CN114539284A - 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 - Google Patents

经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供抑制menin与MLL1、MLL2及MLL‑融合致癌蛋白的相互作用的方法。该方法可用于治疗白血病、实体癌、糖尿病及其他依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或menin活性的疾病。本发明亦提供用于该方法中的组合物。

Description

经取代的MENIN-MLL抑制剂及使用方法
本申请是申请日为2017年03月15日、申请号为201780030597.6、发明名称为“经取代的MENIN-MLL抑制剂及使用方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2017年03月15日、申请号为PCT/US2017/022564)的分案申请。
交叉引用
本申请案主张以下申请的益处：2016年3月16日提交的第62/309,372号美国临时申请；2016年5月10日提交的第62/334,369号美国临时申请；2016年12月7日提交的第62/431,389号美国临时申请；及2017年1月16日提交的第62/446,640号美国临时申请，该申请案以引用方式并入本文中。
背景技术
混合谱系白血病(MLL)蛋白为组织蛋白甲基转移酶，其对于基因转录的表观遗传调控至关重要。许多急性白血病(包含急性骨髓母细胞性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)及混合谱系白血病(MLL))的特征均在于存在嵌合MLL融合蛋白，该嵌合MLL融合蛋白是位于第11条染色体q23带(11q23)的MLL基因因为染色体易位而产生。嵌合MLL融合蛋白保留MLLN-末端之大约1,400个氨基酸，但与大约80种配偶体蛋白(例如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7)中之一融合。MLL融合蛋白缺乏MLLC-末端之原始组织蛋白甲基转移酶活性，且获得调控诸多癌基因包含(HOX及MEIS1)转录的能力，从而所得增加细胞增殖且降低细胞分化，最终引起白血病。
menin蛋白由多发性内分泌肿瘤(MEN)基因编码，其系参与与DNA加工及修复蛋白、染色质修饰蛋白及诸多转录因子的相互作用的遍在表达的核蛋白(Agarwal等人，HormMetab Res,2005,37(6):369-374)。menin与MLL融合蛋白N-末端相结合系所观察到的MLL融合蛋白的致癌活性所需。此结合已展示会组成型上调HOX及MEIS1致癌基因表达且损害造血细胞增殖及分化，从而发生白血病。因menin已展示可用作MLL相关白血病中的一般致癌辅因子，故menin与MLL融合蛋白及MLL之间的相互作用代表潜在的化学治疗靶标。
具有MLL基因染色体易位的白血病患者、尤其婴儿具有极差的预后，其中5年存活率小于40％(Slany；Haematologica,2009,94(7):984-993)。亟需用以治疗该白血病的新颖治疗策略。因此，阻断menin-MLL相互作用之小分子抑制剂为用于治疗涉及MLL融合蛋白的疾病的有价值目标。
发明内容
本发明藉由提供用于抑制menin与MLL1、MLL2及MLL-融合致癌蛋白之蛋白质-蛋白质相互作用之组合物及方法来解决业内需要。本文之组合物及方法可用于治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或menin活性的疾病，例如白血病、实体癌及糖尿病。在一些实施方案中，本发明化合物与menin以非共价方式发生相互作用且抑制menin与MLL的相互作用。在一些实施方案中，本发明化合物以共价方式结合menin且抑制menin与MLL的相互作用。
在本文所提供化合物的一些实施方案中，该化合物以非共价方式或以共价方式结合至menin的任何一种或多种同种型(例如menin之同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3))。在某些实施方案中，menin蛋白与同种型1(SEQ IDNO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)共有60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高之序列一致性。
在一方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003495405570000031
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
在一方面，本发明提供式(II)化合物：
Figure BDA0003495405570000061
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3并不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。
对于式(I)或(II)的化合物而言，C可为5元至12元杂环，其中杂环包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，杂环选自哌啶基及哌嗪基。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，C选自
Figure BDA0003495405570000101
Figure BDA0003495405570000102
及
Figure BDA0003495405570000103
在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，C选自
Figure BDA0003495405570000104
Figure BDA0003495405570000111
及
Figure BDA0003495405570000112
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
对于式(I)或(II)的化合物而言，RC可选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；且B为3元至12元杂环。
对于式(I)或(II)的化合物而言，H可为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基。在一些实施方案中，H为
Figure BDA0003495405570000113
X1及X2各自独立地选自CR2及N；X3及X4各自独立地选自C及N；Y1及Y2各自独立地选自CR3、N、NR4、O及S；R1、R2及R3在每次出现时各自独立地选自氢及R50；且R4选自R51。在一些实施方案中，X3及X4各自为C。在一些实施方案中，X1为CR2，且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，X1为CR2，且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，Y2为CR3，且R3选自氢、卤素、-OH、-N(R52)2、-CN、-C(O)OR52、C1-3烷基及C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R1为C1-3卤代烷基。
对于式(I)或(II)的化合物而言，A可为5元至8元杂环，例如6元单环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，A选自亚哌啶基及亚哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000121
对于式(I)或(II)的化合物而言，B可为6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，B为任选地经一个或多个RB取代的亚吲哚基，例如
Figure BDA0003495405570000122
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；且B为亚吲哚基。
对于式(I)或(II)的化合物而言，H可经-CH2CF3取代。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为1至3的整数。在一些实施方案中，L1包括少于10个原子。在一些实施方案中，L1为-N(R51)-。在一些实施方案中，L2包括少于10个原子。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L2选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。在一些实施方案中，L3包括少于20个原子。在一些实施方案中，L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物选自表1。
对于式(I)化合物而言，L3可选自
Figure BDA0003495405570000123
及
Figure BDA0003495405570000124
任选地，R50为甲基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000125
及
Figure BDA0003495405570000131
任选地，R56为甲基。在某些方面中，本发明提供式(I)或(II)化合物的实质上纯的立体异构体。任选地，立体异构体系以至少90％对映异构体过量来提供。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A为3元至12元杂环；B为6元至12元双环杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L3之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R57选自：
-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2及-P(O)(R52)2；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自C1-6亚烷基、C2-6烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R56在每次出现时独立地选自：
-OR59、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
对于式(I)化合物而言，R57可选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-S(＝O)2NR53R54，例如-S(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。对于式(II)化合物而言，C可经-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-S(＝O)2NR53R54取代。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为
Figure BDA0003495405570000161
且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。任选地，R2选自-NH2、-CH3及-NHCH3。在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为
Figure BDA0003495405570000162
且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。任选地，R2选自-NH2、-CH3、-OCH3、-CH2OH及-NHCH3。对于式(I)或(II)的化合物而言，L3可选自
Figure BDA0003495405570000163
及
Figure BDA0003495405570000164
在某些方面中，本发明提供包括式(I)或(II)的化合物或盐及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物经配制用于经口给予。在一些实施方案中，药物组合物经配制用于注射。
在某些方面中，本发明提供抑制menin与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白及MLL部分串联重复中的一个或多个的相互作用的方法，其包括使menin与有效量的式(I)或(II)的化合物或盐进行接触。在某些方面中，本发明提供抑制menin-MLL相互作用的方法，其包括使menin与有效量的式(I)或(II)的化合物或盐进行接触，其中藉由MLL融合蛋白靶基因表达之减少来证实相互作用的抑制。在某些方面中，本发明提供稳定menin的方法，其包括使menin与式(I)或(II)的化合物或盐进行接触。
在实践任一目标方法时，MLL融合蛋白靶基因可为HOXA9、DLX2或MEIS1。接触可包括接触表达menin的细胞。在一些实施方案中，该方法包括给予第二治疗剂。在一些实施方案中，接触发生于体内。在一些实施方案中，接触发生于体外。
在某些方面中，本发明提供治疗与MLL融合蛋白有关之疾病或病状的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的式(I)或(II)的化合物或盐。在某些方面中，本发明提供治疗个体的疾病或病状的方法，其包括向个体给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中，疾病或病状包括白血病、血液学恶性肿瘤、实体肿瘤癌症、前列腺癌、乳癌、肝癌、脑肿瘤或糖尿病。在一些实施方案中，白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
在某些方面中，本发明提供治疗有需要的个体中因染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，该方法包括向个体给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐。在某些方面中，本发明提供治疗藉由menin与另一蛋白质之间的相互作用介导的病症的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐。在某些实施方案中，个体系人类。
在某些方面中，本发明提供包括本文所阐述的药物组合物及说明书(其指示使用该组合物来治疗患有藉由menin与另一蛋白质之间的相互作用介导的疾病或病状的个体)之药盒。
援引并入
本说明书中所提及之所有公开案、专利及专利申请案皆以引用方式并入本文中，其并入程度如同明确地及个别地指出将每一个别公开案、专利或专利申请案以引用方式并入一般。
附图说明
本发明的新颖特征详细陈述于随附权利要求书中。藉由参照陈述利用本发明原理的阐释性实施方案的下列详细阐述及附图将获得对本发明特征及优点的更佳理解，在附图中：
图1系人类menin同种型1之氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。
图2系人类menin同种型2之氨基酸序列(SEQ ID NO:2)。
图3系人类menin同种型3之氨基酸序列(SEQ ID NO:3)。
图4描绘媒介物及化合物治疗小鼠中的MV4；11肿瘤的体积变化。
图5描绘在治疗6天之后MLL白血病之媒介物及化合物治疗之异种移植小鼠模型中MV4；11-luc肿瘤的发光。
图6描绘自图5中所展示媒介物及化合物治疗小鼠获取之骨髓试样中的DLX2、HOXA9、MEIS1及CD11B的基因表达变化。
图7描绘媒介物及化合物治疗之具MV4；11-luc肿瘤的小鼠之存活曲线。
图8描绘媒介物及化合物治疗小鼠中的MV4；11肿瘤的体积变化。
图9描绘自媒介物及化合物治疗小鼠所获取之骨髓试样中的HOXA9、MEIS1及CD11B的基因表达变化。
图10描绘媒介物及化合物治疗之具MOLM13肿瘤的小鼠之存活曲线。
图11描绘在治疗6天之后MLL白血病之媒介物及化合物治疗之异种移植小鼠模型中MV4；11-luc肿瘤的发光。
图12描绘自图11中所展示媒介物及化合物治疗小鼠获取之骨髓试样中的HOXA9、MEIS1及CD11B的基因表达变化。
图13描绘媒介物及化合物治疗之具MOLM13肿瘤的小鼠之存活曲线。
发明详述
除非另外定义，否则本文所用之所有技术及科学术语皆具有与本领域技术人员通常所理解的意义相同的意义。
“MLL融合蛋白”系指与配偶体蛋白融合之具有MLL之N-末端片段之蛋白质。配偶体蛋白之非限制性实施例包含11q23、11q23.3、11q24、1p13.1、1p32(EPS15)、21q22、9p13.3、9p22(MLLT3/AF9)、ABI1、ABI2、ACACA、ACTN4、AFF1/AF4、AFF3/LAF4、AFF4/AF5、AKAP13、AP2A2、ARHGEF12、ARHGEF17、BCL9L、BTBD18、BUD13、C2CD3、CASC5、CASP8AP2、CBL、CEP164、CEP170B、CREBBP、DCP1A、DCPS、EEFSEC/SELB、ELL、EPS15、FLNA、FNBP1、FOXO3、GAS7、GMPS、KIAA1524、LAMC3、LOC100131626、MAML2、ME2、MLLT1/ENL、MLLT10/AF10、MLLT11/AF1Q、MLLT3/AF9、MLLT4/AF6、MLLT6/AF17、MYH11、MYO1F、NA、NEBL、NRIP3、PDS5A、PICALM、PRPF19、PTD、RUNDC3B、SEPT11、SEPT2、SEPT5、SEPT6、SEPT9、SMAP1、TET1、TNRC18、TOP3A、VAV1及Xq26.3(CT45A2)。可通过接合编码MLL蛋白的基因及编码配偶体蛋白的基因以产生融合基因来产生MLL融合蛋白。此融合基因的转译可产生具有源自每一原始蛋白质的功能性质之单一个或多个多肽。
在结合化学部分(例如烷基、烯基或炔基)使用时，术语“Cx-y”或“Cx-Cy”意欲包含在链中含有x至y个碳的基团。举例而言术语“Cx-y烷基”系指在链中含有x至y个碳之经取代或未经取代的饱和烃基团，包含直链烷基及具支链烷基。术语“Cx-y烯基”及“Cx-y炔基”分别系指含有至少一个双键或三键之经取代或未经取代的直链或具支链不饱和烃基团。除非在说明书中另外具体陈述，否则Cx-y烷基、Cx-y烯基或Cx-y炔基任选地经一个或多个取代基(例如本文所阐述之那些取代基)取代。
“碳环”系指每一环原子皆系碳原子之饱和、不饱和或芳香族环。碳环可包含3至10元单环、6元至12元双环及6元至12元桥接环。双环碳环之每一环可选自饱和环、不饱和环及芳香族环。在一些实施方案中，碳环系芳基。在一些实施方案中，碳环系环烷基。在一些实施方案中，碳环系环烯基。在一示例性实施方案中，芳香族环(例如苯基)可稠合至饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)。饱和、不饱和及芳香族双环(在化合价允许时)的任一组合包含于碳环之定义中。示例性碳环包含环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、二氢茚基及萘基。除非在说明书中另外具体陈述，碳环任选地经一个或多个取代基(例如本文所阐述之那些取代基)取代。
“杂环”系指包括一个或多个杂原子之饱和、不饱和或芳香族环。示例性杂原子包含N、O、Si、P、B及S原子。杂环包含3至10元单环、6元至12元双环及6元至12元桥接环。双环杂环之每一环可选自饱和、不饱和及芳香族环。杂环可在化合价允许时通过杂环的任一原子(例如杂环之碳或氮原子)附接至分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环系杂芳基。在一些实施方案中，杂环系杂环烷基。在一示例性实施方案中，杂环(例如吡啶基)可稠合至饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)。
“杂芳基”系指包括至少一个杂原子之3元至12元芳香族环，其中每一杂原子可独立地选自N、O及S。如本文中所使用，杂芳基环可选自单环或双环及稠合或桥接环系统环，其中环系统中的至少一个环系芳香族，亦即，其含有环状、非定域(4n+2)(π-电子系统(根据休克尔理论(Hückel theory))。杂芳基中的杂原子可任选地经氧化。一个或多个氮原子在存在时任选地发生季铵化。杂芳基可在化合价允许时通过杂芳基的任一原子(例如杂芳基之碳或氮原子)附接至分子的其余部分。杂芳基的实例包含(但不限于)氮杂
Figure BDA0003495405570000201
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0003495405570000202
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、
Figure BDA0003495405570000203
啉基、环戊[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]
Figure BDA0003495405570000204
啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧杂氮杂
Figure BDA0003495405570000211
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl、thienyl)。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“杂芳基”意欲包含如上文所定义任选地经一个或多个取代基(例如本文所阐述之那些取代基)取代的杂芳基。
本发明化合物亦包含那些化合物之结晶及无定形形式、药学上可接受的盐及具有相同类型活性之该化合物的活性代谢物，包含(例如)多晶型、假多晶型、溶剂合物、水合物、未溶剂化多晶型(包含无水物)、构象多晶型及化合物之无定形形式以及其混合物。
本文所阐述的化合物可展现其天然同位素丰度，或可以人工方式使一个或多个原子富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现之原子质量或质量数的具体同位素。本发明化合物之所有同位素变化形式(不论是否为放射性)皆涵盖于本发明范围内。举例而言，氢具有三种天然同位素，表示为1H(氕)、2H(氘)及3H(氚)。氕系自然界中最丰富的氢同位素。富集氘可提供某些治疗优点，例如延长体内半衰期和/或暴露，或可提供可用于研究体内药物消除及代谢途径的化合物。同位素富集的化合物可藉由本领域技术人员熟知之常规技术制得。
“异构体”系具有相同分子式之不同化合物。“立体异构体”系仅在原子在空间中的配置方式上不同之异构体。”对映异构体”系一对彼此不可重迭镜像之立体异构体。对映异构体对之1:1混合物为“外消旋”混合物。若适宜，则使用术语“(±)”来指示外消旋混合物。“非对映异构体(diastereoisomer或diastereomer)”系具有至少两个不对称原子但彼此并非镜像之立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。在化合物系纯对映异构体时，每一手性碳之立体化学可指定为R或S。绝对构型未知之经拆分化合物可视其在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文所阐述之某些化合物含有一个或多个不对称中心且可由此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体同位素形式，该形式之不对称中心可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明之化学实体、药物组合物及方法意欲包含所有该可能立体异构体，包含外消旋混合物、光学纯形式、非对映异构体混合物及中间体混合物。可使用手性合成子或手性试剂来制备旋光活性(R)-及(S)-异构体或使用常规技术来进行拆分。可通过任一适宜方法(包含(但不限于)手性层析及旋光测定法)来分析化合物之光学活性，且可测定一种立体异构体相对于另一异构体之优势度。
具有碳-碳双键或碳-氮双键之化学实体可以Z-或E形式(或顺式或反式形式形成)存在。另外，一些化学实体可以各种互变同位素形式存在。除非另外指定，否则本文所阐述之化学实体亦意欲包含所有Z、E及互变同位素形式。
术语“经取代”系指具有代替结构之一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“经取代”包含以下隐含条件：该取代系根据取代原子及取代基之允许化合价，且该取代产生稳定化合物，举例而言，其无法藉由(例如)重排、环化、消除等自发地历经转变。如本文中所使用，术语“经取代”预计包含有机化合物之所有可允许取代基。在一个广泛的方面中，可允许取代基包含有机化合物之非环状及环状、具支链及无支链、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基。适当有机化合物之可允许取代基可为一个或多个且相同或不同。出于本发明目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或任何满足杂原子化合价之本文所阐述有机化合物之可允许取代基。取代基可包含本文所阐述的任一取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫基羰基(例如硫基酯、硫基乙酸酯或硫基甲酸酯)、烷氧基、磷光酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳香族及杂芳香族部分。在一些实施方案中，取代基可包含本文所阐述的任一取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、侧硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基及杂芳基烷基，其中任一者可任选地经以下基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、侧硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；其中每一Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每一Ra在化合价允许时可任选地经以下基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、侧硫基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；且其中每一Rb独立地选自直接键或直链或具支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，且每一Rc为直链或具支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
本领域技术人员应理解，取代基可自身在适当时经取代。除非具体陈述为“未经取代”，否则本文所提及之化学部分应理解为包含经取代变体。举例而言，所提及之“杂芳基”基团或部分隐含地包含经取代及未经取代的变体。
在取代基由自左至右之其常规化学式指定之情形下，其同样涵盖源自自右至左书写结构之化学相同取代基，例如-CH2O-等效于-OCH2-。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”系指衍生自业内已知之各种有机及无机相对离子之盐。药学上可接受的酸加成盐可使用无机酸及有机酸来形成。可自其衍生盐的无机酸包含(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及诸如此类。可自其衍生盐之有机酸包含(例如)乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸及诸如此类。药学上可接受的碱加成盐可使用无机碱及有机碱来形成。可自其衍生盐之无机碱包含(例如)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝及诸如此类。可自其衍生盐之有机碱包含(例如)一级、二级及三级胺、经取代胺(包含天然经取代胺)、环状胺、碱离子交换树脂及诸如此类，具体而言，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙及镁之盐。
术语“有效量”或“治疗有效量”系指系足以影响预期应用(包含(但不限于)如下文所定义之疾病治疗)之本文所阐述化合物的量。治疗有效量可视以下因素有所变化：预期治疗应用(体内)或所治疗的个体及疾病病状(例如个体之体重及年龄)、疾病病状之严重程度、给予方式及诸如此类，其可易于由本领域技术人员确定。该术语亦适用于诱导靶细胞中的特定反应(例如减小血小板附着和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将视以下因素有所变化：所选特定化合物、所遵循给药方案、其是否与其他化合物组合给予、给予时刻、拟给予组织及携载其之物理递送系统。
如本文中所使用，“治疗(treatment或treating)”系指获得关于疾病、病症或医学病状之有益或期望结果(包含(但不限于)治疗益处和/或预防性益处)之方式。治疗性益处意指消灭或改善所治疗之潜在病症。另外，可藉由以下方式来达成治疗性益处：消灭或改善一或多种与潜在病症有关之生理学症状，从而在个体中观察到改良，但该个体仍可患有该潜在病症。在某些实施方案中，对于预防性益处而言，向处于发生特定疾病之风险下的个体者或向报告疾病之一或多种生理学症状的个体给予组合物，即使可能无法诊断此疾病。
本文所用之术语“治疗性效应”涵盖如上文所阐述之治疗性益处和/或预防性益处。预防性效应包含延迟或消除疾病或病状之出现，延迟或消除疾病或病状之症状之开始，减缓、中止或逆转疾病或病状之进展，或其任一组合。
本文所用之术语“共给予”、“组合给予”及其语法等效内容涵盖向动物(包含人类)给予两种或更多种药剂，从而药剂和/或其代谢物同时存在于个体中。共给予包含以分开组合物同时给予、以分开组合物在不同时间给予或以存在两种药剂之组合物给予。
术语“拮抗剂”及“抑制剂”可互换使用，且其系指能够抑制靶蛋白(例如menin、MLL1、MLL2和/或MLL融合蛋白)之生物功能(例如活性、表达、结合、蛋白质-蛋白质相互作用)的化合物。因此，术语“拮抗剂”及“抑制剂”系在靶蛋白的生物作用之背景中所定义。尽管本文之较佳拮抗剂特异性地与靶相互作用(例如结合)，但藉由与信号转导路径(靶蛋白系其中的成员)之其他成员相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物亦特定包含于此定义内。由拮抗剂抑制之较佳生物活性与肿瘤之发生、生长或扩散有关。
本文所用之术语“激动剂”系指能够引发或增强靶蛋白之生物功能(不论藉由抑制靶蛋白的活性抑或表达)的化合物。因此，术语“激动剂”系在靶多肽的生物作用之背景中所定义。尽管本文之较佳激动剂特异性地与靶相互作用(例如结合)，但藉由与信号转导路径(靶多肽系其中的成员)之其他成员相互作用来引发或增强靶多肽的生物活性的化合物亦特定包含于此定义内。
“信号转导”系在此期间刺激或抑制信号传输至细胞中及其内以诱发细胞内反应之过程。信号转导路径之调节剂系指调节定位至相同具体信号转导路径之一或多种细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可增大(激动剂)或阻抑(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”系指可用于治疗赘瘤性病状的任一药剂。一种抗癌剂包括化学治疗剂。“化学疗法”意指藉由各种方法(包含静脉内、经口、肌内、腹膜腔内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入或以栓剂形式)向癌症患者给予一或多种化学治疗药和/或其他药剂。
