CN104011054A

CN104011054A - 用作钾通道抑制剂的噻吩并和呋喃并嘧啶类和吡啶类

Info

Publication number: CN104011054A
Application number: CN201280061286.3A
Authority: CN
Inventors: 戴维·玛奇; 费奥纳·尚; 德雷克·爱德华·约翰; 西蒙·D·爱德华兹; 理查德·布伦特; 巴兹尔·哈茨奥拉基斯; 林赛·布朗
Original assignee: Sen Shen Co Ltd
Current assignee: Sen Shen Co Ltd
Priority date: 2011-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: MX2014005935A; JP2014533259A; US20160152634A1; WO2013072694A1; IN2014MN01183A; US9290511B2; AU2012338570A1; EP2780343A1; RU2014124101A; CA2855346A1; TW201326178A; AR090037A1; KR20140094603A; NZ626199A; CN104011054B; BR112014011671A2; ZA201403503B; TWI498331B; US20140371203A1

Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其中A，R¹，R²，R³ _I，V，X，和Z在本文中被限定，所述化合物是钾通道抑制剂。本发明还提供包含式(I)的化合物的药物组合物及其在治疗中的用途，尤其是在治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症中的用途。

Description

用作钾通道抑制剂的噻吩并和呋喃并嘧啶类和吡啶类

技术领域

本发明涉及式(I)的化合物，所述化合物是钾通道抑制剂。还提供包含所述化合物的药物组合物，其在治疗中的用途和采用所述化合物的治疗方法。

背景技术

离子通道是蛋白质，其跨越细胞膜的脂质双层并且提供水性通道，特定的离子如Na⁺，K⁺，Ca²⁺和Cl-可以通过所述水性通道(Hille等，1999)。钾通道代表最大的和最多样的离子通道亚组并且它们在调节膜电位，细胞体积，信号转导控制细胞兴奋性方面发挥关键作用(Armstrong&Hille，1998)。钾通道基于其氨基酸序列及其生物物理性质被分类为基因家族(命名参见(Gutman等，2003)和http：//www.iuphar-db.org/DATABASE/ReceptorFamiliesForward？type＝IC)。

调节钾通道的化合物在许多领域/疾病中具有多种治疗应用，包括心血管，神经，肾，代谢，内分泌，听觉，疼痛，呼吸，免疫，炎症，胃肠，生殖，癌症和细胞增殖，(综述参见(Ehrlich，2008；Wulff&Zhorov，2008；Kobayashi&Ikeda，2006；Mathie&Veale，2007；Wulff等，2009；Camerino等，2008；Shieh等，2000；Ford等，2002；Geibel，2005)。更具体地，钾通道如由Kir3.x，Kv4.x，Kir2.x，Kir6.x，Kv11.x，Kv7.x，K_Ca，K_2P，和Kv1.x以及其辅助亚基形成的那些参与心肌细胞中的动作电位的复极化阶段(Tamargo等，2004)。这些钾通道子亚型与以下相关：心血管疾病和病症，包括心房心律失常(atrial arrhythmias)，心室心律失常(ventriculararrhythmias)，心肌病(cardiomyopathy)，肥大长QT综合征(hypertrophy longQT syndrome)，短QT综合征(short QT syndrome)，Brugada综合征(Brugadasyndrome)；并且它们都可能导致心力衰竭和死亡(Marban，2002；Novelli等，2010；Tamargo等，2004)。

内向整流钾通道是由Kir1.x至Kir7.x组成的大的超家族的成员。Kir3.x亚家族是由4个哺乳动物亚基成员Kir3.1至Kir3.4组成的G-蛋白偶联的内向整流钾离子通道。这些亚基形成参与跨膜钾流动的同源或异源四聚体离子通道。Kir3.x离子通道表达在心血管系统(Kir3.1和Kir3.4)，中枢神经系统(Kir3.1，Kir3.2，Kir3.3>Kir3.4)，胃肠道(Kir3.1和Kir3.2)中，并且涉及多个疾病领域，包括心律失常，疼痛，帕金森病(Parkinson’s disease)，唐氏综合征(Down’s Syndrome)，癫痫/发作，成瘾，抑郁和共济失调(ataxia)(Luscher&Slesinger，2010；Tamargo等，2004)。

人G-蛋白偶联的内向整流钾通道亚基Kir3.1和Kir3.4主要表达于心脏的室上区域(包括心房(atria)，结组织，肺袖(pulmonary sleeve))和传导系统并且据信为出于多种不同原因的心房颤动的管控提供治疗机会(见(Ehrlich，2008)的综述)：

(1)Kir3.1/3.4是IKACh的基础：有证据表明，由于类似的生物物理(Krapivinsky等，1995；Duprat等，1995；Corey&CLAPHAM，1998；Corey等，1998)和药理学(Jin&Lu，1998；Jin等，1999；Jin&Lu，1999；Drici等，2000；Cha等，2006；Dobrev等，2005；Voigt等，2010b)性质，Kir3.1和/或Kir3.4亚基的四聚体组装是心脏中心脏乙酰胆碱/腺苷激活的内向整流钾电流(本文中称为IKACh)的基础(综述参见(Hibino等，2010；Belardinelli等，1995))。

(2)IKACh涉及AF：Kir3.1亚基不能形成功能性同源四聚体或不能运输至膜(Philipson等，1995；Hedin等，1996；Woodward等，1997)，并且因此，小鼠中Kir3.4基因的基因敲除导致在心房中缺乏功能性IKACh(Wickman等，1998)。IKACh的该基因消融导致对心房颤动的抗性(Kovoor等，2001)。这些数据支持以下观念：Kir3.1/3.4的装配及IKACh在AF的起始和保持中的重要性。此外，在中国人群中，Kir3.4基因的单核苷酸多态性与阵发性孤立性AF相关(Zhang等，2009)。然而，没有功能归因于这些多态性。

(3)IKACh是心房特异性靶标：在人左心房和右心房中都发现高水平的Kir3.1和Kir3.4基因表达(Gaborit等，2007b)和大的IKACh(Dobrev等，2001；Dobrev等，2005；Voigt等，2010b；Wettwer等，2004；Bosch等，1999；Voigt等，2010a)。这与人心室形成对比，在人心室中mRNA(Gaborit等，2007b)和电流表现相当小，并且与心房相比，表现IKACh和ACh敏感性的细胞的数目较小(Koumi&Wasserstrom，1994；Koumi等，1994)。结合较低密度的副交感神经支配(Kent等，1974)，这反对I_KACh在人心室中的功能作用(Brodde&Michel，1999；Belardinelli等，1995)。这还被在体外(Cha等，2006)及体内狗研究(Hashimoto等，2006；Hashimoto等，2008；Machida等，2011)中选择性IKACh抑制剂对心室复极化的无效支持。IKACh在心房(比较心室)中的主要表达为调节心房复极化而不干扰心室复极化和潜在地诱发致命的心室心律失常提供了机制(Hashimoto等，2006)。

(4)慢性AF中的IKACh的组成型活化：记录自来自患有慢性AF的患者的心房肌细胞的卡巴胆碱诱发的IKACh小于来自窦性心律中的患者的那些，这是一种最初被认为是由于减少的Kir3.4mRNA和蛋白水平所致的现象(Bosch等，1999；Brundel等，2001a；Brundel等，2001b；Dobrev等，2001)。然而，之后证明，对卡巴胆碱的迟钝反应是由于在激动剂不存在的情况下IKACh具有组成型活性(Dobrev等，2005)。也在AF的快速起搏狗模型中在心房和肺静脉中报道了类似观察(Cha等，2006；Ehrlich等，2004；Voigt等，2008；Makary等，2011)。包括IKACh的组成型活化在内的离子重塑(综述参见(Schotten等，2011；Workman等，2008)有助于缩短在慢性AF人患者(Dobrev等，2001；Dobrev等，2005；Bosch等，1999；Wettwer等，2004)和快速起搏狗心房肌细胞(Ehrlich等，2004；Ehrlich等，2007；Cha等，2006)中观察到的动作电位持续时间，这又导致易于产生心律失常的心房有效不应期的减小(Brundel等，2002b；Brundel等，2002a；Workman等，2008)。此外，预期跨心房的组成型活性的IKACh(Dobrev等，2005；Cha等，2006；Ehrlich等，2004)的非均匀分布(Gaborit等，2007a；Lomax等，2003；Sarmast等，2003；Voigt等，2010b)增加心房复极化/不应性的分散(Liu&Nattel，1997；Kabell等，1994；Schauerte等，2000；Chiou等，1997)，并且又增加对瞬时心房心律失常的易损性(Liu&Nattel，1997；Kabell等，1994)。药理学研究已经证明，在重塑的狗心房中，选择性抑制IKACh对动作电位持续时间具有更显著的延长的效果(Cha等，2006；Ehrlich等，2007)。与通过延长心房不应期同时不改变心室不应性的常规类型III的抗心律失常药相比，对于针对心房心律失常如慢性心房颤动和心房扑动的保护，通过抑制IKACh或组成型IKACh延长动作电位持续时间可以带来更安全的药理学干预(Cha等，2006；Tanaka&Hashimoto，2007；Hashimoto等，2007；Machida等，2011)。

(5)AF中的IKACh抑制剂：类型III抗心律失常药已被广泛地报道为优选的治疗心脏心律失常的方法(Colatsky等，1990)。常规的和新型的类型III抗心律失常药钾通道阻断剂已被报道为具有包括直接调节Kir3.1/3.4或IKACh的作用机制。已知的抗心律失常药决奈达隆(dronedarone)(Altomare等，2000；Guillemare等，2000)，胺碘酮(amiodarone)(Watanabe等，1996；Guillemare等，2000)，普罗帕酮(propafenone)(Voigt等，2010a)和氟卡尼(flecainide)(Voigt等，2010a)，伊布利特(ibutilide)(Borchard等，2005)奎尼丁(quinidine)(Kurachi等，1987；Hara&Kizaki，2002)，维拉帕米(verapamil)(Hibino等，2010)，AVE0118(等，2004；Voigt等，2010a)NIP-142(Matsuda等，2006；Hashimoto等，2007；Tanaka&Hashimoto，2007)，NIP-151(Hashimoto等，2008)，NTC-801(Machida等，2011)都已经被报道为是心房肌细胞中的Kir3.1/3.4或IKACh的钾通道阻断剂。在体内犬模型中，苯并吡喃衍生物，NIP-142，相对其他心脏通道，选择性地优先阻断Kir3.1/3.4，延长心房不应期并终止心房颤动和扑动(Nagasawa等，2002；Tanaka&Hashimoto，2007)。来自相同的化学类别，NIP-151和NTC-801都是高度选择性的IKACh抑制剂并且已被证明在AF的迷走神经诱发的和乌头碱诱发的犬模型中有效地终止AF(Hashimoto等，2008；Machida等，2011)。后者，NTC-801，也已经被证明在持久性AF(AT-AF)的心房快速起搏狗模型中防止AF的诱发(Machida等，2011)，其中心房呈现类似于人中慢性AF的电重塑(Cha等，2006；Ehrlich等，2004；Voigt等，2008；Makary等，2011)。选择性IKACh抑制剂肽托肽品(tertiapin)(Jin&Lu，1998；Drici等，2000)也已经被证明可以在AF的迷走神经诱发的和乌头碱诱发的犬模型中有效地终止AF(Hashimoto等，2006)。没有药剂在治疗相关剂量显示影响心室复极化(QTc或VERP)。这些数据支持IKACh抑制剂在心脏复律和防止室上性心律失常如AF和心房扑动的复发而不影响心室功能中的用途。抗心律失常药与其他离子通道调节药的组合在治疗心房心律失常方面还可以提供更大的(协同的)益处，如对于非选择性抗心律失常药胺碘酮/决奈达隆和雷诺嗪(ranolozine)(Burashnikov等，2010；Sicouri等，2009)、以及IKr抑制剂索他洛尔(sotalol)与IKur抑制剂BMS-394136的组合所证明的(Sun等，2010)。因此，选择性IKACh抑制剂与其他离子通道或离子交换剂调节药物的组合可以提供额外的临床益处。

(6)AF中的卒中预防中的IKACh抑制：心房颤动与5倍增加的卒中的风险相关并且在美国所有卒中中的约15％至25％可以归因于AF(Steinberg，2004)。不管心律失常治疗的方法如何(速率，节律，消融)，预防血栓栓塞是临床治疗心房心律失常的基础。已报道，在AF的快速起搏-心房狗模型中，IKACh的组成型活化促进与AF相关的收缩性缺陷。抑制IKACh可以是预防低收缩性相关的血栓栓塞性并发症的新靶标(Koo等，2010)。IKACh抑制剂，单独地或与其他抗血小板或抗凝血剂疗法结合，可以显著地降低AF中卒中和血栓栓塞的风险。

(7)自体系统在AF中的作用：临床(Coumel，1994；Coumel，1996；Pappone等，2004；Tan等，2006；Yamashita等，1997；Huang等，1998)和实验(Liu&Nattel，1997；Ogawa等，2007；Sharifov等，2004；Jayachandran等，2000；Scherlag等，2005；Horikawa-Tanami等，2007；Po等，2006)观察凸显了自主神经系统、特别是副交感/迷走神经活化在AF中的重要性。AF的电生理底物通常是潜在的直至经由IKACh活化的足以诱发和维持AF的迷走神经活化。预期IKACh抑制剂可以与神经性(迷走神经)组分一起有效地治疗发作性AF。

(8)AF的起始中的自体系统：产生自肺静脉和肺袖(PV)的异常活性已被证明在AF的起始和维持中发挥显著作用(Haissaguerre等，1998；Pappone等，2000)。肺静脉分离是经常用于消除产生自肺静脉的触发的方法。在副交感和/或交感刺激后源自PV袖的电活性已被提议为AF起始中的潜在触发物(Burashnikov&Antzelevitch，2006；Patterson等，2005；Patterson等，2006；Wongcharoen等，2007；Lo等，2007)。动物模型中的研究已经显示在AT-AF狗的肺袖中时间依赖性IKACh的增加(Ehrlich等，2004)。自主神经刺激降低PV-袖动作电位持续时间并且导致被毒蕈碱性胆碱能受体阻断剂抑制的触发的PV放电(Patterson等，2005)。响应于迷走神经刺激的颤动周期长度缩短指向对PV驱动器的ACh作用(Takahashi等，2006)。因此，抑制IKACH能够除去起始和维持AF的迷走神经增强的PV驱动器。

(9)心房重塑中的自主神经系统：针对毒蕈碱M2受体的自身抗体已被证明增加Kir3.1和Kir3.4mRNA和Kir3.4蛋白在兔心中的表达，导致电重塑和结构重塑两者，为AF产生底物(Hong等，2009)。在心房快速起搏的狗中，增加的迷走神经活性已被证明促进心房电重塑；该效应被阿托品部分逆转并且被胆碱能阻断剂和血管活性肠多肽(VIP)拮抗剂的组合全面逆转(Yang等，2011)。临床研究还证明，副交感阻断可以促进从与快速心房起搏相关的AERP缩短恢复(Miyauchi等，2004)。虽然作为这些观察的基础的机制未被完全阐明，但是抑制IKACH，单独地或结合其他药剂，能够防止或逆转与AF相关的心房重塑。

除了在治疗心房心律失常中的用途以外，Kir3.1/3.4抑制剂可以用于多种其他适应证：

(1)IKACh和窦房和房室结功能：乙酰胆碱(ACh)是重要的心脏功能的神经调质，其在刺激迷走神经后释放。负变时性和变导作用是与在副交感刺激后的Ach释放相关的心血管特征。在哺乳动物心脏中，胆碱能副交感纤维广泛分布于窦房结，心房和房室(AV)结。迷走神经刺激对心脏产生负变时性和变导作用并且由于心房ERP的缩短而能够诱发或倾向于心房心律失常。迷走神经刺激增加AV-ERP(ALANIS等，1958；ALANIS等，1959)，延长心房传导时间(Martin，1977)并且产生负变导作用。利用托肽品选择性抑制IKACh已被证明抑制ACh对心脏的变导并且钝化ACh对心脏的变时作用并且减轻AV阻断(Drici等，2000)。据报道，Kir3.1和Kir3.4的丰度在窦房结和心房肌肉中是相等的(Tellez等，2006)。活化IKACh导致下降的自发活性，最大舒张电势的超极化，以及促进Ach的负变时作用的SA结的舒张去极化率的减小(Dobrzynski等，2007；Han&Bolter，2011；Rodriguez-Martinez等，2011)。心房颤动与心房中的结构和离子重塑(综述参见(Schotten等，2011；Workman等，2008)和对SAN的破坏(Thery等，1977)相关。临床研究已证明，病窦综合征(sick sinus syndrome)常常与AF和心房扑动相关(Ferrer，1968；Gomes等，1981)。窦房结功能障碍是未知病原的非均质病症，其表征为多种室上性心律失常，并具有持久性心动过缓，心动过速，晕厥，心悸和头晕的症状。作为异常节律的基础的机制不完全被理解。然而，毒蕈碱拮抗剂阿托品被用于治疗病窦综合征。然而，副作用阻碍了它的长期使用(1973)。总之，这些数据突显IKACh在SAN和AVN中的存在和功能重要性并且指示在超迷走神经紧张(hypervagotony)或早期次级心肌梗死的情况下IKACh抑制剂调节AV传导的潜力(Drici等，2000)并且在治疗窦房结功能障碍方面提供新机制。

(2)Kir3.1/3.4抑制剂和血栓栓塞的预防：目前预防血栓栓塞的方法包括使用抗血小板疗法(例如阿司匹林)或抗凝疗法，包括使用维生素K拮抗剂华法林(warfarin)，以及口服试剂，包括直接的凝血酶抑制剂如达比加群(dabigatran)，希美加群(ximelagatran)和因子Xa抑制剂如阿哌沙班(apixaban)，利伐沙班(rivaroxaban)和依度沙班(edoxaban)，贝特沙班(betrixaban)和YM150(综述参见(Ezekowitz等，2010))。损伤的血管，红血球和血小板释放ADP并且诱发血小板凝集。病理学血栓形成可以导致血管阻塞，导致缺血性损伤。命名为P2Y12(抗血栓药剂如氯吡格雷(clopidogrel)的靶标)的血小板ADP受体经由Gi/o蛋白活化Kir3.x通道(Hollopeter等，2001)。通过蛋白印迹法已证明人血小板表达Kir3.1和Kir3.4蛋白两者(Shankar等，2004)。Kir3.1/3.4抑制剂，如SCH23390和乙琥胺(ethosuximide)，可以抑制ADP-和凝血酶介导的血小板凝集(Shankar等，2004；Kobayashi等，2009)。因此，Kir3.1/3.4抑制剂可以有效地防止血栓形成和血栓栓塞性疾病，包括卒中、心肌梗死和外周血管病(Kobayashi&Ikeda，2006)。

(3)Kir3.4和胰功能：虽然主要表达于心脏中，但是Kir3.4已经克隆自人胰腺(Chan等，1996)并且已经在小鼠胰腺的α、β、δ细胞中检测到(Yoshimoto等，1999；Ferrer等，1995；Iwanir&Reuveny，2008)。电生理研究证明，促生长素抑制素和α2-肾上腺素受体激动剂通过依赖G蛋白的机制活化对磺酰脲不敏感的K⁺通道，并且由此抑制表达Kir3.4的β细胞的活性(Rorsman等，1991)，(Yoshimoto等，1999)，这表明Kir3通道的活化可以抑制胰岛素分泌。此外，在表达胰高血糖素的α细胞中，释放自δ细胞的促生长素抑制素激活Kir3通道(Yoshimoto等，1999)。已证明，肾上腺素诱发的小鼠胰细胞的超极化是托肽品敏感性内向整流钾电流(Iwanir&Reuveny，2008)。因此，胰Kir3.4通道可能与胰激素分泌的控制相关并且单独地或结合磺酰脲及其他口服试剂可用于治疗糖尿病(Kobayashi&Ikeda，2006)。

(4)中枢神经系统中的Kir3.1/3.4：除了在心脏中表达，已在部分的脑中检测到Kir3.1和Kir3.4mRNA(Wickman等，2000；Mark&Herlitze，2000；Hibino等，2010)。已证明多种精神药物和抗抑郁药抑制Kir3.1/3.4通道，所述药物包括帕罗西汀(paroxetine)(Kobayashi等，2006)，氟西汀(fluoxetine)(Kobayashi等，2003)，瑞波西汀(reboxetine)(Kobayashi等，2010)，阿托西汀(atomoxetine)(Kobayashi等，2010)，米普胺(mipramine)，地昔帕明(desipramine)，阿米替林(amitriptyline)，去甲替林(nortriptyline)，氯米帕明(clomipramine)，马普替林(maprotiline)，西酞普兰(citalopram)(Kobayashi等，2004)和乙琥胺(ethosuximide)(Kobayashi等，2009)。这表明Kir3.x抑制可能是与CNS相关的某些疗效的基础。如此，Kir3.1/3.4抑制可以用于治疗神经和神经精神病症或疾病，包括疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)和癫痫。

(5)Kir3.1/3.4和垂体功能：Kir3.1和Kir3.4已在大鼠的垂体细胞中检测到(Gregerson等，2001；Wulfsen等，2000)，其中它们潜在地在兴奋-分泌偶联中发挥关键作用。如此，Kir3.1/3.4抑制剂可以用于调节神经-内分泌功能和垂体激素的分泌。然而，目前缺少人中的确定的数据。

(6)Kir3.1/3.4和癌症：此外，其他报道从人乳腺癌细胞系中克隆了Kir3.1和Kir3.4(Wagner等，2010)并且暗示它们可能参与细胞信号转导和癌症(Dhar&Plummer，III，2006；Plummer，III等，2004)。虽然需要另外的数据来建立因果连接，但是靶向Kir3.1/3.4可以用于治疗乳腺癌。

Nissan Chemical Industries报道了作为心房特异性抗心律失常药的一系列取代的苯并吡喃。

在WO01/21610中，Nissan公开了一系列苯并吡喃衍生物，宣称所述苯并吡喃衍生物在豚鼠心房组织的体外制备中增加功能性不应期，并且潜在地用作心房特异性抗心律失常药。

在WO02/064581，WO03/000675和WO2005/080368中，Nissan公开了一系列4-氨基取代的苯并吡喃衍生物，宣称其在迷走神经诱发的心房颤动的体内狗模型中选择性地延长心房不应期，并且潜在地用作心房特异性抗心律失常药。

在WO2008/0004262中，Nissan公开了一系列稠合的三环苯并吡喃衍生物，宣称其在迷走神经诱发的心房颤动的体内狗模型中选择性地延长心房不应期，并且潜在地用作心房特异性抗心律失常药。

以上Nissan专利未指明生物学靶标，但是在随后的出版物(Hashimoto等，2008)中，这些文献的化合物作为Kir3.1/3.4通道和IKACh心脏电流的阻断剂被公开。

WO2010/0331271公开了一系列黄酮刺槐黄素的衍生物，宣称其尤其是心脏乙酰胆碱活化电流(IKACh)的阻断剂，并且潜在地用作心房特异性抗心律失常药。

在WO2009/104819中，Otsuka Pharmaceuticals公开了一系列苯并二氮杂衍生物，宣称其是Kir3.1/3.4通道的阻断剂，并且潜在地用作心房特异性抗心律失常药。

已证明噻吩并嘧啶，呋喃并嘧啶和噻吩并吡啶调节配体门控和电压门控的离子通道以及GPCR。

US2005/0222175和US2005/022176公开了4-哌啶基氨基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其调节5-HT受体，尤其是5-HT_2b受体，以用于治疗肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension)，心力衰竭(heart failure)和高血压。

US2007/0287717(Vertex)公开了2-苯基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其调节电压门控的钠和钙通道，以用于治疗多种病症，包括癫痫和神经病性疼痛。

US2009/0270405和WO2011/053292公开了奎宁环取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其调节α-2-烟碱乙酰胆碱受体，以用于治疗情感性和神经退行性疾病。

WO2004/11057(Xention)公开了4-烷基氨基和4-烷氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其是Kv1.5电压门控的钾通道的阻断剂，用于治疗心房颤动。

