JP5302883B2 - 医薬組成物用のmnk1/mnk2阻害活性を有するチエノピリミジン - Google Patents
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Description
Xは、単結合、O、S、SO2、CH2、CHR1a、CR1aR1b、CH(ハロゲン)、C(ハロゲン)2、C=O、C(O)NR1a、NHまたはNR1aであり、R1aおよびR1bは、C1−6アルキル、C1−6アルキルC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキル3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)であり、R1aおよびR1bは、1個またはそれ以上のR9で任意選択的に置換されており;
R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキル3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C6−10アリール、C1−6アルキルC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C1−6アルキルC5−10ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)であり、R1は、1個またはそれ以上のR9で任意選択的に置換されており;
または、Xが、NR1a、CHR1a、C(O)NR1aまたはCR1aR1bである場合、R1は、R1aおよびそれらが結合しているNまたはC原子と一緒になって、5または6員環の飽和、不飽和または芳香族炭素環式または複素環式環を形成してよく、該環は、N、SおよびOから選択される1個またはそれ以上の付加的へテロ原子を有してよく、該環は、1個またはそれ以上のR9で置換されていてよく;
R2およびR3は、同じかまたは異なり、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C1−6アルキルC5−10ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C1−6アルキル3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)から選択されるか、または、それらが結合しているC原子と一緒になって、C3−7シクロアルキルまたは3〜10員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、R2およびR3は、1個またはそれ以上のR9で任意選択的に置換されており;R2はR9であってもよく、R3は、ハロゲン、CN、OR11、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)S(O)2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)、オキソ(=O)(環は少なくとも部分的に飽和されている)、C(O)R11、C1−6アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、またはヘテロシクリルであってもよく;C1−6アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、1個またはそれ以上のR9で任意選択的に置換されており;
R4は、1個またはそれ以上のR9で置換されてもよい水素、C1−4アルキル、尿素、チオ尿素またはアセチルであり;
または、R4は、Xと一緒になって、5または6員環の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成してよく;
R5、R6、R7およびR8は、同じかまたは異なり、水素およびR9から独立して選択され;
または、R6およびR7は、5または6員環の飽和、不飽和または芳香族炭素環式または複素環式環を形成してよく、該複素環式環は、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し;
R9は、独立して、ハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)S(O)2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)、オキソ(=O)(環は少なくとも部分的に飽和されている)、C(O)R11、C1−6アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、またはN、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5または6員環の飽和、不飽和または芳香族ヘテロシクリルであり;C1−6アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、1個またはそれ以上のR10で任意選択的に置換されており;
R10は、独立に、ハロゲン、CN、OR11、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)S(O)2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)、オキソ(=O)(環は少なくとも部分的に飽和されている)、C(O)R11、C1−6アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R11、R11a、R11bは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルキル3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)から成る群から選択され、R11、R11a、R11bは、1個またはそれ以上のR9で任意選択的に置換されている)
またはその代謝物質、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩であり、
実施例
実施例1:本発明化合物の製造例
本発明の化合物、それらの誘導体および前駆体の一般的合成法
以下に、いくつかの一般的合成法を記載する。
