el contexto de los compuestos que se unen a una diana, los términos "mayor afinidad" y "selectivo" indican que el compuesto se une más fuertemente que un compuesto de referencia, o que el mismo compuesto en una condición de referencia, es decir, con una constante de disociación más baja. En algunas modalidades, la mayor afinidad es al menos una afinidad de al menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 o 10000 veces.
Como se usa en la presente divulgación en relación con los compuestos de la descripción, el término "sintetizar" y términos similares significan síntesis química a partir de uno o más materiales precursores. Además, por "ensayo" se entiende la creación de condiciones experimentales y la recopilación de datos con respecto a un resultado particular de las condiciones experimentales. Por ejemplo, las enzimas pueden analizarse en función de su capacidad para actuar sobre un sustrato detectable. Puede analizarse un compuesto o ligando en función de su capacidad para unirse a una molécula o moléculas diana particulares.
Como se usa en el presente documento, el término "modular" o "modula" se refiere al efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína quinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, ya sea mediante el aumento (por ejemplo, agonista, activador) o la disminución (por ejemplo, antagonista, inhibidor) de la actividad de la biomolécula, tal como un enzima. Dicha actividad se indica típicamente en términos de una concentración inhibidora (IC50) o concentración de excitación (EC50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente, con respecto a, por ejemplo, una enzima.
"Tautómero" significa compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula se desplaza a otro átomo. Véase, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Los tautómeros también se refieren a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los ejemplos de tautómeros incluyen ceto-enoles, tales como acetona/propen-2-ol, tautómeros imina-enamina y similares, tautómeros de cadena anular, tales como glucosa/2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanal y similares, las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomos del anillo -N'-C(H)-KH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede producirse isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener uno o más tautómeros y, por consiguiente, incluyen varios isómeros. Un experto en la técnica reconocerá que son posibles otras disposiciones de átomos de anillo tautoméricos. Todas dichas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente divulgación.
"Isómeros" significa compuestos que tienen una fórmula molecular idéntica pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". "Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que existen en diferentes formas estereoisómeras si poseen uno o más centros asimétricos o un enlace doble con sustitución asimétrica y, por consiguiente, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica". A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción incluya estereoisómeros individuales, así como mezclas. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase el análisis en el Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ta edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2007) difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. "Hidrato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del soluto. "Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas del solvente con moléculas o iones del soluto. El solvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. El solvato se entiende que incluye hidrato. Algunos ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y se destinan a estar dentro del alcance de la presente divulgación.
En el contexto del uso, prueba o tamizaje de compuestos que son o pueden ser moduladores, el término "poner en contacto" significa que se provoca que el(los) compuesto(s) esté(n) lo suficientemente cerca de una molécula, complejo, célula, tejido, organismo u otro material especificado de manera que pueden producirse interacciones de unión potenciales y/o reacción química entre el compuesto y otro material especificado.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un organismo vivo que se trata con compuestos como se describe en el presente documento, que incluye, pero no se limita a, cualquier mamífero, tal como un ser humano, otros primates, animales deportivos, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tales como caballos o mascotas tales como perros y gatos.
El término "administración" se refiere a la administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una mini bomba osmótica, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía, incluida la parenteral y transmucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no se limita a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.
"Forma sólida" se refiere a una preparación sólida (es decir, una preparación que no es ni gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuada para la administración a un sujeto animal pretendido con fines terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, un cocristal o un complejo amorfo, así como cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semicristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o usarse en la preparación de una composición adecuada que tenga propiedades farmacéuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma sólida puede usarse en una formulación que comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos "previene", "prevenir", "prevención" y las variaciones gramaticales de los mismos, como se usan en el presente documento, se refieren a un procedimiento para retardar o prevenir parcial o completamente la aparición o recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección y/o uno o más de sus síntomas acompañantes o impedir que un sujeto adquiera o vuelva a adquirir un trastorno o afección o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir o volver a adquirir un trastorno o afección o uno o más de sus síntomas acompañantes.
"Dolor" o una "condición de dolor" puede ser dolor agudo y/o crónico, que incluye, sin limitación, aracnoiditis; artritis (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota); dolor de espalda (por ejemplo, ciática, ruptura de disco, espondilolistesis, radiculopatía); dolor de quemadura; dolor de cáncer; dismenorrea; dolores de cabeza (por ejemplo, migraña, dolores de cabeza en racimo, dolores de cabeza por tensión); dolor de cabeza y facial (por ejemplo, neuralgia craneal, neuralgia del trigémino); hiperalgesia; hiperpatía; dolor inflamatorio (por ejemplo, dolor asociado con el síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, cistitis, dolor por infección bacteriana, fúngica o viral); formación de tejido cicatricial o queloide; dolor de parto o alumbramiento; dolor muscular (por ejemplo, como resultado de polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión, lesión por estrés repetitivo
(por ejemplo, calambre del escritor, síndrome del túnel carpiano, tendinitis, tenosinovitis)); síndromes de dolor miofascial (por ejemplo, fibromialgia); dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética, causalgia, neuropatía por atrapamiento, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, síndrome de distrofia simpática refleja, miembro fantasma o dolor postamputación, neuralgia posherpética, síndrome de dolor central o dolor nervioso resultante de un traumatismo (por ejemplo, lesión nerviosa), enfermedad (por ejemplo, diabetes, esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barre, miastenia gravis, enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica o tratamiento del cáncer); dolor asociado con trastornos de la piel (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple, tumores de piel, quistes, neurofibromatosis); lesiones deportivas (por ejemplo, cortes, esguinces, distensiones, hematomas, dislocaciones, fracturas, médula espinal, cabeza); estenosis espinal; dolor quirúrgico; alodinia táctil; trastornos temporomandibulares; enfermedad o lesión vascular (por ejemplo, vasculitis, enfermedad de las arterias coronarias, lesión por reperfusión (por ejemplo, después de isquemia, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio)); otro dolor específico de órganos o tejidos (por ejemplo, dolor ocular, dolor corneal, dolor de huesos, dolor de corazón, dolor visceral (por ejemplo, dolor de riñón, vesícula biliar, gastrointestinal), dolor de articulaciones, dolor dentario, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, cólico renal, incontinencia urinaria); dolor asociado a otras enfermedades (por ejemplo, anemia de células falciformes, SIDA, herpes zóster, psoriasis, endometriosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), silicosis, sarcoidosis pulmonar, esofagitis, ardor de estómago, trastorno por reflujo gastroesofágico, úlceras de estómago y duodeno, dispepsia funcional, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, paludismo cerebral, meningitis bacteriana); o dolor debido al rechazo de injerto contra huésped o rechazo de aloinjerto.
"Forma de dosificación unitaria" se refiere a una composición destinada a una sola administración para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad o afección médica. Cada forma de dosificación unitaria típicamente comprende cada uno de los ingredientes activos de esta divulgación más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de dosificación unitarias son tabletas individuales, cápsulas individuales, polvos a granel, soluciones líquidas, pomadas, cremas, gotas para los ojos, supositorios, emulsiones o suspensiones. El tratamiento de la enfermedad o afección puede requerir la administración periódica de formas de dosificación unitarias, por ejemplo: una forma de dosificación unitaria dos o más veces al día, una con cada comida, una cada cuatro horas u otro intervalo, o solo una por día. La expresión "forma de dosificación unitaria oral" indica una forma de dosificación unitaria diseñada para ser tomada por vía oral.
Como se usa en el presente documento, el término enfermedad o afección mediada por c-kit o enfermedad o afección mediada por kit o enfermedad o afección mediada por KIT se refiere a una enfermedad o afección en la que la función biológica de c-kit y/o c-kit mutante afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o condición, y/o en el que la modulación de c-kit y/o c-kit mutante altera el desarrollo, curso y/o síntomas. Por ejemplo, mutaciones en el gen c-kit tales como las mutaciones W42, Wv y W41 informadas por Herbst y otros (J. Biol. Chem., 1992, 267:13210-13216) confieren características fenotípicas graves, intermedias y leves, respectivamente. Estas mutaciones atenúan la actividad de la tirosina quinasa intrínseca del receptor en diferentes grados y son modelos del efecto de modulación de la actividad de c-kit. La enfermedad o afección mediada por c-kit incluye una enfermedad o afección para la que la inhibición de c-kit y/o c-kit mutante proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con inhibidores de c-kit, que incluye los compuestos descritos en el presente documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que padece o está en riesgo de la enfermedad o afección. Como se usa en el presente documento, c-kit, kit o KIT mutante incluye un kit que tiene una o más de las mutaciones seleccionadas de D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557,561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C y T670I. En algunos casos, las mutaciones de KIT incluyen D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, T670I y V654A. En otros casos, las mutaciones KIT incluyen D816V yo V560G.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), carbono-14 (14C), carbono-11(11C) o flúor-18 (18F). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación ya sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro del alcance de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento en relación con la secuencia de aminoácidos o de ácidos nucleicos, el término "aislado" indica que la secuencia está separada de al menos una porción de las secuencias de aminoácidos y/o ácidos nucleicos con las que normalmente estaría asociada.
En conexión con aminoácidos o secuencias nucleicas, el término "purificado" indica que la molécula sujeto constituye una proporción significativamente mayor de las biomoléculas en una composición que la proporción observada en una composición anterior, por ejemplo, en un cultivo celular. La mayor proporción puede ser 2 veces, 5 veces, 10 veces o más de 10 veces, con respecto a la proporción encontrada en la composición anterior.
El término "deuterado" como se usa en el presente documento solo o como parte de un grupo, significa átomos de deuterio sustituidos. El término "análogo deuterado", como se usa en el presente documento solo o como parte de un grupo, significa átomos de deuterio sustituidos en lugar de hidrógeno. El análogo deuterado de la divulgación puede ser un derivado sustituido totalmente o parcialmente con deuterio. Preferentemente, el derivado sustituido con deuterio de la divulgación contiene un grupo alquilo, arilo o heteroarilo total o parcialmente sustituido con deuterio.
La divulgación también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación que son idénticos a los enumerados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse dentro de los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), "C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural o sus isótopos, tal como deuterio (D) o tritio (3H). Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejido de compuestos y/o sustratos. Los isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) y flúor-18 (18F) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación generalmente pueden prepararse al seguir procedimientos análogos a los divulgados en los Esquemas y en los ejemplos del presente documento más abajo, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente con un reactivo marcado no isotópicamente.
II. General
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula IIa-1 y todas las fórmulas subgenéricas, compuestos como se enumeran en las reivindicaciones y compuestos descritos en el presente documento que son moduladores de proteína quinasas; por ejemplo, sin limitación, los compuestos son moduladores de KIT de tipo salvaje y/o formas mutantes de proteína quinasas KIT y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones. Las quinasas pueden tener varios niveles de inhibición. En algunas modalidades, las quinasas tienen menos del 20 % de inhibición a 1 pM. En otras modalidades, las quinasas tienen menos del 10 % de inhibición a 1 pM.
III. Compuestos
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IIa-1):
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o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y análogos deuterados de los mismos; en donde las variables y sustituyentes son como se define en el resumen.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 800, preferentemente, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 600, con mayor preferencia, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 550. En otras modalidades, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 500. En otras modalidades, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 450. En otras modalidades más, los compuestos tienen pesos moleculares de menos de 400.
En el presente documento se describen compuestos que tienen la Fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, isómero o análogo deuterado del mismo; en donde:
el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o un anillo de benceno fusionado;
E es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterociclileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes Rm, en donde cada Rm se selecciona independientemente de alquilo C1-4, halógeno, -CN, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes Rm en el heterociclileno se toman juntos para formar un enlace de puente (CH2 )n, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C 1-4 o halógeno, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 o -OCHF2 ; o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno se toman opcionalmente junto con el átomo al que se unen forman un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno se toman opcionalmente junto con el átomo al que se unen forman un enlace -C(=O)-;
L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2 N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)SO2-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra, es independientemente H o alquilo C1-4 ;
Z se selecciona de H, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -N (Rb) (Rc), cicloalquil-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, en donde la parte alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida independientemente con 1-3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2 , CN, -OH, -NH2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf; -NHS(O) 2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf en donde R1 es alquilo C1-6 o arilo; y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente alquilo C1-6 o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-3 Re; y en donde R2 es halógeno CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NH Rg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -N HC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S) NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2 , -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgR g, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg en donde Rg es alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,-X1-arilo, aril-alquilo C1-4-X1-, heteroarilo-X1-, heteroaril-alquilo C1-4-X1-, cicloalquilo C3-6-X1-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-X1-, cicloalquenilo C3-6-X1-, CH2=CH-X1, cicloalquilo C3-6-alquenilo C2-4-X1, cicloalquilo C3-6-alquinilo C2-4-X1, heterociclilo-X1-, heterociclil-alquilo C1-4-X1- o R2, en donde X1 es un enlace o -C(O)- y en donde la porción alifática o aromática de R1 está opcionalmente sustituida con miembros 1-5 R3 seleccionados de halógeno, vinilo, CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S) S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRi C(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRi Ri, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, Ri o -NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo
C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, -N(Rk)(Rk), -NO2 , -C(O)OH, -C(O)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -C(NH)NH2 , -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk,-S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos sustituyentes R1 adyacentes junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que tiene entre 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subíndice m es 0, 1 o 2. En algunas modalidades, Rm es alquilo C1-4, halógeno, -CN, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En otras modalidades, Rm es alquilo C1-4.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), el subíndice m es 1 o 2 y todos los demás sustituyentes de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento. En un caso, el subíndice m es 1. En otro caso, el subíndice m es 2. En otro caso más, el subíndice m es 0.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo-X1-, aril-alquilo C1-4-X1-, heteroarilo-X1-, heteroaril-alquilo C1-4-X1-, cicloalquilo C3-6-X1-, cicloalquenilo C3-6-X1-, cicloalquilo C3- 6-alquilo C1-4-X1-, heterociclilo-X1-, heterociclilo-alquilo C1-4-X1-, CH2=CH-X1, cicloalquilo C3-6-alquenilo C2-4 -X1, cicloalquilo C3-6-alquinilo C2-4-X1, halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2,-ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NH Rg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -N HC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S) NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgR g, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2 , -NRgS(O)2NHR9, -NHS(O)2NRgR g, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde Rg es alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionado independientemente de alquilo C1-6, -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 o -OCH2F; en donde X1 es un enlace o -C(O)- y en donde la porción alifática o aromática de R1 está opcionalmente sustituida con miembros 1-5 R3 seleccionados de halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH,-C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2,-ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi,-C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri. -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRi C(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRi Ri, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, Ri o -NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil -alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, -N(Rk)(Rk), -NO2 , -C(O)OH,-C(O)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -C(NH)NH.2 , -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk,-S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi
C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos adyacentes R1 sustituyentes, junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros de anillo carbocíclico o anillo heterocíclico que tiene de 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subíndice m
es 0, 1 o 2. En algunos casos, X1 es un enlace. En otros casos, X 1 es -C(O)-. En algunos casos, Rg o R¡ es cada uno independientemente -CH3 , -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3 , -OCHF2 o -OCH2F, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-morfolinilo. En otros casos, Rg o R¡ es cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1 -piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-morfolinilo. En aún otros casos, Rj se selecciona de alquilo C1-6. -CN, -OCH-3 , -OCH2CH3 , -O-CH(CHa)2 , -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F,-NH-alquilo C1-6, -N (alquilo C1-6) (alquilo C1-6). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de halógeno, -CN, vinilo-X1, alquil C1-6-X1, alcoxi C1-6-X1, alquinilo C2-6-X1, cicloalquilo C3-6-X1, cicloalquenilo C3-6-X1-, cicloalquilo C3-6 alquilo-C1-4-X1, cicloalquilo C3-6-alquinilo C2-4-X1, aril-X1, aril-alquilo C1-4J-X1, heteroaril-X1, heteroaril-alquilo C1-4-X1, heterociclil-X1, heterociclil-alquilo C1-4, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC.(O)Rg,-NHC(O)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg,-NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg o -SO2NRgRg, en donde en cada aparición R1 está opcionalmente sustituido con miembros 1-4 R3. En algunos casos, cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6. Haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 , arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4 o R2. En otros casos, dos sustituyentes R3 adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N o S. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de halógeno, CN, vinilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, C3-6 cicloalquenilo, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6 -alquinilo C2-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo-alquilo C1-4, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)NHRg,-NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg, -NHSO2NHRg,-NHSO2NRgRg, -SO2NHR8 o -SO2NRgRg, cada uno de los cuales está opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes R3; u opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes R¡; u opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes Rj; u opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes R7 seleccionados de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 -alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi,-NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi u opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes R8 seleccionados de alquilo C1-6, -OH, -CN,-NO2 , -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3, -OCF3,-OCHF2, o -OCH2F. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento. En algunos casos, R¡ es cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de arilo, heteroarilo, alquinilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(O)ORg, -SO2NHRg o -SO2NRgRg, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-4 sustituyentes R¡; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7 seleccionados de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 -alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, -C(O)-R¡, -C(O)NHR¡, -C(O)NR¡R¡. -NHC(O)R¡, -NR¡R¡, -NHR¡, -C(O)OR¡, -OC(O)R¡, -SO2R¡,-NHSO2R¡, -SO2NHR¡ o -SO2NR¡R¡; o (v) 1-4 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, 4-morfolinilo, 1- piperidinilo, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, -alquilo C1-2 -Ro, C(O)-Ro, -C(O)NHRo, -C(O)NR°R°, -NHC(O)Ro, -C(O)ORo, -OC(O)Ro, -SO2Ro, -NHSO2Ro,-SO2NHRo, -SO2NRoRo, en donde cada Ro es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o heterocicloalquilo, en donde Ro está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupo Rj; o (vi) 1-4 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3 , -OCH3 , OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 ,-NHCH3 , -N(c H3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -NHSO2CH3, -NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4) OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4-morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1 -piperidinilo, 1-piperid¡n¡l-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2 NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butilSO2NH-, en donde en cada aparición, R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -Cn , F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2 F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo, 1 -pirazolilo, 3-1H-pirazolilo, 4-1H-pirazolilo, vinilo, ciclopropil-etinilo, ciclobutil-etinilo, ciclopentil-etinilo, ciclohexil-etinilo, 1-ciclopentenil-etinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1 -piperazinilo, 1 -piperidinilo, morfolinilo, 1,2,5,6-terahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-terahidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidro-), 4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, indanilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclooctenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 5,6-dihidro-2H-piran-3-ilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,2,3-triazol-1 -ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1 -ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-4-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,5*diazol-3-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-5-ilo, 1-tia- 2,4-diazol-3-ilo, 1 -tia-2,4-diazol-5-ilo, 1-tia-2,5-diazol-3-ilo, 1-tia-2,5-diazol-4-ilo, 1 -tetrazolilo, 3-tetrazolilo, 1H-5-tetrazolilo, 3H-5-tetrazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-4 sustituyentes Ri; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7 seleccionados de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6. haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi,-NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi; o (v) 1-4 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CHs)2,-OCH3, -OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, 4-morfolinilo, 1 -piperidinilo, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, -alquilo C1-2 -Ro, C(O)-R°,-C(O)NHR°, -C(O)NR°R°, -NHC(O)Ro, -C(O)ORo, -OC(O)Ro, -SO2Ro, -NHSO2Ro, -SO2NHR°,-SO2NR°R°, en donde cada Ro es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, fenilo, bencilo o heterocicloalquilo, en donde Ro está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupo Rj; o (vi) 1-4 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3 , CD3 , -OCH3 , OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2 ,-NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, - NHSO2CH3 , -NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4)OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropilmetil-C(O)-, 2-ciclopropiletil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4-morfolinilmetilo, 2-(4-morfolinil)etil 4-morfoliniletilo, 4-morfolinil-C(O)-, 1 -piperidinilo, 1 -piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2 NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butilSO2NH-, en donde en cada aparición, R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 independientemente seleccionado de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-(CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de halógeno, -CN, (alquilo C1-6, alcoxi C1-6, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, fenilo, 1 -pirazolilo, 3-1H-pirazolilo, 4-1H-pirazolilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1,3-dimetil-5-pirazolilo, vinilo, ciclopropil-etinilo, ciclobutil-etinilo, ciclopentil-etinilo, ciclohexil-etinilo, 1-ciclopentenil-etinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1 -metil-1 -ciclopropilo, 1-ciclopropiletilo, 1 -metil-1 -ciclobutilo, 1 -ciclobutiletilo, metoximetoxi, 4-morfolinilmetoxi, 1-piperidinilmetoxi, 4,4-difluoropiperidinilo, 4-etoxicarbonil-1-piperazinilo, 1 -piperazinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 1,2,3,6-terahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-terahidropiridin-5-ilo, 1-ciclopropilearbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-3-ilo, 1-ciclopropilcarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-ilo, 1 -metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-4-ilo, 1-metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-5-ilo, 1-(4-morfolinilcarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-4-ilo, 1-(4-morfolinilcarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-5-ilo, 1-t-rutoxicarbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-ilo, 1-t-butoxicarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, indanilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclooctenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-ciclopropil-5-pirimidinilo, 2-ciclopropil-pirimidin-5-ilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 5,6-dihidro-2H-piran-3-ilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1, 2,4-triazol-5-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-4-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-3-ilo, l-oxa-2,5-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-5-ilo, 1-tia-2,4-diazol-3-ilo, 1-tia-2,4-diazol-5-ilo, 1-tia-2,5-diazol-3-ilo, 1-tia-2,5-diazol-4-ilo, 1 -tetrazolilo, 3-tetrazolilo, 1H-5-tetrazolilo, 3H-5-tetrazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-cloro-5-tiofenilo o 1 -ciclopropilcarbonil-piperidin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes R8; o 1-4 sustituyentes R9, en donde en cada aparición, R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 En algunos casos, Ro es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-2, 4-morfolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de -CH3 , -OCH3 , F, Cl, CN, CF3 , CHF2, CH2F, -OCF3 , -N(CH3)2, -NHCH3. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es H, CN, vinilo, alquilo C1-6 deuterado, alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6.2-ciclopropiletinilo, piridilo, fenilo, bencilo, pirazolilo, oxazolilo, tiozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol- 5-ilo, indanilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3-benzoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 miembros seleccionados independientemente de halógeno, -CH3, CD3, -OCH3. CN, CF3 , CF3O-, -CF2H, CHF2O-,-N(CH3)2, -NHCH3 , CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CHs)2NC(O)-, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, CH3SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, butil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2 morfolinilo, piperidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, piperdinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, t-butoxicarbonilo o 2-(4-morfolinil)-etilo. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es arilo opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R1; o (ii) 1-3 sustituyentes R1; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R1, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3,-N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-. CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH-1)2S(O)2NH- o CH3SO2. En algunos casos, R1 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R8; o 1-3 sustituyentes R9, en donde R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos R10. En otros casos, R1 es 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R8; o 1­ 3 sustituyentes R9, en donde R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos R10. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es 1H-4-benzotriazolilo, 1H-5-benzotriazolilo, 1H-4-bencimidazolilo, 1H-5-bencimidazolilo, 1H-4-indazolilo, 1H-5-indazolilo, 1H-6-indazolilo, 1H-7-indazolilo, 1H-4-indolilo, 1 H-5-indolilo, 1 H-6-indolilo, 1 H-7-indolilo, 2-oxo-6-indolinilo, 2-oxo-4-indolinilo, 2-oxo-5-indolinilo, 2-oxo-7-indolinilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, 1,2-benzotiazol-4-ilo, 1,2-benzotiazol-5-ilo, 1,2-benzotiazol-6-ilo, 1,2-benzotiazol-7-ilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 8-isoquinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 7-quinoxalinilo, 8-quinoxalinilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 5-tetralinilo, 6-tetralinilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-ilo, 2.3- dihidrobenzotiofen-6-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, 5-isocromanilo, 6-isocromanilo, 7-isocromanilo, 8-isocromanilo, 5-cromanilo, 6-cromanilo, 7-cromanilo, 8-cromanilo, 2.3- dihidro-1,3-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-6-ilo, 2.3- dihidro-1,2-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-4-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-5-ilo, 2.3- dihidro-1,2-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,2-ben-7, oxi7ol-7-ilo, 4-benzofuranilo, 5-benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[c]tiofenilo, 5-benzo[c]tiofenil 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, indanilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1.3- benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo o 1,3-benzoxazol-7-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH,-NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3, -OCF3, -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rj; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. En algunos casos, R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-piridazinilo, 3-piridazinilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,2,3-triazol-1 -ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-4-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-5-ilo, 1-tia-2,4-diazol-3-ilo, 1-tia-2,4-diazol-5-ilo, 1-tia-2,5-diazol-3-ilo, 1-tia-2,5-diazol-4-ilo, 1-tetrazolilo, 3-tetrazolilo, 1H-5-tetrazolilo, 3H-5-tetrazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCHa, alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CHa)2 , -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de 1-benzotriazolilo, 1-bencimidazolilo, 1H-2-bencimidazolilo, 1-indazolilo, 1H-3-indazolilo, 1-indolilo, 1H-2-indolilo, 1H-3-indolilo, 1,2-benzoxazol-3-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,2-benzotiazol-3-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo o 1-benzo[c]tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de los sustituyentes R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de:
Figure imgf000020_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000020_0002
significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo R1 expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000020_0003
se entiende que incluye 1-indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 4-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6-indolizinilo, 7-indolizinilo y 8-indolizinilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 1, 2, 3, 5, 6, 7 u 8 posiciones del anillo de indolizina).
