CN117412964A - 取代的杂环化合物及其应用 - Google Patents

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CN117412964A CN202280039475.4A CN202280039475A CN117412964A CN 117412964 A CN117412964 A CN 117412964A CN 202280039475 A CN202280039475 A CN 202280039475A CN 117412964 A CN117412964 A CN 117412964A
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hydrogen
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袁保昆
陈坤成
白云
许新合
刘志华
陈曦
任仁
雷永珂
段小伟
刘希杰
李红娟
孙颖慧
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本申请涉及式(III)所示的一类具有抑制细胞增殖活性的取代的杂环化合物及其制备方法和用途。所述用途包括式(III)化合物在制备治疗与MLL相关的疾病的药物中的用途。在制备过程中，通过取代、成环、以及去保护等一系列反应，得到本发明化合物。

Description

取代的杂环化合物及其应用
交叉引用
本申请要求2021年6月3日提交的专利名称为“取代的杂环化合物作为Menin-MLL抑制剂”的第202110617682.0号中国专利申请、2021年9月9日提交的专利名称为“取代的杂环化合物作为Menin-MLL抑制剂”的第202111066260.5号中国专利申请、2021年12月24日提交的专利名称为“取代的杂环化合物作为Menin-MLL抑制剂”的第202111607724.9号中国专利申请、2022年2月7日提交的专利名称为“取代的杂环化合物作为Menin-MLL抑制剂”的第202210110663.3号中国专利申请、2022年4月2日提交的专利名称为“取代的杂环化合物作为Menin-MLL抑制剂”的第202210340962.6号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般性涉及新的具有Menin-MLL相互作用抑制活性的取代的杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于抑制Menin-MLL互作用的疾病的用途，例如治疗急性白血病。
背景技术
急性白血病通常由造血祖细胞获得性突变引起。在这些白血病疾病中，染色体异常常常是一个离散的突变特征。许多染色体异常是由于特定的易位导致融合基因的形成，而融合基因成为肿瘤发生的驱动因素。
成人和儿童的急性白血病都可能是由于位于染色体11q23上的MLL基因重排引起的，MLL重排产生一个嵌合基因，该基因编码致癌融合蛋白，该融合蛋白由MLL的N末端与80多个已知融合伙伴之一的C末端融合而成(Meyer et al.，2018)。MLL融合蛋白与DNA/染色质结合，通过解除融合蛋白靶基因的转录调控，诱导造血干细胞和祖细胞的白血病转化。根据起源的祖细胞，MLLr可表现为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)或少数混合表型急性白血病(MPAL)。此外，MLL易位也可以观察到～33％的治疗相关急性白血病，通常在使用拓扑异构酶II抑制剂治疗后发生(Winters 2017)。
MLL基因重排发生在5-10％的急性白血病中，尤其在婴儿急性白血病中更为普遍(高达70％的病例)(Krivtsov 2007)。MLLr-ALL发病率在前2年有一个高峰，在儿童期和青年期下降，然后随着年龄的增长又稳步上升。MLLr AML患者也观察到了类似的模式，除了婴儿ALL出现的出生后高峰(Meyer 2018)外，其他9例都出现了这种情况。MLLr白血病亚型的特点是具有侵袭性，对治疗有抵抗力，即使在最初完全缓解后，早期复发的频率也很高(Armstrong 2002；Krivtsov 2007；Pieters 2007年；Muntean 2012年；Sanjuan Pla，2015年)。儿童ALL的MLLr是不良结局的有力预测因子(Inaba 2013；Zhang 2019)。在Interfant-06研究中，MLLr ALL患儿的6年无事件生存率(EFS)为36.4％(Pieters 2019)。在一个具有各种不同MLL重排的儿童AML患者大队列中，与儿童AML总体(55％EFS和70％OS)相比，5年EFS和总生存率(OS)更差(38％EFS和58％OS)(Guest 2016)(Zwaan 2015)。由于MLLr白血病的高风险分类，临床化疗方案具有攻击性，对存活患者具有显著的短期毒性和严重的长期健康影响。儿童MLLr急性白血病是一种预后不 良的疾病，迫切需要新的治疗方法来改善预后。
Menin蛋白由多发性内分泌肿瘤(MEN)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与DNA加工和修复蛋白、染色质修饰蛋白及多种转录因子相互作用。Menin与MLL融合蛋白的结合由MLL1 N端的氨基酸残基9-13介导，结合Menin使这些融合定位于染色质，对MLL融合蛋白的致癌活性是必需的(Yokoyama 2005；卡斯利尼2007)。这种关联已被证明组成性地上调HOX和MESI癌基因的表达，并损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病的发展。由于Menin在MLL相关白血病中是一种常见的致癌辅因子，因此Menin和MLL融合蛋白或MLL的相互作用是一个潜在的治疗靶点。
最近的研究表明，核磷蛋白1(NPM1c)细胞也依赖于Menin与wtMLL的相互作用来维持这种白血病的发生，并且这些细胞对Menin-MLL结合的阻断很敏感(Uckelmann 2020)。MLLr和NPM1c的靶向方式相同，因为MLL融合蛋白和wt-MLL共用一个N末端结构域。因此NPM1c急性髓细胞白血病也是成人急性白血病临床发展计划的一个重点。
Menin-MLL相互作用抑制剂在含有MLLr融合的一系列细胞中显示了活性，破坏了Menin与白血病形成活性所需的MLL1融合蛋白之间的相互作用，从而影响关键癌基因的表达，导致生长停止和细胞增殖抑制。此类抑制剂在多种白血病异种移植模型中均表现出较强的单剂活性，在非临床模型中口服给药后具有很好的生存效益(Cierpicki 2014；博金2015)。总之，这些数据表明，药物抑制Menin-MLL相互作用是治疗MLLr急性白血病的潜在靶向策略。
目前尚且没有Menin-MLL抑制剂被批准上市，有三个抑制剂近来先后进入临床研究阶段。Syndax的抑制剂SNDX-5613首先在2019年8月22日进入I/II期临床研究(NCT04065399)，针对拥有MLL重排或NPM1突变的急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、混合谱系急性白血病(MLAL)、混合表型急性白血病(MPAL)、不明谱系急性白血病(ALAL)。紧接着Kura的抑制剂KO-539于2019年8月26日开始I/II期临床研究(NCT04067336)，针对晚期恶性肿瘤、AML、混合谱系白血病(MLL)、MLAL、MPAL、ALAL。最近Janssen于2021年3月21日开始JNJ-75276617的临床I期研究(NCT04065399)，针对急性白血病、AML、ALL。前两个抑制剂的分子结构已经披露，后一个结构尚未披露。拜耳,Agios,密歇根大学,宾夕法尼亚大学,住友等也有专利布置。
小分子抑制Menin与MLL融合蛋白之间的相互作用已被证明是治疗MLL-r白血病的潜在治疗策略，被证实具有临床转化价值。更有效和选择性的小分子抑制剂对于体内研究至关重要,我们以计算机辅助药物设计为手段，发现结构新颖的化合物，并通过结构修饰达到我们想要的具有更强的效力和更好的药物性质的目的。
发明内容
本发明提供一种式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
Y 3为NR 6或者
X为
L为键、-(CO)-、或者-CH 2-，
V为N或者CH，
U为N或CR 16，
A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
B环为苯环或者5-6元杂芳环，
C环为3-12元含氮杂环，
Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
R 6为-CN、C 1-6烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(CO)-CH＝CH 2、 或者 所述烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、CF 3、C 1-6烷基、-NR 13R 14或者-OR 1取代，
R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 3为卤素，
R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、 CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素、-CN、C 1-6烷基、-(CO)-R 41、-(CO)-NR 13R 14、-(CO)-C≡CR 41、或者-(CO)-CR 42＝CR 43R 41取代，
R 41为H或者C 1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-NR 13R 14或者-OR 13取代，
R 42和R 43各自独立地选自H和卤素，
R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
R 40选自氢、-CN、-(CO)-CH＝CH 2、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
m各自独立地为0、1、或2，
n各自独立地为0、1、2、或3，
p各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Y 3为
在一些实施方式中，C环为3-6元含氮杂环。
在一些实施方式中，C环为
在一些实施方式中，L为键。
在一些实施方式中，V为N。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，m各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，n各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，Y 2为键或者-NR 13-。
在一些实施方式中，Y 1为-NR 13-。
在一些实施方式中，U为N。
在一些实施方式中，R 6为
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
在一些实施方式中，R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 3为氟。
在一些实施方式中，R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 11和R 12为氢。
在一些实施方式中，R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，优选为氢和C 1-3烷基；
在一些实施方式中，R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基，优选为C 1-6烷基。
在一些实施方式中，R 42和R 43为H。
在另一个方面，本发明提供一种式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
Y 3为NR 6或者
X为
L为键、-(CO)-、或者-CH 2-，
V为N或者CH，
U为N或CR 16，
A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
B环为苯环或者5-6元杂芳环，
C环为3-12元含氮杂环，
Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
R 6为-CN、C 1-6烷基、5-12元杂芳基、-(CO)-CH＝CH 2、 或者 所述烷基可任选地被卤素取代，
R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、 -(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 3为卤素，
R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素、-(CO)-R 41、或者-(CO)-CH＝CHR 41取代，
R 41为H或者C 1-6烷基，所述烷基可任选地被-NR 13R 14或者-OR 13取代，
R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
R 40选自氢、-CN、-(CO)-CH＝CH 2、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
m各自独立地为0、1、或2，
n各自独立地为0、1、2、或3，
p各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Y 3为
在一些实施方式中，C环为3-6元含氮杂环。
在一些实施方式中，L为键。
在一些实施方式中，V为N。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，m各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，n各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，Y 2为键或者-NR 13-。
在一些实施方式中，Y 1为-NR 13-。
在一些实施方式中，U为N。
在一些实施方式中，R 6为
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
在一些实施方式中，R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 3为氟。
在一些实施方式中，R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 11和R 12为氢。
在一些实施方式中，R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，优选为氢和C 1-3烷基；
在一些实施方式中，R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基，优选为C 1-6烷基。
在另一个方面，本发明提供一种式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
X为
L为键或者-CH 2-，
V为N或者CH，
U为N或CR 16，
A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
B环为苯环或者5-6元杂芳环，
C环为3-12元含氮杂环，
Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
R 6为C 1-6烷基、 或者 所述烷基可任选地被卤素取代，
R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 3为卤素，
R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选 地被卤素取代，
R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
m各自独立地为0、1、或2，
n各自独立地为0、1、2、或3，
p各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，L为键。
在一些实施方式中，V为N。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，m各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，n各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，Y 2为键或者-NR 13-。
在一些实施方式中，Y 1为-NR 13-。
在一些实施方式中，U为N。
在一些实施方式中，R 6为
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
在一些实施方式中，R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 3为氟。
在一些实施方式中，R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 11和R 12为氢。
在一些实施方式中，R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，优选为氢和C 1-3烷基；
在一些实施方式中，R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基，优选为C 1-6烷基。
在另一个方面，本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
X为
U为N或CR 16，
A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
B环为苯环或者5-6元杂芳环，
C环为3-12元含氮杂环，
Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
R 6为 或者
R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 3为卤素，
R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、 CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
R 15选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
m各自独立地为0、1、或2，
n各自独立地为0、1、2、或3，
p各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，m各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，n各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，Y 2为键或者-NR 13-。
在一些实施方式中，Y 1为-NR 13-。
在一些实施方式中，U为N。
在一些实施方式中，R 6为
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
在一些实施方式中，R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 3为氟。
在一些实施方式中，R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 11和R 12为氢。
在一些实施方式中，R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，优选为氢和C 1-3烷基；
在一些实施方式中，R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基，优选为C 1-6烷基。
在另一个方面，本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
X为
U为N或CR 16，
A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
B环为苯环或者5-6元杂芳环，
C环为3-8元含氮杂环，
Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
Y 2为-O-、-S-、或者-NR 13-，
R 6为 或者
R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 2为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 3为卤素，
R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 5为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
R 15选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
m各自独立地为0、1、或2，
n各自独立地为0、1、2、或3，
p各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，m各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，n各自独立地为0或1。
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，Y 2为-NR 13-。
在一些实施方式中，Y 1为-NR 13-。
在一些实施方式中，U为N。
在一些实施方式中，R 6为
在一些实施方式中，Z为-(CO)-NR 13R 14。
在一些实施方式中，R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
在一些实施方式中，R 2为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 3为氟。
在一些实施方式中，R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 5为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
在一些实施方式中，R 11和R 12为氢。
在一些实施方式中，R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，优选为氢和C 1-3烷基；
在一些实施方式中，R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基，优选为C 1-6烷基。
在另一个方面，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，并任选地包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供治疗与MLL活性相关的疾病的方法，其包含给对象施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者本发明的药物组合物；在一些实施方式中，所述与MLL活性相关的疾病为癌症，优选为急性白血病(包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤(包括B细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者本发明的药物组合物，其与至少一种不同的药剂组合使用，其中所述不同的药剂是选自抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤药物、抗肿瘤铂配位化合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤磷脂激酶抑制剂、抗肿瘤单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白质翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗肿瘤药物的至少一种药剂。
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者本发明的药物组合物在制备用来治疗与MLL活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述与MLL活性相关的疾病为癌症，优选为急性白血病(包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤(包括B细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH 2CH 3)、完全取代的(例如：-CF 2CF 3)、单取代的(例如：-CH 2CH 2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C 1-C 6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH 2)、1-丙烯基(CH 2CH＝CH 2)、异丙烯基(C(CH 3)＝CH 2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C 2-C 6烯基”或“C 2- 6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C 2-C 6炔基”或“C 2- 6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”、“杂芳环”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定 的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
本发明的化合物包括具有一个或一个以上同位素取代的化合物，对具体元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括 1H、 2H(D)和 3H(T)。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括 12C、 13C和 14C与 16O和 18O。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在 本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本发明化合物的制备
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本 发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60 PF 254,0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD-H, 毫米，5微米，30℃)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters Symmetry C18, 毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
实验部分
中间体1： 2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺按照专利WO2017214367中实施例253里相同中间体的方法合成。
中间体2： (反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
(反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯按照专利WO2017214367里中间体50相同的方法合成。
中间体3： (反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
(反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯按照专利WO2017214367里中间体50的方法合成。
中间体4： N-(反-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺
N-(反-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺按照专利WO2017214367里中间体47的方法合成。
中间体5： 2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基 苯甲酰胺
2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺按 照专利WO2017214367中实施例253里相同中间体的方法合成。
中间体6： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰 胺
步骤1：4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
把中间体1(675mg)、4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(642mg)和二异丙基乙基胺(774mg)加入异丙醇(10mL)中，于80℃搅拌反应18小时，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，1:2)分离，得4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(880mg)。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(880mg)加入到4N氯化氢甲醇溶液(10mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩后用10％氢氧化钠溶液调至pH＝11～12，用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(645mg)。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体7： 2-((4-((((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧 基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1R,5S,6s)-6-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(1R,5S,6s)-6-(氨甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(1R,5S,6s)-6-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:514.29[M+1]。
步骤2：2-((4-((((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(1R,5S,6s)-6-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-((((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:414.23[M+1]。
中间体8： 2-((4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙 基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1R,5S,6s)-6-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(1R,5S,6s)-6-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:500.27[M+1]。
步骤2：2-((4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(1R,5S,6s)-6-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:400.22[M+1]。
中间体9： 2-((4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙 基苯甲酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:488.27[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:388.22[M+1]。
中间体10： 2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲 酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:502.29[M+1]。
步骤2：2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体11： (R)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(R)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(R)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:488.27[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(R)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:388.22[M+1]。
中间体12： N-乙基-5-氟-2-((4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基 苯甲酰胺
参照中间体6中步骤1的方法，用氮杂环丁烷-3-基甲醇代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得N-乙基-5-氟-2-((4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:389.20[M+1]。
中间体13： N-乙基-5-氟-2-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基 苯甲酰胺
步骤1：4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用4-氨甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:534.29[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-2-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得N-乙基-5-氟-2-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:434.24[M+1]。
中间体14： (R)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:502.29[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(S)-2-((4-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体15： 2-((4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用4-氨甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：2-((4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体16： 2-((4-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟 -N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:506.26[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:406.21[M+1]。
中间体17： (R)-2-((4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙 基苯甲酰胺
步骤1：(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:502.29[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(R)-2-((4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体18： 2-((4-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N- 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:500.27[M+1]。
步骤2：2-((4-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:400.22[M+1]。
中间体19： 2-((4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:474.25[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:374.20[M+1]。
中间体20： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲 酰胺
步骤1：2-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:518.28[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用2-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:418.23[M+1]。
中间体21： (S)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(S)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(S)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:488.27[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-(1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得(S)-2-((4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:388.22[M+1]。
中间体22： 2-((4-(3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟 -N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶 -4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:502.29[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体23： 2-((4-(4-氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙 基苯甲酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:532.30[M+1]。
步骤2：2-((4-(4-氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(4-氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:432.24[M+1]。
中间体24： 2-((4-(6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基 -5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：((3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用((3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得((3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:514.29[M+1]。
步骤2：2-((4-(6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((3-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(((5-(2-(乙基(异丙基) 胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得2-((4-(6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:414.23[M+1]。
中间体25： N-(反-4-甲酰基环己基)乙磺酰胺
N-(反-4-甲酰基环己基)乙磺酰胺按照专利WO2017214367里中间体47的方法合成。
中间体26： 2-((4-氯吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
2-((4-氯吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺按照专利WO2017214367里中间体41的方法合成。
中间体27： (S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基) 苯甲酰胺
步骤1：(R)-3-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(R)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:502.28[M+1]。
步骤2：(S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-3-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体28： (R)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基) 苯甲酰胺
步骤1：(S)-3-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:502.28[M+1]。
步骤2：(R)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-3-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基) 嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
中间体29： N-((1r,4r)-4-((((3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)环己基)甲磺酰胺
步骤1：3-(氨甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(1.0g)和浓氨水(25％，10mL)加入封管中，加热至70℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩得到目标化合物(1.05g)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:217.16[M+1]。
步骤2：3-羟基-3-(((((1r,4r)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(氨甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g)、N-((1r,4r)-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺(1.02g)和冰醋酸(50mg)加入1,2-二氯乙烷(20mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离得到目标化合物(1.35g)。MS m/z[LC-MS]:406.24[M+1]。
步骤3：N-((1r,4r)-4-((((3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)环己基)甲磺酰胺
将3-羟基-3-(((((1r,4r)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.35g)加入到4mol/L氯化氢甲醇溶液(20mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩后用10％氢氧化钠溶液调至pH＝11～12，用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合溶剂萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(900mg)。MS m/z[LC-MS]:306.19[M+1]。
中间体30： (S)-2-((4-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(R)-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体31： N-(4-氟-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺
步骤1：4-氨基-1-氟环己烷-1-甲醛盐酸盐
将(4-氟-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(40mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得到目标化合物(350mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:146.10[M+1]。
步骤2：N-(4-氟-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺
将4-氨基-1-氟环己烷-1-甲醛盐酸盐(350mg)、二异丙基乙基胺(780mg)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，再滴加甲磺酰氯(225mg)，搅拌1小时，反应液依次用1mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(400mg)。
中间体32： (R)-2-((4-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体33： (R)-2-((4-(3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N- 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-((3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体34： (S)-2-((4-(3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N- 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(R)-((3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体35： N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺(464mg)和冰醋酸(20mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得到目标化合物(490mg)。MS m/z[LC-MS]:416.26[M+1]。
步骤2：N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
将3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(490mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(40mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥后得到目标化合物(400mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:316.21[M+1]。
中间体36： 2-((4-(3-(氨甲基)-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N- 异丙基苯甲酰胺
步骤1：((3-乙基-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用((3-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-(氨甲基)-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((3-乙基-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体37： 2-((4-((3R,4S)-3-(氨甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟 -N-异丙基苯甲酰胺
步骤1： (((3R,4S)-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:520.27[M+1]。
步骤2：2-((4-((3R,4S)-3-(氨甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(((3R,4S)-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:420.22[M+1]。
中间体38： 2-((4-((3S,4S)-3-(氨甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟 -N-异丙基苯甲酰胺
步骤1： (((3S,4S)-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:520.27[M+1]。
步骤2：2-((4-((3S,4S)-3-(氨甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(((3S,4S)-1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:420.22[M+1]。
中间体39： (S)-2-((4-(2-(氨甲基)吗啉基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(S)-((4-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉基-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用(S)-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目 标化合物。MS m/z[LC-MS]:518.28[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(2-(氨甲基)吗啉基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-((4-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吗啉基-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:418.23[M+1]。
中间体40： (S)-2-((4-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(S)-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用中间体26和(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体41： 2-((4-(3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
步骤1：((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤1的方法，用中间体26和((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:516.30[M+1]。
步骤2：2-((4-(3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照中间体6中步骤2的方法，用((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.25[M+1]。
中间体42： N-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:374.21[M+1]。
步骤2：N-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:274.16[M+1]。
中间体43： (S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
步骤1：(R)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:388.23[M+1]。
步骤2：(S)-N-(2-(吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(R)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:288.18[M+1]。
中间体44： (R)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
步骤1：(S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:388.23[M+1]。
步骤2：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:288.18[M+1]。
中间体45： N-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:402.24[M+1]。
步骤2：N-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:302.19[M+1]。
中间体46： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.26[M+1]。
步骤2：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:316.21[M+1]。
中间体47： (S)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.26[M+1]。
步骤2：(S)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(R)-3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:316.21[M+1]。
中间体48： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:402.24[M+1]。
步骤2：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:302.19[M+1]。
中间体49： (S)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得(R)-3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:402.24[M+1]。
步骤2：(S)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(R)-3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(S)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:302.19[M+1]。
中间体50： (R)-1,1,1-三氟-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺 盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(三氟甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1,1,1-三氟-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得(S)-3-((7-(三氟甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:456.21[M+1]。
步骤2：(R)-1,1,1-三氟-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((7-(三氟甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-1,1,1-三氟-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:356.16[M+1]。
中间体51： N-(3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙磺酰胺盐酸 盐
步骤1：(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙磺酰胺代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:374.21[M+1]。
步骤2：N-(3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得N-(3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:274.16[M+1]。
中间体52： N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰 脲盐酸盐
步骤1：7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
