ES2280040T3 - Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos. - Google Patents
Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que R en cada caso se selecciona independientemente de H, alquenilo (C2-C6), C(O)R6, hidroxilo, NR8-1R8-1, y o R es alquilo (C1-C6) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R7, con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H o metilo, y con la condición adicional de que cuando un R es hidroxilo, el otro R debe ser diferente de hidroxilo; R1 se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH2, CF3, OCF3, alquilo (C1-C3), alquinilo (C2-C3), y alcoxilo (C1-C3); R2 se selecciona de H, OH, halógeno, NH2, CN, CF3, OCF3, alquilo (C1-C3), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C3).
Description
Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina
sustituidos útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
Esta invención se refiere a compuestos
tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos novedosos,
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso
de esos compuestos y composiciones para el tratamiento de
trastornos hiperproliferativos.
Una realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I
en la
que
R en cada caso se selecciona independientemente
de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
C(O)R^{6}, hidroxilo,
NR^{8-1}R^{8-1}, y
o
R es alquilo (C_{1}-C_{6})
estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}, con
la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente
de H o metilo, y con la condición adicional de que cuando un R es
hidroxilo, el otro R debe ser diferente de hidroxilo;
R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{3}), y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH,
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH; o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho
pirazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de metilo, etilo y
bencilo o piridilmetilo, en el que bencilo y piridilmetilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de metilo, halógeno, ciano
y metoxilo;
R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo,
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH; o
R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{3}), y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona de OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo,
NR^{8}R^{8},
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y
un heterociclo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de OH, N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo
(C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), y
R^{7} se selecciona de OH, halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), fenoxilo sustituido opcionalmente
con halógeno o amino, C(O)R^{6}, halógeno,
NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo, indazolilo, aminoindazolilo,
-OS(O)_{2}(C_{1}-C_{3}),
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y pirrolidinilo
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
de hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
N[(C_{1}-C_{3}) alquilo]_{2}, y
alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente
monosustituido con hidroxilo o alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
-S(O)_{2}alquilo (C_{1}-C_{3}),
NR^{10}R^{10}, o
y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), o
R^{8} es
en el que n es un número de desde 1
hasta 5 y R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{8-1} en cada caso se
selecciona independientemente de H, y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2},
y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), (C_{1}-C_{3})
alcoxilo, CN, halógeno, CF_{3}, y NR^{8}R^{8};
Z^{1} se selecciona de CH_{2}, O, S, SO,
SO_{2}, y NH, y
cuando Z^{1} es NH, H se sustituye
opcionalmente con piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Los términos tienen los siguientes significados
a lo largo del presente documento:
El término "sustituido opcionalmente"
significa que el resto así modificado puede tener de desde ninguno
hasta al menos el mayor número de sustituyentes indicados. El
sustituyente puede reemplazar cualquier átomo de H en el resto así
modificado siempre que la sustitución sea químicamente posible y
químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes en un
resto cualquiera, cada sustituyente se elige independientemente de
cualquier otro sustituyente y puede, consecuentemente, ser igual o
diferente.
Los términos "alquilo
(C_{1}-C_{3})" y "alquilo
(C_{1}-C_{6})" significan un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 o aproximadamente 6
átomos de C, respectivamente. Tales grupos incluyen pero no se
limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y
similares. El término "alcoxilo
(C_{1}-C_{3})" significa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 átomos de C, estando dicho
radical unido a un átomo de O. El átomo de O es el punto de unión
del sustituyente alcoxilo con la parte restante de la molécula.
Tales grupos incluyen pero no se limitan a metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo, y similares.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{3}) fenilo " significa un grupo
fenilo enlazado a la parte alquilo de un grupo alcoxilo, tal como
se define anteriormente alcoxilo. El grupo fenilo está enlazado a
cualquier átomo de C primario o secundario accesible en la parte
alquilo del grupo alcoxi fenilo, y el grupo alcoxi fenilo está
unido a la parte restante de la molécula por el átomo de O.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{3}) piridilo" significa un grupo
piridilo enlazado a la parte alquilo de un grupo alcoxilo, tal como
se define anteriormente alcoxilo. El grupo piridilo está enlazado a
cualquier átomo de C primario o secundario accesible en la parte
alquilo del grupo alcoxi-piridilo, y el grupo
alcoxi-piridilo está unido a la parte restante de
la molécula a través del átomo de O.
El término "O-fenilo"
significa un grupo fenilo enlazado a un átomo de O. El átomo de O es
el punto de unión del grupo a la parte restante de la molécula.
El término "alquenilo
(C_{2}-C_{6})" significa un grupo carbonado
lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 6 átomos de C en el que al menos dos átomos de C
adyacentes en el grupo alquenilo están unidos mediante un doble
enlace, con la condición de que cuando un átomo de C se une
mediante doble enlace a un átomo de C adyacente, debe unirse
mediante un enlace sencillo a cualquier otro átomo de C adyacente.
El grupo alquenilo está unido a la parte restante de la molécula a
través de enlace sencillo.
El término "alquinilo
(C_{2}-C_{6})" significa un grupo carbonado
lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 6 átomos de C en el que existe al menos un enlace
triple entre dos átomos de C adyacentes en el grupo con la
condición de que cuando un átomo de C se une mediante enlace triple
a un átomo de C adyacente, debe unirse mediante un enlace sencillo a
cualquier otro átomo de C adyacente. El grupo alquinilo se une a la
parte restante de la molécula a través de un enlace sencillo.
El término "halógeno" significa Cl, Br, F o
I.
Cuando se usa "(O)" en una fórmula química,
significa un átomo de O que está unido mediante doble enlace al
átomo al cual está unido, pero no existe enlace adicional con ningún
otro átomo, por ejemplo, "C(O)" representa un grupo
carbonilo.
Las fórmulas "N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}",
"NR^{8}R^{8}",
"NR^{8-1}R^{8-1}" y
"NR^{10}R^{10}" cada una significa que cada uno de los 2
posibles grupos unidos al átomo de N se seleccionan
independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o
pueden ser diferentes.
El término "un heterociclo de cinco
miembros" significa un anillo formado por 5 átomos, de los cuales
1, 2 ó 3 son N siendo el resto de átomos C. El heterociclo es
saturado, insaturado o parcialmente saturado. Los heterociclos de
cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
triazolilo, y similares. El heterociclo está unido a la parte
restante de la molécula a través de un enlace unido al heterociclo
en cualquier posición del radical heterocíclico del cual un átomo
de H podría haber sido conceptualmente eliminado para crear el
radical de su molécula independiente.
