JP5792171B2 - 白血病を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的には白血病の治療に関し、具体的には、メニンとMLLおよびMLL融合腫瘍性タンパク質との相互作用を阻害する組成物、並びに方法、さらに、このような組成物をスクリーニングによって得るシステムおよび方法を提供する。
プロト癌遺伝子であるMixed Lineage Leukemia(MLL)に影響を与える染色体転座は、高悪性度のヒトの急性白血病において、子供においても成人においても発生する(Sorensen et al., J Clin Invest., 1994.93(1): p. 429-37., Cox, et al., Am J Clin PathoI., 2004. 122(2): p. 298-306.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。この染色体転座は、急性骨髄芽球性白血病(“AML”: acute myeloblastic leukemia)および急性リンパ性白血病(“ALL”: acute lymphoblastic leukemia)に罹患している乳児において特によく見られ、全ての乳児の急性白血病の症例の80%を占める。MLLと60個の相手遺伝子のうちの1つとの融合により、HOX遺伝子を上方制御するキメラ癌遺伝子が形成され、その結果、血液細胞の分化がブロックされて、最終的に急性白血病となる(Eguchi et al. Int J Hematol., 2003. 78(5): p. 390-401.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。MLL転座を有する白血病患者は予後が非常に悪く(5年間の生存率は35%)、新規な治療方針が、これらの白血病を治療するために緊急に必要とされていることは明白である(Slany. Hematol OncoI., 2005. 23(1): p. 1-9.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。メニンは、MLLに関連する白血病においてクリティカルな補助因子である。メニンは、Multiple Endocrine Neoplasia(MEN)遺伝子によってコード化される腫瘍抑制因子タンパク質である。メニンは、遍在的に発現する核タンパク質であり、転写因子、クロマチン修飾タンパク質、ならびに、DNAプロセッシングおよび修復タンパク質のコホートとの相互作用に関与する(Agarwal et al. Horm Metab Res., 2005. 37(6): p. 369-74.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。メニンの生物学的機能は依然不明なままであり、状況によって変わる。メニンは、内分泌器官においては腫瘍抑制因子として機能する(Marx. Nat Rev Cancer., 2005. 5(5): p. 367-75.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)が、骨髄系細胞においては発癌性の役割を有する(Yokoyama et al., Cell., 2005.123(2): p. 207-18.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。メニンが発癌性のMLL融合タンパク質と会合すると、HOX遺伝子の発現が構成的に上方制御され、造血細胞の増殖分化が損なわれ、白血病の発生を引き起こす。発癌性のMLL−AF9融合タンパク質が形質転換された骨髄系細胞は、効率的に増殖するためにメニンを必要とする(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA., 2006.103(4): p. 1018-23.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。メニンは、MLL−ENL、MLL−GAS7、および、MLL−AF6を含む、他のMLL転座によって誘発される癌化を維持するためにも必要である(Yokoyama et al., Cell., 2005.123(2): p. 207-18.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。これは、メニンが、MLLに関連する白血病において一般的な発癌性補助因子として機能することを実証し、かつ、メニンとMLL融合物との相互作用が、分子治療にとって貴重な標的であることを暗示している。MLL融合腫瘍性タンパク質の白血病誘発活性は、メニンとの会合に依存する。したがって、この相互作用を選択的に標的とすることによって、MLLに関連する白血病の新規な薬を開発するための魅力的な治療方法を提供できる可能性がある。