WO2005/121149(Xention)公开了呋喃并[2,3-d]嘧啶，其是用于治疗心房颤动的Kv1.5电压门控的钾通道的阻断剂。

WO2007/066127(Xention)公开了4-氨基烷基和4-烷氧基取代的噻吩并[3,2-c]吡啶，其是用于治疗心房颤动的Kv1,5电压门控的钾通道的阻断剂并且还是用于治疗自体免疫疾病的Kv1.3电压门控的钾通道的阻断剂。

WO2006/061642(Xention)公开了4-烷基氨基取代的噻吩并[2,3-b]吡啶，其是用于治疗心房颤动的Kv1,5电压门控的钾通道的阻断剂并且还是用于治疗自体免疫疾病的Kv1.3电压门控的钾通道的阻断剂。

Ramakrishna等公开了稠合的噻吩并[2,3-d]嘧啶和4-烷氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其充当5-HT₆受体的拮抗剂。

Modica等(2004)公开了4-哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其充当5-HT₃受体的竞争性拮抗剂。

已证明噻吩并嘧啶可以用于针对其他生物学靶标。

US2003/0153556公开了用于治疗血栓形成的4-哌嗪基和4-高哌嗪基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶。

WO2006/079916，WO2006/103555，WO2006/103545，WO2006/103544和WO2006/100591(Pharmacia和Upjohn)公开了2-氨基-4-哌啶基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其用于抑制ADP介导的血小板凝集。

US2011/0166121(LG Lifesciences)公开了稠合的4-哌啶基和4-哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其用于抑制血小板凝集。

WO2011/029054(密歇根大学)公开了4-哌嗪基和4-高哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其抑制menin与原癌基因混合谱系白血病(Mixed LineageLeukemia)(MLL)的相互作用。

WO2004/014850(Predix Pharmaceuticals)公开了4-(氨基哌啶基)取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其是神经激肽拮抗剂。

WO2004/065391(Almirall Prodespharma)公开了4-氨基-6-甲腈取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其是用于治疗T细胞介导的免疫疾病的PDE7的抑制剂。

WO2006/030031(Janssen/Addex)公开了4-烷基氨基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其是mGluR2受体的正变构调节剂。

WO2006/071988(Memory Pharmaceuticals)公开了4-烷氧基，4-烷基，和4-氨基烷基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其是PDE10的抑制剂。

WO2009/007115(Syngenta)公开了4-托烷基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，宣称其可用作杀虫剂。

Gorja等(2011)公开了4-炔基取代的三环噻吩并[2,3-d]嘧啶，测试了其针对慢性骨髓性白血病(CML)细胞系的细胞毒性活性。

Jang等(2010)公开了一系列4-N-哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶，其免疫抑制活性在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中被测试。

Tasler等(2010)公开了一系列4-(4-氨基哌啶基)取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶，其充当β3-肾上腺素受体的激动剂。

发明内容

本发明的第一方面提供式(I)的化合物

或其药用衍生物，其中：

A是O或S；

X是N或CR³ _II；

V是N或CR³ _III；

Z是N或CR³ _IV；

其中V，X和Z中的一个或两个是N；

R¹选自任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；

R²选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴；

R³ _I选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J；

R³ _II、R³ _III和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J，

前提条件是R³ _I是–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _II、R³ _III和R³ _IV中的至少一个是作为–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^cR^d)–J存在；

其中R^a和R^b连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键，任选取代的C_1-2亚烷基，–NR⁶–，–O–，或–S(O)_z–桥连，其中所述任选桥连的，任选取代的杂环烷基环选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢-1,3-嗪基，六氢嘧啶基，1,4-噻嗪烷基，氮杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，和1,4-硫氮杂环庚烷基；

其中R^c和R^d连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键，任选取代的C_1-2亚烷基，–NR⁶–，–O–，或–S(O)_z–桥连；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0，1或2；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，2或3；

W选自由以下组成的组：任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和–NR⁸R⁹，

其中当W是任选取代的环烷基时，它可以任选地通过键或任选取代的C_1-2亚烷基桥连(bridged)，并且

其中当W是任选取代的杂环烷基时，它可以任选地通过键，任选取代的C_1-2亚烷基，–NR⁶–，–O–，或–S(O)_z–桥连；

备选地，当L＝–N(G)–时，L，G，M和W可以连接从而形成任选取代的杂环烷基，任选取代的杂环烯基，或任选取代的杂芳基；

z是0，1或2；

R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；

R⁶和R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；

R⁸和R⁹在每种情况中独立地选自任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基；

R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基；

R¹²和R¹³在每种情况中独立地选自H，羟基，和任选取代的烷基，或可以连接从而形成任选取代的环烷基环，或可以一起形成＝O；并且

R¹⁴是任选取代的烷基，

其中所述任选的取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-NHSO₂NH₂，-NHSO₂NHC_1-6烷基，-NHSO₂N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基SO₂NH₂，-NC_1-6烷基SO₂NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH₂，-NHC(＝O)NHC_1-6烷基，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NH₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(＝NH)NHC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NC_1-6烷基)NH₂，-C(＝NC_1-6烷基)NHC_1-6烷基，-C(＝NC_1-6烷基)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，2-咪唑啉酮-3-基，1-C_1-6烷基-2-咪唑啉酮-3-基，C_1-6烷基C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1-6烷氧基芳基，-C_1-6亚烷基–NHSO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂NH₂，-C_1-6亚烷基–SO₂NHC_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂N(C_1-6烷基)₂，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH，–Z^t-C_3-6环烷基，或-C(＝O)NHC_1-6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)。

在一个实施方案中，A是S，Z是N并且V是CR³ _III。在另一个实施方案中，X是N。在另一个实施方案中，R¹是苯基。在另一个实施方案中，R²选自H，三氟甲基，取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴。在另一个实施方案中，R³ _I选自三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J。在另一个实施方案中，R³ _III,选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J，V是CR³ _III并且R³ _III是H或–(NR^cR^d)–J并且，在至少一种情况中，J是–(CR¹²R¹³)q–L–M–W。在另一个实施方案中，q是0或1。在另一个实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，t是0，1或2。在另一个实施方案中，t是2。在另一个实施方案中，L是O，或者，在备选的实施方案中，L是–N(G)–。在另一个实施方案中，R¹²和R¹³在每种情况中是H。在另一个实施方案中，W是任选取代的杂环烷基。

本发明的第二方面提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选地一种或多种药用赋形剂。

本发明的第三方面提供式(I)的化合物或包含至少一种式(I)的化合物的组合物，其用于治疗。

本发明的第四方面提供治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)的化合物或包含至少一种式(I)的化合物的组合物。

本发明的第五方面提供式(I)的化合物或包含至少一种式(I)的化合物的组合物，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)的化合物或包含至少一种式(I)的化合物的组合物。

本发明的第六方面提供式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症。

在本发明的第一、第二和第三方面中，式(I)的化合物不是：

2-苄基-5-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，

[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯，

[1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯，

{1-[5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯，

[1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯，

[1-(5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯，

1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺，

1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺，

1-(5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺，

1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺，

1-(5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺，

1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

1-[5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮，

1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

2-{1-[5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基氨基}-环己醇，

2-{1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基}-环己醇，

2-{1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4基氨基}-环己醇，

1-苄氧基-3-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇，

2-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-环己醇，

5-甲氧基-2-{[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]甲基}-苯酚，

二-(2-氟-苄基)-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺，

2-氟-6-{[1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]甲基}-苯酚，

2-({1-[5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基氨基}甲基)-6-氟-苯酚，

2-氟-6-{[1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]甲基}-苯酚

(3-苄氧基-2-羟基-丙基)-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氯化铵，

4-{4-[2-(4-氟-苯氧基甲基-吗啉-4-基]-哌啶-1-基}-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶,

4-{4-[2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基氧基甲基)-吗啉-4-基]-哌啶-1-基}-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶，或

6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-吗啉-3-酮。

如上所述，抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4(或其异源多聚体)涉及：

·诊断和治疗心血管疾病，如心房颤动(atrial fibrillation)(AF)，心房扑动(atrial flutter)(AFL)，房室(atrioventricular)(AV)功能障碍和窦房结(sinoatrial node)(SAN)功能障碍；

·预防室上性心律失常(supraventriclar arrhythmias)(包括AF和AFL)的复发；

·保持窦性心律；

·室上性心律失常的终止和心脏复律；

·治疗窦房结功能障碍；

·治疗AV节功能障碍，包括AV阻断(AV block)；

·治疗传导功能障碍；

·预防或逆转心房结构和离子重塑(atrial structural and ionicremodeling)；

·预防血栓形成(thrombosis)，血栓栓塞(thromboembolism)和血栓栓塞性疾病(thromboembolic disease)，如卒中(stroke)，心肌梗死(myocardialinfarction)，和外周血管病(peripheral vascular disease)；

·改善心肌收缩性；

·治疗代谢病，如糖尿病(diabetes mellitus)；

·调节神经-内分泌功能；

·调节垂体激素的分泌；

·治疗神经病和神经精神病，如疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍(attention deficit/hyperactivity disorder)和癫痫(epilepsy)；以及

·治疗癌症，如乳腺癌。

发明详述

在本说明书中的不同位置处，本发明的化合物的取代基被公开在组中或范围内。本发明特别意欲包括这些组和范围的成员的各个和每一种个体亚组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别地意在单独地公开甲基，乙基，C₃烷基，C₄烷基，C₅烷基和C₆烷基。

对于其中变量出现不止一次的本发明的化合物，各变量可以是选自限定变量的马库什组的不同部分。例如，当结构被描述为具有同时存在于相同化合物上的两个R基团时；这两个R基团可以表示选自限定R的马库什组的不同部分。

还要理解，为了清楚而在分开的实施方案的语境中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中被组合地提供。相反地，为了简便起见而在单个实施方案的语境中描述的本发明的多种特征也可以分开地或在任何合适的亚组合中被提供。

然而，特征的组合只有当其产生稳定的化合物时才是允许的。本发明的化合物典型地在室温和压力下是稳定和可分离的。“稳定的”化合物足够稳健以从反应混合物中以有用的纯度分离并且被制成有效的治疗剂。

在一个实施方案中，A是S。在另一个实施方案中，A是O。

在一个实施方案中，Z是N。在另一个实施方案中，X是N。在一个实施方案中，Z是N，并且V是CR³ _III。在另一个实施方案中，Z是N，X是N，并且V是CR³ _III。在另一个实施方案中，Z是N，X是CR³ _II，并且V是CR³ _III。

在一个实施方案中，V是N，X是CR³ _II，并且Z是CR³ _IV。在另一个实施方案中，X是N，V是CR³ _III，并且Z是CR³ _IV。在另一个实施方案中，Z是N，V是N，并且X是CR³ _II。在另一个实施方案中，V是N，X是N，并且Z是CR³ _IV。

在具体的实施方案中，A是S，Z是N，X是N，并且V是CR³ _III，即化合物是噻吩并嘧啶。

在一个实施方案中，R³ _I是–C≡C–J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的至少一个是–C≡C–J或–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _I是任选取代的环烷基–J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的至少一个是任选取代的环烷基–J或–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J和/或R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的至少一个是–(NR^cR^d)–J。

在一个实施方案中，R³ _I选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J。在另一个实施方案中，R³ _I选自三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J。在另一个实施方案中，R³ _I选自H，–(NR^aR^b)–J，任选取代的环烷基-J和–C≡C–J。在另一个实施方案中，R³ _I选自–(NR^aR^b)–J和–C≡C–J。在另一个实施方案中，R³ _I选自–(NR^aR^b)–J，和任选取代的环烷基-J。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J。在另一个实施方案中，R³I是–(NR^aR^b)–J并且J是(CR¹²R¹³)_q–L–M–W。

在一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _II和R³ _IV是H。在另一个实施方案中，R³ _II，R³ _III和R³ _IV，独立地选自–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _III选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _III独立地选自H，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _III选自–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _III选自任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _III是–(NR^cR^d)–J。

在一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J，V是CR³ _III并且R³ _III是–(NR^cR^d)–J。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–J，V是CR³ _III并且R³ _III是–(NR^cR^d)–J并且，在至少一种情况中，J是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W。在另一个实施方案中，R³ _I是–(NR^aR^b)–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，V是CR³ _III并且R³ _III是–(NR^cR^d)–H。

在一个实施方案中，如果X是N，则R³ _I不是–NR⁸R⁹。在另一个实施方案中，如果X是CR³ _II并且Z是N，则R³ _I不是H，卤素或–NR⁸R⁹。

在一个实施方案中，R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–C≡C–J，和任选取代的环烷基-J。在另一个实施方案中，如果V是N，则R³ _II和R³ _IV独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。

在一个实施方案中，R¹选自任选取代的烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的芳基。在另一个实施方案中，R¹选自任选取代的烷基和任选取代的芳基。在另一个实施方案中，R¹选自任选取代的杂芳基和任选取代的芳基。在另一个实施方案中，R¹选自任选取代的烷基和任选取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹选自任选取代的甲基，任选取代的乙基，任选取代的异-丙基，和任选取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹选自甲基，乙基，异-丙基，和苯基，其中苯基任选被卤素，–NO₂和–SO₂N(C_1-6烷基)₂中的一个或多个取代。在另一个实施方案中，R¹选自甲基，乙基，异丙基，和苯基，其中苯基任选被F，–NO₂和–SO₂NMe₂中的一个或多个取代。在另一个实施方案中，R¹是任选取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹是苯基。在另一个实施方案中，R¹是取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹选自甲基，乙基和异丙基。在R¹是取代的苯基的实施方案中，其可以在2-，3-，4-，5-和/或6-位被取代。在一个实施方案中，R¹是2-取代的苯基并且在另一个实施方案中，2-取代基是甲氧基。

在一个实施方案中，R²选自卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴。在另一个实施方案中，R²选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴。在另一个实施方案中，R²选自H，三氟甲基，取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴。在另一个实施方案中，R²选自H，卤素，–CN，任选取代的烷基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，和–CONR⁴R⁵。在另一个实施方案中，R²选自H，卤素，–CN，任选取代的甲基，乙基，和异丙基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，和–CONR⁴R⁵。在另一个实施方案中，R²选自H，溴，–CN，甲基，乙基，异丙基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，和–CONR⁴R⁵。在另一个实施方案中，R²选自H，–NR⁶C(O)R⁷，和–CONR⁴R⁵。在另一个实施方案中，R²选自H和–CONR⁴R⁵。在另一个实施方案中，R²是H。在一个实施方案中，任选取代的唑啉基是任选取代的2-唑啉基。

在一个实施方案中，R²不是–CN。在另一个实施方案中，如果R²是–CN则R³ _III不是取代的烷基。

在具体的实施方案中，R¹是苯基并且R²是H.

在一个实施方案中，NR^aR^b形成任选桥连的，任选取代的式(II)的环：

其中

n是0，1或2；

D选自–CH₂–，–CHJ–，和–O–。

在一个实施方案中，D是–CHJ–。在一个实施方案中，n是0或1。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是0。

在一个实施方案中，NR^aR^b任选通过键，–CH₂–，–C₂H₄–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^aR^b任选通过键，–CH₂–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^aR^b通过键，–CH₂–，–C₂H₄–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^aR^b通过键，–CH₂–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^aR^b不是桥连的。

在一个实施方案中，NR^aR^b选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的氮杂二环己烷基，任选取代的氮杂二环庚烷基，和任选取代的氮杂二环辛烷基。在另一个实施方案中，NR^aR^b选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的氮杂二环[3.1.0]己烷基，任选取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基，和任选取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷基。在另一个实施方案中，NR^aR^b选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基，任选取代的2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，和任选取代的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基。在另一个实施方案中，NR^aR^b选自吡咯烷基，哌啶基，和3-氮杂二环[3.1.0]己烷基。在另一个实施方案中，NR^aR^b选自吡咯烷基，和哌啶基。在一个实施方案中，NR^aR^b是吡咯烷基。在另一个实施方案中，NR^aR^b是哌啶基。

在一个实施方案中，如果R³ _I是环烷基–J或–(NR^aR^b)–J，其中NR^aR^b是哌啶基，q是0，并且L是–N(G)–，则R³ _III不是H，任选取代的C_1-4烷基或任选取代的环烷基–J。在另一个实施方案中，如果R³ _I是–(NR^aR^b)–J，其中NR^aR^b是哌啶基，q是0，并且L是–N(G)–，则R³ _III不是H，任选取代的C_1-4烷基或任选取代的环烷基–J。在另一个实施方案中，如果R³ _I是–(NR^aR^b)–J，其中NR^aR^b是哌啶基，q是0，并且L是–N(G)–，则R³ _III不是H。在另一个实施方案中，如果R³ _I是–(NR^aR^b)–J，其中NR^aR^b是取代的哌啶基并且J是H，则R³ _III不是H。

J可以连接到环或桥(如果存在)上的任何原子。在一个实施方案中，NR^aR^b是吡咯烷基并且J出现在3-位。在另一个实施方案中，NR^aR^b是哌啶基并且J出现在4-位。

R^c和R^d连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键，任选取代的C_1-2亚烷基，–NR⁶–，–O–，或–S(O)_z–桥连。J可以连接到环或桥(如果存在)上的任何原子。在一个实施方案中，NR^cR^d形成选自由由以下组成的组的任选桥连的、任选取代的杂环烷基：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢-1,3-嗪基，哌嗪基，六氢嘧啶基，1,4-噻嗪烷基，氮杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基。在一个实施方案中，NR^cR^d形成任选桥连的、任选取代的式(II)的环：

其中

n是0，1或2；

D选自–CH₂–，–CHJ–，–O–，–N(H)–和–N(J)–。

在一个实施方案中，D选自–CHJ–和–N(J)–。在一个实施方案中，n是0或1。在一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是0。

在一个实施方案中，NR^cR^d任选通过键，–CH₂–，–C₂H₄–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^cR^d任选通过键，–CH₂–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^cR^d通过键，–CH₂–，–C₂H₄–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^cR^d通过键，–CH₂–或–CHJ–桥连。在另一个实施方案中，NR^cR^d不是桥连的。

在一个实施方案中，NR^cR^d选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的氮杂二环己烷基，任选取代的氮杂二环庚烷基，和任选取代的氮杂二环辛烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的氮杂二环[3.1.0]己烷基，任选取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基，和任选取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基，任选取代的2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，和任选取代的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自任选取代的吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，和3-氮杂二环[3.1.0]己烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和3-氮杂二环[3.1.0]己烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自吡咯烷基，哌啶基，和哌嗪基。在另一个实施方案中，NR^cR^d选自吡咯烷基和哌啶基。在一个实施方案中，NR^cR^d是吡咯烷基。在另一个实施方案中，NR^cR^d是哌啶基。

J可以连接到环或桥(如果存在)上的任何原子。在一个实施方案中，NR^cR^d是吡咯烷基并且J出现在3-位。在另一个实施方案中，NR^cR^d是哌啶基并且J出现在4-位。

在一个实施方案中，J是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W。在另一个实施方案中，J是H。在另一个实施方案中，如果存在超过一个J基团，则，在至少一种情况中J是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W。

在一个实施方案中，q是0或1。在另一个实施方案中，q是1或2。在另一个实施方案中，q是0或2。在另一个实施方案中，q是0。在另一个实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，q是2。在另一个实施方案中，q是1或2并且R¹²和R¹³独立地选自H和烷基。在另一个实施方案中，q是1或2并且R¹²和R¹³都是H。在另一个实施方案中，q是1并且R¹²和R¹³都是H。

在一个实施方案中，L是O。在另一个实施方案中，L是–N(G)–。

在一个实施方案中，L是–N(G)–并且L，G，M和W可以连接从而形成任选取代的杂环烷基。在一个实施方案中，L是–N(G)–并且L，G，M和W连接从而形成任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，L是–N(G)–并且L，G，M和W连接从而形成任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基或任选取代的吗啉基。在另一个实施方案中，L是–N(G)–并且L，G，M和W连接从而形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，其中吡咯烷基，哌啶基和吗啉基中的每个任选被选自以下的一个或多个基团取代：卤素，三卤代甲基，-OH，-C_1-6烷基，–O-C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6亚烷基–OH，芳基，卤代芳基，-C(＝O)NH₂和-C_3-6杂环烷基。在另一个实施方案中，L是–N(G)–并且L，G，M和W连接从而形成被选自以下的一个或多个基团取代的吡咯烷基，哌啶基或吗啉基：吡咯烷基，–OH，–F，–Me，–OMe，–CH₂OH，–CF₃，–NMe₂，苯基，F-苯基，–CONH₂。

在一个实施方案中，G选自氢和任选取代的烷基。在另一个实施方案中，G选自H，任选取代的甲基和任选取代的乙基。在另一个实施方案中，G选自H，甲基和乙基，其中乙基任选被–OH或–O–C_1-6烷基取代。在另一个实施方案中，G选自H，甲基和乙基，其中乙基任选被–OH或–O–Me取代。在另一个实施方案中，G选自H和甲基。

在一个实施方案中，t是0，1或2。在另一个实施方案中，t是0。在另一个实施方案中，t是1。在另一个实施方案中，t是2。在另一个实施方案中，t是3。在另一个实施方案中，M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–，–(CH₂)₃–，–环烷基–，–CHOH–CH₂–，–CH₂–CHOH–，–CH₂-C(烷基)₂–，–(CH₂)–C(＝O)–，–C(＝O)–(CH₂)–。在另一个实施方案中，M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–，–(CH₂)₃–，–环戊基–，–CHOH–CH₂–，–CH₂-C(Me)₂–，–(CH₂)–C(＝O)–。在另一个实施方案中，M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–和–(CH₂)₃–。

在一个实施方案中，W选自由以下组成的组：取代的烷基，烷氧基，烯基，环烷基，任选取代的杂环烷基，芳基，杂芳基。在另一个实施方案中，W选自取代的烷基，烷氧基，环丙基，环丁基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吗啉基，四氢呋喃，呋喃，噻吩，苯基，和吡啶。在另一个实施方案中，W选自被选自以下的一个或多个基团取代的烷基：卤素，-OH，-NH₂，和-N(C_1-6烷基)₂，烷氧基，环丙基，环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃，呋喃，噻吩，苯基，和吡啶，其中吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉基中的每个任选被选自以下的一个或多个基团取代：卤素，C_1-6烷基，-C(＝O)C_1-6烷基，-CO₂C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-C(＝O)NH₂，和＝O。在另一个实施方案中，W选自被选自以下的一个或多个基团取代的烷基：-F，-OH，-NH₂，和-N(Me)₂，烷氧基，环丙基，环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃，呋喃，噻吩，苯基，和吡啶，其中吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉基中的每个任选被选自以下的一个或多个基团取代：-F，-Me，-Et，-iPr，-C(＝O)Me，-CO₂tBu，-NHC(＝O)Me，-C(＝O)NH₂，和＝O。在另一个实施方案中，W选自环丙基，环丁基，吡咯烷基，和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基中的每个任选被-Me，-Et和-iPr中的一个取代。在另一个实施方案中，W选自吡咯烷基和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基中的每个任选被-Me，-Et和–iPr中的一个取代。在一个实施方案中，W是1-甲基吡咯烷-2-基。

在一个实施方案中，z是0。在另一个实施方案中，z是1。在另一个实施方案中，z是2。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H，任选取代的甲基，任选取代的乙基，任选取代的异丙基，和任选取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中，R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，异丙基，和任选被＝O取代的吡咯烷基。

R⁶和R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基，或者，在基团–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷中，可以连接从而形成任选取代的杂环烷基。

在一个实施方案中，R⁶在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基。在另一个实施方案中，R⁶是H。

在一个实施方案中，R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基。在另一个实施方案中，R⁷是烷基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在一个实施方案中，R⁸和R⁹在每种情况中独立地选自任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基。在一个实施方案中，R⁸和R⁹在每种情况中独立地选自任选取代的烷基，和任选取代的环烷基。在另一个实施方案中，R⁸和R⁹在每种情况中独立地选自任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基。