Cuando un anillo fenilo, anillo piridilo, o un
heterociclo de cinco miembros está unido a la parte restante de la
molécula, el enlace con la parte restante de la molécula está unido
al radical en cualquier posición del radical del cual un átomo de H
podría haber sido conceptualmente eliminado para crear un radical de
su molécula indepen-
diente.
diente.
Cuando se usan prefijos tal como
(C_{1}-C_{4}) después de los sustituyentes,
significa que indican el número respectivo de átomos de carbono, en
este caso de 1 a 4.
Un símbolo * al lado de un enlace indica el
punto de unión en la molécula.
Excepto para intermediarios, los compuestos
químicamente inestables se prefieren menos en el contexto de la
presente invención. Químicamente inestable en el presente documento
quiere decir que incluye condiciones a las que un compuesto se
expone cuando se administra a un paciente con necesidad del mismo,
tales como condiciones ácidas o básicas del tracto
gastrointestinal. Por ejemplo, un compuesto químicamente inestable
sería uno en el que dos sustituyentes nitrógeno u oxígeno están
enlazados a un átomo de carbono alifático sencillo. Otro ejemplo de
un compuesto químicamente inestable sería uno en el que el grupo
alcoxilo está enlazado con el carbono insaturado de un alqueno para
formar un enol éter. Adicionalmente, un átomo de carbono alifático
unido a oxígeno no puede llevar también un sustituyente de cloro,
bromo o yodo, y cuando un grupo alquilo cualquiera está unido a O,
S, o N, y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces el sustituyente
hidroxilo está separado por al menos dos átomos de carbono del O,
S, o N al cual está unido el grupo alquilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de formula (I), en la que
R se selecciona independientemente de hidrógeno
y C(O)R^{6}, o
R es alquilo (C_{1}-C_{6})
estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7};
con la condición de que cuando un R es H, el
otro R debe ser diferente de H o metilo;
R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
NH_{2}, CF_{3}, metilo, etilo, etinilo, metoxilo, y etoxilo;
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH,
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho
pirazol está opcionalmente N-sustituido con 1
sustituyente seleccionado de metilo, etilo y bencilo;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} se selecciona de NR^{8}R^{8},
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}),
y
un heterociclo de cinco miembros sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y
alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y
R^{7} se selecciona de fenoxilo sustituido
opcionalmente con halógeno o amino, NR^{8}R^{8}, imidazolilo,
indazolilo, aminoindazolilo,
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con
alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
y
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3} y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina,
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I, en la que
un R es hidrógeno y el otro R es metilo, etilo o
propilo, estando dicho metilo, etilo o propilo monosustituido con
R^{7}; y
R^{7} se selecciona de hidroxilo,
NR^{8}R^{8},
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo, y
NHC(O)-morfolinilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en
la que R^{3} es 4-fluorobenciloxilo,
3-fluorobenciloxilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en
la que R^{3} es un fenilo dihalogenado, por ejemplo en el que el
halógeno es flúor o cloro, tal como
3-cloro-4-fluorofenilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en
la que R^{3} es fenilo metasustituido, tal como
3-bromofenilo o 3-etinilfenilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I, en la que
R en cada caso se selecciona independientemente
de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
C(O)R^{6} y alquilo
(C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo
opcionalmente monosustituido con R^{7}, con la condición de que
cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H; R^{1} se
selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH_{2}, CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, NH_{2} alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y
alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona de OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo,
NR^{8}R^{8},
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}),
y
un heterociclo de cinco miembros sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y
alquilo (C_{1}-C_{3}),
estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente
seleccionado de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
y
R^{7} se selecciona de OH, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), C(O)R^{6},
halógeno, NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo,
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con
alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}alquilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
y
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo, o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para tratar un trastorno
hiperproliferativo que comprende la administración a un paciente
que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
I.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para tratar un trastorno
hiperproliferativo que comprende la administración a un paciente
que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R en cada caso se selecciona independientemente
de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
C(O)R^{6} y alquilo
(C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo
opcionalmente monosustituido con R^{7},
con la condición de que cuando un R es H, el
otro R debe ser diferente de H;
R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
NH_{2}, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y
alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
(C_{1}-C_{3}) alcoxilo, halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, NH_{2} alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y
alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona de OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo,
NR^{8}R^{8},
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}),
y
un heterociclo de cinco miembros sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y
alquilo (C_{1}-C_{3}),
estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente
seleccionado de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{3}),
y
R^{7} se selecciona de OH, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), C(O)R^{6},
halógeno, NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo,
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y
(C_{1}-C_{3}) alquilo opcionalmente
monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}alquilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
y
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo, o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), (C_{1}-C_{3})
alcoxilo, CN, halógeno, CF_{3}, y NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de formula
(I), en el que
un compuesto de formula (II)
en la que R tiene el significado
indicado
anteriormente,
se hace reaccionar con un compuesto de formula
(III)
en la que de R^{1} a R^{5}
tienen el significado indicado anteriormente, preferiblemente en
presencia de un
ácido.
En la tabla 1, a continuación, se describen
compuestos representativos de fórmula I.
^{a}Las HPLC analíticas se obtuvieron usando
un HPLC Gilson provisto con una bomba cuaternaria, un detector de
longitud de onda variable fijado a 254 nm, un YMC pro columna
C-18 (50 x 4,6 mm, 12 \mum). Los eluyentes fueron
A: acetonitrilo con TFA al 0,1% y B: H_{2}O con TFA al 0,1%. Se
usó un gradiente de elución de desde el 10% de B hasta el 90%
durante 4 minutos a una velocidad de flujo de 4,0 ml/min con una
retención inicial durante 0,5 min y una retención final al 90% de B
durante 0,5 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 5 min.
Las estructuras de los compuestos de la tabla 1
corresponden a la nomenclatura IUPAC en la tabla 2 a
continuación.
\newpage
Puede estar presente asimetría, es decir, cuando
la imagen especular de un compuesto no puede superponerse sobre el
compuesto, en un compuesto de fórmula I debido a la estructura
inherente de la molécula. Ejemplos de tales moléculas asimétricas
incluyen ciertos alenos. Los compuestos de esta invención también
pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la
ubicación y de la naturaleza de los diversos sustituyentes
seleccionados. Una molécula con un único centro asimétrico puede ser
una mezcla de enantiómeros (R,S), o puede ser un único
enantiómero (R) o (S). Una molécula con más de un
centro asimétrico puede ser una mezcla de diastereómeros, o puede
ser un único diastereómero. Adicionalmente, un compuesto puede
mostrar asimetría debido a la rotación restringida alrededor de un
único enlace, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos
aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Se pretende
que todas estas configuraciones y conformaciones (incluyendo
enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros ópticos) se incluyan
dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros
separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de
fórmula I se incluyen cada uno dentro del alcance de la presente
invención. Los compuestos preferidos son aquellos con la
conformación o configuración absoluta que produce la actividad
biológica más deseable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención también están dentro del alcance de
esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a una sal inorgánica u orgánica de un compuesto de la
presente invención que tiene propiedades aceptables para el uso
terapéutico. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al.