“个体”系指动物，例如哺乳动物，例如人类。本文所阐述的方法可可用于人类治疗及兽医应用。在一些实施方案中，个体系哺乳动物，且在一些实施方案中，个体系人类。“哺乳动物”包含人类及家养动物(例如实验室动物及家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))及非家养动物(例如野生动物及诸如此类)。
“前药”意指可在生理学条件下或藉由溶剂分解转化成本文所阐述的生物活性化合物(例如式(I)或(II)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”系指生物活性化合物的药学上可接受的前体。在一些方面，前药在给予个体时为惰性，但在体内(例如)可藉由水解转化成活性化合物。前药化合物通常提供关于在哺乳动物有机体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(例如参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam)；Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,(1987)A.C.S.Symposium Series，第14卷；及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，其中每一个皆以引用方式完全并入本文中)。术语“前药”亦意欲包含任一以共价方式键结之载体，在将该前药给予哺乳动物个体时，该载体在体内释放活性化合物。如本文所阐述的活性化合物之前药藉由改质存在于活性化合物中的官能团来制备，在此方式下，改质基在常规处理中或在体内会与母体活性化合物解离。前药包含羟基、氨基或巯基键结至任一基团之如下化合物：在将活性化合物之前药给予哺乳动物个体时，该羟基、氨基或巯基发生裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包含(但不限于)活性化合物中的羟基官能团之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物或胺官能团之乙酰胺、甲酰胺及苯甲酰胺衍生物及诸如此类。
术语“体内”系指在个体身体中发生之事件。
术语“体外”系指发生于个体身体外部之事件。举例而言，体外分析涵盖在个体外部运行的任一分析。体外分析涵盖基于细胞的分析，其中采用活细胞或死亡细胞。体外分析亦涵盖无细胞分析，其中不采用完整细胞。
“可选的”或“任选地”意指可发生或可不发生随后所阐述之事件或情况，及该阐述包含事件或情况发生之情形及事件不发生之情形。举例而言，“任选地经取代的芳基”意指，芳基可或可不经取代且该阐述包含经取代芳基及不具有取代的芳基。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包含(但不限于)由美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准可接受用于人类或家养动物的任一佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明提供调节menin与诸如MLL1、MLL2及MLL-融合致癌蛋白等蛋白质的相互作用的化合物。在某些实施方案中，本发明提供用于抑制menin与其上游或下游信号传导分子(包含(但不限于)MLL1、MLL2及MLL-融合致癌蛋白)的相互作用的化合物及方法。本发明化合物可用于治疗众多种癌症及其他与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白及menin中的一个或多个有关之疾病的方法中。在某些实施方案中，本发明化合物以共价方式结合menin且抑制menin与MLL的相互作用。在某些实施方案中，本发明化合物与menin以非共价方式发生相互作用且抑制menin与MLL的相互作用。
本发明化合物可用于治疗众多种与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白及menin有关之疾病的方法中。在某些实施方案中，本发明化合物与menin以非共价方式发生相互作用且抑制menin与MLL的相互作用。在某些实施方案中，本发明化合物以共价方式结合menin且抑制menin与MLL的相互作用。
在一些方面，本发明提供选择性结合至menin蛋白和/或调节menin与MLL蛋白(例如MLL1、MLL2或MLL融合蛋白)的相互作用的化合物或盐。在某些实施方案中，该化合物藉由结合至一或多种氨基酸和/或一或多种金属离子或与其相互作用来调节menin蛋白。某些化合物可占据menin之F9和/或P13袋。本文所揭示化合物的结合可破坏menin或MLL(例如MLL1、MLL2或MLL融合蛋白)下游信号传导。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003495405570000281
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
在某些方面中，本发明提供式(II)化合物：
Figure BDA0003495405570000321
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1或L2之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3并不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003495405570000361
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
在某些方面中，本发明提供式(II)化合物：
Figure BDA0003495405570000401
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1或L2之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3并不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环，例如6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，H含有一个或多个杂原子，例如1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些实施方案中，H含有至少1、2、3、4或5个环氮原子。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基。在一些实施方案中，H经C1-4卤代烷基(例如-CH2CF3)取代。在一些实施方案中，H经一个或多个R50取代(例如藉由使用至R50的键代替连结至环原子的氢)。H可经0、1、2、3、4、5、6或多个R50基团取代。H可经1、2、3、4、5或6个R50基团取代，举例而言，H经1或2个R50基团取代。在一些实施方案中，H经至少1、2、3、4、5或6个R50基团取代。在一些实施方案中，H经最多6、5、4、3、2或1个R50基团取代。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为
Figure BDA0003495405570000441
其中X1及X2各自独立地选自CR2及N；X3及X4各自独立地选自C及N；Y1及Y2各自独立地选自CR3、N、NR4、O及S；R1、R2及R3在每次出现时各自独立地选自氢及R50；且R4选自R51。
在一些实施方案中，X3及X4各自为C。在一些实施方案中，X1为CR2，且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或-NHCH3。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，Y2为CR3，且R3选自氢、卤素、-OH、-N(R52)2、-CN、-C(O)OR52、C1-3烷基及C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，Y1系S。在一些实施方案中，Y1及Y2中的至少一者选自N、NR4、O及S。在一些实施方案中，R1为C1-3卤代烷基，例如-CH2CF3。在一些实施方案中，X1为CR2，X2为N，X3及X4各自为C，Y1系S，Y2为CR3，且R1选自R50。在一些实施方案中，X1为CR2；X2为N；X3及X4各自为C；Y1系S；Y2为CH；R1为C1-3卤代烷基；且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，H为
Figure BDA0003495405570000451
在一些实施方案中，H为
Figure BDA0003495405570000452
例如
Figure BDA0003495405570000453
在一些实施方案中，H为
Figure BDA0003495405570000454
且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、烷氧基(例如-OR52、-OCH3、-OCH2CH3)、胺基烷基、烷基胺基、-N(R52)2(例如-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-3烷基(例如-CH3)、环丙基、C1-3烷基-OR52(例如-CH2OH、-CH2OC(O)CH3)、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为
Figure BDA0003495405570000455
其中R1选自H、卤基、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰胺基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基及卤代烷基，例如选自烷基及卤代烷基；R2选自H、卤基、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰胺基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、烷氧基及烷基胺基，例如选自H、卤基、羟基及胺基；且Y1及Y2中的每一个独立地选自S、CR3、N、NR4及O。在某些实施方案中，Y1及Y2中的最多一者系O或S。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，L1包括少于20个原子，例如少于10个原子。在一些实施方案中，L1包括少于20、15、10、9、8、7、6、5、4个或少于3个原子。在一些实施方案中，L1包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15个或至少20个原子。在一些实施方案中，L1包括至少一个杂原子，举例而言，L1包括至少一个氮。在一些实施方案中，L1任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L1未经取代。在一些实施方案中，L1选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基。在一些实施方案中，L1选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、C1-6亚烷基及C2-6亚烯基，其中C1-6亚烷基及C2-6亚烯基各自任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L1为-N(R51)-，例如-NH-。在一些实施方案中，L1选自-O-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基及C1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，L1为-N(R51)-，其中R51选自氢及烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，A为3元至12元杂环，例如5元至8元杂环。在一些实施方案中，A为6元单环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，A包括至少一个环氮。在一些实施方案中，A选自亚哌啶基及亚哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000471
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0003495405570000472
在一些实施方案中，A为芳香族、非芳香族、饱和或不饱和环。在一些实施方案中，A选自亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、N-亚杂环烷基、亚杂芳基及N-亚杂芳基。在一些实施方案中，A为5元至8元杂环，其中杂环包括至少1、2、3或4个选自N、O及S之环杂原子。
在一些实施方案中，A选自
Figure BDA0003495405570000473
Figure BDA0003495405570000474
Figure BDA0003495405570000475
及
Figure BDA0003495405570000476
在一些实施方案中，A经一个或多个RA取代(例如藉由使用至RA的键代替连结至环原子的氢)。A可经0、1、2、3、4、5、6或更多个RA基团取代。A可经1、2、3、4、5或6个RA基团取代，举例而言，A经1或2个RA基团取代。在一些实施方案中，A经至少1、2、3、4、5或6个RA基团取代。在一些实施方案中，A未经取代。在一些实施方案中，A经m个RA基团取代，其中m为0至6的整数。在一些实施方案中，m为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m最小为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m最大为6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，RA在每次出现时独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰胺基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基胺基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基胺基、环烷基烷基胺基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基胺基、杂环基烷基胺基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基胺基、芳烷基胺基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基胺基及杂芳基烷基胺基。在一些实施方案中，两个附接至相同原子或不同原子上的RA基团可一起形成环。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，L2包括少于20个原子，例如少于10个原子。在一些实施方案中，L2包括少于20、15、10、9、8、7、6、5、4个或少于3个原子。在一些实施方案中，L2包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15个或至少20个原子。在一些实施方案中，L2包括至少一个杂原子，举例而言，L2包括至少一个氮。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-10亚烷基，例如C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L2任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L2未经取代。在一些实施方案中，L2选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基。在一些实施方案中，L2选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、C1-6亚烷基及C2-6亚烯基，其中C1-6亚烷基及C2-6亚烯基各自任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L2选自-O-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、C1-4亚烷基及C1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，L2选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-CH2-。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，B为3元至12元杂环，例如6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，B为6元至12元杂环，其中杂环包括至少1、2、3或4个选自N、O及S之环杂原子。在一些实施方案中，B为6,5-或6,6-双环杂环。在一些实施方案中，B包括至少一个环氮。在一些该实施方案中，B为任选地经一个或多个RB取代的亚吲哚基，例如
Figure BDA0003495405570000491
在一些实施方案中，B为
Figure BDA0003495405570000492
例如
Figure BDA0003495405570000493
在一些实施方案中，B选自
Figure BDA0003495405570000494
及
Figure BDA0003495405570000495
其中Z1、Z2、Z3及Z4各自独立地选自CR7、N及NR9；Z5选自C及N；Z6、Z7及Z8各自独立地选自CR8、N、NR9、O及S；Z9、Z10及Z11各自独立地选自CR10、CR11R12、NR13、O及S；R7、R8、R10、R11及R12各自独立地选自氢及R50；且R9及R13各自独立地选自R51，其中B可在任一环原子处连结至L2或L3(例如藉由使用至L2或L3的键代替连结至环原子的氢)。
在一些实施方案中，B选自
Figure BDA0003495405570000496
Figure BDA0003495405570000501
Figure BDA0003495405570000511
Figure BDA0003495405570000512
及
Figure BDA0003495405570000513
在一些实施方案中，B经一个或多个RB取代(例如藉由使用至RB的键代替连结至环原子的氢)。B可经0、1、2、3、4、5、6或更多个RB基团取代。B可经1、2、3、4、5或6个RB基团取代，举例而言，B经1或2个RB基团取代。在一些实施方案中，B经至少1、2、3、4、5或6个RB基团取代。在一些实施方案中，B经n个RB基团取代，其中n为0至6的整数。在一些实施方案中，n为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n最小为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n最大为6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，n为1至3的整数。
在一些实施方案中，RB在每次出现时独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰胺基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基胺基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基胺基、环烷基烷基胺基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基胺基、杂环基烷基胺基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基胺基、芳烷基胺基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基胺基及杂芳基烷基胺基。在一些实施方案中，RB在每次出现时独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰胺基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基胺基、杂环基烷基及杂芳基烷基。在一些实施方案中，两个附接至相同原子或不同原子上的RB基团可一起形成环。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，L3包括少于30个原子，例如少于20个原子。在一些实施方案中，L3包括少于30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4个或少于3个原子。在一些实施方案中，L3包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15个或至少20个原子。在一些实施方案中，L3包括至少一个杂原子，举例而言，L3包括至少一个氮。在一些实施方案中，L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-10亚烷基，例如C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L3任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3未经取代。在一些实施方案中，L3选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基。在一些实施方案中，L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-6亚烷基，其中R50选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR52。在一些实施方案中，L3为-CH2CH(R50)-，例如-CH2CH(CH3)-。在一些实施方案中，两个附接至L3之相同原子或不同原子上的R50基团任选地形成桥或环，例如环丙基环。在一些实施方案中，L3经R50取代，其中R50形成至环C的键。在一些实施方案中，L3经一个或多个选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR52的基团取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000531
及
Figure BDA0003495405570000532
任选地，R50为甲基。L3可选自
Figure BDA0003495405570000533
及
Figure BDA0003495405570000534
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000535
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000536
在一些实施方案中，L3包括立体中心。在一些实施方案中，立体中心系呈R-构形。在一些实施方案中，立体中心系呈S-构形。在一些实施方案中，L3之R-异构体相对于S-异构体以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％过量来提供。在一些实施方案中，L3之S-异构体相对于R-异构体以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％过量来提供。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基；R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52；且L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。在一些实施方案中，C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基；R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52；且L3经C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000537
Figure BDA0003495405570000538
及其任一组合。在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000541
及
Figure BDA0003495405570000542
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L3包括少于30个原子，例如少于20个原子。在一些实施方案中，L3包括少于30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4个或少于3个原子。在一些实施方案中，L3包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15个或至少20个原子。在一些实施方案中，L3为经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-10亚烷基，例如C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L3任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3经R56取代。在一些实施方案中，L3选自亚烷基及亚烯基。在一些实施方案中，L3为经一个或多个R56取代的C1-6亚烷基，其中R56选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR59。在一些实施方案中，L3为经R56取代的C1-4亚烷基，其中R56形成至环C的键。在一些实施方案中，L3为-CH2CH(R56)-，例如-CH2CH(CH3)-。在一些实施方案中，两个附接至L3之相同原子或不同原子上的R56基团任选地形成桥或环，例如环丙基环。在一些实施方案中，L3经R56取代，其中R56形成至环C的键。在一些实施方案中，L3经一个或多个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR59的基团取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3为经-CH3取代且任选地进一步经R50取代的C1-4亚烷基，其中R50并非-OH、-NH2或-CN。在一些实施方案中，L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000543
及
Figure BDA0003495405570000544
任选地，R56为甲基。L3可选自
Figure BDA0003495405570000545
及
Figure BDA0003495405570000546
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000547
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000548
在一些实施方案中，L3包括立体中心。在一些实施方案中，立体中心系呈R-构形。在一些实施方案中，立体中心系呈S-构形。在一些实施方案中，L3之R-异构体相对于S-异构体以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％过量来提供。在一些实施方案中，L3之S-异构体相对于R-异构体以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％过量来提供。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000551
Figure BDA0003495405570000552
及其任一组合。在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000553
及
Figure BDA0003495405570000554
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，C为3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000555
及
Figure BDA0003495405570000556
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000557
及
Figure BDA0003495405570000558
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000559
及
Figure BDA00034954055700005510
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA00034954055700005511
Figure BDA0003495405570000561
Figure BDA0003495405570000562
及
Figure BDA0003495405570000563
其任选地经一个或多个RC取代。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000564
及
Figure BDA0003495405570000565
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；且C1-10烷基经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，C选自
Figure BDA0003495405570000566
及
Figure BDA0003495405570000567
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54；及C1-6烷基及C2-6烯基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54及C1-6烷基(经一个或多个选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2NR53R54的取代基取代)。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，C经一个或多个RC取代(例如藉由使用至RC的键代替连结至环原子的氢)。C可经0、1、2、3、4、5、6或更多个RC基团取代。C可经1、2、3、4、5或6个RC基团取代，举例而言，C经1或2个RC基团取代。在一些实施方案中，C经至少1、2、3、4、5或6个RC基团取代。在一些实施方案中，C未经取代。在一些实施方案中，C经p个RC基团取代，其中p为0至6的整数。在一些实施方案中，p为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p最小为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p最大为6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基；R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52；且p为1至6的整数。