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de:
Figure imgf000021_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000021_0002
significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo R1 expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000021_0003
se entiende que incluye 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 1, 2, 3, 5, 6 o 7 posiciones del anillo de pirrolo[3,2-b]piridina). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de:
Figure imgf000022_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CHaC(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CHs)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000022_0002
significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo R1 expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000022_0003
se entiende que incluye 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden ser en 3, 4, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de:
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes R¡; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CHaC(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CHa)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000023_0001
significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo R1 expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000023_0002
se entiende que incluye 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-2-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-6-ilo y 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 2, 4, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidina). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 se selecciona de:
Figure imgf000023_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3 ; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7 ; o (v) 1-3 sustituyentes R8 ; o (vi) 1-3 sustituyentes R9 , en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7 , R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000023_0004
significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo R1 expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000023_0005
se entiende que incluye 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ilo, (es decir, las sustituciones pueden estar en 2, 3, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-3 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 4-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 4-ciclohexenilo, 1-ciclohexenilo, 1-octenilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadien-3-ilo, o ciclooctatetraeno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-34 sustituyentes Ri; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7; o (v) 1-4 sustituyentes R8; o (vi) 1-4 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 En algunos casos, R1 está sustituido opcionalmente ciclopentenilo, ciclohexenilo o ciclopropilo. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con: (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-4 sustituyentes Ri; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7; o (v) 1-4 sustituyentes R8; o (vi) 1-4 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es 1 -aziridinilo, 2-aziridinilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrofuran-4-ilo, 2,3-dihidrofuran-5-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidropiran-2-ilo, 2,3-dihidropiran-3-ilo, 2,3-dihidropiran-4-ilo, 2,3-dihidropiran-5-ilo, 2,3-dihidropiran-6-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-2-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-5-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-6-ilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1.2.3.6- tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo o 1,2,3,6 -tetrahidropiridin-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-4 sustituyentes Ri; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7; o (v) 1-4 sustituyentes R8; o (vi) 1-4 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 En algunos casos, R1 es 1 -aziridinilo, 2-aziridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,3-dihidrofuran-4-ilo, 2,3-dihidrofu ran-5-ilo, 2,3-dihidrofuran-4-ilo, 2,3-dihidrofuran-5-ilo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidropiran-5-ilo, 2,3-dihidropiran-6-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-5-ilo, 1.2.3.6- tetrahidropiridin-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-4 sustituyentes R3; o (ii) 1-4 sustituyentes Ri; o (iii) 1-4 sustituyentes Rj; o (iv) 1-4 sustituyentes R7; o (v) 1-4 sustituyentes R8; o (vi) 1-4 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-2 sustituyentes R3; o (ii) 1-2 sustituyentes Ri; o (iii) 1-2 sustituyentes Rj; o (iv) 1-2 sustituyentes R7; o (v) 1-2 sustituyentes R8; o (vi) 1-2 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es vinilo o ciclopropiletinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-2 sustituyentes R3; o (ii) 1-2 sustituyentes Ri; o (iii) 1-2 sustituyentes Rj; o (iv) 1-2 sustituyentes R7; o (v) 1-2 sustituyentes R8; o (vi) 1-2 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), R1 es halógeno, alquilo Ci-6, CN, -alquilo C i-2-Ro, -C(O)-Ro, -C(O)NHRo, -C(O)NR°R°, -NHC(O)Ro, -C(O)ORo, -OC(O)Ro, -SO2Ro, -NHSO2Ro, -SO2NHRo, -SO2NR°R°, en donde cada Ro es independientemente alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o heterocicloalquilo, en donde Ro está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj. En algunos casos, Ro es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1-piperazinilo o 2-piperazinilo, en donde Ro está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), dos sustituyentes R1 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde en el anillo está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes R3; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1­ 3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7; o (v) 1-3 sustituyentes R8; o (vi) 1-4 sustituyentes R9, en donde cada uno de sustituyente R3, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10. En determinadas modalidades, el anillo de 5 o 6 miembros se selecciona de ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, piridina, pirazina, piperidina, piperazina o sistema de anillo de piridazina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R8; o 1-3 sustituyentes R9 en donde R8 o el sustituyente R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10. Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o un anillo de benceno fusionado. Todas las otras variables Z, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En determinadas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), el resto:
Figure imgf000025_0001
es seleccionado de
Figure imgf000025_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R1 y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. En algunas modalidades,
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está sustituido con 1-2 grupos R1. En una modalidad,
Figure imgf000025_0004
es
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(resto de pirrolo[2,3-d]pirimidina), opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R1. En otra modalidad,
Figure imgf000026_0001
es
Figure imgf000026_0002
(resto de tieno[2,3-d]pirimidina), opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R1 En otra modalidad más,
Figure imgf000026_0003
es
Figure imgf000026_0004
(resto de pirazolo[3,4-d]pirimidina), opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R1. En otra modalidad más,
Figure imgf000026_0005
es
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(resto de quinazolina), opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R1. Todas las otras variables Z, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), E es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterociclileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes Rm, en donde cada Rm se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, -CN, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes Rm en E se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2 )n -, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde el subíndice n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con desde 1-2 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, -CN, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o heterociclileno, se toman junto con el átomo al que se unen forman un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o heterociclileno, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-. En una modalidad, E es arileno. En otra modalidad, E es heteroarileno. En otra modalidad más, E es cicloalquileno. En otra modalidad más, E es heterocicloalquileno. En algunos casos, Rm es alquilo C1-4, halógeno, -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En otros casos, Rm es -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En otros casos más, dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o heterociclileno, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un enlace -C(=O)-. En otros casos, R" es alquilo C1-4 halógeno, -CN, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3 , -CHF2 o -OCHF2. En aún otros casos, Rn es -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 o -OCHF2. Todas las otras variables A, Z, L y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), E se selecciona de:
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cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rm; o dos sustituyentes Rm se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2 )n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 5 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno, se toman junto con el átomo al que se unen forman un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con Rn; o dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterocicloalquileno, se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un enlace -C(=O)-; y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; o los átomos de hidrógeno en E se reemplazan opcionalmente con 1 a 8 deuterios con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Rm y Rn son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento. En ciertos casos, Rm es alquilo C1-4, halógeno, -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunos casos, cada Rm se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno. En un caso, Rm es CH3 , F o Cl. En ciertos casos, Rn es alquilo C1-4, halógeno, -CN, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 o -OCHF2. En un caso, Rn es CH3 , F, Cl, -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3 , -CHF2 o -OCHF2. En algunas modalidades, cada átomo de hidrógeno en E está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, Z, L y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), E se selecciona de:
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o análogos parcialmente deuterados o perdeuterados de los mismos, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 grupos Rm, en donde R12 es H o alquilo C1-4 y en donde los átomos de hidrógeno en E están opcionalmente reemplazados con 1 a 8 deuterios con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Rm es como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento. En ciertos casos, Rm se selecciona de -F, -CF3 , CN, -OCF3, -CHF2 , -CH2F, -OCH2 F o -OCHF2 , -OCH3 o -CH3. En un caso, Rm es -F o -CH3. En algunas modalidades, cada átomo de hidrógeno en E está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, Z, L y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), E es arileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno parcialmente deuterado que tiene de 1 a 8 átomos de deuterio o un arileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno perdeuterado seleccionado de:
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cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rm; o dos sustituyentes Rm se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2 )n - o -(CD2 )n, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 5 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm, cuando se unen al mismo átomo de carbono del heterociclileno, se toman junto con el átomo al que se unen forman un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con Rn; y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. Rm y R" son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento. En ciertos casos, Rm es alquilo C1-4, halógeno, -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3 , -CHF2 ,-CH2F, -OCH2F, -OCHF2 o análogos deuterados de los mismos. En algunos casos, cada Rm se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno o análogos deuterados de los mismos. En un caso, Rm es CH3 , CD3 , F o Cl. En ciertos casos, Rn es alquilo C1-4, halógeno, -CN, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3 , -CHF2 , -OCHF2 o análogos deuterados de los mismos. En un caso, Rn es CD3 , CH3 , F, Cl, -OCD3 , -OCH3 , -CF3 , -CN, -OCF3,-CHF2, -CDF2 , -OCDF2 o -OCHF2. Todas las otras variables A, Z, L y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-,-SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4. En determinadas modalidades, L se selecciona de -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -SO2-, -C(O)O-,-C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -C(=NRa)N(Ra)-. En determinadas modalidades, Ra es H o alquilo C1-4. En algunas modalidades, Ra es H, -CH3 , -CHF2 , -CH2F o -CF3. En una modalidad, Ra es H. En otra modalidad, Ra es CH3, Todas las otras variables A, Z, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), L es -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH-,-NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(=NH)NH- o -NHC(=NH)-. En determinadas modalidades, L es -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)- o -C(=NH)NH-. En ciertos casos, L es -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH- o -NHC(O)-. En otros casos, L es C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)O- o -C(O)-. En otros casos, L es -NHSO2- o -SO2NH-. En otros casos más, L es -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- o -C(=NH)NH-. En otros casos más, L es -NHSO2-, -SO2NH- o -SO2-, Todas las otras variables A, Z, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de H, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -N (Rb) (Rc), cicloalquil-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida cada una con 1-3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo, o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2 , CN, -OH,-NH2 , -C(O)OH,-C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf. -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf. -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, NRfC(O)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf, en donde Rf es alquilo o arilo Ci-6; y en donde cada uno independientemente alquilo C1-6 o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-3 Re; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH,-NH2 , -NO2 , -C(O)OH,-C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -C(NH)NH2 ,-ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -oc(S)Rg, -c(O)Rg, -c(S)Rg, -c (O)o r s, -c(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -c (O)nh Rg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -N HC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S) NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgR g, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2 , -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgR g, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde
cada Rg es independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi
C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6. En un caso, Z es H. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de alquilo C1-6, perdeuterado alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-Ci. 4alquilo, cicloalquilo
C3-6, -N(Rb)(Rc) o cicloalquil-alquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 grupos Rd;
o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13 seleccionados independientemente
de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CHa)2 , -OCH3 , -OCH2CH3,-O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2,
CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, 4-morfolinilo, 1 -piperidinilo, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo 2-oxo-1-pirrolidinilo, alquilo C1-2 -Rp, C(O)-Rp, -C(O)NHRp, -C(O)NRpRp, -NHC(O)Rp, -C(O)ORp, -OC(O)Rp,-SO2Rp, -NHSO2Rp, -SO2NHRp, -SO2NRpRp en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o heterocicloalquilo, en donde Rp está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj; o (v) 1-3 sustituyentes R14 seleccionados independientemente de F, Cl, I, -CH3,
-CD3 , -OCD3 , -OCH3 , OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CHa)2 , -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCHF2 , -OCH2F, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -NHSO2CH3, -NH3C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4) OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4-morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1 piperidinilo, 1 -piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutilo-SO2NH- o butylSO2NH-; o (vi) 1-3 sustituyentes R15 seleccionados de F, Cl, -CN, -NO2 , -CH3 , -CD3 , -OCH3,-OCH2CH3, -OCD3 , etilo, propilo, butilo, t-butilo, isopropilo, - OCH(CH3)2, -OCHF2 , -OCF3 , -CF3 , -CH2F,-OCH2F, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o -N(CH3)2; en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R16 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F,-CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OC CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 ; o (vii) dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o
6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el anillo de 5 o 6 miembros es opcionalmente sustituido con 1-2 grupos Re o Rh. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z es arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroaril-alquilo
C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Rd, en donde dos los sustituyentes adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el anillo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1­
2 grupos Re o Rh. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de 1H-4-benzotriazolilo, 1H-5-benzotriazolilo, 1H-4-bencimidazolilo, 1H-5-bencimidazolilo, 1H-4-indazolilo, 1H-5-indazolilo, 1H-6-indazolilo, 1H-7-indazolilo, 1 H-4-indolilo, 1 H-5-indolilo, 1 H-6-indolilo, 1 H-7-indolilo, 2-oxo-6-indolinilo, 2-oxo-4-indolinilo, 2-oxo-5-indolinilo, 2-oxo-7-indolinilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo,
1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, 1,2-benzotiazol-4-ilo, 1,2-benzotiazol-5-ilo, 1,2-benzotiazol-6-ilo, 1,2-benzotiazol-7-ilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 8-isoquinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 7-quinoxalinilo, 8-quinoxalinilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 5-tetralinilo, 6-tetralinilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-5- ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen4-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-6-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, 5-isocromanilo, 6-isocromanilo, 7-isocromanilo, 8-isocromanilo, 5-cromanilo, 6-cromanilo, 7-cromanilo, 8-cromanilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6- ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-6-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-4-ilo, 2,3-dihidro
1.2- benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-7-ilo, 4-benzofuranilo, 5-benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1.2- benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3,-OCD3, -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCHa, -N(CHa)2 , -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3,-OCHF2, -OCH2F, CHaC(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CHs)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. En algunos casos, Z es 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol- 5-ilo o 1,2-benzoxazol, -6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Rd, Re, Rg, R13 o R14. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-piridazinilo, 3-piridazinilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1 -ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-4-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-5-ilo, 1-tia-2,4-diazol-3-ilo, 1-tia-2,4-diazol-5-ilo, 1-tia-2,5-diazol-3-ilo, 1-tia-2,5-diazol-4-ilo, 1 -tetrazolilo, 3-tetrazolilo, 1H-5-tetrazolilo, 3H-5-tetrazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2,-OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. En algunos casos, Z es 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 1-oxo-2,4-diazol-3-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Rd, Re, Rg, R13 o R14. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de 1-benzotriazolilo, 1-bencimidazolilo, 1H-2-bencimidazolilo, 1 -indazolilo, 1H-3-indazolilo, 1 -indolilo, 1 H-2-indolilo, 1 H-3-indolilo, 1,2-benzoxazol-3-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,2-benzotiazol-3-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-benzo[b]tiofenilo o 3-benzo[b]tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2. En determinadas modalidades, Z es 2-benzo[b]tiofenilo o 3-benzo[b]tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R13, R14, R15. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de:
Figure imgf000032_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1­
3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3, -OCD3, -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo, -CN,
F, Cl, I, CDa, -OCDa, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo,-OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000032_0002
significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Z expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000032_0003
se entiende que incluye 1 -indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 4-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6-indolizinilo, 7-indolizinilo y 8-indolizinilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 1, 2, 3, 5, 6, 7 u 8 posiciones del anillo de indolizina). Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de:
Figure imgf000032_0004
(i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13,
R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F,
Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -CH2F, -CHF2 , CF3 , OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CHa)2S(O)aNH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000033_0001
significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Z expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000033_0002
se entiende que incluye 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 1, 2, 3, 5, 6 o 7 posiciones del anillo de pirrolo[3,2-b]piridina). Todas las otras variables Z, L, E y A de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de:
Figure imgf000033_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1­ 3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH3F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000033_0004
significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Z expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000033_0005
se entiende que incluye 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden ser en 3, 4, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina). Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de:
Figure imgf000034_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1­ 3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000034_0002
significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Z expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000034_0003
se entiende que incluye 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-2-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-6-ilo y 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en 2, 4, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidina). Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de:
Figure imgf000034_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1­ 3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, CD3 , -OCD3 , -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, CHiC(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2 , donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. La notación
Figure imgf000035_0001
significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Z expuestas más arriba. Por ejemplo,
Figure imgf000035_0002
se entiende que incluye 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ilo, (es decir, las sustituciones pueden estar en 2, 3, 5, 6 o 7 posiciones del anillo 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina). Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z es cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R15. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z se selecciona de bencilo, fenil-CD2-, 1-metilbencilo, 1,1 -dimetilbencilo, 1 -etilbencilo, 2-feniletilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1 -naftiletilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -piperidin, 1-piperidinperidin, 1-piperidinperidin, 2-piperidinperidin, 2-piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, 4-piperazinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2-oxo-3-pirrolidinilo, 2-oxo-4-pirrolidinilo o 2-oxo-5-pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R16; o (vii) 1-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, -CN, -NO2 , -CH3 , -CD3 , -OCH3,-OCH2CH3, -OCD3 , etilo, propilo, butilo, t -butilo, isopropilo, OCH(CH3)2, -OCHF2 , -OCF3 , -CF3 , -CH2F,-OCH2F, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -N(CH3)2, fenilo o bencilo. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z es fenilo, fenilCD2-, bencilo, fenil-CD2-, 2-feniletilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, -CD3, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 12,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1 -naftiletilo o dimetilamino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R16. En determinadas modalidades, Z es hidrógeno. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (II), Z es fenilo, fenil-CD2-, bencilo, 4-metoxibencilo, 1,1-dimetilbencilo, 1 -etilbencilo, (S)-1 -etilbencilo, (R)-1 -etilbencilo, 1-metilbencilo, (S)-1-metilbencilo, (R)-1-metilbencilo, 1-metil-3-metoxibencilo, (S)-1-metil-3-metoxibencilo, (R)-1-metil-3-metoxibencilo, 2-feniletilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1.3- benzodioxol-5-ilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 4-cloro-2-tiofenilo, 4,5-dicloro-2-tiofenilo, 2,4-dimetil-2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-metil-2-benzo[b]tiofenilo, 6-metil-2-benzo[b]tiofenilo, 4-metil-2-benzo[b]tiofenilo, 7-metil-2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1-(difluorometil)-4-pirazolilo, 1-(ciclopentil)-4-pirazolilo, 1-(etil)-4-pirazolilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, t- butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, -CD3, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-(2-piridil)etilo, (S)-1- (2-piridil)etilo, (R)-1-(2-piridil)etilo), 1-(3-piridil)etilo, (S)-1-(3-piridil)etilo, (R)-1-(3-piridil)etilo, 1-(4-piridil)etilo, (S)-1-(4-piridil)etilo, (R)-1-(4-piridil)etilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, dimetilamino, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1-naftiletilo, (R)-1-(1-naftil)etilo o (S)-1-(1-naftil)etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido (i) 1-3 sustituyentes Rd; o (ii) 1-3 sustituyentes Re; o (iii) 1-3 sustituyentes Rg; o (iv) 1-3 sustituyentes R13; o (v) 1-3 sustituyentes R14; o (vi) 1-3 sustituyentes R15, en donde en cada aparición, cada uno de los sustituyentes Rd, Re, R13, R14 o R15 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R16. En algunos casos, Z es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, CHF2 , CH2F, CF3, CH3 , -CN, NO2, etilo, propilo, butilo, isopropilo, -CD3 , -OCH3 , -OCD3, -OCH(CH3)2, N(CH3)2, -OCHF2 o -OCH2F. En otros casos, Z es 1.3- betizodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-betizoxazol-7-ilo, 2-benzo[b]tiofenilo o 3-benzo[b]tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de CH3, Cl, F, o OCH3. En otros casos, Z es 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo o 1-oxa-2,4-diazol-3-ilo o 1-oxa-2,4- diazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de Cl, F, CHF2, CF3, CH3, -OCH3, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. En otros casos más, Z es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 -2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, CHF2 , CH2F, CF3 , CH3 , -CN, NO2 , etilo, propilo, butilo, isopropilo, -CD3 , -OCH3, -OCD3. -OCH(CH3):, N(CH3)2, -OCHF2 o -OCH2F, En otros casos, Z es 1-etilbencilo, (S)-1-etilbencilo, (R)-1-etilbencilo, 1-metilbencilo, (S)-1-metilbencilo, (R)-1-metilbencilo, 1-metil-3-metoxibencilo, (S)-1-metil-3-metoxibencilo, (R)-1-metil-3-metoxibencilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1-naftiletilo, (R)-1-(1-naftil)etilo o (S)-1-(1-naftil)etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, CHF2 , CH2F, CF3, CH3, N(CH3)2,-CN, NO2, etilo, propilo, butilo, isopropilo, -CD3, -OCH3, -OCD3, -OCH(CH3)2, -OCHF2 o -OCH2F. En otros casos, Z es alquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1 -ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 1 -ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, CHF2 , CH2F, CF3, CH3, -CN, NO2 , etilo, propilo, butilo, isopropilo, -CD3, -OCH3,-OCD3, -OCH(CH3)2, N(CH3)2, -OCHF2 o -OCH2F. En algunas modalidades, los átomos de hidrógeno en Z están opcionalmente reemplazados por 1 a 12, o 1 a 8, o 1 a 6, o 1 a 3 o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. En determinadas modalidades, cada átomo de hidrógeno en Z está opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con al menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % de incorporación de deuterio por cada deuterio. Todas las otras variables A, L, E y R1 de la Fórmula (II) son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en el presente documento.
Subfórmulas de Fórmula II
En un grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de la Fórmula (II) tienen subfórmulas (IIa), (IIb) o (IIc):
Figure imgf000036_0001
en donde:
— es un enlace simple o un enlace doble; Y1 y Y2 son cada uno independientemente N, C o CH; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2 )n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4; el subíndice m es 1 o 2; u opcionalmente, dos sustituyentes R4, cuando se unen al mismo átomo de carbono, se toman junto con el átomo al que se unen para formar un enlace -C(=O)-; y los sustituyentes Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), -— es un enlace simple. Los sustituyentes Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En otras modalidades, -— es un doble enlace. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), el subíndice p es cero. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), el subíndice p es 1, 2 o 3. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), el subíndice m es cero. En una modalidad de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), el subíndice m es 1. En otra modalidad de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), el subíndice m es 2. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 y Y2 son N. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 y Y2 son CH. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 es N y Y2 es CH. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 es C y Y2 es N. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), Y1 es C y Y2 es CH. En determinadas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), R4 es alquilo C1-4 o halógeno. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), R4 es F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En un caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa). Las variables Y1, Y2, R4, p, m, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En otro caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIb). Las variables Y1, Y2, R4, p, m, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En otro caso más, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIc). Las variables Y1, Y2, R4, p, m, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un segundo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de la Fórmula (II) o (IIa) tienen subfórmulas (IIa-1), (IIa-2), (IIa-3) o (IIa-4):
Figure imgf000037_0001
donde las variables Y1, Y2, R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En un caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa-1). En otro caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa-2). En otro caso más, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa-3). En otro caso más, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIa-4). En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-1) o (IIa-3), Y1 y Y2 son Ch . En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-1) o (IIa-3), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-1) o (IIa-3), Y1 es N y Y2 es CH. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-1) o (IIa-3), Y1 y Y2 son N. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-2) o (IIa-4), Y2 es N En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-2) o (IIa-4), Y2 es CH. Todas las otras variables R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un tercer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de las fórmulas (II), (IIa) o (IIa-1) tienen subfórmulas (IIa-1 a), (IIa-1 b), (IIa-1 c) o (IIa- 1d):
Figure imgf000038_0001
donde R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R17 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R18, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, = O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R17 y R18 es H. En determinadas modalidades. R16 es H. En otras modalidades, R17 es H. En algunas modalidades, R16 es H y cada R17 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, C1-4 haloalquilo o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R18 es H y cada R17 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN,-OCF3, -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R18 en cualquiera de las fórmulas (IIa-1 a), (IIa-1 b), (IIa-1 c) o (IIa-1d) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN,-OCF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R16 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R17 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R18 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R17 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R18 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R17 y R16 en cualquiera de las fórmulas (IIa-1a), (IIa-1 b), (IIa-1 c) o (IIa-1d) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un cuarto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIa) o (IIa-2) tienen subfórmulas (IIa-2a) o (IIa-2b):
Figure imgf000038_0002
donde R19 y R20 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R19 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R20, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por anillo. En determinadas modalidades, R20 es H. En otras modalidades, R19 es H. En una modalidad, cada uno de R19 y R20 en cualquiera de las fórmulas (IIa-2a) y (IIa-2b) es H. En algunas modalidades, R20 es H y cada R19 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R20 es H y cada R19 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3, CF3, CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, 1 o 2 sustituyentes R20 en cualquiera de las fórmulas (IIa-2a) o (IIa-2b) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3, CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R20 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R19 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R20 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R19 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R20 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R19 y R20 en cualquiera de las fórmulas (IIa-2a) o (IIa-2b) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un quinto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIa) o (IIa-1) tienen subfórmulas (IIa-1 e), (IIa-1 f), (IIa-1g), (IIa-1 h), (IIa-1 i), (IIa-1j), (IIa-1 k) o (IIa-1m):
Figure imgf000039_0001
Las variables Y1, Y2, L, Z y R1 en cualquiera de las fórmulas (IIa-1 e), (IIa-1 f), (IIa-1g), (IIa-1 h), (IIa-1 i), (IIa-1j), (IIa-1 k) o (IIa-1 m) son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades más, Y1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades, Y1 es CH y Y2 es N.
En un sexto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIa) o (IIa-3) tienen subfórmulas (IIa-3a), (IIa-3b), (IIa-3c) o (IIa-3d):
Figure imgf000039_0002
donde R21 y R22 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R21 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R22 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R21 y R22 es H. En determinadas modalidades, R22 es H. En otras modalidades, R21 es H. En algunas modalidades, R22 es H y cada R21 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R22 es H y cada R21 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, 1 o 2 sustituyentes R22 en cualquiera de las fórmulas (IIa-1 a), (IIa-1 b), (IIa-1 c) o (IIa-1d) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R22 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R21 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R22 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R21 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R22 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R21 y R22 en cualquiera de las fórmulas (IIa-1 a), (IIa-1 b), (IIa-1 c) o (IIa-1d) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un séptimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIa) o (IIa-4) tienen subfórmulas (IIa-4a) o (IIa-4b):
Figure imgf000040_0001
donde R21 y R24 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R23 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R24, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R23 y R24 es H. En determinadas modalidades, R24 es H. En otras modalidades, R23 es H. En algunas modalidades, R24 es H y cada R23 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R24 es H y cada R23 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R24 en cualquiera de las fórmulas (IIa-4a) o (IIa-4b) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3, CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R24 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R23 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R24 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R23 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R24 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R23 y R24 en cualquiera de las fórmulas (IIa-4a) o (IIa-4b) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un octavo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIa) o (Ila-3) tienen subfórmulas (IIa-3e), (IIa-3f), (IIa-3g), (IIa-3h), (IIa-3i), (IIa-3j), (IIa-3k) o (IIa-3m):
Figure imgf000041_0001
Las variables Y1, Y2, L, Z y R1 en cualquiera de las fórmulas (IIa-3e), (IIa-3f), (IIa-3g), (IIa-3h), (IIa-3i), (IIa-3j), (IIa-3k) o (IIa-3m) son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades más, Y1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades, Y1 es CH y Y3 es N.
En un noveno grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II) o (IIb) tienen subfórmulas (IIb-1). (IIb-2), (IIb-3) o (IIb-4):
Figure imgf000041_0002
donde las variables Y1, Y2, R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En un caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIb-1). En otro caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIb-2). En otro caso más, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIb-3). En otro caso más, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIb-4). En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIb-1) o (IIb-3), Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIb-1) o (IIb-3), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIb-1) o (IIb-3), Y1 y Y2 son N. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIb-1) o (IIb-3), Y 1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIb-2) o (II-4), Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIa-2) o (IIa-4), Y2 es CH. Todas las otras variables R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un décimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIb) o (IIb-1) tienen subfórmulas (IIb-1 a), (IIb-1 b), (IIb-1 c) o (IIb- 1d):
Figure imgf000042_0001
donde R25 y R26 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R25, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R26 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R25 y R26 es H. En determinadas modalidades, R26 es H. En otras modalidades, R25 es H. En algunas modalidades, R26 es H y cada R25 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R26 es H y cada R25 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R26 en cualquiera de las fórmulas (IIb-1 a), (IIb-1 b), (IIb-1c) o (IIb-1d) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R26 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R25 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R25 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R25 y R26 en cualquiera de las fórmulas (IIb-1 a), (IIb-1 b), (IIb-1 c) o (IIb-1d) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un undécimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIb) o (IIb-2) tienen subfórmulas (IIb-2a) o (IIb-2b):
Figure imgf000042_0002
donde R27 y R28 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R27 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R28 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R27 y R28 es H. En determinadas modalidades, R28 es H. En otras modalidades, R27 es H. En algunas modalidades, R28 es H y cada R27 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R28 es H y cada R27 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, 1 a 2 sustituyentes R28 en cualquiera de las fórmulas (IIb-2a) o (IIb-2b) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F,-OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R28 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R27 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R28 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R27 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R28 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R27 y R28 en cualquiera de las fórmulas (IIb-2a) o (IIb-2b) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un duodécimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIb) o (IIb-3) tienen subfórmulas: (IIb-3a), (IIb-3b), (IIb-3c) o (IIb- 3d):
Figure imgf000043_0001
donde R29 y R30 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R29 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R30 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R29 y R30 es H. En determinadas modalidades, R30 es H. En otras modalidades, R29 es H. En algunas modalidades, R30 es H y cada R29 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C 1-4. En otras modalidades, R30 es H y cada R29 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R30 en cualquiera de las fórmulas (IIb-3a), (IIb-3b), (IIb-3c) o (IIb-3d) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R30 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R29 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R30 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R29 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R30 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R29 y R30 en cualquiera de las fórmulas (IIb-3a), (IIb-3b), (IIb-3c) o (IIb-3d) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un decimotercer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIb) o (IIb-4) tienen subfórmulas: (IIb-4a) o (IIb-4b):
Figure imgf000043_0002
(IIb-4a) (IIh-4b)
donde R31 y R32 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R31, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R32, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R31 y R32 es H. En determinadas modalidades, R32 es H. En otras modalidades, R31 es H. En algunas modalidades, R32 es H y cada R31 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R32 es H y cada R31 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R32 en cualquiera de las fórmulas (IIb-4a) o (IIb-4b) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F,-OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R32 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R32 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R32 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R31 y R32 en cualquiera de las fórmulas (IIb-4a) o (IIb-4b) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un decimocuarto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIb), (IIb-1) o (IIb-3) tiene subfórmulas: (IIb-1e), (IIb-1f), (IIb-1g), (IIb-1 h), (IIb-1 i), (IIb-1j), (IIb-1k), (IIb-1 m), (IIb-3e), (IIb-3f), (IIb-3g), (IIb-3h), (IIb-3i), (IIb-3j), (IIb-3k) o (IIb-3m):
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Las variables Y1, Y2, L, Z y R1 en cualquiera de las fórmulas (llb-1e), (11b-1 f), (11b-1 g), (llb-1 h), (llb-1 i), (llb-1j), (llb-1 k), (IIb-1m), (IIb-3e), (IIb-3f), (IIb-3g), (IIb-3h), (IIb-3i), (IIb-3j), (IIb-3k) o (IIb-3m) son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades más, Y1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades, Y1 es CH y Y2 es N.