いくつかの実施形態では、本発明は、1つ以上のMLL融合タンパク質とメニンとの結合、および/または、MLL野生型とメニンとの結合を阻害する、白血病を治療するための組成物を提供する。また、いくつかの実施形態では、上記組成物はチエノピリミジン・クラスの化合物を含有する。一部の実施形態では、上記チエノピリミジン・クラスの化合物は、次の一般式で表わされる化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩である。
ここに提供する記載は添付の図面を参照しながら読めばより良好に理解できる。ただし、これらの図面は例として含めるのであって、限定を加えるものではない。
〔定義〕
「システム」という用語は、所望の目的を実現するためのネットワークを形成する一群の物体、化合物、方法、および/または、装置を指す。
一部の実施形態では、本発明は、白血病(例えば、MLLに関連する白血病などの急性白血病)を予防および/または治療するための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、メニンとMLL融合タンパク質とのタンパク質間相互作用、および/または、メニンとMLL野生型タンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害するための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、組成物および方法は、MLL融合の潜在的発癌(例えば、白血病誘発)能力にとって重要な相互作用を阻害する。一部の実施形態では、本発明は、メニンとMLL融合タンパク質との間、および/または、メニンとMLL野生型タンパク質との間の相互作用を阻害する、小分子の阻害剤を提供する。一部の実施形態では、組成物および方法は、MLL融合の潜在的発癌(例えば、白血病誘発)能力を無効化(例えば、阻害、抑制、根絶など)する。一部の実施形態では、組成物は、対象とする治療(例えば、抗白血病薬剤)において有用である。一部の実施形態では、化合物は、メニンとMLLとの相互作用を妨害する。
化合物1〜3および5〜8は、Chembridge Corporation社から市販されている。化合物9は、Asinex社から市販されている。化合物10は、InterbioScreen Ltd.社から市販されている。化合物11および32〜41は、Chemdiv Inc.社から市販されている。化合物12〜27および31は、Enamine社市販されている。化合物4は、Labotest社(LT00160569)から市販されている。化合物28〜30は、Princeton Biomolecular Research社から市販されている。残りの化合物は、下記の商業ソースから入手、または、合成した。化合物2、4、6〜8、26、27、64〜72、および、75〜76は、HCl塩として使用した。
〔化合物のスクリーニング〕
〔蛍光偏光アッセイ〕
MLLのメニンへの結合の阻害をモニタリングする際に有効なアッセイを、本発明の実施形態の開発時に実施した実験において開発した。高親和性メニン結合モチーフを有するMLLに由来する、フルオレセインで標識済みの12個のアミノ酸からなるペプチドを生成した(Yokoyama et al., Cell., 2005.123(2): p. 207-18.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。ペプチド(1.7kDa)がこれより非常に大きなメニン(−67kDa)に結合すると、フルオロフォア(N終端に位置するフルオレセインで標識済みのペプチド)の回転相関時間が大幅に変化し、したがって、蛍光偏光および蛍光異方性の測定結果が大きく増加する(500nmにおいて励起、525nmにおいて蛍光)。蛍光偏光法(FP)アッセイを使用し、メニンと50nMのフルオレセインで標識済みのMLLペプチドとの連続希釈物を用いて、メニンとMLLペプチドとの結合のKdを決定した。滴定曲線は、メニンとMLLとの相互作用のナノモル親和性(Kd=56nM)を示す。
上記FPアッセイが有する1つの潜在的な限界は、FPアッセイに干渉する可能性を有する化合物を選択し、いわゆる”偽陽性”を作り出してしまうリスクである。したがって、本発明の実施形態の開発時には、CIS−BIO社によって均一時間分解蛍光(“HTRF”: homogeneous time−resolve fluorescence)アッセイとして市販されている時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを、二次アッセイとして(例えば、結果を確認するために)使用した。一部の実施形態では、HTRFアッセイを一次アッセイとして使用し、FPアッセイを二次アッセイとして使用して、結果を確認してもかまわない。HTRFは、ユーロピウム・クリプテート(Eu3+クリプテート)供与体からアロフィコシアニン(XL665)受容体への、長時間蛍光の非蛍光エネルギー移動をベースとして、時間分解検出法と組み合わせた方法である。