在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的烷基，和任选取代的环烷基。在另一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的甲基，任选取代的乙基，和任选取代的异丙基。在另一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自任选取代的甲基，任选取代的乙基，和任选取代的异丙基。在另一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，和异丙基，其中甲基，乙基，和异丙基中的每个任选被–OH，–O-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基和-C(＝O)NH₂中的一个或多个取代。在另一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，和异丙基，其中甲基，乙基，和异丙基中的每个任选被–OH，–OMe，环丙基，吡咯烷基和-C(＝O)NH₂中的一个或多个取代。在另一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，和异丙基，其中甲基，乙基，和异丙基中的每个被–OH，–OMe，环丙基，吡咯烷基和-C(＝O)NH₂中的一个或多个取代。在一个实施方案中，R¹⁰是H。

在一个实施方案中，R¹²是H并且R¹³在每种情况中独立地选自羟基，和任选取代的烷基，或R¹²和R¹³连接从而形成任选取代的环烷基环，或一起形成＝O。在另一个实施方案中，R¹²和R¹³在每种情况中独立地选自H，羟基，和任选取代的烷基。在另一个实施方案中，R¹²和R¹³在每种情况中独立地选自H，羟基，任选取代的甲基，和任选取代的乙基。在另一个实施方案中，R¹²和R¹³在每种情况中是H。

在一个实施方案中，R¹⁴是烷基。在另一个实施方案中，R¹⁴是甲基。

在一个实施方案中，所述化合物不是WO2004/014850或WO2004/065391的化合物。

在一个实施方案中，所述化合物不是

或其盐酸盐，或

其中R₁是任选取代的芳基并且R₂是H或任选取代的烷基。

具体实施方案

在一个实施方案中：

A是S；

X是N；

V是CR³ _III；

Z是N；

R³ _III选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J，

前提条件是R³ _I是–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _III是–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^cR^d)–J；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0，1或2；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，2或3；

W选自由以下组成的组：任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和–NR⁸R⁹,

其中当W是任选取代的环烷基时，它可以任选地通过键或任选取代的C_1-2亚烷基桥连，并且

z是0，1或2；

R⁶在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R¹⁴是任选取代的烷基，

其中所述任选的取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-NHSO₂NH₂，-NHSO₂NHC_1-6烷基，-NHSO₂N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基SO₂NH₂，-NC_1-6烷基SO₂NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH₂，-NHC(＝O)NHC_1-6烷基，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NH₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(＝NH)NHC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NC_1-6烷基)NH₂，-C(＝NC_1-6烷基)NHC_1-6烷基，-C(＝NC_1-6烷基)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，2-咪唑啉酮-3-基，1-C_1-6烷基-2-咪唑啉酮-3-基，C_1-6烷基C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1-6烷氧基芳基，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH，–Z^t-C_3-6环烷基，或-C(＝O)NHC_1-6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)。

在一个实施方案中：

A是S；

X是N；

V是CR³ _III；

Z是N；

R²选自H，三氟甲基，取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0，1或2；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，2或3；

z是0，1或2；

R⁶在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R¹⁴是任选取代的烷基，

在一个实施方案中：

A是S；

X是N；

V是CR³ _III；

Z是N；

R³ _I选自三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J；

R³ _III选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J，

前提条件是R³ _I是任选取代的环烷基-J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _III是任选取代的环烷基-J或–(NR^cR^d)–J；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0或1；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，或2；

z是0，1或2；

R⁶在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R¹⁴是任选取代的烷基，

在一个实施方案中：

A是S；

X是N；

V是CR³ _III；

Z是N；

R³ _I是–(NR^aR^b)–J；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0或1；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，或2；

z是0，1或2；

R⁶在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基；

R¹⁴是任选取代的烷基，

在一个实施方案中：

A是S；

Z是N并且V是CR³ _III；

R³ _I选自H，–(NR^aR^b)–J，任选取代的环烷基-J和–C≡C–J；

R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J；

R¹选自任选取代的烷基和任选取代的苯基；

R²选自H，卤素，–CN，任选取代的烷基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–CONR⁴R⁵；

NR^aR^b和NR^cR^d各自形成任选桥连的，任选取代的式(II)的环：

其中n和D在以上每种情况中被限定；

J在至少一种情况中作为–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W存在；

q是1或2；

G选自H，任选取代的甲基和任选取代的乙基；

M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–，–(CH₂)₃–，–环烷基–，–CHOH–CH₂–，–CH₂–CHOH–，–CH₂-C(烷基)₂–，–(CH₂)–C(＝O)–，–C(＝O)–(CH₂)–；

W选自取代的烷基，烷氧基，环丙基，环丁基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吗啉基，四氢呋喃，呋喃，噻吩，苯基，和吡啶；

备选地，当L＝–N(G)–时，L，G，M和W可以连接从而形成任选取代的杂环烷基；

R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；

R⁶是H；

R⁷是烷基；并且

R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的甲基，任选取代的乙基，和任选取代的异丙基,

在一个实施方案中：

A是S；

Z是N并且V是CR³ _III；

R³ _I选自–(NR^aR^b)–J，和–C≡C–J；

R³ _II和R³ _IV是H；

R³ _III独立地选自H，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J；

R¹选自甲基，乙基，异丙基，和苯基，其中苯基任选被卤素，–NO₂和–SO₂N(C_1-6烷基)₂中的一个或多个取代；

R²选自H，溴，–CN，甲基，乙基，异丙基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–CONR⁴R⁵；

NR^aR^b选自任选取代的吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，和3-氮杂二环[3.1.0]己烷基；

NR^cR^d选自任选取代的吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，和3-氮杂二环[3.1.0]己烷基；

J在至少一种情况中是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W；

q是1；

G选自H，甲基和乙基，其中乙基任选被–OH或–O–C_1-6烷基取代；

M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–，–(CH₂)₃–，–环戊基–，–CHOH–CH₂–，–CH₂-C(Me)₂–，–(CH₂)–C(＝O)–；

W选自被选自以下的一个或多个基团取代的烷基：卤素，-OH，-NH₂，和-N(C_1-6烷基)₂，烷氧基，环丙基，环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃，呋喃，噻吩，苯基，和吡啶，其中吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉基中的每个任选被选自以下的一个或多个基团取代：卤素，C_1-6烷基，-C(＝O)C_1-6烷基，-CO₂C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-C(＝O)NH₂，和＝O；

备选地，当L是–N(G)–时，L，G，M和W可以连接从而形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，其中吡咯烷基，哌啶基和吗啉基中的每个任选被选自以下的一个或多个基团取代：卤素，三卤代甲基，-OH，-C_1-6烷基，–O-C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6亚烷基–OH，芳基，卤代芳基，-C(＝O)NH₂和-C_3-6杂环烷基；

R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，异丙基，和任选被＝O取代的吡咯烷基；

R⁶是H；

R⁷是甲基；并且

R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，甲基，乙基，和异丙基，其中甲基，乙基，和异丙基中的每个任选被–OH，–O-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基和-C(＝O)NH₂中的一个或多个取代，

在一个实施方案中：

A是S；

Z是N和X是N；

R³ _I是–(NR^aR^b)–J和J是(CR¹²R¹³)_q–L–M–W；

R³ _II和R³ _IV是H；

R³ _III是–(NR^cR^d)–J；

R¹是苯基；

R²是H；

NR^aR^b和NR^cR^d各自选自吡咯烷基和哌啶基；

J在至少一种情况中是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W；

q是1；

G选自H和甲基；

M选自键，–(CH₂)–，–(CH₂)₂–和–(CH₂)₃–；并且

W选自吡咯烷基，和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基中的每个任选被-Me，-Et和–iPr中的一个取代；

备选地，当L是–N(G)–时，L，G，M和W可以连接从而形成被选自以下的一个或多个基团取代的吡咯烷基，哌啶基或吗啉基：吡咯烷基，–OH，–F，–Me，–OMe，–CH₂OH，–CF₃，–NMe₂，苯基，F-苯基，–CONH₂。

在一个实施方案中，本发明的化合物选自：

4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-甲基-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5,6-二甲基-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吗啉

4-[4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-3-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]丙-1-胺

4-[4-(环丁氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙胺

4-[4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-[4-[4-(2-二甲基氨基乙基氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[4-(异丙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(四氢呋喃-3-基氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(3-氟苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-乙基-6-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[2-[[1-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吗啉

5-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[2-[[1-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吗啉

4-[4-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[2-[[1-(5-乙基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吗啉

5-乙基-6-甲基-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

6-异丙基-4-[4-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

4-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]哌嗪-2-酮

1-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺

N-[1-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

1-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

4-[4-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-乙基-6-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(3-氟苯基)-4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(3-氟苯基)-4-[4-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[2-[[3-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]吗啉

4-[6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[6-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[6-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

(2R)-1-[2-[[3-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

(2S)-1-[2-[[3-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

N,N-二甲基-4-[4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯磺酰胺

(2R)-1-[2-[[3-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

5-(4-硝基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(4-氟苯基)-4-[6-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-[2-[[3-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

1-环丙基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]甲胺

4-[4-[(3-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-1-胺

2,2-二氟-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

[1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]环戊基]甲醇

1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-醇

2-苯基-4-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吗啉

3-苯基-2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]丙-1-醇

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

2-甲基-2-吗啉代-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-1-胺

N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

1-(2-呋喃基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]甲胺

N',N'-二异丙基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙-1,2-二胺

N'-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙-1,2-二胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丁胺

[1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-2-基]甲醇

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺

(3S,4S)-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-4-吡咯烷-1-基-吡咯烷-3-醇

4-[4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(2-噻吩基)甲胺

4-[4-[[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N,N'-三甲基-N'-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙-1,2-二胺

N,N,N'-三甲基-N'-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙烷-1,3-二胺

4-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丙胺

N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-4-胺

5-苯基-4-[4-[(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基)甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]环丙胺

N-[[1-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]环丁胺

1-[[1-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N,N-二甲基-哌啶-3-胺

2-(1-甲基-2-哌啶基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

(3R)-N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-胺

2-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

N-甲基-1-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]-N-(吡咯烷-2-基甲基)甲胺

N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷-2-基-乙胺

N-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷-2-基-乙胺

2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-N-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)-N-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

1-[2-[2-[甲基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]乙基]吡咯烷-1-基]乙酮

(3S)-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

1-甲基-4-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]吡咯烷-2-酮

4-[4-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[甲基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-2-烯-1-胺

[1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-基]甲醇

N-[1-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]乙基]环丙胺

1-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-4-胺

4-[4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

N-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-四氢呋喃-2-基-乙胺

2-环丙基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮

(2S)-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺

2-[2-羟基乙基-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]氨基]乙醇

4-[4-[(异丙基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-[4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

N,1-二甲基-N-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-胺

N,1-二甲基-N-[[1-(5-苯基-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-胺

[1-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基氨基]环戊基]甲醇

N-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺

N,N-二甲基-1-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

N-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]环丁胺

4-[4-[[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

N-(环丙基甲基)-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

2-[甲基-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺

N-[[1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N,1-二甲基-吡咯烷-3-胺

1-[4-[4-[[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[4-[[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-[4-[4-[(环丁基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

4-[4-[(环丁基氨基)甲基]-1-哌啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-[4-[(环丁基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

1-[4-[4-[(环丁基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-2-甲酰胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺

N-甲基-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-异丙基-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-异丙基-N,N-二甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-异丙基-N-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N,N-二甲基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N,N-二甲基-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-(3-氟苯基)-N-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮

N-异丙基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-甲基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶

2-溴-3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶

3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲腈

5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

(2R)-1-[2-[4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)吡咯烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

(3R)-1-[2-[4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺

2-[4-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(4-氟苯基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺

5-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺

1-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-2-酮

5-异丙基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]丙-1-炔基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)丙-1-炔基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺

1-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-2-酮

5-苯基-4-[(1S,5R)-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

[8-(4-吗啉代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈

N-苄基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-胺

N,N-二甲基-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺

1-(2-乙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺

2-[1-[5-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]乙醇

4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-N',N'-二甲基-乙-1,2-二胺

4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-环己基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

4-(3-苄氧基吡咯烷-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5-苯基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

5-苯基-4-[4-(3-吡啶基氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(1-哌啶基)吡咯烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺

2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮

5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]乙醇

2-[2-羟基乙基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]乙醇

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-2-胺

1-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇

1-[5-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇

(3S)-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-醇

[1-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲醇

2-甲氧基-N-[[1-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]甲基]乙胺

4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

5-环己基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇

N-[[1-(5-环己基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-2-胺

4-[[1-(5-环己基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2,6-二甲基-吗啉

4-[4-[(3-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-2-苯基-吡咯烷-1-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[5-(4-氟苯基)-4-(2-苯基吡咯烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺

1-[[1-(5-环己基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-醇

2-[[1-(5-环己基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基-(2-羟基乙基)氨基]乙醇

N,1-二甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-胺

N-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]四氢呋喃-3-胺

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基]乙胺

N,1-二甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基]吡咯烷-3-胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷-1-基-乙胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]环丁胺

N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

N-[[5-甲基-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-苯基-吡咯烷-3-基]甲基]乙胺

1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

5-苯基-4-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-2-酮

4-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

(3S)-N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

(3R)-N,N-二甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-胺

N',N'-二甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙烷-1,3-二胺

5-苯基-4-[4-[[3-(1-哌啶基)吡咯烷-1-基]甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]乙胺

N-[[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺

2-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

N,N-二甲基-1-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]哌啶-4-胺

1-甲基-N-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]哌啶-4-胺

1-[4-[4-[[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N-[1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

N-甲基-1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

N,N-二乙基-1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

(2R)-1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺

4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺

N-[[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基-哌啶-4-胺

N-[[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基-2-哌啶基)乙胺

1-[[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,N-二甲基-哌啶-3-胺

1-[4-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[4-[4-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺

1-[5,6-二甲基-4-[4-[[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基氨基]甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N-甲基-N-[1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺

N-[[1-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺

2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺

1-[[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮

1-[5-异丙基-4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N,N-二乙基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-甲酰胺

1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺

N-甲基-N-[1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺

1-甲基-4-[甲基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]吡咯烷-2-酮

N-甲基-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丁胺

2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-N-甲基-乙酰胺

N-[1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

(2S)-N,N-二甲基-2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]丙-1-胺

1-[4-[4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N-[1-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

1-[4-[4-(2-吗啉代乙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N-[1-[4-[4-(2-吗啉代乙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺

N-甲基-1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]环丁烷甲酰胺

1-[4-[2-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮

5-苯基-4-[(3R)-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)吡咯烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[(3S)-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)吡咯烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,5-二异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(6-溴-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,1-二甲基-吡咯烷-3-胺

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-4-甲酰胺

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-3-甲酰胺

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡咯烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺

N,N-二甲基-5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺

4-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吗啉

(2S)-1-[2-[[3-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

5-(4-氟苯基)-4-[6-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-氯-5-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-(2-羟基乙基)-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲醇

N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

5-环己基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-(2-吗啉代乙基)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-异丙基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-异丙基-4-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

1-[2-[[2-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[5-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基]-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-[2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

(2R)-1-[2-[[2-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

4-[5-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基]-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[5-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基]-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-异丙基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

8-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

4-[2-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吗啉

8-[2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

3-甲基-N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]丁酰胺

2-甲基-N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙酰胺

4-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吗啉-2-甲酰胺

1-(4-吗啉代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶

1-[4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[4-[3-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

5-(4-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺

5-(3-呋喃基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-(3-噻吩基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-叔丁基-2-甲基-4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)丁-3-炔-2-胺

5-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(2-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-环丁基-8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]环丁胺

5-(3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-环丁基-8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-异丙基-8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-2-[4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯甲酰胺

5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-3-[4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯甲酰胺

2-甲基-N-[[8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]丙-2-胺

N-[[8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]丙-2-胺

5-苯基-4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[5-苯基-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吗啉

1-[4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-甲腈

4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-环丁基-8-[5-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-环丁基-8-[5-(邻甲苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

N-环丁基-8-[5-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

4-[3-[环丁基(甲基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

8-[2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-5-苯基-4-[3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-异丙基-5-苯基-4-[3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N,N-二甲基-5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-异丙基-5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-环丁基-8-[5-苯基-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

2-环丙基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-甲基-5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

5-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

N,N-二甲基-2-[4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯甲酰胺

[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

N-[[8-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]环丁胺

1-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]咪唑啉-2-酮

2-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物

1-(2-乙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺

[8-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

8-[4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

1-[5-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-2-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺

8-[5-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

1-[4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

8-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

4-[4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

8-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

4-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

1-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-2-[3-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺

4-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-甲酰胺

8-[2-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

1-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

8-[2-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

4-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-甲酰胺

1-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

8-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

1-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

8-[5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

4-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

1-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇

4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-甲腈

4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-甲腈

2,4-二(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吗啉-2-甲酰胺

4-[4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吗啉-2-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-2-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[2-[3-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-酮

1-[2-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺

1-[5-(2-氯苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-甲酰胺

4-[5-(2-氯苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-甲酰胺

4-[5-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吗啉-2-甲酰胺

4-[5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]吗啉-2-甲酰胺

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吗啉-2-甲酰胺

8-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

1-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

8-[5-(2-氯苯基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

4-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮

8-[5-(2-氯苯基)-2-吗啉代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，

1-[5-(2-氯苯基)-4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇，

N-[[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]环丁胺。

在一个实施方案中，本发明的化合物不是2-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物或1-(2-乙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺。

在一个实施方案中，本发明的化合物选自：

4-[4-(环丁氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(异丙氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-1-胺

1-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-3-醇

2-苯基-4-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]吗啉

N'-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙-1,2-二胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丁胺

4-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丙胺

N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]丙-2-烯-1-胺

N-[1-[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]乙基]环丙胺

5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)丙-1-炔基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，和

N-苄基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-胺。

化学基团

卤素

术语“卤素(halogen)”(或“卤素(halo)”)包括氟，氯，溴和碘(或氟(fluoro)，氯(chloro)，溴(bromo)，和碘(iodo))。

烷基，亚烷基，烯基，炔基，环烷基等

本文中使用的术语“烷基”，“亚烷基”，“烯基”，或“炔基”是指直链和支链无环形式。其环类似物被称为环烷基等。

术语“烷基”包括单价的，直链或支链的，饱和的，无环的烃基。烷基可以是C_1-10烷基，或C_1-6烷基，或C_1-4烷基。实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。

术语“环烷基”包括单价的，饱和的，环状的烃基。环烷基可以是C_3-10环烷基，或C_3-6环烷基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基可以任选地是“桥连的”，其在环碳原子进一步通过键或一个或多个碳原子连接时发生。典型的桥是一个或两个碳原子，例如亚甲基或亚乙基。当环是桥连的时，对于环所例举的取代基也可以存在于桥上。

术语“烷氧基”是指烷基-O-。实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和仲戊氧基。

术语“烯基”包括单价的，直链或支链的，不饱和的，无环的烃基，其在沿碳链的任意点处具有至少一个碳-碳双键并且，任选地，没有碳-碳三键。烯基可以是C_2-10烯基，或C_2-6烯基，或C_2-4烯基。实例包括乙烯基和丙烯基。

术语“环烯基”包括单价的，部分不饱和的，环状的烃基，其具有至少一个碳-碳双键并且，任选地，没有碳-碳三键。环烯基可以是C_3-10环烯基，或C_5-10环烯基。实例包括环己烯基和苯并环己基。

术语“炔基”包括单价的，直链或支链的，不饱和的，无环的烃基，其在沿碳链的任意点处具有至少一个碳-碳三键并且，任选地，没有碳-碳双键。炔基可以是C_2-10炔基，或C_2-6炔基，或C_2-4炔基。实例包括乙炔基和丙炔基。

术语“亚烷基”包括二价的，直链或支链的，饱和的，无环的烃基。亚烷基可以是C_1-10亚烷基，或C_1-6亚烷基，或C_1-4亚烷基，如亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基或亚叔丁基。

术语“亚烯基”包括二价的，直链或支链的，不饱和的，无环的烃基，其具有至少一个碳-碳双键并且，任选地，没有碳-碳三键。亚烯基可以是C_2-10亚烯基，或C_2-6亚烯基，或C_2-4亚烯基。

杂烷基等

术语“杂烷基”包括这样的烷基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z(z＝0，1或2)或N取代，前提条件是保留至少一个烷基碳原子。杂烷基可以是C-连接的或杂-连接的，即其可以通过碳原子或通过O，S(O)_z或N连接到分子的剩余部分。

术语“杂环烷基”包括这样的环烷基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个环烷基碳原子。杂环烷基的实例包括氧杂环丙烷基，硫杂环丙基(thiaranyl)，氮杂环丙基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thiatanyl)，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，1,4-二烷基，1,4-氧硫杂环己烷基，吗啉基，四氢-1,3-嗪基，1,4-二噻烷基，哌嗪基，六氢嘧啶基，1,4-噻嗪烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氮杂环庚烷基，1,4-二氧杂环庚烷基，1,4-氧硫杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，1,4-二硫杂环庚烷基，1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基。杂环烷基可以是C-连接的或N-连接的，即其可以通过碳原子或通过氮原子连接到分子的剩余部分。杂环烷基可以任选地是“桥连的”，其在环碳或氮原子进一步通过键或一个或多个原子(例如C，O，N，或S)连接时发生。典型的桥包括，但不限于，一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子，和碳-氮基团。当环是桥连的时，对于环所例举的取代基也可以存在于桥上。通过包括杂原子(即O，N，或S)在内的一个或多个原子桥连的环烷基可以被视为具有碳桥的杂环烷基。桥连的杂环烷基的实例包括氮杂二环己烷基，(例如3-氮杂二环[3.1.0]己烷基)，氮杂二环庚烷基(例如2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基)，氮杂二环辛烷基(例如8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基)，和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(或5-氮杂-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷)。本文中在术语如“4至7元杂环烷基环”中给出的值具体指存在于环中的原子的数目；任何“桥连”原子被分开计数。

术语“杂烯基”包括这样的烯基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个烯基碳原子。杂烯基可以是C-连接的或杂-连接的，即其可以通过碳原子或通过O，S(O)_z或N连接到分子的剩余部分。

术语“杂环烯基”包括这样的环烯基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个环烯基碳原子。杂环烯基的实例包括3,4-二氢-2H-吡喃基，5-6-二氢-2H-吡喃基，2H-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,5,6-四氢吡啶基。杂环烯基可以是C-连接的或N-连接的，即其可以通过碳原子或通过氮原子连接到分子的剩余部分。

术语“杂炔基”包括这样的炔基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个炔基碳原子。杂炔基可以是C-连接的或杂-连接的，即其可以通过碳原子或通过O，S(O)_z或N连接到分子的剩余部分。

术语“杂亚烷基”包括这样的亚烷基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个亚烷基碳原子。

术语“杂亚烯基”包括这样的亚烯基，其中多达三个碳原子，或多达两个碳原子，或一个碳原子，各自独立地被O，S(O)_z或N取代，前提条件是保留至少一个亚烯基碳原子。

术语“杂环烷氧基”是指杂环烷基-O-。

术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基取代的烷基。

芳基

术语“芳基”包括单价的，芳族的，环状的烃基，如苯基或萘基(例如1-萘基或2-萘基)。通常，芳基可以是单环的或多环的稠合的环芳基。优选的芳基是C₆-C₁₄芳基。

芳基的其他实例有以下各项的单价衍生物：醋蒽烯(aceanthrylene)，苊，醋菲烯(acephenanthrylene)，蒽，薁，，蒄，荧蒽，芴，不对称二环戊二烯并苯(as-indacene)，对称二环戊二烯并苯(s-indacene)，茚，萘，卵苯，苝，非那烯(phenalene)，菲，苉，七曜烯，芘，皮蒽和玉红省。

术语“芳基烷基”是指芳基、例如苄基取代的烷基。

杂芳基

术语“杂芳基”包括单价的，杂芳族的，环状的烃基，其额外地含有独立地选自O，S，N和NR^N的一个或多个杂原子，其中R^N选自H，烷基(例如C_1-6烷基)和环烷基(例如C_3-6环烷基)。

通常，杂芳基是单环或多环(例如二环)稠环杂芳基。杂芳基可以含有5-13个环成员(优选地5-10个成员)以及独立地选自O，S，N和NR^N的1，2，3或4个环杂原子，或可以是5，6，9或10元，例如5元单环，6元单环，9元稠环二环或10元稠环二环。