En un decimoquinto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIc) tienen subfórmulas (IIc-1) o (IIc-2):
Figure imgf000045_0002
donde las variables Y1, Y2, R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En un caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIc-1). En otro caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIc-2). En algunas modalidades de compuestos de la Fórmula (IIc-1), Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades de compuestos de la Fórmula (IIc-1), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIc-1), Y1 y Y2 son N. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IIc-1), Y1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIc-2), Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IIc-2), Y2 es CH. Todas las otras variables R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un decimosexto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIc) o (IIc-1) tienen subfórmulas (IIc-1 a), (IIe-1 b), (IIc-c) o (IIc-1d):
Figure imgf000045_0003
donde R33 y R34 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R33, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R34, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R33 y R34 es H. En determinadas modalidades, R34 es H. En otras modalidades, R33 es H. En algunas modalidades, R34 es H y cada R33 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R34 es H y cada R33 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R34 en cualquiera de las fórmulas (IIc-1 a), (IIc-1 b), (IIc-1 c) o (IIc-1d) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 ,-CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R34 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R33 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R34 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R33 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R34 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R26 y R34 en cualquiera de las fórmulas (IIc-1 a), (IIc-1 b), (IIc-1 c) o (IIc-1d) es D. Todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un decimoséptimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIc) o (IIc-2) tienen subfórmulas (IIc-2a) o (IIc-2b):
Figure imgf000046_0001
donde R35 y R36 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R35, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R36, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R35 y R36 es H. En determinadas modalidades, R36 es H. En otras modalidades, R35 es H. En algunas modalidades, R36 es H y cada R35 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R36 es H y cada R35 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3,-CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R36 en cualquiera de las fórmulas (IIc-2a) o (IIc-2b) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3, CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R36 son H. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R35 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R36 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R35 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R36 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R26 y R36 en cualquiera de las fórmulas (IIc-2a) o (IIc-2b es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un decimoctavo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIc) o (IIc-1) tienen subfórmulas (IIc-1 e), (IIc-1 f), (IIc-1g), (IIc-1 h), (IIc-1 i), (IIc-1j), (IIc-1 k) o (IIc-1m):
Figure imgf000047_0001
Las variables Y1, Y2, L, Z y R en cualquiera de las fórmulas (IIc-1 e) (IIc-1 f), (IIc-1g), (IIc-1 h), (IIe-1 i), (IIc-1j), (IIc-1 k) o (IIc-1m) son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades, Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades más, Y1 es N y Y2 es CH. En otras modalidades, Y1 es CH y Y2 es N.
En un decimonoveno grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de la Fórmula (II) tienen subfórmulas (IId), (IIe) o (IIf):
Figure imgf000047_0002
donde las variables Z, L, Y1, Y2, R4, R1, p, q y m son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, la variable q en cualquiera de las fórmulas (IId), (IIe) o (IIf) es 1. En otras modalidades, la variable q en cualquiera de las fórmulas (IId), (IIe) o (IIf) es 2. Las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades, el subíndice p en cualquiera de las fórmulas (IId), (IIe) o (IIf) es 0. En otras modalidades, el subíndice p en cualquiera de las fórmulas (IId), (IIe) o (IIf) es 1, 2 o 3. En una modalidad, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (Ild). En otra modalidad, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (Ile). En otra modalidad, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IIf). En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IId), (IIe) o (IIf), Y 1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2)n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 5 a 8 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); el subíndice q es 1 o 2; el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4; y el subíndice m es 1 o 2. En algunos casos, m es 1. En otros casos, m es 2.
En un vigésimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II) o (IId) tienen subfórmulas (IId-1) o (IId-2):
Figure imgf000048_0001
donde las variables Y1, Y2, R4, p, q, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. Como se indica en las subfórmulas, (R4)p- significa que uno o más sustituyentes R4, cuando están presentes, se enlazan covalentemente a cualquiera de los átomos de carbono apropiados en el anillo heterocíclico o carbocíclico que contiene Y1 y Y2 expuestos en las subfórmulas. En un caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IId-1). En otro caso, la divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IId-2). En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), Y1 y Y2 son N. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2). Y 1 es N y Y2 es CH. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2) como se describe en el presente documento, q es 1. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), q es 2. Todas las otras variables R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimoprimer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IId) o (IId-1) tienen subfórmulas (IId-1a), (IId-1 b), (IId-1c), (IId-1d), (IId-1e), (IId-1f), (IId-1g), (IId-1 h) o (IId-1 i):
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
donde R37 y R38 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R37, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R38, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (= es decir, O); o dos sustituyentes R37 y R38 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R37 y R38 es H. En determinadas modalidades, R38 es H. En otras modalidades, R37 es H. En algunas modalidades, R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R38 en cualquiera de las fórmulas (IId-1 a), (IId-1 b), (IId-1 c), (IId-1 d), (IId-1 e), (IId-1 f), (IId-1 g), (IId-1 h) o (IId-1 i) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , Cn , -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R38 son H. En algunas modalidades, dos sustituyentes R37 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R38 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R26 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades más, un conjunto de sustituyentes R37 y R18 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, dos conjuntos de sustituyentes R38 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R26 y R38 en cualquiera de las fórmulas (IId-1a), (IId-1 b), (IId-1 c), (IId-1 d), (IId-1 e), (IId-1 f), (IId-1 g), (IId-1 h) o (IId-1 i) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimosegundo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IId) o (IId-2) tienen subfór
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donde R37 y R38 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4. Alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R37, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R38, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (= es decir, O); o dos sustituyentes R37 y R38 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, = O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R26 y R38 es H. En determinadas modalidades, R38 es H. En otras modalidades, R37 es H. En algunas modalidades, R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R38 en cualquiera de las fórmulas (IId-2a), (IId-2b), (IId-2c), (IId-2d), (IId-2e), (IId-2f). (IId-2g), (IId-2h) o (IId-2i) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , Cn , -OCF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCH3F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R38 son H. En algunas modalidades, dos sustituyentes R37 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R38 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R37 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R38 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades más, un conjunto de sustituyentes R37 y R38 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, dos conjuntos de sustituyentes R38 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R37 y R38 en cualquiera de las fórmulas (IId-2a), (IId-2b), (IId-2c), (IId-2d), (IId-2e), (Md-2f), (IId-2g), (IId-2h) o (IId-2i) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimotercer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II) o (IIe) o tienen subfórmulas (IIe-1) o (IIe-2):
Figure imgf000050_0002
donde las variables Y1, Y2, R4, p, q, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), Y1 y Y2 son CH. En otras modalidades de compuestos de las fórmulas (IId-1) o (IId-2), Y1 es CH y Y2 es N. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIe-1) o (IIe-2), Y1 y Y2 son N. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIe-1) o (IIe-2), Y1 es N y Y2 es CH. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIe-1) o (IIe-2) como se describe en el presente documento, q es 1. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIe-1) o (IIe-2), q es 2. Todas las otras variables R4, p, Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimocuarto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (Ile) o (IIe-1) tienen subfórmulas (IIe-1a), (IIe-1b), (IIe-1c), (IIe-1d), (IIe-1e), (IIe-1f), (IIe-1g), (IIe-1 h), (IIe-1i), (IIe-2a), (IIe-2b), (IIe-2c), (IIe-2d), (IIe-2e), (IIe-2f), (IIe-2g), (IIe-2h) o (IIe-2i):
Figure imgf000051_0001
donde R39 y R40 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R39 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R40, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R39 y R40 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R39 y R40 es H. En determinadas modalidades, R40 es H. En otras modalidades, R39 es H. En algunas modalidades, R40 es H y cada R37 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R40 es H y cada R39 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3, CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, de 1 a 2 sustituyentes R40 en cualquiera de las fórmulas (IIe-1 a), (IIe-1 b), (IIe-1 c), (IIe-1d), (IIe-1e), (IIe-1f), (IIe-1g), (IIe-1 h), (IIe-1 i), (IIe-2a), (IIe-2b), (IIe-2c), (IIe-2d), (IIe-2e), (IIe-2f), (IIe-2g), (IIe-2h) o (IIe-2i) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2, -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R40 son H. En algunas modalidades, dos sustituyentes R39 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R40 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R39 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R40 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades más, un conjunto de sustituyentes R39 y R40 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, dos conjuntos de sustituyentes R40 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R39 y R40 en cualquiera de las fórmulas (IIe-1 a), (IIe-1 b), (IIe-1c), (IIe-1d), (IIe-1 e), (IIe-1 f), (IIe-1g), (IIe-1 h), (IIe-1 i), (IIe-2a), (IIe-2b), (IIe-2c), (IIe-2d), (IIe-2e), (IIe-2f), (IIe-2g), (IIe-2h) o (IIe-2i) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimoquinto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II) o (IIf) tienen subfórmulas (IIf: 1a), (IIf-1 b), (IIf-1c), (IIf-1d), (IIf-1e), (IIf-1f), (IIf-1g), (IIf-1h) o (IIf-1i):
Figure imgf000052_0001
donde R41 y R42 son cada uno independientemente H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes R41 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R42 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O); o dos sustituyentes R41 y R42 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo (es decir, =O), con la condición de que no se formen más de dos grupos oxo por anillo. En algunas modalidades, cada uno de R41 y R42 es H. En determinadas modalidades, R42 es H. En otras modalidades, R41 es H. En algunas modalidades, R42 es H y cada R41 se selecciona independientemente de H, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4. En otras modalidades, R42 es H y cada R41 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OCH3, CF3 , CN, -OCF3, -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2. En algunas modalidades, 1 a 2 sustituyentes R42 en cualquiera de las fórmulas (IIf-1 a), (IIf-1 b). (IIf-1 c), (IIf-1d), (IIf-1e), (IIf-1f), (IIf-1g), (IIt-1 h) o (IIf-1i) se seleccionan independientemente de F, Cl, -OCH3 , CF3, CN, -OCF3, -CHF2 , -CH2F, -OCH2F o -OCHF2 y los otros sustituyentes R42 son H. En algunas modalidades, dos sustituyentes R41 unidos al mismo Los átomos de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, un conjunto de sustituyentes R42 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, un conjunto de sustituyentes R41 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo y un conjunto de sustituyentes R42 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades más, un conjunto de sustituyentes R41 y R42 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En otras modalidades, dos conjuntos de sustituyentes R40 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un grupo oxo. En algunas modalidades, cada uno de R41 y R42 en cualquiera de las fórmulas (IIf-1 a), (IIf-1b), (IIf-1 c), (IIf-1d), (IIf-1e), (IIf-1f), (IIf-1g), (IIf-1h) o (IIf-1i) es D. todas las otras variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimosexto grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de la Fórmula (II) tienen subfórmulas (IIg), (IIh), (IIj) o (IIk):
Figure imgf000053_0001
donde en cualquiera de las subfórmulas, Y3, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente CH o N con la condición de que Y3, Y4, Y5 y Y6 no sean simultáneamente N. Como se indica en las subfórmulas, (R4)p- significa que uno o más grupos R4, cuando están presentes, se enlazan covalentemente a cualquiera de los átomos de carbono apropiados en el anillo de seis miembros que contiene Y3, Y4, Y5 y Y6. Todas las otras variables Z, L, R4, p, m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las subfórmulas, Y3, Y4, Y5 y Y6 son CH. En otras modalidades, Y3 es N y Y4, Y5 y Y6. En algunas modalidades, Y5 es N y Y3, Y4 y Y6 son CH. En algunas modalidades, Y3 y Y4 son N y Y5 y Y6 son CH. En otras modalidades, Y3 y Y4 son CH y Y5 y Y6 son N. En otras modalidades, Y3 y Y6 son N y Y4 y Y5 son CH. En algunas modalidades, Y3 y Y5 son N y Y4 y Y6 son CH. En algunas modalidades, el sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno. En algunas modalidades, el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4. En otras modalidades, el subíndice m es 1 o 2. Las variables Z, L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un vigesimoséptimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIg), (IIh), (IIj) o (IIk) tienen subfórmulas (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1):
Figure imgf000053_0002
En cualquiera de las subfórmulas, todas las variables son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las subfórmulas (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente CH o N con la condición de que Y3, Y4, Y5 y Y6 no sean simultáneamente N; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4; y el subíndice m es 1 o 2. En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las subfórmulas (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), el subíndice p es 0.
En un vigesimoctavo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIg) o (IIg-1) tienen subfórmulas (IIg-1a), (IIg-1 b), (IIg-1c), (IIg-1d), (IIg-1e), (IIg-1f) o (IIg-1g):
Figure imgf000054_0001
donde R5 y R6 son cada uno independientemente H o R1, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R3; o R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o -6 miembros. Los sustituyentes R1 y R3 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. Como se indica en las subfórmulas, (R4)p- significa que uno o más sustituyentes R4, cuando están presentes, se enlazan covalentemente a cualquiera de los átomos de carbono apropiados en enlace fenileno, piridina-2,5-diílo, pirazin-2,5-diílo, piridazin-3,6-diílo o pirimindin-2,5-diílo expuesto en las subfórmulas. En algunos casos de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg-1a), (IIg-1b), (IIg-1c), (IIg-1 d), (IIg-1 e), (IIg-1 f) o (IIg-1 g), R5 es H y R6 es R1 opcionalmente sustituido. En otros casos de compuestos de cualquier Fórmula (IIg-1 a), (IIg-1 b), (IIg-1 c), (IIg-1d), (IIg-1e), (IIg-1 f) o (IIg-1 g), R5 es R1 opcionalmente sustituido y R6 es H. En otros casos de compuestos de cualquier Fórmula (IIg-1 a), (IIg-1 b), (IIg-1c), (IIg-1 d), (IIg-1 e), (IIg-1f) o (IIg-1 g), R5 y R6 son cada grupo R1 independientemente opcionalmente sustituido. Las variables Z, L, R4, p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg-1 a), (IIg-1 b), (IIg-1c), (IIg-1 d), (IIg-1 e), (IIg-1 f) o (IIg-1g), el subíndice p es 0. En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg-1 a), (IIg-1 b), (IIg-1c), (IIg-1 d), (IIg-1 e), (IIg-1f) o (IIg-1g), el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CH 3 , F, Cl, -OCF 3 , -CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CN o -OCH 3.
En un vigesimonoveno grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIh) o (IIh-1) tienen subfórmulas (IIh-1a), (IIh-1 b), (IIh-1c), (IIh-1d), (IIh-1e), (IIh-1f) o (IIh-1g):
Figure imgf000054_0002
donde en cualquiera de las fórmulas (IIh-1 a), (IIh-1 b), (IIh-1 c), (IIh-1 d), (IIh-1 e), (IIh-1 f) o (IIh-1 g), las variables Z, L, R4, p, m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. Como se indica en las subfórmulas, (R4)p- significa que uno o más sustituyentes R4, cuando están presentes, se enlazan covalentemente a cualquiera de los átomos de carbono apropiados en enlace fenileno, piridina-2,5-diílo, pirazin-2,5-diílo, piridazin-3,6-diílo o pirimindin-2,5-diílo expuesto en las subfórmulas. En un ejemplo, el anillo de pirrol[2,3-d]pirimidina;
Figure imgf000055_0001
tiene las notaciones de numeración indicadas. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIh-1a), (IIh-1b), (IIh-1c), (IIh-1d), (IIh-1e), (IIh-1f) o (IIh-1g), el subíndice m es 1 y R1 está unido covalentemente al átomo de carbono en la posición 2 del anillo de pirrol[2,3-d]pirimidina. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIh-1a), (IIh-1b), (IIh-1 c), (IIh-1d), (IIh-1e), (IIh-1 f) o (IIh-1g), el subíndice m es 1 y R1 está enlazado covalentemente al átomo de carbono en la posición 3 del anillo de pirrol[2,3-d]pirimidina. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIh-1 a), (IIh-1b), (IIh-1 c), (IIh-1 d), (IIh-1c), (IIh-1 f) o (IIh-1 g), el subíndice m es 2. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIh-1 a), (IIb-1b), (IIh-1c), (IIh-1 d), (IIh-1 e), (IIh-1f) o (IIh-1g), el subíndice p es 0. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIh-1a), (IIh-1b), (IIh-1 c), (IIh-1d), (IIh-1e). (IIh-1 f) o (IIh-1 g), el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CHs, F, Cl, -OCFs, -CHF2 , CH2 F, CF3 , CN o -OCH3.
En un trigésimo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIh), (IIh-1) o (IIh-1a) a IIh-1 tienen subfórmulas IIh-1a-1 IIb-1a-2 IIh-1b-1 IIb-1b-2 IIh-1c-1 IIh-1c-2 IIh-1d-1 IIh-1d-2), (IIh-
Figure imgf000055_0002
En cualquiera de las fórmulas (IIh-la-1), (IIh-la-2), (IIh-1b-1), (IIh-1b-2), (IIh-1c-1), (IIh-1c-2), (IIh-ld-1), (IIh-ld-2), (IIh-1e-1), (IIh-1e-2), (IIh-1f-1), (IIh-1f-2), (IIh-1 g) o (IIh-1g-2) las variables Z, L, R4, p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un trigésimo primer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIj) o (IIj-1) tienen subfórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1 f) o (IIj-1 g):
Figure imgf000056_0001
donde en cualquiera de las fórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1f) o (IIj-1 g), las variables Z, L, R4, p, m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1 f) o (IIj-1 g), el subíndice m es 1. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1 f) o (IIj-1 g), el subíndice m es 2. En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1f) o (IIj-1 g), el subíndice p es 0. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1 f) o (IIj-1 g), el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CH3 , F, Cl, -OCF3 , -CHF2, CH2F, CF3 , CN o -OCH3.
En un trigésimo segundo grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIj), (IIj-1), (IIj-1a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1f) o (IIj-1g) tienen subfórmulas (IIj-1a-1), (IIj-1a-2), (IIj-1b-1), (IIj-1b-2), (IIj-1c-1), (IIj-1c-2), (IIj-1d-1), (IIj-1d-2), (IIj-1e-1), (IIj-1e-2), (IIj-1f-1), (IIj-1f-2), (IIj-1g) o (IIj-1g-2):
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
En cualquiera de las fórmulas (IIj-1a-1), (IIj-1a-2), (IIj-1b-1), (IIj-1b-2), (IIj-1c-1), (IIj-1c-2), (IIj-1d-1), (IIj-1d-2), (IIj-1e-1), (IIj-1e-2), (IIj-1f-1), (IIj-1f-2), (IIj-1g) o (IIj-1g-2), las variables Z, L, R4, p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En un trigésimo tercer grupo de modalidades de la divulgación, los compuestos de fórmulas (II), (IIk) o (IIk-1) tienen subfórmulas (IIk-1 a), (IIk-1 b), (IIk-1 c), (IIk-1d), (IIk-1 e), (IIk-1f) o (IIk-1g):
Figure imgf000057_0002
En cualquiera de las fórmulas (IIk-1 a), (IIk-1 b), (IIk-1c), (IIk-1 d), (IIk-1e), (IIk-1 f) o (IIk-1 g), las variables Z, L, 4, p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades divulgadas en el presente documento.
En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1) , Y3, Y4, Y5 y Y6 son CH. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3, Y4 y Y5 son CH y Y6 es N. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3, Y5 y Y6 son CH y Y4 es N. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3 y Y5 son CH y Y4 y Y6 son N. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y2 y Y6 son N y Y4 y Y5 son CH. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIb-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3 y Y4 son N y Y5 y Y6 son CH. En otras modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg), (IIh, (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1) o (IIk-1), Y3 y Y4 son CH y Y5 y Y6 son N.
En algunas modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (IIg-1 a), (IIg-1 b), ( IIg-1 c), (IIg-1 d), (IIg-1 e), (IIg-1f), (IIg-1g), (IIh-1a), (IIh-1 b), (IIh-1c), (IIh-1 d), (IIh-1e), (IIh-1f), (IIh-1 g), (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1 c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1f), (IIj-1 g), (IIk-1 a), (IIk-1 b), (IIk-1 c), (IIk-1d), (IIk-1 e), (IIk-1f), (IIk-1g), (IIg-1a-1), (IIg-1a-2), (IIg-1b-1), (IIg-1b-2), (IIg-1c-1), (IIg-1c-2), (IIg-1d-1), (IIg-1d-2), (IIg-1e-1), (IIg-1e-2), (IIg-1f-1), (IIg-1f-2), (IIg-1 g), (IIg-1g-2), (IIh-1a-1), (IIh-1a-2), (IIh-1b-1), (IIh-1b-2), (IIh-1c-1), (IIh-1c-2), (IIh-1d-1), (IIh-1d-2), (IIh-1e-1), (IIh-1e-2), (IIh-1f-1), (IIh-1f-2), (IIh-1g), (IIh-1g-2), (IIj-1a-1), (IIj-1a-2), (IIj-1b-1), (IIj-1b-2), (IIj-1c-1), (IIj-1c-2), (IIj-1d-1), (IIj-1d-2), (IIj-1e-1), (IIj-1e-2), (IIj-1f-1), (IIj-1f-2), (IIj-1 g) o (IIj-1g-2), el subíndice p es 0 o 1. En ciertos casos, p es 1 o 2 y R4 es alquilo C1-4 o halógeno. En otros casos, P es 1 o 2 y R4 es F, Cl, -OCH3 , CF3 , CN, -OCF3 , -CHF2 ,-CH2F, -OCH2F o -Oc Hf .
En algunas modalidades, la divulgación proporciona cualquiera de los compuestos expuestos en la Tabla 1, la Tabla 2, la Tabla 3, la Tabla 4, la Tabla 5 y la Tabla 6, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas modalidades, la divulgación proporciona los compuestos seleccionados más arriba y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas modalidades, la divulgación proporciona cualquiera de los compuestos P-0001 a P-0731 como se describe en el presente documento o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas modalidades, la divulgación proporciona cualquiera de los compuestos descritos en la Fórmula (II), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, cualquiera de los compuestos descritos en los ejemplos y cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIa-1), (IIa-2), (IIa-3), (IIa-4), (IIa-1a), (IIa-1 b), (IIa-1c), (IIa-1d), (IIa-1e), (IIa-1f), (IIa-1g), (IIa-1 h), (IIa-1i), (IIa-1j), (IIa-1k), (IIa-1m), (IIa-2a), (IIa-2b), (IIa-3a), (IIa-3b), (IIa-3c), (IIa-3d), (IIa-3e), (IIa-3f), (IIa-3g), (IIa-3h), (IIa-3i), (IIa-3j), (IIa-3k), (IIa-3m), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIb-4), (IIb-1 a), (IIb-1 b), (IIb-1 c), (IIb-1d), (IIb-1 e), (IIb-1f), (IIb-1 g), (IIb-1 h), (IIb-1 i), (IIb-1j), (IIb-1 k), (IIb-1 m), (IIb-2a), (IIb-2b), (IIb-3a), (IIb-3b), (IIb-3c), (IIb-3d), (IIb-3e), (IIb-3f), (IIb-3g), (IIb-3h), (IIb-3i), (IIb-3j), (IIb-3k), (IIb-3m), (IIb-4a), (IIb-4b), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-1 a), (IIc-1 b), (IIe-1e), (IIc-1d), (IIe-1e), (IIe-1f), (IIc-1g), (IIc-1 h), (IIc-1i), (IIc-1j), (IIc-1 k), (IIc-1m), (IIc-2a), (IIc-2b), (IId), (IIe), (IIf), (IId-1), (IId-2), (IId-1 a), (IId-1 b), (IId-1c), (IId-1 d), (IId-1 e), (IId-1f), (IId-1g), (IId-1 h), (IId-1 i), (IId-2a), (IId-2b), (IId-2c), (IId-2d), (IId-2e), (IId-2f), (IId-2g), (IId-2h), (IId-2i), (IIe-1), (IIe-2), (IIe-1a), (IIe-1 b), (IIe-1 c), (IIe-1d), (IIe-1e), (IIe-1f), (IIe-1g), (IIe-1 h), (IIe-1 i), (IIe-2a), (IIe-2b), (IIe-2c), (IIe-2d), (IIe-2e), (IIe-2f), (IIe-2g), (IIe-2h), (IIe-2i), (IIf-1 a), (IIf-1 b). (IIf-1 c), (IIf-1 d), (IIf-1 e), (IIf-1f), (IIf-1 g), (IIf-1h), (IIf-1i), (IIg), (IIh), (IIj), (IIk), (IIg-1), (IIh-1), (IIj-1), (IIk-1), (IIg-1 a), (IIg-1 b), (IIg-1c), (IIg-1d), (IIg-1e), (IIg-1f), (IIg-1 g), (IIh-1 a), (IIh-1 b), (IIh-1c), (IIh-1d), (IIh-1e), (IIh-1f), (IIh-1g), (IIj-1 a), (IIj-1 b), (IIj-1c), (IIj-1 d), (IIj-1 e), (IIj-1f), (IIj-1g), (IIk-1a), (IIk-1 b), (IIk-1c), (IIk-1d), (IIk-1 e), (IIk-1f), (IIk-1g), (IIg-1a-1), (IIg-1a-2), (IIg-1b-1), (IIg-1b-2), (IIg-1c-1), (IIg-1c-2), (IIg-1d-1), (IIg-1d-2), (IIg-1e-1), (IIg-1e-2), (IIg-1f-1), (IIg-1f-2), (IIg-1g), (IIg-1g-2), (IIh-1a-1), (IIh-1a-2), (IIh-1b-1), (IIh-1b-2), (IIh-1c-1), (IIb-1c-2), (IIh-1d-1), (IIh-1d-2), (IIh-1e-1), (IIh-1e-2), (IIh-1f-1), (IIh-1f-2), (IIh-1g), (IIh-1g-2) , (IIj-1a-1), (IIj-1a-2), (IIj-1b-1), (IIj-1b-2), (IIj-1c-1), (IIj-1c-2), (IIj-1d-1), (IIj-1d-2), (IIj-1e-1), (IIj-1e-2), (IIj-1f-1), (IIj-1f-2), (IIj-1 g), (IIj-1g-2), (IIk-1 a), (IIk-1 b), (IIk-1c), (IIk-1 d), (IIk-1 e), (IIk-1f), o (IIk-1g), o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquiera de los compuestos seleccionados de P-0004 a 0719, es decir, compuestos P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0011, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0067, P-0069, P-0070, P-0072, P-0073, P-0075, P-0076, P-0077, P-0081, P-0082, P-0083, P-0085, P-0086, P-0087, P-0090, P-0098, P-0099, P-0100, P-0105, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0113, P-0116, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0125, P-0126, P-0129, P-0131, P-0133, P-0134, P-0136, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0148, P-0152, P-0153, P-0154, P-0155, P-0156, P-0160, P-0161, P-0171, P-0179, P-0187, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0241, P-0242, P-0464, P-0466, P-0467, P-0468, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0480, P-0481, P-0482, P-0494, P-0495, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0642, P-0649, P-0685, P-0686, P-0687, P-0688, P-0689, P-0690, P-0691, P-0692, P-0693, P-0694, P-0696, P-0697, P-0698, P-0699, P-0700, P-0701, P-0702, P-0712, P-0713, P-0719, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Procedimiento de preparación
En otro aspecto, la presente divulgación describe un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (II) o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento. El procedimiento incluye poner en contacto un compuesto que tiene la fórmula III o cualquiera de las subfórmulas del mismo:
Figure imgf000059_0001
con un agente que tiene la fórmula: G1-E-L-Z en condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene la fórmula IIIa:
Figure imgf000059_0002
y hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIIa con un agente que tiene la fórmula: G2-(R1)m en condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula I o II, donde J1 y J2 son cada uno independientemente halógeno, tosilato, mesilato o triflato; Q es N o CH; G1 y G2 son cada uno independientemente NH, -B(OR50)2 o -Sn(Bu)3, en donde R50 es -OH, alquilo o dos sustituyentes -OR50 junto con el átomo de boro al que están unidos. formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y las variables Z, L, E y A son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmula y subfórmula como se divulga en el presente documento. En algunas modalidades, A es un anillo pirrol fusionado junto con el anillo aromático al que está fusionado forma un resto pirrolo[2,3-b]piridina o pirrolo[2,3-d]pirimidina. En otras modalidades, A es un anillo de tiofeno fusionado junto con el anillo aromático al que está fusionado forma un resto tieno[3,2-b]piridina o tieno[2,3-d]pirimidina. En otras modalidades más, A es un anillo de pirazol fusionado junto con el anillo aromático al que está fusionado forma un resto pirazolo[3,4-b]piridina o pirrolo[3,4-d]pirimidina. En otras modalidades, A es un anillo de benceno fusionado junto con el anillo aromático al que está fusionado forma un resto de quinolina o quinazolina. En una modalidad, Q es N. En otra modalidad, J 1 es Cl o Br y J2 es I. En otra modalidad más, J2 es I, Cl o Br y J1 es Cl, Br, I. En algunas modalidades, R50 es H. En algunas modalidades, G1-E-L-Z se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en presencia de un complejo de paladio. En otras modalidades, G2-(R1)m se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (IIIa) en presencia de un complejo de paladio. En ciertos casos, los complejos de paladio incluyen, pero no se limitan a, Pd (PPh3) 4, acetato de paladio, bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio y similares. En determinadas modalidades, los compuestos de la fórmula III tienen subfórmulas (III-1) o (III-2):
Figure imgf000059_0003
donde P1 es H o un grupo protector de amino y J1 y J2 son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmulas divulgadas en el presente documento. En determinadas modalidades, P1 es 9-fluorenilmetoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, trimetilsililo, t-butildifenilsililo, fenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo o 2,6-diclorofenilcarbonilo.