"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66,
1-19.
Las sales representativas de los compuestos de
esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las
sales de amonio cuaternarias que se forman, por ejemplo, a partir de
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos mediante medios bien
conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de
ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato,
tiocianato, tosilato, sulfato y undecanoato. El término sales de
adición de ácidos también comprende los hidratos y las formas de
adición de disolvente que pueden formar los compuestos de esta
invención. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos,
alcoholatos y similares.
Las sales de bases incluyen sales de metales
alcalinos, tales como sales de potasio y de sodio, sales de metales
alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, y sales
de amonio con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo
inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, incluyendo sulfato de
dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de
cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo incluyendo
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.
Los ésteres de los compuestos apropiados de esta
invención son ésteres farmacéuticamente aceptables, tales como
alquil(C_{1}-C_{6}) ésteres, incluyendo
metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil o pentil ésteres, y
similares. Pueden utilizarse ésteres adicionales tales como de
alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo,
aunque se prefiere el metil éster.
A menos que el contexto indique claramente lo
contrario, siempre que se utilice en el presente documento el
término "compuestos de esta invención", "un compuesto de la
presente invención", y similares, se pretende incluir las sales
y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables, químicamente
factibles, así como todas las formas estereoisoméricas de los
compuestos aludidos.
En general, los compuestos utilizados en esta
invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales
conocidas en la técnica, mediante procedimientos conocidos análogos
a las mismas, y/o mediante los procedimientos descritos en el
presente documento, utilizando materiales de partida que, o bien
están disponibles comercialmente o bien pueden producirse según
procedimientos químicos convencionales, de rutina.
\newpage
Los siguientes esquemas de reacción 1 - 4
ilustran una ruta sintética preferida para sintetizar los compuestos
de fórmula I.
El esquema de reacción 1 representa la síntesis
de los compuestos de fórmula I.
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Esquema de reacción
1
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La ciclohexanona (1) del esquema de reacción I,
en la que cada R de (R)_{2} puede ser igual o puede ser
diferente, (es decir, un R puede ser H y el otro R es distinto de
H, o ambos R pueden ser distintos de H, en los que cada R es igual
o diferente), está comercialmente disponible o puede prepararse
según uno de los esquemas siguientes: Jaen et al., Bio. Org.
Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 639-644,
Tetrahedron 1997, 53 (13), 4693-4702;
Tetrahedron: Asym. 1994, 5 (3), 339-342;
Tetrahedron: Asym. 1995, 6 (11), 2647-2650;
Aust. J. Chem. 1994, 47 (10), 1833-1842;
Tetrahedron 1999, 55, 11095-11108.). La
ciclohexanona (1) se acopla con un éster cianoacético (2) apropiado
en presencia de azufre elemental y una base tal como morfolina,
preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el éster de
aminotiofeno de fórmula (3) según el procedimiento de Gewald, J.
Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345. El éster de
aminotiofeno (3) se convierte entonces en un compuesto de fórmula
(4) mediante la reacción con un reactivo que contiene formamida, tal
como formamida pura, o acetato de formamidina, en un disolvente
polar tal como DMF, con calor, preferiblemente a 100ºC o superior.
Calentar el compuesto de fórmula (4) con un reactivo tal como
oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto (5). Finalmente, el
compuesto (5) puede hacerse reaccionar con una variedad de anilinas
sustituidas (6), cada una de las cuales está fácilmente disponible
o puede sintetizarse mediante medios bien conocidos en la técnica,
en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal
como HCl, y un disolvente prótico, tal como etanol, para producir un
compuesto de fórmula I.
El esquema de reacción 2 explica resumidamente
la síntesis de ciertos compuestos de fórmula I, en los que un R es
H (no mostrado) y el otro R es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con OH o halógeno, o
con C(O)R^{6} en el que R^{6} es
NR^{8}R^{8}.
\newpage
Esquema de reacción
2
El material de partida (1a), en el que un R es H
(no mostrado) y el otro R es
(CH_{2})_{m}C(O)O-alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), y m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 puede
obtenerse según el esquema de reacción 1. El compuesto (1a) o bien
se saponifica a su ácido carboxílico correspondiente en condiciones
básicas (tal como NaOH 1 N en un disolvente apropiado) y
posteriormente se acopla con 1,1'-carbonildiimidazol
y una amina (HNR^{8}R^{8}) para producir la amida (Ib), o
alternativamente, (Ia) se convierte en la amida (Ib) mediante una
amidación de Weinreb (Tetrahedron Lett. 1981, 22 (39),
3815-3818) con un reactivo tal como trimetilaluminio
y una amina nucleófila, tal como piperidina (tal como se muestra en
el ejemplo 3). Si se desea, (Ib) se reduce a su amina
correspondiente (Ie) en una etapa mediante un reactivo reductor, tal
como DIBAL-H en un disolvente prótico tal como THF.
El compuesto (Ia) también puede reducirse a su alcohol
correspondiente (Ic) con un agente reductor tal como
DIBAL-H en un disolvente prótico tal como THF. El
alcohol (Ic) puede transformarse adicionalmente en el bromoalquilo
(Id) mediante bromación con un reactivo tal como CBr_{4} en
presencia de PPh_{3}. La reacción del bromoalquilo (Id) con una
amina (HNR^{8}R^{8}) tal como piperidina (tal como en el ejemplo
4) también produce compuestos de fórmula (Ie).
El esquema de reacción 3 explica resumidamente
la síntesis de los compuestos de fórmula I, en los que un R es H
(no mostrado) y el otro R es alquilo
(C_{1}-C_{6}) R^{7} y R^{7} es
NH-S(O)_{2}R^{9} (If), o
NH(C(O)NR^{8}R^{8} (Ig).
\newpage
Esquema de reacción
3
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El compuesto (Ie') (en el que R^{8} del grupo
NR^{8}R^{8} de (Ie) es H en ambos casos) del esquema de
reacción 2 se hace reaccionar con una amina HNR^{8}R^{8} en
presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
1,1'-carbonildiimidazol, o (Ie) se hace reaccionar
con un isocianato R^{8}N=C=O. Los compuestos de fórmula (Ie)
también pueden hacerse reaccionar con cloruros de sulfonilo y una
base débil, tal como TEA en un disolvente, tal como
CH_{2}Cl_{2} para producir los compuestos de fórmula (Ig).