把7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(480mg)加入吡啶(10mL)中，冰浴下滴加二甲胺基磺酰氯(340mg)，滴加完毕后加热至60℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，依次用1mol/L稀盐酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，3:1)分离，得7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg)。MS m/z[LC-MS]:348.20[M+1]。
步骤2：N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐
将7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌1小时，加入乙醚(40mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐(400mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:248.14[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
把(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(385mg)、N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐(400mg)和醋酸钠(115mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.91g)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得(S)-3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg)。MS m/z[LC-MS]:431.27[M+1]。
步骤4：N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐
将(S)-3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(40mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐(320mg)。MS m/z[LC-MS]:331.22[M+1]。
中间体53： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)环丙基磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)环丙基磺酰胺代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得(S)-3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:428.26[M+1]。
步骤2：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)环丙基磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)环丙基磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:328.21[M+1]。
中间体54： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得(S)-3-((7-(丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:430.27[M+1]。
步骤2：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用(S)-3-((7-(丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:330.22[M+1]。
中间体55： (R)-N-((1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
把4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)和二异丙基乙基胺(300mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，冰浴下滴加乙基磺酰氯(360mg)，滴加完毕后于室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液除去水相，有机相依次用1mol/L稀盐酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，3:1)分离，得4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg)。MS m/z[LC-MS]:307.17[M+1]。
步骤2：N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐
将4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环 溶液(10mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(40mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐(450mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:207.12[M+1]。
步骤3：(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
把(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)、N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐(450mg)和醋酸钠(150mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(570mg)。MS m/z[LC-MS]:390.24[M+1]。
步骤4：(R)-N-((1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
将(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(570mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(40mL)，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得(R)-N-((1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐(480mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:290.19[M+1]。
中间体56： (R)-7-(乙磺酰基)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
步骤1：7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:319.17[M+1]。
步骤2：7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:219.12[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:402.24[M+1]。
步骤4：(R)-7-(乙磺酰基)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-7-(乙磺酰基)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:302.19[M+1]。
中间体57： (R)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐
步骤1：7-氨基磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，用氨基磺酰氯代替乙基磺酰氯，得7-氨基磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:306.15[M+1]。
步骤2：2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-氨基磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:206.10[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-氨基磺酰基-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((7-氨基磺酰基-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:389.22[M+1]。
步骤4：(R)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-氨基磺酰基-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:289.17[M+1]。
中间体58： (R)-N-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:333.18[M+1]。
步骤2：N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:233.13[M+1]。
步骤3：(S)-3-((2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:416.26[M+1]。
步骤4：(R)-N-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-N-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:316.21[M+1]。
中间体59： (R)-N-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:361.22[M+1]。
步骤2：N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:261.16[M+1]。
步骤3：(S)-3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:444.29[M+1]。
步骤4：(R)-N-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-N-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:344.24[M+1]。
中间体60： N-((S)-8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用(S)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得(S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:347.20[M+1]。
步骤2：(S)-N-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用(S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得(S)-N-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:247.15[M+1]。
步骤3：(S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用(S)-N-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:430.27[M+1]。
步骤4：N-((S)-8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得N-((S)-8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:330.22[M+1]。
中间体61： N-(8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐 酸盐
步骤1：3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:349.18[M+1]。
步骤2：N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:249.13[M+1]。
步骤3：(3S)-3-((3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(3S)-3-((3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:432.25[M+1]。
步骤4：N-(8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(3S)-3-((3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得N-(8-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:332.20[M+1]。
中间体62： N-((3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺 盐酸盐
步骤1：6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:305.15[M+1]。
步骤2：N-((3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得N-((3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:205.10[M+1]。
步骤3：(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-((3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:388.23[M+1]。
步骤4：N-((3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(3S)-3-((6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得N-((3-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:288.17[M+1]。
中间体63： (R)-2-甲基-1-((2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)丙-2-醇 盐酸盐
步骤1：7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
把7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(480mg)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(260mg)和醋酸(24mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(420mg)。MS m/z[LC-MS]:313.25[M+1]。
步骤2：1-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得1-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:213.10[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用1-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:396.32[M+1]。
步骤4：(R)-2-甲基-1-((2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)丙-2-醇盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-2-甲基-1-((2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:296.27[M+1]。
中间体64： N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐
步骤1：7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
参照中间体52中步骤1的方法，用氨基磺酰氯代替二甲胺基磺酰氯，得7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:320.16[M+1]。
步骤2：N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐
参照中间体52中步骤2的方法，用7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，得N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:220.11[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体52中步骤3的方法，用N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐代替N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N’,N’-二甲基磺酰脲盐酸盐，得(S)-3-((7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:403.24[M+1]。
步骤4：N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐
参照中间体52中步骤4的方法，用(S)-3-((7-((氨基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得N-(2-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰脲盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:303.19[M+1]。
中间体65： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
步骤1：6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:347.20[M+1]。
步骤2：N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:247.15[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得(S)-3-((7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:430.27[M+1]。
步骤4：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐。MS m/z[LC-MS]:330.22[M+1]。
中间体66： (S)-2-((4-(3-((7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基) 氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：7-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，用氯甲酸苄酯代替乙基磺酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:375.23[M+1]。
步骤2：(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:275.18[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:458.30[M+1]。
步骤4：(R)-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:358.25[M+1]。
步骤5：(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲 基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用(R)-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.39[M+1]。
步骤6：(S)-2-((4-(3-((7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
把(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯(700mg)和10％钯碳(70mg)加入甲醇(20mL)中，用氢气置换反应器中的空气，在3个大气压的氢气下室温搅拌4小时，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(550mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:539.35[M+1]。
中间体67： (R)-N-((2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)乙磺酰胺盐酸 盐
步骤1：7-(乙磺酰胺基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用7-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:333.18[M+1]。
步骤2：N-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-(乙磺酰胺基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:233.13[M+1]。
步骤3：(S)-3-((7-(乙磺酰胺基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:416.26[M+1]。
步骤4：(R)-N-((2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((7-(乙磺酰胺基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:316.21[M+1]。
中间体68： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-(丙-2-炔-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把中间体5(428mg)加入干燥四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(48mg)，搅拌0.5小时，滴加炔丙基溴(131mg)，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌2小时。减压 浓缩除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得到目标化合物(410mg)。MS m/z[LC-MS]:466.26[M+1]。
中间体69： (1S,4S)-5-((4-溴苯基)磺酰基l)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
把(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(396mg)加入吡啶(10mL)中，冰浴下加入4-溴苯磺酰氯(613mg)，加毕于室温下搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(30mL)，依次用1mol/L稀盐酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，3:1)分离，得到目标化合物(790mg)。MS m/z[LC-MS]:417.05[M+1]。
中间体70： (S)-2-((4-(3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧 基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：7-((苄氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，用氯甲酸苄酯代替乙基磺酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:361.21[M+1]。
步骤2：2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用7-((苄氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:261.16[M+1]。
步骤3：(S)-2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照中间体55中步骤3的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:444.28[M+1]。
步骤4：(R)-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:344.23[M+1]。
步骤5：(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用(R)-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯盐酸盐代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:659.37[M+1]。
步骤6：(S)-2-((4-(3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照中间体66中步骤6的方法，用(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基) 嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯代替(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:525.33[M+1]。
中间体71： 2-(氯磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
把2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(453mg)和三乙胺(404mg)加入二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加入磺酰氯(297mg)，加完毕后于室温下搅拌2小时。反应液依次用1mol/L稀盐酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，4:1)分离，得到目标化合物(550mg)。MS m/z[LC-MS]:325.10[M+1]。
中间体72： 5-(氯磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:311.09[M+1]。
中间体73： 7-(氯磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:325.10[M+1]。
中间体74： 7-(氯磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:299.09[M+1]。
中间体75： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-3-((9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
把3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮盐酸盐(611mg)、(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(840mg)和碳酸钾(1242mg)加入乙腈(30mL)中，加热至80℃回流6小时，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得到目标化合物(530mg)。MS m/z[LC-MS]:351.27[M+1]。
步骤2：(R)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:251.21[M+1]。
步骤3：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用(R)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮盐酸盐代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:566.35[M+1]。
中间体76： (S)-2-((4-(3-((9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5- 基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用乙酸铵代替2,2,2-三氟乙基胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:567.38[M+1]。
中间体77： (R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：8-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用8-氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:347.20[M+1]。
步骤2：N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用8-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:247.15[M+1]。
步骤3：(S)-3-((8-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:430.28[M+1]。
步骤4：(R)-N-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((8-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:330.22[M+1]。
中间体78： (R)-N-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
步骤1：9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:361.22[M+1]。
步骤2：N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:261.17[M+1]。
步骤3：(S)-3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:444.29[M+1]。
步骤4：(R)-N-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:344.24[M+1]。
中间体79： (S)-2-((4-(3-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基) 氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：3-苄基9-(叔丁基)3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二羧酸酯
参照中间体55中步骤1的方法，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，用氯甲酸苄酯代替乙基磺酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:389.25[M+1]。
步骤2：3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用3-苄基9-(叔丁基)3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二羧酸酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:289.19[M+1]。
步骤3：(S)-9-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯
参照中间体55中步骤3的方法，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯盐酸盐代替N-(哌啶-4-基甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:472.32[M+1]。
步骤4：(R)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-9-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:372.27[M+1]。
步骤5：(S)-9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用(R)-9-(吡咯烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯盐酸盐代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.41[M+1]。
步骤6：(S)-2-((4-(3-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照中间体66中步骤6的方法，用(S)-9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯代替(S)-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:553.37[M+1]。
中间体80： (R)-N-((3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)乙磺酰胺盐 酸盐
步骤1：9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用9-(氨基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:375.23[M+1]。
步骤2：N-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:275.18[M+1]。
步骤3：(S)-3-((9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:458.31[M+1]。
步骤4：(R)-N-((3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)乙磺酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:358.25[M+1]。
中间体81： (R)-N-(乙磺酰基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺盐 酸盐
步骤1：9-(氯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
把3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(1.50g)和1滴N,N-二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴冷却下滴加草酰氯(1.27g)，加毕缓慢升至室温后搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂和草酰氯，得到目标化合物(1.60g)，直接用于下一步。
步骤2：9-((乙磺酰基)氨基甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
把9-(氯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(790mg)、乙磺酰胺(545mg)、三乙胺(758mg)和4-二甲胺基吡啶(61mg)加入二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌6小时，反应液依次用1mol/L稀盐酸、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，3:1)分离，得到目标化合物(580mg)。MS m/z[LC-MS]:389.21[M+1]。
步骤3：N-(乙磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:289.16[M+1]。
步骤4：(S)-3-((9-((乙磺酰基)氨基甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用N-(乙磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:472.29[M+1]。
步骤5：(R)-N-(乙磺酰基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-((乙磺酰基)氨基甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:372.23[M+1]。
中间体82： 2-((4-(7-((4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧 基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺按照专利WO2017214367中实施例6A里相同中间体的方法合成。
步骤1：(4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，用2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，用(4-甲酰基环己基)氨基甲酸 叔丁酯代替7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:653.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用(4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:553.37[M+1]。
中间体83： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，用中间体5代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:625.39[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:525.34[M+1]。
中间体84： 6-(氯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:297.07[M+1]。
中间体85： 3-(氯磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:311.08[M+1]。
中间体86： (S)-4-(氯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:299.08[M+1]。
中间体87： (S)-4-(氯磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:299.08[M+1]。
中间体88： (3aR,6aS)-5-(氯磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:311.08[M+1]。
中间体89： (S)-2-((5-(3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6- 基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤1的方法，用中间体70中步骤4的产物为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:491.17[M+1]。
步骤2：(S)-2-((1-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤2的方法，用(S)-2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.33[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用(S)-2-((1-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:526.33[M+1]。
中间体90： (R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶]盐酸盐
步骤1：8-硫代-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
把8-氧代-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(268mg)、劳森试剂(424mg)加入甲苯(10mL)中，100℃下搅拌过夜，过滤，减压浓缩后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，3:1-1:1)分离，得到目标化合物(255mg)。MS m/z[LC-MS]:285.16[M+1]。
步骤2：3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
把8-硫代-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(250mg)、三氟乙酰肼(460mg)、乙酸汞(630mg)、四氢呋喃(10mL)加入封管中，80℃下搅拌两天，过滤，减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，100:1)分离，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:361.18[M+1]。
步骤3：3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:261.13[M+1]。
步骤4：(S)-3-((3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:444.26[M+1]。
步骤5：(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶-4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:344.21[M+1]。
中间体91： 9-(氯磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:353.13[M+1]。
中间体92： (R)-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
步骤1：9-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤1的方法，用9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯和氯甲酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:403.26[M+1]。
步骤2：(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用9-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:303.21[M+1]。
步骤3：(S)-3-((9-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体55中步骤3的方法，用(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:486.33[M+1]。
步骤4：(R)-(3-(吡咯烷-3-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
参照中间体55中步骤4的方法，用(S)-3-((9-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:386.28[M+1]。
中间体93： (S)-2-((5-(3-((9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4- 三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-(3-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例82中步骤1的方法，用中间体92为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:533.22[M+1]。
步骤2：(S)-(3-((1-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例82中步骤2的方法，用(S)-(3-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:736.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用(S)-(3-((1-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:568.38[M+1]。
中间体94： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，用2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:639.40[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:539.35[M+1]。
中间体95： (1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:299.08[M+1]。
中间体96： (R)-(1-(氯磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:299.08[M+1]。
中间体97： (S)-2-((4-(3-((9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5- 基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-(3-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例36中的方法，用中间体92为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.40[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照中间体66中步骤6的方法，用(S)-(3-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:553.37[M+1]。
中间体98： (1-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:271.05[M+1]。
中间体99： (R)-(1-(氯磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:285.07[M+1]。
中间体100： 4-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐
步骤1：7-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
参照中间体35中步骤1的方法，用4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:458.30[M+1]。
步骤2：4-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐
参照中间体35中步骤2的方法，用7-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:358.25[M+1]。
中间体101： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：4-((2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤1的方法，用中间体100为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:505.19[M+1]。
步骤2：4-((2-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤2的方法，用4-((2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:708.34[M+1]。
步骤3：5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用4-((2-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:540.35[M+1]。
中间体102： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，用2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:625.39[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用(R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:525.34[M+1]。
中间体103： (R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，用2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:625.39[M+1]。
步骤2：(R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用(S)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:525.34[M+1]。
中间体104： 4-((4-(溴甲基)苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，以1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和4-(溴甲基)苯磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:433.08[M+1]。
中间体105： (R)-(1-((4-(溴甲基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，以(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-(溴甲基)苯磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:433.08[M+1]。
中间体106： (1S,4S)-5-((4-(溴甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔 丁酯
参照中间体71中的方法，以(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和4-(溴甲基)苯磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:431.06[M+1]。
中间体107： (1R,5R)-3-(氯磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，以(1S,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:297.07[M+1]。
中间体108： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
把4-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(426mg)、二异丙基乙基胺(774mg)加入二氯甲烷(10mL)中，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加下三氟甲磺酸酐(620mg)的二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕后-5℃至0℃搅拌1小时，反应液依次用0.5mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，减压浓缩后以硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，4:1)分离，得到目标化合物(495mg)。MS m/z[LC-MS]:292.12[M+1]。
步骤2：4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
把4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(437mg)、2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(660mg)和碳酸钾(620mg)加入乙腈(10mL)中，60℃下搅拌4小时，过滤，减压浓缩后以硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得到目标化合物(763mg)。MS m/z[LC-MS]:637.39[M+1]。
步骤3：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，用4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:537.34[M+1]。
中间体109： (R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和4-氟-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:657.39[M+1]。
步骤2：5-氟-2-((4-(7-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:557.34[M+1]。
中间体110： 2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异 丙基苯甲酰胺
步骤1：2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤1的方法，以2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:408.10[M+1]。
步骤2：2-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
参照实施例82中步骤2的方法，以2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:611.25[M+1]。
步骤3：2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，以2-(3-氯-6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:443.26[M+1]。
中间体111： (R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，以中间体110和(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:626.38[M+1]。
步骤2：(R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以(S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:526.33[M+1]。
中间体112： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，以中间体110和(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:626.38[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以(R)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:526.33[M+1]。
中间体113： (1S,5S)-3-(氯磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯
参照中间体71中的方法，以(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:297.07[M+1]。
中间体114： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:625.39[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(吡咯烷-3-基甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以(R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:525.34[M+1]。