En algunas modalidades, el procedimiento incluye poner en contacto un compuesto de la fórmula III con un agente G2-(R1)m o bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula IIIb:
Figure imgf000059_0004
y seguido por hacer reaccionar el compuesto IlIb con un agente que tiene la fórmula: G1-E-L-Z en condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula III. En ciertos casos, el agente G2-(R1)m se hace reaccionar en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de trietilamina o a una temperatura mayor que 100 °C.
En algunas modalidades, el procedimiento incluye (i) poner en contacto un compuesto de cualquiera de las fórmulas (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4) con un agente que tiene la fórmula: G1-E-L-Z en condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene las fórmulas (III-1a), (III-2a), (III-3a) o (III-4a):
Figure imgf000060_0001
(ii) hacer reaccionar un compuesto de cualquiera de las fórmulas (III-1 a), (III-3a) o (III-4a) con un agente que tiene la fórmula: G2-(R1)m en condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene las fórmulas (III-1 b), (III-2b) o (III-4b), respectivamente:
Figure imgf000060_0002
cuando P1 es un grupo protector de amina, el procedimiento incluye la etapa de eliminar el grupo protector P 1 en los compuestos de fórmulas (III-1 b) o (III-4b) en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmulas (III-1c) o (II I-4c), respectivamente:
Figure imgf000060_0003
En una modalidad, la reacción de eliminación se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de KOH. En ciertos casos, el procedimiento también incluye preparar compuestos de la Fórmula (III-1 c), (III-2b), (III-4c) mientras se llevan a cabo las etapas (i) y (ii) más arriba en orden inverso, por ejemplo, primero se hace reaccionar un compuesto de cualquiera de las fórmulas (III-1), (III-2) o (III-3) con G2-(R1)m y seguido de la reacción con G1-E-L-Z. Las variables Z, L, E, m, R1 y P1 en las subfórmulas (III-1 b), (III-2b), (III-4b) son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmulas y subfórmulas como se divulga en el presente documento. En algunos casos, m es 1.
En una modalidad, G1 es -B(OH)2. En otra modalidad, G1 es 2-hidroxi-1,3,2-benzodioxaborol o 2-hidroxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-benzodioxaboro. En otra modalidad, G1 es -Sn(Bu)3.
Técnicas sintéticas orgánicas
Existe una amplia gama de técnicas sintéticas orgánicas en la técnica para facilitar la construcción de moduladores potenciales. Muchos de estos procedimientos sintéticos orgánicos se describen en detalle en fuentes de referencia estándar utilizadas por los expertos en la técnica. Un ejemplo de dicha referencia es marzo de 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions. Mechanisms and Structure. Nueva York, McGraw Hill. Por lo tanto, las técnicas útiles para sintetizar un modulador potencial de la función quinasa están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica de la síntesis química orgánica.
Formas o derivados de compuestos alternativos
Los compuestos contemplados en el presente documento se describen con referencia tanto a fórmulas genéricas como a compuestos específicos. Además, los compuestos de la divulgación pueden existir en varias formas o derivados diferentes, todos dentro del alcance de la presente divulgación. Las formas o derivados alternativos incluyen, por ejemplo, (a) tautómeros, isómeros (incluidos estereoisómeros y regioisómeros) y mezclas racémicas (b) sales farmacéuticamente aceptables y (c) formas sólidas, que incluyen diferentes formas cristalinas, sólidos polimórficos o amorfos, que incluyen hidratos y solvatos de los mismos, y otras formas.
(a) Tautómeros, estereoisómeros y regioisómeros
Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir tautomerismo. En dichos casos, las fórmulas proporcionadas en el presente documento representan expresamente solo una de las posibles formas tautoméricas. Por consiguiente, debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en el presente documento pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no deben limitarse simplemente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las fórmulas.
De igual manera, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente divulgación n pueden existir como estereoisómeros, es decir, que tienen la misma conectividad atómica de átomos enlazados covalentemente pero que difieren en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisómeros ópticos, que contienen uno o más centros quirales, y, por consiguiente, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros). Por lo tanto, dichos compuestos pueden estar presentes como estereoisómeros simples (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tal como la orientación cis o trans de los sustituyentes en los carbonos adyacentes de un enlace doble. Todos estos estereoisómeros simples, racematos y mezclas de los mismos están destinados a estar dentro del alcance de la presente divulgación. A menos que se especifique lo contrario, todas dichas formas estereoisoméricas están incluidas dentro de las fórmulas proporcionadas en el presente documento.
En algunas modalidades, un compuesto quiral de la presente divulgación está en una forma que contiene al menos 80 % de un isómero simple (60 % de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), o al menos 85 % (70 % e.e. o d.e.), 90 % (80 % e.e. o d.e.), 95 % (90 % e.e. o d.e.), 97,5 % (95 % e.e. o d.e.), o 99 % (98 % e.e. o d.e.). Como generalmente entienden los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente en uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es a la vez diastereoméricamente puro y enantioméricamente puro. En algunas modalidades, el compuesto está presente en forma ópticamente pura, dicha forma ópticamente pura que se prepara y/o aísla mediante procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, mediante técnicas de recristalización, técnicas sintéticas quirales (incluida la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente puros) y separación por cromatografía mediante el uso de una columna quiral.
(b) Sales farmacéuticamente aceptables
A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en el presente documento incluye sales aceptables farmacéuticamente de dicho compuesto. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento y enumerados en cualquiera de las reivindicaciones pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, o pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables contempladas incluyen, sin limitación, mono, bis, tris, tetraquis, etc. Las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosal y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más altas del fármaco. Un compuesto de la divulgación puede poseer un grupo suficientemente ácido, uno suficientemente básico o ambos grupos funcionales y, en consecuencia, puede reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen cloruro, bromuro, yoduro, clorhidrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formiato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencenosulfonato (es decir, besilato), etanosulfonato (es decir, esilato), etano-1,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir, isetionato), metanosulfonato (es decir, mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (es decir, napsilato), propanosulfonato, p-toluensulfonato (es decir, tosilato), xilenosulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato y trifluoroacetato. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante el uso del ácido correspondiente apropiado.
Cuando están presentes grupos funcionales ácidos, tales como el ácido carboxílico o el fenol, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básicas tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, amonio y mono, di o trialquilaminas (por ejemplo, dietilamina) o sales derivadas de aminoácidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina y L-arginina. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, vol. 2, pág. 1457, 1995. Estas sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante el uso de la base correspondiente apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como en una solución acuosa o alcoholacuosa que contiene el ácido apropiado y aislarse después mediante la evaporación de la solución. En otro ejemplo, puede prepararse una sal mediante la reacción de la base y el ácido libre en un solvente orgánico. Si el compuesto particular es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica apropiada.
(c) Otras formas de compuestos
En el caso de los agentes que son sólidos, los expertos en la materia entienden que los compuestos y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, o pueden formularse como cocristales, o pueden estar en una forma amorfa, o puede ser cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, parcialmente cristalino, parcialmente amorfo o mezclas de polimorfos), todos los cuales están destinados a estar dentro del alcance de la presente divulgación y fórmulas especificadas. Mientras que las sales se forman por la adición de ácido/base, es decir, una base libre o ácido libre del compuesto de interés forma una reacción ácido/base con una base de adición o ácido de adición correspondiente, respectivamente, lo que da como resultado una interacción de carga iónica, los cocristales son una nueva especie química que se forma entre compuestos neutros, lo que da como resultado el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura cristalina.
En algunos casos, los compuestos de la divulgación forman complejos con un ácido o una base, que incluyen sales de adición de bases tales como amonio, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sales de adición de ácido, tales como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formiato, fumarato, glutarato, hidroclorato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato; y aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. Al combinar el compuesto de la divulgación con el ácido o la base, se forma preferentemente un complejo amorfo en lugar de un material cristalino tal como una sal o cocristal típico. En algunos casos, la forma amorfa del complejo se ve facilitada por un procesamiento adicional, tal como por secado por pulverización, procedimientos mecanoquímicos tales como la compactación por rodillo o la irradiación con microondas del compuesto original mezclado con el ácido o la base. Dichos procedimientos también pueden incluir la adición de sistemas de polímeros iónicos y/o no iónicos, que incluyen, pero no se limitan a, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y copolímero de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L100-55), que además estabilizan la naturaleza amorfa del complejo. Dichos complejos amorfos proporcionan varias ventajas. Por ejemplo, la disminución de la temperatura de fusión en relación con la base libre facilita el procesamiento adicional, tal como la extrusión por fusión en caliente, para mejorar aún más las propiedades biofarmacéuticas del compuesto. Además, el complejo amorfo es fácilmente friable, lo que proporciona una compresión mejorada para la carga del sólido en forma de cápsula o tableta.
Además, las fórmulas están destinadas a cubrir formas hidratadas o solvatadas, así como no hidratadas o no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, los compuestos indicados incluyen formas tanto hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente adecuado, tal como isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
IV. Formulaciones y administración
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden/que incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la divulgación descrita en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En una modalidad ilustrativa, la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica que comprende/que incluye un compuesto como se describe en el presente documento. En una modalidad, la formulación o composición farmacéutica incluye/comprende un compuesto expuesto en las Tablas 1-6. En otra modalidad, la formulación o composición farmacéutica incluye/comprende un compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos P-0001 a P-0731. En una modalidad, el compuesto tiene la fórmula IIa-1.
Los compuestos para su uso en los procedimientos y compuestos se usarán típicamente en tratamiento para sujetos humanos. Sin embargo, también pueden usarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por diferentes vías, que incluyen inyección (es decir, parenteral, que incluye intravenosa, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, rectal o inhalante. Dichas formas de dosificación deberían permitir que el compuesto llegue a las células objetivo. Otros factores son bien conocidos en la técnica e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y las formas de dosificación que retardan que el compuesto o la composición ejerzan sus efectos. Las técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
En algunas modalidades, las composiciones comprenderán portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, agentes formadores de complejos, solubilizantes y tensioactivos, que pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una vía particular. Los ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas y similares. Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, que incluyen, por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales, polietilenglicoles, parafina líquida, y similares. Los excipientes también pueden incluir, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, celulosa macrocristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, siloide, stearowet C, óxido de magnesio, almidón, almidón glicolato de sodio, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de semilla de ricino, aceite mineral, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 4000-8000), polioxietilenglicol, poloxámeros, povidona, crospovidona, croscarmelosa de sodio, ácido algínico, caseína, copolímero de divinilbenceno y ácido metacrílico, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-,delta,-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato), lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, éteres de polietilenglicol, éster de diácido graso de polietilenglicoles o un éster de ácido graso de polioxialquilen sorbitano (por ejemplo, éster de polioxietilensorbitano Tween®), ésteres de ácido graso polioxietilensorbitano, éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, un éster de ácido graso de sorbitán a partir de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, monohidrato de lactosa o lactosa secada por pulverización, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosano, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosas), HPC (hidroxipropilcelulosa), hidroxietilcelulosa y similares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, con mayor preferencia 5 mg a 100 mg de un compuesto de la divulgación (como una base libre, solvato (incluido hidrato) o sal, en cualquier forma), en dependencia de la afección a tratar, la vía de administración y la edad, peso y afección del paciente. Las formulaciones de dosificaciones unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria, una dosis semanal, una dosis mensual, una subdosis o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluidas cápsulas, tabletas, cápsulas llenas de líquido, tabletas desintegrantes, tabletas de liberación inmediata, retardada y controlada, tiras orales, soluciones, jarabes, bucales y sublinguales) vía rectal, nasal, inhalación, tópica (incluida la transdérmica), vaginal o parenteral (incluida la subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, al poner en asociación el ingrediente activo con el(los) portador(es), excipiente(s) o diluyente.
Generalmente, el portador, excipiente o diluyente empleado en la formulación farmacéutica es "no tóxico", lo que significa que se considera seguro para el consumo en la cantidad suministrada en la composición farmacéutica, e "inerte", lo que significa que reacciona(n)/no reacciona(n) apreciablemente o da(n) como resultado un efecto no deseado sobre la actividad terapéutica del ingrediente activo.
En algunas modalidades, puede usarse la administración oral. Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden formularse en formas de dosificación oral convencionales, tales como cápsulas de unidades discretas, tabletas y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires y gotas concentradas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden combinarse con excipientes sólidos, opcionalmente al triturar una mezcla resultante y procesar la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, cápsulas blandas, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas) y similares. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, que incluyen aceites vegetales y animales, tales como el aceite de girasol, el aceite de oliva, o el aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal de la misma tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo; un saborizante natural o artificial, tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden usarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o combinaciones, como tales dosificaciones unitarias. También se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires pueden prepararse en forma de unidad de dosificación para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina ("cápsulas de gel"), así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos.
En algunas modalidades, puede usarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Los compuestos descritos en el presente documento para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, preferentemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. Las dispersiones también pueden prepararse en soluciones no acuosas, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y aceites vegetales. Las soluciones también pueden contener un conservante, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida, incluidas, por ejemplo, formas liofilizadas, y volverse a disolver o suspenderse antes de su uso. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiple, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.
En algunas modalidades, puede usarse la administración transmucosal, tópica o transdérmica. En dichas formulaciones de compuestos descritos en el presente documento, se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aerosoles nasales o supositorios (rectales o vaginales). Las composiciones de compuestos descritos en el presente documento para administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, pomadas y similares mediante la elección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C12). En algunas modalidades, los portadores se seleccionan de tal manera que el ingrediente activo sea soluble. Además, pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua en la que se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite). Además, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
En algunas modalidades, los compuestos se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión o aerosol adecuado. Los polvos y las soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como ácido, álcali y sales tampón. Dichas soluciones o suspensiones pueden administrarse por inhalación por pulverización, bomba, atomizador, o nebulizador, y similares. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en combinación con otros tratamientos inhalados, por ejemplo corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tal como ADNasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como ADN o ARN monocatenarios o bicatenarios, ARNip; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas del receptor muscarínico; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citoquinas; inhibidores de proteasa; cromolina sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
Las cantidades de diversos compuestos a administrar pueden determinarse mediante procedimientos estándar que tienen en cuenta factores tales como la actividad del compuesto (in vitro, por ejemplo, la IC50 del compuesto frente a la diana, o la actividad in vivo en modelos de eficacia en animales), resultados farmacocinéticos en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), la edad, el tamaño y el peso del sujeto y el trastorno asociado con el sujeto. Los expertos en la técnica conocen bien la importancia de estos y otros factores. Generalmente, una dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, también de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg del sujeto que se trata. Pueden usarse dosis múltiples.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en combinación con otros tratamientos para tratar la misma enfermedad. Dicho uso combinado incluye la administración de los compuestos y uno o más de otros tratamientos en diferentes momentos, o la coadministración del compuesto y uno o más de otros tratamientos. En algunas modalidades, la dosificación puede modificarse para uno o más de los compuestos de la divulgación u otros tratamientos usados en combinación, por ejemplo, reducción de la cantidad dosificada en relación con un compuesto o tratamiento usado solo, por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se entiende que el uso en combinación incluye el uso con otros tratamientos, fármacos, procedimientos médicos, etc., donde el otro tratamiento o procedimiento puede administrarse en diferentes momentos (por ejemplo, dentro de un corto tiempo, tal como en cuestión de horas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), o dentro de un tiempo más largo (por ejemplo, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) que un compuesto descrito en el presente documento, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en el presente documento. El uso en combinación también incluye el uso con un tratamiento o procedimiento médico que se administra una vez o con poca frecuencia, tal como una cirugía, junto con un compuesto descrito en el presente documento administrado dentro de un tiempo corto o más largo antes o después del otro tratamiento o procedimiento. En algunas modalidades, la presente divulgación proporciona el suministro de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más de otros fármacos terapéuticos suministrados por una vía de administración diferente o por la misma vía de administración. El uso en combinación para cualquier vía de administración incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más de otros fármacos terapéuticos suministrados por la misma vía de administración juntos en cualquier formulación, que incluyen las formulaciones en donde los dos compuestos están químicamente enlazados de tal manera que mantienen su actividad terapéutica cuando se administran. En un aspecto, el otro tratamiento con fármacos puede coadministrarse con un compuesto descrito en el presente documento. El uso en combinación por coadministración incluye la administración de coformulaciones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un corto tiempo entre sí (por ejemplo, dentro de una hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrados por las mismas o diferentes vías. La coadministración de formulaciones separadas incluye la coadministración mediante administración a través de un dispositivo, por ejemplo, el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados dentro de un corto tiempo entre sí. Las coformulaciones de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más tratamientos con fármacos adicionales administrados por la misma vía incluyen la preparación de los materiales juntos de tal manera que puedan administrarse mediante un dispositivo, incluidos los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que se modifican de modo que se unan químicamente, pero aún mantengan su actividad biológica. Dichos compuestos unidos químicamente pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente in vivo, o el enlace puede romperse in vivo, lo que separa los dos componentes activos.
V. Indicaciones de enfermedad y modulaciones de quinasa c-kit
Enfermedades ilustrativas asociadas con c-Kit o forma mutante de c-Kit
Los compuestos de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas y compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar trastornos relacionados con c-kit, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la transducción de señales de quinasa no regulada, que incluyen trastornos proliferativos celulares, trastornos fibróticos y trastornos metabólicos., entre otros. Como se describe con más detalle más abajo y en Lipson y otros, documento de EE. UU. 20040002534(Solicitud de EE. UU. 10/600, 868, presentada el 23 de junio de 2003), los trastornos de proliferación celular que pueden tratarse mediante la presente divulgación incluyen cánceres y trastornos de proliferación de mastocitos.
La presencia de c-kit o c-kit mutante también se ha asociado con un número de diferentes tipos de cánceres y otras enfermedades y afecciones, como se describe más abajo. Además, la asociación entre anomalías en c-kit y enfermedad no se limita al cáncer. Como tal, c-kit se ha asociado con neoplasias, que incluyen tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), GIST metastásicos, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, melanoma y tumores de mastocitos caninos y enfermedades inflamatorios, que incluyen asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, rechazo de trasplantes, hipereosinofilia, urticaria pigmentosa (UP), telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP), mastocitosis sistémica, sistémica indolente, sistémica latente, sistémica agresiva, mastínica leucemia celular y sarcoma de mastocitos. La presencia de formas mutantes de c-kit se ha asociado con enfermedades o afecciones, por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), leucemia de mastocitos, tumor de células germinales, linfoma de células T, mastocitosis, leucemia linfocítica aguda y seminama.
Enfermedades malignas ilustrativas asociadas con c-kit
La expresión y/o activación aberrante de c-kit y/o la forma mutante de c-kit se ha implicado en una variedad de cánceres (Roskoski, 2005, Biochemical and biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). La evidencia de una contribución de c-kit a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de testículo y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y del sistema nervioso central. Además, se ha implicado que c-kit desempeña un papel en la carcinogénesis del tracto genital femenino (Inoue y otros, 1994, Cancer Res. 54(11):3049-3053), sarcomas de origen neuroectodérmico (Ricotti y otros, 1998, Blood 91:2397-2405y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis (Ryan y otros, 1994, J. Neuro. Res. 37:415-432). Se encontró que los mastocitos están involucrados en la modificación del microambiente tumoral y en la mejora del crecimiento tumoral (Yang y otros, 2003, J Clin Invest. 112:1851-1861; Viskochil, 2003, J Clin Invest. 112:1791-1793). Por tanto, c-kit es un objetivo útil en el tratamiento de neurofibromatosis, así como tumores malignos.
Carcinoma de pulmón de células pequeñas: se ha encontrado que el receptor quinasa c-kit se expresa de forma aberrante en muchos casos de células de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) (Hibi y otros, 1991, Oncogene 6:2291-2296). Por tanto, como ejemplo, la inhibición de quinasa c-kit puede ser beneficiosa en el tratamiento del SCLC, por ejemplo, para mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con SCLC.
Leucemias: la unión de SCF al c-kit protege a las células madre y progenitoras hematopoyéticas de la apoptosis (Lee y otros, 1997, J. Immunol. 159:3211-3219), lo que contribuye a la formación de colonias y hematopoyesis. La expresión de c-kit se observa con frecuencia en la leucemia mielocítica aguda (AML) y, en algunos casos, en la leucemia linfocítica aguda (ALL) (para obtener revisiones, véase Sperling y otros, 1997, Haemat 82:617-621; Escribano y otros, 1998, Leuk. Lymph. 30:459-466). Aunque c-kit se expresa en la mayoría de las células de la AML, su expresión no parece ser un pronóstico de la progresión de la enfermedad (Sperling y otros, 1997, Haemat 82:617-621.). Sin embargo, SCF protegió a las células AML de la apoptosis inducida por agentes quimioterapéuticos (Hassan y otros, 1996, Acta. Hem. 95:257-262). La inhibición de c-kit mediante la presente divulgación mejorará la eficacia de estos agentes y puede inducir la apoptosis de las células de AML.
El crecimiento clonal de células de pacientes con síndrome mielodisplásico (Sawada y otros, 1996, Blood 88:319-327) o leucemia mielógena crónica (CML) (Sawai y otros, 1996, Exp. Hem. 2:116-122) se encontró significativamente mejorado por SCF en combinación con otras citocinas. La leucemia mieloide crónica se caracteriza por la expansión de células de la médula ósea positivas para el cromosoma Filadelfia (Verfaillie y otros, Leuk. 1998, 12:136-138), que parece resultar principalmente de la inhibición de la muerte apoptótica (Jones, Curr. Opin. Onc. 1997, 9:3-7). Se ha informado que el producto del cromosoma Filadelfia, p210BCR_ABL, media la inhibición de la apoptosis (Bedi y otros, Blood 1995, 86:1148-1 158). Dado que p210BCR_ABL y c-kit inhiben la apoptosis y se ha sugerido p62dok como sustrato (Carpino y otros, Cell 1997, 88:197-204), la expansión clonal mediada por estas quinasas puede ocurrir a través de una vía de señalización común. Sin embargo, también se ha informado que c-kit interactúa directamente con p210BCR'ABL (Hallek y otros, Brit. J Haem. 1996, 94:5-16), lo que sugiere que c-kit tiene un papel más causal en la patología de la CML. Por consiguiente, la inhibición de c-kit será útil en el tratamiento de los trastornos más arriba.
Cánceres gastrointestinales: la mucosa colorrectal normal no expresa c-kit (Bellone y otros, 1997, J. Cell Physiol, 172:1-11). Sin embargo, c-kit se expresa con frecuencia en el carcinoma colorrectal (Bellone y otros, 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11), y se han observado lazos autocrinos de SCF y c-kit en varias líneas celulares de carcinoma de colon (Toyota y otros, 1993, Turn Biol 14:295-302; Lahm y otros, 1995, Cell Growth & Differ 6:1111-1118; Bellone y otros, 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11). Además, la interrupción del lazo autocrino mediante el uso de anticuerpos neutralizantes (Lahm y otros, 1995, Cell Growth & Differ. 6:1111-1118) y la regulación a la baja de c-kit y/o SCF inhibe significativamente la proliferación celular (Lahm y otros, 1995, Cell Growth & Differ 6:1111-1118; Bellone y otros, 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11).
Se han observado lazos autocrinos de SCF/c-kit en líneas celulares de carcinoma gástrico (Turner y otros, 1992, Blood 80:374-381; Hassan y otros, 1998, Digest. Dis. Science 43:8-14), y la activación constitutiva de c-kit también parece ser importante para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Los GIST son el tumor mesenquimatoso más común del sistema digestivo. Más del 90 % de los GIST expresan c-kit, lo que es consistente con el supuesto origen de estas células tumorales de las células intersticiales de Cajal (ICC) (Hirota y otros, 1998, Science 279:577-580). Se cree que las ICC regulan la contracción del tracto gastrointestinal, y los pacientes que carecen de c-kit en sus ICC exhibieron una forma miopática de pseudoobstrucción intestinal idiopática crónica (Isozaki y otros, 1997, Amer. J. de Gast. 9332-334). Se observó que el c-kit expresado en los GIST de varios pacientes diferentes tenían mutaciones en el dominio yuxtamembrana intracelular que conducen a la activación constitutiva de c-kit (Hirota y otros, 1998, Science 279:577-580). Por tanto, la inhibición de quinasa c-kit será un medio eficaz para el tratamiento de estos cánceres.
La sobreexpresión o activación constitutiva de mutaciones de Kit se ha implicado y asociado en tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y la mayoría de los GIST contienen mutaciones oncogénicas del receptor KIT o del receptor PDGFRA de tirosina quinasa (Miettinen y otros, 2006, Arch Pathol Lab Med, 130:14661478; Fletcher y otros, 2007, Current Opinion in Genetics & Development, 17:3-7; y Frost y otros, 2002, Molecular Cancer Therapeutics, 1:1115-1124). Frost y otros, 2002 ha demostrado que la mutación D816V KIT es resistente a imatinib, de tal manera que son útiles tipos adicionales de inhibidores de c-kit. Muchos GIST tienen mutaciones activadoras en las regiones yuxtamembrana de KIT (Lux y otros, 2000, American Journal Pathology, 156:795). La activación constitutiva del receptor tirosina quinasa kit es un evento patógeno central en la mayoría de los GIST y generalmente es el resultado de mutaciones puntuales oncogénicas (Heinrich y otros 2002, Human Pathology, 33:484-495). La inhibición de KIT de tipo salvaje y/o ciertas isoformas de KIT mutantes con un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña se ha convertido en el estándar de atención para tratar pacientes con GIST metastásicos (Schittenhelm y otros 2006, Cancer Res., 66:473-481). Por consiguiente, la inhibición de quinasa c-kit y/o quinasa c-kit mutante será un medio eficaz para el tratamiento de los GIST.