経路A
・アミン基が酸を含有する場合、反応は塩基性化されない。
・反応は、典型的には、50mg規模で、1〜2mLの1M HCl中で行われて、>10mgの生成物を生じる。
・反応が沈殿物を生じない場合、溶媒を除去し、固形物を水でひいて、所望の生成物を得る。
・ピリミジン誘導体が主要な副生成物として形成され、熱いメタノールからの粉砕によって除去することができる。
経路B
・アミン基が酸を含有する場合、反応は塩基性化されない。
・反応は、典型的には、50mg規模で、2〜3mLのIPA中で行われて、>10mgの生成物を生じる。
・反応が沈殿物を生じない場合、溶媒を除去し、固形物を水でひいて、所望の生成物を得る。
・5,6−置換チエノピリミジンは、典型的には、より長い反応時間およびより高い温度を必要とする。
カルボン酸の、エステル、アミドおよびヒドロキサム酸への変換
経路C
カルボン酸(1.0当量)を、トルエン/メタノール[3:1]に懸濁し、0℃に冷却した。この混合物に、TMS−ジアゾメタン(Et2O中の2M溶液、1.3当量)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次に、室温に温め、反応が終了するまで攪拌した。溶媒を真空除去して、所望の生成物を得た。
出発メチルエステルを、ACE圧力管において、28% w/w NH4OH溶液(5〜10vol)に懸濁し、90℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた沈殿物を濾過によって分離した。濾過ケーキをアセトン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
出発メチルエステルを、ACE圧力管において、40% w/wメチルアミン溶液(7vol)に懸濁した。80℃で18時間加熱した後に、反応混合物を室温に冷ました。得られた沈殿物を濾過によって分離し、乾燥して、所望の生成物を得た。
出発メチルエステルを、50% w/wヒドロキシルアミン水溶液(7vol)に懸濁し、室温で18時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、得られた残渣をアセトンでひいた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
経路K
経路L
ニトロ−フェノール(1.0当量)を、アセトニトリル(10vol)に溶解し、炭酸カリウム(2.0当量)を添加した。室温で10分間攪拌した後に、1−ブロモ−2−クロロエタン(3.0当量)を添加し、反応物を80℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、無機物を濾過によって除去し、溶媒を真空除去した。得られた残渣を、精製せずに次の段階に使用した。
塩化アルキル(1.0当量)を、アセトニトリル(10vol)中の炭酸カリウム(2.0当量)およびアミン(2.0当量)の懸濁液に添加した。反応物を80℃に18時間加熱し、次に、冷ました。次に、無機物を濾過によって除去し、溶媒を真空除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
アリール−ニトロ化合物をエタノール(5vol)に溶解し、10% w/w炭素上パラジウム(10% w/w)を添加した。次に、混合物をN2で2回パージし、次に、H2雰囲気下に置き、18時間攪拌した。次に、反応物をN2で2回パージし、パラジウム残渣をセライトパッドでの濾過によって除去した。次に、溶媒を真空除去し、次に、所望のアニリンをいずれの付加的精製も行わずに次に進めた。
経路N
アミノ−安息香酸(1.0当量)をジオキサン(20vol)に懸濁し、水(50vol)中のNaOH(0.95当量)の溶液を10分間にわたって添加した。次に、混合物を0℃に冷却し、ジオキサン中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.4当量)の溶液を添加した。次に、反応混合物を室温で18時間攪拌し、次に、クエン酸(1.1当量)でクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
BOC保護アミノ−安息香酸(1.0当量)を、DCM(10vol)に懸濁し、懸濁液を−78℃に冷却した。次に、DAST(1.1当量)を懸濁液に滴下し、反応物を−78℃で攪拌した。反応が終了したら、混合物を室温に温め、次に、飽和NaHCO3(水性)溶液に注いだ。次に、混合物をDCMで2回抽出し、有機相を合わせ、5% NaHCO3(水性)溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して、所望の生成物を得た。
酸弗化物(1.0当量)およびアミン(1.1当量)を、DCM(50vol)に溶解し、トリエチルアミン(1.5当量)を添加した。次に、反応物を室温で18時間攪拌した。1M HClを反応物に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して、所望の生成物を得た。
BOC保護アニリン(1.0当量)を、ジオキサン(30vol)中の4M HClに懸濁し、室温で18時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。これによって、所望の生成物をHCl塩として得た。
経路Aに関する。
経路X
経路Aに関する。
ピリミジルジアミン(1.0当量)を、DCM(20vol)に溶解し、塩化スルホニルを添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、得られた残渣を準分取HPLCによって精製して、所望の化合物を得た。
特に好ましい化合物(化合物15)
合成経路
THF(360mL)中の3−フルオロ−4−ニトロベンゼンカルボン酸(18.0g、1.0当量、0.10mol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(56.7mL、8.0当量、0.78mol)およびDMF(1mL)を添加した。反応物を室温に温め、3.5時間攪拌し、その後、全ての出発物質を消費した。次に、塩化チオニルを真空除去して、3−フルオロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを黄色固形物として得た。これをDCM(360mL)に溶解し、その溶液を、水(360mL)中の880アンモニアの冷却溶液に強烈攪拌しながら滴下した。添加後に、反応物を室温で15分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、次に、濾液をさらに2回濾過した。3つの沈殿物をそれぞれシクロヘキサン(2×100mL)で洗浄し、真空乾燥し、合わせて、標記化合物を黄色固形物として得た(13.32g、72mmol、74%)。