单环杂芳基包括这样的杂芳基，其含有5-6个环成员和选自O，S，N或NR^N的1，2，3或4个杂原子。

5元单环杂芳基的实例有吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，异唑基，唑基，异噻唑基，噻唑基，1,2,3三唑基，1,2,4三唑基，1,2,3二唑基，1,2,4二唑基，1,2,5二唑基，1,3,4二唑基，1,3,4噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1,3,5三嗪基，1,2,4三嗪基，1,2,3三嗪基和四唑基。

6元单环杂芳基的实例有吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。

二环杂芳基包括这样的稠环杂芳基，其含有9-13个环成员和选自O，S，N或NR^N的1，2，3，4个或以上的杂原子。

9元稠环二环杂芳基的实例有苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[4,3-d]吡啶基，吡唑并[4,3-c]吡啶基，吡唑并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，异吲哚基，吲唑基，嘌呤基，二氢吲哚基(indolininyl)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,2-a]吡啶基，吡咯并[1,2-b]哒嗪基和咪唑并[1,2-c]嘧啶基。

10元稠环二环杂芳基的实例有喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，1,6-萘啶基，1,7-萘啶基，1,8-萘啶基，1,5-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，吡啶并[3,2-d]嘧啶基，吡啶并[4,3-d]嘧啶基，吡啶并[3,4-d]嘧啶基，吡啶并[2,3-d]嘧啶基，吡啶并[2,3-b]吡嗪基，吡啶并[3,4-b]吡嗪基，嘧啶并[5,4-d]嘧啶基，吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。

术语“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。

概要

除非另外明确说明，当在本文中基团的组合被称作一个部分(例如芳基烷基)时，所述部分通过最后提及的基团所含有的原子连接到分子的剩余部分。

当提及烷基或其他基团的碳原子被O，S(O)_z或N取代时，意指：

被替换

-CH＝被-N＝替换；

≡C-H被≡N替换；或

-CH₂-被-O-，-S(O)_z-或-NR^N-替换。

通过澄清，关于上述含有杂原子的基团(如杂烷基等)，当给出碳原子的数字时(例如C_3-6杂烷基)，意指基于C_3-6烷基的基团，其中3-6个链碳原子中的一个或多个被O，S(O)_z或N替换。因此，C_3-6杂烷基，例如，将含有少于3-6个链碳原子。

取代

本发明的化合物的基团(例如烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，亚烷基，亚烯基，杂烷基，杂环烷基，杂烯基，杂环烯基，杂炔基，杂亚烷基，杂亚烯基，杂环烷氧基，杂环烷基烷基，芳基，芳基烷基，芳基杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基或杂芳基杂烷基等)可以是取代的或未取代的。典型地，取代涉及指定原子(例如碳原子或氮原子)上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基概念性地替换(前提条件是不超过指定原子的正常化合价)，或者在被＝O取代的情况中替代两个氢原子。备选地，在二价取代基如C_1-6亚烷基二氧基的情况中，取代涉及取代基概念性地替换指定原子上的氢原子和邻近原子上的氢原子。

当“任选取代的”基团实际被取代时，在所述基团上将通常有1至5个取代基，或1至3个取代基，或1或2个取代基，或1个取代基。取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-NHSO₂NH₂，-NHSO₂NHC_1-6烷基，-NHSO₂N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基SO₂NH₂，-NC_1-6烷基SO₂NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH₂，-NHC(＝O)NHC_1-6烷基，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NH₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(＝NH)NHC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NC_1-6烷基)NH₂，-C(＝NC_1-6烷基)NHC_1-6烷基，-C(＝NC_1-6烷基)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，2-咪唑啉酮-3-基，1-C_1-6烷基-2-咪唑啉酮-3-基，C_1-6烷基C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1-6烷氧基芳基，-C_1-6亚烷基–NHSO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂NH₂，-C_1-6亚烷基–SO₂NHC_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂N(C_1-6烷基)₂，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH，–Z^t-C_3-6环烷基，或-C(＝O)NHC_1-6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)。以上取代基中的“C_1-6烷基”和“C_1-6亚烷基”可以任选地分别被“C_1-6杂烷基”和“C_1-6杂亚烷基”替换。

在一个实施方案中，取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-NHSO₂NH₂，-NHSO₂NHC_1-6烷基，-NHSO₂N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基SO₂NH₂，-NC_1-6烷基SO₂NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH₂，-NHC(＝O)NHC_1-6烷基，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NH₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(＝NH)NHC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NC_1-6烷基)NH₂，-C(＝NC_1-6烷基)NHC_1-6烷基，-C(＝NC_1-6烷基)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，2-咪唑啉酮-3-基，1-C_1-6烷基-2-咪唑啉酮-3-基，C_1-6烷基C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1-6烷氧基芳基，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH，–Z^t-C_3-6环烷基，或-C(＝O)NHC_1-6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)。以上取代基中的“C_1-6烷基”和“C_1-6亚烷基”取代基可以任选地分别被“C_1-6杂烷基”和“C_1-6杂亚烷基”替换。

在另一个实施方案中，取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH或–Z^t-C_3-6环烷基，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)。

当基团具有至少2个可以被取代的位置时，所述基团可以被亚烷基或杂亚烷基链的两端取代从而形成环状部分。

本发明的化合物的分子量可以，任选地，为小于1000g/摩尔，或小于950g/摩尔，或小于900g/摩尔，或小于850g/摩尔，或小于800g/摩尔，或小于750g/摩尔，或小于700g/摩尔，或小于650g/摩尔，或小于600g/摩尔，或小于550g/摩尔，或小于500g/摩尔。

本发明的化合物可以包括化合物中包含的原子的任何同位素。实例包括²H和³H，以及¹³C和¹⁴C。

药用衍生物

术语“药用衍生物”包括本发明的化合物的任何药用盐，溶剂化物，水合物或前药。在一个实施方案中，药用衍生物是本发明的化合物的药用盐，溶剂化物或水合物。

本文中使用的术语"药用"是指那些化合物，材料，组合物，和/或剂型，其在可靠的医学判断的范围内，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性，刺激，过敏反应，或其他问题或并发症，并匹配以合理的受益/风险比。

药用盐

术语“药用盐”包括本发明的化合物的衍生物，所述衍生物是制备自药用无毒性酸或碱(包括无机或有机酸和碱)的盐。

含有碱性基团(例如氨基)的本发明的化合物能够与酸形成药用盐。本发明的化合物的药用酸加成盐可以包括，但不限于，无机酸如氢卤酸(例如盐酸，氢溴酸和氢碘酸)，硫酸，氨基磺酸，硝酸和磷酸的那些。本发明的化合物的药用酸加成盐可以包括，但不限于，有机酸如脂肪族类，芳族类，羧酸类和磺酸类的有机酸的那些，其实例包括以下的那些：脂肪族一元羧酸如甲酸，乙酸，丙酸或丁酸；脂肪族羟基酸如乳酸，柠檬酸，酒石酸或苹果酸；二元羧酸如草酸，马来酸，羟基马来酸，富马酸或琥珀酸；芳族羧酸如苯甲酸，对氯苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，苯基乙酸，二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸，1-羟基萘-2-甲酸或3羟基萘-2-甲酸；以及磺酸如甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，羟乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸。本发明的化合物的其他药用酸加成盐包括，但不限于，抗坏血酸，羟基乙酸，葡糖醛酸，糠酸，谷氨酸，邻氨基苯甲酸，水杨酸，扁桃酸，亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)，泛酸，硬脂酸，磺胺酸，藻酸和半乳糖醛酸的那些。

含有酸性基团(例如羧基)的本发明的化合物能够与碱形成药用盐。在一个实施方案中，本发明的化合物的药用碱盐包括，但不限于，金属盐如碱金属或碱土金属盐(例如钠，钾，镁或钙盐)和锌或铝盐。在一个实施方案中，本发明的化合物的药用碱盐包括，但不限于，与氨或药用有机胺或杂环碱如乙醇胺(例如二乙醇胺)，苄基胺，N-甲基-葡糖胺，氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶形成的盐。

还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。

本发明的化合物的药用盐可以通过本领域中已知的方法制备。例如，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的酸或碱在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，非水介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈是优选的。关于药用盐的综述，参见Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药用盐手册：性质，选择和使用)(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。

溶剂化物和水合物

本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化两种形式存在。术语“溶剂化物”包括分子络合物(例如晶体)，所述分子络合物包含本发明的化合物和一种或多种药用溶剂分子如水或C_1-6醇，例如乙醇。术语“水合物”是指溶剂是水的“溶剂化物”。

前药

本发明包括本发明的化合物的前药。前药是本发明的化合物的衍生物(其本身可以几乎不具有药理学活性或不具有药理学活性)，其在体内施用时能够被转化为本发明的化合物。

前药可以，例如，通过将存在于本发明的化合物中的官能团用在体内被代谢从而形成本发明的化合物的合适的部分替换来制备。前药的设计是本领域中已知的，如在Bundgaard,Design of Prodrugs(前药的设计)1985(Elsevier),The Practice of Medicinal Chemistry2003,2nd Ed,561-585和Leinweber,Drug Metab.Res.1987,18:379中讨论的。

本发明的化合物的前药的实例有本发明的混合物的酯和酰胺。例如，当本发明的化合物含有羧酸基团(-COOH)时，羧酸基团的氢原子可以被替换从而形成酯(例如氢原子可以被-C_1-6代替)。当本发明的化合物含有醇基团(-OH)时，醇基团的氢原子可以被替换从而形成酯(例如氢原子可以被–C(O)C_1-6烷基替换。当本发明的化合物含有伯胺基或仲胺基时，氨基的一个或多个氢原子可以被替换从而形成酰胺(例如一个或多个氢原子可以被-C(O)C_1-6烷基替换)。

无定形和晶体形式

本发明的化合物可以从无定形到晶体形式的固态存在。"无定形"是指非晶体的分子、原子和/或离子的固体形式。不同的晶体形式(“多晶型物”)具有相同的化学组成，但是形成晶体的分子、原子和/或离子的空间布置不同。所有这样的固体形式包括在本发明内。

纯度

本发明的化合物在其制备后可以被分离和纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的所述化合物的量的组合物("基本纯的"化合物)，其然后被使用或被配制，如本文所述。

异构体形式

本发明的化合物可以一种或多种几何，光学，对映异构，非对映异构和互变异构形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式，E-和Z-形式，R-，S-和内消旋-形式，酮-，和烯醇-形式。所有这样的异构形成都包括在本发明内。异构形式可以是异构纯或富集的形式(例如一种对映异构体可以过量存在，也被称为定比混合物(scalemic mixture))，以及异构体混合物的形式(例如外消旋或非对映异构混合物)。

如果一种对映异构体以比其对应的对映异构体更大的量存在，则对映异构余量(excess)可以被表示为整体的百分比。例如，一种对映异构体与另一种的98:2混合物具有第一对映异构体的96％对映异构余量。对映异构余量可以是至少5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或达100％(即对映异构纯的，达到纯度的检测极限)。

本发明因此提供：

·本发明的化合物的立体异构混合物；

·本发明的化合物的非对映异构富集的或非对映异构纯的异构体；或

·本发明的化合物的对映异构富集的或对映异构纯的异构体。

制备过程可以使用外消旋物，对映异构体，或非对映异构体作为原料。当适当时，异构体可以通过应用或采用已知方法(例如非对称合成)来制备。当制备非对映异构或对映异构产品时，它们可以通过常规方法例如色谱法或分级结晶来分离。

同位素标记

本发明包括药用同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替换。

适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如²H和³H，碳的同位素如¹¹C，¹³C和¹⁴C，氯的同位素如³⁶Cl，氟的同位素如¹⁸F，碘的同位素如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素如¹³N和¹⁵N，氧的同位素如¹⁵O，¹⁷O和¹⁸O，磷的同位素如³²P，和硫的同位素如³⁵S。某些同位素标记的本发明的化合物，例如，结合放射性同位素的那些，可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素³H和¹⁴C尤其可用于该目的，因为其易于结合并且容易检测。用更重的同位素如²H取代可以提供更好的代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如，体内半衰期的增加或剂量需求的减少，并且因此在某些环境中可以是优选的。

用发射正电子的同位素如¹¹C，¹⁸F，¹⁵O和¹³N取代，可以用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography)(PET)研究，用于检查底物受体占用。

同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的那些技术，使用合适的同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。

治疗疾病和病症

本发明的化合物是K_ir3.1和/或K_ir3.4的抑制剂。

本发明提供本发明的化合物，其用于治疗。本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含与药用赋形剂结合的本发明的化合物。

本发明还提供治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法，所述方法包括以下步骤：向患者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症。本发明还提供本发明的化合物，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法。

在Kir3.1/3.4电生理法(描述于以下)中，优选的本发明的化合物具有的IC₅₀为<100μM，<10μM，<3μM，<1μM，<100nM，或<10nM。

由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其异源多聚体介导的/需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其异源多聚体的疾病和病症

本发明可用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症。具体地，异源多聚体可以是异源四聚体K_ir3.1/3.4。本发明因此可以用于：

·治疗心血管疾病，如心房颤动(AF)，心房扑动(AFL)，房室(AV)功能障碍和窦房结(SAN)功能障碍；

·预防室上性心律失常包括AF和AFL的复发；

·保持窦性心律；

·室上性心律失常的终止和心脏复律；

·治疗窦房结功能障碍；

·治疗AV节功能障碍，包括AV阻断；

·治疗传导功能障碍；

·预防或逆转心房结构和离子重塑；

·预防血栓形成，血栓栓塞和血栓栓塞性疾病，如卒中，心肌梗死，和外周血管病；

·改善心肌收缩性；

·治疗代谢病，如糖尿病；

·调节神经-内分泌功能；

·调节垂体激素的分泌；

·治疗神经病和神经精神病，如疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍和癫痫；和

·治疗癌症，如乳腺癌。

治疗的定义

当在本文中使用时，“治疗”包括治愈的，调节性的(即阻止疾病状态的发展)和预防性治疗。当在本文中使用时，“患者”是指需要治疗的动物，如哺乳动物，如人。

施用的本发明的化合物的量应当为治疗有效量(当化合物或衍生物用于治疗疾病或病症或用于其调节时)和预防有效量(当化合物或衍生物用于预防疾病或病症时)。

本文中使用的术语“治疗有效量”指治疗或改善目标疾病或病症所需的化合物的量。本文中使用的术语“预防有效量”指预防目标疾病或病症所需的化合物的量。准确的剂量将通常取决于在给药时患者的状态。当确定剂量时可以考虑的因素包括患者的疾病状态的严重度，患者的总体健康，年龄，重量，性别，饮食，施用的时间、频率和途径，药物组合，反应敏感性和患者的耐受性或对治疗的反应。准确的量可以通过常规实验确定，但是可以最终依赖医生的判断。通常，有效剂量为0.01mg/kg/天(与患者质量相比的药物的质量)至1000mg/kg/天，例如1mg/kg/天至100mg/kg/天。

本发明的化合物可以以单个日剂量施用，或总日剂量可以每日分为两次，三次或四次剂量施用。活性成分的每日口服剂量可以为3至600mg，每日施用一次或每日分为两次剂量施用。备选地，活性成分可以以每日施用两次的10-20mg的剂量施用或以每日施用一次的40至100mg的剂量施用。备选地，活性成分可以以12.5mg的剂量每日施用两次或以75mg的剂量每日施用一次。备选地，活性成分可以以3，10，30，100，300，和600mg的剂量每日施用一次或两次。组合物可以单独地施用于患者或可以与其他药剂、药物或激素组合地施用于患者。

施用和制剂

概述

关于药物用途，本发明的化合物可以作为药物通过经肠途径或肠胃外途径，包括静脉内，肌肉内，皮下，经皮，呼吸道(气溶胶)，口服，鼻内，直肠，阴道和局部(包括经颊和舌下)给药来施用。应当评估本发明的化合物的生物药物性质，如溶解性和溶液稳定性(在不同pH下)，渗透性等，以便选择最合适的剂型和给药途径以用于治疗提议的适应征。

本发明的化合物可以作为晶体或无定形产品施用。本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其他的本发明的化合物组合地施用或与一种或多种其他药物组合地施用(或作为其任意组合)。通常，它们将作为制剂与一种或多种药用赋形剂一起施用。术语“赋形剂”包括除本发明的化合物外的任何成分，其可以给制剂提供功能性(例如药物释放率控制)和/或非功能性(例如加工助剂或稀释剂)特征。赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如以下因素：给药的特定模式，赋形剂对溶解性和稳定性的作用，和剂型的性质。

典型的药用赋形剂包括：

·稀释剂，例如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素和/或甘氨酸；

·润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，其镁或钙盐和/或聚乙二醇；

·粘合剂，例如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；

·崩解剂，例如淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐，或起泡混合物；和/或

·吸收剂，着色剂，调味剂和/或增甜剂。

药用赋形剂的全面讨论可见于Gennaro,Remington:The Science andPractice of Pharmacy2000,第20版(ISBN:0683306472)。

因此，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药用赋形剂。

本发明的化合物也可以以脂质体递送系统(如小的单层囊泡，大的单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇，硬脂胺，或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括经棕榈酰基残基取代的聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联一类用于实现药物的受控释放的可生物降解聚合物，例如，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或两性的嵌段共聚物。

剂型(药物组合物)可以含有每剂量单位约1毫克至约500毫克的活性成分。在这些药物组合物中，基于组合物的总重，活性成分将典型地以按组合物的总重量计约0.5-95％的量存在。

口服施用

本发明的化合物可以口服施用。口服施用可以包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，和/或经口、舌或舌下施用，通过经口、舌或舌下施用化合物直接从口腔进入血流。

适于口服施用的制剂包括固体栓(plug)，固体微粒，半固体和液体(包括多相或分散系)如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒的软或硬胶囊，液体(例如水溶液，或在可消化的油如大豆油，棉子油或橄榄油中的溶液)，乳剂或粉剂；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；凝胶；快分散剂型；粉剂；粒剂；薄膜剂；阴道锭(ovules)；喷雾剂；和口/粘膜粘合贴剂。

适于口服施用的制剂也可以被设计成以立即释放方式或速率持续方式递送本发明的化合物，其中释放曲线(profile)可以被延迟，脉动，控制，持续，或以使所述化合物的治疗效力优化的方式延迟和持续或改变。以速率持续方式递送化合物的手段是本领域中已知的并且包括慢释放聚合物，其可以与所述化合物配制在一起以控制其释放。

速率持续聚合物的实例包括可降解的和不可降解的聚合物，所述聚合物可以用于通过扩散或扩散与聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。速率持续聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，黄原胶，聚甲基丙烯酸酯，聚氧乙烯和聚乙二醇。

液体(包括多相和分散系)制剂包括乳剂，混悬剂，溶液，糖浆，酊剂和酏剂。这样的制剂可以作为填充物存在于软或硬胶囊(例如制备自明胶或羟丙基甲基纤维素)并且典型地包含载体，例如，水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纤维素，或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从来自小袋(sachet)的固体的重构来制备。

本发明的化合物也可以用于快速溶解，快速崩解剂型，如Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents2001,11(6):981-986中所述的。

片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman,Pharmaceutical DosageForms:Tablets1980,卷1(Marcel Dekker,New York)中被讨论。

肠胃外施用

本发明的化合物可以肠胃外施用。

本发明的化合物可以直接施用到血流中，皮下组织中，肌肉中或内部器官中。适于施用的手段包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌肉内，滑膜内和皮下。适用于施用的设备包括针(包括微针)注射器，无针注射器和输注技术。

肠胃外制剂典型地是水溶液或油溶液并且可以包含水，合适的油，盐水，右旋糖(葡萄糖)和相关糖的水溶液，和/或二醇如丙二醇或聚乙二醇作为载体。当溶液是水溶液时，赋形剂如糖(包括但不限于葡萄糖，甘露醇，山梨醇等)盐，碳水化合物和缓冲剂(优选地pH为3至9)，但是，对于一些应用，其可以被更合适地配制成无菌的非水溶液或干燥形式以用于与合适的载体如无菌无热源水(WFI)一起使用。

用于肠胃外施用的溶液可以含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及如果需要，缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，单独地或组合地，是合适的稳定剂。也被使用的有柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可以含有防腐剂，如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，和氯丁醇。

肠胃外制剂可以包括衍生于可降解的聚合物如聚酯(即聚乳酸，聚交酯，聚交酯-乙交酯共聚物，聚己内酯，聚羟基丁酸酯)，聚原酸酯和聚酐的植入物。这些制剂可以经由手术切口施用到皮下组织中，肌肉组织中或或直接施用到具体器官中。

肠胃外制剂在无菌条件下的制备(例如，通过冻干)可以容易地使用本领域技术人员熟知的标准药物技术实现。

用于制备肠胃外溶液的本发明的化合物的溶解性可以通过使用适当的配制技术如结合助溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂，胶束结构和环糊精来提高。

吸入和鼻内施用

本发明的化合物可以鼻内施用或通过吸入施用，典型地以来自干粉吸入器的干粉(单独地作为混合物，例如，在与乳糖的干混物中，或作为混合组分颗粒，例如，与磷脂如磷脂酰胆碱混合)的形式，作为来自加压容器，泵，喷射器，喷雾器(优选地，使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器的气溶胶喷雾，并且使用或不使用合适的推进剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，或作为滴鼻剂。用于鼻内用途，粉末可以包含生物粘合剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压容器，泵，喷射器，喷雾器或雾化器包含本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含，例如，乙醇，乙醇水溶液，或用于活性物的分散，溶解或延长释放的合适的备选试剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，如三油酸脱水山梨醇酯，油酸或低聚乳酸。

在用于干粉或悬浮液制剂前，药物产品被微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(典型地小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法，如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体加工以形成纳米颗粒，高压均化，或喷雾干燥来实现。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)，泡罩和药盒可以被制成含有本发明的化合物的粉末混合物，合适的粉末基质如乳糖或淀粉和性能改良剂如l亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或是一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖，葡萄糖，麦芽糖，山梨醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。

用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如PGLA被制成为即时的和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟释放，持续释放，脉动释放，受控释放，靶向释放和程序释放。

经皮施用

适用于经皮应用的制剂包含治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以促进通过宿主的皮肤。特性地，经皮设备是以绷带的形式，所述绷带包含衬底元件，含有化合物以及任选地载体的储库(reservoir)，任选地用于以受控且预定的速率在延长的时间内递送化合物通过宿主皮肤的速率控制屏障，以及将设备固定于皮肤的装置。

组合疗法

本发明的化合物可以单独施用，或可以与另一种治疗剂(即与本发明的化合物不同的试剂)组合地施用。本发明的化合物和另一种治疗剂可以治疗有效量施用。

本发明的化合物可以与另一种治疗剂同时施用或在其之前施用或在其之后施用。本发明的化合物和另一种治疗剂可以通过相同或不同的给药途径分开地施用，或在同一药物组合物中被一起施用。

在一个实施方案中，本发明提供产品，所述产品包含本发明的化合物及另一种治疗剂，以用作用于治疗中的同时、单独或连续使用的组合制剂。在一个实施方案中，治疗是治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含一起在相同药物组合物中的本发明的化合物和另一种治疗剂，或单独形式的(例如试剂盒形式的)本发明的化合物和另一种治疗剂。

本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和另一种治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如以上在“施用和制剂”中所述的药用赋形剂。

本发明提供试剂盒，所述试剂盒包含两种以上的单独的药物组合物，其中的至少一个含有本发明的化合物。所述试剂盒可以包含用于单独地保留所述组合物的装置，如容器，分开的瓶，或分开的箔包。这样的试剂盒的实例是泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊等。

本发明的试剂盒可以用于施用不同的剂型，例如，口服的和肠胃外的，用于以不同的剂量间隔施用分开的组合物，或用于将分开的组合物针对另一种滴定。为了有助于顺从性，本发明的试剂盒典型地包含施用指示。

在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和另一种治疗剂可以通过相同或不同的生产者制造和/或制备。此外，本发明的化合物和另一种治疗剂可以一起被放在组合疗法中：(i)在向医生发放组合产品前(例如在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的试剂盒的情况中)；(ii)由医生自己(或在医生的指导下)，在施用前不久；(iii)在患者自身中，例如在连续施用本发明的化合物和另一种治疗剂期间。