Cánceres de testículo: los tumores de células germinales masculinas se han categorizado histológicamente en seminomas, que conservan las características de las células germinales, y no seminomas, que pueden mostrar características de diferenciación embrionaria. Se cree que tanto los seminomas como los no seminomas se originan en una etapa preinvasiva denominada carcinoma in situ (CIS) (Murty y otros, 1998, Sem. Oncol. 25:133-144). Se ha informado que tanto c-kit como SCF son esenciales para el desarrollo gonadal normal durante la embriogénesis (Loveland y otros, 1997, J. Endocrinol 1,53-337-344). La pérdida del receptor o del ligando dio como resultado animales desprovistos de células germinales. En testículos postnatales, se ha encontrado que c-kit se expresa en células de Leydig y espermatogonias, mientras que SCF se expresa en las células de Sertoli (Loveland y otros, 1997, J. Endocrinol 153:337-344). Los tumores testiculares se desarrollan a partir de células de Leydig con alta frecuencia en ratones transgénicos que expresan los oncogenes E6 y E7 del virus del papiloma humano 16 (HPV16) (Kondoh y otros, 1991, J. Virol. 65:3335-3339; Kondoh y otros, 1994, J. Urol. 152:2151-2154). Estos tumores expresan tanto c-kit como SCF, y un lazo autocrino puede contribuir a la tumorigénesis (Kondoh y otros, 1995, Oncogene 10:341-347) asociado con la pérdida celular de p53 funcional y el producto del gen del retinoblastoma por asociación con E6 y E7 (Dyson y otros, 1989, Science 243:934-937; Werness y otros, 1990, Science 248:76-79; Scheffner y otros, 1990, Cell 63:1129-1136). Mutantes de señalización defectuosos de SCF (Kondoh y otros, 1995, Oncogene 10:341 -347) o c-kit (Li y otros, 1996, Canc. Res. 56:4343-4346) inhibió la formación de tumores testiculares en ratones que expresaban HPV16 E6 y E7. La activación de quinasa c-kit es fundamental para la tumorigénesis en estos animales y, por tanto, la modulación de la ruta de quinasa c-kit mediante la presente divulgación evitará o tratará dichos trastornos.
La expresión de c-kit en tumores de células germinales muestra que el receptor es expresado por la mayoría de los carcinomas in situ y seminomas, pero c-kit se expresa solo en una minoría de no seminomas (Strohmeyer y otros, 1991, Cane. Res. 51:1811-1816; Rajpert-de Meyts y otros, 1994, Int. J. Androl. 17:85-92; Izquierdo y otros, 1995, J. Pathol. 177:253-258; Strohmeyer y otros, 1995, J. Urol. 153:511-515; Bokenmeyer y otros, 1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122:301-306; Sandlow y otros, 1996, J. Androl. 17: 403-408). Por consiguiente, la inhibición de quinasa c-kit proporciona un medio para tratar estos trastornos.
Cánceres del SNC: SCF y c-kit se expresan en todo el SNC de roedores en desarrollo, y el patrón de expresión indica un papel en el crecimiento, migración y diferenciación de células neuroectodérmicas. Además se ha informado sobre la expresión tanto del receptor como del ligando en el cerebro adulto (Hamel y otros, 1997, J. Neuro-Onc.
35:327-333). Además se ha observado expresión de c-kit en tejido cerebral humano normal (Tada y otros 1994, J. Neuro 80:1063-1073). El glioblastoma y el astrocitoma, que definen la mayoría de los tumores intracraneales, surgen de la transformación neoplásica de los astrocitos (Levin y otros, 1997, Principles & Practice of Oncology:2022-2082). Se ha observado expresión de c-kit en líneas celulares y tejidos de glioblastoma (Berdel y otros, 1992, Canc. Res.
52:3498-3502; Tada y otros, 1994, J. Neuro 80:1063-1073; Stanulla y otros, 1995, Act Neuropath 89:158-165).
Cohen y otros, 1994, Blood 84:3465-3472informaron que las 14 líneas celulares de neuroblastoma examinadas contenían lazos autocrinos c-kit/SCF, y se observó expresión tanto del receptor como del ligando en el 45 % de las muestras tumorales examinadas. En dos líneas celulares, los anticuerpos anti-c-kit inhibieron la proliferación celular, lo que sugiere que el lazo autocrino de SCF/c-kit contribuyó al crecimiento (will Cohen y otros, 1994, Blood 84:3465-3472). Por lo tanto, los inhibidores de quinasa c-kit pueden usarse para tratar estos cánceres.
Enfermedades ilustrativas de los mastocitos que involucran c-kit
La activación excesiva de c-kit también se asocia con enfermedades resultantes de una sobreabundancia de mastocitos. Mastocitosis es el término usado para describir un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una proliferación excesiva de mastocitos (Metcalfe, 1991, J. Invest. Derm 93:2S-4S; Golkar y otros, 1997, Lancet 349: 1379-1385). Se informó una expresión elevada de c-kit en mastocitos de pacientes con mastocitosis agresiva (Nagata y otros, 1998, Leukemia 12:175-181).
Además, los mastocitos y los eosinófilos representan células clave involucradas en la alergia, la inflamación y el asma (Thomas y otros, 1996, Gen. Pharmacol 27:593-597; Metcalfe y otros, 1997, Physiol Rev 77:1033-1079; Naclerio y otros, 1997, JAMA 278:1842-1848; Costa y otros, 1997, JAMA 278:1815-1822). SCF, y por lo tanto c-kit, regula directa e indirectamente la activación tanto de los mastocitos como de los eosinófilos, lo que influye en las células primarias involucradas en la alergia y el asma a través de múltiples mecanismos. Debido a esta regulación mutua de la función de los mastocitos y los eosinófilos, y al papel que puede desempeñar el SCF en esta regulación, la inhibición de c-kit puede usarse para tratar la rinitis crónica, la inflamación y el asma asociados a alergias.
Mastocitosis: Se ha informado que la estimulación de c-kit por SCF (también conocido como factor de crecimiento de mastocitos) es esencial para el crecimiento y desarrollo de mastocitos (Hamel y otros, 1997, J. Neuro-Onc. 35:327-333; Kitamura y otros, 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107:54-56). Los ratones con mutaciones de c-kit que atenúan su actividad de señalización han exhibido significativamente menos mastocitos en su piel (Tsujimura, 1996, Pathol Int 46:933-938). La activación excesiva de c-kit puede estar asociada con enfermedades resultantes de una sobreabundancia de mastocitos.
La mastocitosis se limita a la piel en la mayoría de los pacientes, pero puede afectar a otros órganos en el 15-20 % de los pacientes (Valent, 1996, Wein Klin Wochenschr 108:385-397; Golkar y otros, 1997, Lancet 349:1379-1385). Incluso entre los pacientes con mastocitosis sistémica, la enfermedad puede variar desde tener un pronóstico relativamente benigno hasta mastocitosis agresiva y leucemia de mastocitos. (Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108:385-397; Golkar y otros, 1997, Lancet 349:1379-1385). c-kit se ha observado en mastocitos malignos de tumores de mastocitos caninos (London y otros, 1996, J. Compar. Pathol. 115:399-414), así como en mastocitos de pacientes con mastocitosis sistémica agresiva (Baghestanianm y otros, 1996, Leuk.: 116-122; Castells y otros, 1996, J. Aller. Clin. Immunol. 98:831-840).
Se ha demostrado que SCF se expresa en células estromales como una proteína unida a la membrana y su expresión puede ser inducida por factores de crecimiento fibrogénicos tales como PDOF. Además, se ha demostrado que se expresa en los queratinocitos como una proteína unida a la membrana en la piel normal. Sin embargo, en la piel de pacientes con mastocitosis, se ha observado una mayor cantidad de SCF soluble (Longley y otros, 1993, New Engl. J. Med. 328:1302-1307).
Se ha informado que la quimasa de mastocitos escinde el SCF asociado a la membrana a una forma soluble y biológicamente activa. Este proceso mediado por mastocitos puede generar un lazo de retroalimentación para mejorar la proliferación y función de los mastocitos (Longley y otros, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94:9017-9021), y puede ser importante para la etiología de la mastocitosis. Los ratones transgénicos que sobreexpresaban una forma de SCF que no podía liberarse proteolíticamente de los queratinocitos no desarrollaron mastocitosis, mientras que animales similares que expresaban SCF normal en queratinocitos exhibieron un fenotipo parecido a la mastocitosis cutánea humana (Kunisada y otros, 1998, J. Exp. Med. 187:1565-1573). La formación de grandes cantidades de SCF soluble puede contribuir a la patología asociada con la mastocitosis en algunos pacientes y la presente divulgación puede tratar o prevenir dichos trastornos al modular la interacción entre SCF y quinasa c-kit. Se han encontrado varias mutaciones diferentes de c-kit que resultaron en actividad quinasa constitutiva en líneas de células tumorales de mastocitos humanos y de roedores (Furitsu y otros, 1993, J. Clin. Invest. 92:1736-1744; Tsujimura y otros, 1994, Blood 9:2619-2626; Tsujimura y otros, 1995, Int. Arch. Aller. Immunol 106:377-385; Tsujimura, 1996, Pathol Int 46:933-938). Además, se han observado mutaciones activadoras del gen c-kit en células mononucleares periféricas aisladas de pacientes con mastocitosis y trastornos hematológicos asociados (Nagata y otros, 1998, Mastocytosis Leuk 12:175-181, y en mastocitos de un paciente con urticaria pigmentosa y mastocitosis agresiva (Longley y otros, 1996, Nat. Gen. 12:312-314). Por consiguiente, la inhibición de quinasa c-kit demostrará tener un excelente papel terapéutico en el tratamiento de estos trastornos.
En algunos pacientes, las mutaciones activadoras de c-kit pueden ser responsables de la patogénesis de la enfermedad y estos pacientes pueden tratarse o prevenirse sus enfermedades mediante la modulación de la interacción de SCF con quinasa c-kit. Se ha demostrado que la activación de c-kit por SCF previene la apoptosis de los mastocitos, que puede ser fundamental para mantener la homeostasis cutánea de los mastocitos (Iemura y otros, 1994, Amer. J. Pathol 144:321-328; Yee y otros, 1994, J. Exp. Med. 179:1777-1787; Mekori y otros, 1994, J. Immunol 153:2194-2203; Mekori y otros, 1995, Int. Arch. Allergy Immunol, 107:137-138). La inhibición de la apoptosis de mastocitos puede conducir a la acumulación de mastocitos asociada con la mastocitosis. Por lo tanto, la observación de la activación de c-kit resultante de la sobreexpresión del receptor, la formación excesiva de SCF soluble o mutaciones del gen c-kit que activan constitutivamente su quinasa, proporciona una justificación de que la inhibición de la actividad quinasa de c-kit disminuirá el número de mastocitos y proporcionan beneficios a los pacientes con mastocitosis.
Para las células con mutaciones activadoras de c-kit, se encontró que los inhibidores de c-kit inhiben o incluso matan a las células (Ma y otros, 2000, J Invest Dermatol. 114:392-394), particularmente para mutaciones en la región reguladora (Ma y otros, 2002, Blood 99:1741-1744). Ma y otros, 2002, también demostraron que, para mutaciones en la región catalítica, los inhibidores STI571 (Gleevec) y SU9529 no inhiben las células, de tal manera que son útiles tipos adicionales de inhibidores de c-kit. Por tanto, los inhibidores de c-kit pueden usarse tanto contra c-kit de tipo salvaje como contra c-kit que tiene mutaciones, por ejemplo, mutaciones activantes en la región reguladora y/o región catalítica.
Se ha demostrado que la mastocitosis se caracteriza por un aumento patológico de mastocitos en tejidos asociados con mutaciones en K it (Metcalfe, 2008, Blood, 112:946-956; y Ma y otros, 2002). Se ha detectado la mutación D816 de c-kit en pacientes con mastocitosis (Taylor y otros, 2001, Blood, 98:1195-1199; y Longley y otros 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96:1609-14). Inhibición de la proteína oncogénica KIT KITD816V con inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña es capaz de tratar pacientes con mastocitosis sistémica (Shah y otros, 2006, Blood, 108:286-291). Por tanto, los inhibidores de c-kit pueden usarse en el tratamiento de pacientes con mastocitosis.
Asma y alergia: los mastocitos y los eosinófilos representan células clave en infecciones parasitarias, alergias, inflamación y asma (Thomas y otros, 1996, Gen. Pharmacol 27:593-597; Metcalfe y otros, 1997, Physiol Rev 77:1033-1079; Holgate, 1997, CIBA Found. Symp.; Naclerio y otros, 1997, JAMA 278:1842-1848; Costa y otros, 1997, JAMA 778:1815-1822). Se ha demostrado que el SCF es esencial para el desarrollo, la supervivencia y el crecimiento de los mastocitos (Kitamura y otros, 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107:54-56; Metcalfe y otros, 1997, Physiol Rev 77: 1033-1079.). Además, s Cf coopera con el regulador específico de eosinófilos, IL-5, para aumentar el desarrollo de progenitores de eosinófilos (Metcalf y otros, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci., Estados Unidos 95: 6408­ 6412). Además se ha informado que el SCF induce a los mastocitos a secretar factores (Okayama y otros, 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114: 75-77; Okayama y otros, 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715) que promueven la supervivencia de los eosinófilos (Kay y otros, 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 113:196-199), que puede contribuir a la inflamación crónica mediada por eosinófilos (Okayama y otros, 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114: 75-77; Okayama y otros, 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). En este sentido, SCF regula directa e indirectamente la activación tanto de los mastocitos como de los eosinófilos.
SCF induce la liberación de mediadores de los mastocitos, así como también ceba estas células para la desgranulación inducida por IgE (Columbo y otros, 1992, J. Immunol 149:599-602) y sensibilizar su capacidad de respuesta a la proteína básica principal granular derivada de eosinófilos (Furuta, y otros, 1998, Blood 92:1055-1061), Entre los factores liberados por los mastocitos activados se encuentran IL-5, GM-CSF y TNF-a, que influyen en la secreción de proteínas de eosinófilos (Okayama y otros, 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama y otros, 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). Además de inducir la liberación de histamina de los mastocitos (Luckacs y otros, 1996, J. Immunol. 156:3945-3951; Hogaboam y otros, 1998, J. Immunol. 160:6166-6171), SCF promueve la producción de mastocitos del factor quimiotáctico eosinófilo, eotaxina (Hogaboam y otros, 1998, J. Immunol.
160:6166-6171e infiltración de eosinófilos (Luckacs y otros, 1996, J. Immunol. 156:3945-3951).
El SCF también influye directamente en la adhesión de ambos mastocitos (Dastych y otros, 1994, J. Immunol.
152:213-219; Kinashi y otros, 1994, Blood 83:1033-1038) y eosinófilos (Yuan y otros, 1997, J. Exp. Med. 186:313-323), que, a su vez, regula la infiltración tisular. Por tanto, el SCF puede influir en las células primarias involucradas en la alergia y el asma a través de múltiples mecanismos. Actualmente, los corticosteroides son el tratamiento más eficaz para la rinitis crónica y la inflamación asociada con la alergia (Naclerio y otros, 1997, JAMA 278:1842-1848; Meltzer, 1997, Aller. 52:33-40). Estos agentes actúan a través de múltiples mecanismos que incluyen la reducción de mastocitos y eosinófilos circulantes e infiltrantes, y una supervivencia disminuida de eosinófilos asociada con la inhibición de la producción de citocinas (Meltzer, 1997, Aller. 52:33-40). Además se ha informado que los esteroides inhiben la expresión de SCF por los fibroblastos y las células del tejido conectivo residentes, lo que conduce a una menor supervivencia de los mastocitos (Finotto y otros, 1997, J. Clin. Invest. 99 1721-1728). Debido a la regulación mutua de la función de los mastocitos y los eosinófilos, y al papel que puede desempeñar el SCF en esta regulación, la inhibición de quinasa c-kit proporcionará un medio para tratar la rinitis crónica, la inflamación y el asma asociados a alergias.
Artritis inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide): Debido a la asociación de mastocitos con el proceso artrítico (Lee y otros, 2002, Science 297:1689-1692), c-kit proporciona un objetivo útil para la prevención, el retraso y/o el tratamiento de la artritis inflamatoria, tal como la artritis reumatoide.
Esclerosis múltiple: Se ha demostrado que los mastocitos desempeñan un papel importante en las enfermedades autoinmunes, como se demuestra en el modelo de ratón de esclerosis múltiple (MS), encefalomielitis alérgica experimental (EAE). Se indicó que los mastocitos son necesarios para la manifestación completa de la enfermedad. Secor y otros, 2000, J Exp Med 191:813-821. Por tanto, c-kit también proporciona un objetivo útil para la prevención, el retraso y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Ensayos de actividad quinasa
Pueden utilizarse varios ensayos diferentes para la actividad quinasa para analizar moduladores activos y/o determinar la especificidad de un modulador para una quinasa o grupo o quinasas en particular. Además del ensayo mencionado en los ejemplos más abajo, un experto en la técnica conocerá otros ensayos que pueden utilizarse y pueden modificar un ensayo para una aplicación particular. Por ejemplo, numerosos documentos sobre quinasas describen ensayos que pueden usarse.
En determinadas modalidades, los compuestos de fórmulas (IIa-1) o cualquiera de las subfórmulas o compuestos como se divulga en el presente documento son activos en un ensayo que mide la actividad de la proteína quinasa ckit y/o c-kit mutante. En algunas modalidades un compuesto de la Fórmula (IIa-1) o cualquiera de las subfórmulas o un compuesto como se describe en el presente documento tiene una IC50 de menos de 10 000 nM, 1000 nM, de menos de 500 nM, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM como se determina en un ensayo de actividad quinasa de c-kit y/o c-kit mutante generalmente aceptado. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento tiene una IC50 de menos de 10000 nM, 1000 nM, de menos de 500 nM, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM como se determina en un ensayo de actividad quinasa de c-kit mutante generalmente aceptado (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y, D8 1 6 V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C y T670I). En algunas modalidades, el ensayo para medir la actividad quinasa de c-kit y/o la actividad quinasa de c-kit mutante (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550­ 558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C y T670I) incluye un ensayo (por ejemplo, ensayos bioquímicos o de bases celulares) tal como se describe en el ejemplo 28 o un ensayo bien conocido en la técnica similar a los descritos en el ejemplo 28.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (IIa-1), cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento o un compuesto como se describe en el presente documento son activos en un ensayo que mide la actividad de la proteína quinasa c-kit y/o un ensayo que mide c-kit mutante (tal como D816V y/o V560G). En algunas modalidades un compuesto como se describe en el presente documento tiene una IC50 de menos de 10000 nM, 1000 nM, de menos de 500 nM, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM como se determina en un ensayo de actividad quinasa de c-kit generalmente aceptado (que incluye un ensayo de actividad quinasa de c-kit mutante). En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento tiene una IC50 de menos de 100 nM, de menos de 10 nM, o de menos de 1 nM en un ensayo de actividad c-kit mutante D816V y/o V560G.
Modulación de quinasa c-kit
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para modular o inhibir una quinasa c-kit y/o c-kit mutante. El procedimiento incluye administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o un compuesto expuesto en las Tabla 1-6, o un compuesto de P-0001 a P-0731, o un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, de esta manera, modular o inhibir la quinasa c-kit y/o c-kit mutante. En algunas modalidades, la c-kit es una quinasa kit de tipo salvaje. En otras modalidades, la quinasa c-kit es una kit quinasa mutante que tiene una mutación seleccionada de D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I. En una modalidad, el c-kit mutante tiene una mutación activante D816V y/o V560G. En algunas modalidades, el procedimiento incluye poner en contacto una célula in vivo o in vitro con un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se divulga en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento. En otras modalidades, el procedimiento incluye poner en contacto una quinasa c-kit mutante in vivo o in vitro con un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se divulga en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento.
VI. Compuestos para uso en procedimientos para tratar afecciones mediadas por la quinasa c-Kit
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección mediada por c-kit o una proteína quinasa c-kit mutante. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o un compuesto divulgado en los ejemplos, un compuesto expuesto en las Tablas 1-6, o un compuesto de P-0001 a P-0731, o un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, la quinasa c-kit mutante tiene una mutación seleccionada de D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I o combinaciones de las mismas. En una modalidad, el c-kit mutante tiene una mutación D816 activante. En una modalidad, el c-kit mutante tiene una mutación D816V activante. En otra modalidad, el c-kit mutante tiene una mutación V560G. En otra modalidad más, el c-kit mutante tiene una activación de mutaciones D816V y V560G. En determinadas modalidades, el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros tratamientos para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de supresión de la proliferación no deseada de células tumorales que expresan una proteína quinasa c-kit mutante D816 (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y o D816V) y/o V560G. El procedimiento incluye poner en contacto las células tumorales que expresan proteína quinasa c-kit mutante D816 (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y o D816V) y/o V560G con una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o cualquier compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento. En algunos casos, las células tumorales que expresan quinasa c-kit mutante D816V y/o V560G.
En determinadas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente con mutación positiva de la proteína quinasa c-kit D816 (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y o D816V) y/o V560G. El procedimiento incluye administrar al paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o cualquier compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, el paciente es positivo para la mutación D816V. En otras modalidades, el paciente es positivo para la mutación V560G. En algunas modalidades, el paciente es positivo para la mutación D816V y V560G. En determinados casos, el paciente padece tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y/o mastocitosis.
En algunas modalidades, las enfermedades o afecciones tratables con los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, demencia por infartos múltiples, traumatismo craneoencefálico, traumatismo de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, convulsiones y epilepsia; enfermedades neoplásicas que incluyen, pero no se limitan a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, hígado, tracto biliar, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorrectal, pulmón, vesícula biliar, mama, páncreas, tiroides, renal, ovario, adrenocortical, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón microcítico, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, que incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con el cáncer y migraña; enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico, hipertrofia cardíaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), aterosclerosis y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación que incluye, pero no se limita a, psoriasis, eccema, artritis y enfermedades y afecciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, reestenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD); enfermedades de inmunodeficiencia, que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de trasplantes de órganos, enfermedad de injerto contra huésped y sarcoma de Kaposi asociado con el VIH; enfermedades renales, quísticas o prostáticas, que incluyen, pero no se limitan a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia prostática, enfermedad hepática poliquística, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal quística medular, nefronoptisis y fibrosis quística; trastornos metabólicos, que incluyen, pero no se limitan a, obesidad; infección, que incluye, pero no se limita a, Helicobacter pylori, virus de la hepatitis e influenza, fiebre, VIH y sepsis; enfermedades pulmonares que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); Enfermedades genéticas del desarrollo, que incluyen, pero no se limitan a, el síndrome de Noonan, el síndrome de Costello (síndrome faciocutáneo-esquelético), el síndrome LEOPARD, el síndrome cardio-faciocutáneo (CFC) y el síndrome de la cresta neural que causan anomalías cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, cutáneas, capilares y endocrinas.
enfermedades y enfermedades asociadas con la regeneración o degeneración muscular, que incluyen, pero no se limitan a, sarcopenia, distrofias musculares (que incluyen, pero no se limitan a, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, facioescapulohumeral, miotónica, oculofaríngea, distal y congénita), enfermedades de las neuronas motoras (que incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal y atrofia muscular espinal en adultos), miopatías inflamatorias (que incluyen, pero no se limitan a, dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la unión neuromuscular (que incluyen, pero no se limitan a, miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anomalías endocrinas (que incluyen, pero no se limitan a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades del nervio periférico (que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas y ataxia de Friedreich), otras miopatías (que incluyen, pero no se limitan a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad del núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica) y enfermedades metabólicas de los músculos (que incluyen, pero no se limitan a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructoquinasa, deficiencia de enzima desramificante, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatil transferasa, deficiencia de fosfoglicerato quinasa mutagénesis de fosfoglicerato, deficiencia de lactato deshidrogenasa y deficiencia de mioadenilato desaminasa). En una modalidad, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en de melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, cáncer de hígado, cáncer de vías biliares, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de corteza suprarrenal, cáncer de próstata cáncer, linfoma histiocítico, neurofibromatosis, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón microcítico, sarcoma de Kaposi, feocromocitoma, dolor agudo, dolor crónico y enfermedad renal poliquística. En una modalidad preferida, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, dolor agudo, dolor crónico y enfermedad renal poliquística.
En otras modalidades, las enfermedades o afecciones tratables con los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebrovascular, demencia por infarto múltiple, traumatismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, corea senil, enfermedad de Huntington, enfermedad neoplásica, complicaciones con enfermedad neoplásica, hipoxia inducida por quimioterapia, gastrointestinal tumores estromales, tumores de próstata, tumores de mastocitos, tumores de mastocitos caninos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, melanoma, mastocitosis, glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas, sarcomas de origen neuroectodérmico, leiomiosarcoma, carcinoma de pulmón, carcinoma de mama, carcinoma de páncreas, carcinoma de colon, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carcinoma del tracto genital femenino, carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ, linfoma, linfoma histiocítico, linfoma no Hodgkin, linfoma MEN2, neurofibromatosis, neoplasia de células de Schwann, síndrome mielodisplásico yo, leucemia, angiogénesis tumoral, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, colon cáncer, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de endometrio, cáncer de trompas de Falopio, cáncer testicular, cáncer de ovario, dolor de origen neuropático, dolor de origen inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, migraña, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombosis, síndromes de microangiopatía trombótica, aterosclerosis, lesión por reperfusión, isquemia, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática, inflamación, enfermedad renal poliquística, degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus eritematosis sistémico, síndrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener, psoriasis, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, miastenia grave, esclerosis múltiple, osteoartritis, endometriosis, cicatrización dérmica, cicatrización tisular, reestenosis vascular, trastornos fibróticos, hipereosinofilia, inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atópica, hepatitis, enfermedades por inmunodeficiencia, inmunodeficiencia combinada grave, rechazo de trasplante de órganos, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad renal, enfermedad prostática, nefropatía diabética, nefroesclerosis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, hiperplasia prostática, insuficiencia renal crónica, necrosis tubular, complicación renal asociada a diabetes, hipertrofia renal asociada, diabetes tipo 1, tipo 2 diabetes, síndrome metabólico, obesidad, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, hiperglucemia, lipólisis obesidad, infección, infección por Helicobacter pylori, infección por virus de la influenza, fiebre, sepsis, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, alergia, bronquitis, enfisema, pulmonar fibrosis, enfermedades del desarrollo genético, síndrome de Noonan, síndrome de Crouzon, acrocéfalo-sindactilia tipo I, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Costello, síndrome faciocutáneo-esquelético, síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo, síndrome de la cresta neural que causan anomalías cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, enfermedades de la piel, el cabello o endocrinas, trastornos de la estructura o mineralización ósea, osteoporosis, aumento del riesgo de fractura, hipercalcemia, metástasis óseas, enfermedad de Grave, enfermedad de Hirschsprung, linfedema, defecto selectivo de las células T, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, retinopatía diabética, alopecia, disfunción eréctil y esclerosis tuberosa
En algunas modalidades, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), GIST metastásicos, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, urticaria pigmentosa (UP), telangiectasia macularisctiva perstansis sistémica (TMEP), leucemia sistémica latente, sistémica agresiva, mastocitos, sarcoma de mastocitos, melanoma y tumores caninos de mastocitos, y enfermedades inflamatorias, como asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, rechazo de trasplantes e hipereosinofilia. En ciertos casos, la enfermedad es una enfermedad mediada por c-kit y o c-kit mutante, tal como D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad mediada por D816 mutante (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y o D816V). En otra modalidad, la enfermedad es una enfermedad mediada por D816V mutante. En otra modalidad más, la enfermedad es una enfermedad mediada por V560G mutante. En otra modalidad, la enfermedad es una enfermedad mediada por D816V y V560G mutante. En una modalidad, la enfermedad es un cáncer, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de estroma gastrointestinal. tumores, cáncer de vías biliares y colangiocarcinoma. En una modalidad, el cáncer es melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides o cáncer de pulmón.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre urticaria pigmentosa (UP), telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP), mastocitosis sistémica, sistémica indolente, sistémica latente, sistémica agresiva, mastocito leucemia, sarcoma de mastocitos, GIST y GIST metastásicos. El procedimiento implica administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar cualquier enfermedad o afección mediada por proteína quinasa c-kit, que incluye cualquier enfermedad o afección mediada por quinasa c-kit mutante en un sujeto animal con necesidad del mismo, en donde el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento. En determinadas modalidades, el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros tratamientos para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar cualquier enfermedad o afección mediada por proteína quinasa c-kit mutante D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I en un sujeto animal con necesidad del mismo, en donde el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento. En determinadas modalidades, el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros tratamientos para la enfermedad o afección. En algunas modalidades, la proteína quinasa c-kit mutante es quinasa c-kit mutante D816 (tal como D816F, D816H, D816N, D816Y o D816V). En una modalidad, la proteína quinasa c-kit mutante es el c-kit mutante D816V. En otra modalidad, la proteína quinasa c-kit mutante es c-kit mutante V560G. En otra modalidad, la proteína quinasa c-kit mutante es c-kit mutante D816V/V560G.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento es un inhibidor de quinasa c-kit y/o c-kit mutante y tiene una IC50 de menos de 500 nM, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM como se determina en un ensayo de actividad quinasa de c-kit generalmente aceptado. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento tendrá una IC50 de menos de 500 nM, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM con respecto a c-kit, c-kit mutante D816V, c-kit mutante V560G o D816V/V560G mutante. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento inhibirá selectivamente una o más quinasas c-kit mutantes en relación con una o más de otras quinasas c-kit mutantes.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para inhibir una proteína quinasa c-kit mutante, tal como la proteína quinasa mutante D816V, V560G o D816V/V560G. El procedimiento incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos con una célula o una proteína quinasa c-kit mutante ya sea in vitro o in vivo.