在一些实施方案中，RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。在一些实施方案中，RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基(例如-CH3)。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，C选自C3-12碳环及3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000571
及
Figure BDA0003495405570000572
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000581
及
Figure BDA0003495405570000582
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000583
及
Figure BDA0003495405570000584
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自任选地经一个或多个RC取代的
Figure BDA0003495405570000585
Figure BDA0003495405570000586
及
Figure BDA0003495405570000587
Figure BDA0003495405570000588
及
Figure BDA0003495405570000589
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA00034954055700005810
及
Figure BDA00034954055700005811
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，C选自
Figure BDA00034954055700005812
及
Figure BDA00034954055700005813
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RC选自：卤素、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中RC中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基。
在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2及-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、C1-6烷基及经-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2或-C(O)NR53R54取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000601
Figure BDA0003495405570000602
及
Figure BDA0003495405570000603
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；且B为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A为3元至12元杂环；且B为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A为3元至12元杂环；且B为6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；且B为6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A为3元至12元杂环；且B为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；且B为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；且B为亚吲哚基。在一些实施方案中，H为经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；且B为亚吲哚基。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；B为3元至12元杂环；C为3元至12元杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A为3元至12元杂环；B为6元至12元双环杂环；C为3元至12元杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；A为3元至12元杂环；B为3元至12元杂环；且C为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A为3元至12元杂环；B为6元至12元双环杂环；且C为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；B为6元至12元双环杂环；且C为3元至12元杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环；A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；B为6元至12元双环杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A为3元至12元杂环；且B为6元至12元双环杂环。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；A为3元至12元杂环；B为6元至12元双环杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的9元至10元双环杂环；A为5元至7元杂环；且B为9元双环杂环，其中该杂环中的每一个皆包括至少一个氮原子。在一些实施方案中，H为任选地经一个或多个R50取代的9元至10元双环杂环；A为5元至7元杂环；B为9元双环杂环；且n为1至3的整数，其中该杂环中的每一个皆包括至少一个氮原子。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物而言，L1包括少于10个原子，L2包括少于10个原子，且L3包括少于20个原子。在一些实施方案中，L1、L2及L3各自包括至少1个原子，例如至少2个原子。在一些实施方案中，L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基。在一些实施方案中，L1、L2L3各自独立地选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。在一些实施方案中，L1选自-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基；且L2及L3独立地选自任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L1、L2及L3各自独立地选自-O-、-S-、-N(R51)-；C1-4亚烷基及1至4元亚杂烷基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L1为-NH-，L2为-CH2-，且L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物而言，L1包括少于10个原子，L2包括少于10个原子，且L3包括少于20个原子。在一些实施方案中，L1、L2及L3各自包括至少1个原子，例如至少2个原子。在一些实施方案中，L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基，且L3选自经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-10亚烷基及C2-10亚烯基。在一些实施方案中，L1及L2各自独立地选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-，且L3选自经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-10亚烷基及C2-10亚烯基。在一些实施方案中，L1选自-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基及亚杂烯基；且L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基，且L3为经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-N(R51)-；C1-4亚烷基及1至4元亚杂烷基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，且L3系基经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-4亚烷。在一些实施方案中，L1为-NH-，L2为-CH2-，且L3为经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。
在某些方面中，对于式(I)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；
A、B及C各自独立地选自3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2及-P(O)(R52)2；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
在某些方面中，对于式(II)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；
A、B及C各自独立地选自3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1或L2之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
L3选自C1-6亚烷基、C2-6烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-OR59、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3并不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
在某些方面中，对于式(I)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L3之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R57选自：
-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2及-P(O)(R52)2；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
在某些方面中，对于式(II)化合物而言：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自C1-6亚烷基、C2-6烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R56在每次出现时独立地选自：
-OR59、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3并不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
在某些方面中，式(I)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000731
例如
Figure BDA0003495405570000732
在一些实施方案中，R1选自R50。在一些实施方案中，R1为C1-3卤代烷基，例如-CH2CF3。在一些实施方案中，R2选自R50。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，R2选自卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。任选地，R2选自-NH2、-CH3、-OCH3、-CH2OH及-NHCH3。在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-OH、-N(R52)2、-CN、-C(O)OR52、C1-3烷基及C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R51选自选自氢及烷基，举例而言，R51系氢。在一些实施方案中，RA选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，L2选自-O-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、C1-4亚烷基及C1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-2亚烷基。在一些实施方案中，L2选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-CH2-。在一些实施方案中，RB存在于吲哚之一个或多个位置，例如在吲哚之位置2、3、4或6。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、C1-3烷基及任选地经取代的C1-3烷基，举例而言，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54及C1-2烷基。在一些实施方案中，n为1至4的整数(例如2至3的整数)。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570000751
及
Figure BDA0003495405570000752
其中R50任选地为甲基。在一些实施方案中，C为3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000753
及
Figure BDA0003495405570000754
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000755
及
Figure BDA0003495405570000756
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000757
及
Figure BDA0003495405570000758
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000759
Figure BDA00034954055700007510
及
Figure BDA00034954055700007511
其任选地经一个或多个RC取代。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000761
及
Figure BDA0003495405570000762
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000763
及
Figure BDA0003495405570000764
在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2及-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、C1-6烷基及经-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2或-C(O)NR53R54取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000765
Figure BDA0003495405570000771
及
Figure BDA0003495405570000772
在一些实施方案中，RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。在一些实施方案中，RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基(例如-CH3)。在一些实施方案中，p选自整数0至4，举例而言，p选自整数0至2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54；及C1-6烷基及C2-6烯基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54及经一个或多个选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2NR53R54的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
在某些方面中，式(I)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000773
例如
Figure BDA0003495405570000774
在一些实施方案中，R2选自R50。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，R2选自卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。任选地，R2选自-NH2、-CH3、-OCH3、-CH2OH及-NHCH3。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、C1-3烷基及任选地经取代的C1-3烷基，举例而言，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54及C1-2烷基。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570000781
及
Figure BDA0003495405570000782
其中R50任选地为甲基。在一些实施方案中，C为3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000783
及
Figure BDA0003495405570000784
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000791
及
Figure BDA0003495405570000792
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000793
及
Figure BDA0003495405570000794
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000795
Figure BDA0003495405570000796
及
Figure BDA0003495405570000797
其其各自任选地经一个或多个RC取代。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000798
及
Figure BDA0003495405570000799
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA00034954055700007910
Figure BDA00034954055700007911
及
Figure BDA00034954055700007912
在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2及-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、C1-6烷基及经-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2或-C(O)NR53R54取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000801
Figure BDA0003495405570000802
及
Figure BDA0003495405570000803
在一些实施方案中，RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。在一些实施方案中，RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基(例如-CH3)。在一些实施方案中，p选自整数0至4，举例而言，p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54；及C1-6烷基及C2-6烯基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54及经一个或多个选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2NR53R54的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
在某些方面中，式(I)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000811
例如
Figure BDA0003495405570000812
在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环，例如哌啶基及哌嗪基。在一些实施方案中，R50选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR52，举例而言，R50为甲基。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，R57系–S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R50为甲基且R57为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或-NHCH3。在一些实施方案中，R2为H。
在某些方面中，式(I)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000821
例如
Figure BDA0003495405570000822
在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环，例如哌啶基及哌嗪基。在一些实施方案中，R50选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR52，举例而言，R50为甲基。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，R57系–S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R50为甲基且R57为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或-NHCH3。在一些实施方案中，R2为H。
在某些方面中，式(II)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000823
例如
Figure BDA0003495405570000824
在一些实施方案中，R1选自R50。在一些实施方案中，R1为C1-3卤代烷基，例如-CH2CF3。在一些实施方案中，R2选自R50。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，R2选自卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。任选地，R2选自-NH2、-CH3、-OCH3、-CH2OH及-NHCH3。在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-OH、-N(R52)2、-CN、-C(O)OR52、C1-3烷基及C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R51选自选自氢及烷基，举例而言，R51系氢。在一些实施方案中，RA选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，L2选自-O-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、C1-4亚烷基及C1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-2亚烷基。在一些实施方案中，L2选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-CH2-。在一些实施方案中，RB存在于吲哚之一个或多个位置，例如在吲哚之位置2、3、4或6。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、C1-3烷基及任选地经取代的C1-3烷基，举例而言，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54及C1-2烷基。在一些实施方案中，n为1至4的整数(2至3的整数)。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基，其经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3为C2亚烷基，其经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570000841
及
Figure BDA0003495405570000842
其中R56任选地为甲基。在一些实施方案中，C选自C3-12碳环及3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000843
及
Figure BDA0003495405570000844
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000845
及
Figure BDA0003495405570000846
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000847
及
Figure BDA0003495405570000848
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自任选地经一个或多个RC取代的
Figure BDA0003495405570000849
Figure BDA00034954055700008410
及
Figure BDA00034954055700008411
Figure BDA0003495405570000851
Figure BDA0003495405570000852
及
Figure BDA0003495405570000853
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000854
及
Figure BDA0003495405570000855
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000856
及
Figure BDA0003495405570000857
在一些实施方案中，RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。在一些实施方案中，RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基(例如-CH3)。在一些实施方案中，p选自整数0至4，举例而言，p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2及-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、C1-6烷基及经-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2或-C(O)NR53R54取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000861
Figure BDA0003495405570000862
及
Figure BDA0003495405570000863
在某些方面中，式(II)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000864
例如
Figure BDA0003495405570000865
在一些实施方案中，R2选自R50。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。在一些实施方案中，R2选自卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。任选地，R2选自-NH2、-CH3、-OCH3、-CH2OH及-NHCH3。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-NR52C(O)R52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、任选地经取代的C1-10烷基、任选地经取代的C2-10烯基及任选地经取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54、C1-3烷基及任选地经取代的C1-3烷基，举例而言，RB选自卤素、-CN、-OR52、-N(R52)2、-NR53R54及C1-2烷基。在一些实施方案中，L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3选自C1-6亚烷基，其经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3为C2亚烷基，其经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代。在一些实施方案中，L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，L3经-CH3取代。在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570000871
及
Figure BDA0003495405570000872
其中R56任选地为甲基。在一些实施方案中，C选自C3-12碳环及3元至12元杂环，例如5元至12元杂环。在一些实施方案中，杂环是饱和的。在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环、8元至10元稠合双环杂环及7元至12元螺环杂环。在一些实施方案中，杂环包括至少一个氮原子，例如一或两个氮原子。在一些实施方案中，C包括至少一个环氮。在一些实施方案中，C选自哌啶基及哌嗪基，例如
Figure BDA0003495405570000873
及
Figure BDA0003495405570000874
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000875
及
Figure BDA0003495405570000876
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000877
及