本发明的化合物和另一种治疗剂可以被结合在单个剂量单位中。任选地，它们可以被制备成这样以致虽然活性成分被结合在单个剂量单位中，但活性成分间的物理接触被最小化。例如，一种活性成分可以具有肠溶衣。通过使活性成分中的一种具有肠溶衣，不仅可能最小化组合的活性成分之间的接触，而且还可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以使这些成分中的一种不是在胃中释放而是在肠中释放。活性成分中的一种也可以用这样的物质涂覆，所述物质实现通过胃肠道的持续释放并且还用来最小化组合的活性成分之间的物理接触。此外，持续释放成分可以额外地具有肠溶衣以使该成分的释放仅在肠中发生。另一种方法可以包括这样制备组合产品，其中一种成分被涂覆以持续和/或经肠释放聚合物，而另一种成分也被涂覆以聚合物如低粘度级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其他合适的材料，以便进一步分隔活性成分。聚合物包衣用来形成针对与其他成分的相互作用的额外屏障。

因此，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症，其中所述药物被制备成用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供另一种治疗剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体疾病或病症，其中所述药物被制备成用于与本发明的化合物一起施用。

本发明还提供本发明的化合物，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法中，其中本发明的化合物被制备成用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供另一种治疗剂，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法中，其中该另一种治疗剂被制备成用于与本发明的化合物一起施用。本发明还提供本发明的化合物，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法中，其中本发明的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供另一种治疗剂，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症中，其中另一种治疗剂与本发明的化合物一起施用。

本发明还提供本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂治疗。本发明还提供另一种治疗剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症，其中患者之前(例如在24小时内)已经用本发明的化合物治疗。

在一个实施方案中，另一种治疗剂选自其他抗心律失常药，如Vaughan-Williams I类，II类，III类，或IV类药剂，或选自其他心血管药剂。

合成

式(I)的化合物可以通过常规路线制备，所述路线例如在以下显示的方案1至21中所述的那些。

方案1

其中R³ _I是NR⁸R⁹，–(NR^aR^b)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R⁸，R⁹，n，D和J如以上所定义的式(ii)的化合物可以根据方案1由式(i)的化合物经由通过合适的亲核物质置换4-氯取代基来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案2

其中R³ _III是NR¹⁰R¹¹，–(NR^cR^d)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R³ _I，R¹⁰，R¹¹，n，D和J如以上所定义的式(iv)的化合物可以根据方案2由式(iii)的化合物经由通过合适的亲核物质置换2-氯取代基制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案3

式(vi)的化合物可以根据方案3通过其中L*被限定为合适的离去基团，例如，溴，氯，碘，甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯的式(v)的化合物的反应制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(vii)的化合物是已知的化合物或可以通过本领域技术人员熟悉的标准公开的方法制备。

方案4

其中q是0或1的式(vi)的化合物也可以由相应的醛(viii)或酮(ix)根据方案4经由还原胺化制备。所述反应可以在一锅法中进行(其中亚胺原位形成和还原)，或经由两步法(其中在还原之前亚胺被分离和纯化)进行。亚胺形成在酸催化下进行，合适的催化剂包括乙酸。还原可以这样进行：使用标准方法，如在溶剂如四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷或甲苯中，在从-10℃至回流温度的温度范围，利用合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢钠或氰基硼氢钠反应，还原也可以这样进行：使用催化氢化或在苯基硅烷和二丁基二氯化锡存在下。式(vii)的化合物是已知的化合物或可以通过本领域技术人员熟悉的标准公开的方法制备。

方案5

化合物如(viii)和(ix)可以根据方案5，经由氧化制备自相应的醇(x)。典型地，该反应这样进行：在氧化剂例如氯铬酸吡啶或Dess-Martin过碘烷存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷中，在从-10℃至回流温度的温度范围或经由微波照射反应。

方案6

式(xii)的化合物可以根据方案6通过其中L*被限定为合适的离去基团，例如，溴，氯，碘，甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯的式(v)的化合物的反应制备。要理解，相反的例子也适用于(v)可以带有羟基和(xi)离去基团。典型地，该反应这样进行：在碱例如氢化钠，氢氧化钠或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺，或溶剂的混合物如甲苯/水中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵存在下，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xi)的化合物是已知的化合物或可以通过本领域技术人员熟悉的标准公开的方法制备。

方案7

其中L*是卤素的式(v)的化合物可以根据方案7由式(x)的化合物经由与合适的卤化剂的反应制备。例如，当L*是溴时，合适的试剂包括三溴化磷或氧溴化磷，或当L*是氯时，合适的试剂包括五氯化磷，氧氯化磷或亚硫酰氯。卤化反应也可以这样进行：使用Appel(Appel R，1975)条件，在四溴化碳和三苯基膦存在下(当L*是溴时)，或在四氯化碳和三苯基膦存在下(当L*是氯时)。卤化可以这样进行：在溶剂如四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷或甲苯中，或在纯的试剂中，在从-10℃到回流温度的温度范围。

其中L*是O-烷基或O-芳基磺酰基离去基团的式(v)的化合物可以由式(x)的化合物合成。典型地，该反应这样进行：在合适的磺酰氯如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯存在下，并且在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二氯甲烷中，在从-10℃到回流温度的温度范围反应。

方案8

式(x)的化合物可以根据方案8由式(xii)的化合物制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xiv)的化合物是已知的化合物或可以通过本领域技术人员熟悉的标准公开的方法制备。

方案9

式(xvii)的化合物可以根据方案9经由式(xv)的化合物与式NHR⁴R⁵的胺的反应制备。典型地，该反应这样进行：使用偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内反应。

式(xv)的化合物可以根据方案9经由烷基酯的水解制备。典型地，该反应是这样进行：使用酸或碱水溶液，在从环境温度到回流温度的温度范围内。合适的酸包括盐酸和合适的碱包括氢氧化钠或氢氧化锂。

式(xvii)的化合物也可以直接由式(xvi)的化合物和式NHR⁴R⁵的胺合成。典型地，该反应这样进行：使用三甲基铝，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xvi)的化合物可以由式(xviii)的化合物经由与有机锂碱的反应和来源于溴/锂交换的所得的阴离子与氯甲酸酯、优选氯甲酸甲酯的反应合成。式(xviii)的化合物可以通过采用WO2004/111057中发现的方法合成。

方案10

式(xx)的化合物可以根据方案10经由式(xviii)的化合物和式HNC(O)R⁷的酰胺的反应使用Buchwald等的方法制备。典型地，该反应这样进行：使用钯偶联剂如三(二亚苄基丙酮)二钯，使用本领域技术人员熟悉的标准方法，如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案11

其中R³ _III是NR¹⁰R¹¹，–(NR^cR^d)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R¹⁰，R¹¹，n，D和J如以上所定义的式(xxiii)的化合物可以根据方案11由式(xxi)的化合物经由通过合适的亲核物质置换2-氯取代基来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

式(xxii)的化合物可以根据方案11由式(xxi)的化合物经由4-氯位置的选择性还原制备。典型地，该反应这样进行：在还原金属，例如，锌存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如乙醇中，在氨水存在下，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案12

式(xxvi)的化合物可以根据方案12经由式(xxiv)的化合物与式(xxv)的乙炔化合物的反应使用Sonogashira偶联的方法(Chinchilla等，2007；Berg等，2006)制备。典型地，该反应这样进行：使用钯偶联剂如三(二亚苄基丙酮)二钯，使用本领域技术人员熟悉的标准方法，如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案13

式(xxxii)的化合物可以根据方案13经由式(xxx)的化合物与式(xxxi)的化合物的反应制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

式(xxx)的化合物可以根据方案13经由去保护式(xxix)的氮化合物制备。合适的氮保护基(PG)是本领域技术人员所熟知的并且可以包括通过氢化去除的那些如苄基和苄氧基羰基(CBZ)或通过用酸如叔丁氧基羰基(BOC)处理去除的那些。合适的保护基的列表可以在Greene等(1999)中发现。

式(xxix)的化合物可以根据方案13通过式(xxvii)的化合物与其中L*被限定为合适的离去基团，例如，溴，氯，碘，甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯的式(xxviii)的化合物的反应制备。要理解，以下相反的情形也适用：(xxviii)可以带有羟基和(xxvii)离去基团。典型地，该反应这样进行：在碱例如氢化钠，氢氧化钠或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，或在溶剂混合物如甲苯/水中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵存在下，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xxviii)的化合物是已知的化合物或可以通过本领域技术人员熟悉的标准公开的方法制备。

方案14

其中R¹是芳基或杂芳基的式(xxiii)的化合物可以由式(xxxiv)的化合物经由有机金属交叉偶联反应制备。适用于该转化的反应可以包括Suzuki偶联，其中D*是硼酸，硼酸酯，或硼酸盐；或Stille偶联，其中D*是三烷基锡部分。典型地，反应这样进行：在钯偶联剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下在催化下，并且使用本领域技术人员熟悉的标准方法，如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

式(xxxiv)的化合物可以由式(xxxv)的化合物经由碱催化的溴原子的迁移、使用WO2004/111057中所述的方法制备。合适的碱包括在溶剂如二乙醚或四氢呋喃中的有机锂化合物如二异丙基氨基化锂。反应可以在从-78℃到0℃的温度范围进行。

方案15

式(xvii)的化合物可以根据方案15经由式(xv)的化合物与式NHR⁴R⁵的胺的反应制备。典型地，该反应这样进行：使用偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内，在有机碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下反应。

式(xv)的化合物可以根据方案15经由烷基酯的水解制备。典型地，该反应这样进行：使用酸或碱水溶液，在从环境温度到回流温度的温度范围内。合适的酸包括盐酸并且合适的碱包括氢氧化钠或氢氧化锂。在R³ _III是取代的烷氧基并且在强碱性条件下进行方案2中所述的取代的情况下，伴随的6-酯的水解也可以发生从而直接产生(xv)。式(xvii)的化合物也可以直接由式(xvi)的化合物和式NHR⁴R⁵的胺合成。典型地，该反应这样进行：使用三甲基铝，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。使用方案1和2中所述的方法，式(xvi)的化合物可以制备自式(xxxvi)的化合物。

式(xxxvi)的化合物可以这样制备自式(xxxvii)的化合物：经由在溶剂例如四氢呋喃中在从-78℃到0℃的温度范围内利用有机锂碱例如二异丙基氨基化锂的处理，并且利用氯甲酸酯(典型地氯甲酸甲酯)猝灭所得的阴离子。式(xxxvii)的化合物可以根据WO2004/111057的方法制备。

方案16

其中R³ _III是NR¹⁰R¹¹，–(NR^cR^d)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R³ _I，R¹⁰，R¹¹，n，D和J如以上所定义的式(xliii)的化合物可以根据方案16由式(i)或(xlii)的化合物经由通过合适的亲核物质置换合适的离去基团如4-氯或4-三氟磺酸酯取代基来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如在四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

式(xlii)的化合物可以这样制备：经由式(xl)的化合物与三氟甲磺酸酐在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中并且在碱例如吡啶存在下的反应。式(i)的化合物(a)可以经由式(xl)的化合物与合适的氯化剂例如氧氯化磷或二苯基磷酰氯的反应制备。典型地，该反应在纯的氯化剂溶液中在50℃至回流温度的温度范围内进行。

式(xl)的化合物可以经由利用式(xxxix)的酰胺化物(amidate)环化式(xxxviii)的化合物制备。典型地，反应在合适的溶剂(例如乙醇)中并且在溶剂的回流温度进行。

式(i)的化合物可以这样制备：经由利用式(xli)的伯酰胺在氯化剂例如三氯化磷存在下环化式(xxxviii)的化合物。典型地，该反应在溶剂(例如甲苯)中在60℃至回流温度的温度进行。

方案17

其中R³ _III是NR¹⁰R¹¹，–(NR^cR^d)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R³ _I，R¹⁰，R¹¹，n，D和J如以上所定义的式(xlvi)的化合物可以根据方案17由式(xlv)的化合物经由通过合适的亲核物质置换合适的离去基团(L*)例如烷基砜来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xlvii)的化合物可以由式(xliv)的化合物经由利用合适的还原剂(例如，硼氢化钠)在溶剂(例如乙醇)中处理式(xlv)的化合物制备。典型地，该反应在0℃到25℃的温度范围内进行。

其中R³ _I是NR⁸R⁹，–(NR^aR^b)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R⁸，R⁹，n，D和J如以上所定义的式(xlv)的化合物可以根据方案17由式(xliv)的化合物经由通过合适的亲核物质置换合适的离去基团(L)例如烷基砜制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xliv)的化合物可以根据WO2005/121149的方法制备。

方案18

式(lii)的化合物可以根据方案18由式(li)的化合物经由通过合适的亲核体Nuc-H，例如，氨基或烷氧基置换合适的离去基团L*例如甲磺酰基，甲苯磺酰基，碘，溴或氯基团来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。L*被限定为合适的离去基团，例如，甲磺酰基，甲苯磺酰基，碘，溴，或氯的式(li)的化合物，可以由式(l)的化合物使用本领域技术人员熟悉的标准方法，例如与磺酰氯或合适的氯化剂如亚硫酰氯或三溴化磷的反应来制备。

其中R³ _I是NR⁸R⁹，–(NR^aR^b)–J(例如，)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R⁸，R⁹，n，D和J如以上所定义的式(l)的化合物可以根据方案18由式(xlix)的化合物经由通过合适的亲核物质置换合适的离去基团例如烷基砜制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。式(xlix)的化合物可以经由还原式(xlviii)的化合物制备。合适的还原剂包括在无水溶剂中的氢化铝锂，典型地四氢呋喃或二乙醚，在-78℃至0℃的温度范围。式(xlviii)的化合物可以根据WO2004/111057的方法制备。

式(lv)的化合物可以由式(liv)的化合物经由酰胺形成制备。典型地，这可以通过利用合适的氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，任选地在溶剂例如二氯甲烷存在下将式(liv)的化合物转化为其相应的酰基氯衍生物进行。然后，在碱(典型地吡啶)存在下，任选地在溶剂例如二氯甲烷存在下用胺处理酰基氯从而产生酰胺(lv)。备选地，式(lv)的化合物可以经由式(liv)的化合物与式NHR⁴R⁵的胺的反应制备。典型地，该反应这样进行：使用偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内，在有机碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下反应。

式(liv)的化合物可以根据方案18经由烷基酯(liii)的水解制备。典型地，该反应使用酸或碱水溶液，在从环境温度到回流温度的温度范围内进行。合适的酸包括盐酸而合适的碱包括氢氧化钠或氢氧化锂。

其中R³ _I是NR⁸R⁹，–(NR^aR^b)–J(例如)，-CN，或烷氧基和其中R¹，R²，R⁸，R⁹，n，D和J如以上所定义的式(liii)的化合物可以根据方案x由式(xlviii)的化合物经由通过合适的亲核物质置换合适的离去基团例如4-氯来制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案19

式(lvii)的化合物可以根据方案19经由式(lxvi)的化合物和式NHR⁴R⁵的胺的反应使用Buchwald等的方法制备。典型地，该反应这样进行：在钯偶联剂存在下，并且使用本领域技术人员熟悉的标准方法，如在溶剂如四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案20

式(lviii)的化合物可以根据方案20由式(lvix)的化合物经由通过合适的亲核体Nuc-H(例如取代的氨基或烷氧基)置换合适的离去基团(例如氯基团)制备。典型地，该反应这样进行：在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，使用本领域技术人员熟悉的标准方法如在溶剂如四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲基甲酰胺中，在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射反应。

方案21

式(lx)的化合物可以由由式(lvi)的化合物(a)经由在催化条件下引入氰基来制备。典型地，氰化物基团的来源是氰化锌，并且催化剂由钯络合物形成，例如，由三(二亚苄基丙酮)二钯与二苯基磷二茂铁的组合形成的催化剂。反应在溶剂(优选二甲基甲酰胺)中在从环境温度到回流温度的温度范围内或经由微波照射进行。

概要

术语“包含(comprising)”涵盖“包括(including)”以及“由…组成(consisting)”，例如“包含”X的组合物可以排他地由X组成或可以包括另外的一些，例如X+Y。

词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上”不含Y的组合物可以完全不含Y。需要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。

相关于数值x的术语“约”是指，例如，x+10％。

实施本发明的方式

实验部分

以下描述的反应中涉及的很多原料可获得自商业来源或可以通过文献中引用的方法制备。合成方法也可以在综述中发现；例如，噻吩并[2,3-d]嘧啶，可以在WO2004/111057中引用的文献中以及文献如Han等(2010)中发现。

噻吩并[2,3-d]吡啶的合成方法可以是在WO2006/061642和文献如Gewald等(1979)Munchof等(2004)，Barker等(1985)，Charvát等(1995)和其中引用的文章中发现。

以下原料使用WO2004/111057中所述的方法合成：

4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-(3-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

6-溴-4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5,6-二甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2,4-二氯-5-环己基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-2-乙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-环己基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2,4-二氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯

以下原料使用WO2006/061642中所述的方法合成：

4-氯-3-苯基-噻吩并[2,3-b]吡啶

以下原料使用WO2005/121149中所述的方法合成：

2,4-二甲基磺酰基)-5-苯基-呋喃并[2,3-d]-嘧啶

分析方法

使用以下方法进行HPLC分析：

AGILENT6110/1200LCMS系统

溶剂：[H₂O-0.1％HCO₂H:MeCN-0.05％HCO₂H:H₂O-0.1％HCO₂H]，10-95％梯度3min，95％3-5min，5.5-5.8min95％-20％梯度；6min5％；柱：Phenomenex Gemini50x4.6mm i.d.,3微米C18反相；流速：0.75mL/min。UV检测220/254nm，MS电喷雾(+ve和–ve模式)。

以如下方式进行制备型HPLC纯化：

溶剂：[MeCN-0.05％HCO₂H:H₂O-0.1％HCO₂H]，5-95％梯度12min，95％3min；Waters X-Bridge100x19mm i.d.，C18反相；流速：16mL/min，除非另外指示。

HPLC：配有Waters XBridge C18，5μm，100mm x19mm i.d.柱的Agilent HPLC，流速为16ml/分钟。具有两个G1361A制备泵，G2258A duel环自动取样器，G1315二极管阵列检测器和G3064B制备级分收集器。通过ChemStation3分析。溶剂，(酸性方法)水与0.01％甲酸和乙腈与0.05％甲酸或(碱性方法)水与0.1％氨和乙腈。

方法a：

时间分钟 0 12 15 15.5

乙腈浓度％ 5 95 95 5

方法b：

时间分钟 0 1.5 13.5 14 15 15.5 16

乙腈浓度％ 5 40 65 98 98 5 5

方法c：

时间分钟 0 1.5 14 14.5 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 75 95 95 5

方法d：

时间分钟 0 1.5 14 14.5 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 65 95 95 5

方法e：

时间分钟 0 11 12 15 15

乙腈浓度％ 5 35 95 95 5

方法f：

时间分钟 0 1.5 12 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 95 95 5

方法g：

时间分钟 0 11 11.5 14.5 15

乙腈浓度％ 5 55 95 95 5

HPLC：具有Phenomenex Gemini-NX，5μm，100mm x30mm i.d.柱的Agilent HPLC，流速为40ml/分钟。具有两个G1361A 制备(prep)泵，G2258A duel环自动取样器，G1315二极管阵列检测器和G3064B 制备级分收集器。通过ChemStation 3分析。溶剂，(酸性方法)水与0.01％甲酸和乙腈与0.05％甲酸或(碱性方法)水与0.1％氨和乙腈。

方法1：

时间分钟 0 12 15 15.5

乙腈浓度％ 5 95 95 5

方法2：

时间分钟 0 1.5 13.5 14 15 15.5 16

乙腈浓度％ 5 40 65 98 98 5 5

方法3：

时间分钟 0 1.5 14 14.5 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 75 95 95 5

方法4：

时间分钟 0 1.5 14 14.5 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 65 95 95 5

方法5：

时间分钟 0 11 12 15 15

乙腈浓度％ 5 35 95 95 5

方法6：

时间分钟 0 1.5 12 15 15.5

乙腈浓度％ 5 50 95 95 5

方法7：

时间分钟 0 11 11.5 14.5 15

乙腈浓度％ 5 55 95 95 5

在Bruker Advance300上分别以300和75mHz获得质子和碳NMR。

方法A

合成2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺(实施例58)

i)[4-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇

将4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1g，4.05mmol)溶解在乙醇(15ml)中从而产生黄色溶液。向此加入三乙胺(1.7ml，12.2mmol)和4-哌啶甲醇(0.58g，5mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌1.5小时直至通过TLC没有4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶存在。使反应混合物冷却至室温，之后倒在冰水上(50:50混合物)。通过过滤收集所得的沉淀物从而获得产物，为浅黄色固体(1.23g，产率90％)。LCMS：RT＝4.05min，M+1＝326。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

[3-[5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇

[1-[5-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲醇

[3-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇

[1-[5-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲醇

[1-(5-乙基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[1-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[1-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇

[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲醇

[5-苯基-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

[5-甲基-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[1-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇

[(3R)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

2-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-醇

2-(5-环己基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-醇

[(3S)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

[1-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇

ii)4-(4-溴甲基-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

在0℃将[4-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇(8g，24.6mmol)和四溴甲烷(12.2g，36.9mmol)溶解在无水二氯甲烷(40ml)中从而产生黄色溶液。向此分部分加入三苯基膦(0.089g，0.338mmol)。将反应混合物用冰冷却，之后将褐色溶液搅拌2.5小时。这之后，通过LCMS或TLC没有[4-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇存在。将反应混合物过滤通过二氧化硅，之后在真空中除去溶剂从而产生粗混合物(14.24g)。将此通过二氧化硅塞纯化，用二乙醚洗脱，之后进一步通过急骤色谱法纯化。收集产品并浓缩从而产生膏状固体(7.63g，产率80％)。LCMS：RT＝5.3min，M+1：389.8。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

4-[3-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[3-(溴甲基)吡咯烷-1-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(溴甲基)-2-苯基-吡咯烷-1-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5,6-二甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[3-(溴甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

4-[3-(溴甲基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

iii)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]乙胺(实施例58)

将4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(13.8g，35.5mmol)，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺(5.47g，42.6mmol)和碳酸钾(7.37g，53.3mmol)在乙腈(100mL)中在微波中在150℃在8x20mL微波小瓶中加热30分钟。将反应混合物合并并用DCM(250mL)稀释。有机物用水(250mL)洗涤并在减压下浓缩。所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用DCM到90:10:1DCM/MeOH/NH₄OH的梯度洗脱，从而产生目标化合物(4.0g)和混合的级分。LCMS[M+H]⁺＝436.0

如针对实例(iii)所述使用合适的原料通过方法A制备的其他化合物列于表1中。

方法B

合成1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(实施例120)

i)[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

在室温将4-哌啶甲醇(987mg，8.57mmol)加入到2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(2g，7.14mmol)和三乙胺(2.18ml，15.7mmol)在无水乙醇(15ml)中的搅拌的悬浮液。将反应温热至40℃并将所得的溶液搅拌～2h。使反应冷却至室温并将其倒在冰/水(50ml)上。过滤所得的悬浮液并将固体在真空炉中在40℃干燥。获得所需的化合物，为浅黄色固体(2.4g，93％)。LCMS：(M+1)360，RT＝4.69min。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

[1-(2-氯-5,6-二甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

[1-(2-氯-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇

ii)1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛

在室温将氯铬酸吡啶(898mg，4.17mmol)加入到[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇(1g，2.78mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中的搅拌的溶液。将所得的混合物搅拌2h然后通过二氧化硅垫料洗脱(用乙酸乙酯洗脱)。将溶剂蒸发从而产生1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛，为浅黄色固体(1g，定量产率)。产品用于随后的反应而不进行进一步纯化。LCMS：(M+H)⁺358，RT＝4.98min。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