En determinadas modalidades, la divulgación proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento. En otras modalidades, la divulgación proporciona un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento.
Tratamiento de combinación
Los moduladores de proteína quinasa pueden combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más de otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento del cáncer. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos eficaces para tratar un cáncer como se describe en el presente documento y uno o más de otros compuestos que son eficaces para tratar el mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente eficaces para tratar el cáncer.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína quinasa c-kit y/o c-kit mutante en un sujeto animal con necesidad del mismo, en donde el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento, o uno o más compuestos de la fórmulas (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros o isómeros de los mismos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos como se describe en el presente documento. En determinadas modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por mediada por proteína quinasa c-kit y/o c-kit mutante en un sujeto animal con necesidad del mismo, en donde el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento, o uno o más compuestos de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros o isómeros de los mismos, o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros tratamientos para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o un compuesto divulgado en los ejemplos, un compuesto expuesto en las Tablas 1-6, o un compuesto de P-0001 a P-0731, o un compuesto como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más de otros agentes terapéuticos. En una modalidad, uno o más de otros agentes terapéuticos se seleccionan de un agente alquilante, que incluye, pero no se limita a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucid, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, mannosulfán, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, nedaplatino, nimustina, oxaliplatino piposulfán, prednimustina, thunderbolina, tecarimustratina, proimustratina, triazicuona, trietilenmelamina, tetranitrato de triplatina, trofosfamida y uramustina; un antibiótico, que incluye, pero no se limita a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina y valrubicina, plicarrubicina; un antimetabolito, que incluye, pero no se limita a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexatrexato, netitrexato uracilo, tioguanina, trimetoprima, trimetrexato y vidarabina; una inmunoterapia, un terapia de anticuerpos, que incluye, pero no se limita a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, brentuximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipmeillimumab, tremelimumab y anticuerpos anti-CTLA-4; una hormona u hormona antagonista, que incluye, pero no se limita a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno y toremifeno; un taxano, que incluye, pero no se limita a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel y tesetaxel; un retinoide, que incluye, pero no se limita a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína y tretinoína; un alcaloide, que incluye, pero no se limita a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina y vinorelbina; un agente antiangiogénico, que incluye, pero no se limita a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; un inhibidor de la topoisomerasa, que incluye, pero no se limita a, amsacrina, belotecán, edotecarina, etopósido, fosfato de etopósido, exatecán, irinotecán (también metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecán, tenipósido, topotecán y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de la quinasa, que incluye, pero no se limita a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, selumetinib y vatalanib; un inhibidor de la transducción de señales dirigido que incluye, pero no se limita a, bortezomib, geldanamicina y rapamicina; un modificador de la respuesta biológica, que incluye, pero no se limita a, imiquimod, interferón-a e interleucina-2; y otros quimioterapéuticos, que incluyen, pero no se limitan a, 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulbemina, iidaxapilona, (E7389) masoprocol, mitoguanazona, oblimersen, sulindac, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (por ejemplo BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inhibidores de Cdk-4 332991 (por ejemplo inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimicina), inhibidores de farnesiltransferasa (por ejemplo, tipifarnib) e inhibidores de aromatasa (anastrozol letrozol exemestano). En una modalidad, el compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento o un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2 o erlotinib. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de Mek. Los inhibidores ilustrativos de Mek incluyen, pero no se limitan a, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 y U0126-EtOH. En otra modalidad, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de tirosina quinasa. Los inhibidores ilustrativos de tirosina quinasa incluyen, pero no se limitan a, AEE788, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478), AG-490, Apatinib (YN968D1), AV-412, AV-951 (Tivozanib), Axitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), alaninato de brivanib (BMS-582664), cediranib (AZD2171), ácido crisofánico (crisofanol), crenolanib (CP-868569), CUDC-101, CYC116, Ácido Dilactico Dovitinib (TKI258 Ácido Dilactico), E7080, Clorhidrato de Erlotinib (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, XL880), Gefitinib (ZD-1839 o Iressa), Imatinib) (Gleevec) Mesilato de imatinib, Ki8751, KRN 633, Lapatinib (Tykerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG-706), MP-470, Mubritinib (TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinib, CP-473420), OSI-930, Pazopanib HCl, PD-153035 HCl, PD173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), derivado de Raf265, regorafenib (BAY 73-4506), tosilato de sorafenib (Nexavar), malato de sunitinib (Sutent), Telatinib (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), Vatalanib diclorhidrato (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184ib base libre (Cabozantinib), XL647, ARNip de EGFR, ARNip de FLT4, ARNip de KDR, agentes antidiabéticos tales como metformina, agonistas de PPAR (rosiglitazona, pioglitazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, indeglitagliptina, inhibidores de la dptagliptina), e inhibidores de la dptagliptina, gemigliptina, alogliptina). En otra modalidad, el agente es un inhibidor de EGFR. Los inhibidores de EGFR ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 y WZ4002. En una modalidad, el compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2 o erlotinib. En algunas modalidades, un modulador de proteína quinasa kit particularmente un compuesto de la Fórmula (IIa-1), o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto descrito en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros o isómeros de los mismos, puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describe más arriba.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por quinasa c-kit y/o c-kit mutante, que incluyen cualquiera de las mutaciones de la misma, al administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento, que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos como se describe en el presente documento. En otras modalidades, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por quinasa c-kit y/o c-kit mutante, que incluyen cualquiera de las mutaciones de la misma, al administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento, que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros tratamientos adecuados para tratar la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento y al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que incluye combinaciones de dos cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento. La composición puede incluir además una pluralidad de compuestos farmacológicamente activos diferentes, que pueden incluir una pluralidad de compuestos como se describe en el presente documento. En determinadas modalidades, la composición puede incluir uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de la enfermedad. En un aspecto, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de la enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos eficaces para tratar un cáncer como se describe en el presente documento y uno o más de otros compuestos que son eficaces para tratar el mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente eficaces para tratar el cáncer. Los compuestos pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente.
En una modalidad, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por quinasas c-kit mutantes, tales como quinasa mutante D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I, al administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con una o más de otros tratamientos adecuados como se describe en el presente documento para tratar la enfermedad. En una modalidad, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar un cáncer mediado por quinasas c-kit mutantes, tales como D816f , D816h , D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I mutante al administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento. En una modalidad, la divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos para tratar un cáncer mediado por quinasas c-kit mutantes, tales como D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C o T670I mutante al administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento en combinación con uno o más tratamientos anticáncer adecuados, tales como uno o más fármacos o agentes quimioterapéuticos como se describe en el presente documento. En un caso, la quinasa c-kit mutante es la quinasa mutante D816V. En otro caso, la quinasa c-kit mutante es la quinasa mutante V560G. En otro caso más, la quinasa c-kit mutante tiene ambas mutaciones D816V y V560G.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer como se describe en el presente documento en un sujeto con necesidad del mismo al administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en el presente documento, en combinación con una o más de otros tratamientos o procedimientos médicos eficaces para tratar el cáncer. Otros tratamientos o procedimientos médicos incluyen el tratamiento anticáncer adecuado (por ejemplo, tratamiento con fármacos, tratamiento con vacunas, tratamiento génico, tratamiento fotodinámico) o procedimiento médico (por ejemplo, cirugía, tratamiento de radiación, calentamiento por hipertermia, trasplante de médula ósea o de células madre). En una modalidad, uno cualquiera o más tratamientos anticáncer o procedimientos médicos adecuados se seleccionan de un tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones o de partículas a), calentamiento por hipertermia (por ejemplo, microondas, ultrasonido, ablación por radiofrecuencia), tratamiento con vacuna (por ejemplo, vacuna contra el carcinoma hepatocelular del gen AFP, vacuna del vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna contra el cáncer de mama con secreción de GM-CSF alogénica, vacunas de péptidos de células dendríticas), tratamiento génico (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), tratamiento fotodinámico (por ejemplo, ácido aminolevulínico, motexafina lutecio), tratamiento oncolítico viral o bacteriano, cirugía o trasplante de médula ósea y células madre. En determinadas modalidades, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer en un sujeto con necesidad del mismo al administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento y al aplicar un tratamiento de radiación como se describe en el presente documento ya sea por separado o simultáneamente. En una modalidad, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer en un sujeto con necesidad del mismo al administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento al sujeto seguido de un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones o de partículas a). En otra modalidad, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer en un sujeto con necesidad del mismo al aplicar un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones o de partículas a) al sujeto seguido de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento al sujeto. Aún en otra modalidad, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer en un sujeto con necesidad del mismo al administrar un compuesto como se describe en el presente documento y un tratamiento con radiación (por ejemplo, rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones o de partículas a) al sujeto simultáneamente.
En otro aspecto, la divulgación proporciona los kit o recipientes que incluyen un compuesto de la Fórmula (IIa-1) o un compuesto como se describe en el presente documento o una composición del mismo como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, el compuesto o composición está envasado, por ejemplo, en un vial, botella, matraz, que puede estar envasado adicionalmente, por ejemplo, dentro de una caja, sobre o bolsa; el compuesto o composición está aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE. UU. o una agencia reguladora similar para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano; el compuesto o composición está aprobado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por proteína quinasa; el kit o recipiente de la divulgación puede incluir instrucciones escritas para su uso y/u otra indicación de que el compuesto o composición es adecuado o está aprobado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por proteína quinasa c-kit; y el compuesto o composición puede estar envasado en forma de dosis unitaria o de dosis única, por ejemplo, píldoras, cápsulas de dosis única o similares.
VII. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la divulgación reivindicada.
Los compuestos dentro del alcance de esta divulgación pueden sintetizarse como se describe más abajo, mediante el uso de una variedad de reacciones conocidas por el experto en la técnica. Un experto en la técnica también reconocerá que pueden emplearse procedimientos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta divulgación, y que los enfoques descritos dentro del cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan vías ampliamente aplicables y prácticas para compuestos de interés. En algunos ejemplos, el resultado de la espectrometría de masas indicado para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o cloro.
Ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas o uno o más átomos de hidrógeno de las moléculas pueden reemplazarse por uno o más átomos de deuterio, incluidos análogos perdeuterados, se reivindican todas dichas variantes de estos compuestos.
Los expertos en la técnica también reconocerán que, durante los procedimientos de elaboración estándar en química orgánica, se usan frecuentemente ácidos y bases. Las sales de los compuestos originales a veces se producen, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente.
Ejemplo 1: Preparación de ácido (R)-4-[6-(4-Fluoro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxílico [(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida (P-0028)
Esquema 1.
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Etapa 1 - Síntesis de terc-butil (2R)-4-[7-(bencenosulfonil)-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilpiperazina-1-carboxilato (2): a un vaso de reacción de microondas, 7-(bencenosulfonil)4-cloro-6-yodo-pirrolo[2,3-djpirimidina (1 ), terc-butil piperazina-1 -carboxilato (1 g, 2 mmol), acetonitrilo (10,58 ml), y NEt3 (0,673 ml, 2,02 equiv) se combinaron y se calentaron a 90°C por 60 minutos. La reacción se concentró y se intentó sonicación con hexano para inducir la formación de precipitado. El material se disolvió en diclorometano (DCM) y se concentró. El producto se aisló como un sólido gomoso, y se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil (2R)-4-[7-(bencenosulfonil)-6-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3): a un vaso de reacción de microondas, ferc-butil (2R)-4-[7-(bencenosulfonil)-6-yodopirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] -2-metil-piperazina-1-carboxilato (2) (1,6 g, 2 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (0,307g, 2 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (0,134 g, 0,18 mmol), acetonitrilo (9,17 ml), y K2CO3 (aq, 1M) (6,58 ml) se combinaron, y se calentaron a 100°G por 40 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se absorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía rápida, eluyendo con un gradiente de 20-80 % EtOAc en hexanos para producir el producto como un aceite amarillo claro. El aceite se usó para la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 3 - Síntesis de terc-butil (2R)-4-[6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxilato (4): A un vial de reacción, ferc-butil (2R)-4-[7-(bencenosulfonil)-6-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxilato (3) (1,2 g, 2 mmol), MeOH (8,7 ml), y k Oh (1M, ac.) (5 ml) se combinaron y se calentaron a 50 °C por 1 hora. La reacción se monitoreó por LC-MS para mostrar que la posición 1 estaba desprotegida. La reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera dos veces, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, LC-MS mostró que el sólido gomoso era aproximadamente 97 % puro del producto deseado. Este se usó sin purifcación adicional.
Etapa 4 - Síntesis de 6-(4-fluorofenil)-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5): A un vial de reacción, ferc-butil (2R)-4-[6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxilato (4) (0,836g, 2mmol), se disolvió en DCM (12,37 ml) y TFA (5,95 ml), y se agitó a 0 °C por 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida. Dietil éter se añadió para precipitar el producto. LC-MS mostró ~ 97 % de producto puro; MS (ESI) (M+H+)+ = 312,15; (M-H)- = 310,10; el producto se aisló como un polvo bancuzco. Los datos del espectro 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 5 - Síntesis de ácido (R)-4-[6-(4-Fluoro-fenil)-7H-pirrolo[2,1-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxílico [(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida (P-0028): En un vial de centelleo se colocaron 6-(4-fluorofenil)-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-7H-pirroío[2,3-d]pirimidina (5) (80 mg, 0,26 mmol), 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxibenceno (70 mg, 0,4 mmol) y DMF (3 mL). N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,58 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se colocó sobre sílice y se purificó con cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: hexanos (40-100 %). 1HNMr y MS fueron consistentes con la estructura del producto deseado. MS (ESI) [M+H+]+ = 489,55 [M-H]- = 487,1.
Ejemplo de referencia 2: Preparación de N-[(1S)-1-[3-(ditluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(2-metoxi-4-piridil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0012).
Esquema 2.
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Etapa 1 - Síntesis de 7-(bencenosulfonil)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-6-(2-metoxi-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (7): Una mezcla de 7-(bencenosulfonil)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6) (746,03 mg, 1,5 mmol, 1 eq), ácido (2-metoxi-4-piridil)borónico (344,12 mg, 2,25 mmol, 1,2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (109,8 mg, 0,15 mmol, 0,1 eq) en acetonitrilo (15 ml) se purgó con N2(g) luego se añadió 2,4 mL de 2,5M acuoso K2CO3 (4 eq). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 4 hrs. La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 , se recogió y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 10 % metanol en CH2Cl2 para proporcionar de 7-(bencenosulfonil)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-6-(2-metoxi-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (7) 590 mg (82,2 %) como un semi sólido marrón. LC-m S ESI [M+H+]+ = 479,25. Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Etapa 2 - Síntesis de 4-[7-(bencenosulfonil)-6-(2-metoxi-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (9): A una mezcla del compuesto (7) (71,8mg, 0,15 mmol, 1eq) y trietilamina (0,02 ml, 0,15 mmol, 1eq) en THF (1,5 ml) se añadió (4-nitrofenil) N-[(1S)-1-[3-(difluoro metoxi)fenil]etil] carbamato (8) (79,3 mg, 0,23 mmol, 1,5eq). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 1 hr luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con 70 % acetato de etilo/hexano para proporcionar 4-[7-(bencenosulfonil)-6-(2-metoxi-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (9) (34 mg, 29,5 % de rendimiento) como una espuma frágil. LC-MS (ESI) [M+H+)+ = 692,4. Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Etapa 3 - Síntesis de N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(2-metoxi-4-piridil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0012): A una solución de (9) (34 mg, 0,05 mmol, 1 eq) en 0,5 mL de (1:1) THF/MeOH se añadió 0,1 mL de 1M acuoso Ko H (2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró luego se diluyó nuevamente con diclorometano. La solución de diclorometano se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La muestra se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con 5 % MeOH en diclorometano. La muestra purificada se recristalizó con acetato de etilo y hexano para proporcionar N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(2-metoxi-4-piridil)-7H-pirrolo [2,3d] pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0012) (10 mg, 35,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 552,40. Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Los compuestos listados en la Tabla 1 a continuación, por ejemplo, compuestos P-0001 al P-0245 y P-0641 al P-0650 se prepararon de acuerdo con los protocolos anteriores en los Ejemplos 1 y 2 y Esquemas 1 y 2. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos.
TABLA 1
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(Continuación)
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(C o n tin u a c ió n )
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo de referencia 3: Preparación de ácido ciclopropanosulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]-fenil}-amida (P-0257).
Esquema 3.
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Etapa 1 - Síntesis de 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-[3-(1-piperidil)propoxi]-4a,8a-dihidroquinaxolin-4-il)]anilina (10): A 4-cloro-6-metoxi-7-[3-(1-piperidil)propoxi]quinazolina (0,8 g, 2,38 mmol) en acetonitrilo (9 ml), se añadieron 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,55 g, 2,32 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)dicloruro diclorometano (0,05 g, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (3 ml, 33,44 mmol) en agua. La reacción se sometió a microondas a 170 °C por 15 minutos. La reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2 % a 25 % metanol en cloruro de metileno que contenía 0,25 % trietilamina para dar el producto (10), 0,50 g.
Etapa 2 - Síntesis de ácido ciclopropanosulfónico {3-fluoro4-[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-fenil}-amida (P-0257): A 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-[3-(1-piperidil)propoxi]-4a,8a-dihidroquinazolin-4-il]anilina (10) (0,07 g, 0,17 mmol) en piridina (2 g, 0,03 mol) se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,1 g, 0,71 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentró, y se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2 % a 20 % metanol en cloruro de metileno, y luego se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar 0,0181 g de producto (P-0257). MS (ESI) [M+H+]+ = 515,0. Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Los compuestos listados en la Tabla 2 a continuación, por ejemplo, compuestos P-0247 a P-0280 se prepararon de acuerdo con los protocolos anteriores en Ejemplo 3 y Esquema 3. La estructuras del compuestos en la Tabla 2 se confirmaron por 1H NMR y espectometría de masa.
TABLA 2
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo de referencia 4: Preparación de 4-Difluorometoxi-N-[3-fluoro4-(6-metil-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0366).
Esquema 4.
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Etapa 1- Síntesis de 3-fluoro-4-(6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)anilina (12): A un vaso de microondas, 4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11), \ ácido [4-(metanosulfonamido)fenil]borónico (0,1 g, 0,597 mmol), acetonitrilo (3,11 ml), K2CO3 (1M, ac.) (1,79 ml, 0,2 mmol), y 1,1'-bis(difenilfospbino)ferroceno-paladio(II)dicloruro (0,045g, 0,0597 mmol) se combinaron y se calentaron a 90 °C por 40 minutos. El análisis de LC-MS de la reacción mostró transformación completa con sin restos de materiales de partida. Después del enfriamiento, el producto precipitó. El material se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se evaporó y se absorbió en sílice y se purificó con MeOH en diclorometano(1-20 %) durante 20 minutos. El producto (solución naranja) se eluyó a ~ 9 % MeOH en diclorometano. Las fracciones se concentraron para dar un sólido amarillo. LC-MS [M+H+]+ = 243,00. Etapa 2: 4-Difluorometoxi-N-[3-fluoro-4-(6-metil-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0366): A un vial de reacción, 3-fluoro-4-(6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)anilina (12) (0,05 g, 0,206 mmol) se disolvió en piridina (2,5 ml). Se añadió 4-(difluorometoxi)bencenosulfonil cloruro (0,1 g, 0,412 mmol). La reacción se dejó agitar durante toda la noche a condiciones ambiente. La revisión LC-MS del crudo mostró que material de partida se consumió. La reacción se evaporó bajo presión reducida y el material crudo resultante se absorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía rápida con MeOH en CH2Cl2 (0-20 %) para obtener el producto deseado. El producto se concentró para revelar un sólido blancuzco (22,0 mg, 23,8 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. LC-MS [M+H+]+ = 449,25.
Ejemplo de referencia 5: Preparación de N-[4-(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]-4-(difluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0655)
Esquema 5.
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Etapa 1 - Síntesis de 4-)7-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo)2,3-d]pirimidin-4-il]anilina (14): Una mezcla de 7-(bencenosulfonil)-4,6-dicloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (13) (328,17 mg, 1 mmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (262,91 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (73,18 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) en acetonitrilo (10 ml) se purgó con gas nitrógeno luego se añadió 1,2 mL de 2,5M acuoso K2CO3 (3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 4 hrs. La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se recogió y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 50 % acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-[7-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]anilina (14) (75 mg, 19,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 385,2 (M+H+). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Etapa 2- Síntesis de N-[4-(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]-4-(difluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0655): A una mezcla del compuesto (14) (75 mg, 0,19 mmol, leq) en piridina (1,0 ml) se añadió 4-(difluorometoxi)bencenosulfonil cloruro (70,93 mg, 0,29 mmol, 1,5eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 hrs luego se concentró bajo presión reducida y se elevó la temperatura para efectuar la desprotección de sulfonamida. La muestra cruda se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 30-50 % acetato de etilo en hexanos. La muestra purificada se trituró con diclorometano para producir N-[4-(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]-4-(difluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0655) (24,2 mg, 27,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 451,1.
Ejemplo de referencia 6: Preparación de 4-fluoro-N-[4-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-bencenosolfonamida (P-0439).
Esquema 6.
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Etapa 1 - Síntesis de 4-fluoro-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]bencenosulfonamida (15): 4-fluorobencenosulfonil cloruro (0,2 g, 1,028 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,248 g, 1,13 mmol) se absorbieron en piridina (5,541 mL, 68,51 mmol) y se calentaron hasta 50 °C por 30 minutos. Etil acetato se añadió y la mezcla se evaporó hasta secarse varias veces para eliminar la piridina resultante en el producto deseado (0,300 g, 73,51 % de rendimiento). El material se usó en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Síntesis de 4-fluoro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil]bencenosulfonamida (P-0439):
Compuesto 15 (0,3 g, 0,795 mmol) y compuesto 16 (0,295 g, 0,954 mmol) se absorbieron en acetonitrilo (1,154 mL, 79,53 mmol). Carbonato de potasio (1M, 3,976 mL, 3,976 mmol) y 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,046 g, 0,08 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó hasta 140 °C por 1 hora en el reactor de microondas. LCMS mostró que la reacción se completó, y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo luego se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2­ 15 % MeOH en diclorometano durante 30 minutos para dar el producto deseado (0,035 g, 11,48 % de rendimiento) en > 99 % de pureza. La estructura se confirmó por espectroscopía 1H NMR, LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 384,1.
Los compuestos listados en la Tabla 3 a continuación, por ejemplo, los compuestos P-0281 a P-0450, P-0651 a P-0655 y P-0729 se prepararon de acuerdo con los protocolos anteriores en los Ejemplos 5 y 6 y Esquemas 5 y 6. La estructuras del compuestos en la Tabla 3 se confirmaron por 1H NMR y espectometría de masa.
TABLA 3
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(Continuación)
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(Continuación)
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(C o n tin u a c ió n )
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(Continuación)
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(C o n tin u a c ió n )
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(Continuación)
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo de referencia 7: Preparación de N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0497).
Esquema 7.
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Etapa 1 -Síntesis de [1-(7-Bencenosulfonil-6-yodo-7H-pirrolo\ terc-butil éster del ácido [2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico (16): A una solución de 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 eq., 0,05 g, 0,119 mmol) en acetonitrilo (100 eq., 2 mL) se añadió terc-butil N-(4-piperidil)carbamato (2 eq., 0,036 g, 0,178 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C por 40 minutos. La solución luego se concentró bajo presión reducida para dar compuesto 1 (0,060 g, 84 % de rendimiento).
Etapa 2 - Síntesis de {1-[7-Bencenosulfonil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo\ terc-butil éster del ácido [2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico (17): Compuesto 16 (1 eq., 1,0 g, 1,714 mmol) se absorbió en acetonitrilo (80 eq., 7,235 mL) y 1M carbonato de potasio (5 eq., 8,57 mL). A esta solución se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,05 eq., 0,06 g, 0,09 mmol), y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (2 eq., 0,72 g, 3,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C por 40 minutos en un reactor de microondas. Después del completamiento, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 2 (1,5 g, 72 % de rendimiento).
Etapa 3 - Síntesis de 1-[7-Bencenosulfonil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilamina (18): Compuesto 17 (0,4 g, 0,744 mmol) se absorbió en diclorometano (5 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió ácido tricloroacético (5 eq., 4,0 mmol, 0,285 mL) y la solución se agitó por 1 hora. La reacción se extrajo con 1M bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y la solución luego se concentró bajo presión reducida y se lavó con éter de dietilo (5 mL). El sólido resultante se congeló luego se liofilizó durante toda la noche para dar el compuesto 18 (0,315 g, 96 % de rendimiento).
Etapa 4 - Síntesis de compuesto N-{1-[7-Bencenosulfonil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (19): Compuesto 18 (0,1 g, 0,229 mmol) se absorbió en tetrahidrofuran (80 eq., 1,483mL) y se enfrió hasta 0 °C. Cuando se disolvió completamente, hidruro de sodio (1,5 eq., 0,008 mg) se añadió y la solución se agitó por 5 minutos antes de la adición de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonil cloruro (3 eq., 0,117 mL). Después de 2 horas la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar compuesto 19 (0,126 g, 83,4 % de rendimiento).