これらの2つのフルオロフォアが生体分子の相互作用によって結合すると、337nmでの励起の間にEu3+クリプテートによって捕捉されたエネルギーの一部が、供与体の620nmでの蛍光放射によって放出される一方で、残存エネルギーがXL665受容体に移動し、665nmで特異的蛍光として放出される。本発明およびその実施形態の開発において使用されるHTRFでは、Eu3+クリプテート供与体がマウスの抗6His単クローン抗体と接合し、この抗体がHis標識メニンに結合する。また、XL665受容体はストレプトアビジン(SA−XL665)に接合し、このストレプトアビジンがビオチン化MLLペプチドに結合する。メニンとMLLペプチドとの相互作用によって、供与体と受容体とが結合し、その結果、受容体へのエネルギー移動が起き、このエネルギー移動が665nmでの蛍光放射の増加、および、HTRF比(665nmにおける放射強度/620nmにおける放射強度)の増加に反映される。メニンとMLLとの相互作用を競合者が阻害することによって、供与体は受容体から分離され、その結果、665nmにおける放射が減少し、HTRF比が減少する。未標識のMLLペプチドを用いて滴定実験を実施することによって、上記アッセイを検証したところ、IC50=2.3μMとなり、FPデータと良好に一致したままであった。
本発明の実施形態において、および、その開発時に、飽和移動差(STD)実験、競合STD実験、および、WaterLOGSY実験によってNMR分光を実施して、化合物のメニンに対する結合を検証した。STDは、(例えば、製薬会社が)薬物スクリーニングのためによく使う蛍光法と大きく異なる原理に基づいて、信頼できる方法を提供する。STD実験の原理は、タンパク質から小分子への磁化の移動に基づいている。このような移動は、リガンドとタンパク質との接触が直接的である場合にだけ発生し、リガンドが結合状態と非結合状態との間で高速で入れ替わっている場合に検出可能である(Mayer & Meyer. J Am Chern Soc., 2001. 123(25): p. 6108-17.、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。タンパク質が飽和している状態とタンパク質が飽和していない状態とで記録されるリガンドの差スペクトルを分析する。化合物のメニンへの結合を検出するために、2.5μMのメニンの存在下における化合物のSTDスペクトルを測定する。実験の感度は、有意なサイズのメニン(−70kDa)が存在しているので高い。
本発明の実施形態の開発時に、メニンとMLLとの相互作用を標的とする化合物を特定するために、20μMでテストした65,000種類の化合物のハイスループットスクリーニング(HTS)を実施した。一次スクリーニングをFPで実施した。約1400種類の化合物が、阻害できることを一次スクリーニングにおいて示した。これらのうち、240種類を再確認した。用量反応曲線(DRC)を決定するために、FPと大きく干渉しない(これは非FPアッセイで確認した)180種類の化合物を選択した。用量反応曲線の決定は、独立した2つのFPアッセイ(フルオロフォアはFLSN_MLLおよびTexas Red_MLL)によって実施した(TR_MLLを使用して、フルオレセインに干渉する”偽陽性”を除外した)。DRCによって、40種類の化合物がどちらのFPアッセイにおいても活性を有することが示された。詳細にわたる分析をした後に、さらに分析する対象として、16種類の化合物を選択した。これらの化合物を、FP(両方のフルオロフォアを用いた)およびHTRFでテストした結果、5種類の化合物のIC50値が100μM未満であった。もっとも強力な化合物は、化合物1であり、IC50値が1.9μMであった。非常に強力な化合物を構造上2つのグループに分類することができ、これは2つのクラス(チエノピリミジン・クラスおよびベンゾジアゼピン・クラス)が存在することを示唆している。各グループの化合物をNMRによってテストし、各化合物がメニンに結合すること、および、結合するためにMLLと競合することを確認した。これは、該化合物の、抗白血病薬剤としての有用性を示唆している。
〔チエノピリミジン・クラスの化合物に関する詳細な調査〕
化合物1が、本発明の実施形態の開発時に実施したスクリーニングで、もっとも有効な阻害性化合物であった。化合物1(独立した商業ソースから得られる)について、メニンとMLLとの相互作用の阻害性をFPおよびHTRFで再テストすると、同じIC50値(1.9μM)が得られた(表1)。同じスクリーニングにおいて、構造的に関連する2つの化合物をさらに特定した(化合物2および化合物3、表1)。また、化合物1の41種類の類似体を商業ソースから購入し、10種類の類似体を合成し、メニンとMLLとの相互作用の阻害性についてFPアッセイでテストした。その結果、複数の活性化合物が見つかった(表1および表2)。化合物4は、親化合物に匹敵するインビトロIC50を示す上に溶解度が向上しているので、細胞研究にはより適している。化合物1をHCl塩に転化すると、溶解度が向上した化合物64が得られた。合成化合物65、66、67、および、70は、インビトロFPアッセイにおいてさらに強力な活性を示し(表2)、最も強力な化合物は化合物70であった(IC50=0.43μM)。表1および表2は、チエノピリミジン・クラスの複数の活性化合物のIC50に関するデータを一覧表にしたものである。