LCMS:[M+H]+=入手不能、Rt=1.41分、100%純度
THF(50mL)中の3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(2.57mL、1.2当量、23.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウムを、油中60%の分散液(0.84g、1.1当量、20.91mmol)として添加し、次に、この混合物を0℃で30分間攪拌した。前記の混合物を、THF(30mL)中の3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド(3.5g、1.0当量、19.01mmol)の溶液に滴下し、室温で3.5時間攪拌した。反応を水でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を黄色固形物として得た(4.77g、18.9mmol、96% 補正済み)。
LCMS:[M+H]+=253、Rt=1.41分、100%純度
エタノール(200mL)中の4−ニトロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンズアミド(4.77g、18.15mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(0.5g、10% w/w)を添加し、フラスコを追加分のエタノール(20mL)で濯いだ。次に、反応物を窒素雰囲気下にパージし、H2(g)雰囲気下に置き、室温で18時間攪拌した。次に、反応物を、N2(g)でパージし、セライトパッドで濾過した。パッドをエタノール(100mL)で洗浄し、濾液を真空下に濃縮乾固して、標記化合物を白色固形物として得た(4.22g、18.9mmol、100% 補正済み)。
LCMS:[M+H]+=223、Rt=1.01分、100%純度
ACE圧力管を使用して、反応を4バッチで行った。4−アミノ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンズアミド(0.52g、1.0当量、2.34mmol)を、IPA(4mL)中の4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.40g、1.0当量、2.34mmol)の溶液に添加した。次に、反応混合物を120℃で18時間攪拌し、次に、冷ました。28% w/w水酸化アンモニウム溶液(4mL)、次に水(8mL)を添加し、反応物を合わせた。沈殿物を濾過によって分離し、水(4×50mL)で洗浄し、シンターで乾燥し、シクロヘキサン(8×50mL)で洗浄し、次に、真空乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た(2.71g、7.6mmol、81%)。
LCMS:[M+H]+=357、Rt=1.27分、100%純度
アッセイ原理:Mnk1、Mnk2aおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的(競合的)蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイによって評価した。アッセイ検出系は、ホスホ−特異性抗体に結合した小蛍光体標識ホスホ−ペプチド(リガンドと称す)を含んで成る。キナーゼ反応によって生じる生成物は、抗体結合に関して、リガンドと競合する。溶解状態でより低い旋光速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容に基づいて、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高度の偏光を有する。
実施例2a.Mnk1およびMnk2aインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトMnk1およびヒトMnk2aを、大腸菌中でGST融合蛋白質として発現させ、グルタチオンアフィニティクロマトグラフィによって>80%均質に精製し、予備活性化ERK2によってインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向/逆方向プライマー対:
配列番号1 5’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/
配列番号2 5’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG 及び
配列番号3 5’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/
配列番号4 5’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC
(下線を付した制限酵素認識部位を使用)をそれぞれ使用して、ヒトMnk1およびMnk2aの読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpGEX−4T1(Amersham,Sweden,cat.no.27−4580−01)のBamHIおよびSaII部位にクローン化した。これらのコンストラクトは、N−末端グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)タグを有する融合蛋白質としてのMnk1またはMnk2a(GST−Mnk1またはGST−Mnk2aと称する)の原核性発現を可能にする。下記の発現および精製手順は、2つの異性体を区別しない場合にGST−Mnkと一般に称するGST−Mnk1およびGST−Mnk2aと同じである。GST−Mnkの発現は、大腸菌BL21(Merck Biosciences,Germany,cat.no.69449)において行われた。100μg/mLアンピシリン(Sigma,Germany,cat.no.A9518)を補充したLB−Bouillon(Merck,Germany,cat.no.1.10285)中で、37℃において、細胞を増殖させた。培養物が0.8のA600に対応する密度に達した際に、等量の氷冷LB/アンピシリンを添加し、培養物を25℃にし、1mM イソプロピルチオガラクトシド(IPTG,Roth,Germany,cat.no.2316.4)で4時間誘導した。遠心分離によって収集した細胞を、1g湿重量細胞ペレットにつき10mLの溶解緩衝液(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンヒドロクロリド(Tris/HCl、Sigma Germany,cat.no.T5941)pH7.5、300mM 塩化ナトリウム(NaCl、Sigma,Germany,cat.no.S7653、)、5%(w/v)グリセロール(Sigma,Germany,cat.no.G5516)、3mM DTTジチオトレイトール(DTT、Sigma,Germany,cat.no.D9779))に再懸液した。音波発生器での細胞の破壊、次に、4℃で45分間にわたる38000gでの遠心分離によるクリーニングによって、溶解物を調製した。
を有するカルボキシ末端アミド化12マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によって>95%に精製した(Thermo,Germany)。Mnkキナーゼによってリン酸化されるセリン残基に下線が付されている。
リガンド:下記に示すように、アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン誘導蛍光体と結合したペプチドTATKSG−pS−TTKNRを合成し、リガンドとして使用した:
キナーゼ:酵素の源として、ヒトERK2を、大腸菌中で、N−末端ヘキサ−ヒスチジン融合蛋白質として発現し、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィ(IMAC)によって>80%均質に精製し、MEK1の構成的活性変異体によってインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向/逆方向プライマー対:
配列番号6 5’AGCCGTCGACGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGC/
配列番号7 5’TGACAAGCTTAAGATCTGTATCCTGGCTGG
(下線を付した制限酵素認識部位を使用)を使用して、ヒトERK2の読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpQE81L(Qiagen,Germany,cat.no.32923)のSaIIおよびHindIII部位にクローン化した。このコンストラクトは、NHis−ERK2と称されるN−末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有する融合蛋白質としてのERK2の原核性発現を可能にする。NHis−ERK2の発現は、大腸菌BL21において行われた。100μg/mLアンピシリンを補充したLB−Bouillon中で、37℃において、細胞を増殖させた。培養物が0.8のA600に対応する密度に達した際に、等量の氷冷LB/アンピシリンを添加し、培養物を25℃にし、1mM IPTGで4時間誘導した。遠心分離によって収集した細胞を、1g湿重量細胞ペレットにつき10mLの溶解緩衝液(50mM Tris/HCl、pH7.5、300mM NaCl、5%(w/v)グリセロール、10mM β−メルカプトエタノール(Sigma,Germany,cat.no.M3148))に再懸液した。音波発生器での細胞の破壊、次に、4℃で45分間にわたる38000gでの遠心分離によるクリーニングによって、溶解物を調製した。
配列番号8 5’GTCCGGATCCCCCAAGAAGAAGCCGACGCCC
配列番号9 5’TCCCGTCGACTTAGACGCCAGCAGCATGGG
(下線を付した制限酵素認識部位を使用)を使用して、ヒトMEK1の読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpQE80L(Qiagen,Germany,cat.no.32923)のBamHIおよびSaII部位にクローン化した。当分野において公知の方法によって、セリンコドン212および214を変異誘発して、アスパルテートおよびグルタメートをコード化した。得られた発現コンストラクトは、NHis−MEK1 SSEDと称される。このコンストラクトは、構成的活性変異体としてのMEK1の原核性発現を可能にする。NHis−MEK1 SSDEを発現させ、MHis−ERK2に関して記載した条件下に精製した。
(Thermo,Germanyにより合成)を有するカルボキシ末端アミド化17マーペプチドを合成し、HPLCによって>95%に精製した。ERK2によってリン酸化される関連残基に下線が付されている。
末梢血単核細胞を利用するアッセイ(例えば、Newton,J Leukoc Biol 39:299−311,1986)
ヒト末梢血単核細胞を、フィコール−ハイパーク密度分離(Hansellら、J Imm Methods 145:105,1991)を使用して、ヒト末梢血単核細胞を末梢血から調製する。細胞を、適切な培地において適切な密度で培養する。そのような密度は、96穴皿の1穴につき105〜106細胞である。適切な培地は、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640を含んで成ることができる。細胞を、所定時間にわたって、被験化合物の系列希釈でインキュベートする。このインキュベーション後に、細胞に炎症刺激を適用する。この刺激は、LPS、または他の物質、または物質の組合せを含んで成ることができる。さらなるインキュベーション後に、化合物処理細胞および対照細胞から上澄みを抜き取り、炎症反応をモニタリングするのに有用な分子について分析する。この分析は、サイトカイン(例えば、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、ケモカイン)、またはロイコトリエン、またはプロスタグランジン、またはそれらの誘導体の検出および定量化を含みうる。検出は、例えば、市販の酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)で行いうる。