Figure BDA0003495405570000878
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自任选地经一个或多个RC取代的
Figure BDA0003495405570000881
及
Figure BDA0003495405570000882
Figure BDA0003495405570000883
及
Figure BDA0003495405570000884
其中R57选自氢及R50。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000885
及
Figure BDA0003495405570000886
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，其经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。在一些实施方案中，R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000887
及
Figure BDA0003495405570000888
在一些实施方案中，RC选自-C(O)R52,-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。在一些实施方案中，RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基(例如-CH3)。在一些实施方案中，p选自整数0至4，举例而言，p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2及-C(O)NR53R54。在一些实施方案中，RC选自-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、C1-6烷基及经-N(R52)2、-NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-C(O)R52、-C(O)OR52、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2或-C(O)NR53R54取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000891
Figure BDA0003495405570000892
及
Figure BDA0003495405570000893
在某些方面中，式(II)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000894
在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环，例如哌啶基及哌嗪基。在一些实施方案中，R56选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR59，举例而言，R56为甲基。在一些实施方案中，RC选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，RC选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，p为1至3的整数，举例而言，p为1。在一些实施方案中，RC为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R56为甲基且RC为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或-NHCH3。在一些实施方案中，R2为H。
在某些方面中，式(II)化合物可由下式代表：
Figure BDA0003495405570000901
例如
Figure BDA0003495405570000902
在一些实施方案中，C选自5元至7元单环杂环，例如哌啶基及哌嗪基。在一些实施方案中，R56选自氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及-OR59，举例而言，R56为甲基。在一些实施方案中，RC选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52，举例而言，RC选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。在一些实施方案中，p为1至3的整数，举例而言，p为1。在一些实施方案中，RC为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R56为甲基且RC为-S(＝O)2CH3。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基，举例而言，R2选自-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN及C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或-NHCH3。在一些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)或(II)的化合物之立体异构体。在一些实施方案中，立体异构体系对映异构体过量。在一些实施方案中，立体异构体系以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系以大于20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系大于95％对映异构体过量，例如大于99％对映异构体过量。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)或(II)的化合物之立体异构体。在一些实施方案中，立体异构体系非对映异构体过量。在一些实施方案中，立体异构体系以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％非对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系以大于20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％非对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系大于95％非对映异构体过量，例如大于99％非对映异构体过量。
在某些实施方案中，式(I)或(II)的化合物较佳地用作非外消旋混合物，其中一种对映异构体相对于其相应对映异构体过量存在。通常，该混合物以至少约9:1、较佳地至少19:1之比率含有两种异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物系以至少96％对映异构体过量来提供，此意味着该化合物具有小于2％之相应对映异构体。在一些实施方案中，化合物系以至少96％非对映异构体过量来提供，此意味着该化合物具有小于2％之相应非对映异构体。
在某些实施方案中，式(I)或(II)的化合物较佳地用作非外消旋混合物，其中(+)-异构体系混合物之主要组份。通常，该混合物含有不超过约10％之(-)-异构体，此意味着(+)-异构体对(-)-异构体之比率至少为约9:1，且较佳地该混合物含有小于5％之(-)-异构体，此意味着(+)-异构体对(-)-异构体之比率至少为约19:1。在一些实施方案中，所用化合物具有小于2％之(-)-异构体，此意味着其具有至少约96％之对映异构体过量。在一些实施方案中，化合物具有至少98％之对映异构体过量。在一些实施方案中，化合物具有至少99％之对映异构体过量。
在某些实施方案中，式(I)或(II)的化合物较佳地用作非外消旋混合物，其中(-)-异构体系混合物之主要组份。通常，该混合物含有不超过约10％之(+)-异构体，此意味着(-)-异构体对(+)-异构体之比率至少为约9:1，且较佳地该混合物含有小于5％之(+)-异构体，此意味着(-)-异构体对(+)-异构体之比率至少为约19:1。在一些实施方案中，所用化合物具有小于2％之(+)-异构体，此意味着其具有至少约96％之对映异构体过量。在一些实施方案中，化合物具有至少98％之对映异构体过量。在一些实施方案中，化合物具有至少99％之对映异构体过量。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物之立体异构体：
Figure BDA0003495405570000921
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
在一些实施方案中，式(I)化合物之立体异构体系以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系以大于20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系大于95％对映异构体过量，例如大于99％对映异构体过量。
在一些实施方案中，对于式(I)化合物之立体异构体而言，L3选自
Figure BDA0003495405570000961
及
Figure BDA0003495405570000962
任选地，R50为甲基。在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000963
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570000964
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570000965
及
Figure BDA0003495405570000966
在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570000967
及
Figure BDA0003495405570000968
且C选自
Figure BDA0003495405570000969
及
Figure BDA00034954055700009610
上文针对式(I)化合物之各种变量所阐述基团的任一组合涵盖于本文中以用于式(I)化合物之立体异构体。
在某些方面中，本发明提供式(II)化合物之立体异构体：
Figure BDA00034954055700009611
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1或L2之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
在一些实施方案中，式(II)化合物之立体异构体系以至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系以大于20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％对映异构体过量来提供。在一些实施方案中，立体异构体系大于95％对映异构体过量，例如大于99％对映异构体过量。
在一些实施方案中，对于式(II)化合物之立体异构体而言，L3选自
Figure BDA0003495405570001001
及
Figure BDA0003495405570001002
任选地，R56为甲基。在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570001003
在一些实施方案中，L3系
Figure BDA0003495405570001004
在一些实施方案中，C选自
Figure BDA0003495405570001005
及
Figure BDA0003495405570001006
在一些实施方案中，L3选自
Figure BDA0003495405570001011
及
Figure BDA0003495405570001012
且C选自
Figure BDA0003495405570001013
及
Figure BDA0003495405570001014
上文针对式(II)化合物之各个变量所阐述基团的任一组合涵盖本文中用于式(II)化合物之立体异构体。
在某些方面中，本发明化合物以共价方式结合至menin且抑制menin与MLL的相互作用。该键结可使得化合物对menin之亲和力有所增加，此系许多应用(包含治疗及诊断应用)中的有利性质。在一些实施方案中，本发明化合物包括能够与存在于menin蛋白中的亲核性基团发生反应之亲电性基团。适宜亲电性基团阐述于整个申请案中，而适宜亲核性基团包含(例如)存在于menin蛋白的结合结构域中的半胱氨酸部分。不期望受限于理论，menin结合结构域中的半胱氨酸残基可与本发明化合物之亲电性基团发生反应，从而使得形成偶联产物。在一些实施方案中，本发明化合物能够以共价方式键结至menin同种型2(SEQ ID NO:2)位置329的半胱氨酸残基或menin同种型1(SEQ ID NO:1)中的半胱氨酸334。在一些实施方案中，本发明提供本发明化合物与menin蛋白之偶联物。举例而言，本发明提供本发明化合物与menin之偶联物，该化合物结合于menin同种型2(SEQ ID NO:2)之半胱氨酸残基329或menin同种型1(SEQ ID NO:1)中的半胱氨酸334。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括以共价方式与menin上之一或多种残基发生反应之官能团。在一些实施方案中，官能团以共价方式与menin上之一个或多个半胱氨酸残基发生反应。在一些实施方案中，官能团以共价方式与menin上关于SEQ ID NO:2位置329的半胱氨酸(在最佳地比对时)或关于SEQ ID NO:1位置334(在最佳地比对时)发生反应。在一些实施方案中，在最佳地比对时，官能团以共价方式与选自menin上关于SEQ ID NO:2半胱氨酸329、半胱氨酸241和/或半胱氨酸230中的一个或多个menin残基发生反应。在一些实施方案中，在最佳地比对时，官能团以共价方式与关于SEQ ID NO:2的半胱氨酸329发生反应。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括以共价方式与menin上之一或多种残基发生反应的部分。在一些实施方案中，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括以共价方式与menin之一或多种同种型(例如menin之同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3))发生反应的部分。在某些实施方案中，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括以共价方式与menin发生反应的部分，其中menin蛋白与同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)共有60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高之序列一致性。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括易于经受来自menin上的残基之亲核性攻击的亲电性基团。本领域技术人员已知的结合至亲核性残基的任一适宜亲电性部分(例如已知结合至半胱氨酸残基的任一亲电性部分)皆涵盖于本文中。在一些实施方案中，RA、RB及RC中的一个或多个在存在时包括除亲电试剂外的部分，其中该部分能够结合至menin上的残基或以共价方式发生反应。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐能够(a)以共价方式结合至menin及(b)抑制menin与MLL的相互作用。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RC包括以共价方式与menin上之一或多种残基发生反应之官能团。在一些实施方案中，官能团以共价方式与menin上之一个或多个半胱氨酸残基发生反应。在一些实施方案中，官能团以共价方式与menin上关于SEQ ID NO:2位置329的半胱氨酸(在最佳地比对时)或关于SEQ ID NO:1之位置334(在最佳地比对时)发生反应。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RC为包括以下基团的部分：α,β-不饱和羰基；α,β-不饱和磺酰基；环氧化物；醛；磺酰氟；卤代甲基羰基、二卤代甲基羰基或三卤代甲基羰基。
在一些实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物而言，RC选自：
Figure BDA0003495405570001031
Figure BDA0003495405570001032
及
Figure BDA0003495405570001033
其中：
L5选自键；及C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6烯基及C2-6亚炔基，其中每一个独立地为任选地经一个或多个R32取代；
R22及R23各自独立地选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2及-CN；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环及3至10元杂环；及
C3-10碳环及3至10元杂环，
其中R22及R23之每一C3-10碳环及3至10元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；或R22及R23与其所附接的碳原子一起形成碳环；
R24选自：
氢、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20及-S(O)2N(R20)2；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环及3至10元杂环；及
C3-10碳环及3至10元杂环，
其中R24之每一C3-10碳环及3至10元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R20在每次出现时独立地选自R52；且
R32在每次出现时独立地选自R50。
在一些实施方案中，L5为键。在一些实施方案中，L5为任选地经取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L5选自亚甲基、亚乙基或亚丙基。在一些实施方案中，L5经一个或多个选自卤素、-NO2、＝O、＝S、-OR20、-SR20及-N(R20)2的取代基取代。
在一些实施方案中，R23选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环及3至10元杂环；及
C3-10碳环及3至10元杂环，
其中每一C3-10碳环及3至10元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基。
在一些实施方案中，R23选自：
氢；
C1-6烷基，其任选地经一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)及-CN的取代基取代；及
3至10元杂环，其任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基。
在一些实施方案中，R23选自氢及任选地经一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)及-CN的取代基取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R22选自：
氢及-CN；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环及3至10元杂环；及
C3-10碳环及3至10元杂环，
其中每一C3-10碳环及3至10元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基。
在一些实施方案中，R22选自氢、-CN；及C1-6烷基，其任选地经一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20及-N(R20)2的取代基取代。
在一些实施方案中，R22及R23与其所附接的碳原子一起形成5-、6-或7元碳环。
在一些实施方案中，R24选自氢及任选地经一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O及-CN的取代基取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R21选自
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Figure BDA0003495405570001071
及
Figure BDA0003495405570001072
上文针对各个变量所阐述的基团的任一组合皆涵盖于本文中。在整个说明书中，基团及其取代基可经选择以提供稳定部分及化合物。
本文所阐述之化学实体可根据本文之一个或多个阐释性反应图和/或业内已知技术来合成。本文所用之材料为市面有售市售或藉由业内通常已知之合成方法制得。该反应图并不限于实施例中所列示的化合物或任一特定取代基，该反应图系用于阐释性目的。尽管在反应图1及实施例1-5中阐述及描绘各个步骤，但一些情形中的步骤可以不同于反应图1及实施例1-5中所展示顺序之顺序来实施。可对该合成反应之反应图作出各种修改且提示熟习提及本申请案中所含揭示内容之技术者。每一反应图中的编号或R基团无需对应于权利要求书或其他方案或本文之表中者。
除非指定相反之情形，否则本文所阐述之反应发生于大气压下且通常在-10℃至200℃之温度范围内。另外，除另外指定外，反应时间及条件意欲为近似值，例如经约1小时至约24小时之时段发生于约大气压下及约-10℃至约110℃之温度范围内；反应保持运行过夜(平均约16小时之时段)。
一般而言，本发明化合物可藉由下列反应图制得：
反应图1
Figure BDA0003495405570001081
在一些实施方案中，可根据反应图1来制备式1-7化合物。举例而言，可将甲烷磺酰氯添加至醇1-1及三乙胺的溶液中以提供甲磺酸酯1-2。向Cs2CO3及胺1-3的溶液中添加磺酸酯1-2可提供式1-4化合物。可在适宜还原剂(例如NaBH(OAc)3)存在下使醛1-4偶合至胺1-5以得到式1-6化合物。添加TFA可揭示游离胺，其可任选地与R57-LG发生反应(其中LG系适宜离去基团)以提供式1-7化合物。
在一些实施方案中，根据反应图1、实施例1-5中所概述之一般途径或藉由业内通常已知的方法中之一来合成本发明化合物(例如表1或2中所给定式的化合物)。在一些实施方案中，示例性化合物可包含(但不限于)选自表1的化合物或其盐。
表1
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在一些实施方案中，示例性化合物可包含(但不限于)选自表2的化合物或其盐。
表2
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药物组合物
本发明之组合物及方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体系哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。在给予动物(例如人类)时，较佳地以包括(例如)式(I)或(II)的化合物或盐及药学上可接受的载体的药物组合物形式来给予组合物或化合物。
在一些实施方案中，药物组合物经配制用于经口给予。在其他实施方案中，药物组合物经配制用于注射。在更多实施方案中，药物组合物包括如本文所揭示的化合物及另一治疗剂(例如抗癌剂)。该治疗剂之非限制性实施例阐述于下文中。
适宜给予途径包含(但不限于)经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼部、肺、经黏膜、经皮、阴道、耳、鼻及局部给予。另外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜腔内、淋巴内及鼻内注射。
在某些实施方案中，以局部而非全身性方式式(I)或(II)的化合物或盐之组合物给予，例如通过将化合物直接注射至器官中，该组合物通常系呈储积制剂或持续释放配制物的形式。在具体实施方案中，长效配制物藉由植入(例如皮下或肌内)或藉由肌内注射给予。另外，在其他实施方案中，以靶向药物递送系统(例如以经器官特异性抗体涂覆之脂质体形式)来递送式(I)或(II)的化合物或盐。在该实施方案中，使脂质体靶向器官并由其选择性地吸收。在其他实施方案中，组合物系以快速释放配制物形式、以延迟释放配制物形式或以立即释放配制物形式提供。在其他实施方案中，经局部给予组合物。
式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐可在宽剂量范围内有效。举例而言，在治疗成人时，0.01mg/天至1000mg/天、0.5mg/天至100mg/天、1mg/天至50mg/天及5mg/天至40mg/天的剂量系可用于一些实施方案中的剂量实施例。确切剂量取决于给予途径、给予化合物的形式、拟治疗个体、拟治疗个体之体重及主治医师之偏好及经验。
在一些实施方案中，以单一剂量给予式(I)或(II)的化合物或盐。通常，该给予藉由注射(例如静脉内注射)进行以迅速引入药剂。然而，可适当使用其他途径。在一些实施方案中，使用单一剂量之式(I)或(II)的化合物或盐来治疗急性病状。
在一些实施方案中，以多个剂量给予式(I)或(II)的化合物或盐。在一些实施方案中，每天给药约一次、两次、三次、四次、五次、六次或大于六次。在其他实施方案中，约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次进行给药。在另一实施方案中，约每天一次至约每天6次一起给予式(I)或(II)的化合物或盐及另一药剂。在另一实施方案中，继续给予式(I)或(II)的化合物或盐及药剂小于约7天。在又一实施方案中，继续给予大于约6天、大于约10天、大于约14天、大于约28天、大于约两个月、大于约六个月或一年或更长时间。在一些情形下，视需要进行连续给药且维持下去。
可视需要继续给予式(I)或(II)的化合物或盐。在一些实施方案中，给予本发明化合物大于1、大于2、大于3、大于4、大于5、大于6、大于7、大于14或大于28天。在一些实施方案中，给予本发明化合物28天或更短、14天或更短、7天或更短、6天或更短、5天或更短、4天或更短、3天或更短、2天或更短或1天或1天内的部分时间。在一些实施方案中，长期地且持续地给予式(I)或(II)的化合物或盐以(例如)用于治疗慢性效应。
在一些实施方案中，以一定剂量给予式(I)或(II)的化合物或盐。业内已知，因化合物药物动力学的个体间差异，需要将给药方案个体化以用于最佳疗法。可藉由常规实验根据本发明来确定式(I)或(II)的化合物或盐之给药。
在一些实施方案中，将式(I)或(II)的化合物或盐配制成药物组合物。在具体实施方案中，药物组合物系以常规方式使用一或多种生理学上可接受之载体加以配制，该载体包括有助于将活性化合物处理成医药上使用之制剂之赋形剂及助剂。适当配制物取决于所选给予途径。使用任一药学上可接受的适宜技术、载体及赋形剂来配制本文所阐述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供包括式(I)或(II)的化合物或盐及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，以混合有式(I)或(II)的化合物或盐与其他活性成份的药物组合物形式(如在组合疗法中)来给予所阐述的化合物或盐。本文涵盖下文之组合疗法部分中及贯穿本发明所陈述的活性成份之所有组合。在具体实施方案中，药物组合物包含一或多种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所用的药物组合物系指式(I)或(II)的化合物或盐与其他化学组份(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有助于将化合物给予有机体。在一些实施方案中，在本文所提供治疗方法或用途之实践中，将于药物组合物中的治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其盐给予患有拟治疗疾病、病症或病状之哺乳动物。在具体实施方案中，哺乳动物系人类。在某些实施方案中，治疗有效量视疾病之严重程度、个体之年龄及相对健康状况、所用化合物之功效及其他因素而有所变化。式(I)或(II)的化合物或盐可单独使用或与一或多种治疗剂(作为混合物之组份)组合使用。
在一实施方案中，将式(I)或(II)的化合物或盐配制成水溶液。在具体实施方案中，水溶液选自(仅举例而言)生理上兼容之缓冲剂，例如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理学盐水缓冲剂。在其他实施方案中，将式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于经黏膜给予。在具体实施方案中，经黏膜配制物包含适用于拟渗透障壁之渗透剂。在式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于其他非经肠注射之其他实施方案中，适当配制物包含水性或非水性溶液。在具体实施方案中，该溶液包含生理上相容之缓冲剂和/或赋形剂。
在另一实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于经口给予。可藉由组合活性化合物与(例如)药学上可接受的载体或赋形剂来配制式(I)或(II)的化合物或盐。在各个实施方案中，以口服剂型配制式(I)或(II)的化合物或盐，该剂型包含(仅举例而言)锭剂、粉剂、丸剂、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及诸如此类。
在某些实施方案中，口服使用之医药制剂藉由以下方式获得：将一或多种固体赋形剂与式(I)或(II)的化合物或盐混合，任选地碾磨所得混合物，且视需要在添加适宜助剂之后处理颗粒混合物以获得锭剂或糖衣锭核心。特定而言，适宜赋形剂系填充剂，例如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚维酮(povidone))或磷酸钙。在具体实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包含(仅举例而言)交联之交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯啶酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