FPアッセイおよびHTRFアッセイにおいて、メニンに対するMLLの結合の阻害において活性を有するチエノピリミジン化合物をNMR実験においてテストして、MLLがメニンに直接結合していることを確認し、(例えば、凝集、タンパク質の変性、沈殿などによって引き起こされる)一切の無差別な阻害を除外した。NMRリガンド検出方法(例えば、STD、競合STD、WaterLOGSYなど)を使用して、MLLがメニンに結合していることを確認した(化合物1の代表的なスペクトルについては図1Aを参照せよ)。
合成スキーム1にしたがって、化合物65〜72を合成した。トリエチルアミンを塩基として用いて、エチルシアノアセテート2および硫黄元素でアルデヒド1を縮合して、チオフェン3を得た(Gewald反応)。加熱条件(120℃)下で化合物3をホルムアミド4で処理し、チエノピリミジン5を形成した。塩化オキサリル中で化合物5を還流させることによって塩素化を達成し、化合物6を産生した。6をピペラジン7で求核置換すると、化合物8が得られた。この化合物8を、次に、HCl塩9に転化した。
〔ベンゾジアゼピン・クラスの化合物に関する詳細な調査〕
化合物32は、HTSによって特定されたベンゾジアゼピン・クラスの化合物の中では最も有効な阻害を示した。化合物32を、メニンとMLLとの相互作用の阻害性について、FPおよびHTRFによって再テストすると、IC50=13μMであった(表3)。一次スクリーニングにおいて特定された構造的に関連する2つの化合物も再テストした(化合物33および化合物34、表3)。さらに、化合物32に対する類似度が85%である、ライブラリーから得られる化合物(一次スクリーニングでは、ヒットとして見つけられなかった)について、メニンとMLLとの相互作用の阻害性を、用量反応曲線において再テストすると、複数の活性化合物が得られた(表3)。表3は、ベンゾジアゼピン・クラスの複数の活性化合物のIC50に関するデータを一覧表にしたものである。化合物32の12種類の市販の類似体を注文し、テストを実施した結果、もとの化合物よりも良好なIC50値を有する化合物が1つ見つかった(化合物86、IC50=7.4μM)。各活性化合物を表3に示す。
FPアッセイおよびHTRFアッセイにおいて、メニンに対するMLLの結合の阻害において活性を有するベンゾジアゼピン化合物をNMR実験においてテストして、MLLがメニンに直接結合していることを確認し、(例えば、凝集、タンパク質の変性、沈殿などの非特異的な作用によって引き起こされる)一切の無差別な阻害を除外した。NMRリガンド検出方法(例えば、STD、競合STD、WaterLOGSYなど)を使用して、MLLがメニンに結合していることを確認した(化合物33の代表的なスペクトルについては図1Bを参照せよ)。
〔インビボ化合物テスト〕
〔ヒト細胞におけるメニンとMLLとの相互作用の阻害〕
チエノピリミジン(化合物64(MI−1)、化合物67(RJS−4−020)、化合物70(AS−1−19))化合物およびベンゾジアゼピン(化合物32(MI−2またはCCG−21196))化合物について、Flag−MLL−AF9を移入したHEK293細胞において免疫共沈降実験を適用してメニンとMLLとの相互作用の阻害性をテストした(図2を参照せよ)。どちらのクラスの化合物も、DMSOコントロールと比較して、この相互作用を、50μMおよび25μMの化合物濃度でヒト細胞において有効に阻害することができる。これは、薬物の候補としてさらに開発を進め得る潜在的能力を示している。
チエノピリミジン・クラスおよびベンゾジアゼピン・クラスの化合物の有効性を、ヒト株化細胞においてテストした。MTT生存率アッセイによって、細胞増殖に対する効果を調べた(Mosmann. Immunol Methods., 1983; 65(1-2):55-63,、本文献は全て参照によってここに引用されるものとする)。Hep−G2(肝臓)株化細胞およびHK−2(腎臓)株化細胞を用いた生存率アッセイ(MIT)を実施した結果、どちらのクラスの化合物の場合にも顕著な毒性の徴候が見られなかった(図3を参照せよ。化合物1(CCG_21397)、化合物4(CCG_21397_25)、化合物32(CCG_21196))。