El esquema de reacción 4 explica resumidamente
la síntesis de los compuestos de fórmula (1h), y de fórmula (Ii),
en los que un R es H (no mostrado) y el otro R es
(CH_{2})_{m}C(O)R^{6}, m es 0,1,2,3,4,5 ó
6, y R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), piridilo
o fenilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
En una ruta del esquema de reacción 4, el
compuesto de fórmula (Ia), tal como se describió anteriormente en
el esquema de reacción 2, se hace reaccionar con un disolvente
inerte, tal como THF, con un reactivo de Grignard de alquilo o
arilo de fórmula R^{6}MgX, en la que R^{6} es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo o piridilo y X es Br, Cl,
o I, para proporcionar una cetona de fórmula (Ii). En la ruta
alternativa, el compuesto de fórmula (Ia) se saponifica en primer
lugar al ácido carboxílico correspondiente, entonces se convierte
en un cloruro ácido de fórmula (1h), que después se somete a las
mismas condiciones de la reacción de Grignard, para proporcionar el
compuesto (Ii).
Los siguientes ejemplos específicos se presentan
para ayudar al lector en la síntesis de los compuestos de la
presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la
invención en modo alguno.
Cuando se utilizan las siguientes abreviaturas a
lo largo de la descripción, tienen los significados siguientes:
- ACN
- acetonitrilo
- anhid
- anhidro
- CDCl_{3}-d
- cloroformo-d
- CD_{2}Cl_{2}-d_{4}
- cloruro de metileno-d_{4}
- CDI
- 1,1'-dicarbonildiimidazol
- Celite®
- marca comercial registrada de Celite Corp., marca de tierra de diatomeas
- DIBAL-H
- hidruro de diisobutilaluminio
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO-d_{6}
- dimetilsulfóxido-d_{6}
- EtOAc
- acetato de etilo
- equiv.
- equivalente(s)
- h
- hora(s)
- ^{1}H-RMN
- resonancia magnética nuclear de protón
- HCl
- ácido clorhídrico
- Hex
- hexanos
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- CL-EM
- cromatografía líquida/espectroscopía de masas
- LiH
- hidruro de litio
- MeOH
- metanol
- min.
- minuto(s)
- EM
- espectrometría de masas
- Pd/C
- paladio sobre carbono
- R_{f}
- factor de retención en CCF
- sal de Rochelle
- tartrato de sodio y potasio
- t.a.
- temperatura ambiente
- TR
- tiempo de retención (HPLC)
- sat.
- saturado
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- CCF
- cromatografía en capa fina.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de los compuestos representativos
de esta invención se confirmó utilizando los procedimientos
siguientes.
Los espectros de masas de impacto electrónico
(EM-IE) se obtuvieron con un espectrómetro de masas
Hewlett Packard 5989A equipado con un cromatógrafo de gases Hewlett
Packard 5890 con una columna J & W DB-5
(recubrimiento 0,25 \muM; 30 m x 0,25 mm). La fuente iónica se
mantiene a 250ºC y los espectros se barren desde 50 - 800 uma a 2 s
por barrido.
La cromatografía líquida de alta resolución -
espectrometría de masas por electrospray (CL-EM) se
obtuvieron usando o bien:
(A) HPLC de Hewlett-Packard 1100
equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda
variable fijado a 254 nm, una columna YMC pro C-18
(2 x 23 mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de trampa iónica
Finnigan LCQ con ionización por electrospray. Los espectros se
barrieron a partir de 120-1200 uma usando un tiempo
iónico variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes
fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al
2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó la elución en gradiente
desde el 10% de B hasta el 95% durante 3,5 minutos a una velocidad
de flujo de 1,0 ml/min con una espera inicial de 0,5 minutos y una
espera final al 95% de B de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución
total es de 6,5 minutos.
o
(B) Sistema de HPLC de Gilson equipado con dos
bombas Gilson 306, uninyector automático Gilson 215, un detector de
red de diodos de Gilson, una columna YMC pro C-18 (2
x 23 mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de un único cuadrupolo
MIcromass LCZ con ionización por electrospray con diseño
"z-spray". También se adquieren los datos de
ELSD ("Evaporative Light Scattering Detector", detector
evaporativo de dispersión de la luz). Los eluyentes fueron A:
acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en
acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó la elución en gradiente
desde el 10% de B hasta el 90% durante 3,5 minutos a una velocidad
de flujo de 1,5 ml/min con una espera inicial de 0,5 minutos y una
espera final al 90% de B de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución
total es de 4,8 minutos. Se usa una válvula de conmutación extra
para la conmutación y la regeneración de la columna.
Se realiza espectroscopía de RMN unidimensional
de rutina en espectrómetros de 300 MHz Varian
Mercury-plus. Las muestras se disolvieron en
disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs, y se
transfirieron a tubos de RMN de 5 mm de DI, de Wilmad. Los
espectros se obtuvieron a 293 K. Los desplazamientos químicos se
registraron en la escala de ppm y se hizo referencia a las señales
de disolventes apropiados, tal como 2,49 ppm para
DMSO-d_{6}, 1,93 ppm para CD_{3}CN-d_{3}, 3,30
ppm para CD_{3}OD-d_{4}, 5,32 ppm para
CD_{2}Cl_{2}-d_{4} y 7,26 ppm para CDCl_{3}-d
para los espectros de ^{1}H.
En un matraz de fondo redondo de 15 ml se
pusieron 100 mg (0,23 mmol, 1 equiv.) de
4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato
de etilo en 3 ml de metanol y 1,5 ml de THF. La mezcla se agitó
hasta que se disolvieron todos los sólidos y entonces se añadieron
0,93 ml (0,93 mmol, 4 equiv.) de NaOH 1 N. La reacción se dejó con
agitación a t.a. durante 16 h y después se concentraron a vacío los
disolventes orgánicos. El residuo resultante se volvió a disolver
en H_{2}O (10 ml) y la disolución se acidificó hasta pH 5 con HCl
1 N. Una vez que la disolución fue ligeramente ácida, precipitó un
sólido blanco; se filtró el precipitado y se lavó con agua (15 ml) y
se secó en un horno de alto vacío durante toda la noche para
proporcionar 80 mg (87%) del producto deseado, 1, como un sólido
blanco puro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 12,20 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,42 (s, 1H), 7,95 (t, 1
H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,30-7,21
(m, 2H), 3,25-2,81 (m, 5H),
2,34-2,18 (m, 1H), 1,83-1,97 (m, 1
H); LCMS RT = 2,94 min; [M+H]^{+} = 406,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 2, 20, 46-47,
50-51 y 53.