Etapa 5 - Síntesis de N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0497): Compuesto 19 (0,028g, 0,0423 mmol) se absorbió en metanol (80 eq., 3,0 mmol, 0,136 mL) y se trató con 1M hidróxido de potasio en agua (20 eq., 0,846 mmol, 0,846 mL). La solución se agitó a 50 °C por 30 minutos. Después del completamiento, la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, y luego se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2-15 % MeOH en diclorometano durante 30 minutos (Agilent FPS, columna de 8g) resultando en N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (P-0497) (0,013g, 56 % de rendimiento). La estructura se confirmó por espectroscopía 1H NMR. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 521,9.
Ejemplo de referencia 8: Preparación de 4-Etil-N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]bencenosulfonamida (P-0676).
Esquema 8.
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Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-[(4-etilfenil)sulfonilamino]piperidina-1-carboxilato (20): A una mezcla de tercbutil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (300,42 mg, 1,5 mmol, 1 eq) y trietilamina (0,418 mL, 3,0 mmol, 1,5 eq) en 15 mL de THF se añadió 4-etilbencenosulfonil cloruro (337,71 mg, 1,65 mmol, 1,1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs. La mezcla de reacción se inactivó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar terc-butil 4-[(4-etilfenil) sulfonilamino]piperidina-1-carboxilato (20) (552 mg, 99,9 % de rendimiento) como una espuma frágil que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 313,15.
Etapa 2 - Síntesis de ácido 4-etil-N-(4-piperidil) bencenosulfonamida-2,2,2-trifluoroacético (21): Una mezcla de (20) (552 mg, 1,5 mmol) en 25 % ácido trifluoro acético (TFA)/diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente y el exceso TFA se eliminó bajo presión reducida para proporcionar ácido 4-etil-N-(4-piperidil) bencenosulfonamida-2,2,2-trifluoroacético (21) (570 mg, 99,5 % de rendimiento) como un semisólido que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 269,1.
Etapa 3 - Síntesis de N-[1-[7-(bencenosulfonil)-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-etilbencenosulfonamida (22): A una mezcla de (21) (382,4 mg, 1 mmol, 1 eq) y trietilamina (0,56 ml, 4 mmol, 4 eq) en MeCN (10 ml) se añadió 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina (419,63 mg, 1 mmol, 1 eq). La mezcla se calentó a 100 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 50-80 % acetato de etilo en hexano para proporcionar de N-[1-[7-(bencenosulfonil)-6-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-etilbencenosulfonamida (22) (329,7 mg, 50,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (e S i) [M+H+]+ = 652,20.
Etapa 4 - Síntesis de N-[1-[7-(bencenosulfonil)-6-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-etil-bencenosulfonamida (23): Una mezcla de (22) (156,37 mg, 0,24 mmol, 1 eq), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (74,9 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (17,56 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) en acetonitrilo (2,5 ml) se purgó con gas nitrógeno luego se añadió 0,288 mL de 2,5M acuoso K2CO3(3 eq. La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 , se recogió y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 80 % acetato de etilo en hexano para proporcionar N-[1-[7-(bencenosulfonil)-6-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil]-4-etil-bencenosulfonamida (23) (68,3 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 606,40.
Etapa 5 - Síntesis de 4-etil-N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidil] bencenosulfonamida (P-0676): A una solución de compuesto (23) (68,3 mg, 0,11 mmol, 1 eq) en 2,0 mL de (1:1) THF/MeOH se añadió 0,450 mL de 1M acuoso KOH (4 eq) se calentó a 50 °C por 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 5 % MeOH en DCM. La muestra purificada se trituró con DCM para producir 4-etil-N-[1-[6-(1-metilpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]4-piperidil] bencenosulfonamida (P-0676) (13,4 mg, 24,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por espectroscopía 1H NMR. LC-MS (ESI) [M+H+]+ = 466,55.
Los compuestos listados en la Tabla 4 a continuación, por ejemplo, los compuestos P-0451 a P-0545, P-0656 a P-0676 y P-0726 a P-0728 y P-0730 se prepararon de acuerdo con los protocolos anteriores en los Ejemplos 7 y 8 y Esquemas 7 y 8. La estructuras del compuestos en Table 4 se confirmaron por 1H NMR y espectometría de masa.
TABLA 4
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Ejemplo de referencia 9: Preparación de 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (P-0619).
Compuesto P-0619 se preparó en cuatro etapas a partir de ferc-butil piperazina-1-carboxilato y 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno como se muestra en Esquema 9.
Esquema 9.
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Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-[(4-fluorofenil)metilcarbamoil]piperazina-1-carboxilato (24): A ferc-butil piperazina-1-carboxilato (2 g, 10,7 mmol) en tetrahidrofuran (50 mL) se añadió trietilamina (3 ml) seguido por 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno (1,8 g, 11,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos días. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar el compuesto (24) (2,9 g, 80 %). Este se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (25): A ferc-butil 4-(bencilcarbamoil)piperazina-l-carboxilato (2,9 g, 9,08 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) se añadió ácido hidroclórico (10 mL, 4,0 M en 1,4-dioxano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el solvente, el residuo se lavó con acetonitrilo y luego se secó al vacío para proporcionar una sal hidroclórica a partir del compuesto (25) como un sólido blanco (1,2 g, 58 %). Este se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 3 - Síntesis de 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (27): A mezcla de 6-bromo-4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (26) (0,5 g, 2 mmol), N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (0,5 g, 2,11 mmol), y N,N-Diisopropiletilamina (1 mL, 5,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agitó a 50 °C por cuatro horas. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida para proporcionar el compuesto (27) como un sólido blanco (0,6 g, 66 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 450,0 y 452,10.
Etapa 4 - Síntesis de 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (P-0619): A 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (27) (22 mg, 0,05 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (14 mg, 0,06 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (7 mg, 0,009 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100 °C por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto (P-0619) como un sólido blanco (13 mg, 57 % de rendimiento). La estructura se confirmó por espectroscopía 1H NMR. MS (e Si) [M+H+]+ = 466,35.
Los Compuestos 4-(6-terc-butiltieno [3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (P-0637), N-[(4-fluorofenil)metil]-4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-piperazina-1-carboxamida (P-0638), 4-(6-terc-butiltieno[3,2-d]pirimidin4-il)-N-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (P-0639), N-(4-fluorofenil)-4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilpiperazina-1-carboxamida (P-0640), N-bencil-4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxamida (P-0629), 4-[6-(1,5-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carboxamida (P-0620), N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[6-(1,3,5-trimetilpirazol4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0618) y N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0564) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 9 y Esquema 9. La estructuras del compuestos se confirmaron por 1H NMR y espectometría de masa.
Ejemplo de referencia 10: Preparación de N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin4-il)piperazina-1 -carboxamida (P-0548)
El Compuesto P-0548 se preparó en cuatro etapas a partir de ferc-butil piperazina-1-carboxilato y 6-bromo-4-clorotieno[3,2-d]pirimidina como se muestra en Esquema 10.
Esquema 10.
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Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (28): A mezcla de 6-bromo-4-chtoro-tieno[3,2-d]pirimidina (1 g, 4,01 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,1 g, 5,91 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1mL, 5,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 28 como un sólido blanco (1,5 g, 93 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 400,80.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin4-il)piperazina-1-carboxilato (29): A terc-butil 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (74 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió morfolina (0,1 mL). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 180 °C por 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una cantidad adicional de morfolina (0,5 mL) y la mezcla de reacción se irradió con microondas a 160°C por dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 29 como un sólido amarillo claro (11 mg, 1,4 % de rendimiento). MS(ESI) [M+H+]+ = 406,20.
Etapa 3 - Síntesis de 4-(4-piperazin-1-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)morfolina (30): A terc-butil 4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin4-il)piperazina-1-carboxilato (6 mg, 0,01 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (1 mL, 4 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas. Después de la eliminación de solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 30 como una sal de ácido hidroclórico (4 mg, 88 % de rendimiento). Este se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 4-Síntesis de N-[(1S)-1-(3-metoxifeni])etil]-4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxamida (P-0548): A 4-(4-piperazin-1-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)morfolina (25 mg, 0,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxi-benceno (31) (0,04 g, 0,2 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cinco horas. La mezcla se preparó por purificación mediante cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0548 (5 mg, 12,6 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS ESI [M+H+]+ = 483,3.
Los Compuestos N-[(1 S)-1 -(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida (P-0558), N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxamida (P-0589), y N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2,2-dimetil-4-(6-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxamida (P-0560) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 10 y Esquema 10. La estructuras del compuestos se confirmaron por 1H NMR y espectometría de masa.
Ejemplo de referencia 11: Preparación de 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0582).
Esquema 11.
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Etapa 1- Síntesis de 4-cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (32): A 6-bromo-4-cloro-tieno[3,2-djpirimidina (0,2 g, 0,8 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 1,3-dimetil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (0,3 g, 1,35 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (45 mg, 0,06 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 80 °C por cinco horas. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida para proporcionar el compuesto 32 como un sólido amarillo pálido (0,21 g, 84 %). m S (ESI) [M+H+]+ = 265,00.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (34): A 4-cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (32) (0,2 g, 0,755 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (33) (0,3 g, 0,97 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (8 mg, 0,011 mmol) y acuoso carbonato de potasio (1ml, 1 M). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100°C por 10 minutos. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 34 como un sólido amarillo (0,22 g, 63 % de rendimiento). m S (ESI) [M+H+]+ = 412,25.
Etapa 3 - Síntesis de 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (35): A ferc-butil 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato (34) (40 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió ácido hidroclórico en dioxano (2 ml, 4 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto 35 como una sal de ácido hidroclórico (8 mg, 29 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 312,00. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 4 - Síntesis de 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0582): A 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (35) (6 mg, 0,02 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxi-benceno (5 mg, 0,03 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por ocho horas. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0582 como un sólido blanco (2 mg, 21 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 489,0.
Los Compuestos 4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-(1 -metil-1 -fenil-etil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxamida (P-0679), 6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (P-0617), N-(4-clorofenil)-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0612), y 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tbieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0613) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 11 y Esquema 11. Los datos del espectro 1H NMR y pesos moleculares observados (Tabla 5) fueron consistentes con la estructuras del compuestos.
Ejemplo de referencia 12: Preparación de terc-butil 4-[4-[4-(p-tolilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (P-0614) y 4-metil-N-[4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0611) y 4-metil-N-[4-[6-(4-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0592).
Esquema 12.
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Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-(4-chtorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (36):
A 6-bromo-4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (0,29 g, 1,16 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (0,45 g, 1,46 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (45 mg, 0,06 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por cinco horas. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se secó para proporcionar el compuesto 36 como un sólido amarronado (0,4 g, pureza del 90 %, 88 % de rendimiento). Este se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-[4-[4-(p-tolilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (P-0614): A ferc-butil 4-(4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato (36) (0,1 g, 0,28 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 4-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]bencenosulfonamida (37) (0,15 g, 0,4 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (29 mg, 0,038 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 120 °C por 20 minutos. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0614 como un sólido blancuzco (48 mg, 27 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 563,0.
Ejemplo de referencia 13: Preparación de 4-metil-N-[4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil)bencenosulfonamida (P-0611).
A ferc-butil 4-[4-[4-(p-tolilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato (P-0614) (30 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofuran (2 ml) se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (3 mL, 4 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto P-0611 como un sólido amarillo claro (18 mg, 65 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M-H+]+ = 461,0.
Ejemplo de referencia 14: Preparación de 4-metil-N-[4-[6-(4-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidin4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0592).
A 4-metbil-N-[4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida hidrocloruro (P-0611) (10 mg, 0,02 mmol) en metanol (2 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, en húmedo, Degussa, 3 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (55 psi) a temperatura ambiente por seis horas. Después de la eliminación del catalizador y el solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0592 como un sólido amarillo pálido (5 mg, 44 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS(ESI) [M+H+]+ = 464,9.
El Compuesto 4-meti]-N-[4-[6-(1-metilpirazo]-4-i])tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0628) se preparó de acuerdo con el protocolo de síntesis de los Ejemplos 12-14 y Esquema 12. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Ejemplo de referencia 15: Preparación de (2R)4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0600) y (2R)-N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0585).
Esquema 13.
Figure imgf000173_0001
Etapa 1 - Síntesis de terc-butil (2R)-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxilato (40): en un frasco de fondo redondo, 4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidina (38) (1g, 3,778 mmol), y terc-butil (2R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (39) (0,794 g, 3,967 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (50 mL). Trietilamina (1,58 mL, 11,33 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción se enjuagó con argón. La reacción se agitó a 50 °C por dos días. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo luego se trituró con acetato de etilo mínimo. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 40 como un sólido blanco (1,59 g, 98 % de rendimiento).
Etapa 2 - Síntesis de 6-(4-fluorofenil)-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (41): en un frasco de fondo redondo, a una suspensión de terc-butil (2R)-4-[6-(4-fluorofenil)tienol[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metilpiperazina-1-carboxilato (40) (0,667 g, 1,557 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se añadió ácido hidroclórico en dioxano (3,9 mL, 4,0M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. Después de la eliminación de solvente, el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto 41 como un sólido blanco (0,54 g, 85 % de rendimiento). MS (e Si) [M+H+]+= 329,15.
Etapa 3 - Síntesis de (2R)-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil)-2-metilpiperazina-1 -carboxamida (P-0600): A 6-(4-fluorofenil)-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (41) (30 mg, 0,082 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxi-benceno (15,3 mg, 0,086 mmol) y trietilamina (0,034 mL, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0600 como un sólido blanco (20 mg, 48 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 506,4.
Ejemplo de referencia 16: Síntesis de (2R)-N-[(1S)-1-(-3-fluorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno|3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0585).
A 6-(4-iluorofenil)-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (30 mg, 0,082 mmol) (41) en acetonitrilo (3 mL) se añadió (4-nitrofenil) N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]carbamato (50 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,034 mL, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100 °C por 30 minutos. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0585 (15 mg, 37 % de rendimiento). espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 494,4.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis de los Ejemplos 15 y 16 y Esquema 13. Los datos del dato de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuesto:
4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-N-(1-metil-1-fenil-etil)piperazina-1-carboxamida (P-0678),
N-(4-fluorofenil)-5-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida (P-0546),
5- [6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida (P-0547),
N-(4-fluoropbenil)-8-[6-(4-nuoropbenil)tbieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida (P-0549),
8-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil] -3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida (P-0550),
8-[6-(4-nuorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida (P-0551),
(2R,6S)4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0562),
(2R,6S)-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0563),
5-[6-(4-nuorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil] -2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida (P-0566),
3- [6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida (P-0567),
N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0573),
N-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0575),
4- [6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0576),
N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0577),
N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0578),
N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (P-0579),
N-[(1S)-1-(3-cblorofenil)etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0580),
4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida(P-0581),
(2R)-N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0586),
N-[(1S)-1-(4-fluorofeni])etil]-4-[6-(4-nuorofenil)tieno[3.2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0593),
4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0594),
4-(3,3-dimetilpiperazin-1-i])-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidina (P-0595), (2R)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0601),
(2R)-N-[(4-fluorofenil)metbil]4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0602), y
(2R)-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-piperazina-1 -carboxamida (P-0605).
Ejemplo de referencia 17: Preparación de N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[6-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0624)
Esquema 14.
Figure imgf000175_0001
Etapa 1 - Síntesis de 4-[2-[4-(4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirazol-1-il]etil]morfolina (43): A 6-bromo-4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (0,2 g, 0,8 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 4-[2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piravol-1-il]etil]morfolina (42) (0,24 g, 0,78 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (45 mg, 0,06 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por cinco horas, luego se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida para proporcionar el compuesto 43 como un sólido amarillo pálido (0,21 g, 67 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 350,15.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-[6-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (44): Una mezcla de 4-[2-[4-(4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirazol-1-il]etil]morfolina (43) (0,21,g, 0,6 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (0,13 g, 0,7 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,717 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a 60 °C por dos horas y luego se agitó a 50 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 44 como un sólido blancuzco (0,2 g, 66 % de rendimiento). MS(ESI) [M+H+]+ = 500,00.
Etapa 3 - Síntesis de 4-[2-[4-(4-piperazin-1-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirazol-1-il]etil]morfolina (45): A una solución de terc-butil 4-[6-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (44) (0,2 g, 0,4 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió ácido hidroclórico (5 mL, 2,0 M en etil éter). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto 45 como un sólido marrón (0,18 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 400,25. El compuesto se usó para la siguiente reacciones sin purificación.
Etapa 4-Síntesis de N-)(4-nuorofenil)metil]-4-[6-[1 -(2-morfounoetil)pirazol-4-il]tieno)3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0624): A una solución de 4-[2-[4-(4-piperazin-1-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirazol-1-il]etil]morfolina (45) (80 %, 69 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno (37 mg, 0,24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0624 como un sólido amarillo pálido (48 mg, 63 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 551,0.
Los Compuestos (2R)-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metilpiperazina-1-carboxamida (P-0608) y (2R)-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0609) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis de los Ejemplos 17 y Esquema 14. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos.
Ejemplo de referencia 18: Preparación de 4-[6-(4,4-difluoro-1-piperidil)tieno[3,2-d]pyeimidin4-il]-N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0680):
Esquema 15.
Figure imgf000176_0001
Etapa 1 - Síntesis de 6-bromo-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (46): A 6-bromo-4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (1,75 g, 7,0 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió 2,2-dimetilpiperazina (0,86 g, 7,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (2,4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por cuatro horas y se concentró. El residuo se lavó con la mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto 46 (2,3 g, 95 % de rendimiento). El espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del producto deseado. Este se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-(6-bromotieno[3,2-d]pinmidin-4-il)-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxilato (47): A un frasco de fondo redondo tetrahidrofuran (15 mL, 0,6 mol) se añadió a 6-bromo-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (46) (1,5 g, 4,58 mmol), seguido por di-terc-butildicarbonato (1,16 ml, 0,01 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0 mol) y N,N-diisopropiletilamina (2 ml, 0,01 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 47 (1,8 g, 92 % de rendimiento). El espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del producto deseado.
Etapa 3 - Síntesis de terc-butil 4-[6-(4,4-difluoro-1-piperidy[)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxilato (48): A un vaso de microondas se añadieron ferc-butil 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (47) (0,16 g, 0,37 mmol), 4,4-difluoropiperidina (0,1 g, 0,83 mmol), y una cantidad apropiada de tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) y (1,1'-binaftaleno-2,2'-diil)bis(dipbenilfosfina). A la mezcla se añadió tolueno (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por cinco minutos y se añadió carbonato de cesio (0,07 ml, 0,82 mmol). La mezcla se irradió con microondas a 145 °C por 15 minutos y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 48 (0,15 g, 85,6 % de rendimiento). Ms ESI [M+H+]+ = 468,15
Etapa 4 - Preparación de 6-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (49): A ferc-butil 4-[6-(4,4-difluoro-1-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazinc-1-carboxilato (48) (0,15 g, 0,3 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (2 mL, 4 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante se concentró y se secó al vacío para proporcionar a sal de ácido hidroclórico del compuesto 49 (0,12 g, 92 % de rendimiento). MS ESI [M+H+]+ = 367,95.
Etapa 5 - Síntesis de 4-[6-(4,4-difluoro-1-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(1S)-1-(3-metoxifenyt)etit[-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0680): A 6-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (49) (0,11 g, 0,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxibenceno (0,05 g, 0,3 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto (P-0680) (10 mg, 6 % de rendimiento). El espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del compuesto. MS ESI [M+H+]+ = 545,4.
El Compuesto etil 4-[4-[4-[[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]carbamoil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]piperazina-1-carboxilato (P-0681) se preparó de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 18 y Esquema 15. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto. Ejemplo de referencia 19: Preparaciones de N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]4-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0574) y W-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)thicno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0569)
Esquema 16.
Figure imgf000177_0001
Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (50): A ferc-butil 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,2 g, 0,5 mmol; preparado mediante el procedimiento descrito en el esquema 10) en acetonitrilo (5 ml) se añadió 2,2,6.6-tetrameti)-4-(4,4.5,5-tetrameti]-t,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidropiridina (0,15 g, 0,57 mmol), [1,1'-bis(difetiilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (35 mg, 0,046 mmol), y acuoso carbonato de potasio (2 ml, 1 M). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100 °C por 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 50 como un sólido amarillo (0,15 g, 65 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 458,00. Este se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de 4-piperazin-1-il-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,.3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-dipirimidina (51): A ferc-butil 4-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-y))tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (0,2 g, 0,44 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (5 ml, 4 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto 51 como un sólido blancuzco (0,14 g, 89 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 358,05. Este se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3a - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-[6-(2,2,6,6-tetrametit-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0574): A 4-piperazin-1 -il-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (27 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-3-metoxi-benceno (16 mg, 0,09 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por ocho horas. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0574 como un sólido blanco (5 mg, 12 % de rendimiento). El espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del compuesto. MS(ESI) [M+H+]+ = 535,1.
Etapa 3b - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0569): A 4-piperaxin-1 -il-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (72 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió (4-nitrofenil) N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]carbamato (108 mg, 0,34 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100 °C por 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0569 como un sólido blanco (2 mg, 1,6 % de rendimiento). El espectro 1HNMR fue consistente con la estructura del compuesto. MS(ESI) [M+H+]+ = 539,0
Los Compuestos (2R)-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamida (P-0591), (2R)-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1 S)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0598), (2R)4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-piperazina-1 -carboxamida (P-0599), (2R)-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-i])tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0584), (2R)-N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etil]-4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0587), (2R)-t-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0608), y (2r )-4-[6-(1 ,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]-2-metil-piperazina-1-carboxamida (P-0609) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 19 y Esquema 16. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos.
Ejemplo de referencia 20: Preparación de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(2-metoxi-4-piridil)tieno [3,2-d] pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1 -carboxamida (P-0556)
Esquema 17.
Figure imgf000178_0001
Etapa 1 - Síntesis de 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (52): A una mezcla de 6-bromo-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (0,98 g, 2,98 mmol; preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 18) y (4-nitrofenil) N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]carbamato (2,38 g, 5,97 mmol) en acetonitrilo (12 mL) se añadió trietilamina (1,2 mL). La reacción se calentó hasta 100 °C por 30 minutos en microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 52 (1,24 g, 81 % de rendimiento).
Etapa 2 - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(2-metoxi-4-piridil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxamida (P-0556): A 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N-[(1S)-1-(3-cloropbenil)etil]-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxamida) (52) (35 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (21 mg, 0,09 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (9 mg, 0,012 mmol), y una solución de acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C por dos horas y luego a 40 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0556 como un sólido blancuzco (4 mg, 9 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 537,0.
El Compuesto N-[(1S)-]-(3-clorofenil)etil]-4-[6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-cartioxamida (P-0557) se preparó de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 20 y Esquema 17. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Ejemplo de referencia 21: Preparaciones de 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(4-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidina (P-0607) y 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1 S)-1 -(4-fluorofenyt)etilipiperidina-1 -carboxamida (P-0603).
Esquema 18.
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Etapa 1 - Síntesis de 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(4-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidina (P-0607): A 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (0,15 g, 0,48 mmol; preparado mediante el procedimiento descrito a Ejemplo 11 y Esquema 11) en metanol (4 ml) y tetrahidrofuran (4 mL) se añadió paladio sobre carbono (10 %, húmedo, 25 mg). La mezcla se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi) por dos horas. Después de la eliminación del catalizador y el solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto P-607 como un sólido amarillo pálido (0,14 g, 83 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS(ESI) [M+H+]+ = 314,0.
Etapa 2 - Síntesis de 4-[6-(1,3-dimeti)pirazot-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxamida (P-0603): A 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-y))tieno[3,2-d]pirimidina (P-0607) (15 mg, 0,048 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 1-fluoro-4-[(1S)-1-isocianatoetil]benceno (16 mg, 0,1 mmol) seguido por trietilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró, se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0603 como un sólido blancuzco (4 mg, 17 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS(ESI) [M+H+]+ = 479,0.
El Compuesto 4-[6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-i]-N-[(4-fluorofenil)metil]piperidina-1-carboxamida (P-0604) se preparó de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 21 y Esquema 18. Los datos del datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Ejemplo de referencia 22: Preparación de 4-metil-N-[4-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil]bencenosulfonamida (P-0623)
Esquema 19.
Figure imgf000179_0002
A 4-cloro-6-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (45 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 4-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]bencenosulfonamida (94 mg, 0,25 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (12 mg, 0,06 mmol), y acuoso carbonato de potasio (1 ml, 1 m ). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por nueve horas. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (P-0623) como un sólido blancuzco (28 mg, 29 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. Ms (ESI) [M+H+]+ = 396,1.
El Compuesto N-[4-(6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil]metanosulfonamida (P-0622) se preparó de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 22 y Esquema 19. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto.
Ejemplo de referencia 23: Preparación de N-bencil-4-[6-(1-metilpiraxol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0626).
Esquema 20.
Figure imgf000180_0001
Una solución de 4-cloro-6-(1-metilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina (42 mg, 0,17 mmol; preparada mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 y Esquema 11), N-bencilpiperaxina-1-carboxamida (41 mg, 0,19 mmol; preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y Esquema 9) y N,N-dietiletanamina (0,1 mL, 0,717 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a 50 °C por cinco horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto P-0626 como un sólido marrón claro (35 mg, 48 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]4 = 434,3.
Los Compuestos 4-[6-(1-metilpirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-N-fenil-piperazina-1-carboxamida (P-0627) y N-fenil-4-[6-[4-(p-tolilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0625) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 23 y Esquema 20. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructura del compuesto. Los datos de espectometría de masa observada se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo de referencia 24: Preparaciones de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-4-[6-(1-metilsulfonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)tieno[3,2-dipirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0553) y N-[(1 S)-1 -(3-clorofenil)etil]-4-[6-[1 -(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0552).
Esquema 21.
Figure imgf000181_0001
Etapa 1 - Síntesis de terc-butil 4-[4-[4-[1(1S)-1-(3-clorofenil)etil]carbamoil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (54): A 4-(6-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-i])-N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (52) (194 mg, 0,38 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (117,88 mg, 0,38 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (24 mg, 0,03 mmol) en 1,4 dioxano se añadió carbonato de potasio (1M aq, 1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C por cuatro horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 54.
Etapa 2 - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida hidrocloruro (55): A ferc-butil 4-[4-[4-[[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]carbamoil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (54) (163 mg, 0,27 mmol) en 1,4 dioxano se añadió ácido hidroclórico en dioxano (0,7 mL, 4M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. Después de la eliminación de solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 55. Este se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3a - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-4-[6-(1-metilsulfonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxamida (P-0553): A N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil.-4-[6-(1,2,3,6-tetrihidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1 -carboxamida (55) (49 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo se añadió metanosulfonil cloruro (21,97 mg, 0,19 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0553 (5 mg, 8,6 % de rendimiento). Los datos del 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 589,7.
Etapa 3b - Síntesis de N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-4-[6-[1-(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-iltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxamida (P-0552): A N-[(1S)-1-(3-clorofenil)etil]-2,2-dimetil-4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida hidrocloruro (55) (49 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo se añadió ciclopropanocarbonil cloruro (20,04 mg, 0,19 mmol), seguido por N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0552 como un sólido blanco esponjoso (11 mg, 20 % de rendimiento). Los datos del 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 579,3.
Los Compuestos N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[6-(1-metilsulfonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida(P-0568), N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxamida (P-0615) y terc-butil 4-[4-[4-[(4-fluorofenil)metilcarbamoil]piperazin-1-il]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato (P-0616) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 24 y Esquema 21. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos. Los datos de espectometría de masa observada se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo de referencia 25: Preparaciones de 4-fluoro-N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0561), N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]metanosulfonamida (P-0555) y N-[4-[6-[1 -(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin4-il]tieno[3,2-d]pirimidin4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0554).