ヒト白血病株化細胞における生存率アッセイを、チエノピリミジン・クラスおよびベンゾジアゼピン・クラスの代表的な化合物を用いて実施した。異なるMLL転座を有するMV4;11株化細胞、ML−2株化細胞、KOPN−8株化細胞、Karpas45株化細胞、MonoMac6株化細胞を含めた複数の株化細胞をテストして、ヒト白血病株化細胞の成長の阻害における、化合物の有効性を評価した。ヒト白血病株化細胞の増殖の非常に有効な抑制が、数マイクロモルから数十マイクロモルのGI50値(7μM〜25μM)を有するチエノピリミジン・クラスの化合物(具体的には、化合物64(CCG_21397またはMI−1)、化合物4(CCG_21397_25またはMI−1−25)(図4Aを参照せよ))の場合(図4Bを参照せよ)、および、インビトロFP実験においてチエノピリミジン・クラスの中でもっとも強力な化合物である化合物70(AS−1−19)の場合(表1および表2)に観察された。
チエノピリミジン化合物およびベンゾジアゼピン化合物をMTT生存率アッセイにおいてテストし、MLL転座を有しない他の白血病株化細胞の成長に対する効果を評価した。どちらのクラスの化合物の場合にも限定的な効果しか観察されなかったか、あるいは、そのような効果が一切観察されなかった(図6を参照せよ)。これは、MLL融合株化細胞の成長阻害における選択性を示している。
チエノピリミジン化合物(化合物70、AS−1−19)は、MTT細胞生存率アッセイによる測定結果によれば、MLL−AF9およびMLL−ENL融合タンパク質を導入済みのマウス骨髄において、細胞増殖の高い阻害性を示す(図7を参照せよ)。その一方で、E2A−HLF(pro−B−細胞白血病)を導入したマウス骨髄においては、この化合物の場合、細胞増殖の有意な阻害性が一切観察されなかった。これも、MLL転座を有する細胞の成長を、チエノピリミジン化合物が特異的に阻害することを示している。
アネキシンV/PI染色フローサイトメトリー実験によって、両方のクラスの化合物を、MLL白血病株化細胞(MV4;11およびTHP−1)におけるアポトーシス誘発能力について評価した(図8を参照せよ)。どちらのクラスの化合物も、MLL融合株化細胞において、数十マイクロモルの濃度(25μM〜50μM)でアポトーシスおよび細胞死を有効に誘発ことができる。この効果は、MLL−AF4細胞ではより顕著である(化合物64(MI−1および化合物32(MI−2)が25μMであれば、アポトーシス細胞が20%を超え、同じ実験条件での死細胞は20%を超える)。THP−1 MLL白血病細胞では、ベンゾジアゼピン・クラスの化合物の場合に、さらに顕著な効果が観察された。具体的には、化合物32(MI−2)で処理すると、50μMの化合物濃度において、アポトーシス細胞は約20%、死細胞は40%を超えた。チエノピリミジン化合物64(MI−1)で処理すると、効果はそれほど顕著でなかったが、DMSOコントロールに比較すればアポトーシスおよび細胞死が誘発された(図8を参照せよ)。
MLL融合下流標的の発現に対する両方のクラスの化合物の効果を、ルシフェラーゼ・レポーターアッセイ(図9を参照せよ)において、および、RT−PCR(図10を参照せよ)によって評価した。どちらのクラスの化合物(化合物64(MI−1)および化合物32(MI−2))も、MLL−AF9を移入したHEK293細胞におけるルシフェラーゼ・レポーターアッセイにおいて、プロモーターHoxa9のトランス活性化を有効に阻害することができる。負のコントロール化合物(RJS−3−080、および、化合物39(MI−8))の場合には、効果が一切観察されなかった。これは、インビトロのIC50値と良好に相関している。さらに、Hoxa9の発現の下方制御も、どちらのクラスの化合物の場合にも、THP−1細胞において実施したRT−PCR実験において観察され(図10を参照せよ)、化合物とともに7日間インキュベーションを行った後により顕著な効果が観察された。これらの化合物によって、MLLのもう1つの下流標的であるMeis1の発現レベルも低下した(図10bを参照せよ)。
チエノピリミジン(化合物67(RJS−4−020)および化合物70(AS−1−19))およびベンゾジアゼピン(化合物32(MI−2))を用いてTHP−1白血病細胞を処理すると、細胞表面におけるCD11bの発現が増加した(図11を参照せよ)。これは、化合物を用いた処理に応答して、これらの細胞が分化したことを示唆している。
〔さらに別の化合物〕
FPアッセイを用いてMaybridge断片ライブラリー(MFL)(多様な分子骨格、薬物としての特性、および、300Da未満の分子量を有する500種類の化合物)のサブセットをスクリーニングするために、実験を実施した。FPによるフルオレセインで標識済みのMLLペプチドの、メニンからの競争的置換について、MFLをスクリーニングした。
Claims (8)
- 白血病の治療のための、請求項1に記載の薬剤。
- 上記白血病がAMLまたはALLを包含する、請求項2に記載の薬剤。
- 白血病の治療のために、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤を非ヒト被験体に投与することを含む、方法。
- 上記白血病がAMLまたはALLを包含する、請求項7に記載の方法。
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