在一实施方案中，提供具有一个或多个适宜涂层之剂型，例如糖衣锭核心及锭剂。在具体实施方案中，使用浓糖溶液来涂覆剂型。糖溶液任选地含有额外组份，例如仅举例而言，阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆料溶液及适宜有机溶剂或溶剂混合物。亦任选地将染料和/或颜料添加至涂层中以用于鉴别目的。另外，任选地使用染料和/或颜料来表征活性化合物剂量之不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐配制成其他口服剂型。口服剂型包含由明胶制成之配合推入胶囊以及由明胶及增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成之软质密封胶囊。在具体实施方案中，配合推入胶囊含有与一或多种填充剂混合的活性成份。填充剂包含(仅举例而言)乳糖、黏合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)及任选地稳定剂。在其他实施方案中，软质胶囊含有一或多种溶解或悬浮于适宜液体中的活性化合物。适宜液体包含(仅举例而言)一或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在其他实施方案中，治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于经颊或舌下给予。适用于经颊或舌下给予之配制物包含(仅举例而言)锭剂、菱形锭剂或凝胶。在其他实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于非经肠注射，包含适用于浓注注射或连续输注之配制物。在具体实施方案中，注射用配制物系以单位剂型(例如以安瓿(ampoule)形式)或以多剂量容器存在。任选地将防腐剂添加至注射配制物中。在其他实施方案中，药物组合物系以适用于非经肠注射的形式作为无菌悬浮液、溶液或乳液在油性或水性媒介物中配制。非经肠注射配制物任选地含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在具体实施方案中，用于非经肠给予之医药配制物包含呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。在其他实施方案中，将式(I)或(II)的化合物或盐之悬浮液制成适当油性注射悬浮液。适用于本文所阐述药物组合物之亲脂性溶剂或媒介物包含(仅举例而言)脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液黏度之物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液含有适宜稳定剂或增加化合物溶解性的试剂以容许制备高度浓缩溶液。在某些实施方案中，活性剂系呈粉剂形式以便在使用之前使用适宜媒介物(例如无菌无热原水)构造。
在其他实施方案中，经局部给予式(I)或(II)的化合物或盐。可将式(I)或(II)的化合物或盐配制成各种可局部给予之组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、膏、药棒状物、香膏、乳霜或软膏。该药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
在其他实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于经皮给予。经皮配制物可采用经皮递送器件及经皮递送贴剂且可为溶解和/或分散于聚合物或黏着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在各个实施方案中，该贴剂经构造用于连续、脉冲或按需递送医药药剂。在其他实施方案中，藉助离子电渗贴剂及诸如此类来经皮递送式(I)或(II)的化合物或盐。在某些实施方案中，经皮贴剂提供式(I)或(II)的化合物或盐之受控递送。在具体实施方案中，藉由使用速率控制性膜或藉由将化合物捕集于聚合物基质或凝胶中来减缓吸收速率。在替代实施方案中，使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体包含有助于通过皮肤之药学上可接受的可吸收溶剂。举例而言，在一实施方案中，经皮装置系呈绷带形式，该绷带包括背衬部件；含有式(I)或(II)的化合物或盐(任选地具有载体)之储槽；任选地包括速率控制障壁以便以受控且预定之速率长时间将化合物递送至宿主皮肤；及将装置固定至皮肤之构件。
在其他实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于藉由吸入来给予。各种适于藉由吸入给予的形式包含(但不限于)气溶胶、雾剂或粉剂。式(I)或(II)的化合物或盐的药物组合物便利地以自加压包或喷雾器呈递之气溶胶喷雾剂形式来递送，其中使用适宜推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜气体)。在具体实施方案中，加压气溶胶的剂量单位可藉由提供阀门以递送计量量来确定。在某些实施方案中，胶囊及药筒(例如仅举例而言，用于吸入器或吹入器中的明胶)经配制以含有式(I)或(II)的化合物或盐及适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)之粉末混合物。
在其他实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐经配制用于直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠发泡剂、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG及诸如此类)。在栓剂形式之组合物中，低熔点蜡(例如(但不限于)脂肪酸甘油酯的混合物)任选地与可可脂之组合首先融化。
在某些实施方案中，药物组合物系以任一常规方式使用一或多种生理学上可接受之载体加以配制，该载体包括有助于将活性化合物处理成医药上使用之制剂之赋形剂及助剂。适当配制物取决于所选给予途径。可任选地使用适宜的任一药学上可接受的技术、载体及赋形剂。包括式(I)或(II)的化合物或盐的药物组合物系以常规方式制得，例如仅举例而言，藉助常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、囊封、包埋或压缩制程。
药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂及式(I)或(II)的化合物或盐(有时在本文中称为活性剂或活性成份)。活性成份可呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式。另外，式(I)或(II)的化合物或盐可呈使用药学上可接受的溶剂(例如水及乙醇)所达成之未溶剂化或溶剂合化形式。另外，药物组合物任选地包含其他医学或医药试剂、载体、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调控渗透压之盐、缓冲剂和/或其他在治疗上有价值之物质。
制备包括式(I)或(II)的化合物或盐之组合物的方法包含配制化合物与一或多种药学上可接受的惰性赋形剂或载体以形成固体、半固体或液体。固体组合物包含(但不限于)粉末、锭剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂及栓剂。液体组合物包含溶解有化合物的溶液、包括化合物之乳液或含有包括式(I)或(II)的化合物或盐之脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包含(但不限于)凝胶、悬浮液及乳霜。式(I)或(II)的化合物或盐的药物组合物形式包含液体溶液或悬浮液、适于在使用之前溶解或悬浮于液体中的固体形式或乳液。该组合物亦任选地含有极少量之无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包括式(I)或(II)的化合物或盐的药物组合物采用液体形式，其中药剂以溶液形式、悬浮液形式或此两种形式存在。通常，在以溶液或悬浮液形式给予组合物时，第一部分药剂系存在于溶液中且第二部分药剂系以微粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包含凝胶配制物。在其他实施方案中，液体组合物系水性。
在某些实施方案中，水性悬浮液含有一或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包含水溶性聚合物(例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素)及水不溶性聚合物(例如交联含羧基聚合物)。本文所阐述之某些药物组合物亦包括黏膜黏着聚合物，其选自(例如)羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠及右旋糖酐。
同样，药物组合物任选地包含增溶剂以有助于溶解本文所阐述的化合物。术语“增溶剂”通常包含使得形成药剂之胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受之非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)以及眼部可接受之二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚可用作增溶剂。
药物组合物任选地包含一或多种pH调节剂或缓冲剂，包含酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠及参-羟甲基胺基甲烷；及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。以将组合物之pH维持在可接受范围内所需的量包含该酸、碱及缓冲剂。
另外，有用组合物亦任选地包含使组合物之渗透压在可接受范围内所需的量之一或多种盐。该盐包含那些具有钠、钾或铵阳离子及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子者；适宜盐包含氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
药物组合物任选地包含一或多种防腐剂以抑制微生物活性。适宜防腐剂包含含汞物质，例如硼酸苯汞及硫柳汞；稳定二氧化氯；及季铵化合物，例如苄索氯铵(benzalkoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵及十六烷基氯化吡啶鎓。
药物组合物可包含一或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。适宜非离子型表面活性剂包含聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯昔醇(octoxynol)10、辛苯昔醇40。
药物组合物可视需要包含一或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。适宜抗氧化剂包含(仅举例而言)抗坏血酸及偏亚硫酸氢钠。
在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装于单剂量不可重封容器中。或者，使用多剂量可重封容器，在此情形下通常在组合物中包含防腐剂。
在某些实施方案中，采用用于疏水性医药化合物之递送系统。脂质体及乳液系可用于本文中的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，亦采用有机溶剂(例如N-甲基吡咯啶酮)。在其他实施方案中，使用持续释放系统(例如含有治疗剂之固体疏水性聚合物之半渗透基质)来递送式(I)或(II)的化合物或盐。各种持续释放材料可用于本文中。在一些实施方案中，持续释放胶囊释放化合物数周至最长100天。视治疗试剂之化学性质及生物稳定性，采用蛋白质稳定化之其他策略。
在某些实施方案中，本文所阐述之配制物包括一或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其他一般稳定剂。该稳定剂的实例包含(但不限于)：(a)约0.5％至约2％w/v甘油、(b)约0.1％至约1％w/v甲硫胺酸、(c)约0.1％至约2％w/v单硫基甘油、(d)约1mM至约10mM EDTA、(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸、(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80、(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸右旋糖酐、(k)环糊精、(l)多硫酸戊聚糖酯及其他类肝素、(m)二价阳离子(例如镁及锌)或(n)其组合。
在一些实施方案中，药物组合物中所提供之式(I)或(II)的化合物或盐的浓度以w/w、w/v或v/v计小于约：100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％。
在一些实施方案中，药物组合物中所提供之式(I)或(II)的化合物或盐的浓度以w/w、w/v或v/v计大于约：90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐的浓度以w/w、w/v或v/v计系在以下范围内：大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐的浓度以w/w、w/v或v/v计系在以下范围内：大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐的量等于或小于约：10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或盐的量大于约：0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，一或多种本发明化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g之范围内。
对于在本文所阐述之治疗应用中的使用，亦提供药盒及制品。在一些实施方案中，该药盒包括载体、包装或经间隔化以容纳一个或多个容器(例如小瓶、管及诸如此类)之容器，各容器包括一个欲用于本文所阐述方法之单独组件。适宜容器包含(例如)瓶、小瓶、注射器及测试管。容器系自各种材料(例如玻璃或塑料)形成。
本文所提供之制品含有包装材料。用于包装医药产物之包装材料包含阐述于(例如)第5,323,907号、第5,052,558号及第5,033,252号美国专利中的那些。医药包装材料的实例包含(但不限于)泡罩包装、瓶、管、吸入器、帮浦、袋、小瓶、容器、注射器、瓶及适用于所选配制物及预期给予模式及治疗之任何包装材料。举例而言，容器包含式(I)或(II)的化合物或盐，该化合物或盐任选地呈与如本文所揭示之另一药剂之组合物或组合的形式。容器任选地具有无菌入口埠(举例而言，容器系静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿之塞子的小瓶)。该药盒任选地包括化合物及与其在本文所阐述方法中的使用有关之鉴别说明或标记或说明书。
举例而言，药盒通常包含一个或多个额外容器，各容器具有一或多种自商业及使用者角度考虑使用本文所阐述化合物所期望之各种材料(例如任选地呈浓缩形式的试剂和/或装置)。该材料之非限制性实施例包含(但不限于)缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管；列示内容物之标记和/或使用说明及具有使用说明之包装插页。通常亦包含一组说明。标记任选地位于容器上或与容器相连。举例而言，在形成标记之字母、数字或其他符号附着、模制或蚀刻至容器本身中时，标记位于容器上；在容纳容器之贮器或载体内亦存在标记(例如作为包装插页)时，标记系与容器相连。另外，标记用以指示各内容物系针对具体治疗应用而使用。另外，标记亦指示内容物(例如)在本文所阐述的方法中的使用说明。在某些实施方案中，药物组合物系呈递于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置含有一个或多个含有本文所提供化合物之单位剂型。包装含有(例如)金属或塑料箔，例如泡罩包装。或者，该包装或分配器装置带有给予说明书。患者，包装或分配器在容器上带有管控药物制造、使用或销售之政府机构所规定形式的注意事项，该注意事项反映该机构对用于人类或兽医给予之药物形式之批准。举例而言，该注意事项为美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)对于处方药物批准之标记或批准之产品插页。在一些实施方案中，制备含有配制于相容性医药载体中的本文所提供化合物之组合物，将其置于适当容器中，并进行标记以指示所治疗病状。
方法
本发明提供抑制menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其包括使细胞与有效量的式(I)或(II)的化合物或盐接触。可藉由业内已知之众多种方式来评价及证实menin及一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的抑制。非限制性实施例包含展示以下各项：(a)降低menin至一或多种蛋白质或蛋白质片段(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、MLL部分串联重复或其肽片段)的结合；(b)降低细胞增殖和/或细胞存活；(c)增加细胞分化；(d)降低MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或MLL部分串联重复之下游靶(例如Hoxa9、DLX2、及Meis1)之含量；和/或(e)降低肿瘤体积和/或肿瘤体积生长速率。可利用药盒及市售分析来测定上文各项中的一个或多个。
本发明亦提供使用本发明的化合物或药物组合物来治疗疾病病状(包含(但不限于)涉及menin、MLL、MLL1、MLL2和/或MLL融合蛋白之病状，例如癌症)的方法。
在一些实施方案中，提供治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的任一包括式(I)或(II)的化合物或盐之前述药物组合物。在一些实施方案中，癌症系由MLL融合蛋白介导。在其他实施方案中，癌症系白血病、乳癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、肝癌、皮肤癌或脑肿瘤。在某些实施方案中，癌症系白血病。在一些实施方案中，癌症包括实体肿瘤。
在一些实施方案中，本发明提供治疗有需要的个体之病症的方法，其中该方法包括测定个体是否具有MLL融合蛋白且若测得个体具有MLL融合蛋白，则向个体给予治疗有效剂量之式(I)或(II)的化合物或盐。
亦在血液学恶性肿瘤(例如影响血液、骨髓和/或淋巴结之癌症)中鉴别出MLL融合蛋白。因此，某些实施方案系关于向需要治疗血液学恶性肿瘤之患者给予式(I)或(II)的化合物或盐。该恶性肿瘤包含(但不限于)白血病及淋巴瘤。举例而言，本文所揭示化合物可用于治疗诸如以下等疾病：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、毛细胞白血病和/或其他白血病。在其他实施方案中，该化合物可用于淋巴瘤，例如何杰金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)之所有亚型。
可藉由以下方式来测定肿瘤或癌症是否包括MLL融合蛋白：评价编码MLL融合蛋白之核苷酸序列，评价MLL融合蛋白之氨基酸序列，或藉由评价假定MLL融合蛋白之特性。
本领域技术人员已知检测MLL融合蛋白核苷酸序列的方法。该方法包含(但不限于)聚合酶链反应-限制性片段长度多型性(PCR-RFLP)分析、聚合酶链反应-单链构象多型性(PCR-SSCP)分析、实时PCR分析、PCR测序、突变体等位基因特异性PCR扩增(MASA)分析、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接分析、杂交分析、TaqMan分析、SNP基因分型分析、高分辨率熔化分析及微阵列分析。在一些实施方案中，举例而言，使用MLL或融合配偶体基因中的特定区域(例如外显子2和/或外显子3)之直接测序方法来鉴别MLL融合蛋白。此技术将鉴别所测序区域中的所有可能突变。
本领域技术人员已知检测MLL融合蛋白的方法。该方法包含(但不限于)使用融合蛋白之特异性结合剂(例如抗体)检测MLL融合蛋白、蛋白质电泳及西方印记(Westernblotting)及直接肽测序。
测定肿瘤或癌症是否包括MLL融合蛋白的方法可使用各种试样。在一些实施方案中，自患有肿瘤或癌症的个体获取试样。在一些实施方案中，自患有癌症或肿瘤的个体获取试样。在一些实施方案中，试样系新鲜肿瘤/癌症试样。在一些实施方案中，试样为经冷冻肿瘤/癌症试样。在一些实施方案中，试样系福尔马林(formalin)固定之石蜡包埋试样。在一些实施方案中，将试样处理成细胞裂解物。在一些实施方案中，将试样处理成DNA或RNA。
本发明亦系关于治疗哺乳动物之过度增殖性病症的方法，其包括向哺乳动物给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐。在一些实施方案中，该方法系关于治疗癌症，例如急性骨髓样白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌瘤、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma))、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样肿瘤、基底细胞癌瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特氏淋巴瘤(burkitt lymphoma)、类癌肿瘤、非典型畸胎样肿瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓组织增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌瘤(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤恩氏肉瘤(ewing sarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨之纤维性组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇癌及口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明之转移性鳞状颈癌、中线道癌瘤、口腔癌、多发性内分泌赘瘤形成症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良症后群、骨髓发育不良/骨髓增殖性赘瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌瘤(merkel cellcarcinoma)、恶性间皮瘤、骨之恶性纤维性组织细胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇癌及口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰脏癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌及鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管之移行细胞癌、滋养层肿瘤、儿童期之不寻常癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导性癌症。在一些实施方案中，该方法系关于治疗非癌性过度增殖性病症，例如皮肤之良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如良性前列腺肥大(BPH))。在一些情形下，该方法系关于治疗白血病、血液学恶性肿瘤、实体肿瘤癌症、前列腺癌(例如阉割抗性前列腺癌)、乳癌、尤恩氏肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞前淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝癌(例如肝细胞癌瘤)或糖尿病。在一些情形下，白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
在某些特定实施方案中，本发明系关于治疗肺癌的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的任一上述化合物(或包括其的药物组合物)。在某些实施方案中，肺癌系非小细胞肺癌瘤(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌瘤或大细胞肺癌瘤。在其他实施方案中，肺癌系小细胞肺癌瘤。可使用所揭示化合物治疗之其他肺癌包含(但不限于)腺体肿瘤、类癌肿瘤及未分化癌瘤。
可使用本发明化合物或该化合物之药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、水合物或衍生物根据本发明方法治疗的个体包含(例如)已诊断为患有以下疾病的个体：急性骨髓样白血病、急性骨髓样白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌瘤、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样肿瘤、基底细胞癌瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、类癌肿瘤、非典型畸胎样肿瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓组织增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌瘤(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤恩氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨之纤维性组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇癌及口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明之转移性鳞状颈癌、中线道癌瘤、口腔癌、多发性内分泌赘瘤形成症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良症后群、骨髓发育不良/骨髓增殖性赘瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌瘤、恶性间皮瘤、骨之恶性纤维性组织细胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇癌及口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰脏癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌及鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管之移行细胞癌、滋养层肿瘤、儿童期之不寻常癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、病毒诱导性癌症、白血病、血液学恶性肿瘤、实体肿瘤癌症、前列腺癌、阉割抗性前列腺癌、乳癌、尤恩氏肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞前淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌瘤、肝癌或糖尿病。在一些实施方案中，使用本发明化合物治疗的个体包含已诊断为患有非癌性过度增殖性病症(例如皮肤之良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如良性前列腺肥大(BPH)))的个体。
本发明另外提供藉由使menin与有效量的式(I)或(II)的化合物或盐接触来调节menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。调节可为抑制或活化menin、一或多种其结合配偶体和/或一或多种下游menin靶或一或多种其结合配偶体之蛋白质活性。在一些实施方案中，本发明提供藉由使menin与有效量的式(I)或(II)的化合物或盐接触来抑制menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。在一些实施方案中，本发明提供藉由接触表达menin、MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或MLL部分串联重复之细胞、组织或器官来抑制menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。在一些实施方案中，本发明提供藉由向个体给予有效量的式(I)或(II)的化合物或盐来抑制个体(包含(但不限于)啮齿类动物及哺乳动物(例如人类))中的蛋白质活性的方法。在一些实施方案中，调节百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本发明提供抑制细胞中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使细胞与足以抑制细胞中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的本发明化合物接触来达成。在一些实施方案中，本发明提供抑制组织中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使组织与足以抑制组织中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的式(I)或(II)的化合物或盐接触来达成。在一些实施方案中，本发明提供抑制有机体中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使有机体与足以抑制有机体中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的式(I)或(II)的化合物或盐接触来达成。在一些实施方案中，本发明提供抑制动物中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使动物与足以抑制动物中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的本发明化合物接触来达成。在一些实施方案中，本发明提供抑制哺乳动物中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使哺乳动物与足以抑制哺乳动物中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的本发明化合物接触来达成。在一些实施方案中，本发明提供抑制人类中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其藉由使人类与足以抑制人类中的menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的量的本发明化合物接触来达成。本发明提供治疗需要治疗的个体中由menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用介导的疾病的方法。
本发明亦提供治疗藉由menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用介导的病症的方法，其藉由向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐来达成。
本发明另外提供治疗有需要的个体中因染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，其藉由向个体给予治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或盐来达成。
本发明亦提供藉由向患有疾病或病状的个体给予有效量的式(I)或(II)的化合物或盐来治疗该疾病或病状的方法。
本发明另外提供藉由向患有疾病或病状的个体给予式(I)或(II)的化合物或盐来治疗该疾病或病状的方法，其中该化合物结合至menin且抑制menin与一或多种蛋白质(例如MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用。
本发明另外提供稳定menin的方法，其包括使menin与式(I)或(II)的化合物或盐接触。在一些实施方案中，接触步骤包括使menin与足以稳定menin的量的化合物接触。在一些实施方案中，接触步骤发生于体内。在一些实施方案中，接触步骤发生于体外。在一些实施方案中，接触步骤发生于细胞中。