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se
pusieron 2,0 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de
ciclohexanona-4-carboxilato de
etilo, 1,3 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de cianoacetato de etilo, 1,02
ml (11,75 mmol, 1 equiv.) de morfolina, 376 mg (11,75 mmol, 1
equiv.) de azufre elemental y etanol (50 ml). Se agitó la mezcla a
t.a. durante 4 días hasta que se disolvió todo el azufre. La mezcla
se concentró, después se volvió a disolver en EtOAc (75 ml) y se
vertió en un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con agua
(2 x 75 ml) después se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó.
Se obtuvo el producto deseado con rendimiento cuantitativo (3,5 g)
como un sólido amarillo y se usó en reacciones posteriores sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d) \delta 4,25 (q, 2H), 4,14 (q, 2H), 2,93
(m, 1 H), 2,68 (m, 4H), 2,18 (m, 1 H), 2,05 (s, 2H), 1,81 (m, 1H),
1,34 (t, 3H), 1,28 (t, 3H). CL-EM TR = 3,49 min;
[M+H]^{+} = 297.
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
pusieron 3,5 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de dietil éster del ácido
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3,6-dicarboxílico
en 10 ml de formamida. El matraz estaba equipado con un condensador
de reflujo y se calentó a 140ºC durante 16 h. Después, la mezcla se
dejó enfriar hasta t.a. y un sólido marrón precipitó de la
disolución. El precipitado resultante se filtró y se aclaró con
EtOAc (200 ml) y se secó en un horno de alto vacío durante 2 h.
Después de secar se obtuvieron 3,25 g (99%) del producto deseado
como un sólido marrón y se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa. CL-EM TR = 2,80 min;
[M+H]^{+} = 279.
Etapa
3
En un matraz de fondo redondo de 150 ml se
pusieron 3,0 g (10,78 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
en 60 ml de oxicloruro de fósforo. El matraz estaba equipado con un
condensador de reflujo y se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla
de reacción se enfrió hasta t.a. y el oxicloruro de fósforo en
exceso se concentró a vacío. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y
se concentró una vez más para eliminar el POCl_{3} restante. El
residuo en bruto resultante se extinguió con hielo/agua y precipitó
un sólido a partir de la disolución. El precipitado se filtró, se
aclaró con agua (100 ml) y se secó en un horno de alto vacío durante
48 h para proporcionar 2,47 g (77%) del producto deseado como un
sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d) \delta 8,75 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,11 (m,
4H), 2,91 (m, 1H), 2,37 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,25 (t, 3H), 7,36
(t, 1H), 7,35 (t, 1 H), 7,20 (t, 1H), 7,02 (t, 1 H);
CL-EM TR = 3,04 min; [M+H]^{+} = 297.
Etapa
4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se
pusieron 250 mg (0,84 mmol, 1,1 equiv.) de etil éster del ácido
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
y 131 mg (0,77 mmol, 1 equiv.) de m-bromoanilina en 10 ml de
etanol con una gota de HCl concentrado. El matraz estaba dotado con
un condensador de reflujo y se calentó a 70ºC durante 4 h. Se dejó
enfriar la mezcla hasta t.a. y el etanol se concentró a vacío. El
residuo en bruto resultante se volvió a disolver en EtOAc (10 ml),
se vertió en un embudo de separación y se lavó con NaHCO_{3} sat.
(1 x 10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando un aceite bruto. El material bruto se purificó de
forma adicional mediante MPLC (Biotage) usando EtOAc/Hex 1/4 para
proporcionar 257 mg (77%) del producto deseado, 14, como un polvo
blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,22
(q, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,14 (m, 1 H),
1,30 (t, 3H); CL-EM TR = 3,48 min;
[M+H]^{+} = 432.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 24, 32, 39-42, y 44.
Se añadió tolueno anhidro (2 ml) a un matraz de
fondo redondo de 50 ml vaciado previamente y rellenado con argón o
gas nitrógeno (3x). Esto se enfrió hasta 0ºC en un baño de
hielo-agua durante 5 min. Se añadieron 0,2 ml (1,8
equiv, disolución 2,0 M en hexanos) de trimetilaluminio y se agitó
la reacción a 0ºC durante 15 min. antes de añadir piperidina (1,1
equiv., 0,25 mmol) a la disolución anterior. Se dejó con agitación a
0ºC durante 10 min. antes de que se calentara hasta t.a. durante 20
min. Se añadieron 3 ml de una disolución en tolueno de 100 mg (0,23
mmol, 1 equiv.) de
4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato
de etilo, 14, y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC hasta que
la reacción fue completa mediante CCF. La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC y se extinguió con HCl 1 N. La reacción se ajustó a
pH 9,0 con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para
dar un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía en
columna de resolución rápida MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9 para
proporcionar el producto requerido, 27, como un sólido blanco (100
mg, 92%). ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,05 (d,
1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,23-7,26
(m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,59 (q, 2H), 3,52 (t, 2H),
3,23-3,10 (m, 3H), 2,94 (dd, 1H),
2,20-2,19 (m, 1H), 2,10-2,08 (m,
1H), 1,71-1,58 (m, 7H); CL-EM TR =
3,28 min; [M+H]^{+} = 473,3.
Se añadió THF anhidro (3 ml) a un matraz de
fondo redondo de 50 ml seguido por
N-(3-bromofenil)-7-(1-piperidinilcarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(27, 0,21 mmol, 1 equiv.). Esto se enfrió hasta 0ºC en un baño de
hielo-agua durante 5 min. Se añadió hidruro de
diisobutilamonio, 0,6 ml (DIBAL-H, 0,64 mmol, 1,0 M
en THF) y se agitó la reacción a 0ºC durante 30 min. antes de que
se calentara hasta t.a. durante 2 h hasta que la reacción fue
completa mediante CCF. La mezcla de reacción se extinguió con una
disolución sat. de sal de Rochelle (3 ml) seguido por agua (3 ml).
La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para dar un
aceite bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de
resolución rápida MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9 con 0,5% de NH_{4}OH
para proporcionar el producto requerido, 30, como un aceite (70 mg,
72%). ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4})
\delta 8,36 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50-7,47 (m,
1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,10 (s, 1H),
2,95-2,91 (m, 3H), 2,29-2,05 (m,
7H), 1,52-1,47 (m, 5H), 1,36 (t, 1H);
CL-EM TR = 2,36 min; [M+H]^{+} = 459,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 4, 7, 11-12, 15, 17, 22,
25-26, 30, 33-38, 55 y 66.