中间体115： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-((1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
参照中间体108中步骤1的方法，以中间体110和4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:638.38[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-((1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:538.33[M+1]。
中间体116： 5-氟-2-((4-(7-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4- 三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照中间体63中步骤1的方法，以中间体110和4-氟-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:658.39[M+1]。
步骤2：5-氟-2-((4-(7-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照中间体55中步骤2的方法，以4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:558.34[M+1]。
中间体117： (S)-2-((5-(3-((7-氨基-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4- 三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例82中步骤1的方法，以(R)-(2-(吡咯烷-3-基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基) 氨基甲酸苄酯盐酸盐和3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:505.19[M+1]。
步骤2：(S)-(2-((1-(3-氯-6-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯
参照实施例82中步骤2的方法，以(S)-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯和N-乙基-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.33[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((7-氨基-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，以(S)-(2-((1-(3-氯-6-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苄酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:526.33[M+1]。
实施例1： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1- 基)氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：((反-4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
把中间体5(214mg)、4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(136mg)和钛酸四乙酯(138mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得((反-4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(190mg)。MS m/z[LC-MS]:639.41[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((反-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
把((反-4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(190mg)加入到4N氯化氢甲醇溶液(5mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩后用10％氢氧化钠溶液调至pH＝11～12，用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得2-((4-(7-((反-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯 甲酰胺(140mg)。MS m/z[LC-MS]:539.35[M+1]。
步骤3：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把2-((4-(7-((反-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(54mg)、3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(28mg)和二异丙基乙基胺(26mg)加入乙醇(2mL)中，于80℃搅拌6小时，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(30mg)。MS m/z[LC-MS]:649.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.79(d,J＝8.4Hz,0.6H),8.59(d,J＝8.4Hz,0.4H),8.23(s,0.6H),8.22(s,0.4H),7.69(s,0.6H),7.63(s,0.4H),7.19-7.29(m,2H),6.98-7.04(m,1H),4.26(s,1.8H),4.24(s,1.2H),3.66-3.87(m,5H),3.08-3.39(m,3H),2.08-2.26(m,3H),1.95-2.00(m,2H),1.70-1.85(m,4H),1.60-1.68(m,3H),1.12-1.44(m,6H),1.03-1.10(m,5H),0.93-1.10(m,3H),0.77-0.89(m,2H)。
实施例2： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((反-4-((2-甲胺基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1- 基)氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例1中步骤3的方法，用3-甲氧基-4-(甲胺基)环丁-3-烯-1,2-二酮代替3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮，于100℃封管反应6小时，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:648.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.24(s,0.7H),8.23(s,0.3H),7.72-8.12(br,2H),7.69(s,0.7H),7.63(s,0.3H),7.20-7.29(m,2H),6.99-7.08(m,1H),3.56-3.96(m,6H),3.30-3.40(m,1H),3.14-3.22(m,1H),3.08(d,J＝5.2Hz,3H),2.62-2.96(m,2H),1.40-2.08(m,10H),1.11-1.31(m,6H),1.04-1.07(m,5H),0.94-1.01(m,5H)。
实施例3： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1- 基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
把中间体1(675mg)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)和二异丙基乙基胺(774mg)加入异丙醇(10mL)中，于80℃搅拌反应18小时，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，1:2)分离得4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg)。MS m/z[LC-MS]:502.29[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg)加入到4N氯化氢甲醇溶液(10mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩后用10％氢氧化钠溶液调至pH＝11～12，用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(650mg)。MS m/z[LC-MS]:402.23[M+1]。
步骤3：(反-4-((4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
把N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(201mg)、4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(136mg)和钛酸四乙酯(138mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得(反-4-((4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)。MS m/z[LC-MS]:613.39[M+1]。
步骤4：2-((4-((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
把(反-4-((4-((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)加入到4N氯化氢甲醇溶液(5mL)中，室温搅拌2小时，减压浓缩后用10％氢氧化钠溶液调至pH＝11～12，用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得2-((4-((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(120mg)。MS m/z[LC-MS]:513.34[M+1]。
步骤5：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把2-((4-((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(52mg)、3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(28mg)和二异丙基乙基胺(26mg)加入乙醇(2mL)中，于80℃搅拌6小时，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(26mg)。MS m/z[LC-MS]:623.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.78(d,J＝7.6Hz,0.6H),8.58(d,J＝7.6Hz,0.4H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.04-7.10(m,2H),4.27(s,1.8H),4.25(s,1.2H),3.66-3.88(m,2H),3.24-3.38(m,1H),2.56-2.78(m,2H),1.70-2.08(m,10H),1.24-1.66(m,7H),0.98-1.14(m,9H),0.77-0.91(m,2H)。
实施例4： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((1-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4- 基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把中间体N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(40mg)、碳酸钾(40mg)和碘化钾(7mg)加入到中间体2(43mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，于80℃搅拌4小时，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((1-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(35mg)。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.14-7.19(m,2H),7.02-7.08(m,1H),4.22-4.33(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.42-3.49(m,1H),3.03-3.22(m,2H),2.93(s,3H),1.72-2.36(m,12H),1.08-1.40(m,16H)。
实施例5： N-乙基-2-((4-(((1-((反-4-(乙基磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体6代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，用中间体3代替中间体2，得N-乙基-2-((4-(((1-((反-4-(乙基磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,1H),8.03(s,1H),6.88-7.01(m,3H),3.90-4.06(m,1H),3.13-3.52(m,5H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.90(m,2H),1.40-2.14(m,12H),0.92-1.39(m,20H)。
实施例6： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1- 基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：(反-4-((4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体6代替中间体5，得(反-4-((4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]:627.41[M+1]。
步骤2：2-((4-(((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(反-4-((4-(((5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯代替((反-4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，得2-((4-(((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:527.35[M+1]。
步骤3：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例1中步骤3的方法，用2-((4-(((1-((反-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺代替2-((4-(7-((反-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((1-((反-4-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:637.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.78(d,J＝7.6Hz,0.6H),8.57(d,J＝7.6Hz,0.4H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.33-7.41(br,1H),7.27-7.30(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.03-7.08(m,1H),4.27(s,1.8H),4.25(s,1.2H),3.10-3.34(m,4H),2.62-2.73(m,2H),1.93-1.99(m,2H),1.62-1.86(m,8H),1.39-1.52(m,4H),0.96-1.37(m,13H),0.76-0.88(m,2H)。
实施例7： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((((1R,5S,6S)-3-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体7代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((((1R,5S,6S)-3-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:603.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.08(s,2H),6.94-7.02(m,2H),6.74-6.79(m,1H),5.22-5.40(br,1H),4.18-4.34(br,1H),3.81-3.88(m,1H),3.31-3.48(m,2H),3.16-3.30(m,3H),2.96(s,3H),2.26-2.78(m,3H),1.88-2.12(m,5H),1.44-1.84(m,6H),1.21-1.26(m,6H),0.94-1.13(m,5H),0.78-0.90(m,2H)。
实施例8： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((1R,5S,6S)-3-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体8代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨 基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((1R,5S,6S)-3-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.12-7.41(br,1H),6.83-6.99(m,3H),4.55-4.76(m,1H),3.88-3.95(m,1H),3.45-3.54(m,1H),3.14-3.39(m,3H),2.95(s,3H),2.34-2.75(m,3H),1.46-2.10(m,8H),1.18-1.33(m,10H),0.92-1.17(m,5H)。
实施例9： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲 基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把中间体9(97mg)、中间体4(66mg)和钛酸四乙酯(70mg)加入1,2-二氯乙烷(5mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺(55mg)。MS m/z[LC-MS]:577.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.42-8.60(s,1H),7.86(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.13-7.20(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.24-4.50(m,3H),4.02-4.17(m,2H),2.96-3.24(m,5H),2.88(s,3H),2.66-2.75(m,2H),1.86-1.93(m,2H),1.72-1.80(m,2H),1.38-1.61(m,3H),0.92-1.22(m,13H)。
实施例10： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((甲基((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,1H),7.85(s,1H),6.95-7.03(m,2H),6.62-6.71(m,1H),4.20-4.48(m,3H),3.76-4.06(m,2H),3.15-3.54(m,4H),2.97(s,3H),2.56-2.90(m,3H),1.92-2.16(m,7H),0.88-1.80(m,16H)。
实施例11： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体10代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。
实施例12： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨 基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体11代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:577.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.47(s,1H),8.01(s,1H),7.15-7.25(m,2H),6.88-7.04(m,1H),4.50-4.57(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.39-3.64(m,2H),3.12-3.23(m,1H),2.85-3.07(m,5H),2.41-2.52(m,2H),1.84-2.22(m,8H),1.50-1.74(m,3H),1.08-1.38(m,10H)。
实施例13： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲氧基)甲基) 氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体12代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:578.28[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38(s,1H),7.37(s,1H),6.96-7.04(m,2H),6.67-6.85(m,1H),4.14-4.42(m,3H),3.88-4.07(m,2H),3.80-3.86(m,1H),3.43-3.53(m,2H),3.27-3.36(m,1H),3.14-3.26(m,3H),2.97(s,3H),2.82-2.93(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.42-1.53(m,1H),1.10-1.34(m,11H),0.93-1.09(m,3H)。
实施例14： N-乙基-5-氟-2-((4-(((4-氟-1-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4-基) 甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体13代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-2-((4-(((4-氟-1-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:623.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.27(s,1H),7.91(m,1H),7.26-7.42(m,2H),7.18-7.25(m,1H),6.92-7.09(m,2H),3.57-3.81(m,2H),3.10-3.54(m,2H),2.80-3.07(m,5H),1.39-2.12(m,12H),0.76-1.36(m,16H)。
实施例15： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-((((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例16： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体14代替中间体9，产物用薄层硅胶色谱分离，得到相对极性较小的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-((((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.30-8.34(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.16-7.29(m,2H),6.81-6.93(m,2H),3.69-3.94(m,2H),3.55-3.66(m,1H),3.10-3.46(m,4H),2.90-3.01(m,2H),2.88(s,3H),2.73-2.82(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.33-1.83(m,11H),0.97-1.22(m,10H)。
同时得到相对极性较大的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.30-8.32(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.17-7.28(m,2H),6.97-7.02(m,1H),6.81-6.91(m,1H),3.68-3.93(m,2H),3.55-3.67(m,1H),3.10-3.47(m,4H),2.84-2.99(m,5H),2.69-2.78(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.54-1.94(m,6H),0.93-1.21(m,15H)。
实施例17： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例18： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-((((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体15代替中间体9，产物用薄层硅胶色谱分离，得到相对极性较大的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.40(s,1H),7.90(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.16-7.21(m,1H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),4.38-4.50(m,2H),3.12-3.42(m,4H),2.84-2.94(m,5H),2.71-2.80(m,4H),1.87-1.99(m,2H),1.66-1.78(m,3H),1.56-1.65(m,2H),1.44-1.54(m,4H),1.30-1.42(m,2H),0.96-1.29(m,11H)。
同时得到相对极性较小的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(4-((((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.40(s,1H),17.89(s,1H),17.25-7.30(m,1H),7.16-7.21(m,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),4.38-4.50(m,2H),3.10-3.42(m,3H),2.97-3.09(m,1H),2.84-2.94(m,5H),2.67-2.78(m,4H),1.84-1.99(m,4H),1.67-1.78(m,4H),1.38-1.61(m,2H),0.91-1.20(m,14H)。
实施例19： N-乙基-5-氟-2-((4-(3-氟-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基) 氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体16代替中间体9，得N-乙基-5-氟-2-((4-(3-氟-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:595.29[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),7.85(s,1H),6.97-7.07(m,2H),6.74-6.82(m,1H),4.23-4.64(m,4H),3.76-3.87(m,1H),3.12-3.53(m,4H),2.95(s,3H),2.69-2.81(m,1H),1.46-2.17(m,9H),1.01-1.36(m,13H)。
实施例20： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体17代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.51(s,1H),7.95(s,1H),6.87-7.14(m,3H),6.46-6.64(br,1H),3.06-4.36(m,6H),2.97(s,3H),2.50-2.94(m,2H),0.99-2.28(m,26H)。
实施例21： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例22： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-(((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体18代替中间体9，产物用薄层硅胶色谱分离，得到相对极性较大的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3:δ＝8.37(s,1H),7.80(s,1H),6.98-7.11(m,2H),6.66-6.74(m,1H),5.12-5.93(br,1H),4.01-4.14(m,2H),3.70-3.84(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.10-3.34(m,3H),2.86(s,3H),2.68-2.79(m,2H),1.94-2.35(m,8H),1.60-1.84(m,2H),0.98-1.36(m,11H)。
同时得到相对极性较小的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-(((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.85(s,1H),6.98-7.05(m,2H),6.63-6.72(m,1H),5.90-6.01(br,1H),4.03-4.16(m,2H),3.81-3.88(m,1H),3.54-3.72(m,3H),3.39-3.49(m,1H),3.26-3.37(m,1H),3.10-3.21(m,1H),2.91-3.03(m,5H),2.38-2.41(m,3H),1.95-2.08(m,1H),1.73-1.90(m,3H),1.54-1.70(m,3H),1.01-1.27(m,11H)。
实施例23： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体19代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基 -2-((4-(3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:563.28[M+1]。
实施例24： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((4-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)吗啉-2- 基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例4中的方法，用中间体20代替N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(((4-((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)吗啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:607.31[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,1H),7.99(s,1H),6.82-7.02(m,4H),4.31(d,J＝6.4Hz,1H),3.86-3.94(m,1H),3.74-3.80(m,1H),3.57-3.64(m,5H),3.18-3.30(m,2H),2.96(s,3H),2.42-2.78(m,2H),1.94-2.26(m,5H),1.70-1.92(m,3H),1.09-1.30(m,12H),0.88-1.04(m,2H)。
实施例25： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-(((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例26： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体21代替中间体9，产物用薄层硅胶色谱分离，得到相对极性较小的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-(((顺-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:577.30[M+1]。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.35-8.37(m,1H),7.86-7.91(m,1H),7.16-7.30(m,2H),6.79-6.90(m,2H),3.44-4.02(m,5H),3.10-3.42(m,4H),2.66-2.92(m,5H),1.84-2.31(m,2H),1.30-1.82(m,8H),0.90-1.28(m,11H)。
同时得到相对极性较大的产物为N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:577.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.36-8.38(m,1H),7.88-7.93(m,1H),7.16-7.30(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.78-6.90(m,1H),3.44-4.02(m,5H),3.12-3.41(m,3H),2.96-3.08(m,1H),2.88(s,3H),2.68-2.85(m,2H),1.96-2.28(m,2H),1.74-1.93(m,4H),1.47-1.62(m,2H),0.90-1.30(m,13H)。
实施例27： N-乙基-5-氟-2-((4-(3-((((1-羟基-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基) 氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
将中间体9(97mg)、N-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)甲磺酰胺(63mg)和四氢呋喃(1mL)加入封管中，于90℃搅拌反应6小时，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得N-乙基-5-氟-2-((4-(3-((((1-羟基-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺(85mg)。MS m/z[LC-MS]:593.29[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.30(s,1H),7.85(s,1H),7.10-7.24(m,2H),6.86-6.72(m,1H),4.28-4.50(m,2H),3.83-4.02(m,3H),3.26-3.55(m,5H),3.10-3.24(m,5H),1.39-1.89(m,7H),1.08-1.26(m,11H)。
实施例28： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-甲基-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基) 氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体22代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-甲基-3-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.48(s,1H),7.73(s,1H),6.82-7.12(m,3H),5.14-5.30(br,1H),4.18-4.58(m,2H),3.88-4.10(m,2H),3.75-3.86(m,2H),3.06-3.50(m,5H),2.94(s,3H),2.74-2.87(m,2H),1.50-2.10(m,10H),1.01-1.40(m,11H)。
实施例29： N-乙基-5-氟-2-((4-(4-羟基-4-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基) 哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体23代替中间体9，得N-乙基-5-氟-2-((4-(4-羟基-4-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:621.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.40(s,1H),7.89(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.16-7.21(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.84(m,1H),4.03-4.15(m,2H),3.74-3.80(m,1H),3.10-3.42(m,4H),2.96-3.08(m,2H),2.82-2.95(m,5H), 2.66-2.81(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.42-1.68(m,6H),0.90-1.28(m,13H)。
实施例30： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体24代替中间体9，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-((((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:603.32[M+1]。
实施例31： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体25代替中间体4，得N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((((反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.31(s,1H),7.73-7.86(m,1H),7.16-7.22(m,2H),6.92-6.99(m,1H),4.32-4.52(m,1H),3.97-4.16(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.45-3.54(m,2H),3.22-3.42(m,2H),3.07-3.18(m,2H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.86-2.95(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.41-1.52(m,1H),1.07-1.37(m,15H)。
实施例32： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-(((反-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨 基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体22代替中间体9，用中间体25代替中间体4，得N-乙基-2-((4-(3-((((反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.78(s,1H),6.98-7.10(m,2H),6.79-6.96(m,1H),4.93-5.06(m,1H),4.13-4.58(m,3H),3.68-4.08(m,3H),3.28-3.67(m,2H),3.08-3.26(m,3H),2.75-3.05(m,4H),1.50-2.10(m,9H),1.20-1.39(m,10H),1.02-1.17(m,5H)。
实施例33： N-乙基-2-((4-((S)-3-((((反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体14代替中间体9，用中间体25代替中间体4，得N-乙基-2-((4-((S)-3-((((反-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.89(s,1H),6.92-7.03(m,2H),6.52-6.64(m,1H),3.98-4.24(m,2H),3.72-3.92(m,2H),3.32-3.70(m,3H),3.13-3.28(m,2H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.42-2.70(m,4H),1.99-2.11(m,4H),1.48-1.94(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-1.31(m,14H)。
实施例34： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((((R)-1-(((1r,4R)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲 基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体27为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),8.11(brs,1H),7.55(m,1H),6.85-7.02(m,2H),4.76(m,1H),3.47-3.97(m,5H),3.15-3.41(m,2H),3.10(m,1H),2.96(s,3H),2.45-2.90(m,4H),1.95-2.35(m,4H),1.05-1.40(m,18H)。
实施例35： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((((S)-1-(((1r,4S)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基) 吡咯烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体28为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),8.15(brs,1H),7.55(s,1H),6.90-7.02(m,2H),4.61(m,1H),3.47-3.98(m,5H),3.15-3.40(m,2H),2.96(s,3H),2.45-2.85(m,4H),1.95-2.35(m,5H),0.95-1.35(m,18H)。
实施例36： N-乙基-5-氟-2-((4-(3-羟基-3-(((((1r,4r)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
将中间体1(68mg)、中间体29(61mg)和二异丙基乙基胺(77mg)加入异丙醇 (3mL)中，加热至80℃搅拌18小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得到目标化合物(84mg)。MS m/z[LC-MS]:607.31[M+1]。
实施例37： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((S)-3-(((((1r,4S)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基) 氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体30为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝9.89-10.06(br,0.4H),9.51-9.70(br,0.6H),9.16-9.36(br,0.6H),8.84-8.98(br,0.4H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.03-7.16(m,1H),6.88-7.01(m,1.6H),6.60-6.67(m,0.4H),4.48-4.66(m,1H),4.26-4.44(m,2H),3.82-3.93(m,1H),3.34-3.46(m,2H),3.13-3.30(m,2H),2.92-3.08(m,4H),2.60-2.84(m,4H),2.26-2.41(m,1H),1.52-2.13(m,12H),1.10-1.32(m,9H)。
实施例38： N-乙基-5-氟-2-((4-(3-((((1-氟-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)氮杂 环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体31为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:595.29[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),7.81(s,1H),6.94-7.08(m,2H),6.64-6.79(m,1H),6.43-6.52(m,1H),4.24-4.72(m,3H),3.58-4.15(m,4H),3.03-3.52(m,6H),2.96(s,3H),1.50-2.38(m,9H),1.02-1.18(m,9H)。
实施例39： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-((R)-3-(((((1r,4R)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲 基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体32为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.36-8.74(m,2H),7.90(s,1H),7.17-7.32(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.86(m,1H),4.45(s,1H),4.08-4.26(m,2H),3.72-3.81(m,1H),3.10-3.22(m,1H),2.96-3.07(m,2H),2.61-2.90(m,8H),1.70-1.92(m,6H),1.52-1.65(m,2H),1.03-1.30(m,15H)。
实施例40： N-乙基-2-((4-((R)-3-(((((1r,4R)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3- 甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体33和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.51(s,1H),7.95(s,1H),6.90-7.13(m,2H),6.51-6.81(m,1H),5.16-5.59(br,1H),4.28-4.62(br,1H),2.62-3.98(m,14H),1.50-2.18(m,11H),1.02-1.40(m,15H)。
实施例41： N-乙基-2-((4-((S)-3-(((((1r,4S)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3- 甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体34和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.50(s,1H),7.97(s,1H),6.91-7.08(m,2H),6.55-6.75(m,1H),4.74-4.94(m,1H),3.58-3.92(m,2H),3.34-3.48(m,1H),3.08-3.33(m,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.94(m,7H),1.88-2.14(m,6H),1.46-1.88(m,5H),0.98-1.42(m,16H)。
实施例42： N-乙基-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体35为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.29(s,0.6H),8.28(s,0.4H),7.79(s,0.6H),7.74(s,0.4H),7.14-7.30(m,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.79-6.89(m,1H),4.36-4.45(m,1H),3.46-3.82(m,4H),3.07-3.44(m,6H),2.80-3.06(m,5H),2.08-2.28(m,1H),1.74-2.01(m,4H),1.32-1.73(m,6H),0.96-1.27(m,12H)。
实施例43： N-乙基-2-((4-(3-乙基-3-(((((1r,4r)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基) 氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰
参照实施例9中的方法，用中间体36和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.76(s,1H),6.95-7.04(m,2H),6.65-6.76(m,1H),4.39(d,J＝7.6Hz,1H),3.72-4.05(m,5H),3.40-3.59(m,2H), 3.10-3.36(m,2H),2.95-3.04(m,2H),2.68(m,2H),2.42(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.44-1.84(m,8H),1.10-1.38(m,16H)。
实施例44： N-乙基-2-((4-((3R,4S)-3-(((((1r,4R)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲 基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体37和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:623.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.50(s,0.5H),8.46(s,0.5H),7.89-7.97(m,1H),6.93-7.10(m,2H),6.49-6.85(m,1H),4.80-5.38(m,1H),4.24-4.69(m,1H),3.58-4.20(m,4H),3.10-3.52(m,5H),2.96-3.06(m,2H),2.60-2.92(m,3H),1.50-2.16(m,10H),0.99-1.40(m,12H)。
实施例45： N-乙基-2-((4-((3S,4S)-3-(((((1r,4S)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲 基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体38和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:623.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.52(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.86-7.99(m,1H),6.94-7.08(m,2H),6.50-6.83(m,1H),4.98-5.62(m,1H),3.54-4.35(m,6H),3.12-3.49(m,4H),2.98-3.10(m,2H),2.63-2.96(m,3H),1.54-2.12(m,10H),0.98-1.40(m,12H)。
实施例46： N-乙基-2-((4-((S)-2-(((((1r,4S)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吗 啉基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体39和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:621.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.62-9.26(brs,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.17-7.31(m,2H),6.98-7.06(m,1H),6.83-6.89(m,1H),4.12-4.33(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.40-3.65(m,1H),2.77-3.30(m,10H),2.57-2.74(m,2H),1.72-1.87(m,4H),1.38-1.66(m,3H),0.88-1.26(m,14H)。
实施例47： 2-((4-((S)-3-(((((1r,4S)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体40和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.86(s,1H),6.90-7.01(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.48-6.53(m,0.5H),4.88-5.07(br,0.5H),4.44(d,7.6Hz,0.5H),4.39(d,J＝7.6Hz,0.5H),3.98-4.12(br,0.5H),3.36-3.88(m,4H),2.72-3.32(m,5H),2.44-2.68(m,4H),1.98-2.10(m,3H),1.37-1.94(m,12H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-1.29(m,9H)。
实施例48： 2-((4-(3-(((((1r,4r)-4-(乙磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基氮杂环 丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体41和中间体25为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:619.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.25(s,1H),7.76(s,1H),6.92-7.01(m,2H),6.66-6.73(m,1H),4.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.97-4.11(m,1H),3.58-3.96(m,6H),3.42-3.52(m,1H),3.11-3.22(m,1H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),2.65-2.70(m,2H),2.42(m,2H),1.96-2.08(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.44-1.71(m,10H),1.24-1.37(m,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例49： N-乙基-2-((4-(3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)氮杂环丁 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体42为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:575.28[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.12-7.22(m,2H),6.90-7.01(m,1H),4.54-4.68(m,1H),4.23-4.41(m,2H),3.82-4.02(m,2H),3.66-3.75(m,1H),3.22-3.57(m,5H),2.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.92(m,2H),2.72-2.83(m,2H),2.50-2.58(m,2H),2.08-2.18(m,2H),1.06-1.30(m,12H)。