1-(2-氯-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛

1-(2-氯-5,6-二甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛

iii)N-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,1-二甲基-吡咯烷-3-胺

在室温将三乙酰氧基硼氢钠(1.54g，7.28mmol)加入到1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛(1.3g，3.64mmol)，N,N’-二甲基-3-氨基吡咯烷(519ul，4.00mmol)和乙酸(240ul，4.00mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的搅拌的溶液。将溶液搅拌～2h，之后反应达到完成。加入水(20ml)并分离有机层，水相用二氯甲烷(x3)萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。粗残余物通过急骤柱色谱法纯化(0至5％7.0MNH₃/MeOH，在二氯甲烷中)。分离出N-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,1-二甲基-吡咯烷-3-胺，为浅黄色油(1.25g，76％)。LCMS：(M+H)⁺456.2，RT＝2.99。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

[1-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基氨基]环戊基]甲醇

N-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺

N-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丁胺

1-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,N-二甲基-哌啶-3-胺

iv)1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(实施例120)

将N-[[1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]-N,1-二甲基-吡咯烷-3-胺(100mg，0.219mmol)和吡咯烷-3-甲酰胺(300mg，2.63mmol)在无水乙腈(1.5ml)中搅拌并在微波中在140℃加热0.5h。将溶剂蒸发，粗残余物通过急骤柱色谱法纯化(0至5％7.0M NH₃/MeOH，在二氯甲烷中)从而产生1-[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺，为米色固体(25mg，21％)。m/z(M+H)⁺534.3，RT＝2.69min。

如针对实例(iv)所述，使用合适的原料通过方法B制备的其他化合物列表在表1中。

方法C

合成N,N-二甲基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)环己基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例135)

i)5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

向4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.850g，2.80mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液一次性加入二异丙基乙胺(0.73mL，4.20mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(0.890g，4.20mmol)，并将反应物在室温搅拌2小时。反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。反应物用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过柱色谱法纯化，使用DCM:MeOH(0-25％)作为洗脱剂，从而产生标题产物(1.012g，

75％)。m/z[M+H]⁺481；RT＝3.03min。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

5-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

ii)N,N-二甲基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)环己基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例135)

向5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.200g，0.42mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液加入三甲基铝(0.63mL，1.26mmol，2M溶液，在己烷中)并将反应物在室温搅拌15分钟。加入二甲基胺(0.63mL，1.26mmol，2M溶液，在THF中)并将反应物在微波中在100℃加热2小时。将反应物用DCM(20mL)和水(20mL)稀释并分离有机相。将水相进一步用DCM(2x10mL)萃取并将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过高效液相色谱法纯化并将纯的级分合并，并在减压下蒸发从而产生标题产物(0.044g，22％)。m/z[M+H]⁺494；RT＝2.62min。

如针对实例(ii)所述使用合适的原料通过方法C制备的其他化合物列表在表1中。

方法D

合成N-异丙基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例139)

i)5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

将氢氧化锂一水合物(0.08g，1.9mmol)加入到5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.44g，0.91mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的搅拌的溶液。将混合物搅拌2hr。将有机溶剂蒸发并将剩余的含水混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。利用浓盐酸酸化水层(至pH3)然后用DCM/MeOH4:1萃取(3x25mL)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生目标化合物(0.08g)，为浅橙色固体。m/z[M+H]⁺467.0。保留时间2.80min(LCMS方法+ve6min)。

将水层蒸发至干燥。将残余物与DCM和MeOH(1:1)混合，超声处理并过滤。将滤液蒸发从而产生目标化合物(424mg)，为黄色固体。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

5-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

ii)N-异丙基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例139)

将5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(70mg，0.15mmol)，HATU(114mg，0.30mmol)，异丙基胺(30μL，0.35mmol)和三乙胺(63μL，0.45mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌3晚。将溶剂蒸发。将残余物溶解在EtOAc(5mL)和水(5mL)中。分离各层并将水层用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色固体。将此通过制备型HPLC纯化。合并含有目标化合物的级分并蒸发从而产生目标化合物(24.3mg)，为褐色固体。m/z[M+H]⁺508；RT＝2.94min。

如针对实例(ii)所述使用合适的原料通过方法D制备的其他化合物列在表1中。

方法E

合成N-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(实施例162)

i)6-溴-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

向6-溴-4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.820g，2.52mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液一次性加入二异丙基乙胺(0.65mL，3.78mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(0.801g，3.78mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将反应物用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，使用DCM:MeOH(0-25％)作为洗脱剂从而产生标题产物(0.828g，66％)。

ii)N-[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(实施例162)

在氮气氛下，向被密封在微波管中的6-溴-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.075g，0.15mmol)，碳酸铯(0.102g，0.30mmol)，乙酰胺(0.019g，0.23mmol)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)(0.014g，0.023mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.007g，0.008mmol)的搅拌的混合物加入乙腈(2mL)和1,4-二烷(2mL)。将反应物置于微波反应器中，在150℃达1小时。将反应物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过高效液相色谱法纯化并合并纯的级分，并在减压下蒸发从而产生标题产物(0.012g，17％)。LCMS[M+H]⁺＝480；RT＝2.82min。

如针对实例(ii)所述使用合适的原料通过方法E制备的其他化合物列在表1中。

方法F

1)合成5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例5)

i)5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例5)

在氮气氛下将[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲醇(100mg，0.31mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。加入氢化钠(50mg，1.25mmol，60％w/w分散体，在矿物油中)并将混合物搅拌5min。加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(105mg，0.62mmol)并将混合物搅拌两晚。加入另外部分的氢化钠(50mg，1.25mmol，60％w/w分散体，在矿物油中)和1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(105mg，0.62mmol)并将混合物搅拌过夜。将其用MeOH稀释然后浓缩。将残余物溶解在EtOAc(5mL)和水(5mL)中。分离各层并将水层用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色油。将此通过LCUV纯化(碱性方法F)。将收集的级分通过LCMS分析并合并含有目标化合物的级分，并蒸发从而产生目标化合物(62mg)，为白色固体。m/z[M+H]⁺423.0。RT＝3.20min。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝0.64(2H，qd)，1.38(2H，d)，1.44-1.80(5H，m)，2.38-2.53(6H，m)，2.57(2H，t)，3.04(2H，d)，3.42(2H，t)，3.75(2H，d)，7.14(1H，s)，7.25-7.42(5H，m)，8.51(1H，s)

如针对实例(i)所述使用合适的原料通过方法F制备的其他化合物列在表1中。

2)合成5-[2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(实施例292)

i)5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和四丁基溴化铵(0.35g，0.70mmol)在氢氧化钠(10M)(30mL，1600mmol)/甲苯(30mL)中搅拌并加热至60℃。在2小时内分四部分加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4.4g，21mmol)并继续加热过夜。进一步加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(1当量)并将反应物再加热3小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生黄色油。将反应混合物通过急骤色谱法纯化，用DCM并且之后用90/10DCM/MeOH洗脱从而产生5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.08g)。

ii)2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)乙醇

将5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.08g，3.16mmol)在5M盐酸(30mL，990mmol)/THF(30mL)中搅拌过夜。将反应混合物用NaOH碱化并用DCM洗涤。将有机物用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)乙醇(350mg)。LCMS RT＝0.57min。M+1＝158。

iii)2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙醇

将4-氯-5-异丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.35g，1.6mmol)，2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)乙醇(0.39g，2.5mmol)，三乙胺(0.50g，0.70mL，4.9mmol)和乙醇(3.95g，5mL，85.6mmol)合并并加热至50℃过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将所得的残余物放入DCM中，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙醇(562mg)。LCMS RT：3.47min。M+1＝334。

iv)甲磺酸2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酯

在0℃将2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙醇(0.56g，1.7mmol)在DCM(13.25g，10mL，156.0mmol)中搅拌。加入三乙胺(0.52g，0.71mL，5.0mmol)。逐滴加入甲磺酰氯(0.29g，0.20mL，2.5mmol)，将反应缓慢温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生甲磺酸2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酯(0.747g)。LCMS RT＝3.94min。M+1＝412。

(v)5-[2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(实施例292)

将甲磺酸2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酯(0.11g，0.27mmol)，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.072g，0.53mmol)和碳酸钾(0.11g，0.80mmol)合并在甲基乙基酮(2mL)/DMF(1mL，12.8)中并在微波中在180℃加热30分钟。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC纯化(方法2)从而产生5-[2-[[2-(5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷，为无色胶(20mg)。LCMS RT＝4.33min。M+1＝415。

如针对实例(v)所述使用合适的原料通过方法F制备的其他化合物列在表1中。

方法G

合成5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例148)

i)2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

将2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1g，3.56mmol)和锌粉(2.34g，35.6mmol)合并并在乙醇(10mL)中搅拌。加入NH₄OH(1mL)并将反应加热至回流达2小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用石油醚到90/10石油醚/乙酸乙酯的梯度洗脱，从而产生2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(260mg)。

¹H NMR(250MHz，CDCl₃)9.12(1H，d)，7.52(5H，m)。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

2-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

ii)5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例148)

将2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.61mmol)，4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(293mg，0.92mmol)和碳酸钾(253mg，1.83mmol)合并在乙腈(2mL)中并在微波中在150℃加热30分钟。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC纯化从而产生5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(67mg)。LCMS[M+H]⁺＝423.2。

如针对实例(ii)所述使用合适的原料通过方法G制备的其他化合物列在表1中。

方法H

合成5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷基-1-基乙氧基)丙-1-炔基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例161)

i)1-(2-丙-2-炔氧基乙基)吡咯烷

将在甲苯(30ml)中的炔丙醇(1.40g，25mmol)用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(8.55g，50mmol)，10N氢氧化钠水溶液(30ml)和四丁基溴化铵(150mg，1.2mmol)处理并在90℃加热18h。分离各层并将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩从而产生胶。将胶在kugelrohr上在160℃以22毫巴蒸馏从而产生两个级分。发现沸点更高的级分1(4.01g，25mmol)是所需的化合物1-(2-丙-2-炔氧基乙基)吡咯烷与一些甲苯和2-吡咯烷-1基乙醇的混合物。发现级分2(2.7g)主要是2-吡咯烷-1基乙醇和甲苯以及痕量的所需的化合物1-(2-丙-2-炔氧基乙基)吡咯烷。将一部分的级分1(1g)通过色谱法在二氧化硅上以2-12％甲醇(在二氯甲烷中)的梯度再纯化，在100g二氧化硅柱上，收集15个柱体积。分离出1-(2-丙-2-炔氧基乙基)吡咯烷，为黄色油(0.419g)。

ii)5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷基-1-基乙氧基)丙-1-炔基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例161)

将氮气鼓泡通过4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1g，4.06mmol)，1-(2-丙-2-炔氧基乙基)吡咯烷(1.53g，10mmol)，二(三苯基)膦二氯化钯(ll)(180mg，0.25mmol)，三乙胺(3.5mL，25mmol)，碘化铜(I)(75mg，0.4mmol)在THF(20mL)中的混合物达5分钟。然后将反应物在微波中在100℃加热60分钟。然后将反应物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释并振荡。然后分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成胶。在二氧化硅上以2-15％甲醇(在二氯甲烷中)的梯度对所述胶进行层析。在约8-12％甲醇(在二氯甲烷中)中洗脱的峰给出5-苯基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)丙-1-炔基]噻吩并[2,3-d]嘧啶，其为胶。(55mg，0.15mmol，3.7％)。LCMS[M+H]⁺＝364；RT＝3.04min。

如针对实例(ii)所述使用合适的原料通过方法H制备的其他化合物列在表1中。

方法I

1)合成3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例142)

i)合成4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.023摩尔)，1-(2-氯乙基)吡咯烷(7.82g，0.046摩尔)和四丁基溴化铵(0.741g，2.3mmol)在甲苯/水(1:1，60mL)中加热至90℃过夜。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用DCM至90/10DCM/甲醇的梯度洗脱从而产生4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.28g)。LCMS[M+H]⁺＝313.2

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯

4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

4-(2-吗啉代乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯

3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸叔丁酯

ii)4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶

将4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.28g，0.017摩尔)在室温在TFA/DCM(1:1，40mL)中搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将所得的残余物使用SCX柱纯化从而产生4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(2.63g)。LCMS[M+H]⁺＝213.2

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷

3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

1-[2-(吡咯烷-3-基甲氧基)乙基]吡咯烷

4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基甲基]哌啶

4-(2-吗啉代乙氧基甲基)哌啶

3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

iii)合成3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶(实施例142)

iv)将4-氯-3-苯基-噻吩并[2,3-b]吡啶(150mg，0.462mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(150mg，0.706mmol)合并并在反应小瓶中在170℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温并通过碱性制备型HPLC纯化，从而产生3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-b]吡啶(21mg)。LCMS[M+H]⁺＝422.2

1H NMR(250MHz，CDCl₃)8.39(1H，d)，7.39(5H，m),7.24(1H，s)，6.80(2H，d),3.55(2H，t),3.22(2H，d),3.06(2H，d)，2.82(7H，m)，2.52(2H，t)，1.90(4H，m)，1.49(1H，m)，1.34(2H，d)，0.47(2H，q)。

如针对实例(iii)所述使用合适的原料通过方法I制备的其他化合物列在表1中。

v)5-苯基-4-[(1S,5R)-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例164)

向微波小瓶加入3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.145g，0.608mmol)，4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.405mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.0794g，0.608mmol)。将反应加热至150℃达30min。除去溶剂并将残余物溶解在DCM(50mL)中。将溶液用水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从而产生目标化合物，为褐色油。产率＝43mg；LCMS[M+H]⁺＝449；RT＝3.09min。

如针对实例(iv)所述使用合适的原料通过方法I制备的其他化合物列在表1中。

2)合成5-苯基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例369)

将氢化钠(8mg，0.16mmol)悬浮在无水THF(0.5mL)中。向此加入2-(1-哌啶基)乙醇(16μL，0.12mmol)并将反应物搅拌10min直至停止起泡。然后加入在无水THF(0.5mL)中的4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(20mg，0.08mmol)并将反应物在室温搅拌72小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化(洗脱剂：10％MeOH，在DCM中)从而产生5-苯基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩并[2,3-d]嘧啶，为黄色油(19.4mg，72％)。LCMS RT＝3.03min。M+1＝340。

方法J

1)合成[8-(4-吗啉代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(实施例165)

i)4-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉

将2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(2g，7.112mmol)，吗啉(0.9294g，10.67mmol)和三乙胺(1.454g，2.00mL，14.22mmol)合并在乙醇(23.7g，30mL，493mmol)中并加热至50℃达1小时。使反应混合物冷却至室温。使溶剂体积减半并将所得的沉淀物滤除并用水洗涤，并在真空中在40℃干燥过夜，从而产生4-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉，为白色固体。产率＝2.31g。LCMS[M+H]⁺＝332.2；RT＝4.64min。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

2-[1-[2-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]乙醇

1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺

1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇

1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

2-氯-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺

4-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉

4-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺

[8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

5-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

2-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

2-氯-4-(3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

1-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

ii)[8-(4-吗啉代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(实施例165)

将4-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.2g，0.6028mmol)，8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲醇(0.1277g，0.9042mmol)和碳酸钾(0.2499g，1.808mmol)合并在乙腈(3mL)中并在微波中加热至150℃达30分钟。将反应物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC纯化(方法6)从而产生目标化合物。产率＝103mg。LCMS[M+H]⁺＝437；RT＝3.91min。

2)合成8-[2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(实施例349)

i)8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

将3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.1064g，0.7112mmol)在乙醇(2mL)中的浆液加入到2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.1g，0.3556mmol)。加入三乙胺(0.250mL，1.778mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(2mL)以形成完全的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物溶解在DCM(2mL)和水(2mL)中。分离各层并将水层用DCM(2x2mL)萃取。蒸发合并的有机层从而产生褐色油。质量：162mg。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱(cartridge)；洗脱剂：石油/乙酸乙酯0至15％；收集所有输出)并且分离第二洗脱峰从而产生8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为白色固体(111mg)。LCMS：RT＝4.95min。M+1＝358。

ii)5-[4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将氢化钠(0.02481g，0.6203mmol，60质量％)加入到5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.1023g，0.4652mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌10min然后加入8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.111g，0.3101mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。加入第二批氢化钠(0.02481g，0.6203mmol，60质量％)并将混合物搅拌过夜。再加入几批5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.1023g，0.4652mmol)和氢化钠(0.02481g，0.6203mmol，60质量％)并将混合物搅拌3晚。将其倒入甲醇中以猝灭反应，然后将溶剂蒸发。将残余物溶解在EtOAc(10mL)和水(10mL)中。分离各层并将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并蒸发从而产生5-[4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，为褐色固体(269mg)，其被用于下一步而不进行进一步纯化。LCMS RT＝4.23min。M+1＝535。

iii)8-[2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(实施例349)

将5-[4-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(269mg，0.503mmol)溶解在DCM(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在室温搅拌2小时然后蒸发。将残余物溶解在水(2mL)和DCM(2mL)中。加入固体碳酸氢钠以中和剩余的酸。分离各层并将水层用DCM(2x2mL)萃取。蒸发合并的有机层从而产生褐色固体。将此通过制备型HPLC纯化(酸性方法1)。将含有目标化合物(通过LCMS)的级分合并并蒸发。将残余物溶解在甲醇中并施加到SCX柱(2g，用甲醇平衡)。柱用甲醇(2个柱体积)洗涤，然后用在甲醇中的0.5M氨(2个柱体积)洗涤。将氨溶液蒸发从而产生8-[2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为白色固体(6mg)。LCMS RT＝3.16min。M+1＝435。

3)合成5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(实施例314)

将2-氯-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.4g，0.9mmol)溶解在NMP(2mL)中。加入叠氮化钠(0.3g，4mmol)并将反应物在微波中加热至150℃达30分钟。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC纯化(方法6)从而产生5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺，为褐色胶(81mg)。LCMS RT＝2.8min。M+1＝438。

如针对实例1、2或3所述使用合适的原料通过方法J制备的其他化合物列在表1中。

方法K

合成N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(实施例166)

i)1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸

将4-氯-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.5g，6.1mmol)，哌啶-4-甲酸(0.86g，6.7mmol)和三乙胺(2.6mL，18mmol)悬浮在无水乙醇(15mL)中。将反应物在140℃在微波中加热10min。将反应物分配在水和DCM之间。将产物通过柱色谱法纯化，使用在DCM中的10％甲醇至100％甲醇的梯度，从而产生目标化合物，为灰白色固体(产率＝2.1g)。LCMS[M+H]+＝440；RT＝4.04min。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酸

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸

ii)N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺

在0℃将亚硫酰氯(26μL，0.35mmol)加入到在无水DCM中的(1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(100mg，0.294mmol)。将反应物搅拌30min然后加入2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺(173μL，0.294mmol)和三乙胺(82μL，0.588mmol)并将反应物在0℃再搅拌10min然后在室温搅拌1hr。在真空中将反应物减少至干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化(碱性，方法F)从而产生所需的化合物，为灰白色固体。产率＝70mg。LCMS[M+H]⁺＝450；RT＝3.01min

iii)N-(2-吗啉代乙基)-1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23099g，0.58928mmol)加入到1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酸(0.1g，0.29464mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液。加入三乙胺(0.123mL，0.089443g，0.88391mmol)和2-吗啉代乙胺(0.0773mL，0.076718g，0.58928mmol)并将混合物在室温搅拌4hr。将溶剂蒸发并将残余物用乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1x10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色油。质量：0.275g。这通过制备型HPLC纯化(碱性方法1)。将对应于主峰的级分合并并蒸发从而产生黄色油。产率＝92mg。LCMS[M+H]⁺＝452；RT＝2.89min

使用合适的原料通过方法K制备的其他化合物列在表1中。

方法L

合成N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(实施例155)

i)6-溴-2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

将2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.5g，2.03mmol)在乙酸(10mL)中搅拌。逐滴加入溴(0.65g，0.21mL，4.06mmol)并将反应物在室温搅拌过周末。将反应混合物倒入饱和的抗坏血酸水溶液中。将所得的固体滤除并在真空中在40℃干燥从而产生6-溴-2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(567mg)。LCMS[M+H]⁺＝323.3

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

2-氯-5-环己基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

ii)6-溴-5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

将4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(0.567g，1.74mmol)，6-溴-2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.554g，2.61mmol)和碳酸钾(7.21g，7.7mmol)合并并在乙腈中在微波中加热30分钟至150℃。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用DCM-92/8/2DCM/MeOH/NH₄OH梯度洗脱，从而产生6-溴-5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(374mg)。LCMS[M+H]⁺＝501.1

iii)N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(实施例155)

将6-溴-5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.125g，0.25mmol)，乙酰胺(0.022g，0.37mmol)，碳酸铯(0.163g，0.5mmol)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.022g，15mol％)，Pd₂(dba)₃(0.010g，5mol％)和MeCN(2mL)合并并加热至150℃达30分钟。将反应物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，通过疏水玻璃料并在减压下浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC纯化从而产生N-[5-苯基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(22mg)。LCMS[M+H]⁺＝480.2

使用合适的原料通过方法L制备的其他化合物列在表1中。

方法M

合成5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-腈(实施例167)

在室温，在密封的微波管中，将氮鼓泡通过6-溴-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.150g，0.30mmol)，氰化锌(0.035mg，0.30mmol)和二苯基膦二茂铁(0.031g，0.042mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液达30分钟。向搅拌的反应物加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.019g，0.021mmol)，容器密封并在微波反应器中在180℃加热20分钟。将反应物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过高效液相色谱法纯化并将纯的级分合并，并在减压下蒸发从而产生污染有二苯基膦二茂铁配体的标题产物。将污染的产物溶解在甲醇中并且置于SCX-SAX捕捉及释放柱上，并用甲醇之后用7N甲醇氨洗脱。将氨级分在减压下浓缩从而产生纯的标题产物(0.0214g，16％)。

使用合适的原料通过方法M制备的其他化合物列在表1中。

方法N

合成N-苄基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-胺(实施例168)

在氮气氛下，向密封在微波管中的6-溴-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.300g，0.60mmol)，碳酸铯(0.390g，1.20mmol)，苄基胺(0.10mL，0.90mmol)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.042g，0.072mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.022g，0.036mmol)的搅拌的混合物加入乙腈(5mL)和1,4-二烷(5mL)。将反应物置于微波反应器中在150℃达1小时。将反应物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法部分纯化，用DCM:甲醇(0-25％)作为洗脱剂洗脱，并且合并含有产物的级分并在减压下蒸发，从而产生标题产物和少量杂质(0.435g)。将小部分的部分纯化的产物(0.100g)进一步通过高效液相色谱法纯化从而产生分析纯的样品(0.006g)。

使用合适的原料通过方法N制备的其他化合物列在表1中。

方法O

1)合成5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例316)

i)5-溴-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

将在无水乙腈(13mL)中的5-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(828mg3.33mmol)用4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(1.057g，5.0mmol,)和碳酸钾(687mg，5.0mmol)处理并在110℃在微波中加热30min。然后将反应物倒入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中并且分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生5-溴-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.322g，3.11mmol，93％)。LCMS RT＝2.91min。M+1＝427。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

5-溴-4-[(1S,5R)-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

(ii)5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例316)

将在二甲氧基乙烷(3.5mL)中的5-溴-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶，(100mg，0.23mmol)用2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(89mg，0.7mmol)，乙酸钯(II)(12mg)，三苯基膦(12mg)，和碳酸钠溶液(1.5mL的2M溶液)处理，并将混合物在微波反应器中在85℃加热1h并伴以剧烈搅拌。然后将反应物分配在乙酸乙酯和水之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成胶。将胶溶解在DMSO/甲醇1:1中，通过制备型HPLC纯化。收集主峰并在真空中浓缩从而产生5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶，为无色胶(49mg，46％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:0.6(2H,m),1.45(2H,d,J＝12Hz),1.6(1H,br m),1.8(4H,br s),2.2(1H,br s),2.52(6H,br s),2.65(2H,t,J＝4Hz),3.1(2H,d,J＝4Hz),3.5(2H,t,J＝4Hz),3.7(2H,br d,J＝12Hz),3.9(3H,s),7.0(1H,dd,J＝4Hz,J’＝8Hz),7.3(1H,s),7.5(d,J＝4Hz),8.2(1H,d,J＝4Hz),8.55(1H,s)。