マウスまたはラットへのリポ多糖体(LPS)の注射は、可溶性サイトカインの末梢への迅速放出を誘発する(例えば、Wichtermanら、J Surg Res 29:189−201,1980,Beutler 1992.Tumor necrosis factors:the molecules and their emerging role in medicine.Raven Press,New York,N.Y.)。LPS注射に先立って、本発明の化合物を、経口的、または皮下的、または静脈内的に与える。化合物は急性的または亜急性的に与えうる。LPS注射から所定時間後またはいくつかの所定時点で、動物から血液を採取し、サイトカインレベルについて分析する。化合物処置動物および擬処置動物における作用を比較する。
アジュバント関節炎は、不完全フロイントアジュバントに分散した加熱殺菌ミコバクテリアの投与によって、特定のラット系統に誘発される急性炎症性疾患である。この疾患は、主に足首および足の、重度関節腫脹によって示される。処置群および対照群のラット、例えばルイスラットを、不完全フロイントアジュバントに乳化した加熱殺菌した結核菌で免疫化する。次に、対照群は偽処置を受け、処置群は本発明の化合物を投与される。投与は、経口的、または皮下的、または静脈内的に行いうる。処置は、急性または亜急性的であってよい。処置段階の間に、関節炎の進行を、肢節の腫脹を評価することによって判定した。
炎症性およびリウマチ様関節炎の疾患進行を反映する動物モデルが、Brand(Comp Med 55(2):114−122,2005)によって調査されている。具体的には、抗原−誘発関節炎(DumondeおよびGlynn,Br J Exp Pathol 43:373−383,1962)、アジュバント関節炎(Pearson,Proc Soc Exp Biol Med 91:95−101,1956)、抗体関節炎(Teratoら、J Immunol 148:2103−2108,1992)、またはコラーゲン誘発関節炎(Trenthamら、J Exp Med 146:857−868,1977;Courtenayら、Nature 283:666−668,1980)のモデルを、本発明の特定化合物の選択に使用しうる。
炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎の、動物モデルが、WirtzおよびNeurath(Int J Colorectal Dis 15(3):144−60,2000)によって調査されている。慢性腸炎症の病因を反映する状態は、下記の物質と組み合わせたホルムアルデヒドの投与によって誘発しうる:免疫複合体(Hodgsonら、Gut 19:225−232,1978;Meeら、Gut 20:1−5,1979)、酢酸(MacPhersonおよびPfeiffer,Digestion 17:135−150,1978)、インドメタシン(BanerjeeおよびPeters,Gut 31:1358−1364,1990;Yamadaら、Inflammation 17:641−662,1993)、デキストラン硫酸ナトリウム(dextran sulfate sodium)(Okayasuら、Gastroenterology 98:694−702,1990)、またはトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)/ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS)のようなハプテン(Morrisら、Gastroenterology 96:795−803,1989;Elsonら、J.Immunol 157:2174−2185,1996;Neurathら、J.Exp Med 182:1281−1290,1995;Yamadaら、Gastroenterology 102:1524−1534,1992;Dohiら、J Exp Med 189:1169−1180,1999)またはオキサゾロン(Ekstrom,Scand J Gastroenterol 33:174−179,1998;Boirivantら、J Exp Med 188:1929−1939,1998)。
敗血症性ショックの動物モデルは、試料を、リポ多糖体(LPS)、グラム陰性菌またはグラム陽性菌、またはそれらの組合せに暴露する(Wichtermanetら、J Surg Res 29:189−201,1980;FinkおよびHeard,J Surg Res 49(2):186−96,1990)。盲腸ライゲーションおよび穿刺(CLP)のげっ歯類モデルは、腸穿孔の状況および腸管起源の混合細菌感染に類似している(Bakerら、Surgery 94:331−335,1983)。
乾癬治療用の化合物の適合性を調べるために、ヒト乾癬皮膚異種移植モデル(Nickoloff,Arch Dermatol 135:1104−1110,1999;Nickoloff,J Invest Dermatol Symp Proc 5:67−73,2000)を使用しうる。
一般に使用されるアレルギー性喘息げっ歯類モデルにおいて、動物を、抗原(例えば、オボアルブミン)に感作し、次に、エーロゾルの吸入によって同じ抗原で攻撃する(例えば、Fujitaniら、Am J Respir Crit Care Med 155:1890−1894,1997;Kanehiroら、Am J Respir Crit Care Med 163:173−184,2001;Hendersonら、Am J Respir Crit Care Med 165:108−116,2002;Ohら、J Immunol 168:1992−2000,2002)。
動物