实施例50： (R)-N-乙基-2-((4-(3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体43为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.18-7.20(m,2H),6.77-6.90(m,1H),3.35-4.03(m,10H),3.12-3.32(m,1H),2.96(q,J＝7.6Hz,2H),2.76-2.88(m,2H),2.53-2.63(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.01-2.22(m,3H),1.53-1.67(m,2H),1.08-1.34(m,12H)。
实施例51： (S)-N-乙基-2-((4-(3-((6-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体44为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.12-7.20(m,2H),6.77-6.90(m,1H),3.10-4.04(m,10H),2.82-3.01(m,4H),2.52-2.66(m,2H),2.26-2.40(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.52-1.68(m,2H),1.08-1.36(m,12H)。
实施例52： N-乙基-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)氮杂环丁 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体45为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:603.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.25(s,1H),7.73(s,1H),7.18-7.28(m,2H),6.90-6.98(m,2H),4.34-4.51(m,1H),4.03-4.24(m,2H),3.67-3.89(m,3H),2.62-3.30(m,11H),1.74-1.86(m,2H),1.61-1.72(m,2H),1.32-1.44(m,2H),0.94-1.24(m,14H)。
实施例53： (S)-N-乙基-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体46为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.16-7.24(m,2H),6.85-6.94(m,2H),4.34-4.48(m,1H),4.03-4.24(m,2H),3.45-3.80(m,4H),2.65-3.20(m,7H),2.16-2.30(m,1H),1.78-1.98(m,3H),1.61-1.72(m,2H),1.45-1.60(m,1H),1.35-1.45(m,2H),0.95-1.24(m,14H)。
实施例54： (R)-N-乙基-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体47为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.16-7.28(m,2H),6.78-7.00(m,2H),4.35-4.50(m,1H),3.45-3.85(m,7H),2.85-3.20(m,6H),2.22-2.38(m,1H),1.82-2.02(m,3H),1.62-1.74(m,2H),1.50-1.62(m,1H),1.38-1.50(m,2H),0.95-1.25(m,14H)。
实施例55： 2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26和中间体45为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.33(s,1H),7.74(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.60-6.65(m,1H),4.58(d,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.33(m,1H),4.11-4.19(m,1H),3.86-3.96(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.42-3.50(m,1H),3.11-3.23(m,1H),2.92-3.04(m,6H),2.67(m,3H),1.78-1.92(m,4H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.39-1.47(m,5H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.27(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例56： (S)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26和中间体46为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:631.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.13-7.20(m,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.88(m,1H),3.10-3.84(m,12H),2.90-3.04(m,3H),2.70-2.88(m,1H),2.17-2.28(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.78-1.90(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.49-1.61(m,1H),1.35-1.47(m,4H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.26(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.98-1.02(m,3H)。
实施例57： (S)-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26和中间体48为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.13-7.24(m,2H),6.78-6.97(m,2H),4.38-4.46(m,1H),3.46-3.95(m,9H),2.90-3.25(m,3H),2.87(s,3H),2.27-2.41(m,1H),1.80-2.05(m,3H),1.40-1.80(m,8H),1.28-1.35(m,3H),0.95-1.25(m,8H)。
实施例58： 2-((4-((S)-3-(((((1r,4S)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体40为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,0.5H),8.44(s,0.5H),7.93(s,1H),6.86-7.07(m,2.5H),6.66-6.73(m,1H),6.43-6.49(m,0.5H),4.84-4.91(m,0.5H),4.72-4.80(m,0.5H),4.10-4.18(m,0.5H),3.74-3.94(m,1.5H),3.51-3.73(m,2H),3.02-3.51(m,3H),2.82-3.07(m,4H),2.62-2.81(m,2H),2.43-2.58(m,1H),1.76-2.20(m,6H),1.05-1.66(m,18H)。
实施例59： 2-((4-(3-(((((1r,4r)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基氮杂环 丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例9中的方法，用中间体41为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.33(s,1H),7.79(s,1H),6.91-7.00(m,2H),6.63-6.69(m,1H),5.44-5.69(m,1H),4.01-4.11(m,1H),3.88-3.98(m,2H),3.68-3.80(m,2H),3.41-3.50(m,1H),3.04-3.19(m,3H),2.88(s,3H),2.72-2.83(m,1H),1.91-2.02(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.51-1.63(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,3H),0.94-1.14(m,9H)。
实施例60： (S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体48代替中间体29，得(S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:603.31[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38-8.41(m,1H), 7.79-7.83(m,1H),6.93-7.02(m,2H),6.65-6.70(m,0.5H),6.56-6.60(m,0.5H),4.11-4.18(m,1H),3.77-3.92(m,2H),3.56-3.72(m,2H),2.90-3.51(m,11H),2.44-2.64(m,2H),2.15-2.28(m,1H),1.82-2.08(m,6H),1.43-1.54(m,3H),1.12-1.26(m,10H)。
实施例61： (R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体49代替中间体29，得(R)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,0.5H),8.38(s,0.5H),7.79(s,1H),6.91-6.98(m,2H),6.66(dd,J＝9.6Hz,4.4Hz,0.5H),6.59(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,0.5H),4.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.76-3.90(m,2H),3.60-3.74(m,1.5H),3.41-3.54(m,1.5H),3.12-3.40(m,2.5H),2.82-3.05(m,6.5H),2.38-2.52(m,2H),2.11-2.4(m,1H),1.82-2.06(m,6H),1.43-1.56(m,10H),1.12-1.16(m,6H)。
实施例62： (R)-N-乙基-2-((4-(3-((7-(甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体48代替中间体29，得(R)-N-乙基-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:603.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39-8.40(m,1H),7.79-7.81(m,1H),6.94-7.02(m,2H),6.57-6.68(m,1H),4.08-4.15(m,1H),3.78-3.92(m,2H),3.59-3.72(m,1.5H),3.40-3.53(m,1.5H),3.12-3.38(m,4H),2.83-3.01(m,7H),2.38-2.50(m,2H),2.10-2.23(m,1H),1.94-2.05(m,1H),1.85-1.93(m,4H),1.42-1.53(m,3H),1.06-1.26(m,10H)。
实施例63： (R)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体47代替中间体29，得(R)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,0.5H),8.38(s,0.5H),7.79(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.66(dd,J＝10.4Hz,4.4Hz,0.5H),6.60(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,0.5H),3.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.76-3.90(m,2H),3.58-3.74(m,1.5H),3.41-3.54(m,1.5H),3.30-3.40(m,0.5H),3.13-3.28(m,1.5H),2.84-3.04(m,6H),2.38-2.50(m,2H),2.10-2.23(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.81-1.94(m,4H),1.56-1.66(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.41-1.51(m,5H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.31(m,2H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例64： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(三氟甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷 -2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体50代替中间体29，得(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(三氟甲磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:671.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,0.5H),8.42(s,0.5H),7.84(s,0.5H),7.83(s,0.5H),6.91-7.04(m,2H),6.68-6.74(m,0.5H),6.52-6.58(m,0.5H),3.93-4.10(m,1H),3.64-3.89(m,3H),3.36-3.62(m,4H),2.96-3.34(m,3H),2.63-2.83(m,1H),2.26-2.55(m,2H),1.90-2.18(m,5H),1.10-1.63(m,18H)。
实施例65： 2-((4-((3S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体51代替中间体29，得2-((4-((3S)-3-((6-(乙磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:589.30[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.81(s,1H),6.92-6.99(m,2H),6.45-6.68(m,0.5H),6.55-6.64(m,0.5H),4.41-4.58(m,1H),3.76-3.87(m,2H),3.58-3.75(m,2H),3.43-3.55(m,2H),3.28-3.42(m,1H),2.98-3.23(m,4H),2.68-2.88(m,1H),2.22-2.46(m,4H),1.93-2.09(m,1H),1.56-1.68(m,3H),1.51-1.54(m,3H),1.45-1.48(m,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例66： (S)-2-((4-(3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰)胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体52代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((7-((N,N-二甲胺基磺酰)胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:646.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),3.76-3.90(m,3H),3.56-3.74(m,1.5H),3.40-3.54(m,1.5H),2.88-3.20(m,6H),2.77(s,6H),2.40-2.56(m,2H),2.13-2.28(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.82-1.95(m,5H),1.42-1.64(m,10H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例67： (S)-2-((4-(3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体53代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:643.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.91-7.00(m,2H),6.66-6.71(m,0.5H),6.54-6.69(m,0.5H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.75-3.96(m,2H),3.56-3.74(m,2H),2.92-3.54(m,7H),2.46-2.78(m,2H),2.36-2.43(m,1H),2.15-2.34(m,1H),1.86-2.12(m,5H),1.44-1.78(m,11H),1.10-1.18(m,8H),0.95-1.01(m,2H)。
实施例68： (S)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体54代替中间体29，得(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),4.01-4.08(m,1H),3.75-3.90(m,2H),3.55-3.73(m,1.5H),3.31-3.54(m,2H),3.13-3.28(m,1.5H),2.88-3.12(m,6H),2.45-2.58(m,2H),2.14-2.28(m,1H),1.78-2.08(m,9H),1.42-1.64(m,9H),1.10-1.17(m,6H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例69： (S)-2-((4-(3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基) 氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体55代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((4-(乙磺酰胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:605.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.29(s,1H),7.70-7.78(m,1H),6.91-7.22(m,3H),6.77-6.90(m,1H),3.30-4.04(m,6H),3.06-3.25(m,2H),2.68-3.01(m,6H),2.33-2.49(m,1H),2.12-2.28(m,1H),1.71-2.10(m,3H),1.49-1.70(m,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.37(m,5H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.06-1.08(m,3H),0.99-1.03(m,3H)。
实施例70： (S)-2-((4-(3-((7-(环丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体56代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:617.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.13-7.22(m,2H),6.80-6.90(m,1H),3.36-4.02(m,7H),2.72-3.18(m,9H),2.06-2.42(m,2H),1.50-2.02(m,7H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),1.07(d,J＝7.2Hz,3H),0.98-1.03(m,3H)。
实施例71： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-磺酰胺基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体57代替中间体29，得(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-磺酰胺基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:604.31[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.13-7.22(m,2H),6.81-6.88(m,1H),6.68(s,2H),3.35-3.83(m,6H),3.12-3.18(m,1H),2.72-3.08(m,7H),2.30-2.61(m,1H),2.08-2.26(m,1H),1.86-2.01(m,1H),1.64-1.80(m,4H),1.48-1.61(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.30-1.33(m,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H),0.99-1.02(m,3H)。
实施例72： (S)-2-((4-(3-((2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体58代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((2-(乙磺酰胺基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:631.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.58-6.68(m,1H),4.43(d,J＝7.6Hz,1H),3.57-3.92(m,5H),3.33-3.53(m,2H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),2.14-2.47(m,10H),1.94-2.07(m,1H),1.72-1.90(m,1H),1.45-1.69(m,11H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例73： (S)-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体59代替中间体29，得(S)-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:659.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.59-6.68(m,1H),4.04(d,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.90(m,3.5H),3.33-3.53(m,2H),3.20-3.30(m,1.5H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.43(m,7H),1.95-2.07(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.57-1.70(m,3H),1.44-1.56(m,8H),1.31-1.42(m,7H),1.06-1.22(m,8H)。
实施例74： 2-((4-((S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体60代替中间体29，得2-((4-((S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.26(s,0.5H),8.25(s,0.5H),7.78(s,0.5H),7.77(s,0.5H),7.09-7.16(m,2H),6.84-6.9(m,1H),3.52-4.01(m,5H),3.31-3.48(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01(q,J＝7.6Hz,2H),2.71-2.83(m,2H),2.34-2.52(m,3H),2.00-2.20(m,4H),14.2-18.8(m,13H),1.24-1.42(m,6H),1.13-1.18(m,6H)。
实施例75： N-乙基-2-((4-((S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡 咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体60代替中间体29，得N-乙基-2-((4-((S)-3-(((S)-1-(乙磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:631.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37-8.39(m,1H),7.79(s,1H),6.93-7.02(m,2H),6.58-6.67(m,1H),4.28-4.51(m,1H),3.60-3.92(m,3H),3.42-3.53(m,1H),3.17-3.40(m,3H),2.94-3.08(m,2H),2.61-2.73(m,2H),2.20-2.42(m,3H),1.92-2.13(m,4H),1.44-1.80(m,8H),1.05-1.36(m,14H)。
实施例76： 2-((4-((3S)-3-((3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体61代替中间体29，得2-((4-((3S)-3-((3-(乙磺酰胺基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:647.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.28(s,1H),7.76(s,1H),7.30(s,1H),7.13-7.22(m,2H),6.79-6.88(m,1H),3.26-3.96(m,9H),3.13-3.23(m,1H),2.99(q,J＝7.2Hz,2H),2.12-2.62(m,5H),1.76-2.10(m,3H),1.38-1.71(m,8H),1.30-1.33(m,3H),1.20-1.25(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-1.08(m,3H),1.00-1.02(m,3H)。
实施例77： (S)-N-乙基-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体59代替中间体29，得(S)-N-乙基-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.30(s,1H),7.80(s,1H),7.15-7.28(m,2H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),6.76-6.88(m,1H),3.49-3.82(m,3H),3.09-3.45(m,3H),2.85-3.08(m,4H),2.10-2.64(m,4H),1.75-2.08(m,2H),0.94-1.68(m,27H)。
实施例78： 2-((4-((3S)-3-((6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体62代替中间体29，得2-((4-((3S)-3-((6-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶 -5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:603.31[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.76(s,1H),6.92-7.01(m,2H),6.60-6.67(m,1H),4.14-4.86(m,1H),3.76-3.91(m,2H),3.60-3.74(m,1.5H),3.44-3.55(m,1.5H),3.33-3.40(m,0.5H),3.20-3.26(m,0.5H),2.83-3.09(m,5H),2.18-2.50(m,4H),1.93-2.05(m,1H),1.55-1.65(m,1H),1.52-1.55(m,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),1.21-1.32(m,3H),1.11-1.18(m,6H),0.82-0.88(m,2H)。
实施例79： (S)-5-氟-2-((4-(3-((7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体63代替中间体29，得(S)-5-氟-2-((4-(3-((7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:611.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,0.5H),8.38(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.58-6.62(m,0.5H),3.61-3.89(m,3.5H),3.29-3.52(m,2.5H),3.15-3.20(m,1H),2.85-3.00(m,4H),2.30-2.52(m,5H),2.10-2.24(m,1H),1.95-2.06(m,1H),1.83-1.93(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.33-1.43(m,2H),0.98-1.16(m,14H)。
实施例80： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(氨基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体64代替中间体29，得(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(氨基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:618.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.90-7.00(m,2H),6.65-6.70(m,0.5H),6.53-6.59(m,0.5H),4.08-4.16(m,1H),3.75-3.95(m,2H),3.55-3.75(m,2H),2.90-3.55(m,7H),2.50-2.70(m,1H),2.36-2.42(m,2H),2.17-2.36(m,1H),1.82-2.16(m,5H),1.43-1.55(m,8H),1.35-1.45(m,2H),1.05-1.22(m,6H),0.90-1.02(m,2H)。
实施例81： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷 -2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体65代替中间体29，得(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(异丙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.80(s,1H),6.88-6.98(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.56-6.60(m,0.5H),4.00-4.08(m,1H),3.75-3.96(m,2H),3.56-3.75(m,2H),3.30-3.56(m,2H),3.10-3.28(m,2H),2.90-3.08(m,6H),2.45-2.55(m,2H),2.13-2.27(m,2H),1.95-2.07(m,2H),1.78-1.95(m,7H),1.42-1.55(m,8H),1.00-1.19(m,6H),1.00-1.08(m,2H)。
实施例82： (S)-2-((5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-N-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺
把中间体56(315mg)、二异丙基乙基胺(516mg)加入四氢呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，加入3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(185mg)，缓慢升至室温后搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得(S)-N-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺(480mg)，直接用于下一步。MS m/z[LC-MS]:463.15[M+1]。
步骤2：(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
把(S)-N-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺(240mg)、5-氟-2-羟基-N,N-二异丙基苯甲酰胺(180mg)和碳酸钾(210mg)加入1,4-二氧六环(10mL)中，回流12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(205mg)。MSm/z[LC-MS]:666.30[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
把(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(200mg)和10％钯碳(40mg)加入甲醇(20mL)中，用氢气置换反应器中的空气，在氢气压力为3个大气压下于60℃反应10小时，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得(S)-2-((5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(140mg)。MS m/z[LC-MS]:632.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝11.0(brs,1H),8.48(s,1H),7.22-7.42(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.24(m,1H),3.60-3.95(m,4H),3.33-3.60(m,5H),3.15-3.30(m,2H),2.90-3.08(m,3H),2.00-2.20(m,2H),1.82-1.98(m,2H),1.58-1.78(m,2H),1.38-1.58(m,2H),1.30-1.40(m,2H),1.08-1.28(m,13H),1.00-1.08(m,3H)。
实施例83： 2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)-2-磺酰胺 基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺
步骤1：(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
把中间体66(107mg)、二异丙基乙基胺(78mg)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却至0℃，加入(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(71mg)，缓慢升至室温后搅拌2小时，回流12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得到目标化合物(72mg)。MS m/z[LC-MS]:799.44[M+1]。
步骤2：2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
把(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(70mg)加入到4mol/L氯化氢二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌2小时，加入乙醚(30mL)，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚冲洗，干燥，得到目标化合物(55mg)。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
把2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐(55mg)和二异丙基乙基胺(63mg)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却至0℃，加入丙烯酰氯(7μL)，缓慢升至室温后搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得到目标化合物(28mg)。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.33(s,0.4H),8.32(s,0.6H),7.91(s,0.4H),7.88(s,0.6H),7.08-7.24(m,2H), 6.86-6.91(m,0.6H),6.76-6.71(m,0.4H),6.71(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.6H),6.47(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.4H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),3.60-3.96(m,7H),3.34-3.58(m,3H),3.09-3.32(m,3H),2.72-3.08(m,4H),2.58-2.70(m,1H),1.80-2.36(m,6H),1.50-1.78(m,10H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.38(m,6H)。
实施例84： (S)-2-((4-(3-((7-(乙磺酰胺基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1- 基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体67代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35-8.42(m,1H),7.79(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),4.34-4.44(m,1H),3.57-3.90(m,4.5H),3.29-3.54(m,2.5H),3.13-3.21(m,0.5H),2.84-3.05(m,7.5H),2.38-2.52(m,2.5H),2.09-2.30(m,1.5H),1.83-2.07(m,4H),1.57-1.72(m,4H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.15(m,6H)。
实施例85： (S)-2-((4-(3-((7-丙烯酰胺基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧 啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺与实施例86： (S)-2-((4-(3-((7-(N-丙烯酰基丙 烯酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
把中间体66(107mg)、二异丙基乙基胺(78mg)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却至0℃，滴加入丙烯酰氯(22mg)，缓慢升至室温后搅拌4小时，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得(S)-2-((4-(3-((7-丙烯酰胺基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(40mg)。MS m/z[LC-MS]:593.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,0.6H),8.44(s,0.4H),7.93(s,1H),6.86-7.06(m,2H),6.67-6.76(m,0.4H),6.36-6.54(m,2H),6.24-6.30(m,0.6H),5.62-5.78(m,1H),4.58-4.66(m,0.4H),3.22-4.38(m,9.6H),2.96-3.21(m,1H),2.66-2.92(m,2H),2.30-2.58(m,2H),2.03-2.20(m, 2H),1.81-1.96(m,3H),1.36-1.80(m,11H),1.11-1.32(m,6H)。
同时得(S)-2-((4-(3-((7-(N-丙烯酰基丙烯酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺(16mg)。MS m/z[LC-MS]:647.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),7.85(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.42-6.68(m,3H),6.24-6.38(m,2H),5.60-5.72(m,2H),4.54-4.58(m,0.6H),3.63-4.02(m,5.4H),3.08-3.52(m,7H),2.62-2.78(m,0.6H),2.24-2.50(m,1.4H),1.95-2.11(m,2H),1.42-1.91(m,13H),1.04-1.20(m,6H)。
实施例87： (S)-2-((4-(3-((7-氰基氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶 -5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺与实施例88： (S)-2-((4-(3-((7-二氰基氨基-2-氮 杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例85中的方法，用溴化腈代替丙烯酰氯，得(S)-2-((4-(3-((7-氰基氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:564.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40-8.59(m,1H),7.84-8.10(m,1H),6.94-7.09(m,2H),6.72-6.76(m,0.4H),6.48-6.53(m,0.6H),4.18-4.30(m,0.6H),3.77-3.92(m,2H),3.54-3.75(m,2.4H),2.95-3.52(m,6H),2.64-2.90(m,2H),2.42-2.52(m,1H),1.86-2.18(m,5H),1.64-1.84(m,5H),1.54-1.59(m,4.5H),1.47(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.21-1.28(m,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。
同时得(S)-2-((4-(3-((7-二氰基氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺。MS m/z[LC-MS]:589.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,0.5H),8.42(s,0.5H),7.89(s,1H),6.92-7.02(m,2H),6.69-6.72(m,0.5H),6.56-6.60(m,0.5H),3.73-4.06(m,4H),3.42-3.58(m,2H),3.15-3.29(m,1H),2.78-3.08(m,5H),2.52-2.63(m,1H),2.03-2.24(m,4H),1.56-1.74(m,7H),1.50-1.53(m,3H),1.43-1.46(m,3H),1.09-1.16(m,6H)。
实施例89： 2-((4-(7-(3-(4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)-2-磺酰基) 苯基)丙-2-炔-1-基)-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-(3-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4- 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
氮气保护下，把中间体68(233mg)、中间体69(250mg)、碘化亚铜(10mg)和双三苯基膦二氯化钯(35mg)加入四氢呋喃和三乙胺的1:1混合溶剂中(10mL)中，加热至80℃搅拌10小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:802.38[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(3-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((4-(3-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:702.33[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-(3-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-2,7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:756.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.71-7.80(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-7.02(m,2H),6.71-6.78(m,1H),6.31-6.37(m,1.3H),6.11-6.18(m,0.7H),5.66-5.70(m,1H),4.86-4.90(m,0.7H),4.50-4.55(m,1.3H),3.76-4.06(m,5H),3.57-3.64(m,1H),3.41-3.54(m,4H),3.12-3.39(m,3H),2.40-2.70(m,4H),1.80-1.88(m,4H),1.74-1.79(m,0.3H),1.66-1.68(m,0.7H),1.28-1.44(m,1H),1.20-1.25(m,3H),1.03-1.13(m,6H)。
实施例90： (S)-2-((4-(3-((7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:772.43[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌啶-4-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧 基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:672.37[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌啶-4-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:726.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,0.5H),8.41(s,0.5H),7.85(s,1H),6.91-7.03(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.51-6.58(m,1.5H),6.25(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.69(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),4.68-4.80(m,1H),4.04-4.15(m,1H),3.22-3.93(m,13H),2.40-3.20(m,6H),2.24-2.38(m,1H),1.78-2.16(m,8H),1.60-1.74(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.45-1.48(m,3H),1.12-1.20(m,6H)。
实施例91： (S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用4-(氯磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.42[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌嗪-1-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.37[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌嗪-1-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。 MS m/z[LC-MS]:727.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.82(s,1H),6.88-7.00(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.49-6.58(m,1.5H),6.30(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.02-3.94(m,23H),2.46-2.70(m,2H),2.16-2.38(m,1H),1.97-2.10(m,1H),1.74-1.89(m,4H),1.49-1.53(m,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例92： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
把中间体75(113mg)、2,2,2-三氟乙基胺(30mg)和醋酸(12mg)加入1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(128mg)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，12:1)分离，得到目标化合物(52mg)。MS m/z[LC-MS]:649.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.81(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.64-6.69(m,0.5H),6.57-6.62(m,0.5H),3.58-3.94(m,4.5H),3.34-3.53(m,2.5H),3.13-3.25(m,3H),2.20-2.56(m,10H),1.93-2.10(m,2H),1.43-1.73(m,15H),1.10-1.17(m,6H)。
实施例93： (S)-2-((4-(3-((8-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体77代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.80(s,1H),6.90-7.01(m,2H),6.58-6.71(m,1H),3.59-4.26(m,4H),3.34-3.53(m,2.5H),3.18-3.31(m,1.5H),2.98-3.05(m,2H),2.18-2.60(m,6H),1.96-2.10(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.44-1.71(m,12H),1.28-1.42(m,6H),1.06-1.17(m,7H)。
实施例94： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((9-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-3-氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替2,2,2-三氟乙基胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:663.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.62(m,0.5H),3.60-3.92(m,4H),3.32-3.54(m,2.5H),3.16-3.27(m,1.5H),2.52-2.61(m,1H),2.22-2.45(m,6.5H),1.96-2.09(m,1.5H),1.42-1.71(m,14H),1.10-1.38(m,13H)。
实施例95： (S)-2-((3-氯-5-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷 -1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-N-(3-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺
参照实施例82中步骤1的方法，用中间体78代替中间体56，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:491.18[M+1]。
步骤2：(S)-2-((3-氯-5-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤2的方法，用(S)-N-(3-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺代替(S)-N-(2-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙磺酰胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.33[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝7.37-7.44(m,1H),7.24-7.36(m,2H),6.92-7.00(m,1H),3.16-4.36(m,5H),2.86-3.08(m,4H),2.16-2.42(m,4H),1.90-2.11(m,2H),1.00-1.72(m,27H),0.64-0.75(m,3H)。
实施例96： (S)-2-((5-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1- 基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用实施例95代替(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:660.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.46(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.24-7.34(m,2H),6.94-7.00(m,1H),3.15-4.38(m,5H),2.90-3.08(m,4H),2.34-2.82(m,4H),1.97-2.15(m,2H),0.96-1.73(m,27H),0.54-0.80(m,3H)。
实施例97： 2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-((S)-3-((7-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.89-6.99(m,2H),6.64-6.69(m,0.5H),6.51-6.59(m,0.5H),6.37-6.42(m,1H),6.23-6.29(m,1H),5.69-5.73(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.41(s,0.7H),4.38(s,0.3H),3.40-3.94(m,8H),2.86-3.36(m,10H),2.16-2.72(m,3H),1.71-2.12(m,6H),1.44-1.63(m,8H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例98： 2-((4-((S)-3-((9-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((9-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体79代替中间体66，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:813.45[M+1]。