A un matraz de fondo redondo de 15 ml se
añadieron 50 mg (0,124 mmol, 1 equiv.) de ácido
4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico,
1, 20 mg (0,124 mmol, 1 equiv.) de CDI y THF (1,25 ml). La reacción
se agitó durante 4 h a t.a. y después se añadieron 0,01 ml (0,186
mmol, 1,5 equiv.) de alilamina mediante una jeringa y la reacción se
dejó con agitación a t.a. durante toda la noche. La reacción se
detuvo y el THF se concentró a vacío y el sólido en bruto se volvió
a disolver en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Esta disolución se vertió en
un embudo de separación y se lavó con NaHCO_{3} sat. (1 x 5 ml),
agua (1 x 5 ml), y salmuera (1 x 5 ml). Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un sólido
blanco. El compuesto se trituró con dietil éter para producir
material puro, 56, como un sólido blanco (36 mg, 66%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s,
1H), 8,31 (s, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,63 (m, 1H), 7,25
(m, 2H), 5,82 (m, 1 H), 5,08 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,21 (m, 2H),
2,97 (d, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 1 H);
CL-EM TR = 2,78 min; [M+H]^{+} = 444.
Usando el procedimiento descrito anteriormente
en los ejemplos 27 y 56 y los materiales de partida adecuados, se
prepararon de forma similar los ejemplos 18-19, 21,
23, 27-29, 31, 43, 48-49, 52, 56 y
60.
Etapa
1
A una disolución de THF (18 ml) se añadieron
0,38 g (47,8 mmol, 5 equiv.) de LiH bajo argón, seguido por adición
lenta de 8,78 g (47,8 mmol, 5 equiv.) de fosfonoacetato de trietilo.
La disolución se agitó a t.a. durante 1 h y se añadieron 1,49 g
(9,6 mmol, 1 equiv.) de mono-etilencetal de
1,4-ciclohexanodiona y la disolución se calentó a
65ºC durante 16 h. Tras enfriar, la disolución se trató con MeOH (10
ml) y agua (5 ml) y se concentró a vacío. El aceite amarillo
resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con Hex/EtOAc 4:1 para producir 1,89 g (93%) de un aceite
transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d)
\delta 5,67 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,99 (m, 4H), 3,02 (m, 2H),
2,39 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,29 (t, 3H); CL-EM TR =
2,56 min; [M+H]^{+} = 226,9.
Etapa
2
A una disolución de EtOH (100 ml) se añadieron
182 mg (10% en peso) de Pd/c bajo argón. Como una disolución en
EtOH, se añadieron 1,82 g (8,0 mmol, 1 equiv.) de
1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilidenacetato
de etilo mediante una jeringa. El matraz se cargó con hidrógeno
(3x) y se dejó con agitación durante 16 h. El matraz se vació y se
cargó con argón (3x) y se filtró la disolución a través de una
almohadilla de Celite® lavando con EtOH (200 ml). La disolución se
evaporó a presión reducida produciendo 1,74 g (95%) de un aceite
transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d)
\delta 4,13 (q, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1,96 (m, 1 H),
1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,27 (t, 3H); CCF Rf =
0,20 (1:9 EtOAc/Hex).
Etapa
3
A una disolución de acetona (720 ml) se
añadieron 10 g (43,8 mmol, 1 equiv.) de
1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-acetato
de etilo seguido por ácido clorhídrico 1 N (180 ml). La reacción se
calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriamiento, la disolución se
diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase
acuosa se retroextrajo dos veces con EtOAc (100 ml) y las fases
orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para producir 7,57 g (94%) de un aceite transparente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 4,16 (q,
2H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1,49
(m, 2H), 1,28 (t, 3H); CCF R_{f} = 0,32 (EtOAc/Hex 3:7).
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 1.
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d) \delta 5,96 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,15 (q,
2H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,46
(m, 1H), 1,34 (t, 3H)), 1,28 (t, 3H); CL-EM TR =
3,17 min; [M+H]^{+} = 312,0.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 2. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1 H), 4,09
(q, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,40 (m, 3H),
2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,19 (t, 3H);
CL-EM TR = 2,40 min; [M+H]^{+} = 293,1.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 3.
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d) \delta 8,72 (s, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,31 (m,
1H), 3,07 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,65
(m, 1H), 1,31 (t, 3H); CL-EM TR =3,70 min;
[M+H]^{+} = 311,2.
\newpage
Etapa
7
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 4.
^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,47 (s, 1 H),
8,06-8,04 (m, 1 H), 7,60-7,57 (m,
1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,17 (q, 2H),
3,16-3,02 (m, 3H), 2,67-2,59 (m,
1H), 2,46 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H),
1,76-1,69 (m, 1H), 1,30 (t, 3H);
CL-EM TR = 4,00 min; [M+H]^{+}= 448,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el
ejemplo 57.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,88 (s,
1 H), 7,57-7,36 (m, 3H), 3,26-3,10
(m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,48 (s, 3H),
2,24-2,16 (m, 1H), 1,76-1,68 (m,
1H); CL-EM TR = 3,48 min; [M+H]^{+} =
420,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar
el ejemplo 72.
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 27. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,36 (s, 1 H), 7,95 (t,
1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,15-7,13
(m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,57-3,49 (m, 9H),
3,38-3,34 (m, 2H), 3,04-2,95 (m,
4H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,36-2,32
(m, 3H), 2,13-2,05 (m, 1 H),
1,66-1,56 (m, 1 H); CL-EM TR = 2,91
min; [M+H]^{+} = 487,4.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 58, 61-62,
67-71, 77, 81-d]83,
91-92 y 103-105.
Etapa
1
A una disolución de THF (45 ml) se añadieron
0,70 g (1,57 mmol, 1 equiv.) de
{4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}acetato
de etilo. A la disolución se añadió una disolución de hidruro de
diisobutilaluminio 1 M en hexanos (6,43 ml, 6,43 mmol, 4,1 equiv.)
y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se
extinguió con sal de Rochelle seguido por EtOAc. La disolución se
separó y la fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con
salmuera (1 x 25 ml) y agua (1 x 25 ml). El material bruto
resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida
eluyendo con 95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH produciendo 630 mg (99%) de
102 como un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d) \delta 8,52 (s, 1H), 7,95 (m, 1 H), 7,56
(m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,08 (m, 3H),
2,57 (m, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 4H); CCF Rf = 0,22 (95:5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 2,91 min;
[M+H]^{+} = 404,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el
ejemplo 64.