BKS.Cg−m+/+Leprdb/J(Charles River Laboratories)雄マウス(一般にdb/dbマウスと称される)は、偶発点突然変異によりアジポキンレプチン(adipokine Leptin)が欠損している。それらを、C57BL6/J株(strain)に維持する。マウスを、22〜24℃の温度、およびdg7014/10時間(05:00〜19:00〜05:00)の昼/夜サイクルにおいて、1ケージに4匹入れ、標準固形試料および水道水を自由に与える。物質投与に先立って、マウスをハウジングおよび環境に14日間適合させる。
食塩水中0.3%のメチルセルロースにおける化合物懸濁液を、投与の直前に、新しく調製する。摂取(fed)血糖値および体重を測定する1時間前、午前07:00に、物質を経口胃管栄養によって投与する。夕方17:00〜18:00に物質を投与する。投与後1時間にわたって、動物を目視監視する。
投与は、薬物動態(PK)および用量耐容性試験の結果に基づいて選択される。
ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))は、PPARγ作用薬のチアゾリジンジオン種に属し、該作用薬は、ブドウ糖恒常性およびブドウ糖耐性における顕著な作用によって2型糖尿病におけるインスリン感受性を向上させることによって、それらの主要治療効果を発揮する。
動物を、1週間前もって準備して、収容室および環境に適応させる。その間、体重および摂食血糖を毎日測定する。予備監視段階(体重、血糖、飼料、水、ITT、oGTT)を−12日目に開始する。試験および対照物質の投与を0日目に開始する。試験の間に、午前中の化合物投与後1時間における、体重および摂食血糖の記録を継続する。経口ブドウ糖耐性ならびにインスリン耐性試験を行う。試験を14日目に終了し、その際に、動物を犠牲にし、器官、組織および体液を、さらに分析するために採取した。
体重および血糖を週に3回測定した。試験の最後に、膵臓インスリン含有量および血漿パラメータを測定した。
一晩絶食(14時間絶食)した動物に、午前の適用から2時間後に、経口ブドウ糖ボーラス(2gブドウ糖/kg体重)を与える。直前(t=0分)および下記の時点で、血糖値をテールティップ(tail tip)法で測定する:15、30、60、90、120および180分。
充分に摂食したマウスに、午前の適用から2時間後に、ヒトインスリンを腹腔注射(Lilly;0.75U/kg;0.9% NaClで希釈)によって与える。インスリン投与後、飼料を除去する。直前(t=0分)および下記の時点で、血糖値をテールティップ法で測定する:15、30、45、75および135分。
試験の間に、体重を週3回測定した。PPARγ作用ロシグリタゾンを対照として使用した。ロシグリタゾン処置は、d1〜d14において賦形剤と比較して体重の有意な増加を生じた。これに対して、Mnk阻害剤は、賦形剤処置動物との違いを示さず、Mnk阻害剤は体重中立性(bodyweight neutral)である(図1)。
Claims (23)
- 一般式(1)で示される化合物:
(式中、
Xは、O;
R1は、1個またはそれ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ−SO2−CH3で任意に置換されている);
R2およびR3は、同じかまたは異なり、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され;
R4は水素であり;
R5、R7およびR8は、水素であり;
R6は、水素、ハロゲン、COOR11、C(O)N(R11R11a)またはN、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5または6員環の飽和、不飽和または芳香族ヘテロシクリルであり;
R11及びR11aは、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルキル3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、3〜10員環ヘテロシクロアルキル(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、C6-10アリール、5〜10員環ヘテロアリール(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)から成る群から選択される)
またはその医薬的に許容される塩である、化合物。 - R2およびR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロゲン、−C(O)N(R11R11a)および−COOR11から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、弗素、COOHおよびC(O)NH2から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 下記:
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記:
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記式:
で示される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物、および任意選択的に、医薬的に許容される担体を含んで成る医薬組成物。
- 付加的治療薬をさらに含んで成る、請求項8に記載の医薬組成物。
- 付加的治療薬が、抗糖尿病薬、脂質降下薬、心臓血管薬、抗高血圧薬、利尿薬、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍薬または抗肥満薬から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 付加的治療薬が下記:
ヒトNPHインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンリスプロ(inslin Lispro)、インスリンアスパタート(inslin Aspatart)またはインスリングラルギン(insulin Glargine)、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリピロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−HCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−HCl、キサンチノールニコチネート、イノシトールニコチネート、アシピモックス、ネビボロール、グリセロールニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテトラニトレート、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイシン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビン、4−HC、または他のホスファミド;