步骤2：2-((4-((S)-3-((9-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((9-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:713.40[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((9-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-((S)-3-((9-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:767.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.89-6.98(m,2H),6.63-6.67(m,0.5H),6.54-6.61(m,0.5H),6.38-6.42(m,1H),6.23-6.30(m,1H),5.69-5.73(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.42(s,0.7H),4.39(s,0.3H),3.59-3.94(m,4.5H),3.45-3.53(m,2.5H),3.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.31(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),3.12-3.22(m,5H),2.22-2.55(m,7H), 1.81-2.10(m,5H),1.44-1.68(m,13H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例99： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((9-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-3-氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替2,2,2-三氟乙基胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:663.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.98(m,2H),6.64-6.69(m,0.5H),6.58-6.62(m,0.5H),3.58-3.90(m,3.5H),3.34-3.53(m,2H),3.18-3.26(m,1.5H),2.52-2.61(m,1H),2.24-2.44(m,7H),1.96-2.08(m,1H),1.57-1.71(m,6H),1.43-1.56(m,9H),1.30-1.37(m,2H),1.01-1.23(m,11H)。
实施例100： (S)-2-((4-(3-((7-((1-丙烯酰基哌啶)-4-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-(N-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:786.44[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌啶-4-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-(N-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:686.39[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((1-丙烯酰基哌啶)-4-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌啶-4-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:740.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.48(s,0.5H),8.46(s, 0.5H),7.94-8.00(m,1H),6.94-7.08(m,2H),6.71-6.74(m,0.5H),6.47-6.60(m,1.5H),6.23-6.30(m,1H),5.66-5.72(m,1H),4.73-4.84(m,1H),4.06-4.31(m,1.5H),3.32-3.94(m,10H),3.04-3.28(m,3.5H),2.64-2.82(m,2.5H),1.94-2.24(m,6.5H),1.42-1.84(m,15H),1.15-1.28(m,6H)。
实施例101： (S)-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体80代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.64-6.69(m,0.5H),6.53-6.61(m,0.5H),4.14-4.26(m,1H),3.58-3.99(m,3.5H),3.36-3.55(m,2H),3.13-3.26(m,0.5H),2.94-3.05(m,4H),2.20-2.60(m,6H),1.75-2.16(m,3H),1.40-1.74(m,15H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.04-1.18(m,10H)。
实施例102： (S)-N-乙基-2-((4-(3-((9-(乙磺酰胺基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲 基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体80代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:659.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.81(s,1H),6.92-7.02(m,2H),6.63-6.69(m,0.5H),6.54-6.61(m,0.5H),4.16-4.23(m,1H),3.58-3.90(m,3H),3.15-3.55(m,8H),2.88-3.04(m,4H),2.15-2.50(m,7H),1.92-2.08(m,2H),0.98-1.72(m,21H)。
实施例103： (S)-3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3- 基)甲基)-N-(乙磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26代替中间体1，用中间体81代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s, 0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-7.00(m,2H),6.65-6.70(m,0.5H),6.56-6.61(m,0.5H),4.04-4.84(brs,1H),3.58-3.97(m,4H),3.28-3.56(m,4.5H),3.16-2.24(m,0.5H),2.32-2.64(m,7.5H),1.96-2.25(m,2.5H),1.38-1.78(m,15H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-1.17(m,8H)。
实施例104： (S)-3-((1-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基)甲基)-N-(乙磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体81代替中间体29，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,0.5H),8.42(s,0.5H),7.87(s,1H),6.94-7.05(m,2H),6.68-6.71(m,0.5H),6.50-6.55(m,0.5H),4.03-4.12(m,0.5H),3.63-3.92(m,2.5H),3.30-3.62(m,5.5H),2.86-3.28(m,5.5H),2.55-2.85(m,3H),2.12-2.38(m,3H),1.48-1.95(m,10H),1.08-1.36(m,14H)。
实施例105： (S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体79代替中间体66，用4-(氯磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌嗪-1-基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌嗪-1-基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:755.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.88-6.99(m,2H),6.63-6.67(m,0.5H),6.48-6.57(m,1.5H),6.29(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.54-3.86(m,7H),3.41-3.53(m,2H),3.12-3.27(m,9H),2.22-2.84(m,7H),1.90-2.18(m,2H),1.42-1.73(m,14H),1.10-1.17(m,6H)。
实施例106： (S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体79代替中间体66，用中间体74代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:815.47[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((9-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((9-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:715.42[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((9-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:769.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.48-6.59(m,1.5H),6.30-6.40(m,1H),5.68-5.73(m,1H),3.61-3.92(m,7.5H),3.32-3.52(m,6.5H),3.04-3.14(m,4H),2.17-2.56(m,8H),1.89-2.10(m,4H),1.42-1.72(m,13H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例107： (S)-2-((4-(3-((7-((7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)磺酰基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用中间体71代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:813.45[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-2-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:713.40[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:767.41[M+1]。
实施例108： 2-((4-((3S)-3-((7-((5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
步骤1：5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用中间体72代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：5-氟-2-((4-((3S)-3-((7-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((3S)-3-((7-((5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用5-氟-2-((4-((3S)-3-((7-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,0.5H),8.43(s,0.5H),7.87(s,1H),6.90-7.05(m,2H),6.69-6.74(m,0.5H),6.45-6.52(m,0.5H),6.37-6.41(m,2H),5.69-5.73(m,1H),3.74-3.85(m,5H),3.42-3.58(m,8H),2.90-3.28(m,11H),2.10-2.28(m,2H),1.54-2.03(m,7H),1.49-1.52(m,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.22(m,6H)。
实施例109： (S)-2-((4-(3-((7-((2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-7-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用中间体73代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:813.45[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-7-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:713.40[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:767.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42-8.50(m,1H),7.82-7.94(m,1H),6.90-7.06(m,2H),6.71-6.74(m,0.5H),6.43-6.49(m,0.5H),6.39(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),6.17(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.93-4.29(m,2H),3.91(s,2H),3.76-3.85(m,4H),2.88-3.74(m,14H),2.53-2.66(m,1H),1.78-2.24(m,8H),1.45-1.66(m,10H),1.11-1.15(m,6H)。
实施例110： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(嘧啶-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氨基嘧啶代替2,2,2-三氟乙基胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,0.5H),8.38(s,0.5H),8.23(d,J＝4.8Hz,2H),7.79(s,1H),6.89-6.97(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),6.46(t,J＝4.8Hz,1H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.58-3.90(m,4.5H),3.33-3.52(m,2H),3.20-3.25(m,0.5H),2.22-2.50(m,7H),1.94-2.08(m,1H),1.78-1.90(m,2H),1.43-1.70(m,11H),1.18-1.42(m,6H),1.10-1.16(m,6H)。
实施例111： (S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰胺基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体79代替中间体66，用4-硝基苯磺酰氯代 替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:738.35[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((9-((4-氨基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺代替(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:708.37[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰胺基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((9-((4-氨基苯基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:762.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46(s,0.5H),8.44(s,0.5H),7.83-7.91(m,3H),7.65-7.70(m,2H),6.90-7.01(m,1.5H),6.75-6.82(m,0.5H),6.64-6.68(m,0.5H),6.34-6.50(m,2.5H),5.79-5.84(m,1H),3.97-4.27(m,1H),3.72-3.84(m,2H),3.41-3.67(m,4H),2.56-3.14(m,12H),2.10-2.26(m,1H),1.38-1.74(m,14H),1.12-1.19(m,6H)。
实施例112： 2-((4-(7-((4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)-2-磺酰胺基) 环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-(N-(4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体82代替中间体66，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:813.45[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰胺基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-(N-(4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:713.40[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)-2-磺酰胺基)环 己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰胺基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:767.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.78(m,1H),6.38-6.43(m,1H),6.24-6.30(m,1H),5.70-5.74(m,1H),4.99(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.45(s,0.7H),4.43(s,0.3H),3.66-4.05(m,7H),3.24-3.52(m,4H),3.08-3.19(m,1H),2.16-2.38(m,4H),1.68-2.10(m,14H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.24(m,9H)。
实施例113： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-((4-丙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照施例91中步骤3的方法，用丙酰氯代替丙烯酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:729.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,0.5H),8.41(s,0.5H),7.84(s,1H),6.88-7.02(m,2H),6.67-6.70(m,0.5H),6.45-6.52(m,0.5H),3.28-4.02(m,12H),2.42-3.25(m,12H),2.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.73-2.20(m,5H),1.42-1.62(m,8H),1.08-1.25(m,9H)。
实施例114： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体83代替中间体66，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4- 氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.33(s,1H),7.73(s,1H),6.94-6.98(m,2H),6.72-6.76(m,1H),6.37-6.42(m,1.3H),6.22-6.29(m,0.7H),5.69-5.72(m,1H),4.96(s,0.7H),4.60(s,0.3H),4.41(s,0.7H),4.38(s,0.3H),3.62-4.02(m,9H),3.41-3.52(m,3H),3.19-3.52(m,2H),2.64-2.72(m,2H),2.16-2.40(m,4H),2.04-2.15(m,2H),1.86-2.02(m,2H),1.64-1.83(m,7H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例115： (S,E)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-((4-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌嗪-1- 基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照施例91中步骤3的方法，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:771.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39-8.50(m,1H),7.82-7.96(m,1H),6.86-7.05(m,3H),6.70-6.73(m,0.5H),6.44-6.52(m,1.5H),3.96-4.13(m,3H),3.43-3.86(m,12H),3.39(s,3H),3.02-3.30(m,9H),2.50-3.00(m,2H),1.76-2.30(m,6H),1.44-1.65(m,7H),1.11-1.21(m,6H)。
实施例116： (S,E)-2-((4-(3-((7-((4-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例91中步骤3的方法，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:784.43[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.80-6.88(m,1H),6.65-6.68(m,0.5H),6.48-6.56(m,1.5H),3.55-3.96(m,8H),3.33-3.52(m,2H),3.06-3.30(m,14H),2.53-2.81(m,2H),2.24-2.42(m,7H),2.01-2.11(m,1H),1.76-1.91(m,4H),1.42-1.62(m,7H),1.08-1.17(m,6H)。
实施例117： (S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基哌嗪)-1-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-(N-(3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰胺基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体76代替中间体66，用4-(氯磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:815.47[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌嗪-1-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-(N-(3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰胺基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:715.42[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((9-((4-丙烯酰基哌嗪)-1-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌嗪-1-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐代替 2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:769.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.63-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),6.53(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),4.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.56-3.90(m,7H),3.34-3.53(m,2.5H),3.10-3.26(m,5.5H),2.22-2.44(m,7H),1.94-2.07(m,1H),1.75-1.86(m,3H),1.56-1.66(m,4H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.43-1.49(m,5H),1.26-1.37(m,4H),1.11-1.14(m,6H)。
实施例118： (S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70代替中间体66，用中间体74代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.44[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基))-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替(1S,4S)-5-(N-(2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)胺基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基))-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38-8.39(m,1H),7.80(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.48-6.68(m,2H),6.31-6.41(m,1H),5.68-5.74(m,1H),3.60-3.89(m,7.5H),3.31-3.52(m,6.5H),3.02-3.08(m,4H),2.90-3.00(m,4H),2.36-2.50(m,2H),2.08-2.23(m,1H),1.88-2.04(m,3H),1.71-1.87(m,5H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例119： 2-((4-(7-((1-(6-丙烯酰胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体83代替中间体66，用5-氟-2-硝基吡啶代替(1S,4S)-5-(氯磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:647.35[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，用N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺代替(S)-2-((3-氯-5-(3-((7-(乙磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(6-丙烯酰胺基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺代替2-((4-((S)-3-((7-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:671.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),6.96-7.04(m,2H),6.85-6.90(m,1H),6.65-6.74(m,1H),6.40(d,J＝16.8Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),3.76-4.16(m,2H),3.15-3.50(m,6H),2.89-3.02(m,3H),1.60-2.38(m,15H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(d,J＝6.8,6H)。
实施例120： (S,E)-2-((4-(3-((7-((4-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙 基苯甲酰胺
参照实施例91中步骤3的方法，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯和实施例118中步骤2的产物为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:798.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.31-8.33(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.11-7.18(m,2H),6.66-6.90(m,3H), 3.81-4.10(m,6H),3.60-3.78(m,7H),3.37-3.58(m,5H),3.07-3.30(m,6H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.40-2.54(m,1H),1.81-2.20(m,8H),1.55-1.72(m,2H),1.53-1.55(m,3H),1.44-1.47(m,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,4.5H),1.14(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实施例121： (S)-2-((4-(3-((9-((1-丙烯酰基哌啶)-4-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-(N-(3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体76和4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:814.47[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌啶-4-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-(N-(3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:714.42[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((9-((1-丙烯酰基哌啶)-4-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌啶-4-磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:768.43[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,0.5H),8.38(s,0.5H),7.79(s,1H),6.90-6.96(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.51-6.61(m,1.5H),6.66(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.70(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),4.71-4.82(m,1H),4.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.16(m,1H),3.58-3.89(m,4H),3.17-3.52(m,4H),2.98-3.14(m,2H),2.60-2.72(m,1H),2.23-2.42(m,7H),2.10-2.22(m,2H),1.94-2.06(m,1H),1.57-1.84(m,8H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.30-144(m,6H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例122： (S)-2-((4-(3-((7-((4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例91中步骤3的方法，用丁-2-炔酰氯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41-8.43(m,1H),7.85(s,1H), 6.90-7.02(m,2H),6.68-6.71(m,0.5H),6.46-6.52(m,0.5H),3.32-4.04(m,13H),3.04-3.28(m,9H),2.76-2.90(m,1H),2.46-2.66(m,1H),2.09-2.21(m,1H),1.80-2.06(m,7H),1.50-1.68(m,2H),1.48-1.50(m,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.10-1.13(m,4.5H)。
实施例123： (S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基哌嗪)-1-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-(N-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰胺基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用4-(氯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌嗪-1-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-(N-(2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰胺基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基哌嗪)-1-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(哌嗪-1-磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,0.5H),8.44(s,0.5H),7.94(s,0.5),7.92(s,0.5H),6.93-7.19(m,2H),6.69-6.72(m,0.5H),6.54-6.57(m,0.5H),6.49-6.53(m,1H),6.26-6.32(m,1H),5.70-5.74(m,1H),4.05-4.22(brs,0.5H),3.36-3.90(m,11.5H),3.16-3.34(m,6H),2.65-3.08(m,4H),2.42-2.50(m,1H),1.92-2.14(m,3H),1.42-1.84(m,13H),1.19(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.14(d,J＝6.8Hz,4.5H)。
实施例124： (S)-2-((4-(3-((7-((6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-6-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和84为原料得到目标化合物。MS m/z [LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-6-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.57-6.61(m,0.5H),6.33(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),6.12(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.30(s,2H),4.17(s,2H),3.95-4.00(m,4H),3.77-3.88(m,2H),3.62-3.74(m,2H),3.42-3.52(m,1.5H),3.30-3.40(m,0.5H),3.12-3.14(m,4H),2.93-3.02(m,4H),2.38-2.50(m,2H),2.08-2.22(m,1H),1.94-2.06(m,2H),1.72-1.79(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.16(m,6H)。
实施例125： (S)-2-((4-(3-((7-((4-氰基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和4-氰基哌啶-1-磺酰氯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:697.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,0.5H),8.43(s,0.5H),7.86(s,1H),6.91-7.06(m,2H),6.68-6.75(m,0.5H),6.43-6.56(m,0.5H),3.90-4.36(m,2H),3.74-3.86(m,2H),3.33-3.70(m,6H),2.89-3.31(m,6H),2.78-2.88(m,1H),2.41-2.70(m,1H),1.76-2.24(m,9H),1.46-1.76(m,10H),1.10-1.17(m,6H)。
实施例126： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(噻唑-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氨基噻唑为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:650.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,0.5H),8.41(s,0.5H),7.83(s,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),6.91-7.00(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.53-6.60(m,0.5H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),5.08-5.34(brs,1H),3.58-4.04(m,4H),3.10-3.56(m,3H),3.12-3.25(m,1H),2.26-2.86(m,6H),1.88-2.22(m,5H),1.56-1.76(m,5H),1.51-1.54(m,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.34-1.44(m,2H),1.21-1.33(m,2H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例127： 2-((4-((3S)-3-((7-((8-丙烯酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)磺酰 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
步骤1：3-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和85为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-((3S)-3-((7-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用3-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((3S)-3-((7-((8-丙烯酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-((3S)-3-((7-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),6.37-6.48(m,2H),5.73-5.76(m,1H),4.77-4.82(m,1H),4.30-4.36(m,1H),3.75-3.90(m,2H),3.60-3.72(m,1.5H),3.26-3.55(m,5H),3.06-3.20(m,5.5H),2.88-3.02(m,4H),2.36-2.53(m,2H),2.09-2.22(m,1H),1.82-2.06(m,6H),1.71-1.80(m,4H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.8Hz,4.5H)。
实施例128： 2-((4-((S)-3-((7-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和86为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((7-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((7-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.96(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.43-6.60(m,1.5H),6.32(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,0.5H),4.42(d,J＝12.0Hz,0.5H),3.95-4.04(m,1H),3.60-3.92(m,4H),2.88-3.56(m,14H),2.72-2.84(m,1H),2.36-2.52(m,2H),2.08-2.24(m,1H),1.90-2.06(m,2H),1.70-1.82(m,4H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.4HZ,4.5H)。
实施例129： 2-((4-((S)-3-((7-(((S)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和87为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((7-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((S)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-((S)-3-((7-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.96(m,2H),6.64-6.67(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),6.51(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.10-4.68(m,1H),3.74-3.90(m,2.5H),3.58-3.72(m,2.5H),3.30-3.53(m,4H),3.08-3.22(m,5H),2.86-3.05(m,5H),2.77(td,J＝12.0Hz,3.2Hz,1H),2.35-2.52(m,2H),2.08-2.22(m,1H),1.90-2.06(m,2H),1.70-1.83(m,4H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.15(,dJ＝6.8Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.4Hz,4.5H)。
实施例130： (S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰胺基苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((4-(3-((7-((4-氨基苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和4-氨基苯磺酰氯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:680.34[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰胺基苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((4-氨基苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:734.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ＝8.24(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,0.5H),7.77(s,0.5H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-7.13(m,1H),6.94-7.03(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.37-6.47(m,2H),5.81(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,1H),3.68-3.94(m,3H),3.44-3.66(m,2.5H),3.13-3.18(m,0.5H),2.86-3.03(m,8H),2.47-2.57(m,2H),2.13-2.24(m,1H),1.94-2.06(m,2H),1.75-1.84(m,4H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.42(m,3H),1.09-1.15(m,6H)。
实施例131： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-((7-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯 甲酰胺
参照实施例107中步骤3的方法，用三氟乙酰氯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:809.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.56-6.60(m,0.5H),4.08(s,2H),3.74-3.94(m,4H),3.56-3.73(m,2H),3.32-3.55(m,3H),2.88-3.26(m,11H),2.37-2.64(m,2H),2.12-2.32(m,1H),1.96-2.10(m,2H),1.70-1.92(m,8H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.4Hz,4.5H)。
实施例132： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(嘧啶-4-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用4-氨基嘧啶为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.51(s,1H),8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),6.91-6.98(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.53-6.60(m,0.5H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.80-5.08(m,2H),3.34-4.02(m,7H),3.13-3.24(m,1H),2.22-2.80(m,7H),1.96-2.17(m,2H),1.82-1.92(m,3H),1.54-1.76(m,6H),1.51-1.53(m,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.39(m,1H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例133： 2-((4-((S)-3-((7-(((3aR,6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基) 磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙 基苯甲酰胺
步骤1：(3aR,6aS)-5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲 酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和88为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：5-氟-2-((4-((S)-3-((7-(((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(3aR,6aS)-5-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((3aR,6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用5-氟-2-((4-((S)-3-((7-(((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-6.96(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),6.35-6.44(m,2H),5.68-5.71(m,1H),3.74-3.90(m,4H),3.59-3.73(m,2H),3.41-3.57(m,6H),3.10-3.21(m,7H),2.90-3.06(m,6H),2.37-2.53(m,2H),1.95-2.22(m,2H),1.70-1.83(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例134： (1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪 -5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体89为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:786.41[M+1]。
步骤2：2-((5-((S)-3-((7-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:686.36[M+1]。
步骤3：(1S,4S)-5-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((5-((S)-3-((7-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:757.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.49(s,1H),6.83-7.22(m,3H),4.04-4.56(m,4H),3.70-3.98(m,3H),3.04-3.62(m,12H),2.78-2.94(m,7H),1.44-2.36(m,14H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.06-1.09(m,3H)。
实施例135： (S)-2-((5-(3-((7-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((2-((1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体89和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：(S)-2-((5-(3-((7-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((2-((1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((7-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((5-(3-((7-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.48(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.93-6.96(m,1H),6.49-6.60(m,1H),6.32-6.41(m,1H),5.69-5.75(m,1H),4.30-4.42(m,0.5H),4.07-4.20(m,0.5H),3.48-3.96(m,8H),3.22-3.46(m,5.5H),2.90-3.16(m,7.5H),2.40-2.62(m,2H),1.88-2.36(m,5H),1.74-1.84(m,4H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.26-1.30(m,3H),1.06-1.07(m,3H),0.68-0.73(m,3H)。
实施例136： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((3'-(三氟甲基)-5',6'-二氢-8'H-螺[哌啶 -4,7'-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶]-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例36中的方法，用中间体26和90为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:659.34[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,0.5H),8.43(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.84(s,0.5H),6.86-6.99(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.51-6.55(m,0.5H),3.99-4.16(m,3.5H),3.42-3.88(m,6.5H),2.44-3.22(m,10H),2.10-2.24(m,1H),1.55-1.72(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例137： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(吡啶-3-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用3-氨基吡啶为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:644.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.04(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),6.91-6.99(m,2H),6.81-6.84(m,1H),6.65-6.69(m,0.5H),6.59-6.63(m,0.5H),3.60-3.91(m,3.5H),3.45-3.55(m,2.5H),3.34-3.44(m,0.5H),3.18-3.28(m,1.5H),2.27-2.44(m,6H),1.96-2.08(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.60-1.72(m,4H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.37-1.42(m,1H),1.19-1.36(m,6H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例138： (S)-2-((4-(3-((9-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氨基嘧啶-5-甲腈为原料得到目标化合物。MS m/z [LC-MS]:670.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.50(s,1H),8.40-8.42(m,2H),7.81(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.59-6.62(m,0.5H),5.57(s,0.5H),5.55(s,0.5H),3.59-3.91(m,4.5H),3.34-3.54(m,2H),3.20-3.27(m,0.5H),2.24-2.46(m,7H),1.96-2.09(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.58-1.73(m,5H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.33-1.44(m,4H),1.19-1.29(m,2H),1.12-1.15(m,6H)。