本发明亦提供用于组合疗法的方法，其中将已知调节其他路径或相同路径之其他组份或甚至重迭靶酶组之药剂与式(I)或(II)的化合物或盐组合使用。在一方面，该疗法包含(但不限于)组合一或多种本发明化合物与化学治疗剂、治疗抗体及辐射治疗以提供协同或加和治疗效应。
若期望，则本发明的化合物或药物组合物可与Notch抑制剂和/或c-Myb抑制剂组合使用。若期望，则本发明的化合物或药物组合物可与MLL-WDR5抑制剂和/或Dot11抑制剂组合使用。
业内当前已知许多化学治疗剂且可与本发明化合物组合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自由以下组成之群：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应改质剂、抗激素、血管生成抑制剂及抗雄激素。
非限制性实施例系化学治疗剂、细胞毒性剂及非肽小分子(例如
Figure BDA0003495405570002001
(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、
Figure BDA0003495405570002003
(硼替佐米(bortezomib))、Casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))、
Figure BDA0003495405570002002
(吉非替尼(gefitinib))及阿德力霉素(Adriamycin))以及诸多化学治疗剂。化学治疗剂之非限制性实施例包含烷基化剂，例如噻替派(thiotepa)及环磷酰胺(cyclophosphamide)(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及尿多巴(uredopa)；亚乙亚胺及甲基蜜胺，包含六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺及三羟甲基蜜胺；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝胺酸、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、胺甲喋呤、喋罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；百垂布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatrexate)；地磷酰胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(eflornithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他汀(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；乌拉坦(urethane)；长春地辛(vindesine)；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxane)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及多西他赛(docetaxel)(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；及上文任一者之药学上可接受的盐、酸或衍生物。亦包含作为适宜化学治疗性细胞调和剂系用于调控或抑制肿瘤上之激素作用之抗激素剂，例如抗雌激素，包含(例如)他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、柳培林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；氮芥苯丁酸；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；胺甲喋呤；铂类似物，例如顺铂(cisplatin)及卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；胺喋呤(aminopterin)；截瘤达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(camptothecin-11)(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(DMFO)。若期望，则本发明的化合物或药物组合物可与诸如以下等最长开具之抗癌药组合使用：
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Figure BDA0003495405570002032
ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺、阿德木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、阿尔法拉丁(Alpharadin)、阿伏昔地(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛缩胺基硫脲、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生之草药、阿帕兹醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、伯斯坦尼辛(Brostallicin)、苔藓虫素(Bryostatin)、丁硫胺酸硫酸亚胺(Buthioninesulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗瘤剂、二氯乙酸、盘形德莫利得(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃博霉素(Epothilone)、埃雷布尔(Eribulin)、依维莫司(Everolimus)、依沙替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、铁锈醇(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊罗夫文(Irofulven)、拉尼曲达(Laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、雷利窦迈(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、欧塔紫杉醇(Ortataxel)、PAC-1、Pawpaw、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、卢比替康(Rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A(Salinosporamide A)、萨帕他滨(Sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他瑞亿达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、特西他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、瓦第美赞(Vadimezan)、长春氟宁(Vinflunine)、ZD6126或佐舒喹达(Zosuquidar)。
本发明另外系关于组合使用式(I)或(II)的化合物或盐或本文所提供的药物组合物与辐射疗法来抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物之过度增殖性病症的方法。业内已知用于给予辐射疗法之技术，且该技术可用于本文所阐述之组合疗法中。可如本文所阐述来确定此组合疗法中本发明化合物之给予。
可通过若干方法中之一或方法组合来给予放射疗法，该方法(包含但不限于)外部光束疗法、内部辐射疗法、植入辐射、立体定位性放射手术、全身性辐射疗法、放射疗法及永久性或暂时性间质短距离放射疗法。本文所用之术语”短距离放射疗法”系指藉由在肿瘤或其他增殖性组织疾病位点处或靠近该位点插入身体中的空间限制性放射性材料递送之放射疗法。该术语意欲(但不限于)包含暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本发明之细胞调和剂之适宜放射源包含固体及液体。藉由非限制性实施例方式，放射源可为放射性核素，例如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192(作为固体来源)、I-125(作为固体来源)或其他发射光子、β粒子、γ放射或其他治疗射线之放射性核素。放射性材料亦可为自放射性核素的任一溶液(例如I-125或I-131的溶液)制得之流体，或可使用含有固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)之小颗粒之适宜流体之浆液产生放射性流体。此外，放射性核素可体现于凝胶或放射性微球体中。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量之一或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、醣解抑制剂或自体吞噬抑制剂之物质组合使用。
抗血管生成剂(例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-11(环氧合酶11)抑制剂)可结合本发明化合物及本文所阐述的药物组合物使用。抗血管生成剂包含(例如)雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依韦莫司(everolimus)(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及贝伐珠单抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制剂的实例包含CELEBREXTM(阿来昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)。有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例阐述于WO96/33172(公开于1996年10月24日)、WO 96/27583(公开于1996年3月7日)、欧洲专利申请案第97304971.1号(1997年7月8日提出申请)、欧洲专利申请案第99308617.2号(1999年10月29日提出申请)、WO 98/07697(公开于1998年2月26日)、WO 98/03516(公开于1998年1月29日)、WO 98/34918(公开于1998年8月13日)、WO 98/34915(公开于1998年8月13日)、WO 98/33768(公开于1998年8月6日)、WO 98/30566(公开于1998年7月16日)、欧洲专利公开案606,046(公开于1994年7月13日)、欧洲专利公开案931,788(公开于1999年7月28日)、WO 90/05719(公开于1990年5月31日)、WO 99/52910(公开于1999年10月21日)、WO 99/52889(公开于1999年10月21日)、WO 99/29667(公开于1999年6月17日)、PCT国际申请案第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提出申请)、欧洲专利申请案第99302232.1号(1999年3月25日提出申请)、英国专利申请案第9912961.1号(1999年6月3日提出申请)、美国临时申请案第60/148,464号(1999年8月12日提出申请)、美国专利5,863,949(发行于1999年1月26日)、美国专利5,861,510(发行于1999年1月19日)及欧洲专利公开案780,386(公开于1997年6月25日)，其全部内容以引用方式并入本文中。较佳MMP-2及MMP-9抑制剂具有较小或并无MMP-1抑制活性者。更佳者系相对于其他基质金属蛋白酶(例如MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12及MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9者。可用于本发明之MMP抑制剂之一些具体实施例系AG-3340、RO32-3555及RS 13-0830。
自体吞噬抑制剂包含(但不限于)氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、冈田酸(okadaicacid)、抑制2A型或1型蛋白质磷酸酶之自体吞噬抑制性海藻毒素、cAMP类似物及升高cAMP含量之药物(例如腺苷、LY204002、N6-巯嘌呤核糖苷及长春碱)。另外，亦可使用抑制蛋白质表达之反义物或siRNA，包含(但不限于)ATG5(其涉及自体吞噬)。
在一些实施方案中，结合液体或固体组织障壁(亦称为润滑剂)来配制或给予本文所阐述的化合物。组织障壁的实例包含(但不限于)多醣、多聚糖、西普非姆(seprafilm)、因泰西德(interceed)及透明质酸。
在一些实施方案中，结合本文所阐述化合物给予之药剂包含任一适用于藉由吸入递送之药物，例如止痛药，例如可待因(codeine)、二氢吗啡、麦角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓(diltiazem)；抗过敏剂，例如色甘酸盐(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多罗米(nedocromil)；抗感染剂，例如头孢菌素(cephalosporin)、青霉素(penicillin)、链霉素(streptomycin)、磺酰胺、四环素或喷他脒(pentamidine)；抗组胺，例如美沙吡啉(methapyrilene)；抗发炎剂，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、替泼尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone)；镇咳剂，例如那可丁(noscapine)；支气管扩张剂，例如麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(adrenaline)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、异丙喘宁(metaproterenol)、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特罗(pirbuterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、异他林(isoetharine)、妥洛特-加龙省罗(tulobuterol)、(奥西那林)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)；抗胆碱能药，例如异丙托铵(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托铵(oxitropium)；激素，例如可的松(cortisone、氢化可体松(hydrocortisone)或普赖苏浓(prednisolone)；黄嘌呤，例如胺非林锭(aminophylline)、胆茶碱(cholinetheophyllinate)、离胺酸茶碱(lysine theophyllinate)或茶碱(theophylline)；及治疗性蛋白质及肽，例如胰岛素或升糖素。本领域技术人员应明了，在适当时，药剂系以盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或酯(例如低碳烷基酯)或溶剂合物(例如水合物)的形式使用以优化药剂的活性和/或稳定性。
可用于组合疗法之其他示例性治疗剂包含(但不限于)如上文所阐述之药剂、辐射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺及抗甲状腺药物、雌激素及黄体素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素、胰岛素之合成及作用之抑制剂、口服低血糖剂及内分泌胰脏之医药、影响钙化及骨更新之药剂：钙、磷酸盐、副甲状腺激素、维他命D、降钙素、维他命(例如水溶性维他命、维他命B复合物、抗坏血酸、脂肪可溶性维他命、维他命A、K及E)、生长因子、细胞介素、趋化介素、毒蕈碱受体激动剂及拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节之药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药及肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；及5-羟基色胺(5-HT，血清素)受体激动剂及拮抗剂。
治疗剂亦可包含用于疼痛及发炎之药剂，例如组胺及组胺拮抗剂、缓激肽及缓激肽拮抗剂、5-羟基色胺(血清素)、藉由膜磷脂之选择性水解产物之生物转变生成之脂质物质、类花生酸、前列腺素、凝血脂素、白三烯、阿斯匹林(aspirin)、非类固醇抗发炎剂、止痛-退热剂、抑制前列腺素及凝血脂素之合成之药剂、可诱导环氧合酶之选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2之选择性抑制剂、自泌素、旁分泌激素、体抑素、胃泌素、调介涉及体液及细胞免疫反应的相互作用之细胞介素、脂质源自泌素、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵(ipratropium)、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、类鸦片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂及白三烯抑制剂。
本文所涵盖之其他治疗剂包含利尿剂、加压素、影响水之肾保持之药剂、凝乳酵素、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血之药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症之药剂及用于治疗血脂异常之药剂。
所涵盖之其他治疗剂包含用于控制胃酸度之药物、用于治疗消化性溃疡之药剂、用于治疗胃食道反流疾病之药剂、促胃肠动力药、止吐药、用于刺激性肠症候群之药剂、用于腹泻之药剂、用于便秘之药剂、用于发炎性肠疾之药剂、用于胆道疾病之药剂、用于胰脏疾病之药剂。用于治疗原生动物感染之治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病(Amebiasis)、贾第虫病(Giardiasis)、滴虫病(Trichomoniasis)、锥虫病(Trypanosomiasis)和/或利什曼病(Leishmaniasis)之药物和/或用于蠕虫病之化学疗法之药物。其他治疗剂包含抗微生物剂、磺酰胺、曲美普林-磺胺甲异噁唑喹诺酮(trimethoprim-sulfamethoxazolequinolone)及用于尿道感染之药剂、青霉素、头孢菌素及其他、β-内酰胺抗生素、包括胺基醣苷之药剂、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、鸟复合分枝杆菌病(mycobacterium aviumcomplex disease)及麻风病之化学疗法中的药物、抗真菌剂、抗病毒剂(包含非逆转录病毒剂及抗逆转录病毒剂)。
可与本发明化合物组合之治疗抗体的实例包含(但不限于)抗受体酪胺酸激酶抗体(西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab))、抗CD20抗体(利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab))及其他抗体(例如阿伦单抗(alemtuzumab)、贝伐珠单抗及吉妥珠单抗(gemtuzumab))。
此外，本文的方法涵盖用于免疫调节之治疗剂，例如免疫调节剂、免疫阻抑剂、耐受原及免疫刺激剂)。另外，作用于血液及血液形成器官之治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质及维他命、抗凝血剂、溶血栓药及抗血小板药。
为治疗肾癌瘤，可组合本发明化合物与索拉非尼和/或癌思停(avastin)。为治疗子宫内膜病症，可组合本发明化合物与多柔比星、紫杉德(taxotere)(紫杉醇(taxol))和/或顺铂(卡铂)。为治疗卵巢癌，可组合本发明化合物与顺铂(卡铂)、紫杉德、多柔比星、托泊替康(topotecan)和/或他莫昔芬(tamoxifen)。为治疗乳癌，可组合本发明化合物与紫杉德(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑(letrozole)、塔西法(tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)、PD0325901、癌思停、赫赛汀(herceptin)、OSI-906和/或OSI-930。为治疗肺癌，可组合本发明化合物与紫杉德(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞(pemetrexed)、塔西法、PD0325901和/或癌思停。
可与本发明化合物组合之其他治疗剂可参见Goodman及Gilman之”ThePharmacological Basis of Therapeutics”第10版(由Hardman、Limbird及Gilman编辑)或Physician’s Desk Reference，二者之全部内容皆以引用方式并入本文中。
视所治疗病状，本文所阐述的化合物可与本文所揭示之药剂或其他适宜药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，将一或多种本发明化合物与如上文所阐述之其他药剂共给予。在用于组合疗法中时，将本文所阐述的化合物与第二药剂同时或分开给予。此组合给予可包含同时以同一剂型给予两种药剂、以分开剂型同时给予及分开给予。亦即，可将本文所阐述的化合物及上述药剂中的任一者一起配制于同一剂型中且同时给予。或者，可同时给予本发明化合物及上述药剂中的任一者，其中二种药剂存在于分开配制物中。在另一替代方式中，可在上述药剂之一的后即刻给予本发明化合物，或反之亦然。在分开给予方案的一些实施方案中，本发明化合物及上述药剂中的任一者系相隔数分钟或相隔数小时或相隔数天来给予。
给出下列实施例以用于阐释本发明之各个实施方案之目的且并不意欲以任一方式限制本发明。本发明实施例以及本文所阐述的方法及组合物在本发明中代表较佳实施方案，系例示性的且并非意欲限制本发明范围。本领域技术人员将构想出本文之变化及其他用途，其涵盖于本发明精神中且藉由权利要求书之范围界定。
本发明提供了包括但不限于以下实施方式：
1.一种式(I)化合物，
Figure BDA0003495405570002091
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
2.一种式(II)化合物，
Figure BDA0003495405570002131
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
3.如实施方式2的化合物，其中RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。
4.如前述实施方式中任一项的化合物，其中C为5元至12元杂环，其中该杂环包括至少一个氮原子。
5.如实施方式4的化合物，其中该杂环是饱和的。
6.如实施方式5的化合物，其中该杂环选自哌啶基及哌嗪基。
7.如实施方式1的化合物，其中C选自：
Figure BDA0003495405570002171
及
Figure BDA0003495405570002172
8.如实施方式1或7的化合物，其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。
9.如实施方式2的化合物，其中C选自：
Figure BDA0003495405570002173
及
Figure BDA0003495405570002174
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，它们经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。
10.如实施方式9的化合物，其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。
11.如实施方式1或7至10中任一项的化合物，其中R57选自-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
12.如前述实施方式中任一项的化合物，其中RC选自C1-3烷基及C1-3卤代烷基。
13.如前述实施方式中任一项的化合物，其中：
H为任选地经一个或多个R50取代的5元至12元杂环；
A为3元至12元杂环；且
B为3元至12元杂环。
14.如前述实施方式中任一项的化合物，其中H为任选地经一个或多个R50取代的6元至12元双环杂环。
15.如实施方式14的化合物，其中H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基。
16.如实施方式14的化合物，其中：
H为
Figure BDA0003495405570002181
X1及X2各自独立地选自CR2及N；
X3及X4各自独立地选自C及N；
Y1及Y2各自独立地选自CR3、N、NR4、O及S；
R1、R2及R3在每次出现时各自独立地选自氢及R50；且
R4选自R51。
17.如实施方式16的化合物，其中X3及X4各自为C。
18.如实施方式16或17的化合物，其中X1为CR2，且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。
19.如实施方式16或17的化合物，其中X1为CR2，且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、-CH2OH、-CH2OR52、-CH2NH2、-CH2N(R52)2、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。
20.如实施方式16至19中任一项的化合物，其中X2为N。
21.如实施方式16至20中任一项的化合物，其中Y2为CR3，且R3选自氢、卤素、-OH、-N(R52)2、-CN、-C(O)OR52、C1-3烷基及C1-3卤代烷基。
22.如实施方式16至21中任一项的化合物，其中R1为C1-3卤代烷基。
23.如前述实施方式中任一项的化合物，其中A为5元至8元杂环。
24.如实施方式23的化合物，其中A为6元单环杂环。
25.如实施方式23或24的化合物，其中该杂环包括至少一个氮原子。
26.如实施方式25的化合物，其中A选自亚哌啶基及亚哌嗪基。
27.如实施方式26的化合物，其中A为
Figure BDA0003495405570002191
28.如前述实施方式中任一项的化合物，其中B为6元至12元双环杂环。
29.如实施方式28的化合物，其中该杂环包括至少一个氮原子。
30.如实施方式29的化合物，其中B为亚吲哚基。
31.如实施方式30的化合物，其中B为任选地经一个或多个RB取代的
Figure BDA0003495405570002192
32.如实施方式13的化合物，其中：
H为经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；且
B为亚吲哚基。
33.如前述实施方式中任一项的化合物，其中H经-CH2CF3取代。
34.如前述实施方式中任一项的化合物，其中m为0。
35.如前述实施方式中任一项的化合物，其中n为1至3的整数。
36.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L1包括少于10个原子。
37.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L1为-N(R51)-。
38.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L2包括少于10个原子。
39.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L2为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基。
40.如实施方式1至38中任一项的化合物，其中L2选自-CH2-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-N(R51)C(O)-及-N(R51)S(O)2-。
41.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L3包括少于20个原子。
42.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L3为任选地经一个或多个R50取代的C1-6亚烷基。
43.如实施方式42的化合物，其中L3为经至少一个C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代且任选地进一步经一个或多个R50取代的C2亚烷基。
44.如前述实施方式中任一项的化合物，其中L3经＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基(环丙基)、C1-3烷基(NR52C(O)R52)或-O(C1-6烷基)取代。
45.如实施方式44的化合物，其中L3经-CH3取代。
46.如实施方式1至42中任一项的化合物，其中L3选自
Figure BDA0003495405570002201
及
Figure BDA0003495405570002202
47.如实施方式46的化合物，其中R50为甲基。
48.如实施方式1至42中任一项的化合物，其中L3选自
Figure BDA0003495405570002211
及
Figure BDA0003495405570002212
49.如实施方式48的化合物，其中R56为甲基。
50.如实施方式1或2的化合物，其中：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A为3元至12元杂环；
B为6元至12元双环杂环；
m为0至3的整数；且
n为1至3的整数。
51.如实施方式1的化合物，其中：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L3之相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R57选自：
-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2及-P(O)(R52)2；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
52.如实施方式2的化合物，其中：
H为任选地经一个或多个R50取代的噻吩并嘧啶基；
A选自亚哌啶基及亚哌嗪基；
B为亚吲哚基；
L1及L2各自独立地选自-O-、-S-、-NH-及-CH2-；
L3选自C1-6亚烷基、C2-6烯基及C2-6亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m为0至3的整数；
n为1至3的整数；
p为0至6的整数；
R56在每次出现时独立地选自：
-OR59、＝O、C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代。
53.如实施方式51的化合物，其中R57选自-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-S(＝O)2NR53R54。