から選択される、請求項9または10に記載の医薬組成物。 - 経口、非経口、局部または局所投与のための、請求項8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 代謝性疾患、造血性障害および癌、ならびにそれらの続発性合併症および疾患の予防または治療のための、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- 炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患、ならびにそれらの続発性合併症および障害の予防または治療のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 下記:
グルコース許容値低下症、II型糖尿病、LADA、I型糖尿病、肥満症、代謝性症候群、摂食障害、悪液質、骨関節炎、胆石、並びに、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性フィートシンドローム(diabetic feet syndrome)、ケトアシドーシスを伴うか伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ(intracapillary glomerulonephrosis)、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経障害、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発神経障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、及び糖尿病における肥満症からなる群より選択される糖尿病性合併症;
から選択される炭水化物代謝の疾患、ならびにそれらの続発性合併症および障害の予防または治療のための、請求項14に記載の医薬組成物。 - 下記:
高コレステロール血症、ディスリピデミア(dislipidemia)、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高脂血症、低密度リポ蛋白型[LDL]高リポ蛋白血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患(高血圧症、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、冠状動脈性心疾患、狭心症(angina pectoris)、心筋梗塞、狭心症(stenocardia)、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、脳血管障害または脳卒中から選択される);
から選択される脂質代謝の代謝性疾患(即ち、脂質障害)、ならびにそれらの続発性合併症および障害の治療および/または予防のための、請求項14に記載の医薬組成物。 - I型糖尿病またはII型糖尿病またはLADA、ならびにそれらの続発性合併症および障害の予防または治療のための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 造血性障害の予防または治療のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- II型糖尿病ならびにその続発性合併症および障害の予防または治療のための、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 肥満症の予防または治療のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 付加的治療薬と組み合わせて、同時にまたは逐次的に患者に投与される、請求項13から20のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 付加的治療薬が、抗糖尿病薬、脂質降下薬、心臓血管薬、抗高血圧薬、利尿薬、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍薬または抗肥満薬から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 付加的治療薬が下記:
ヒトNPHインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパタートまたはインスリングラルギン、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリピロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−HCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−HCl、キサンチノールニコチネート、イノシトールニコチネート、アシピモックス、ネビボロール、グリセロールニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテトラニトレート、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、シクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイシン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビン、4−HC、または他のホスファミド;
から選択される、請求項21または22に記載の医薬組成物。
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