Etapa
2
A una disolución de THF (20 ml) se añadieron
0,63 (102, 1,56 mmol, 1 equiv.) de
2-{4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}etanol,
0,82 g (3,12 mmol, 2 equiv.) de trifenilfosfina y 1,03 g (3,12 mmol,
2 equiv.) de tetrabromuro de carbono. La disolución se agitó a t.a.
durante 1 h hasta su finalización y la mezcla de reacción se evaporó
bajo presión reducida. El material bruto resultante se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 produciendo 396 mg (54%) de un sólido
amarillo claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d)
\delta 8,52 (s, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 2H),
7,10 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 2,19 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 1H); CCF Rf = 0,30
(CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1); CL-EM TR = 3,92 min;
[M+H]^{+} = 466,2.
Etapa
3
A una disolución de DMF se añadieron 46 mg (0,10
mmol, 1 equiv.) de
N-[7-(2-bromoetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(3-bromofenil)amina,
15 mg (0,10 mmol, 1 equiv.) de yoduro de sodio, 21 mg (0,20 mmol, 2
equiv.) de carbonato de sodio y 14 mg (0,20 mmol, 2 equiv.) de
pirrolidina. La disolución se calentó a 80ºC durante 2 h y con
enfriamiento se purificó mediante HPLC preparativa
(10-90% ACN/H_{2}O). Las fracciones puras
resultantes se hicieron básicas en bicarbonato de sodio saturado
acuoso y se extrajeron en EtOAc (10 ml). La fase de EtOAc se lavó
con agua (1 x 10 ml) y después se recogieron y se secaron sobre
MgSO_{4}. La disolución se evaporó a presión reducida produciendo
24 mg (54%) del producto deseado 85 como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,52
(s, 1H), 7,94 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1 H),
3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1 H), 2,59 (m, 7H), 2,16 (m, 1 H), 1,98 (m,
1H), 1,84 (m, 4H), 1,70 (m, 3H); CCF Rf= 0,23 (9:1
CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 2,33 min;
[M+H]^{+} = 457,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 54, 59, 73-76,
78-80, 84-89, 93-94
y 96-100.
A una disolución de DMF se añadieron 52 mg (0,11
mmol, 1 equiv.) de
N-[7-(2-bromoetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(3-bromofenil)amina,
17 mg (0,11 mmol, 1 equiv.) de yoduro de sodio, y 18 mg (0,33 mmol,
3 equiv.) de metóxido de sodio. La disolución se calentó a 80ºC
durante 2 h y con enfriamiento, la disolución se purificó mediante
HPLC preparativa (10-90%
ACN-H_{2}O). Las fracciones puras resultantes se
hicieron básicas en bicarbonato de sodio saturado acuoso y se
extrajeron en EtOAc (10 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (1 x
10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La disolución se evaporó a
presión reducida produciendo 20 mg (44%) del producto deseado, 90,
como un sólido blanco. ^{1}HRMN (CDCl_{3}-d) \delta
8,52 (s, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (s,
1 H), 3,55 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,56
(m, 1 H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 3H); CCF Rf = 0,75 (9:1
CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 3,57 min;
[M+H]^{+} = 418,2.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el
ejemplo 101.
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 27 con la excepción de que se utilizó imidazol en lugar
de piperidina. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,94 (s, 1
H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,14-7,12
(m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,03-2,97 (m, 3H),
2,55-2,45 (m, 1 H), 2,12-2,02 (m,
2H), 1,56-1,46 (m, 4H)), 1,99 (s, 6H);
CL-EM TR = 3,32 min; [M+H]^{+} = 432,3.
Etapa
1
Se suspendieron 10 g (35,5 mmol, 1 equiv.) de
2-cloro-1-(3-fluoro-benzoiloxi)-4-nitro-benceno
en 50 ml de ácido acético y 150 ml de acetato de etilo en un matraz
de 500 ml. A esta suspensión se añadieron 9,9 g (177,5 mmol, 5
equiv.) de hierro. La reacción se agitó a t.a. durante toda la
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla
de Celite. El filtrado se concentró a vacío y se neutralizó con
disolución sat. de Na_{2}CO_{3}, seguido por extracción con
acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se
concentró a vacío. El material bruto resultante se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo al
15%/hexano produciendo 8,5 g de
3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
como un sólido marrón (95%, CCF Rf=0,4, 30% AcOEt/HEX.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 3,5 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,0
(m, 1H), 7,2 (m,2H), 7,32 (m,1H).
Siguiendo el mismo procedimiento, también se
preparó
3-Cloro-4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilamina
(CCF Rf=0,4, 30% AcOEt/HEX.). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 3,5 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,76
(m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,4 (m, 2H).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,2 (t, 3H), 1,7 (1 H), 2,15 (1 H), 2,45 (3H), 2,6 (1 H),
3,1 (3H), 4,1 (q, 2H), 5,14 (s,2H), 6,9(2H), 7,0 (td, 1H),
7,2 (2H), 7,33 (m,1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (s,1 H).
CL-EM TR = 4,01 min; [M+H]^{+} =
526,2.
526,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de THF (40 ml) se añadieron 7 g
(13,3 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido
{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético.
A la disolución se añadió una disolución de hidruro de
diisobutilaluminio 1 M en hexanos (53 ml, 53 mmol, 4 equiv.) y la
reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se
extinguió con sal de Rochelle seguido por EtOAc. La disolución se
separó y la fase acuosa se desechó y se lavó la fase orgánica con
salmuera (100 ml) y agua (100 ml). El material resultante 5,5 g
(85%) fue el sólido blanco puro del ejemplo 137.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,5 (m,
3H), 1,95 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 3,16 (2H), 3,53 (m,2H), 4,45 (t,
1H), 5,2 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m,2H), 7,43 (m,1H), 7,5 (dd,
2H), 7,76 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H). CL-EM TR = 3,46
min; [M+H]^{+} = 484,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 85, etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,68 (1 H), 2,02 (m, 2H), 2,18 (2H), 2,54 (1 H), 3,0 (dd,
1H), 3,1 (2H), 3,55 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,94 (2H), 7,02 (m,1H),
7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,71 (d,1H), 8,46
(s,1H). CL-EM TR = 4,41 min; [M+H]^{+} =
546,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 85, etapa 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,70 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (2H), 2,22 (s, 6H), 2,30
(m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 5,12 (s, 2H),
6,94 (2H), 7,02 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1 H), 7,42 (dd,
1H), 7,71 (d, 1H), 8,44 (s, 1H). CL-EM TR = 1,87
min; [M+H]^{+} = 580,2
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 139, 140, 142-172, 186, 197,
200.
Etapa
1
Se suspendieron 10 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de
2-cloro-4-nitrofenol,
9,45 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de cloruro de hidrógeno de cloruro de
2-picolilo, 41,3 (126,8 mmol, 2,2 equiv.) de
carbonato de cesio y 8,64 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de yoduro de
sodio en 200 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 5 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con
400 ml de agua, produciendo
2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina
(8 g, 52%) como un sólido rojo.