54.如实施方式53的化合物，其中R57选自-S(＝O)2CH3及-S(＝O)2NHCH3。
55.如实施方式52的化合物，其中C经-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-S(＝O)2NR53R54取代。
56.如实施方式50至55中任一项的化合物，其中H为
Figure BDA0003495405570002241
且R2选自氢、卤素、-OH、-OR52、-NH2、-N(R52)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基-OR52、C1-3烷基-N(R52)2、C1-3卤代烷基、C2-3烯基及C2-3炔基。
57.如实施方式56的化合物，其中R2选自-NH2、-CH3及-NHCH3。
58.如实施方式50至57中任一项的化合物，其中L3选自：
Figure BDA0003495405570002242
及
Figure BDA0003495405570002243
59.一种如实施方式1至58中任一项的化合物的实质上纯之立体异构体。
60.如实施方式52的化合物，其中该立体异构体以超过至少90％的对映异构体来提供。
61.如前述实施方式中任一项的化合物，其中该化合物为同位素富集。
62.一种化合物，其选自表1或表2。
63.一种药物组合物，其包括如前述实施方式中任一项的化合物及药学上可接受的载体。
64.如实施方式63的药物组合物，其中该药物组合物经配制用于经口给予。
65.如实施方式63的药物组合物，其中该药物组合物经配制用于注射。
66.一种抑制menin与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白及MLL部分串联重复中的一个或多个的相互作用的方法，其包括使menin与有效量的如实施方式1至62中任一项的化合物接触。
67.一种抑制menin-MLL相互作用的方法，其包括使menin与有效量的如实施方式1至62中任一项的化合物接触，其中该相互作用的抑制藉由MLL融合蛋白靶基因表达减少表明。
68.如实施方式67的方法，其中该MLL融合蛋白靶基因为HOXA9、DLX2或MEIS1。
69.一种稳定menin的方法，其包括使menin与如实施方式1至62中任一项的化合物接触。
70.如实施方式66至69中任一项的方法，其中该接触包括与表达menin的细胞接触。
71.如实施方式66至69中任一项的方法，其包括给予第二治疗剂。
72.如实施方式66至69中任一项的方法，其中该接触在体内发生。
73.如实施方式66至69中任一项的方法，其中该接触在体外发生。
74.一种治疗与MLL融合蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括给予个体治疗有效量的如实施方式1至62中任一项的化合物。
75.一种治疗个体的疾病或病症的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的如实施方式1至62中任一项的药物组合物。
76.如实施方式74或75的方法，其中该疾病或病状包括白血病、血液学恶性肿瘤、实体肿瘤癌、前列腺癌、乳癌、肝癌、脑肿瘤或糖尿病。
77.如实施方式76的方法，其中该白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
78.一种治疗个体中由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的如实施方式1至62中任一项的化合物。
79.一种治疗由menin与另一蛋白质之间的相互作用介导的病症的方法，其包括向有需要的个体给予如实施方式1至62中任一项的化合物。
80.如实施方式74至79中任一项的方法，其中该个体为人类。
81.一种药盒，其包括如实施方式63的药物组合物及说明书，该说明书用于指示使用该组合物来治疗患有藉由menin与另一蛋白质之间的相互作用介导的疾病或病状的个体。
实施例
实施例1：表1中的化合物59之合成。
Figure BDA0003495405570002261
步骤A：化合物59-2的制备：在0℃下，向乙酸乙基-2-(二乙氧基磷酰基)酯(1.91g,8.5mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(421mg,10.5mmol)。将反应液在0℃下搅拌0.5小时，然后添加59-1(2g,8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。添加冰-水(50mL)，并使用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产物。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，藉由硫酸钠干燥并在真空中浓缩。藉由急速层析(使用于石油醚中的20％EtOAc洗脱)纯化残余物以提供2.15g白色固体形式之59-2(产率：85％)。
步骤B：化合物59-3的制备：向59-2(905mg,2.85mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.24g,5.71mmol)及Pd/C触媒。将反应混合物在室温及H2下搅拌8小时。TLC展示完成反应。过滤反应液并浓缩。藉由硅胶管柱层析(使用于石油醚中的20％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到固体形式之59-3(740mg，产率：91％)。
步骤C：化合物59-4的制备：在0℃下，向59-3(670mg,2.35mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(179mg,4.7mmol)。将反应液在0℃下搅拌2h，然后添加0.2mL H2O、0.2mL15％NaOH及0.5mL H2O。将混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物且浓缩有机溶液。藉由硅胶管柱层析(使用于石油醚中的40％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到固体形式之59-4(525mg，产率：92％)。
步骤D：化合物59-5的制备：在0℃下，向59-4(486mg,2mmol)及Et3N(404mg,4mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加MsCl(344mg,3mmol)。将反应液在室温下搅拌1h。TLC展示完成反应。使用H2O及盐水洗涤合并的有机层，藉由硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供500mg白色固体形式之59-5(产率：78％)。
步骤E：化合物59-6的制备：在DMF(20mL)中混合59-5(500mg,1.56mmol)、Cs2CO3(846mg,2.33mmol)及5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(143mg,0.78mmol)的混合物。将反应混合物在85℃下加热3h。将EtOAc(200mL)添加至所得混合物中。使用H2O及盐水洗涤合并的有机层，藉由硫酸钠干燥并浓缩。藉由急速管柱(使用于石油醚中的30％EtOAc洗脱)纯化残余物以提供278mg白色固体形式之59-6(产率：43％)。
步骤F：化合物59-7的制备：将59-6(278mg,0.68mmol)、N-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(280mg,0.88mmol)及Et3N(412mg,4.08mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴下向反应液中添加NaBH(OAc)3(865mg,4.08mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。藉由真空去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(使用于于二氯甲烷中的2.5％MeOH洗脱)纯化残余物以得到白色固体形式之59-7(400mg，产率：82％)。
步骤G：化合物59-8的制备：将59-7(200mg,0.28mmol)于TFA(15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。去除溶剂且添加NH3(7N)于MeOH(10mL)中的溶液。浓缩所得混合物且藉由硅胶管柱层析(使用于二氯甲烷中的10％MeOH洗脱)纯化残余物以得到油状物形式之59-8(164mg，产率：96％)。
步骤H：化合物59的制备：在0℃下，向59-8(127mg,0.21mmol)及Et3N(43mg,0.42mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加MsCl(29mg,0.25mmol)。将反应液在室温下搅拌1h。TLC展示完成反应。使用H2O及盐水洗涤合并的有机层，藉由硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供45mg白色固体形式之59(产率：31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.33(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H)7.45-7.56(m,3H),4.35-4.32(m,2H),4.08-4.02(m,4H),3.57-3.54(m,3H),3.17(m,1H,2.88-2.83(m,6H),2.54(s,3H),2,20-1.47(m,12H),1.25(d,3H)。ESI-MSm/z:688.84(M+H)。
实施例2：表1中的化合物48之合成。
Figure BDA0003495405570002291
步骤A：化合物48-2的制备：将48-1(300mg,1.40mmol)、2-溴乙醇(347mg,2.80mmol)及K2CO3(772mg,5.60mmol)于CH3CN(30mL)中的混合物在90℃及N2下搅拌过夜。TLC展示完成反应。藉由过滤去除固体且在真空下去除溶剂。藉由硅胶管柱层析(使用于二氯甲烷中的2.5％MeOH洗脱)纯化残余物以得到黄色油状物形式之48-2(296mg，产率：82％)。
步骤B：化合物48-3的制备：在0℃下，向48-2(296mg,1.15mmol)及Et3N(232mg,2.30mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加MsCl(197mg,1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。TLC展示完成反应。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，使用盐水洗涤，藉由无水Na2SO4干燥，并浓缩。藉由硅胶管柱层析(使用石油醚洗脱)纯化残余物以得到油状物形式之48-3(270mg，产率：70％)。
步骤C：化合物48-4的制备：将48-3(270mg,0.8mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(123mg,0.67mmol)及Cs2CO3(524mg,1.6mmol)于DMF(10mL)中的混合物在80℃及N2下搅拌过夜。藉由过滤去除固体，然后使用水及乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，使用盐水洗涤，藉由无水Na2SO4干燥，浓缩并藉由硅胶管柱层析(使用于石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到油状物形式之48-4(169mg，产率：50％)。ESI-MS m/z:424.54(M+H)。
步骤D：化合物48-5的制备：将48-4(169mg,0.4mmol)、N-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(190mg,0.6mmol)及Et3N(242mg,2.4mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下向反应液中添加NaBH(OAc)3(508mg,2.4mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。藉由真空去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(使用于二氯甲烷中的2.5％MeOH洗脱)纯化残余物以得到油状物形式之48-5(174mg，产率：60％)。ESI-MS m/z:724.88(M+H)。
步骤E：化合物48-6的制备：向48-5(174mg,0.24mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应液在室温下搅拌2小时，然后去除溶剂。添加NH3/MeOH溶液(7N,10mL)且浓缩所得混合物。藉由硅胶管柱层析(使用于二氯甲烷中的10％MeOH洗脱)纯化残余物以得到油状物形式之48-6(120mg，产率：80％)。ESI-MS m/z:624.30(M+H)。
步骤F：化合物48的制备：在-20℃及N2下，向48-6(120mg,0.192mmol)及Et3N(39mg,0.384mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物中缓慢添加于CH2Cl2(5mL)中的甲烷磺酰氯(33mg,0.288mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC展示完成反应。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，使用盐水洗涤，藉由无水Na2SO4干燥，浓缩并藉由硅胶管柱层析(使用于二氯甲烷中的10％MeOH洗脱)纯化以得到固体形式之最终产物48(54mg，产率：40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.48(s,1H),7.38(d,1H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),7.08(s,1H),5.10(d,1H),4.34(m,2H),4.24(m,1H),3.87(m,2H),3.65(m,4H),2.93(m,5H),2.71(m,2H),2.63(m,2H),2.57(s,3H),2.29(m,2H),2.21(m,2H),2.10(d,2H),1.61(m,2H),1.31(d,6H)；ESI-MS m/z:702.27(M+H)。
实施例3：表1中的化合物2之合成。
Figure BDA0003495405570002311
步骤A：化合物2-2的制备：向K2CO3(3.6g,26.5mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,5.3mmol)于CH3CN(15mL)中的悬浮液中添加2-溴丙酸甲酯(2.2g,13.4mmol)。将反应液在80℃下搅拌10小时。TLC展示完成反应。将反应混合物冷却至室温，然后过滤掉固体并在真空下去除溶剂。藉由硅胶管柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50:1)纯化残余物以得到褐色油状物形式之4-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2-2)(1.4g，产率：99％)。
步骤B：化合物2-3的制备：在0℃下，向4-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(540mg,2mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(1.0mL,2.5mol，于THF中)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC展示完成反应。使用EtOAc终止反应。将反应液分配于EtOAc与H2O之间，且使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(CH2Cl2/MeOH＝20:1)纯化残余物以得到褐色油状物形式之4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2-3)(300mg，产率：65％)。
步骤C：化合物2-5的制备：在0℃下，向4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg,0.82mmol)及Et3N(171mg,1.64mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加MsCl(112mg,0.98mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟。使用NaHCO3终止反应，使用盐水洗涤并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂以得到4-(1-((甲基磺酰基)氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2-4)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
向Cs2CO3(682mg,2.1mmol)及5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(77mg,0.42mmol)于DMF中的混合物中添加于DMF中的4-(1-((甲基磺酰基)氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将反应液在100℃下搅拌10小时。将反应混合物分配于EtOAc与H2O之间，且使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(石油醚/EtOAc＝5:1～3:1)纯化残余物以得到黄色固体形式之4-(1-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2-5)(90mg，产率：53％)。
步骤D：化合物2-6的制备：将4-(1-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90mg,0.22mmol)、6-(2,2,2-三氟乙基)-N-(哌啶-4-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.26mmol)及Et3N(130mg,1.32mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(280mg,1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配于CH2Cl2与NaHCO3之间。使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(CH2Cl2:MeOH＝50:1～20:1)纯化残余物以得到黄色固体形式之4-(1-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2-6)(130mg，产率：81％)。
步骤E：化合物2-7的制备：向4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg,0.21mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应液搅拌4小时，然后在真空下去除溶剂。使用CH2Cl2稀释残余物并使用NaHCO3洗涤。使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且残余物(2-7)未经进一步纯化即以黄色发泡体形式使用(100mg，产率：98％)。
步骤F：化合物2的制备：在0℃下，向4-甲基-1-(2-(哌嗪-1-基)丙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(60mg,0.1mmol)及Et3N(36mg,0.4mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加MsCl(21mg,0.2mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟。藉由NaHCO3终止反应，使用盐水洗涤并藉由Na2SO4干燥。去除溶剂且藉由Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH＝15:1)纯化残余物以得到白色固体形式之4-甲基-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物2)(10mg，产率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.48(s,1H),7.36(d,1H),7.20(s,1H),7.00-7.15(m,2H),5.16(d,1H),4.20-4.40(m,2H),4.00-4.10(m,1H),3.60-3.70(m,4H),3.10-3.30(m,5H),2.80-2.90(m,4H),2.77(s,3H),2.57(s,3H),1.56-2.53(m,8H),1.08(d,3H)。ESI-MS m/z:689.25(M+H)。
实施例4：表1中的化合物61之合成。
Figure BDA0003495405570002341
步骤A：化合物61-2的制备：将1-胺基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(2.4g,14.5mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(4.26g,15.8mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(25mL)于乙醇(32mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物分配于二氯甲烷与水之间。分离两层，且使用二氯甲烷萃取水层。浓缩合并的有机层。藉由硅胶管柱(石油醚/EtOAc＝1:0～10:1)纯化残余物以得到黄色油状物形式之1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(61-2,1.8g，产率：43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.27(m,5H),4.19-4.13(m,2H),3.54(s,2H),3.00(brs,2H),2.39(brs,2H),1.31-1.26(m,5H),7.52(m1H),0.93-0.91(m,2H)。
步骤B：化合物61-3的制备：在0℃下，向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(880mg,3mmol)于THF(12mL)中的混合物中缓慢添加LiAlH4(290mg,6mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加水(0.5mL)，随后添加乙酸乙酯(20mL)。过滤掉固体且去除溶剂。藉由硅胶管柱(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化残余物以得到白色固体形式之(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(61-3,660mg，产率：88％)。
步骤C：化合物61-4的制备：将(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(600mg,2.4mmol)及Pd/C(10％,50mg)于乙醇(10mL)中的混合物在50℃及H2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液以得到油状物形式之(1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(61-4)(400mg，产率：96％)。粗制产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤D：化合物61-5的制备：向(1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(400mg,2.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加Et3N(1.1mL,7.5mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(925mg,7.5mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌4h。使用水及CH2Cl2稀释反应混合物。藉由Na2SO4干燥有机层，并浓缩以得到褐色油状物形式之甲烷磺酸(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基酯(61-5)之粗产物(500mg)。
步骤E：化合物61-6的制备：将粗制甲烷磺酸(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基酯(500mg)、5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(200mg,1.1mmol)及K2CO3(800mg,5.8mmol)于乙腈中的混合物在80℃下搅拌过夜。过滤混合物且将滤液浓缩至干燥。藉由硅胶管柱(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化残余物以得到褐色固体形式之5-甲酰基-4-甲基-1-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(61-6,330mg)。ESI-MS m/z:401(M+H)。
步骤F：化合物61的制备：将5-甲酰基-4-甲基-1-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(330mg，粗制物)、N-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(391mg,1.1mmol)及Et3N(0.5mL)于二氯甲烷(12mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。使用水及CH2Cl2稀释反应混合物。分离有机层，藉由Na2SO4干燥，并浓缩藉由硅胶管柱(二氯甲烷/甲醇50:1～30:1)纯化残余物以得到粗产物。藉由Prep-TLC使用50:1二氯甲烷/甲醇(7NNH3/MeOH)纯化粗产物以得到无色固体产物(化合物61)(12mg)。ESI-MS m/z:701(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.46(s,1H),7.20-7.28(m,3H),4.30-4.36(m,3H),3.84(brs,2H),3.61-3.68(m,2H),3.09-3.13(m,6H),2.76(s,3H),2.64-2.66(m,4H),2.59(s,3H),2.40-2.48(m,2H),2.14-2.18(m,2H),1.87-1.90(m,2H),0.79-0.82(t,2H),0.61-0.64(t,2H)。
实施例5：表1中的化合物35之合成。
Figure BDA0003495405570002361
步骤A：化合物35-2的制备：在0℃下搅拌第哌嗪-1-甲酸三丁基酯(1.9g,10mmol)及Et3N(3g,30mmol)于CH2Cl2(40mL)中的混合物，然后缓慢添加2-氯乙酰氯(2.2g,20mmol)。将反应混合物在0℃及N2下搅拌4小时。TLC展示完成反应。将反应混合物分配于CH2Cl2与H2O之间，且使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且残余物(35-2)未经进一步纯化并呈浅黄色油状物形式(2.5g，产率：95％)。
步骤B：化合物35-3的制备：在0℃下，向N-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1g,4mmol)及5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(540mg,3mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加NaH(180mg,4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物分配于EtOAc与H2O之间，且使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂并藉由硅胶管柱层析(石油醚:EtOAc＝10:1～1:1)纯化残余物以得到浅黄色固体形式之4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(35-3)(60mg，产率：4％)。
步骤C：化合物35-4的制备：将4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40mg,0.1mmol)、N-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(60mg,0.2mmol)及Et3N(60mg,0.6mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后在冰浴冷却下向反应液中添加NaBH(OAc)3(120mg,0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应液分配于CH2Cl2与NaHCO3之间，且使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且藉由硅胶管柱层析(CH2Cl2:MeOH＝100:1～20:1)纯化残余物以得到黄色固体形式之4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(35-4)(40mg，产率：55％)。
步骤D：化合物35-5的制备：将4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40mg,0.06mmol)于HCl.MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。TLC展示完成反应。在真空下去除溶剂且黄色固体形式之残余物(35-5)未经进一步纯化即用于下一步骤中(35mg，产率：85％)。