Esquema 22.
Figure imgf000182_0001
Etapa 1-Síntesis de 4-cloro-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (56): Una solución de terc-butil 4-(4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (36) (865 mg, 2,46 mmol, preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 y Esquema 12) en acetonitrilo se desgasificó y se enjuagó con argón. A esta solución se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (6 mL, 4 M). Esta se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El precipitado se recogió y se secó al vacío para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto 56 como un sólido blanco. Este se usó para la siguiente reacción sin purificación,
Etapa 2 -Síntesis de [4-(4-clorotieno[3,2-djpirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolino-metanona (57):
Una solución de 4-cloro-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina hidrocloruro (56) (0,11 g, 0,36 mmol) en acetonitrilo se desgasificó y se enjuagó con argón. A esta solución se añadió morfolina-4-carbonil cloruro (0,11 g, 0,73 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmol). Esta se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado se trituró con acetato de etilo y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto 57. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3-Síntesis de terc-butil N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d']pirimidin-4-il]fenil]carbamato (58): A una mezcla de [4-('4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolinometanona (57) (0,2 g, 0,53 mmol), terc-butil N-[4-(4,4,5,5-tetrainetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato (0,2 g, 0,64 mmol), dicloro(1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(ii) aducto de acetona (0,03 g, 0,04 mmol) en acetonitrilo se añadió acuoso carbonato de potasio (3 mL, 1M). La mezcla se desgasificó y se enjuagó con argón. Esta se agitó a 80°C por tres horas. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo/agua. El precipitado se recogió y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 58 como un sólido gris (200 mg, 64 % de rendimiento). Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 4-Síntesis de [4-[4-(4-aminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolinometanona (59): A ferc-butil N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]carbamato (58) (0,2 g, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano se añadió ácido hidroclórico en dioxano (10 mL, 4 M). Esta se agitó a temperatura ambiente por dos días. El precipitado se recogió y se secó al vacío para proporcionar la sal de ácido hidroclórico del compuesto 59. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 5 - Síntesis de 4-fluoro-N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0561): A [4-[4-(4-aminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolino-metanona (59) (69,5 mg, 0,16 mmol) en piridina se añadió 4-fluorobencenosulfonil cloruro (32,09 mg, 0,16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo argón. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0561 (7 mg, 7 % de rendimiento). Los datos del 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 579,8.
Etapa 6 - Síntesis de N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]metanosulfonamida (P-0555): A [4-[4-(4-aminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolino-metanona (59) (88 mg, 0,21 mmol) en piridina (4 mL) se añadió metanosulfonil cloruro (0,03 ml, 0,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo argón. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0555 (14 mg, 13 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 499,9.
Etapa 7 - Síntesis de N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]thicno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0554): A [4-[4-(4-aminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-morfolina-metanona (59) (88 mg, 0,21 mmol) en piridina (4 mL) se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,04 ml, 0,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo argón. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0554 (2,5 mg, 2 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 525,9.
Los Compuestos N-[4-[6-[1-(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0571), N-[4-[6-[1-(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin4-il]fenil]4-fluoro-bencenosulfonamida (P-0570), 4-metil-N-[4-[6-[1-(morfolina-4-carbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0590) y 4-metil-N-[4-[6-(4-piperidil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]bencenosulfonamida (P-0592) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 25 y Esquema 22. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos. Los datos de espectometría de masa observada se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo de referencia 26: Preparación de N-[4-[6-[1-(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0571).
Esquema 23.
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Etapa 1 - Síntesis de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanosulfonamida (71): A 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (70) (710 mg, 3,24 mmol) en piridina (4 mL) se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,82 ml, 8,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas y media. La mezcla de reacción se concentró dos veces después de la adición de tolueno. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 71 como un sólido blancuzco. MS (ESI) [M+H+]+ = 324,15 y MS (ESI) [M-H+]- 322,15.
Etapa 2 - Síntesis de terc-butil 4-[4-[4-(ciclopropilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (72): A ferc-butil 4-(4-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanosulfonamida en acetonitrilo se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y acuoso carbonato de potasio (2 mL, 1M). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 120 °C por 20 minutos en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación de agente secante y el solvente, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 72. MS (ESI) [M+H+]+ = 513,0.
Etapa 3 - Síntesis de N-[4-[6-(1,2,1,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida hidrocloruro (73): A terc-butil 4-[4-[4-(ciclopropilsulfonilamino)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (72) (0,2 g, 0,39 mmol) en acetonitrilo se añadió ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (1 mL, 4 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Después de la eliminación de solvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar sal de ácido hidroclórico del compuesto 73. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 4 - Síntesis de N-[4-[6-[1-(ciclopropanocarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0571): A mezcla de ácido ciclopropanocarboxílico (0,01 ml, 0,09 mmol) y O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio (0,07 g, 0,18 mmol) en acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mezcla luego se añadió N-[4-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]ciclopropanosulfonamida hidrocloruro (73) (0,04 g, 0,09 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Después de la eliminación de solvente, el residuo se purificó HPLC preparativa para proporcionar el compuesto P-0571 como un sólido amarillo pálido (15 mg, 35 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 481,0.
Ejemplo de referencia 27: Preparaciones de 4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] anilina (P-0634), N-[4-16-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d] pirimidin-4-il]fenil]etanosulfonamida (P-0630), y N-bencil-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (P-0635):
Esquema 24.
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Etapa 1 - Síntesis de 4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]anilina (P-0634): A 4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidina (38) (0,12 g, 0,45 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,12 g, 0,55 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano complejo (0,05 g, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (1,2 ml, 13,37 mmol) en agua. La mezcla de reacción se calentó a 170 °C por 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto P-0634 (0,075 g, 51 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 321,8.
Etapa 2 - Síntesis de N-[4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]etanosulfonamida (P-0630): A 4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]anilina (P-0634) (0,03 g, 0,09 mmol) en dicloroetano (2 ml) se añadieron piridina (0,01 g, 0 mol), y etanosulfonil cloruro (0,05 g, 0,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto P-0630 (0,016 g, 40 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 413,8.
Síntesis de N-bencil-4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (P-0635): A 4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidina (0,03 g, 0,11 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), se añadieron N-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (0,05 g, 0,13 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)dicloruro diclorometano complejo (0,05 g, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (1,2 ml, 13,37 mmol) en agua. La reacción se calentó a 170 °C por 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó con cromatografía de columna para proporcionar el compuesto P-0635 (29 mg, 53 % de rendimiento). Los datos del espectro 1H NMR fueron consistentes con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 475,9.
Los Compuestos N-[4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]-4-nietil-bencenosulfonamida (P-0636), 1-[(4-fluorofenil)metil]-3-[4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]urea (P-0633), N-[4-[6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]acetamida (P-0632) y N-[4-[6-(4-iluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]fenil]benzamida (P-0631) se prepararon de acuerdo con el protocolo de síntesis del Ejemplo 27 y Esquema 24. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos. Los datos de espectometría de masa observada se muestran en la Tabla 5.
Los compuestos listados en la Tabla 5 (P-0546 a P-0640, P-0677 a P-0682, P-0703, P-0704 y P-0709) se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 9-27 y Esquemas 9-24 anteriores.
T A B L A 5
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(Continuación)
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Los compuestos listados en la Tabla 6 a continuación, por ejemplo, compuestos P-0683 a P-0725 y P-0731 se prepararon de acuerdo con los protocolos anteriores en los Ejemplos 1-3 y Esquemas 1-3. Los datos de 1H NMR y espectometría de masa fueron consistentes con la estructuras del compuestos.
TABLA 6
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo 28: Propiedades de los compuestos
Si bien la actividad inhibidora de los compuestos en cualquier quinasa c-kit y mutantes de la misma es importante para su actividad en el tratamiento de enfermedades, los compuestos descritos en el presente documento muestran propiedades favorables que proporcionan ventajas también como un producto farmacéutico.
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar trastornos relacionados con c-kit y mutantes de los mismos, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la transducción de señales de quinasa no regulada, que incluyen trastornos proliferativos celulares, trastornos fibróticos y trastornos metabólicos, entre otros. Como se describe con más detalle más abajo y en Lipson y otros, documento de EE.UU. 20040002534(Solicitud de EE.UU. 10/600, 868, presentada el 23 de junio de 2003), los trastornos de proliferación celular que pueden tratarse mediante la presente divulgación incluyen cánceres y trastornos de proliferación de mastocitos.
La presencia de c-kit o mutante(s) de c-kit también se ha asociado con un número de diferentes tipos de cánceres. Además, la asociación entre anomalías en c-kit y enfermedad no se limita al cáncer. Como tal, c-kit se ha asociado con neoplasias, que incluyen tumores de mastocitos, cáncer de pulmón microcítico, cáncer testicular, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, melanoma y tumores de mastocitos caninos, y enfermedades inflamatorias, que incluyen asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica múltiple, esclerosis, síndrome inflamatorio intestinal, rechazo de trasplantes e hipereosinofilia.
Ensayo bioquímico c-kit ilustrativo
Los ensayos para la actividad bioquímica basada en células de quinasa c-kit se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en las Patentes de EE. UU. No. 7498342y 7846941. El c-kit (o dominio quinasa del mismo) es una quinasa activa en AlphaScreen. Los valores de IC50 se determinan con respecto a la inhibición de la actividad de c-Kit quinasa, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración del compuesto. Los compuestos para probar se disolvieron en DMSO hasta una concentración de 20 mM. Estos se diluyeron 30 pL en 120 pL de DMSO (4 mM) y se añadió 1 pL a una placa de ensayo. A continuación, se diluyeron en serie 1:3 (50 pL a 100 pL de DMSO) para un total de 8 puntos. Las placas se prepararon de tal manera que cada reacción de quinasa sea de 20 pL en tampón de quinasa 1x (HEPES 50 mM, pH 7,2, MgCb 5 mM, MnCl2 5 mM, NP-40 al 0,01 %, BSA al 0,2 %), DMSO al 5 % y 10 pM ATP. El sustrato era biotina-(E4Y)3 100 nM (Open Source Biotech, Inc.). La C-kit quinasa estaba en 0,1 ng por muestra. Después de la incubación de la reacción de quinasa durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 5 pL de perlas de donante (perlas recubiertas de estreptavidina (Perkin Elmer Life Science) concentración final 1 pg/mL) en tampón de parada (EDTA 50 mM en tampón quinasa 1x), la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 5 pL de perlas aceptoras (perlas recubiertas con PY20 (Perkin Elmer Life Science) concentración final 1 pg/mL) en tampón de parada. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó la señal por pocillo en el lector AlphaQuest. El sustrato fosforilado da como resultado la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las perlas donantes y aceptoras de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad quinasa. Se usó la señal frente a la concentración compuesto para determinar la IC50.
Los compuestos también se probaron mediante el uso de un ensayo similar con una concentración de ATP 10 veces mayor. Para estas muestras, los compuestos para probar se disolvieron en DMSO hasta una concentración de 20 mM. Estos se diluyeron 30 pL en 120 pL de DMSO (4 mM) y se añadió 1 pL a una placa de ensayo. A continuación, se diluyeron en serie 1:3 (50 pL a 100 pL de DMSO) para un total de 8 puntos. Las placas se prepararon de tal manera que cada reacción de quinasa sea de 20 pL en tampón de quinasa 1x (HEPES 25 mM, pH 7,5, MgCb 2 mM, MnCb 2 mM, Tween-20 al 0,01 %, DTT 1 mM y BSA al 0,001 %), DMSO al 5 % y ATP 100 pM. El sustrato era biotina-(E4Y) 1030 nM (Upstate Biotech Cat# 12-440). La C-kit quinasa estaba en 1 ng por muestra. Después de la incubación de la reacción de quinasa durante 1 hora a temperatura ambiente, 5 pL de perlas de donante (perlas recubiertas de estreptavidina (Perkin Elmer Life Science) concentración final 10 pg/mL) en tampón de parada (HEPES 25 mM a pH 7,5, EDTA 100 mM, BSA al 0,3 %), la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 5 pL de perlas aceptoras (perlas recubiertas con PY20 (Perkin Elmer Life Science) concentración final 10 pg/mL) en tampón de parada. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pocillo se leyó en el lector AlphaQuest o Envision (Perkin Elmer Life Science). El sustrato fosforilado da como resultado la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las perlas donantes y aceptoras de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad quinasa. Se usó la señal frente a la concentración compuesto para determinar la IC50.
La enzima c-kit usada en el ensayo más arriba se obtuvo de Cell Signaling Technology (Cat. #7754) o se preparó como sigue: Se diseñó un kit de codificación de plásmidos (ADN y secuencias de proteínas codificadas que se muestran más abajo) mediante el uso de procedimientos comunes de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El ADN complementario clonado de varios tejidos humanos se adquirió de Invitrogen y estos se usaron como sustratos en las reacciones de PCR. Se diseñaron cebadores de oligonucleótidos sintéticos personalizados específicos para iniciar el producto de PCR, y también para proporcionar los sitios de escisión de enzimas de restricción apropiados para la ligazón con los plásmidos. La secuencia completa que codifica la enzima se realizó mediante un procedimiento de síntesis de genes, mediante el uso de oligonucleótidos sintéticos personalizados que cubren la secuencia codificante completa (Invitrogen, véase más abajo).
El plásmido usado para la ligazón con los insertos que codifican la quinasa fue un derivado de pET (Novagen) para la expresión mediante el uso de E. coli. El kit quinasa se diseñó para incluir una etiqueta de histidina para purificación mediante el uso de cromatografía de afinidad de metales. El plásmido que codifica la quinasa se diseñó como ARNm bicistrónico para coexpresar una segunda proteína que modifica la proteína quinasa durante su expresión en la célula huésped. La proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP) se coexpresó para la desfosforilación de las fosfo-tirosinas.
Para la expresión de proteínas, el plásmido que contenía el gen Kit se transformó en las cepas de E. coli BL21(DE3)RlL y los transformantes se seleccionaron para el crecimiento en placas de agar LB que contenían los antibióticos apropiados. Se cultivaron colonias individuales durante toda la noche a 37 °C en 200 mL de medio TB (caldo Terrific). Se inocularon 16 x 1 L de medio TB fresco en matraces de 2,8 L con 10 mL de cultivo durante toda la noche y se cultivaron con agitación constante a 37 °C. Una vez que los cultivos alcanzaron una absorbancia de 1,0 a 600 nm, se añadió IPTG y se dejaron crecer los cultivos durante 12 a 18 horas más a temperaturas que oscilaban entre 12-30 °C. Las células se recolectaron por centrifugación y los sedimentos se congelaron a -80 °C hasta que estuvieron listos para la lisis.
Para purificación de proteínas; los sedimentos de células de E. coli congelados se resuspendieron en tampón de lisis y se lisaron mediante el uso de procedimientos mecánicos estándar. La proteína se purificó mediante etiquetas de poli-histidina mediante el uso de IMAC de purificación por afinidad de metal inmovilizado. El kit quinasa se purificó mediante el uso de un proceso de purificación de 3 etapas que utilizó; IMAC, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico. La etiqueta de poli-histidina se eliminó mediante el uso de trombina (Calbiochem).
Los compuestos se analizaron mediante el uso de un ensayo similar al descrito más arriba, mediante el uso en un volumen final de reacción de 25 pL: c-Kit (h) (5-10 mU) en Mo PS 8 mM a pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 10 mM MnCh, poli 0,1 mg/mL (Glu, Tyr) 4:1, acetato de Mg 10 mM y y- 33P-ATP (aproximadamente 500 cpm/pmol), con concentraciones apropiadas de compuesto. Se incubó durante 40 minutos a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de 5 pL de ácido fosfórico al 3 %. Se vertieron 10 pL de cada muestra en Filtermat A y se lavaron 3 veces con ácido fosfórico 75 mM, una vez con metanol, se secaron y se midieron en un contador de centelleo (realizado en Upstate USA, Charlottesville, VA).
Ensayo bioquímico de c-kit muíante ilustrativo
El c-kit mutante D816V (o dominio quinasa del mismo) es una quinasa activa en AlphaScreen. Los valores de IC50 se determinan con respecto a la inhibición de la actividad quinasa D816V mutante de c-Kit, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide en función de la concentración del compuesto. Los compuestos para probar se disolvieron en DMSO hasta una concentración de 20 mM. Estos se diluyeron 30 pL en 120 pL de DMSO (4 mM) y se añadió 1 pL a una placa de ensayo. A continuación, se diluyeron en serie 1:3 (50 pL a 100 pL de DMSO) para un total de 8 puntos. Las placas se prepararon de tal manera que cada reacción de quinasa es 20 pL en tampón de quinasa 1x (HEPES 25 mM, pH 7,2, MgCl28 mM, MnCl22 mM, NaCl 50 mM, Brij al 0,01 %, DTT 1 mM, BSA al 0,01 %), DMSO al 5 % y ATP 10 pM. El sustrato era biotina-(E4Y)10 30 nM (EMD Millipore, Cat# 12-440). La quinasa C-kit mutante D816V era 0,75 ng por muestra. Después de la incubación de la reacción de quinasa durante 30 minutos a temperatura ambiente, 5 pL de perlas de donante (perlas recubiertas de estreptavidina (Perkin Elmer Life Science) concentración final 7,5 pg/mL) en tampón de parada (Hepes 25 mM a pH 7,5, EDTA 100 mM, BSA al 0,01 %), la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 5 pL de perlas aceptoras (perlas recubiertas con PY20 (Perkin Elmer Life Science) concentración final 7,5 ug/mL) en tampón de parada. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó la señal por pocillo en el lector EnVision. El sustrato fosforilado da como resultado la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las perlas donantes y aceptoras de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad quinasa. Se usó la señal frente a la concentración compuesto para determinar la IC50.
Expresión y purificación de proteínas
El c-kit mutante D816V recombinante (residuos 551-934, residuos del dominio de inserción de quinasa 694-753 suprimidos) con una etiqueta N-terminal 6x-histidina se expresó en E. coli Arctic Express (DE3) RIL (Stratagene). Las células se cultivaron en medio de caldo Terrific (TB) a una OD600 de 0,6 a 37 °C a la que se le redujo la temperatura a 10 °C, la proteína se indujo con IPTG 1,0 mM durante 18 horas y se cosechó por centrifugación a 8000 x g durante 20 minutos. Las células se resuspendieron en KPO4 0,1 M a pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol al 10 %, NP-40 al 0,75 %, imidazol 25 mM, BME 5 mM con lisozima 0,2 mg/mL, PMSF 2,0 mM, ADNasa I 25 pg/mL, se incubaron en hielo durante 30 minutos y se lisaron con un disruptor celular (MicroFluidics). El lisado se aclaró por centrifugación a 20 000 x g durante 2 horas. La proteína se capturó con resina Talon (Clontech). Las proteínas contaminantes se eliminaron mediante lavado con Tris-HCl 25 mM a pH 8,3, NaCl 250 mM, glicerol al 15 %, Triton X-100 al 1 % y la proteína se eluyó mediante el uso de EDTA 100 mM. La proteína se purificó adicionalmente mediante el uso de la columna de filtración en gel 26/600 Superdex 200 (GE) en Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 250 mM, glicerol al 15 %, BME 5 mM. La proteína se dividió en alícuotas y se congeló rápidamente en nitrógeno líquido.
Ensayos basados en células ilustrativas de la actividad quinasa c-kit mutante
Los inhibidores de c-Kit mutante D816V se evaluaron mediante el uso de una línea celular diseñada BaF3-FL KIT D816V o BaF3-FL KIT V560G/D816V. Las líneas celulares BaF3-FL KIT D816V se crearon mediante la introducción de construcciones de longitud completa del KIT mutante (D816V) que hacen que las células dependan de la quinasa introducida para el crecimiento. Los inhibidores de la quinasa c-Kit mutante D816V reducen o eliminan la activación mediada por la quinasa c-Kit mutante D816V, lo que da como resultado una proliferación celular reducida de las células BaF3-FL Kit mutante D816V. Esta inhibición se mide por el efecto de la concentración del compuesto sobre el crecimiento celular para evaluar los valores de IC50. Las células BaF3-FL KIT D816V se sembraron a 1 x 104 células por pocillo de una placa de cultivo celular de 96 pocillos en 50 pL de medio de cultivo celular de RPMI Medium IX (Invitrogen #11875-093) suplementado con FBS al 10 % (Invitrogen #10438), 1 % de aminoácidos no esenciales (Invitrogen #11140), 1 % de penicilina estreptomicina (Invitrogen #15140), 1 % de L-glutamina (Invitrogen #25030-081). Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración de 5 mM y se diluyeron en serie 1:3 para un total de ocho puntos y se agregaron a las células hasta una concentración máxima final de 10 pM en 100 pL de medio de cultivo celular (concentración final de DMSO al 0,2 %). Las células también se trataron con Dasatinib como control positivo. Las células se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante tres días. El tampón ATPlite (Perkin Elmer #6016739) y el sustrato se equilibraron a temperatura ambiente, y se reconstituyó la enzima/sustrato Luciferasa de luciérnaga recombinante/D-Luciferina. Las placas de células se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se lisaron mediante la adición de 25 uL por pocillo del reactivo ATPlite. La placa se mezcló durante 5 minutos en un agitador de placas para lisar las células. Las placas se leyeron en un Tecan Safire mediante el uso del protocolo de luminiscencia modificado para leer 0,1 s por pocillo. La lectura de luminiscencia evalúa el contenido de ATP, que se correlaciona directamente con el número de células de tal manera que la lectura como una función de la concentración del compuesto se usa para determinar el valor IC50.
Los plásmidos P75635 y P75565 se diseñaron para la expresión de células de mamíferos. En ambos plásmidos, el gen homólogo del oncogén viral del sarcoma felino Hardy-Zuckerman 4 de v-kit humano de longitud completa (acceso NCBI NM_000222, KIT, residuos M1-V976) se subclonó en el vector pCI-Neo (Promega E1841). El plásmido P75635 contiene la mutación del residuo ácido aspártico 816 en valina. El plásmido P75565 contiene la doble mutación de los residuos Valina 560 en Glicina y Ácido aspártico 816 en Valina. El vector de expresión de mamíferos pCI-neo lleva la región potenciadora/promotora temprana inmediata del citomegalovirus humano (CMV) para promover la expresión constitutiva de KIT y contiene el gen de la neomicina fosfotransferasa, un marcador seleccionable.
Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar a medida que varían las condiciones del ensayo. Los niveles de inhibición determinados en las condiciones descritas en el presente documento representan una actividad relativa para los compuestos probados en las condiciones específicas empleadas. Es probable que los ensayos basados en células muestren variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad del mismo a cualquiera de los cambios en las condiciones del ensayo. Como tal, algún nivel de inhibición en los ensayos basados en células es indicativo de que los compuestos tienen alguna actividad inhibitoria para esas células, mientras que la falta de inhibición más abajo del umbral de la concentración más alta probada no necesariamente indica que el compuesto no tenga actividad inhibitoria en las células, solo que, bajo las condiciones probadas, no se observa inhibición. En algunos casos, los compuestos no se probaron en todos los ensayos, o los resultados de los ensayos no fueron válidos.
La siguiente tabla proporciona datos que indican la actividad inhibidora bioquímica de c-kit y c-kit D816V para compuestos ilustrativos como se describe en el presente documento. En la tabla más abajo, la actividad en los ensayos de kit y kit mutante se proporciona como sigue: ++ = 0,0001 < IC50 < 1 pM; + = 1 pM < IC50 < 10 pM, = 10 pM < IC50 < 200 pM.
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Compuestos P-0001 a P-0731, es decir, compuestos P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060. P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189. P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0247, P-0248, P-0249, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0379, P-0380, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0397, P-0398, P-0399, P-0400. P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P-0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0421, P-0422, P-0423, P-0424, P-0425, P-0426, P-0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P-0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0439, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P-0444, P-0445, P-0446, P-0447, P-0448, P-0449, P-0450, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P-0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P-0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P-0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0506, P-0507, P-0508. P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P-0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P-0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P-0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P-0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P-0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P-0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P-0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P-0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P-0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P-0586, P-0587, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P-0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P-0602, P-0603. P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P-0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P-0618, P-0619, P-0620. P-0621. P-0622, P-0623, P-0624, P-0625, P-0626, P-0627, P-0628, P-0629, P-0630, P-0631, P-0632,

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la Fórmula (IIa-1):
    Figure imgf000227_0001
    o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)SO2 , -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)- o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H o alquilo C1-4;
    Z se selecciona de arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida independientemente con 1-3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2 , CN, -OH, -NH2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2,-S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf, en donde Rf es alquilo o arilo C1-6; o en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Rh seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; y R1 es arilo opcionalmente sustituido con:
    (i) 1-3 sustituyentes R3 seleccionados independientemente de halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR1, -SR¡ -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2 , -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, R1 o -NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, -N(Rk)(Rk), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rj; o
    (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o
    (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o
    (iv) 1-3 sustituyentes R7 seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi; o
    (v) 1-3 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C 1-6, -OH, -CN, -NO2 , -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 , -OCH2F; o
    (vi) 1-3 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3 , -OCH3 , OCH2CH3 , -O-CH(CH3)2, -OH,
    -CN, -NO2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NHSO2CH3 , -NH2C(O)-, CH3n Hc (O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3 )2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4)OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4-morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1-piperidinilo, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butil-SO2NH-, en donde cada uno de sustituyente R1, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3 , alquilo C1-6, ciclopropilo,-OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3 NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3 )2NC(O)-, (CH3 )2NS(O)2-, (CH3 )2S(O)2NH- o CH3SO2; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde cada Rg es independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
    Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH;
    cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2)n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo; y
    el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L se selecciona de un enlace, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)NH- o -C(=NH)NH-; o Z se selecciona de arilo, arilalquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de
    CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 deuterado, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo
    C3-6, heterociclilo, -NH2 o -N(alquilo C1-6)2 ; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N o S.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde Z es fenilo, bencilo, 1-metilbencilo, 1 -etilbencilo, bencilmetilo, 1-naftalenilo, 2-naftalenilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3-benzoxazolilo, tiofenilo, tiozolilo, benzotiofenilo, pirazolilo, piridilo, piridilmetilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,
  2. 2,3-oxadiazolilo, 1,
  3. 3,
  4. 4-oxadiazolilo, 1,3,
  5. 5-oxadiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados independientemente de -CH3 , CD3 , etilo, propilo, butilo, isopropilo,
    CN, NO2 , NH2 , -N(CH3)2, halógeno, -OCH3 , -OCH(CH3)2, -OCD3 , ciclopropilo, CF3 , CHF2 , -OCF3 , -OCH ciclopropilmetilo.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es fenilo o indanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 miembros independientemente seleccionado de halógeno, -CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, CH3SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, butil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2-, morfolinilo, piperidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, piperdinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, t-butoxicarbonilo o 2-(4-morfolinil)-etilo.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000229_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000230_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000231_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000232_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000233_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000234_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000235_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000236_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000237_0001
    Figure imgf000238_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000239_0001
    (C o n tin u a c ió n )
    Figure imgf000240_0001
    Figure imgf000241_0001
    (C o n tin u a c ió n )
    Figure imgf000242_0001
    Figure imgf000243_0001
    (C o n tin u a c ió n )
    Figure imgf000244_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000245_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000246_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000247_0001
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección mediada por una proteína quinasa, dicho uso comprende:
    administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de dicho compuesto, en donde la proteína quinasa es una proteína c-kit o una proteína quinasa c-kit mutante; y
    en donde la enfermedad o afección se selecciona de un cáncer, tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis.
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