使用合适的原料通过方法O制备的其他化合物列在表1中。

方法P

1)合成N-异丙基-8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(实施例327)

i)8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮

将4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.00g，4.05mmol)，降托品酮盐酸盐(0.983g，6.08mmol)和三乙胺(1.71mL，12.2mmol)在THF(20mL)中的混合物加热至70℃过夜。加入乙醇(20mL)并将混合物加热至70℃达3hr。再加入几批降托品酮盐酸盐(0.983g，6.08mmol)和三乙胺(1.71mL，12.2mmol)并将混合物加热至70℃过夜。再加入几批降托品酮盐酸盐(0.983g，6.08mmol)和三乙胺(1.71mL，12.2mmol)并将混合物加热至70℃过3晚。将其冷却至室温并用二氯甲烷(40mL)和水(40mL)稀释。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x40mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x40mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并蒸发从而产生褐色油。质量：3.21g。将此通过二氧化硅色谱法纯化(100g柱；洗脱剂：石油/乙酸乙酯0至40％)。合并对应于主峰的级分并蒸发从而产生8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，为白色固体(0.99g)。LCMS RT＝4.43min。M+1＝336。

根据所述方法使用合适的原料合成以下化合物：

1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-酮

ii)N-异丙基-8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(实施例327)。

将异丙基胺(0.0385mL，0.4472mmol)加入到8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(0.05g，0.1491mmol)在DCM(2mL)中的溶液。加入三乙酰氧基硼氢钠(0.1663g，0.7454mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。加入第二批异丙基胺(0.0385mL，0.4472mmol)和三乙酰氧基硼氢钠(0.1663g，0.7454mmol)并将混合物搅拌过夜。加入第三批异丙基胺(0.0385mL，0.4472mmol)和三乙酰氧基硼氢钠(0.1663g，0.7454mmol)并将混合物搅拌过三晚。加入甲醇(2mL)以猝灭反应。将溶剂蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)和水(2mL)中。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x2mL)萃取。蒸发合并的有机层从而产生无色油。质量：77mg。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂：二氯甲烷/在甲醇中的0.5M氨水，0至10％；收集所有输出)。合并含有目标化合物(通过TLC和LCMS；宽峰)的级分并蒸发从而产生N-异丙基-8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺，白色固体。(19mg)。LCMS RT＝3.04min。M+1＝379。

使用合适的原料通过方法P制备的其他化合物列在表1中。

方法Q

1)合成2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例358)

i)4-氯-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

将2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(1g，3.606mmol)，环丙烷甲酰胺(0.3069g，3.606mmol)和三氯化磷(V)(0.6723mL，7.212mmol)并在反应小管中加热至100℃过周末。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(2x25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用石油醚至50/50石油醚/乙酸乙酯的梯度洗脱，从而产生4-氯-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.51g)。LCMS：纯度100％，RT＝4.63min，M+1＝317.0

ii)2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例358)

合并4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(0.10g，0.47mmol)，三乙胺(0.089mL，0.63mmol)和4-氯-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.10g，0.32mmol)并在乙醇(10mL)中加热至50℃过夜。在减压下除去溶剂。将残余物放入DCM(20mL)中，用水(20mL)洗涤并将有机物用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用DCM至90/10/1DCM/MeOH/NH₄OH的梯度洗脱，从而产生2-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.03g)。LCMS：纯度100％，RT＝3.62min，M+1＝493.1

2)合成5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例340)

(i)5-苯基-2-(三氟甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

将2-氨基-4-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(2g，8.087mmol)和三氟乙脒(4.531g，40.44mmol)合并在乙醇(20mL)中并加热至回流过夜。进一步加入三氟乙脒(4.531g，40.44mmol)并将反应加热至回流再达18小时。使反应混合物冷却至室温。将所得的沉淀物滤除，用乙醇(5mL)洗涤并在真空中在40℃干燥从而产生5-苯基-2-(三氟甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1.195g)。LCMS：纯度99％，RT＝4.11min，M+1＝297。

(ii)5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例340)

将5-苯基-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.20g，0.67mmol)在二氯甲烷(5mL)中在0℃搅拌。加入吡啶(0.11mL，1.3mmol)，之后加入三氟甲磺酸酐(0.14mL，0.81mmol)并且继续搅拌30mins并使混合物温热至室温。加入4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)哌啶(0.29g，1.3mmol)并将反应物在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用石油醚至50/50石油醚/乙酸乙酯的梯度洗脱，从而产生5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.16g)。LCMS：纯度98％，RT＝4.28min，M+1＝491.2

3)合成N-环丁基-8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(实施例321)

i)8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮

将4-氯-2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.30g，1.05mmol，过量烯胺)，降托品酮盐酸盐(0.25g，1.57mmol)和三乙胺(0.44mL，3.14mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在微波中加热至140℃达30min。重复加热。再加入几部分三乙胺(0.44mL，3.14mmol)和降托品酮盐酸盐(0.25g，1.57mmol)并将混合物在室温搅拌3晚。将其用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x20mL)洗涤，干燥(硫酸镁，过滤并蒸发从而产生褐色油(512mg)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂石油醚40-60/乙酸乙酯0至100％；收集所有输出)从而产生8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，为黄色固体(0.15g)。m/z[M+H]+376.0。保留时间4.98min(LCMS方法+ve6min)。

ii)N-环丁基-8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(实施例321)

将环丁基胺(0.023mL，0.27mmol)加入到8-(2-环丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(50mg，0.133mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。加入三乙酰氧基硼氢钠(89mg，0.40mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。再加入几部分环丁基胺(0.023mL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢钠(89mg，0.40mmol)并将混合物在室温搅拌3晚。加入甲醇(2mL)以猝灭反应。将溶剂蒸发并将残余物溶解在水(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(3x2mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生黄色油(70mg)。将这通过LCUV纯化(酸性方法1)。合并相关级分并蒸发。将残余物溶解在甲醇中并施加到SCX柱(2g，用甲醇湿润)，然后用甲醇(2个柱体积)洗涤并用在甲醇中的7M氨(2个柱体积)洗脱。将氨溶液蒸发从而产生目标化合物，为白色固体(38mg)。m/z[M+H]⁺431.1。保留时间3.29min(LCMS方法+ve6min)。

使用合适的原料通过方法Q制备的其他化合物列在表1中。

方法R

1)合成N,N-二甲基-5-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例353)

i)4-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

在室温，向4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(3.231g，10.59mmol)和DIPEA(2.39mL，15.89mmol)在THF(60mL)中的搅拌的溶液加入降托品(1.682g，15.89mmol)并将反应物搅拌过夜。将反应物用水(60mL)稀释并分离各层。将水层酸化至pH3并且利用3:1氯仿/IPA重复萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，从而产生4-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(1.839g，44％)。LCMS：R_t＝4.23，396(M+1)。

ii)4-(3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

在室温，向4-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.940g，2.38mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液一次性加入Dess-Martin过碘烷(1.310g，3.094mmol)并将反应物搅拌过夜。将反应物过滤并将滤液用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩从而产生4-(3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，其被使用而不进行进一步的纯化(0.935g，100％)。LCMS：R_t＝4.46，394(M+1)。

iii)5-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

向在微波小瓶中的4-(3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.935g，2.38mmol)，吡咯烷(0.40mL，4.758mmol)和二丁基二氯化锡(0.072g，0.238mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液一次性加入苯基硅烷(0.366mL，2.975mmol)。将反应物密封并在微波中在100℃加热1小时。将反应物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，水层进一步用乙酸乙酯(3x15mL)萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应物通过柱色谱法纯化，使用DCM:MeOH(0-25％)作为洗脱剂从而产生中间体甲基酯(R_t＝3.12，449M+1)。将合并并浓缩的中间体溶解在THF(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(0.201g，4.758mmol)并将反应物在室温搅拌1小时。在减压下除去THF，使用浓盐酸将水层酸化至pH3并且使用3:1氯仿/IPA反复萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生粗制酸，其被使用而不进行进一步的纯化(0.984g，95％)。LCMS：R_t＝2.93，435(M+1)。

iv)N,N-二甲基-5-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例353)

向5-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(0.150g，0.346mmol)，HATU(0.262g，0.691mmol)和DIPEA(0.12mL，0.691mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液一次性加入二甲基胺在THF(0.52mL，1.037mmol)中的2M溶液。将反应物在室温搅拌过周末，过滤并通过制备型色谱法纯化，使用碱性洗脱剂从而产生标题产物的主要(0.0294g，19％)，LCMS：R_t＝2.95，462(M+1)；和次要(0.0125g，8％)LCMS：R_t＝2.96，462(M+1)异构体。

使用合适的原料通过方法R制备的其他化合物列在表1中。

方法S

1)合成N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺。(实施例351)

i)8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

将在无水乙腈(100mL)中的5-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(2.11g，8.5mmol)用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.34g，10.6mmol)和碳酸钾(3.519g，25.5mmol)处理并搅拌并在回流加热4h。将反应物用乙酸乙酯(200mL)和二氯甲烷(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，为黄色固体(2.890g，8.5mmol，100％)。这被直接用于下一步而不进行进一步的纯化。¹H NMR(CDCl₃)δ::1.83(2H,d,J＝12Hz),2.0(2H,br s)2.28(2H,d,J＝6Hz),2.45(2H,d,J＝8Hz),4.15(1H,br s),4.7(2H,brs),7.35(1H,s),8.45(1H,s)。

ii)8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮

将在二氯甲烷(60mL)中的8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.87g，5.5mmol)用Dess Martin过碘烷(3.5g，8.25mmol)处理并在室温搅拌1h。将反应物用10％碳酸钾溶液(25mL)洗涤，分离二氯甲烷层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生胶状固体。将此溶解在二氯甲烷(15mL)中并施加到两个100g二氧化硅柱试样，然后在2x100g二氧化硅柱上，以在石油中的25-50％乙酸乙酯的梯度进行层析。收集第一个峰并在真空中浓缩从而产生8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮的无色晶状固体，将其在真空中干燥(1.4833g，4.388mmol，79％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.82(2H,dd,J＝6Hz,J’＝4Hz),2.1(2H,brs),2.35(2H,d,J＝12Hz),2.97(2H,dd,J＝12hz,J’＝3Hz),4.85(2H,brs),7.35(2H,s),8.5(1H,s)。

iii)8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺

将在甲苯(60mL)中的8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(1.5g，4.43mmol)用环丁基胺(3.145g，44.3mmol)处理并在搅拌的情况下加热至回流达2h。加入乙醇(100mL)和三乙酰氧基硼氢钠(9.347g，44.3mmol)并将反应物搅拌并在30℃温热3天。然后将反应物在真空中浓缩成胶，用乙酸乙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)稀释并摇晃。然后分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺，为黄色固体(1.799g，3.97mmol，89％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.5(3H,d,J＝12Hz),1.65(3H,br s),1.93(2H,br s),2.1(2H,d,J＝6Hz),2.22(2H,m),2.4(2H,m),3.0(1H,br s),3.3(1H,m),4.63(2H,br s),7.3(1H,s),8.45(1H,s)。

iv)8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺.

将在福尔马林溶液(5mL)和甲酸(5mL)中的8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(200mg，0.5mmol)加热至80℃达1h。然后将反应物在真空中浓缩成胶，用乙酸乙酯(50mL)和10％碳酸钾溶液(10mL)稀释并摇晃。然后分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生无色胶。对胶在25g二氧化硅柱上，以在二氯甲烷中的2-15％甲醇的梯度进行层析。收集跑的较慢的峰从而产生8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(165mg，0.405mmol，81％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.35(2H,t,J＝12Hz),1.5-1.7(4H,m),1.8-2.0(6H,m),2.1(3H,s),2.5(2H,br m),3.1(2H,br m),4.7(2H,br m),7.3(1H,s),8.4(1H,s)。

v)N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(实施例351)。

将在二甲氧基乙烷(4mL)和2M碳酸钠溶液(1mL)中的8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-环丁基-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(82.5mg，0.20mmol)用(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(134mg，0.75mmol)和乙酸钯(II)(12mg，0.053mmol)，三苯基膦(12mg)处理并将反应物在微波中在85℃搅拌达1h。然后将反应物用乙酸乙酯(25mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释并摇晃。然后分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生胶。将胶溶解在DMSO/水1:1(2.5mL)中并通过反相HPLC纯化。收集主峰并在真空中浓缩从而产生N-环丁基-8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺，其为胶(32mg，0.073mmol，36％)。LCMS RT＝4.76min。M+1＝436。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.1(2H,t,J＝12Hz),1.3-1.9(11H,m),1.9(3H,s),2.2(1H,br m),2.9(1H,br m),3.9(3H,s),4.3(2H,br s),7.0(1H,q,J＝6Hz,J’＝4Hz),7.25(1H,s),7.55(1H,d,J＝6Hz),8.2(1H,d,J＝4Hz),8.5(1H,s)。

2)合成N-[[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]环丁胺(实施例427)

i)3-[8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

将在乙腈(25mL)中的5-溴-4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.0g，4.0mmol)用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲醇(705mg，16mmol)和碳酸钾(2.208g，16mmol)在回流下处理4h。然后将反应物在真空中浓缩成胶并且分配在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间。分离乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生黄色胶。对胶以在二氯甲烷中的2-8％甲醇的梯度，在100g柱上进行二氧化硅柱层析。收集主要的第一级分并在真空中浓缩成胶。将胶与二乙醚(20mL)一起研磨并且静置结晶达数分钟。倾去二乙醚并将晶体在真空中干燥从而产生3[8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(1.297g，3.66mmol，91％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.42(2H,dd,J＝12Hz,J’＝4Hz),1.67(2H,d,J＝4Hz),1.82(1H,br s),1.98(3H,br m),2.48(2H,四重峰,J＝4Hz),3.64(2H,d,J＝4Hz),4.7(2H,br s),7.32(1H,s),8.45(1H,s)。

ii)3-[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇

将在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)中的3[8-(5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(350mg，1.0mmol)用2M碳酸钠水溶液(3mL)，(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(612mg，4.0mmol)，乙酸钯(40mg)和三苯基膦(40mg)处理并在微波中在85℃加热1h。然后将反应物倒入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中并摇晃。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生胶。将胶通过制备型HPLC方法6a)纯化。收集主峰从而产生3[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇，其为胶(352mg，0.93mmol，93％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.18(2H,d,J＝6Hz),1.4(2H,d,J＝6Hz),1.56(2H,m),3.45(2H,J＝4Hz),3.9(3H,s),4.2(2H,m),7.0(1H dd,J＝4Hz,J’＝4Hz),7.27(1H,s),7.55(1H,d,J＝4Hz),8.15(1H,d,J＝4Hz,),8.5(1H,s)。

iii)8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲醛

在室温向[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(0.20g，0.52mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液一次性加入Dess-Martin过碘烷(0.26g，0.62mmol)并将所得的悬浮液在室温搅拌48h。将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤并将所得的滤液用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用盐水(10mL)洗涤，分离，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下浓缩从而产生浅黄色胶(0.22g)。对残余物进行急骤柱色谱法(二氧化硅凝胶，10g SNAP，梯度洗脱：20％乙酸乙酯/石油醚至50％乙酸乙酯/石油醚)从而产生所需的产物，为无色胶(0.086g，0.23mmol，43％)。LCMS：Rt＝5.95，381(M+1)。

iv)N-[[8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]环丁胺

在氮气氛下向8-[5-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲醛(0.086g，0.23mmol)在无水四氢呋喃(4.0mL)中的搅拌的溶液加入纯的环丁基胺(0.046mL，0.53mmol)，之后加入二丁基二氯化锡(0.008g，0.03mmol)在无水四氢呋喃(0.5mL)和纯的苯基硅烷(0.04mL，0.27mmol)中的溶液。使用微波反应器将反应混合物在105℃加热1h。将反应混合物分配在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间。分离水相并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，分离，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下浓缩从而产生非常浅的黄色的胶(0.25g)。将不纯的产物通过制备型HPLC(P方法1)纯化从而产生所需的产物的甲酸盐，为浅褐色胶(52mg)。将所述物质溶解在10％MeOH/DCM中并加载到SCX柱上，用二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)和在甲醇中的2M NH₃洗涤从而获得所需产物的游离碱，为无色胶(47.8mg，0.11mmol，49％)。LCMS：Rt＝3.61，436(M+1)。

使用合适的原料通过方法S制备的其他化合物列在表1中。

方法T

1)合成5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶(实施例308)

i)2-甲基磺酰基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶

将在乙腈(10.0mL)中的2,4-二(甲基磺酰基)-5-苯基-呋喃并[2,3-d]-嘧啶(400mg，1.14mmol)用4-(2-吡咯烷-1-基乙基氧基甲基)哌啶(360mg，1.7mmol)和碳酸钾(219mg，1.71mmol)处理并在微波中在120℃加热30min。将反应物在真空中浓缩成胶并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成胶。将胶通过制备型HPLC(碱性方法6)纯化，从而产生甲基磺酰基-5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶(96mg，0.198mmol，17％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.07(2H,m),1.52(2H,br d,J＝8Hz),1.75(5H,br s),2.5(4H,bs),2.6(2H,t,J＝5Hz),2.8(2H,t,J＝8Hz),3.18(2H,d,J＝4Hz),3.35(3H,s),3.5(2H,t,J＝4Hz),4.05(2H,d,J＝8Hz),7.4(5H,m),7.6(1H,s)。

ii)5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶(实施例308)

在连续搅拌的情况下，将在乙醇(5.0mL)中的2-甲基磺酰基-5-苯基-4[4-2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]-嘧啶嘧啶(75mg，0.15mmol)用硼氢化钠(15mg，0.38mmol)在20℃处理30min。再加入30mg硼氢化钠并将反应物在20℃再搅拌1h。再加入60mg硼氢化钠并将反应物在20℃再搅拌1hr，然后在真空中浓缩成胶并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。分离二氯甲烷层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成胶。将胶通过制备型HPLC纯化从而产生5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]呋喃并[2,3-d]嘧啶(53mg，0.13mmol，84％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:1.02(2H,m),1.5(2H,m),1.75(6H,m),2.45-2.8(9H,m),3.2(2H,d,J＝8Hz),3.5(2H,t,J＝8Hz),3.95(2H,d,J＝12Hz),7.35-7.45(5H,m),7.52(1H,s),8.45(1H,s).LCMS RT＝5.14min.M+1＝407。

使用合适的原料通过方法T制备的其他化合物列在表1中。

方法U

1)合成2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[(1S,5R)-3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例366)

i)2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

在氮气氛下将二异丙基胺(0.755mL，5.33mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液用丙酮/冰浴冷却至-55℃。加入在己烷中的丁基锂(2.0mL，4.98mmol，2.5M)并使温度上升至0℃达10min。将混合物冷却至-55℃并加入2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.00g，3.56mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物搅拌1hr，保持温度在-55℃。加入氯甲酸甲酯(0.561mL，7.11mmol)并使混合物上升至室温。将其搅拌4hr。加入水(20mL)以猝灭反应。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色固体。(1.63g)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(50g柱；洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯0至10％；通过UV触发器收集)。合并对应于主峰的级分并蒸发从而产生目标化合物，为黄色固体(1.24g)。m/z[M+H]⁺338.9/340.9。保留时间4.89min(LCMS方法+ve6min)。

ii)2-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.106g，0.683mmol)溶解在乙醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中。加入三乙胺(0.166mL，1.18mmol)和2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.200g，0.590mmol)并将混合物在室温搅拌5hr。将其用二氯甲烷(2mL)和水(2mL)稀释。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x2mL)萃取。蒸发合并的有机层从而产生黄色油(281mg)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯0至20％；收集所有输出)。合并对应于主峰的级分并蒸发从而产生目标化合物，为黄色固体(0.177g)。m/z[M+H]⁺458.0/460.0。保留时间5.30min(LCMS方法+ve6min)。

iii)2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N,N-二甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(实施例366)

在氮气氛下将氢化钠(62mg，1.54mmol，60％w/w，在矿物油中)加入到5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(165mg，0.773mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌的溶液。将混合物搅拌3min然后加入2-氯-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(177mg，0.387mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。将混合物加热至回流(70℃)达1.5hr然后冷却至室温。加入甲醇(5mL)以猝灭反应。加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤-形成难处理的乳液。将混合物在真空下浓缩以除去有机溶剂。加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生黄色固体。质量：0.358g。将此溶解在甲醇中并施加到Biotage KP-NH₂柱(10g，用甲醇平衡)。将柱用甲醇(2个柱体积)处理然后用在甲醇中的0.5M甲酸(2个柱体积)处理。将酸溶液蒸发从而产生黄色固体。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇0至10％；收集所有输出)。合并对应于主峰(宽)的级分并蒸发从而产生黄色固体。质量：170mg。通过LCMS分析：含有2-[(2-叔丁氧基羰基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]-4-[(3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的混合物。m/z[M+H]⁺621.1。保留时间5.10min(LCMS方法+ve6min)。

将三乙胺(0.116mL，0.8215mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.215g，0.5477mmol)加入到不纯的2-[(2-叔丁氧基羰基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(170mg)在乙腈(4mL)中的悬浮液。加入在四氢呋喃(0.7mL，2M)中的二甲基胺，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯(4mL)和饱和的氯化铵水溶液(4mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色固体(239mg)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯20至70％；通过UV触发器收集)。通过LCMS观察若干峰，所有都含有5-[6-(二甲基氨基甲酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。合并所有收集的级分从而得到含有5-[6-(二甲基氨基甲酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的混合物，为黄色固体(200mg)。

将二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)加入到含有5-[6-(二甲基氨基甲酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的混合物(200mg)并将混合物搅拌2hr。将溶剂蒸发。将残余物溶解在甲醇中并施加到SCX柱(10g，用甲醇平衡)。将柱用甲醇(2个柱体积)和在甲醇中的0.5M氨(2个柱体积)洗涤。将氨溶液蒸发从而产生黄色油。质量：136mg。将这通过LCUV纯化(酸性方法1)。通过LCMS鉴定对应于目标化合物的峰并且合并相应的级分并蒸发。将残余物溶解在甲醇中并施加到MP-TsOH柱(1g，用甲醇平衡)。将柱用甲醇(2个柱体积)洗涤然后用在甲醇中的0.5M氨洗涤(2个柱体积)。将氨溶液蒸发从而产生目标化合物(22mg)，为黄色油。m/z[M+H]⁺548.2。保留时间3.07min(LCMS方法+ve6min)。

使用合适的原料通过方法U制备的其他化合物列在表1中。

方法V

1)合成1-[[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮(实施例244)

i)4-氯-2-(氯甲基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶

将2-(氯甲基)-5-苯基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1.50g，过量烯胺)在氧氯化磷(23mL)中的悬浮液加热至回流(105℃)过夜。将反应物冷却并将溶剂蒸发。加入甲苯(30mL)并将混合物再次蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中。将其用水(1x100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发从而产生目标化合物，为黄色固体(1.45g)。m/z[M+H]+294.8/296.8。保留时间4.99min(LCMS方法+ve6min)。将其用于下一步而不进行进一步纯化。

ii)[1-[2-(氯甲基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲醇

将4-哌啶甲醇(0.85g)加入到4-氯-2-(氯甲基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.45g)在乙醇(70mL)中的悬浮液。加入三乙胺(1.4mL)并将混合物在室温搅拌24hr。将溶剂蒸发并将残余物溶解在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发从而产生灰白色泡沫(1.76g)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(50g柱；洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯0至50％；通过UV触发器收集)。合并对应于主峰的级分并蒸发从而产生目标化合物，为白色泡沫(1.10g)。m/z[M+H]+373.9/375.9。保留时间4.67min(LCMS方法+ve6min)。

iii)1-[[4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮

在氮气氛下将氢化钠(25mg，60％w/w，在矿物油中)加入到2-吡咯烷酮在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将混合物搅拌10min然后加入[1-[2-(氯甲基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]甲醇(100mg)。将混合物在室温搅拌2hr。将溶剂蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发从而产生目标化合物(96mg)，为黄色固体。m/z[M+H]+424.0。保留时间3.95min(LCMS方法+ve6min)。将其用于下一步反应而不进行纯化。

iv)1-[[4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮

将四溴甲烷(120mg)加入到1-[[4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮(102mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。加入聚苯乙烯支持的三苯基膦(polystyrene-supportedtriphenylphosphine)(0.35g，2.04mmol g-1)并将混合物在室温搅拌过夜。将固体物质滤除并将溶剂蒸发从而产生目标化合物，为黄色固体(160mg)。m/z[M+H]+484.9/486.9。保留时间4.97min(LCMS方法+ve6min)。将其用于下一步反应而不进行纯化。

v)1-[[4-[4-[[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮(实施例244)