步骤E：化合物35的制备：在0℃下，向4-甲基-1-(2-氧杂-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(35mg,0.05mmol)及Et3N(15mg,0.15mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物中缓慢添加MsCl(12mg,0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时且然后分配于CH2Cl2与NaHCO3之间。使用盐水洗涤有机层并藉由Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂且藉由Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化残余物以得到白色固体形式之4-甲基-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧杂乙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物35)(16mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.42(s,1H),7.84～7.76(m,1H),7.33～7.22(m,3H),5.15(s,2H),4.37～4.08(m,2H),3.78(s,3H),3.69～3.61(m,2H),3.44～3.30(m,5H),2.86(s,3H),2.70～2.54(m,4H),2.15～2.06(m,3H),1.35～1.23(m,4H),0.91～0.85(m,2H)。
实施例6：荧光偏振分析。此实施例阐释有效监测MLL至menin的结合的分析。实施荧光偏振(FP)竞争实验以测定化合物抑制menin-MLL相互作用的有效性(报告为IC50值)。根据Yokoyama等人(Cell,2005,123(2):207-218)(其全部内容以引用方式并入本文中)来产生含有MLL中所发现之高亲和力menin结合基序之经荧光黄标记的肽。经标记肽(1.7kDa)至极大menin(约67kDa)的结合伴有荧光团之旋转相关时间之显著变化，从而使得荧光偏振及荧光各向异性显著增加(在500nm下激发，在525nm下发射)。在FP竞争实验中量测化合物抑制menin-MLL相互作用的有效性，其中荧光各向异性之降低与相互作用的抑制相关且使用其作为IC50测定之读出。
表3展示所选化合物在荧光偏振分析中的生物活性。化合物编号对应于表1及2及实施例1-5中所提供之编号及结构。
表3
Figure BDA0003495405570002381
Figure BDA0003495405570002391
实施例7：均相时间解析荧光(HTRF)分析。利用均相时间解析荧光(HTRF)分析作为二级分析来证实FP分析之结果。在一些实施方案中，HTRF分析系一级分析且使用FP分析作为二级分析来证实结果。HTRF系基于来自铕穴状化合物(Eu3+-穴状化合物)供体之长寿发射至别藻蓝蛋白(XL665)受体之非放射性能量转移，且与时间解析检测进行组合。使Eu3+-穴状化合物供体与小鼠抗6His单株抗体(其结合加注His标签之menin)偶联且使XL665受体偶联至链霉抗生物素蛋白(Streptavidin)(其结合生物素化MLL肽)。若该两种荧光团藉由menin与MLL肽的相互作用汇集至一起，则至受体之能量转移使得665nm下之荧光发射有所增加且增加HTRF比率(665nm下之发射强度/620nm下之发射强度)。抑制menin-MLL相互作用可分离供体与受体，从而使得降低665nm下之发射且降低HTRF比率。
实施例8：Menin咬合分析。试样制备：将2.5μL 100μM化合物添加至47.5μL于PBS中的526nM menin(5μM化合物，500nM menin，5％DMSO最终浓度)中。将反应液在室温下培育可变时间长度且使用2.5μL 4％甲酸(FA，0.2％最终浓度)终止。方法：使用Thermo FinniganSurveyor自动采样器、PDA Plus UV检测器及MS帮浦以及LTQ线性离子捕集质谱仪在XCalibur软件控制下收集试样数据。在45℃下，将5μL试样以”全量注入”模式注射至Phenomenex Jupiter 5u 300A C5(保护管柱)2×4.00mm。流动相组合物：缓冲液A(95:5水:乙腈，0.1％FA)及缓冲液B(乙腈，0.1％FA)。使用具有85:15(缓冲液A:B)之初始流动相及250μL/min之流速之梯度洗脱。在注射后，保持85:15A:B 1.3分钟，经3.2分钟将缓冲液B增加至90％，保持1分钟，且然后以0.1分钟内返回初始条件并保持2.4分钟。总运行时间为8分钟。在试样方法之前2分钟使用用于将空隙体积盐引向废物处之管柱后换向阀门。在每一试样注射之间使用缓冲液A之空白注射。使用含有0.1％FA之1:1乙腈:水之针洗涤液。电喷雾离子化(ESI)来源使用300℃毛细管温度、40单位鞘气体流、20单位辅助气体流、3单位扫略气体流、3.5kV喷雾电压、120V镜筒透镜。资料收集：以正离子全扫描模式(550-1500Da，10个微扫描，200ms最大离子时间)实施数据收集。资料分析：以XCalibur数据文件形式获取蛋白质质谱。使用XCalibur Qual Browser将最佳扫描加在一起。使用具有显示选项之”查看/光谱列表”显示光谱以显示所有峰。使用编辑/复制单元选单将质谱复制至PC剪贴板中。将PC剪贴板中的光谱黏贴至Excel中。保留前两栏(m/z及强度)且删除第三栏(相对)。然后将剩余两栏自Excel以文件名.txt形式保存为制表符分隔档案(m/z及强度)。然后使用MasslynxDatabridge程序将文件名.txt制表符分隔档案转换成Masslynx格式。在一些情形下，在Masslynx中应用使用(经类似转换)myoglobin光谱之外部校准以校正menin蛋白m/z数据之m/z值。使用来自MassLynx软件套装之MaxEnt1软件来去卷积质谱以得到蛋白质之平均MW。自去卷积光谱测定共价加合物形成之百分比且使用其来计算共价反应之反应速率(k)。
实施例9：细胞增殖分析。使用细胞存活率分析(例如Promega
Figure BDA0003495405570002411
发光细胞存活率分析)(Promega Technical Bulletin,2015,“
Figure BDA0003495405570002412
Luminescent Cell Viability Assay”:1-15，其全部内容以引用方式并入本文中)测试本发明化合物抑制细胞(例如人类白血病细胞、急性骨髓样白血病细胞、含有MLL融合蛋白之细胞、不含MLL融合蛋白之对照细胞、VCaP、LNCaP、22RV1、DU145、LNCaP-AR、MV4；11、KOPN-8、ML-2、MOLM-13、RS4；11、SEM、骨髓细胞(BMC)、MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL、MLL-CBP、MLL-GAS7、MLL-AF1p、MLL-AF6、HM-2、E2A-HLF、REH、U937、K562、KG-1、HL-60及NB4细胞)之生长之能力。将细胞以相关浓度(例如约1×105-2×105个细胞/孔)平铺于96孔板中。以最高约2μM的浓度添加本发明化合物，其中每一化合物使用8份2倍连续稀释液。将细胞在37℃下培育(例如)72小时之时间段，然后计数对照孔中的细胞。更换培养基以将活细胞数量恢复为原始浓度，且再供应化合物。在约72小时后，使用Promega
Figure BDA0003495405570002414
试剂根据药盒说明书来量测增殖。在测试于MV4；11细胞中时，本文所揭示之某些化合物展现小于250nM或小于50nM之GI50值。如实施例中所使用，化合物之GI50值系在50％之细胞增殖之最大抑制时的化合物浓度。
表4展示所选化合物在细胞增殖分析中的生物活性。化合物编号对应于表1及2及实施例1-5中所提供之编号及结构。
表4
Figure BDA0003495405570002413
Figure BDA0003495405570002421
实施例10：MLL融合蛋白下游靶之RT-PCR分析。藉由RT-PCR评价本发明化合物对一或多种MLL融合蛋白下游靶之表达之效应。使用有效浓度之本文所揭示化合物将细胞(例如人类白血病细胞、急性骨髓样白血病细胞、含有MLL融合蛋白之细胞、不含MLL融合蛋白之对照细胞、VCaP、LNCaP、22RV1、DU145、LNCaP-AR、MV4；11、KOPN-8、ML-2、MOLM-13、RS4；11、SEM、骨髓细胞(BMC)、MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL、MLL-CBP、MLL-GAS7、MLL-AF1p、MLL-AF6、HM-2、E2A-HLF、REH、U937、K562、KG-1、HL-60及NB4细胞)处理约7天或更短，然后使用任一可用药盒(例如RNeasy微型药盒(QIAGEN))根据制造商说明书自细胞提取总RNA。使用高容量cDNA逆转录药盒(Applied Biosystems)逆转录总RNA，且藉由实时PCR相对量化相关基因转录物(例如Hoxa9、DLX2及Meis1)。menin-MLL相互作用之有效抑制预计会下调MLL之下游靶(包含Hoxa9、DLX2及Meis1)。
实施例11：小鼠中的药物动力学研究在雌性C57BL/6小鼠中于以15mg/kg静脉内(iv)给药及以30mg/kg经口给药(po)后测定menin-MLL抑制剂之药物动力学。将化合物溶于含有25％(v/v)DMSO、25％(v/v)PEG-400及50％(v/v)PBS之媒介物中。经24小时收集连续血样(50μL)，在15,000rpm下离心10分钟且保存用于分析。藉由经研发及验证用于此研究之LC-MS/MS方法测定化合物之血浆浓度。LC-MS/MS方法系由Agilent 1200HPLC系统组成且使用Agilent Zorbax Extend-C18管柱(5cm×2.1mm,3.5μm；Waters)达成所测试化合物之层析分离。使用配备有电喷雾离子化来源(ABI-Sciex,Toronto,Canada)且利用正离子多反应监测(MRM)模式之AB Sciex QTrap 3200质谱仪进行检测。藉由无房室方法使用
Figure BDA0003495405570002422
3.2版(Pharsight Corporation,Mountain View,CA,USA)计算所有药物动力学参数。
实施例12：小鼠异种移植物肿瘤模型中的有效性研究。根据由IACUC批准之导则，将免疫缺陷小鼠(例如8-10周龄雌性裸(nu/nu)小鼠)用于体内有效性研究。通过针将白血病细胞(例如可自ATCC获得之人类MV4-11白血病细胞)经皮下植入雌性裸小鼠中(5×106个细胞/小鼠)。在小鼠中的肿瘤达到大约150至250mm3之大小时，将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(8只动物/组)。使用本发明化合物藉由口服胃管灌食或腹膜腔内注射以适当量及频率(如可由本领域技术人员在实验下所确定)来治疗动物。每周两次量测裸小鼠中的皮下肿瘤体积及小鼠体重。藉由使用测径器量测两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。使用肿瘤生长抑制百分比(TGI％＝1-[治疗组中的肿瘤体积变化/对照组中的肿瘤体积变化]*100)来评估抗肿瘤有效性。使用单尾、两试样t测试评估统计学显著性。P<0.05可视为统计学显著。
实施例13：前列腺肿瘤异种移植物模型中的有效性研究。根据由IACUC批准之导则，将免疫缺陷小鼠(例如4-6周龄雄性CB17严重合并性免疫缺陷(SCID)小鼠)用于体内有效性研究。将亲代前列腺癌细胞(例如VCaP或LNCaP-AR细胞)经皮下植入雄性CB.17.SCID小鼠中(于50％基质胶中的3-4×106个细胞)。在肿瘤达到大约80mm3之可触知大小时，将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(6只或更多只动物/组)。使用本发明化合物藉由腹膜腔内注射以适当量及频率(如可由本领域技术人员在实验下所确定)来治疗动物。在一实施例中，使用40mg/kg本发明化合物藉由腹膜腔内注射经两周每天治疗小鼠，然后每周5天进行治疗。每周两次量测皮下肿瘤体积及小鼠体重。藉由使用测径器量测两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
实施例14：阉割抗性前列腺肿瘤异种移植物模型(VCaP)中的有效性研究。根据由IACUC批准之导则，将免疫缺陷小鼠(例如4-6周龄雄性CB17严重合并性免疫缺陷(SCID)小鼠)用于体内有效性研究。将亲代前列腺癌细胞(例如VCaP细胞)经皮下植入雄性CB.17.SCID小鼠中(于50％基质胶中的3-4×106个细胞)。在肿瘤达到大约200-300mm3之大小时，将具肿瘤小鼠以物理方式阉割且观察肿瘤之消退及再生长直至大约150mm3。将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(6只或更多只动物/组)。使用本发明化合物藉由腹膜腔内注射以适当量及频率(如可由本领域技术人员在实验下所确定)来治疗动物。在一实施例中，使用40mg/kg本发明化合物日藉由腹膜腔内注射来治疗小鼠。每周两次量测皮下肿瘤体积及小鼠体重。藉由使用测径器量测两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
实施例15：阉割抗性前列腺肿瘤异种移植物模型(LNCaP-AR)中的有效性研究。根据由IACUC批准之导则，将免疫缺陷小鼠(例如4-6周龄雄性CB17严重合并性免疫缺陷(SCID)小鼠)用于体内有效性研究。将CB.17.SCID小鼠以手术方式阉割且康复2-3周，然后经皮下植入亲代前列腺癌细胞(例如LNCaP-AR细胞)(于50％基质胶中的3-4×106个细胞)。在肿瘤达到大约80-100mm3之大小时，将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(6只或更多只动物/组)。使用本发明化合物藉由腹膜腔内注射以适当量及频率(如可由本领域技术人员在实验下所确定)来治疗动物。在一实施例中，使用60mg/kg本发明化合物藉由腹膜腔内注射经27天每天治疗小鼠。每周两次量测皮下肿瘤体积及小鼠体重。藉由使用测径器量测两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
实施例16：细胞热位移分析(CETSA)。对于细胞裂解物CETSA实验而言，收获来自细胞系之经培养细胞(例如HEK293骨髓试样)并使用PBS洗涤。在激酶缓冲液(KB)(25mM三(羟甲基)-胺基甲烷盐酸盐(Tris-HCl,pH 7.5)、5mMβ-甘油磷酸盐、2mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM钠钒氧化物、10mM氯化镁)中或在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(10mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)、2.7mM氯化钾及137mM氯化钠)中稀释细胞。所有缓冲液皆补充有全蛋白酶抑制剂混合剂。使用液氮将细胞悬浮液冷冻-解冻三次。藉由在4℃下以20000×g离心20分钟来使可溶性部分(裂解物)与细胞碎屑分离。使用适当缓冲液稀释细胞裂解物且分成两份等分试样，其中一份等分试样使用药物进行处理且另一等分试样使用抑制剂之稀释剂进行处理(对照)。在室温下培育10-30分钟之后，将各别裂解物分成较小(50μL)等分试样且个别地在不同温度下加热3分钟，随后在室温下冷却3分钟。在初步CETSA实验中测定适当温度。将经加热裂解物在4℃下以20000×g离心20分钟以分离可溶性部分与沈淀物。将上清液转移至新微量管中且藉由十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行分析，随后实施西方印记分析。
对于完整细胞实验而言，如先前所阐述加热来自上述体外实验之经药物处理之细胞，随后添加KB(30μL)且使用2个冷冻-解冻循环利用液氮进行裂解。分离可溶性部分且藉由西方印记进行分析。
对于体内小鼠实验而言，使用经冷冻组织之裂解物。将经冷冻器官(例如肝或肾)在冰上解冻且使用PBS简单冲洗。将器官在冷PBS中使用组织碾磨器均质化，随后使用液氮进行3个冷冻-解冻循环。使组织裂解物与细胞碎屑及脂质分离。使用含有蛋白酶抑制剂之PBS稀释组织裂解物，分成50μL等分试样且在不同温度下加热。分离可溶性部分且藉由西方印记进行分析。
预计与对照等分试样相比，使用一或多种本文所揭示化合物处理之等分试样展现增加之menin热稳定化。
实施例17：经纯化蛋白质之CETSA样斑点印记实验。将经纯化蛋白质(0.5μg)添加至PCR板之孔中且藉由添加缓冲液或细胞裂解物及配体(视实验设置)来将体积调节至50μL。在热循环器中于指定时间及温度下加热试样。在加热之后，立即将试样在3000×g下离心15分钟并使用0.65μm Multiscreen HTS 96孔过滤板过滤。将3μL每一滤液印记于硝基纤维素膜上。将一级抗体及二级偶联物用于免疫印记。使用阻断缓冲液阻断所有膜；使用由制造商推荐之标准转移及西方印记方案。在阻断缓冲液中稀释所有抗体。研发斑点印记。检测化学发光强度且成像。处理原始斑点印记影像。扣除背景且量化强度。实施绘图且使用S形剂量-反应(可变斜率)拟合。
实施例18：细胞增殖分析。在MLL白血病细胞系(例如MV4；11、MOLM13和/或KOPN8)及对照细胞系(例如K562、REH、U937、KG-1和/或HL-60)中使用MTT细胞增殖分析(
Figure BDA0003495405570002461
30-1010K)测试本发明化合物抑制细胞生长之能力。一或多种本文所揭示IC50值小于1μM、较佳地小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(例如表3中所提供的化合物)抑制MLL白血病细胞系(MV4；11及MOLM13细胞)之增殖，同时在相同浓度下对对照细胞系(例如K562及REH细胞)之增殖具有极弱抑制效应。将细胞以约1×105个细胞/孔平铺于96孔板中。以最高约2μM的浓度添加本发明化合物，其中每一化合物使用7份2倍连续稀释液。将细胞在37℃下培育72小时，然后计数对照孔中的细胞。更换培养基以将活细胞数量恢复为原始浓度，且再供应化合物。在96小时后，使用MTT试剂根据药盒说明书来量测增殖。本发明化合物(例如图4的化合物B)之GI50值系在MV4；11细胞(MLL-AF4 AML)中为35nM，在MOLM13细胞(MLL-AF9 AML)中为75nM，在K562细胞中为1500nM，且在REH细胞中为2000nM，如藉由MTT细胞增殖分析所量测。本发明化合物(例如图8的化合物C)之GI50值系在MV4；11细胞(MLL-AF4 AML)中为15nM，在MOLM13细胞(MLL-AF9 AML)中为16nM，在KOPN8(MLL-ENL AML)细胞中为20nM，在REH细胞中为1500nM，在K562细胞中大于6000nM，且在U937细胞中大于6000nM，如藉由MTT细胞增殖分析所量测。本发明化合物(例如图11的化合物D)之GI50值系在MV4；11细胞(MLL-AF4 AML)中为10nM，在MOLM13细胞(MLL-AF9AML)中为17nM，在KOPN8(MLL-ENL AML)细胞中为18nM，在HL-60细胞中大于2000nM，且在U937细胞中大于2000nM。REH、K562、KG-1及U937细胞系不含MLL融合蛋白之对照细胞系。在REH、K562、KG-1及U937细胞中测试时，本文所揭示之某些化合物展现在1500nM至大于6000nM范围内之GI50值。在MV4；11细胞(MLL-AF4 AML)、MOLM13细胞(MLL-AF9 AML)、鼠类骨髓细胞(rMML-AF9 AML)、KOPN8(MLL-ENL AML)细胞、RS4；11细胞(MLL-AF4 ALL)或SEM(MLL-AF4 ALL)细胞中测试时，本文所揭示之某些化合物展现在5nM至25nM范围内之GI50值。
实施例19：小鼠异种移植物肿瘤模型中的有效性研究。一或多种本文所揭示IC50值小于1μM、较佳地小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(例如表3中所提供的化合物)会阻抑小鼠异种移植物模型中的MV4；11(人类白血病)肿瘤生长。根据IACUC导则，在体内有效性研究中使用免疫受损之8-10周龄雌性裸(nu/nu)小鼠。将可自ATCC获得之人类MV4；11白血病细胞经皮下植入雌性裸小鼠中(5×106个细胞/小鼠)。在肿瘤达到大约150至250mm3之大小时，将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(8只小鼠/组)。藉由口服胃管灌食以所指示剂量(50mg/kg，每天两次；50gm/kg，每天一次；100mg/kg，每天两次；100mg/kg，每天一次；200mg/kg，每天一次；或200mg/kg，每天两次)向每一治疗组中的小鼠给予本发明化合物。每周两次量测皮下肿瘤体积及小鼠体重。藉由使用测径器量测两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。如图4中所展示，表3中所提供IC50值小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(图中的经标记化合物B)相对于媒介物对照组以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长且诱导肿瘤消退。如图8中所展示，表3中所提供IC50值小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(图中的经标记化合物C)相对于媒介物对照组以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长且诱导肿瘤消退。
实施例20：MLL白血病之异种移植小鼠模型中的有效性研究。一或多种本文所揭示IC50值小于1μM、较佳地小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(例如表3中所提供的化合物)会阻抑MLL白血病之异种移植小鼠模型中的MV4；11肿瘤生长。根据IACUC导则，在体内有效性研究中使用免疫受损之8-10周龄雌性NSG小鼠。通过尾部静脉注射经静脉内植入表达荧光素酶之人类MV4；11白血病细胞(MV4；11-luc)(1x107个细胞/动物)。在细胞之平均发光达到大约1.5×106时，将具肿瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组中(5只动物/组)。藉由口服胃管灌食向每一治疗组中的动物给予不同本发明化合物(120mg/kg，每天两次；150mg/kg，每天两次；200mg/kg，每天两次；或200mg/kg，每天一次)。每天量测体重，同时在开始使用化合物或媒介物进行治疗之后6天量测平均发光。
如图5中所展示，本发明化合物B之200mg/kg(每天两次)治疗方案相对于媒介物对照组抑制肿瘤生长且诱导肿瘤消退。与之相比，在以200mg/kg(每天两次)给予时，表3中所提供IC50值大于1μM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物(图5中的经标记化合物A)相对于媒介物对照组抑制肿瘤生长，但不诱导肿瘤消退。如图11中所展示，化合物165(表3中所提供IC50值小于50nM(反映化合物破坏menin-MLL相互作用之能力的量度，根据实施例6所量测)的化合物及图中的经标记化合物D)之120mg/kg(每天两次治疗方案)相对于媒介物对照组抑制肿瘤生长且诱导肿瘤消退。
在治疗之第7天将动物处死且收集骨髓试样并准备用于基因表达分析。藉由qRT-PCR量测MLL融合蛋白靶基因HOXA9、DLX2和/或MEIS1之表达程度且以归一化至GAPDH表达倍数变化形式呈现于图6、图9及图12中。分化标记物CD11b之表达在来自化合物B治疗动物、化合物C治疗动物及化合物D治疗动物之骨髓试样中有所升高，从而表明该细胞发生分化。另外，在使用化合物B、化合物C或化合物D治疗后，MEIS1及HOXA9之表达程度显著减小，此与由此化合物诱导的白血病进展之抑制一致。
实施例21：MLL白血病之异种移植小鼠模型中的存活研究。对于异种移植MV4；11异种移植物模型之存活研究而言，向6至8周龄雌性NSG小鼠经静脉内注射1×107个表达荧光素酶之具有MLL-AF4易位之MV4；11细胞。在移植之后第12天，使用化合物B(120mg/kg，每天两次，口服)或媒介物(含有5％克瑞莫福(cremophore)之20％2-羟基丙基-b-环糊精)开始治疗且持续22天。如图7中所展示，本发明的化合物B相对于媒介物对照组延长中值存活时间。使用化合物B治疗的小鼠具有54天之中值存活时间，而媒介物对照组中的小鼠具有37天之中值存活时间，从而指示经化合物治疗的小鼠具有17天(46％)之存活益处。
对于异种移植MOLM13异种移植物模型中的存活研究而言，向6至8周龄雌性NSG小鼠经静脉内注射0.5×106个具有MLL-AF9易位之MOLM13细胞。在移植之后第4天，使用化合物C(75mg/kg，每天两次，口服)或媒介物(含有5％克瑞莫福之20％2-羟基丙基-b-环糊精)开始治疗且在经化合物治疗的小鼠中持续16天或在经媒介物治疗的小鼠中直至发生晚期白血病为止。如图10中所展示，本发明化合物C相对于媒介物对照组延长中值存活时间。
类似地，在MOLM13移植之后第6天开始化合物D之120mg/kg(每天两次)治疗方案且在经化合物治疗的小鼠中持续16天或在经媒介物治疗的小鼠中直至发生晚期白血病为止。如图13中所展示，相对于媒介物对照组中的小鼠之中值存活时间为16天，本发明的化合物D将中值存活时间延长为24天，从而指示经化合物治疗的小鼠具有18天(75％)之存活益处。
尽管已在本文中展示及阐述本发明之较佳实施方案，但本领域技术人员显然了解该实施方案仅作为实施例提供。本领域技术人员现将构想出许多变化、改变及替代，此并不背离本发明。应理解，可在实践本发明中采用本文所阐述之本发明实施方案至各种替代。下列权利要求书意欲界定本发明范围并由此涵盖该权利要求书及其等效内容之范围内的方法及结构。
序列表
<110> 库拉肿瘤学公司
密歇根大学董事会
<120> 经取代的MENIN-MLL抑制剂及使用方法
<130> 47535-718.601
<140> PCT/US2017/022564
<141> 2017-03-15
<150> 62/309,372
<151> 2016-03-16
<150> 62/334,369
<151> 2016-05-10
<150> 62/431,389
<151> 2016-12-07
<150> 62/446,640
<151> 2017-01-16
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 615
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
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<212> PRT
<213> 智人
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Claims (10)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003495405560000011
或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A选自键、C3-12碳环及3元至12元杂环；
B选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
C为3元至12元杂环；
L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R57选自：
卤素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且
R58选自氢；及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52时：
p为1至6的整数；和/或
L3经一个或多个R50取代，其中L3并非-CH2CH(OH)-。
2.一种式(II)化合物，
Figure FDA0003495405560000041
或其药学上可接受的盐，其中：
H选自C5-12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
A、B及C各自独立地选自C3-12碳环及3元至12元杂环；
L1及L2各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；
L3选自亚烷基、亚烯基及亚炔基，其中每一个经一个或多个R56取代且任选地进一步经一个或多个R50取代；
RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；
m、n及p各自独立地为0至6的整数；
R50在每次出现时独立地选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R50中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R51在每次出现时独立地选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；及
C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R51中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；
R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代；
R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；
R56在每次出现时独立地选自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环及3元至12元杂环，
其中R56中的每一C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3元至12元杂环；
其中R56中的每一C3-12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；且
另外，其中R56任选地形成至环C的键；且
R59在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1元至6元杂烷基、C3-12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环或3元至6元杂环取代，
其中对于式(II)的化合物或盐而言，在R56为-CH3时，L3不进一步经-OH、-NH2或-CN取代。
3.如权利要求2的化合物，其中RC选自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基及C1-3卤代烷基，或两个附接至不同原子之RC基团可一起形成C1-3桥。
4.如前述权利要求中任一项的化合物，其中C为5元至12元杂环，其中该杂环包括至少一个氮原子。
5.如权利要求4的化合物，其中该杂环是饱和的。
6.如权利要求5的化合物，其中该杂环选自哌啶基及哌嗪基。
7.如权利要求1的化合物，其中C选自：
Figure FDA0003495405560000081
及
Figure FDA0003495405560000082
8.如权利要求1或7的化合物，其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。
9.如权利要求2的化合物，其中C选自：
Figure FDA0003495405560000091
及
Figure FDA0003495405560000092
其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52；及C1-10烷基，它们经一个或多个选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54及-NR52S(＝O)2R52的取代基取代。
10.如权利要求9的化合物，其中R57选自-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2及-NR52S(＝O)2R52。
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