实施例139： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体83和4-(氯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.42[M+1]。
步骤2：N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:727.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.96-7.02(m,2H),6.71-6.77(m,1H),6.51(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.78-3.96(m,5H),3.53-3.76(m,6H),3.43-3.52(m,1H),3.18-3.33(m,5H),2.72-2.79(m,2H),2.17-2.36(m,4H),2.10(d,J＝6.0Hz,2H),1.66-1.81(m,6H),1.48-1.61(m,1H),1.14-1.26(m,5H),1.10-1.12(m,6H)。
实施例140： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体83和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.74(s,1H),6.96-7.02(m,2H),6.71-6.77(m,1H),6.48-6.58(m,1H),6.30-6.39(m,1H),6.67-6.72(m,1H),3.78-3.97(m,4.5H),3.64-3.76(m,4.5H),3.24-3.58(m,8H),2.64-2.73(m,2H),2.16-2.36(m,4H),2.09(d,J＝6.4Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.68-1.80(m,6H),1.46-1.60(m,1H),1.14-1.26(m,5H),1.10-1.13(m,6H)。
实施例141： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体83为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(乙基(异丙基)胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.96-7.03(m,2H),6.71-6.78(m,1H),6.37-6.42(m,1.3H),6.23-6.30(m,0.7H),5.69-5.72(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.42(s,0.7H),4.39(s,0.3H),3.76-3.98(m,5.7H),3.62-3.69(m,2.3H),3.44-3.52(m,2H),3.14-3.37(m,3H),2.66-2.71(m,2H),2.17-2.38(m,4H),2.09(d,J＝6.4Hz,2H),1.88-2.02(m,2H),1.68-1.83(m,7H),1.47-1.60(m,1H),1.21-1.27(m,4H),1.11-1.13(m,6H)。
实施例142： (S)-2-((4-(3-((7-((9-丙烯酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-9-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和91为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:841.48[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-9-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.43[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((9-丙烯酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:795.44[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.52-6.61(m,1.5H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.76-3.89(m,2H),3.58-3.72(m,4H),3.42-3.52(m,3H),3.30-3.40(m,1H),3.10-3.22(m, 8H),2.91-3.04(m,4H),2.34-2.54(m,2H),2.10-2.33(m,2H),1.90-2.07(m,3H),1.73-1.81(m,4H),1.46-1.58(m,12H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例143： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(吡嗪-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氨基吡嗪为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),6.91-6.97(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.61(m,0.5H),4.49(d,J＝7.6Hz,1H),3.59-3.95(m,4.5H),3.34-3.54(m,2H),3.17-3.26(m,0.5H),2.18-2.59(m,7H),1.95-2.13(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.22-1.72(m,16H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例144： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(嘧啶-5-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-氨基嘧啶为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.53(s,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.06(s,2H),7.81(s,1H),6.91-6.98(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.61(m,0.5H),3.57-3.94(m,4.5H),3.34-3.54(m,2H),3.17-3.30(m,1.5H),2.22-2.52(m,7H),1.94-2.12(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.24-1.72(m,16H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例145： (S)-2-((4-(3-((9-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-氯嘧啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:679.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),8.17(s,2H),7.81(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.58-6.62(m,0.5H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.60-3.93(m,4.5H),3.34-3.54(m,2H),3.18-3.28(m,0.5H),2.22-2.48(m,7H),1.94-2.10(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.56-1.72(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.18-1.42(m,6H),1.11-1.47(m,6H)。
实施例146： (S)-5-氟-2-((4-(3-((9-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲 基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-氟嘧啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:663.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),8.13(s,2H),7.81(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.58-6.62(m,0.5H),4.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.60-3.94(m,4.5H),3.34-3.54(m,2H),3.18-3.27(m,0.5H),2.21-2.48(m,4H),1.95-2.10(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.56-1.71(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.42(m,9H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例147： (S)-5-氟-2-((4-(3-((9-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲 基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-氟吡啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]: 662.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.13-7.18(m,1H),6.91-6.96(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),6.28(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),4.32(d,J＝7.6Hz,1H),3.62-3.94(m,4.5H),3.34-3.53(m,2H),3.20-3.25(m,0.5H),2.22-2.48(m,7H),1.96-2.10(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.54-1.78(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.42(m,6H),1.11-1.17(m,6H)。
实施例148： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((7-(嘧啶-2-基氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
氮气保护下，把中间体66(108mg)、2-溴嘧啶(38mg)、碘化亚铜(11mg)和碳酸铯(130mg)加入二氧六环(5mL)中，加热至回流搅拌24小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10:1)分离，得到目标化合物(70mg)。MS m/z[LC-MS]:617.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46-8.48(m,1H),8.23-8.38(m,2H),7.96(s,1H),7.587.67(m,0.5H),6.90-7.08(m,1.5H),6.71-6.74(m,0.5H),6.44-6.51(m,1.5H),4.76(s,1H),4.26-4.34(m,0.5H),3.96-4.07(m,0.5H),3.08-3.94(m,8.5H),2.68-2.98(m,1.5H),2.36-2.49(m,1H),2.11-2.22(m,2H),1.68-2.05(m,8H),1.42-1.56(m,7H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例149： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(3-((9-(嘧啶-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，用中间体93为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:646.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.52(s,1H),8.25(d,J＝3.2Hz,2H),7.07-7.30(m,2H),6.89-6.97(m,1H),6.50(t,J＝4.8Hz,1H),5.03-5.25(brs,1H),3.28-4.32(m,7H),2.70-3.04(m,6H),2.24-2.52(m,2H),1.56-2.16(m,13H),1.36-1.47(m,6H),1.06-1.10(m,3H),0.81-0.85(m,3H)。
实施例150： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:755.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.94-6.99(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.48-6.59(m,1H),6.30-6.40(m,1H),5.68-5.72(m,1H),3.82-4.02(m,4H),3.64-3.80(m,5H),3.51-3.58(m,2H),3.31-3.50(m,5H),2.66-2.72(m,2H),2.16-2.37(m,4H),2.09(d,J＝6.8Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.68-1.80(m,6H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.06-1.21(m,9H)。
实施例151： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和4-(氯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮 杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.94-6.99(m,2H),6.73-6.76(m,1H),6.52(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.81-4.01(m,4H),3.54-3.80(m,7H),3.41-3.52(m,1H),3.16-3.25(m,4H),2.72-2.80(m,2H),2.17-2.38(m,4H),2.10(d,J＝6.8Hz,2H),1.67-1.79(m,6H),1.51-1.60(m,4H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.06-1.21(m,8H)。
实施例152： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和95为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:755.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.05(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(d,J＝10.0Hz,1H),3.82-4.02(m,5H),3.61-3.80(m,5H),3.42-3.52(m,1H),2.86-2.93(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.16-2.40(m,4H),2.11(d,J＝6.8Hz,2H),1.94-2.01(m,2H),1.66-1.91(m,7H),1.44-1.55(m,8H),1.06-1.21(m,8H)。
实施例153： (R)-2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和96为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：(R)-2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:755.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.27(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.05-6.14(m,2H),5.64(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),4.08-4.16(m,1H),3.82-4.04(m,4H),3.72-3.80(m,1H),3.59-3.68(m,2H),3.38-3.50(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.04-3.11(m,1H),2.72-2.78(m,2H),2.18-2.41(m,3H),2.06-2.16(m,2H),1.66-1.84(m,10H),1.55-1.65(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.29(m,5H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例154： N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，用实施例1中步骤2的产物为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:617.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,1H),8.23(d,J＝4.8Hz, 2H),7.77(s,1H),6.98-7.02(m,2H),6.72-6.78(m,1H),6.47(t,J＝4.8Hz,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-4.06(m,6H),3.44-3.53(m,1H),3.25-3.33(m,1H),2.40-2.62(m,8H),1.66-2.01(m,5H),1.42-1.63(m,1H),1.11-1.28(m,14H)。
实施例155： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-3-氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:696.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.41(s,0.5H),8.08(s,0.5H),8.06(s,0.5H),7.82(s,0.5H),7.64(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.92-7.01(m,2H),6.55-6.80(m,1H),4.10-4.22(m,1H),3.76-3.93(m,2H),3.59-3.68(m,3H),3.15-3.55(m,2H),2.25-2.56(m,5H),1.90-2.16(m,3H),1.42-1.82(m,15H),1.28-1.38(m,2H),1.11-1.18(m,8H)。
实施例156： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((2-甲氧基苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-甲氧基苯胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,0.5H),8.43(s,0.5H),7.86(s,1H),6.90-7.01(m,2H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.58-6.70(m,2.5H),6.43-6.52(m,0.5H),3.69-3.87(m,4H),3.44-3.56(m,2H),2.70-3.36(m,5H),2.24-2.44(m,3H),1.86-2.05(m,5H),1.40-1.72(m,17H),1.17-1.22(m,2H),1.11-1.15(m,6H)。
实施例157： (S)-2-((4-(3-((9-((2,6-二甲氧基苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2,6-二甲氧基苯胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:703.43[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.79(t,J＝8.4Hz,1H),6.65-6.68(m,0.5H),6.59-6.62(m,0.5H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.62-4.58(m,11H),3.34-3.53(m,2.5H),3.21-3.25(m,0.5H),2.24-2.43(m,7H),1.88-2.08(m,3H),1.46-1.96(m,13H),1.03-1.36(m,10H)。
实施例158： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:647.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,1H),7.81(s,0.5H),7.80(s,0.5H),7.15(s,1H),6.90-6.98(m,3H),6.56-6.64(m,1H),4.42-4.58(brs,1H),3.73-3.85(m,5H),3.57-3.72(m,2.5H),3.41-3.55(m,2H),3.24-3.29(m,0.5H),2.70-2.88(m,6H),2.26-2.39(m,1H),1.86-2.02(m,1H),1.50-1.77(m,8H),1.42-1.48(m,5H),1.20-1.36(m,4H),1.01-1.18(m,8H)。
实施例159： (S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(3-((9-(嘧啶-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十 一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，用中间体97为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:631.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46-8.48(m,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,2H), 7.91(s,1H),6.89-7.07(m,2H),6.69-6.72(m,0.5H),6.48-6.53(m,1.5H),5.18-5.32(brs,1H),4.14-4.18(m,0.5H),3.74-3.91(m,2H),3.28-3.68(m,3.5H),2.74-3.27(m,3H),1.87-2.40(m,8H),1.09-1.68(m,21H)。
实施例160： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：2-((4-(7-((1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和4-氨基苯磺酰氯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.36[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:748.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,1H),7.92-8.21(brs,1H),7.79-7.81(m,3H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.94-7.01(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),6.22-6.33(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.68-4.05(m,8H),3.45-3.52(m,2H),2.25-2.84(m,6H),1.57-1.72(m,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,4H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.38(m,5H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例161： 2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2 ，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和98为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:727.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.78(m,1H),6.30(d,J＝16.8Hz,1H),6.00-6.11(m,2H),5.70(d,J＝10.8Hz,1H),4.74-4.83(m,1H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.84-4.00(m,4H),3.76-3.80(m,3H),3.68-3.73(m,2H),3.43-3.52(m,1H),2.68-2.74(m,2H),2.18-2.38(m,4H),2.08-2.14(m,2H),1.68-1.82(m,7H),1.56-1.67(m,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例162： (R)-2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和99为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(R)-2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.03-6.12(m,2H),5.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.53-4.61(m,1H),3.84-4.02(m,4H),3.67-3.80(m,3H),3.40-3.51(m,3H),3.27-3.33(m,2H),2.72-2.80(m,2H),2.08-2.36(m,7H),1.93-2.03(m,1H),1.68-1.83(m,7H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.28(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例163： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氮 杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:713.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40-8.50(m,3H),7.79-7.90(m,1H),6.87-7.02(m,2H),6.44-6.70(m,1H),5.31-5.42(m,1H),3.59-3.93(m,3.5H),3.06-3.56(m,3.5H),2.70-3.00(m,2H),2.22-2.50(m,3H),1.81-2.08(m,4H),1.24-1.72(m,18H),1.11-1.22(m,6H)。
实施例164： (S)-2-((4-(3-((9-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用4,6-二甲基嘧啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.44[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.50-6.56(m,0.5H),6.26(s,1H),4.92-4.99(m,1H),3.40-4.06(m,6.5H),3.11-3.20(m,0.5H),2.37-2.90(m,7H),2.08-2.32(m,8H),1.82-1.93(m,2H),1.56-1.79(m,5H),1.50-1.53(m,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.25-1.38(m,5H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例165： (S)-2-((4-(3-((9-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用6-氯哒嗪-3-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:679.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.81(s,1H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.54-6.63(m,1.5H),4.69(d,J＝7.2Hz,1H),3.59-3.92(m,4H),3.34-3.54(m,2.5H),3.16-3.28(m,0.5H),2.24-2.49(m,6H),1.84-2.10(m,5H),1.58-1.72(m,5H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.26-1.43(m,5H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例166： (R)-2-((5-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体101和96为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:802.45[M+1]。
步骤2：(R)-2-((5-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(R)-(1-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:702.39[M+1]。
步骤3：(R)-2-((5-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(R)-2-((5-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:756.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.50(s,1H),7.22-7.28(m,1H),7.10-7.16(m,1H),6.94-6.96(m,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.11(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.01-6.07(m,1H),5.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.62-4.71(m,1H),4.31-4.41(m,1H),4.05-4.14(m,1H),3.92-4.04(m,2H),3.66-3.82(m,4H),3.52-3.62(m,2H),3.27-3.44(m,3H),3.08-3.19(m,1H),2.71-2.89(m,7H),1.96-2.16(m,5H),1.60-1.82(m,4H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H),1.18-1.35(m,6H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.70(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例167： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-甲基嘧啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:659.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),8.08(s,2H),7.81(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.61(m,0.5H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.60-3.96(m,4.5H),3.34-3.52(m,2H),3.17-3.25(m,0.5H),2.22-2.62(m,7H),1.97-2.14(m,4H),1.82-1.91(m,2H),1.55-1.71(m,5H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.41(m,6H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例168： (S)-2-((4-(3-((9-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用5-氯吡啶-2-胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:678.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.32(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.69(m,0.5H),6.53-6.62(m,0.5H),6.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.4Hz,1H),3.59-3.99(m,3.5H),3.35-3.56(m,3H),3.13-3.26(m,0.5H),2.21-2.54(m,6.5H),1.96-2.13(m,1.5H),1.80-1.92(m,2H),1.55-1.74(m,5H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.35(m,6H),1.12-1.18(m,6H)。
实施例169： (R)-2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3- 基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-4-((3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体102和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(R)-4-((3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(R)-2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(R)-2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.39(s,1H),7.81(s,1H),6.95-7.01(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.49-6.60(m,1H),6.30-6.39(m,1H),5.69-5.74(m,1H),3.88-4.10(m,4H),3.62-3.82(m,5H),3.32-3.54(m,7H),3.20-3.26(m,1H),2.99-3.11(m,1H),2.35-2.95(m,6H),2.09-2.27(m,2H),1.58-2.06(m,7H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例170： (S)-2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3- 基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-((3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体103和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-4-((3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46(s,1H),7.84(s,1H),6.95-7.04(m,2H),6.71-6.81(m,1H),6.50-6.61(m,1H),6.29-6.38(m,1H),5.69-5.74(m,1H),4.15-428(m,1H),3.90-4.04(m,3H),3.36-3.80(m,12H),3.21-3.28(m,1H),2.96-3.18(m,2H),2.52-2.95(m,5H),2.24-2.34(m,1H),1.58-2.06(m,8H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例171： (S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-(1-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和95为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(S)-2-((4-(3-((7-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(S)-(1-((2-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((4-(3-((7-((4-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用(S)-2-((4-(3-((7-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.91-6.97(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.05(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.65(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),5.48(d,J＝7.6Hz,1H),3.94-4.03(m,1H),3.76-3.89(m,2H),3.62-3.73(m,3H),3.32-3.53(m,2H),3.11-3.21(m,5H),2.87-3.02(m,6H),2.36-2.50(m,2H),2.08-2.22(m,1H),1.94-2.05(m,3H),1.54-1.81(m,7H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.16(m,6H)。
实施例172： 2-((4-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：((R)-1-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体70和96为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：2-((4-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用((R)-1-((2-(((S)-1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：2-((4-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:741.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),6.90-6.98(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),6.26(d,J＝17.2Hz,1H),6.05-6.11(m,2H),5.64(d,J＝10.0Hz,1H),4.08-4.17(m,1H),3.75-3.90(m,2H),3.57-3.74(m,1.5H),3.32-3.54(m,3H),2.88-3.30(m,11.5H),2.36-2.53(m,2H),2.08-2.23(m,1H),1.92-2.06(m,1.5H),1.67-1.84(m,6.5H), 1.54-1.65(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.16(m,6H)。
实施例173： 5-氟-2-((4-(7-((1-((4-(2-氟丙烯酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶 -4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体94和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：5-氟-2-((4-(7-((1-((4-(2-氟丙烯酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),5.31(d,J＝47.6Hz,1H),5.11(d,J＝16.8Hz,1H),3.82-4.04(m,3.5H),3.62-3.81(m,4.5H),3.55-3.61(m,2H),3.36-3.51(m,5H),2.68-2.74(m,2H),2.18-2.40(m,3.5H),2.10-2.12(m,2H),1.94-2.04(m,2.5H),1.70-1.82(m,6H),1.56-1.68(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.22(m,6H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例174： 2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体101和74为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:802.45[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用4-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:702.39[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((5-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:756.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.49-6.59(m,1H),6.35-6.40(m,1H),5.69-5.74(m,1H),4.44-4.58(m,1H),4.25-4.34(m,1H),3.83-3.97(m,2H),3.64-3.81(m,6H),3.54-3.62(m,2H),3.32-3.44(m,5.5H),2.69-2.75(m,2.5H),2.08-2.64(m,6H),1.56-2.04(m,9H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例175： 2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，用中间体101为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:800.43[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，用(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:700.38[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:754.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.07-7.14(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.24-6.43(m,2H),5.71-5.74(m,1H),4.98(s,0.7H),4.26-4.62(m,3.3H),3.83-4.00(m,2H),3.64-3.80(m,5H),3.46-3.53(m,1.7H),3.30-3.42(m,3H),3.21-3.24(m,0.3H),2.64-2.90(m,4H),1.62-2.50(m,13H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例176： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(吡啶-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氨基吡啶为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:644.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),8.04(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.35-7.40(m,1H),6.91-6.98(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.59-6.62(m,0.5H),6.51(dd,J＝7.2Hz,5.2Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.62-3.92(m,4H),3.45-3.56(m,2H),3.35-3.44(m,0.5H),3.21-3.26(m,0.5H),2.24-2.49(m,7H),1.96-2.10(m,1.5H),1.76-1.94(m,3.5H),1.58-1.72(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.44(m,5H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例177： (S)-5-氟-2-((4-(3-((9-((2-氟苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，用2-氟苯胺为原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:661.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-6.97(m,4H),6.65-6.69(m,1.5H),6.54-6.62(m,1.5H),3.62-3.96(m,4.5H),3.35-3.52(m,2H),3.18-3.28(m,1.5H),2.20-2.53(m,7H),1.96-2.10(m,1H),1.84-1.93(m,2H),1.58-1.73(m,5H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.44(m,6H),1.12-1.16(m,6H)。
实施例178： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-3-氮杂螺 [5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以5-甲基异噁唑-3-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:648.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,0.5H),8.36(s,0.5H),7.77(s,1H),6.87-6.98(m,2H),6.62-6.66(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),5.41(s,1H),3.58-3.88(m,4.5H),3.17-3.50(m,3.5H),2.18-2.42(m,10H),1.94-2.06(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.54-1.68(m,3H),1.40-1.53(m,8H),1.16-1.38(m,6H),1.09-1.14(m,6H)。
实施例179： (S)-2-((4-(3-((9-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡 咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以2,6-二氟苯胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:679.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.82(s,1H),6.90-6.99(m,2H),6.54-6.85(m,4H),3.60-4.02(m,4H),3.36-3.56(m,2H),3.14-3.24(m,1.5H),2.21-2.70(m,7.5H),1.97-2.18(m,1H),1.82-1.92(m,2H),1.56-1.76(m,5H),1.51-1.54(m,3H),1.41-1.50(m,4H),1.19-1.37(m,5H),1.12-1.18(m,6H)。
实施例180： (S)-2-((4-(3-((9-((4,6-二甲基嘧啶-5-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基) 甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以4,6-二甲基嘧啶-5-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:673.44[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.56(s,1H),8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.55-6.63(m,0.5H),3.61-3.94(m,4H),3.33-3.56(m,2.5H),3.15-3.30(m,0.5H),2.90-3.00(m,1H),2.52-2.57(m,0.5H),2.25-2.48(m,11H),1.92-2.08(m,1.5H),1.44-1.82(m,15H),1.22-1.40(m,5H),1.12-1.17(m,6H)。
实施例181： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((4-甲基嘧啶-5-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以4-甲基嘧啶-5-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:659.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.46(s,1H),8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),6.91-6.99(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.57-6.67(m,0.5H),3.58-3.92(m,4H),3.44-3.55(m,2H),3.18-3.38(m,2H),2.28-2.46(m,7H),1.97-2.08(m,1H),1.86-1.96(m,2H),1.53-1.73(m,12H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.44(m,5H),1.11-1.18(m,6H)。
实施例182： 2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：2-((4-(7-((1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和3-氨基苯磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.36[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((3-丙烯酰基氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:748.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝9.36(s,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.38-7.45(m,2H),6.93-7.01(m,2H),6.71-6.74(m,1H),6.39-6.49(m,2H),5.70-5.73(m,1H),3.82-4.06(m,4H),3.72-3.79(m,1H),3.62-3.71(m,2H),3.42-3.51(m,1H),2.42-3.14(m,6H),2.27(t,J＝11.2Hz,2H),1.80-2.18(m,5H),1.62-1.78(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.18-1.40(m,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例183： (R)-5-氟-2-((4-(7-((1-((3-(2-氟丙烯酰基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4- 基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体96为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:801.45[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:701.40[M+1]。