将1-[[4-[4-(溴甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-2-酮(160mg)在N,N’-二甲基氨基吡咯烷(0.5mL)中的溶液在微波中加热至150℃达30min(两次)。进行了不成功的将所得的暗褐色固体溶解在乙酸乙酯和水中的尝试。将溶剂蒸发并将残余物溶解在二甲亚砜和甲醇(1:1)中，然后通过LCUV纯化(碱性方法F)。合并含有目标化合物的级分(通过LCMS)并蒸发。将所得的褐色油再次通过LCUV纯化(碱性方法A)从而产生目标化合物(12mg)，为褐色玻璃。m/z[M+H]+519.0。保留时间2.88min(LCMS方法+ve6min)。

使用合适的原料通过方法V制备的其他化合物列在表1中。

方法W

1)合成2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-N-甲基-乙酰胺(实施例252)

i)2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]乙酸甲酯

在室温将溴乙酸甲酯(15μL，0.158mmol)逐滴加入到N-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]环丁胺(50mg，0.132mmol)和碳酸铯(51mg，0.158mmol)在无水DMF(4mL)中的搅拌的悬浮液。将反应物搅拌2h，然后加入水和乙酸乙酯并分离有机层。将水层进一步用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有机层，用水洗涤，藉由通过疏水玻璃料干燥并在真空中浓缩从而产生2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]乙酸甲酯，为无色油(37mg)。LCMS RT＝3.20。M+1＝451。

ii)2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-N-甲基-乙酰胺(实施例252)

在0℃，在氮气氛下，将三甲基铝溶液(2M，在己烷中，123μL，0.246mmol)加入到甲基胺(2M，在THF中，123μL，0.246mmol)在DCM中的搅拌的溶液。将反应物搅拌15min然后使其温热至室温。在搅拌30分钟后，逐滴加入在DCM(0.5mL)中的2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]乙酸甲酯(37mg，0.082mmol)并将反应物搅拌2h。再加入123μL三甲基铝和123μL甲基胺并将反应物在室温搅拌过夜。然后将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(洗脱0至5％v/v的在DCM中的7M氨/甲醇)，从而产生2-[环丁基-[[1-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(6mg)。LCMS RT＝3.01。M+1＝450。

使用合适的原料通过方法W制备的其他化合物列在表1中。

方法X

1)合成[5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲醇(实施例281)

在氮气氛下，在0℃，向5-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.170g，0.354mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的溶液经由注射器逐滴加入在THF中的DIBAL-H1M溶液(1.42mL，1.42mmol)。将反应物搅拌30分钟，之后使其温热至室温。将反应物用饱和的Rochelle氏盐(Rochelle’s salt)(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用预备的色谱法，使用碱性洗脱剂，将反应物纯化，从而产生标题产物(0.0043g，3％)。LCMS：R_t＝2.76，453(M+1)。

使用合适的原料通过方法X制备的其他化合物列在表1中。

方法Y

1)合成5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例184)

i)2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯

将在N,N-二乙基苯胺(50mL)和氧氯化磷(150mL)中的2-[5-(4-氟苯基)-4-氧-4-H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯(10g，0.0301mol)加热至115℃达4.5小时。将混合物在真空中浓缩并将残余物倒入冰水中并使其静置过夜。将水溶液用碳酸氢钠中和，过滤，然后用DCM萃取。再用10g的2-[5-(4-氟苯基)-4-氧-4-H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯和与第一批合并的DCM提取物重复反应。在真空中除去溶剂并将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，首先用石油醚/DCM50:50v/v洗脱，然后用石油醚/DCM25:75v/v洗脱，继之以用DCM(100％)洗脱。进一步用在DCM中的25％二乙醚从柱上洗脱级分。将级分通过TLC分析，合并并浓缩从而产生2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯，为褐色固体(14g)。LCMS RT＝4.83min，M+1＝351。

ii)2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇

在氮气氛下，将2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯(9.98g，0.285mol)溶解在无水THF(100mL)中。向此加入二异丁基氢化铝(1M，在THF中，95mL)。将反应物在室温搅拌5.5小时，之后通过小心加入到Rochelle氏盐的饱和溶液中而猝灭。将混合物搅拌1hr，然后使其静置过夜。将混合物用DCM(3x700mL)萃取，然后合并萃取物，干燥并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用DCM洗脱，然后用3:1v/v DCM/乙酸乙酯洗脱。将级分通过TLC分析，合并并浓缩从而产生2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇，为褐色固体(4g)。LCMS RT＝4.25min，M+1＝309。

iii)2-[5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇

将2-[4-氯-5-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇(150mg，0.0005mol)，三乙胺(0.214mL，0.00154mol)和4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(0.091g，0.00055mol)溶解在乙醇(5mL)中并温热至55℃达2小时。然后将反应物倒在冰上并用DCM萃取。有机层藉由通过PTFE玻璃料干燥并在真空中浓缩从而产生2-[5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇(180mg)。LCMS RT＝4.33min。M+1＝402。

iv)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(实施例184)

将2-[5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙醇(20mg，0.05mmol)溶解在THF(1mL)中，向其加入三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和甲磺酰氯(0.1mmol)。将反应物在50℃搅拌2小时，然后加入吡咯烷(18mg，0.25mmol)并将反应物在50℃搅拌过夜。将反应物分配在水和DCM之间。将有机层在真空中浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化，利用在甲醇中的7.5％7M氨/DCM v/v洗脱，从而产生5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(10mg)。LCMS RT＝3.28min。M+1＝455。

2)合成2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例183)

i)2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2基]乙酸

将2-(4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.285mmol)，4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(52mg，0.314mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)溶解在乙醇(4mL)中并加热至65℃达6小时。然后将反应物在微波中加热至150℃达10min。将反应物倒在冰上并用DCM萃取。将萃取物合并并在真空中浓缩。将残余物溶解在非无水THF(2mL)中并加入氢氧化锂一水合物(48mg)。将反应物在室温搅拌过夜，然后加入另一部分的氢氧化锂一水合物(10mg)并将反应再搅拌2小时。将反应混合物在IsoluteNH₂SPE柱上纯化(洗脱在甲醇中的氨)，从而产生2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2基]乙酸(107mg)。

ii)合成2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例183)

将2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2基]乙酸(24mg，0.06mmol)，吡咯烷(5mg，0.067mmol)，HATU(26mg)和三乙胺(0.025mL)在乙腈(2mL)中在50℃搅拌20小时。将反应物分配在水和DCM之间。将有机层分离并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，洗脱在DCM中的10％甲醇。将分离的条带通过制备型TLC再纯化，洗脱乙酸乙酯，从而产生2-[4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(3mg)。LCMS RT＝4.61min。M+1＝451。

使用合适的原料通过方法Y制备的其他化合物列在表1中。

方法Z

1)合成1-[4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(实施例337)

i)8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

将四氢呋喃(2mL)和三乙胺(0.10mL，0.71mmol)加入到2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.356mmol)和8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(68mg，0.53mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)并分离各层。水层用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生褐色固体(127mg)。将此通过二氧化硅色谱法纯化(10g柱；洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯0至30％；收集所有输出)。鉴定一组级分并合并相关级分并蒸发从而产生褐色固体(83mg)。将此再次提供LCUV纯化(酸性方法1)从而产生目标化合物，为白色固体(44mg)。m/z[M+H]⁺372.0/373.9。保留时间4.74min(LCMS方法+ve6min)。

ii)1-[4-[3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

将8-(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(44mg，0.12mmol)悬浮在乙腈(3mL)中。加入吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(36mg，0.24mmol)和三乙胺(0.067mL，0.47mmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30min(两次)。再加入几批吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(36mg，0.24mmol)和三乙胺(0.067mL，0.47mmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30min。将溶剂蒸发并将残余物通过LCUV纯化(酸性方法1)从而产生目标化合物，为白色固体(44mg)。m/z[M+H]⁺450.1。保留时间3.75min(LCMS方法+ve6min)。

iii)1-[4-[3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺

将Dess-Martin过碘烷(50mg，0.12mmol)加入到1-[4-[3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(40mg，0.089mmol)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(2mL)并分离各层。将水层用二氯甲烷(2x2mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1x2mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并蒸发从而产生目标化合物，为白色固体(46mg)。m/z[M+H]⁺448.1。保留时间3.59min(LCMS方法+ve6min)。

iv)1-[4-[3-(环丁基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(实施例337)

将二丁基二氯化锡(5mg，0.016mmol)加入到1-[4-(3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺(40mg，0.089mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。加入环丁基胺(0.02mL，0.23mmol)，之后加入苯基硅烷(0.03mL，0.24mmol)，并将混合物在微波中加热至100℃达2hr。将反应物用甲醇猝灭，然后施用到SCX柱(10g，用甲醇平衡)。将其用甲醇(2个柱体积)洗涤，然后用在甲醇中的0.5M氨(2个柱体积)洗脱。将氨溶液蒸发从而产生灰白色固体(35mg)。将这通过LCUV纯化(酸性方法1)。合并含有目标化合物的级分并蒸发从而产生白色固体，将其溶解在甲醇中并施加到SCX柱(2g，用甲醇平衡)。将其用甲醇(2个柱体积)洗涤并且用在甲醇中的0.5M氨(2个柱体积)洗脱。将氨溶液蒸发从而产生目标化合物，为白色固体(16mg)。m/z[M+H]⁺503.1。保留时间2.99min(LCMS方法+ve6min)。

方法AA

1)合成N-异丙基-4-[3-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

i)4-[3-(2-羟基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将4-[3-(2-羟基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1.87g，3.89mmol)在DMF(20mL)中在0℃搅拌。加入三乙胺(0.795g，1.10mL，7.78mmol)，之后加入甲磺酰氯(0.682g，0.461mL，5.84mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将所得的残余物放入DCM(100mL)中，用水(2x100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩从而产生4-[3-(2-羟基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(2.67g)。

LCMS：纯度97％，RT＝4.27min，M+1＝559.20

ii)4-[3-(2-氨基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将甲磺酸2-[[8-[6-(异丙基氨基甲酰基)-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲氧基]乙酯(0.3g，0.5mmol)溶解在NMP(2mL)中。加入叠氮化钠(0.2g，3mmol)并将反应物在微波中加热至150℃达30分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(2x20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将所得的残余物溶解在THF(5mL)中。加入三苯基膦(0.2g，0.8mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。将其加热至回流达5小时。在减压下除去溶剂。将所得的残余物放入DCM中，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过急骤色谱法纯化，用DCM至90/10/1DCM/MeOH/NH₄OH的梯度洗脱，从而产生4-[(1R,5S)-3-(2-氨基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(100mg)。

LCMS：纯度100％，RT＝3.45min，M+1＝480.20

iii)N-异丙基-4-[3-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将4-[3-(2-氨基乙氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-N-异丙基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(0.1g，0.2mmol)在DCM(10mL)中在0℃搅拌。加入三乙胺(0.04g，0.06mL，0.4mmol)，之后加入甲磺酰氯(0.04g，0.02mL，0.3mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将所得的残余物放入DCM中，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物通过酸性制备型HPLC(方法1)纯化。合并所需的级分并在减压下浓缩。将残余物放入DCM中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩从而产生N-异丙基-4-[3-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(41mg)。

LCMS：纯度100％，RT＝4.10min，M+1＝558.20

使用合适的原料通过方法Z制备的其他化合物列在表1中。

生物学测试

使用人工全细胞膜片(whole-cell patch)技术评估针对由异源四聚体Kir3.1/3.4编码的重组G蛋白激活的内向整流电流的化合物活性。异源四聚体形成形成孔的(pore-forming)通道，所述通道传导心脏中的乙酰胆碱/腺苷激活的钾电流。

Kir3.1/3.4电生理学方法

关于全细胞膜片钳研究，将细胞(稳定转染大鼠Kir3.1/3.4的人胚胎肾293)接种在盖玻片上，之后进行记录。以使分离的细胞能够被选择以用于膜片钳实验的密度将细胞接种在无菌30mm培养皿中。将培养皿存放在湿润的，通气的(5％CO₂)37℃培养器中直至使用。

在使用由Pulse Software(Ver8.5x/8.6x/8.7x，HEKA，Germany)控制的HEKA EPC-9/10放大器在膜片电极和细胞之间形成巨欧姆阻抗封接(gigaohm seal)之后，进行膜电流的全细胞膜片钳记录。将接种有细胞的盖玻片放置在安装在倒置显微镜的镜台上的记录室中。在实验期间，连续地用经由接近细胞放置的套管递送的电解液(bather solution)浇盖目的细胞以使得能够控制胞外溶液环境。仅那些电流<-500pA(在-140mV的电流下)的细胞被用于实验。在实验期间，补偿串联电阻最少70％。

电生理学电压阶跃方案和数据分析如下进行。以5kHz进行数据采样，并以2.5kHz的–3dB带宽过滤。细胞保持在–60mV的电压。通过去极化电压阶跃至+60mV(100ms)引发电流，之后渐变复极化(ramp-repolarisation)(0.4V.s^-1)至-140mV(100ms)，之后回到-60mV。在整个实验过程中，每10s重复施用命令波形。在-140mV在1-99％的时间期间的平均电流使用Pulsefit软件(v8.x，HEKA，Germany)分析。重复施用电压方案以在浴液(bather)中实现稳定的电流基线，之后经由接近研究中的细胞的套管浇盖测试物质。在重复施用和记录时间电压方案的过程中使得测试物质平衡。在达到稳态抑制后，用不含有外部氯化钾(被等摩尔的NaCl替换)的相同的电解液浇盖细胞。在钾不存在的情况下进行相同的电流测量以评估在-140mV的被动渗漏。从对照和稳态药物电流值中减去渗漏电流。相对于对照减除渗漏的药物前(pre-drug)值，计算在测试物质存在下减除渗漏的电流的百分比抑制。内部膜片-移液管溶液含有(以mM计)：110KCl，20NaCl，0.9GTPγS，5Mg-ATP，5EGTA，10HEPES，pH7.2(用KOH校正)。外部浇注液的组成为(以mM计)：150(或160)NaCl，10(或0)KCl，3CaCl₂，1MgCl，10HEPES，pH7.4(用NaOH校正)。

Kir3.1/3.4Q-膜片方法

关于使用Sophion Q-膜片的自动化膜片钳研究，进行累积浓度-响应实验以确定针对离子通道靶标的化合物活性。使用稳定表达Kir3.1/3.4的HEK293细胞，使用QPatch-16或QPatch-48(Sophion Bioscience A/S)，进行电压钳实验。在电压钳下以0.1Hz的频率，将电压波形(V_保持-20mV，阶跃至60mV达100ms，在500ms内渐变至-120mV，保持在-120mV达100ms，之后回到V_保持)重复施加到细胞以引发Kir3.1/3.4电流。在不存在(I_对照)和存在(I_药物)的情况下测量在-120mV下的平均电流。通过除去外部钾(I_零)进行被动渗漏的评估。将渗漏电流从对照和药物记录中减除。电流抑制(％)被计算为{1-[(I_药物–I_零)/(I_对照–I_零)]}*100。用S形曲线函数拟合数据从而产生IC₅₀和Hill系数。外部实验缓冲液的组成为(以mM计)：40NaCl，100KCl，5CaCl₂，1MgCl₂，10HEPES pH7.4。内部溶液的组成为(以mM计)：。40K-葡萄糖酸盐，60KF，20NaCl，5Mg-ATP，0.9GTPgS，20EGTA，pH7.2。将化合物配制在DMSO中并在缓冲液中稀释从而产生0.03-10μM的最终药物浓度和0.1-0.3％的最终DMSO浓度。

经由电生理学方法获得的IC₅₀数据被提供在表1中，并且经由Q-膜片方法获得的IC₅₀数据被提供在表2中：

A对应于小于500nM的IC₅₀；

B对应于大于500nM而小于3000nM的IC₅₀；并且

C对应于大于3000nM而小于10,000nM的IC₅₀。

如果化合物的IC₅₀低于10,000nM，则认为其是“有活性的”。

表1

合成方法和生物学活性概述

表2

合成方法和生物学活性概要

参考文献

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文献类型：摘要

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文献类型：摘要

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Claims

1.式(I)的化合物

或其药用衍生物，其中：

A是O或S；

X是N或CR³ _II；

V是N或CR³ _III；

Z是N或CR³ _IV；

其中V，X和Z中的一个或两个是N；

R³ _II，R³ _III和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J，前提条件是R³ _I是–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _II，R³ _III和R³ _IV中的至少一个是作为–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^cR^d)–J存在；

其中R^a和R^b连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键、任选取代的C_1-2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连，其中所述任选桥连的、任选取代的杂环烷基环选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢-1,3-嗪基，六氢嘧啶基，1,4-噻嗪烷基，氮杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，和1,4-硫氮杂环庚烷基；

其中R^c和R^d连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键、任选取代的C_1-2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0，1或2；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，2或3；

其中当W是任选取代的杂环烷基时，它可以任选地通过键、任选取代的C_1-2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连；

z是0，1或2；

R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；

R¹⁴是任选取代的烷基，

其中所述任选的取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，-OH，-NO₂，-CN，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，-SO₃H，-SOC_1-6烷基，-SO₂C_1-6烷基，-NHSO₂C_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NHC_1-6烷基，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-NHSO₂NH₂，-NHSO₂NHC_1-6烷基，-NHSO₂N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基SO₂NH₂，-NC_1-6烷基SO₂NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基SO₂N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)H，-C(＝O)C_1-6烷基，-NHC(＝O)C_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，＝O，-N(C_1-6烷基)₂，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHC_1-6烷基，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH₂，-NHC(＝O)NHC_1-6烷基，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NH₂，-NC_1-6烷基C(＝O)NHC_1-6烷基，-NC_1-6烷基C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(＝NH)NHC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NC_1-6烷基)NH₂，-C(＝NC_1-6烷基)NHC_1-6烷基，-C(＝NC_1-6烷基)N(C_1-6烷基)₂，-C_1-6烷基，-C_3-6环烷基，-C_3-6杂环烷基，2-咪唑啉酮-3-基，1-C_1-6烷基-2-咪唑啉酮-3-基，C_1-6烷基C_3-6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1-6烷氧基芳基，-C_1-6亚烷基–NHSO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–NC_1-6烷基SO₂C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂NH₂，-C_1-6亚烷基–SO₂NHC_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–SO₂N(C_1-6烷基)₂，–Z^tH，–Z^t-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基–Z^tH，–Z^t-C_3-6环烷基，或-C(＝O)NHC_1-6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1-6烷基)，

其中所述化合物不是：

2-苄基-5-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，

1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺,

1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺,

1-(5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺,

1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺,

1-(5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺,

1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

1-[5-(4-溴-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮，

1-(5-对甲苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

1-(6-甲基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，

2-[1-(5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-环己醇，

4-{4-[2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-吗啉-4-基]-哌啶-1-基}-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶，或

2.权利要求1所述的化合物，其中A是S，Z是N并且V是CR³ _III。

3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是N。

4.任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹是苯基。

5.任一前述权利要求所述的化合物，其中R²选自H，三氟甲基，取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，CO₂R⁷，任选取代的？唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴。

6.任一前述权利要求所述的化合物，其中R³ _I选自三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，任选取代的环烷基-J和–(NR^aR^b)–J。

7.任一前述权利要求所述的化合物，其中R³ _III选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J。

8.任一前述权利要求所述的化合物，其中R³ _I是–(NR^aR^b)–J。

9.任一前述权利要求所述的化合物，其中R³ _I是–(NR^aR^b)–J，V是CR³ _III并且R³ _III是H或–(NR^cR^d)–J并且，在至少一种情况中，J是–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W。

10.任一前述权利要求所述的化合物，其中q是0或1。

11.任一前述权利要求所述的化合物，其中q是1。

12.任一前述权利要求所述的化合物，其中t是0，1或2。

13.任一前述权利要求所述的化合物，其中t是2。

14.任一前述权利要求所述的化合物，其中L是O。

15.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L是–N(G)–。

16.任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹²和R¹³在每种情况中是H。

17.任一前述权利要求所述的化合物，其中W是任选取代的杂环烷基。

18.药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种权利要求1-17中任一项所述的化合物和任选地一种或多种药用赋形剂。

19.权利要求1-18中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗。

20.治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的疾病或病症或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)的化合物

或其药用衍生物、或组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选地一种或多种药用赋形剂，

其中：

A是O或S；

X是N或CR³ _II；

V是N或CR³ _III；

Z是N或CR³ _IV；

其中V，X和Z中的一个或两个是N；

R³ _II，R³ _III，和R³ _IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基-J和–(NR^cR^d)–J，前提条件是R³ _I是–C≡C–J，任选取代的环烷基-J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³ _II、R³ _III、和R³ _IV中的至少一个是作为–C≡C–J、任选取代的环烷基-J、或–(NR^cR^d)–J存在；

J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，

其中

q是0，1或2；

L是–O–或–N(G)–；并且

G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；

M是–(CR¹²R¹³)_t–；

t是0，1，2或3；

z是0，1或2；

R¹⁴是任选取代的烷基，

21.权利要求20所述的方法，其中所述方法用于治疗心血管疾病，如心房颤动(AF)，心房扑动(AFL)，房室(AV)功能障碍和窦房结(SAN)功能障碍；预防室上性心律失常的复发，所述室上性心律失常包括AF和AFL；保持窦性心律；室上性心律失常的终止和心脏复律；治疗窦房结功能障碍；治疗AV节功能障碍，包括AV阻断；治疗传导功能障碍；预防或逆转心房结构和离子重塑；预防血栓形成，血栓栓塞和血栓栓塞性疾病，如卒中，心肌梗死，和外周血管病；改善心肌收缩性；治疗代谢病，如糖尿病；调节神经-内分泌功能；调节垂体激素的分泌；治疗神经病和神经精神病，如疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍和癫痫；和治疗癌症，如乳腺癌。

22.权利要求20所述的化合物或组合物，其用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的疾病或病症或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症的方法中，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)的化合物或包含至少一种式(I)的化合物的组合物。

23.权利要求22所述的化合物或组合物，其中所述方法用于治疗心血管疾病，如心房颤动(AF)，心房扑动(AFL)，房室(AV)功能障碍和窦房结(SAN)功能障碍；预防室上性心律失常的复发，所述室上性心律失常包括AF和AFL；保持窦性心律；室上性心律失常的终止和心脏复律；治疗窦房结功能障碍；治疗AV节功能障碍，包括AV阻断；治疗传导功能障碍；预防或逆转心房结构和离子重塑；预防血栓形成，血栓栓塞和血栓栓塞性疾病，如卒中，心肌梗死，和外周血管病；改善心肌收缩性；治疗代谢病，如糖尿病；调节神经-内分泌功能；调节垂体激素的分泌；治疗神经病和神经精神病，如疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍和癫痫；和治疗癌症，如乳腺癌。

24.权利要求20所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的疾病或病症或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症。

25.权利要求24所述的用途，其中所述药物用于治疗心血管疾病，如心房颤动(AF)，心房扑动(AFL)，房室(AV)功能障碍和窦房结(SAN)功能障碍；预防室上性心律失常的复发，所述室上性心律失常包括AF和AFL；保持窦性心律；室上性心律失常的终止和心脏复律；治疗窦房结功能障碍；治疗AV节功能障碍，包括AV阻断；治疗传导功能障碍；预防或逆转心房结构和离子重塑；预防血栓形成，血栓栓塞和血栓栓塞性疾病，如卒中，心肌梗死，和外周血管病；改善心肌收缩性；治疗代谢病，如糖尿病；调节神经-内分泌功能；调节垂体激素的分泌；治疗神经病和神经精神病，如疼痛，抑郁，焦虑，注意缺陷/多动障碍和癫痫；和治疗癌症，如乳腺癌。