步骤3：(R)-5-氟-2-((4-(7-((1-((3-(2-氟丙烯酰基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38(s,1H),7.79(s,1H),6.95-7.02(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.62-6.65(m,1H),5.65(dd,J＝47.6Hz,3.6Hz,1H),5.12(dd,J＝15.2Hz,3.6Hz,1H),3.96-4.12(m,3H),3.89-3.92(m,2H),3.74-3.81(m,1H),3.63-3.72(m,2H),3.46-3.53(m,1H),3.38(dd,J＝12.0Hz,3.2Hz,1H),3.15-3.29(m,2H),3.09(dd,J＝12.0Hz,6.4Hz,1H),2.79-2.85(m,2H),2.54-2.72(m,3H),1.95-2.13(m,4H),1.58-1.92(m,8H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.21-1.42(m,4H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例184： 2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体101和4-(氯磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以4-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁 酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(7-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.07-7.14(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.53(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),4.23-4.39(m,1H),3.49-4.06(m,11H),3.34-3.44(m,2H),3.18-3.26(m,4H),2.72-2.88(m,2H),1.56-1.90(m,13H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.21-1.34(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例185： 2-((4-(7-(4-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮 杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照中间体108中步骤2的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和中间体104为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:794.41[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(4-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.36[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-(4-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-(4-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:748.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,1H),7.72-7.78(m,3H),7.34-7.64(m,2H),6.97-7.01(m,2H),6.73-6.78(m,1H),6.44-6.54(m,1H),6.27-6.36(m,1H),5.67-5.71(m,1H),3.88-4.10(m,4H),3.73-3.80(m,3H),3.66-3.70(m,3H),3.45-3.62(m,2H),3.33-3.38(m,2H),3.24-3.27(m,2H),2.24-2.62(m,4H),1.68-2.02(m,6H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例186： (R)-2-((4-(7-(4-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体108中步骤2的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和中间体105为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:794.41[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-(4-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:694.36[M+1]。
步骤3：(R)-2-((4-(7-(4-((3-丙烯酰基氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((4-(7-(4-((3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:748.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,1H),7.78(s,1H),7.52-7.74(m,4H),6.96-7.01(m,2H),6.73-6.76(m,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.09-6.21(m,2H),5.65(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),4.16-4.23(m,1H),3.94-4.11(m,2H),3.88-3.90(m,2H),3.68-3.85(m,3H),3.44-3.52(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.18-3.28(m,1H),2.34-2.94(m,6H),1.55-2.06(m,8H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例187： 2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体108中步骤2的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和中间体106为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:792.39[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4- 氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:692.34[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:746.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),7.74-7.82(m,3H),7.48-7.68(m,2H),6.96-7.01(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.31-6.37(m,1.3H),6.14(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.7H),5.65-5.69(m,1H),4.88(s,0.7H),4.53-4.55(m,1.3H),3.93-4.11(m,2H),3.87-3.89(m,2H),3.58-3.79(m,3H),3.44-3.55(m,3.3H),3.32-3.40(m,1H),3.20-3.23(m,0.7H),2.24-2.74(m,4H),1.76-2.01(m,4H),1.67(d,J＝9.6Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝9.6Hz,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例188： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.33(s,1H),7.73(s,1H),6.94-6.98(m,2H),6.72-6.76(m,1H),6.37-6.42(m,1.3H),6.22-6.29(m,0.7H),5.69-5.72(m,1H),4.96(s,0.7H),4.60(s,0.3H),4.41(s,0.7H),4.38(s,0.3H),3.62-4.02(m,9H),3.41-3.52(m,3H),3.19-3.52(m,2H),2.64-2.72(m,2H),2.16-2.40(m,4H),2.04-2.15(m,2H),1.86-2.02(m,2H),1.64-1.83(m,7H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例189： 5-氟-2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-(2-氟丙烯酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷 -2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和2-氟丙烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:771.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.95-6.99(m,2H),6.73-6.76(m,1H),5.50-5.68(m,1H),5.12-5.18(m,1H),4.91(s,0.5H),4.82-4.86(m,0.5H),4.36-4.41(m,1H),3.81-4.04(m,4H),3.73-3.80(m,1H),3.58-3.72(m,3H),3.43-3.54(m,2H),3.26-3.39(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.19-2.50(m,4H),2.08-2.18(m,2H),1.66-1.87(m,7H),1.49-1.62(m,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.26-1.36(m,1H),1.10-1.20(m,5H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例190： 2-((4-(7-((1-(((1R,5R)-6-丙烯酰基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰 基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲 酰胺
步骤1：(1R,5R)-3-((4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体107为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1R,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1R,5R)-3-((4-((2-(5-(2-(二异丙基氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1R,5R)-6-丙烯酰基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1R,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.42(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-7.03(m,2H),6.70-6.78(m,1H),6.29-6.40(m,1H),6.12-6.18(m,1H),5.67-5.73(m,1H),4.86-4.92(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.09-4.23(m,1.5H),3.84-4.01(m,4H),3.66-3.81(m,3.5H),3.44-3.62(m,4H),3.08-3.24(m,3H),2.62-3.01(m,7H),2.26-2.54(m,6H), 1.26-2.08(m,5H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例191： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5- 氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:810.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),7.75(s,1H),6.89-7.00(m,3H),6.74-6.77(m,1H),6.35(d,J＝15.6Hz,0.3H),6.15(d,J＝15.6Hz,0.7H),4.97(s,0.7H),4.66(s,0.3H),4.42(s,0.7H),4.39(s,0.3H),3.84-4.02(m,4H),3.75-3.81(m,1.4H),3.62-3.70(m,2.6H),3.44-3.54(m,2.3H),3.30-3.37(m,1.4H),3.21-3.23(m,0.3H),3.10-3.16(m,2H),2.69(t,J＝12.0Hz,2H),2.19-2.42(m,10H),2.10-2.18(m,3H),1.87-2.04(m,3H),1.71-1.83(m,7H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例192： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡 啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体108和中间体74为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以4-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝。
实施例193： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，以中间体76和1-甲基哌啶-4-酮为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:664.47[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝10.59-10.73(brs,1H),10.31-10.49(brs,1H),9.36-9.63(brs,2H),8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.17-7.34(m,3H),2.90-3.96(m,19H),2.61-2.82(m,4H),2.08-2.28(m,4H),1.52-2.03(m,10H),1.20-1.44(m,9H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.99(m,3H)。
实施例194： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(吡啶-4-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以4-氨基吡啶为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:644.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,0.5H),8.42(s,0.5H),8.05(d,J＝6.8Hz,2H),7.83(s,1H),6.92-6.99(m,2H),6.66-6.69(m,0.5H),6.54-6.62(m,2.5H),3.60-4.01(m,4H),3.31-3.56(m,3H),3.14-3.22(m,1H),2.40-2.78(m,8H),2.06-2.18(m,2H),1.38-1.92(m,17H),1.13-1.19(m,6H)。
实施例195： (S)-5-氟-2-((4-(3-((9-((3-氟苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以3-氟苯胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:661.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.40(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.80(s,1H),7.01-7.07(m,1H),6.90-6.97(m,2H),6.64-6.68(m,0.5H),6.57-6.61(m,0.5H),6.28-6.33(m,2H),6.21-6.25(m,1H),3.61-3.93(m,4H),3.34-3.54(m,2.5H),3.13-3.25(m,1.5H),2.16-2.65(m,7H),1.96-2.10(m,1H),1.80-1.91(m,2H),1.36-1.68(m,13H),1.11-1.33(m,10H)。
实施例196： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体109为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:817.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:717.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:771.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.36-6.47(m,1.3H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.71-5.74(m,1H),4.98(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.43(s,0.7H),4.40(s,0.3H),3.74-4.04(m,5.5H),3.64-3.67(m,0.3H),3.44-3.61(m,4.5H),3.38(d,J＝9.2Hz,0.7H),3.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,0.7H),3.24(d,J＝9.2Hz,0.3H),2.98-3.09(m,2H),2.30-2.54(m,5H),1.55-2.03(m,11H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例197： 2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺 酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-(((S)-3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔 丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体103为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-(((S)-3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.74(s,1H),6.95-6.99(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.35-6.47(m,1.3H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.70-5.73(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.44(s,0.7H),4.41(s,0.3H),3.73-4.02(m,5.7H),3.64-3.67(m,0.3H),3.22-3.52(m,7H),2.96-3.01(m,1H),2.16-2.48(m,6H),1.66-2.04(m,8H),1.56-1.65(m,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例198： (S)-2-((4-(3-((9-((4-氰基苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以4-氰基苯胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:668.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38(s,0.5H),8.37(s,0.5H),7.81-7.86(m,4H),7.79(s,1H),6.77-6.96(m,2H),6.61-6.65(m,0.5H),6.54-6.58(m,0.5H),3.72-3.86(m,2.5H),3.54-3.68(m,1.5H),3.26-3.51(m,2.5H),2.76-3.14(m,9H),2.34-2.54(m,2.5H),2.06-2.23(m,1H),1.91-2.02(m,1.5H),1.73-1.88(m,4.5H),1.47-1.60(m,5H),1.42-1.44(m,3H),1.22-1.28(m,1H),1.11-1.15(m,6H)。
实施例199： (S)-2-((4-(3-((9-((3-氰基苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯 烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以3-氰基苯胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:668.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.37(s,0.5H),8.36(s,0.5H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.96(m,2H),6.61-6.64(m,0.5H),6.54-6.58(m,0.5H),3.72-3.86(m,2.5H),3.55-3.67(m,1.5H),3.26-3.52(m,2.5H),2.72-3.18(m,9H),2.26-2.60(m,2.5H),2.04-2.20(m,1H),1.89-2.02(m,1.5H),1.74-1.88(m,4.5H),1.47-1.59(m,5H),1.42-1.44(m,3H),1.21-1.31(m,1H),1.10-1.14(m,6H)。
实施例200： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(氧杂环丁-3-基氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以3-氧杂环丁胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:623.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.38(s 0.5H),8.37(s,0.5H),7.79(s,1H),6.89-6.96(m,2H),6.63-6.66(m,0.5H),6.57-6.60(m,0.5H),4.78(t,J＝6.8Hz,2H),4.55-4.63(m,0.5H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.99-4.06(m,1H),3.59-3.88(m,4.5H),3.31-3.51(m,2.5H),3.19-3.23(m,0.5H),2.22-2.45(m,9H),1.94-2.07(m,1H),1.44-1.64(m,11H),1.26-1.36(m,2H),0.98-1.22(m,10H)。
实施例201： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-氮杂螺 [5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以四氢-2H-吡喃-4-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:651.44[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝9.06-9.27(m,2H),7.17-7.33(m,3H),3.96-4.28(m,1H),3.84-3.90(m,2H),3.46-3.75(m,4H),2.91-3.42(m,11H),2.68-2.82(m,1H),2.08-2.26(m,2H),1.50-2.03(m,12H),1.24-1.42(m,9H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.93-1.06(m,4H)。
实施例202： 2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双 环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧 基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例196中步骤3的方法，以2-((4-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:796.43[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),7.75(s,1H),6.89-7.00(m,3H),6.74-6.78(m,1H),6.35(d,J＝14.8Hz,0.3H),6.15(d,J＝14.8Hz,0.7H),4.97(s,0.7H),4.67(s,0.3H),4.44(s,0.7H),4.41(s,0.3H),3.72-4.02(m,5.7H),3.65(d,J＝11.6Hz,0.3H),3.22-3.54(m,7H),3.07-3.16(m,2H),2.96-3.03(m,1H),2.20-2.48(m,13H),1.95-2.03(m,2H),1.70-1.90(m,5H),1.59-1.64(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例203： (R,E)-2-((4-(7-((1-((3-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺基)吡咯烷-1-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体99为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:787.43[M+1]。
步骤2：(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(R)-(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:687.38[M+1]。
步骤3：(R,E)-2-((4-(7-((1-((3-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺基)吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((4-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:798.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),7.76(s,1H),6.96-7.01(m,2H),6.73-6.85(m,2H),6.07-6.18(brs,1H),6.02(d,J＝15.2Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),3.90-4.06 (m,2H),3.85-3.88(m,2H),3.67-3.81(m,3H),3.41-3.53(m,3H),3.27-3.34(m,2H),3.13-3.21(m,2H),2.77(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),2.28-2.48(m,9H),2.14-2.22(m,2H),1.56-2.06(m,12H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例204： 2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：2-((4-(7-((1-((4-氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和4-氨基-3-氟苯磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:712.35[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((4-丙烯酰基氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-((4-氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:766.36[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.65(t,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),6.95-6.99(m,2H),6.73-6.76(m,1H),6.49(d,J＝17.2Hz,1H),6.30(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.70-4.04(m,7H),3.43-3.50(m,1H),2.06-2.38(m,9H),1.56-1.82(m,8H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例205： 5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基)甲基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，以2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:653.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例1中步骤2的方法，以((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标 化合物。MS m/z[LC-MS]:553.37[M+1]。
步骤3：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例1中步骤3的方法，以2-((4-(7-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:631.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),8.23(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(s,1H),6.96-7.00(m,2H),6.74-6.78(m,1H),6.47(t,J＝4.8Hz,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),3.84-4.04(m,4H),3.68-3.82(m,2H),3.41-3.51(m,1H),2.06-2.50(m,7H),1.60-1.94(m,8H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.15-1.35(m,4H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例206： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体108为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:797.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:697.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:751.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.36(s,1H),7.75(s,1H),6.96-7.00(m,2H),6.74-6.78(m,1H),6.36-6.47(m,1.3H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.7H),5.71-5.74(m,1H),5.44-5.64(m,1H),4.98(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.44(s,0.7H),4.42(s,0.3H),3.82-4.06(m,4H),3.63-3.81(m,4H),3.42-3.53(m,2H),3.21-3.38(m,4H),2.70-2.94(m,2H),2.08-2.44(m,5H),1.60-2.05(m,7H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例207： 2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:803.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.32(s,1H),7.72-7.74(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-6.98(m,2H),6.81-6.91(m,1H),6.72-6.76(m,1H),6.24(d,J＝15.2Hz,0.3H),6.02(d,J＝15.2Hz,0.7H),4.85(s,0.7H),4.55(s,0.3H),4.52(s,0.7H),4.45(s,0.3H),3.81-4.08(m,4H),3.71-3.78(m,1H),3.64-3.69(m,2H),3.33-3.56(m,4H),3.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.03-3.07(m,2H),2.08-2.58(m,11H),1.74-1.76(m,4H),1.61(d,J＝10.8Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例208： 2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟 -N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照中间体108中步骤2的方法，以中间体106和中间体110为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:793.39[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:693.33[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:804.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.74-7.77(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.15(d,J＝15.2Hz,0.4H),7.06-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),6.74-6.89(m,1H),6.50(d,J＝15.2Hz,0.6H),4.94(s,0.4H),4.86(s,0.6H),4.48-4.54(m,2H),4.26-4.32(m,1H),3.82-3.94(m,2H),3.30-3.80(m,8.4H),3.18-3.20(m,0.6H),2.86-2.91(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.30-2.60(m,4H),1.65-1.98(m,6H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例209： 2-((5-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺 酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-(((S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体111为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:786.41[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-(((S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:686.36[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(((S)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:740.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),7.21-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.93(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,1H),6.35-6.47(m,1.3H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.69-5.73(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.41-4.47(m,2H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.74-3.89(m,3.7H),3.66(d,J＝11.2Hz,0.3H),3.22-3.52(m,7H),2.97-3.02(m,1H),2.17-2.49(m,6H),1.56-2.03(m,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例210： 2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双 环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6- 基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-(((R)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体112为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:786.41[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-(((R)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:686.36[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:797.43[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.90-6.96(m,2H),6.28(d,J＝15.6Hz,0.3H),6.11(d,J＝15.6Hz,0.7H),4.97(s,0.7H),4.64(s,0.3H),4.38-4.47(m,2H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.74-3.90(m,3.7H),3.65(d,J＝11.2Hz,0.3H),3.22-3.53(m,7H),3.07-3.09(m,2H),2.98-3.02(m,1H),2.21-2.48(m,12H),1.56-2.04(m,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例211： 2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-(环戊-1-烯-1-甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷 -2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟 -N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5- 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体101为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:800.43[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:700.38[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-(环戊-1-烯-1-甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和环戊-1-烯-1-甲酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:794.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.17(s,0.6H),6.00(s,0.4H),4.90(s,0.6H),4.63(s,0.4H),4.46(d,J＝10.0Hz,1H),4.35-4.39(m,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.74-3.90(m,4H),3.65-3.73(m,2H),3.34-3.54(m,3H),3.24-3.30(m,1H),2.43-2.73(m,6H),2.22-2.41(m,4H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.68-2.02(m,11H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.22(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例212： 2-((4-(7-((1-(((1S,5S)-6-丙烯酰基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺
步骤1：(1S,5S)-3-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体101和中间体113为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,5S)-3-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-(((1S,5S)-6-丙烯酰基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙 基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.29-6.40(m,1H),6.09-6.18(m,1H),5.66-5.71(m,1H),4.87-4.92(m,1H),4.26-4.30(m,0.7H),4.14-4.19(m,0.3H),3.70-4.02(m,9H),3.44-3.62(m,2H),3.10-3.22(m,2H),2.95-2.99(m,1H),2.69-2.81(m,2H),2.16-2.38(m,4H),2.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.64-1.83(m,9H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例213： 2-((4-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺 酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基 苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-(((R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体114为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:785.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-(((R)-3-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:685.37[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:739.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.74-6.77(m,1H),6.35-6.47(m,1.3H),6.27(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,0.7H),5.70-5.73(m,1H),4.98(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.44(s,0.7H),4.42(s,0.3H),3.84-4.02(m,4H),3.73-3.82(m,1.7H),3.65(d,J＝11.6Hz,0.3H),3.21-3.52(m,7H),2.96-3.02(m,1H),2.18-2.45(m,6H),1.95-2.04(m,2H),1.68-1.91(m,6H),1.56-1.65(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例214： 2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺 酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(((R)-1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:740.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),7.23(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),7.05-7.11(m,1H),6.93(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.35-6.47(m,1.3H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.69-5.72(m,1H),4.97(s,0.7H),4.61(s,0.3H),4.39-4.47(m,2H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),3.71-3.88(m,3.7H),3.65(d,J＝11.6Hz,0.3H),3.21-3.52(m,7H),2.97-3.03(m,1H),2.17-2.48(m,6H),1.70-2.04(m,8H),1.56-1.65(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例215： (R)-2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3- 基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-4-((3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体112和中间体74为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：(R)-2-((5-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(R)-4-((3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：(R)-2-((5-(7-((1-((4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((5-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.49-6.59(m,1H),6.30-6.40(m,1H),5.68-5.73(m,1H),4.46(d,J＝10.0Hz,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.66-3.90(m,7H),3.18-3.45(m,8H),2.92-2.99(m,1H),2.18-2.48(m,6H),1.90-2.04(m,3H),1.70-1.85(m,5H),1.57-1.66(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例216： (R)-2-((5-(7-((1-((3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体101和中间体99为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：(R)-2-((5-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(R)-(1-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：(R)-2-((5-(7-((1-((3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((5-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.03-6.10(m,2H),5.65(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),4.53-4.60(m,1H),4.47(d,J＝10.0Hz,1H),4.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.68-3.90(m,5H),3.28-3.52(m,5H),2.77(td,J＝12.4Hz,2.0Hz,2H),2.09-2.44(m,7H),1.94-2.02(m,1H),1.68-1.86(m,7H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.27(m,2H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例217： (R,E)-2-((5-(7-((1-((3-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺基)吡咯烷-1-基)磺酰基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯 甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(R)-2-((5-(7-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),5.91-5.97(m,2H),4.53-4.60(m,1H),4.47(d,J＝10.0Hz,1H),4.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.68-3.90(m,5H),3.26-3.50(m,5H),3.05(d,J＝6.4Hz,2H),2.76(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),2.12-2.41(m,13H),1.92-2.00(m, 1H),1.72-1.86(m,7H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.24(m,2H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例218： 2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧 基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:811.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),7.21-7.25(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.88-6.95(m,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,0.3H),6.14(d,J＝15.2Hz,0.7H),4.95(s,0.7H),4.66(s,0.3H),4.38-4.47(m,2H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),3.61-3.90(m,6H),3.20-3.53(m,4H),3.09-3.13(m,2H),2.66-2.72(m,2H),2.21-2.42(m,10H),2.12(d,J＝7.2Hz,2H),1.71-2.00(m,8H),1.50-1.61(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.10-1.22(m,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例219： (E)-2-((5-(7-((1-((4-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:813.46[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.83-6.96(m,2H),6.45-6.51(m,1H),4.47(d,J＝10.0Hz,1H),4.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.66-3.90(m,7H),3.53-3.60(m,2H),3.32-3.46(m,5H),3.12-3.22(m,2H),2.68-2.74(m,2H),2.24-2.42(m,11H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.98(m,2H),1.75-1.86(m,5H),1.53-1.63(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.22(m,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例220： 2-((5-(7-(((S)-1-(((R)-3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲 基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：((R)-1-(((S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体111和中间体99为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:774.41[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-(((S)-1-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以((R)-1-(((S)-3-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:674.36[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-(((S)-1-(((R)-3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(((S)-1-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:728.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.99-6.13(m,2H),5.66(d,J＝10.4Hz,1H),4.55-4.63(m,1H),4.43-4.53(m,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),3.75-3.92(m,3H),3.28-3.55(m,8H),3.00-3.10(m,1H),2.16-2.52(m,8H),1.95-2.08(m,2H),1.72-1.88(m,3H),1.54-1.68(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例221： (E)-4-((1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4- 三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚 烷-2-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和富马酸单乙酯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:826.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),7.19-7.26(m,1.3H),7.03-7.11(m,1.7H),6.94(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),6.85-6.89(m,1H),4.97(s,0.7H),4.69(s,0.3H),4.41-4.47(m,2H),4.21-4.28(m,3H),3.66-3.90(m,6H),3.57(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,0.7H)3.48-3.51(m,0.7H),3.31-3.40(m,2.3H),3.22(d,J＝9.2Hz,0.3H),2.65-2.74(m,2H),2.20-2.45(m,4H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.68-2.06(m,11H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.36 (d,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例222： 2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基) 苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:747.35[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.44(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.95(dd,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),6.33-6.37(m,1.3H),6.15(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.66-5.70(m,1H),4.89(s,0.7H),4.48-4.56(m,2.3H),4.29(d,J＝10.4Hz,1H),3.75-3.91(m,3H),3.64(d,J＝9.2Hz,0.7H),3.33-3.58(m,5.6H),3.22(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,0.7H),2.24-2.54(m,4H),1.58-1.89(m,6H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例223： 2-((5-((S)-3-((7-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺 酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，用2-((5-((S)-3-((7-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐代为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:740.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.39-6.43(m,1.3H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.71-5.74(m,1H),4.97(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.30-4.42(m,1.3H),4.07-4.20(m,0.7H),3.70-3.86(m,3H),3.45-3.65(m,2.7H),3.26-3.39(m,3H),3.21(d,J＝9.2Hz,0.3H),3.10-3.18(m,4H),2.94-3.06(m,4H),2.42-2.58(m,2H),1.54-2.34(m,12H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.68-0.74(m,3H)。
实施例224： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(甲基(吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺。
参照实施例92中的方法，以N-甲基吡啶-2-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:658.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.39-7.43(m,1H),6.91-6.99(m,2H),6.67-6.70(m,0.5H),6.54-6.60(m,0.5H),6.45-6.51(m,2H),4.33-4.44(m,1H),3.59-4.06(m,4H),3.40-3.56(m,2H),2.85(s,3H),2.32-2.78(m,7H),2.06-2.22(m,1H),1.51-1.89(m,14H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.21-1.36(m,2H),1.12-1.18(m,6H)。
实施例225： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(甲基(5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-3-氮 杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以N,5-二甲基异噁唑-3-胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:662.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.81(s,1H),6.91-7.01(m,2H),6.65-6.68(m,0.5H),6.58-6.61(m,0.5H),5.55(s,1H),3.60-3.94(m,3.5H),3.34-3.54(m,3H),3.19-3.25(m,0.5H),2.76(s,3H),2.18-2.57(m,10H),1.96-2.12(m,1H),1.49-1.81(m,12H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.31-1.39(m,2H),1.04-1.20(m,8H)。
实施例226： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌啶-4-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-4-((3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照实施例92中的方法，以4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:750.51[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-(哌啶-4-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(S)-4-((3-((1-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:650.46[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝10.54-10.66(brs,1H),9.42-9.56(m,2H),9.26-9.35(m,1H),8.92-9.04(m,1H),8.68(s,1H),8.01(s,1H),7.22-7.33(m,3H),3.86-4.10(m,1H),3.23-3.74(m,9H),2.66-3.22(m,8H),2.09-2.26(m,4H),1.94-2.04(m,1H),1.54-1.92(m,10H),1.20-1.46(m,10H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.95-0.98(m,3H)。
实施例227： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(3-((9-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氮杂螺[5.5] 十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例92中的方法，以2-甲氧基乙胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:625.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.41(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.85(s,1H),6.91-7.01(m,2H),6.69(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,0.5H),6.50(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,0.5H),4.07-4.12(m,0.5H),3.72-3.88(m,4.5H),3.41-3.60(m,3H),3.34(s,3.5H),2.92-3.28(m,7.5H),2.73-2.90(m,1H),2.23-2.33(m,1H),1.80-2.20(m,8H),1.54-1.78(m,3H),1.48-1.51(m,3H),1.42-1.45(m,3H),1.11-1.31(m,9H)。
实施例228： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(3-((9-(嘧啶-5-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，以中间体93和5-溴嘧啶为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:646.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.55(s,1H),8.52(s,1H),8.07(s,2H),7.23-7.30(m,0.5H),7.18-7.21(m,0.5H),7.08-7.15(m,1H),6.89-6.96(m,1H),4.38-4.80(m,0.5H),3.98-4.34(m,1.5H),2.76-3.90(m,12H),1.74-2.52(m,10H),1.39-1.72(m,9H),1.16-1.36(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例229： 2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟 -N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体115为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:798.41[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:678.36[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.37-6.43(m,1.3H),6.28(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,0.7H),5.71-5.74(m,1H),5.51-5.57(m,1H),4.98(s,0.7H),4.63(s,0.3H),4.42-4.48(m,2H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),3.64-3.90(m,6H),3.22-3.54(m,6H),2.81(s,2H),2.12-2.39(m,4H),1.90-2.04(m,2H),1.72-1.85(m,5H),1.58-1.68(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例230： (S)-5-氟-2-((5-(3-((9-((2-氟苯基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，以中间体93和1-溴-2-氟苯为原料，得到目标化合物。 MS m/z[LC-MS]:662.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.51(s,1H),7.18-7.22(m,1H),7.07-7.14(m,1H),6.93-6.98(m,3H),6.64-6.68(m,1H),6.56-6.62(m,1H),3.72-3.88(m,2H),3.17-3.68(m,6H),2.62-3.08(m,4H),0.98-2.56(m,26H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例231： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(3-((9-(吡啶-3-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，以中间体93和3-溴吡啶为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:645.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.52(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.18-7.31(m,2H),7.01-7.16(m,2H),6.90-6.96(m,1H),3.71-3.89(m,2H),3.12-3.68(m,6H),2.70-3.10(m,4H),1.02-2.52(m,26H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例232： (S)-5-氟-N,N-二异丙基-2-((5-(3-((9-(吡嗪-2-基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷 -3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺
参照实施例148中的方法，以中间体93和2-溴吡嗪为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:646.40[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.51(s,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.24-7.30(m,0.3H),7.18-7.21(m,0.7H),7.08-7.14(m,1H),6.90-6.96(m,1H),4.64-4.77(m,0.3H),4.40-4.59(m,1H),4.26-4.37(m,0.7H),3.98-4.18(m,1H),3.66-3.90(m,4H),3.50-3.64(m,2H),2.68-3.46(m,9H),1.64-2.52(m,11H),1.44-1.47(m,6H),1.07-1.09(m,3H),0.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例233： 2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰胺基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：((R)-1-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体89和中间体96为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以((R)-1-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰胺基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,1H),7.17-7.24(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.93-6.96(m,1H),6.27(d,J＝17.2Hz,1H),6.05-6.12(m,2H),5.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.02-4.22(m,2H),3.68-3.94(m,3H),3.48-3.63(m,1H),2.94-3.44(m,13H),2.44-2.58(m,2H),2.16-2.33(m,1H),2.01-2.15(m,1H),1.54-1.86(m,12H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.06-1.08(m,3H),0.68-0.74(m,3H)。
实施例234： 2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：((R)-1-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体89和中间体99为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:774.41[M+1]。
步骤2：2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以((R)-1-((2-(((S)-1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:674.36[M+1]。
步骤3：2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-((S)-3-((7-(((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:728.37[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.48(s,1H),7.16-7.24(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.92-6.95(m,1H),6.27(d,J＝16.4Hz,1H),5.88-6.10(m,2H),5.59-5.69(m,1H),4.49-4.61(m,1H),4.01-4.20(m,1H),3.68-3.98(m,3H),3.24-3.62(m,6H),3.14-3.23(m,4H),2.94-3.08(m,4H), 2.44-2.58(m,2H),1.93-2.33(m,5H),1.76-1.84(m,3H),1.56-1.74(m,4H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.06-1.07(m,3H),0.69-0.74(m,3H)。
实施例235： (S)-2-((5-(3-((7-((4-丙烯酰胺基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷 -2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-(1-((2-((1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体89和中间体95为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:788.43[M+1]。
步骤2：(S)-2-((5-(3-((7-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(S)-(1-((2-((1-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:688.38[M+1]。
步骤3：(S)-2-((5-(3-((7-((4-丙烯酰胺基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以(S)-2-((5-(3-((7-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:742.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.47(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.05(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.65(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),5.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.07-4.20(m,0.5H),3.92-4.04(m,1H),3.64-3.86(m,4.5H),3.48-3.63(m,1H),3.22-3.42(m,2H),3.10-3.20(m,4H),2.96-3.08(m,4H),2.86-2.96(m,2H),2.44-2.58(m,2H),2.16-2.34(m,1H),1.90-2.15(m,4H),1.76-1.83(m,3H),1.56-1.74(m,4H),1.44-1.55(m,5H),1.06-1.07(m,3H),0.69-0.75(m,3H)。
实施例236： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-(环戊-1-烯-1-酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙 基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和环戊-1-烯-1-酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:793.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.73(s,1H),6.95-6.99(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.14-6.18(m,0.6H),5.97-6.03(m,0.4H),4.90(s,0.6H),4.62(s,0.4H),4.38(s,0.4H),4.34(s,0.6H),3.63-4.08(m,8H),3.40-3.55(m,4H),3.22-3.30(m,1H),2.42-2.76(m,6H),2.17-2.36(m,3H),2.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.66-2.01(m,11H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.21(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例237： 2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰 基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
步骤1：(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体116为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:818.42[M+1]。
步骤2：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1S,4S)-5-((4-((2-(6-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:718.37[M+1]。
步骤3：2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:772.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.37-6.47(m,1.3H),6.28(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.7H),5.71-5.74(m,1H),4.99(s,0.7H),4.62(s,0.3H),4.38-4.48(m,2H),4.22-4.31(m,1H),3.72-3.90(m,3.7H),3.64-3.68(m,0.3H),3.48-3.63(m,3.4H),3.32-3.41(m,2.3H),3.24(d,J＝9.2Hz,0.3H),3.00-3.11(m,2H),2.34-2.60(m,6H),1.90-2.04(m,3.3H),1.58-1.85(m,6.7H),1.49(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例238： (E)-2-((4-(7-((1-(N-(3-氯-2-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺基)丙基)磺酰胺基) 哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺
步骤1：(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体98为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:773.42[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-(N-(2-氨基-3-氯丙基)磺酰胺基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以(1-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，室温搅拌14小时，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:709.34[M+1]。
步骤3：(E)-2-((4-(7-((1-(N-(3-氯-2-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺基)丙基)磺酰胺基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(N-(2-氨基-3-氯丙基)磺酰胺基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:820.41[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.35(s,1H),7.75(s,1H),6.94-7.00(m,2H),6.74-6.88(m,2H),6.65-6.73(brs,1H),6.08(d,J＝14.8Hz,1H),5.24-5.42(brs,1H),4.28-4.37(m,1H),3.83-4.02(m,4H),3.60-3.80(m,5H),3.44-3.51(m,1H),3.14-3.42(m,3H),3.06-3.12(m,1H),2.66-2.73(m,3H),2.24-2.42(m,9H),2.11-2.18(m,2H),1.72-1.85(m,7H),1.54-1.64(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例239： 2-((4-(7-((1-((2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基) 甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：7-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体73为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:827.47[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以7-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:727.41[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:781.42[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.95-7.00(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.16(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.83-4.01(m,6H),3.73-3.80(m,3H),3.61-3.68(m,2H),3.44-3.50(m,1H),3.10-3.24(m,4H),2.68-2.76(m,2H),2.20-2.38(m,3H),2.11(d,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.88(m,12H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.20(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例240： 2-((4-(7-((1-((6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基) 甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1：6-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体94和中间体84为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:799.43[M+1]。
步骤2：2-((4-(7-((1-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例83中步骤2的方法，以6-((4-((2-(5-(2-(二异丙基胺基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:699.38[M+1]。
步骤3：2-((4-(7-((1-((6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰 胺盐酸盐为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:753.39[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.74(s,1H),6.95-6.99(m,2H),6.73-6.73(m,1H),6.32(d,J＝16.8Hz,1H),6.12(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),4.29(s,2H),4.16(s,2H),3.83-3.99(m,8H),3.73-3.80(m,1H),3.67-3.70(m,2H),3.43-3.50(m,1H),2.70(td,J＝12.0Hz,1.6Hz,2H),2.20-2.34(m,3H),2.10(d,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.88(m,8H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.20(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例241： 2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-5-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰基)-2,5-二氮杂双 环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧 基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((4-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和(E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:834.45[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.34(s,1H),7.73(s,1H),7.33(s,0.6H),7.30(s,0.4H),6.94-6.99(m,2H),6.73-6.76(m,1H),4.80(s,1H),4.42(s,0.4H),4.37(s,0.6H),3.64-4.02(m,8H),3.55(s,1H),3.41-3.49(m,2.4H),3.28(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,0.6H),2.66-2.72(m,2H),2.16-2.38(m,3H),2.09(d,J＝6.8Hz,2H),1.66-2.04(m,9H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(s,3.6H),1.28(s,5.4H),1.12-1.20(m,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例242： (S)-2-((4-(3-((9-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺
把中间体76(57mg)、3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(20mg)二异丙基乙基胺(39mg)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，15:1)分离，得到目标化合物(48mg)。MS m/z[LC-MS]:714.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.43(s,0.5H),8.42(s,0.5H),7.84(s,1H),6.91-7.01(m,2H),6.66-6.69(m,0.5H),6.46-6.61(m,0.5H),5.70-5.81(m,1H),3.093-4.06(m,1H),3.60-3.88(m,3H), 3.40-3.56(m,2H),3.04-3.28(m,1H),2.15-3.01(m,6H),1.85-2.07(m,4H),1.39-1.82(m,15H),1.12-1.22(m,8H)。
实施例243： (S)-N-乙基-2-((5-(3-((7-(乙基磺酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)吡 咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤1的方法，以中间体117和乙基磺酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:618.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.49(s,1H),7.17-7.25(m,1H),7.08-7.15(m,1H),6.97-7.04(m,1H),3.99-4.36(m,2H),2.94-3.98(m,13H),1.81-2.82(m,11H),1.46-1.78(m,5H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.02-1.12(m,6H)。
实施例244： (S)-N-乙基-2-((5-(3-((9-(乙基磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((3-氯-5-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤2的方法，以(S)-N-(3-((1-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙磺酰胺和N-乙基-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:680.32[M+1]。
步骤2：(S)-N-乙基-2-((5-(3-((9-(乙基磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
参照实施例82中步骤3的方法，以(S)-2-((3-氯-5-(3-((9-(乙磺酰胺基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:646.32[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.49(s,1H),7.17-7.25(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.97-7.04(m,1H),4.18-4.37(m,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),2.99-3.97(m,9H),2.37-2.70(m,6H),1.95-2.24(m,6H),1.52-1.88(m,9H),1.34-1.48(m,6H),1.02-1.09(m,6H)。
实施例245： 5-氟-2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-5-(2-氟丙烯酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷 -2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N,N-二 异丙基苯甲酰胺
参照实施例83中步骤3的方法，以2-((5-(7-((1-(((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺盐酸盐和2-氟丙烯酰氯为原料，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]:772.38[M+1]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.45(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.06-7.12(m,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),5.52-5.69(m,1H),5.13-5.20(m,1H),4.92(s,0.6H),4.84-4.88(m,0.4H),4.43-4.51(m,1H),4.38-4.42(m,1H),4.24-4.31(m,1H),3.82-3.92(m,2H),3.74-3.81(m,1H),3.47-3.72(m,4H),3.28-3.42(m,3H),2.71(t,J＝12.0Hz,2H),2.22-2.42(m,3H),2.12(d,J＝7.2Hz,2H),1.95-2.02(m,2H),1.76-1.88(m,7H),1.52-1.68(m,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
生物测试
化合物对Menin与MLL结合抑制的生化检测
野生型的Menin可以和MLL的N端保守序列高亲和力结合，化合物通过与MLL的N端竞争，进而与Menin结合。FITC-MLL(4-43)(金斯瑞公司合成)包含了MLL与Menin结合的保守序列。我们通过荧光偏振结合实验(Fluorescence Polarization Binding Assay，FP Assay)，构建了Menin与MLL结合活性的检测方法并用来进行化合物抑制结合活性的检测。具体方法如下：
将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共8个浓度)。每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中(50mM NaCl，50mM Tris(pH 7.5)，0.05％Tween-20，1mM DTT)混匀，作为4*化合物(终浓度为10000,2000,400,80,16,3.2,0.64,0nM)待用。用反应缓冲液配制2*Menin，终浓度为5nM，4*FITC-MLL(4-43)，终浓度为2nM。取5μl的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)，加入10μl的2*Menin，离心，再加入5μl的FITC-MLL(4-43)，离心启动反应，23℃避光反应1小时。反应结束后在EnVison2104 Multilabel Reader(购买于PerkinElmer)上读取信号值(激发波长480nm/发射波长535nm)。通过数据分析软件GraphPad Prism处理数据并得到化合物的IC 50值
化合物的细胞增殖活性测定：
MV-4-11细胞是人急性髓系白血病细胞，其内含有MLL-AF4融合蛋白。本实验将不同浓度的化合物与MV-4-11细胞孵育后，采用Promega公司的 检测试剂建立了MV-4-11细胞增殖抑制筛选方法。
MV-4-11细胞用含有10％胎牛血清(Biological Industries，货号04-001-1ACS)的1640(Biological Industries，货号01-100-1ACS)培养基进行培养，培养条件是37℃，5％CO 2。一周传代培养2-3次。将细胞以5000个细胞/孔接种在96-孔细胞培养板 中，195μL/孔，并在37℃，5％CO 2中进行培养。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO 进行3倍的梯度稀释混匀(共10个浓度)，然后每个浓度取4μL的化合物加入到96μL的RPMI-1640培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72h(3天)。之后加入35μL的CellTiter-Blue(Promega，货号G8082)试剂，37℃，5％CO 2条件下反应4小时。在BMG Clariostar Microplate Reader上读取化学发光值，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到该化合物对细胞增殖抑制的IC 50值。
注：*是指乘，表示倍数。
表1.实施例化合物对Menin-MLL蛋白结合及MV-4-11细胞增殖的抑制活性
表1列出了本发明实施例化合物对Menin-MLL蛋白结合及MV-4-11细胞增殖的抑制活性IC 50值。数据表明本发明提供的化合物均具有很好的Menin-MLL蛋白结合抑制活性，同时对MLL-AF4阳性表达MV-4-11细胞的增殖也有很好的抑制活性。
化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据的测定
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(10mg/kg，混悬剂为0.5％MC+0.1％SDS)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。部分化合物检测结果见表2。
表2实施例化合物的药代动力学参数
表2列出了参照物及本发明实施例化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据。表明本发明提供的化合物具有较好的体内代谢水平。
化合物对CYP450亚型3A4抑制性的测定
通过液相色谱-串联质谱仪(LC-MS/MS)分析方法检测测试物及阳性对照对混合人肝微粒体CYP450酶的主要亚型CYP3A4代谢产物的相对活性，计算阳性对照品及测试物对混合人肝微粒体细胞色素P450酶的抑制作用IC50值，评估测试物对CYP450酶的主要亚型CYP3A4的体外抑制作用。
实验分为阳性对照组和测试物组。阳性对照或测试物与人肝微粒体和CYP3A4酶的探针底物共同孵育，其中包括人肝微粒体(0.05mg/mL)、NADPH(1.5mM)、PBS缓冲液(100mM，PH＝7.4)、探针底物(咪达唑仑4μM或睾酮40μM)和抑制剂(测试物终浓度为0、1、2.5、5.0、10.0、25.0μM；阳性对照酮康唑终浓度为0、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25μM。)，孵育总体积为100μL。具体操作步骤如下：
2.1肝微粒体稀释液制备
将20mg/mL的人肝微粒体原液置于冰上融化，使用PBS缓冲液(100mM，PH＝7.4)稀释40倍，制成0.5mg/mL的肝微粒体稀释液。
2.2配制混合孵育液配制
使用PBS缓冲液(100mM，PH＝7.4)配制含有肝微粒体稀释液和底物溶液(咪达唑仑或睾酮)的混合孵育液。
2.3将混合孵育液置于37℃、100rpm的恒温振荡器中预孵育5分钟。
2.4预孵育后分别加入不同浓度的测试物工作液或阳性对照酮康唑工作液(测试物终浓度为0、1、2.5、5.0、10.0、25.0μM；阳性对照酮康唑终浓度为0、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25μM。)，涡旋混匀后加入NADPH(终浓度1.5mM)启动反应，继续置于37℃、100rpm的恒温振荡器中，孵育总体积为100μL，孵育体系中有机 溶剂浓度在1％以内，孵育一定时间后(探针底物为咪达唑仑的溶液孵育10分钟，探针底物为睾酮的溶液孵育15分钟)加入150μL冰内标液终止反应，涡旋震荡后于12000rpm离心10分钟，取上清液200μL通过UPLC-MS/MS进样分析，由MassLynx V4.1 SCN962软件计算各代谢产物和内标普萘洛尔的峰面积，再使用Excel软件计算每个代谢物的峰面积比(代谢物峰面积/内标峰面积)。阳性对照组和测试物的抑制IC50值由Excel直接计算两个浓度点得出，或通过Graphpad Prism(版本6.01)软件计算得出。
表3实施例化合物对CYP450酶主要亚型亚型3A4的抑制
实施例 IC 50(μM)
191 >25
202 >25
203 25
216 >25
217 >25
218 >25
219 >25
221 >25
223 >25
243 >25
244 >25
表3列出了本发明实施例化合物对CYP450酶主要亚型3A4的抑制作用IC 50值(咪达唑仑为底物)。数据表明本发明提供的化合物对CYP450酶主要亚型3A4的抑制作用非常微弱，有利于规避潜在的药物间相互作用风险，提高临床用药的安全性。

Claims (15)

  1. 式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
    其中，
    Y 3为NR 6或者
    X为
    L为键、-(CO)-、或者-CR 11R 12-，
    V为N或者CH，
    U为N或CR 16，
    A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
    B环为苯环或者5-6元杂芳环，
    C环为3-12元含氮杂环，
    Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
    Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
    R 6为-CN、C 1-6烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(CO)-CH＝CH 2、 或者 所述烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、CF 3、C 1-6烷基、-NR 13R 14或者-OR 1取代，
    R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可 任选地被卤素取代，
    Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
    R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 3为卤素，
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
    R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素、-CN、C 1-6烷基、-(CO)-R 41、-(CO)-NR 13R 14、-(CO)-C≡CR 41、或者-(CO)-CR 42＝CR 43R 41取代，
    R 41为H或者C 1-6烷基，所述烷基可任选地被-NR 13R 14或者-OR 13取代，
    R 42和R 43各自独立地选自H和卤素，
    R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基 氨基可任选地被卤素取代，
    R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
    R 40选自氢、-CN、-(CO)-CH＝CH 2、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    m各自独立地为0、1、或2，
    n各自独立地为0、1、2、或3，
    p各自独立地为0或1。
  2. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中
    Y 3为NR 6或者
    X为
    L为键、-(CO)-、或者-CR 11R 12-，
    V为N或者CH，
    U为N或CR 16，
    A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
    B环为苯环或者5-6元杂芳环，
    C环为3-12元含氮杂环，
    Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
    Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
    R 6为-CN、C 1-6烷基、5-12元杂芳基、-(CO)-CH＝CH 2、 或者 所述烷基可任选地被卤素取代，
    R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
    R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯 基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 3为卤素，
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
    R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素、-(CO)-R 41、或者-(CO)-CH＝CHR 41取代，
    R 41为H或者C 1-6烷基，所述烷基可任选地被-NR 13R 14或者-OR 13取代，
    R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
    R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
    R 40选自氢、-CN、-(CO)-CH＝CH 2、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    m各自独立地为0、1、或2，
    n各自独立地为0、1、2、或3，
    p各自独立地为0或1。
  3. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，所述化合物具有式(II)所示结构，
    其中，
    X为
    L为键或者-CR 11R 12-，
    V为N或者CH，
    U为N或CR 16，
    A环为3-12元碳环或者3-12元杂环，
    B环为苯环或者5-6元杂芳环，
    C环为3-12元含氮杂环，
    Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
    Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
    R 6为C 1-6烷基、 或者 所述烷基可任选地被卤素取代，
    R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
    R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 3为卤素，
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
    R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    R 15各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
    R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，
    R 30和R 31各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，
    m各自独立地为0、1、或2，
    n各自独立地为0、1、2、或3，
    p各自独立地为0或1。
  4. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)所示结构，
    其中，
    X为
    U为N或CR 16，A环为3-12元碳环或3-12元杂环，
    B环为苯环或5-6元杂芳环，
    C环为3-12元含氮杂环，
    Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
    Y 2为键、-O-、-S-、或者-NR 13-，
    R 6为 或者
    R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
    R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 3为卤素，
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    R 15选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
    R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代
    m各自独立地为0、1、或2，
    n各自独立地为0、1、2、或3，
    p各自独立地为0或1。
  5. 根据权利要求4所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中
    X为
    U为N或CR 16，A环为3-12元碳环或3-12元杂环，
    B环为苯环或5-6元杂芳环，
    C环为3-8元含氮杂环，
    Y 1为-O-、-S-、-NR 13-、或者-CR 11R 12-，
    Y 2为-O-、-S-、或者-NR 13-，
    R 6为 或者
    R 7为氢、-OR 13、-NR 13R 14、C 1-6烷基、或者C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    Z为-(CO)-NR 13R 14或者-(CO)-OR 13，
    R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 2为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 3为卤素，
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 5为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、-OR 13、-(CO)-R 15、-O-(CO)-R 15、-NR 13-(CO)-R 15、-(CO)-OR 13、-(CO)-NR 13R 14、-S(O)R 15、-S(O) 2R 15、-S(O) 2NR 13R 14、-S(O) 2OR 13、-OS(O) 2R 15、-NR 13-S(O) 2R 15、 或者
    R 11和R 12各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代，R 13和R 14各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基或C 3-8环烷基可任选地被卤素取代，
    R 15选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基可任选地被卤素取代，
    R 16选自H、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、氨基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基氨基或C 2-8二烷基氨基可任选地被卤素取代
    m各自独立地为0、1、或2，
    n各自独立地为0、1、2、或3，
    p各自独立地为0或1。
  6. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中Y 3为 L为键，V为N，p为1，Z为-(CO)-NR 13R 14，Y 1为-NR 13-，Y 2为键或者-NR 13-，R 16为H，R 6为 R 3为氟，R 40、R 13、R 14和R 15如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中m各自独立地为0或1，n各自独立地为0或1。
  8. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变 异构体、代谢物或前药，其中R 1为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、或者C 2-6炔基。
  9. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中
    R 2各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
    R 4为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13。
    R 5各自独立地为氢、卤素、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CF 3、-NR 13R 14、或者-OR 13，
    R 13和R 14如权利要求1所定义。
  10. 根据权利要求1所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中
    R 11和R 12为氢，
    R 13和R 14各自独立地选自氢和C 1-6烷基，
    R 15选自C 1-6烷基和C 3-8环烷基。
  11. 根据权利要求1-10任其一所述化合物的或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，
    C环为
  12. 以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
  13. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，并任选地包含药学上可接受的载体。
  14. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗与MLL活性相关的疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述与MLL活性相关的疾病为癌症，优选为急性白血病(包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤(包括B细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。
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