Se mezclaron
2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina
(8 g, 30,2 mmol, 1 equiv.) y 8,44 g (151,1 mmol, 5 equiv.) de
hierro en 100 ml de ácido acético y 50 ml de acetato de etilo y se
agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró
a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a
vacío y se neutralizó con disolución sat. de Na_{2}CO_{3}. La
disolución se extrajo con acetato de etilo y se lavó la fase
orgánica con salmuera y se concentró a vacío. El material bruto
resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida
eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano produciendo 3,2 g de
3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina
como un sólido blanco (52%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 5,18 (s,2H), 6,50 (dd, 1 H), 6,76 (d, 1H),
6,80 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1 H), 7,73 (td, 1H), 8,55 (m, 1
H); CL-EM TR = 0,89 min; [M+H]^{+} =
235,1.
Etapa
2
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 4.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (t, 1 H), 8,03 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,18 (q, 2H),
3,26-3,05 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (d, J = 7,0
Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,29 (t, 3H).
CL-EM TR = 3,18 min; [M+H]^{+} = 509.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 137.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,75 (m,3H), 2,12 (2H), 2,58 (m, 1H), 3,02 (m,3H), 3,48 (s,
1H), 3,80 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,40
(dd, 1H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
CL-EMRT= 3,03 min; [M+H]^{+} = 467,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,48 ml,
707 mg, 6,17 mmol, 1,2 equiv.) a una suspensión de
2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol
(2,4 g, 5,14 mmol, 1 equiv.) en DCM anhidro (20 ml) a 0ºC. La
mezcla resultante se agitó durante toda la noche, tiempo durante el
cual se calentó hasta temperatura ambiente. El tratamiento final
acuoso convencional dio
2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil
éster del ácido metanosulfónico como un sólido amarillo claro (2,3
g, 79%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,56 (s,
1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d,
J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20
(d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,19 (s, 3H),
3,15 (m, 3H), 2,97 (m, 1 H), 2,17 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,54 (m, 1
H); CL-EM TR = 3,03 min; [M+H]^{+} =
545.
Se añadió morfolina (0,03 ml, 26. mg, 0,30 mmol,
1,2 equiv.) a una suspensión de
2-d]{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil
éster del ácido metanosulfónico (135 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y
DIEA (0,09 ml, 0,5 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo anhidro (2,0
ml). La mezcla resultante se agitó toda la noche a 80ºC momento en
el que una CCF (MeOH/DCM 5:95) indicó que no quedaba más material
de partida. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo
mediante CCF preparativa (sílice de 20 cm x 20 cm x 1 mm, MeOH/DCM
5:95) para dar
[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
como un sólido blanco (16 mg, 12%). ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87 (t, 1 H),
7,81 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02
(d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,69 (t, 4H), 3,35 (s, 1H), 3,11
(m, 1H), 3,02 (m 1H), 2,91 (m, 1H), 2,48 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 1,89
(m, 1 H), 1,62 (m, 3H); CL-EM TR = 2,25 min;
[M+H]^{+} = 536.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 141, 173-185, 187 y 196.
Etapa
1
A una disolución de
5-nitroindazol (10,0 g, 61,3 mmol) en acetonitrilo
(100 ml) se añadió carbonato de potasio (16,9 g, 122,6 mmol) y
bromuro de bencilo (13,6 g, 79,7 mmol). Se calentó la mezcla de
reacción amarilla resultante con agitación a 70ºC toda la noche.
Tras enfriamiento, se eliminó por filtración el sólido y se lavó con
cloruro de metileno. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se
purificó el residuo resultante mediante cromatografía de resolución
rápida eluyendo con acetato de etilo al 17-25% en
hexanos (v/v) produciendo 7,0 g (44%) del correspondiente
1-bencil-5-nitro-1H-indazol
como un sólido amarillo.
Se añadieron 7,61g (136 mmol, 5 equiv.) de polvo
de hierro (4,03 g, 72,1 mmol) lentamente a la disolución de
1-bencil-d]5-nitro-1H-indazol
(6,9 g, 27,2 mmol) en ácido acético (200 ml). Tras agitar a
temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se volvió
lechosa con formación de un precipitado blanco. Se eliminó por
filtración el precipitado y se concentró el filtrado hasta
aproximadamente 20 ml. Se diluyó el residuo con agua (200 ml) y se
neutralizó mediante adición lenta de hidróxido de sodio. Después se
extrajo la mezcla con acetato de etilo (500 x 5 ml). Se combinaron
las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar
1-bencil-1H-indazol-5-ilamina
(5,23 g, 82%) como un sólido marrón. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,24-7,14 (m, 5H), 6,74 (m, 2H), 5,49 (s, 2H),
4,80 (a, 2H). ES-CL-EM: TR = 0,93
min; [M+H]^{+} = 224,2.
Etapa
2
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 4. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,15
(s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52
(dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,24 (m, 5H), 5,68
(s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 17,0,
4,7 Hz, 1 H), 2,63-2,45 (m, 3H), 2,28 (m, 1 H),
2,01 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CL-EM TR = 3,34 min; [M+H]^{+} = 498,3.
Etapa
3
A una disolución de THF (100 ml) se añadieron
4,50 g (9,04 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido
[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-acético.
Se añadió una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en
THF (45,2 ml, 45,2 mmol, 5 equiv.) a la disolución a 0ºC y se agitó
la reacción durante 30 min. antes de que se calentara hasta t.a. y
se agitara durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con sal
de Rochelle seguido por EtOAc. Se separó la disolución y se desechó
la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (200 ml) y
agua (100 ml). Se purificó el material bruto resultante mediante
cromatografía de resolución rápida eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 produciendo 850 mg (21%) del ejemplo 203
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1
H), 8,01 (s, 1 H), 7,46-7,19 (m, 8H), 5,60 (s, 2H),
3,77 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 3,21-2,96 (m, 3H), 2,56
(m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,45 (t, J = 4,4 Hz, 1H).
CL-EM TR = 2,68 min; [M+H]^{+} = 456,3.
\newpage
Etapa
1
A una suspensión en DMF (60 ml) de hidruro de
sodio (1,39 g, 60% en aceite mineral) se añadió lentamente una
disolución en DMF (40 ml) de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(3,80 g, 34,8 mmol) gota a gota, manteniendo la
temp. < 5ºC. Se retiró el baño de hielo, y se permitió que se calentara el contenido con agitación durante 60 min. Al contenido de color amarillo claro, se le añadió una disolución en DMF de 2-flúor-5-nitrotolueno (4,50 g, 29,0 mmol) gota a gota, y se calentó el contenido hasta 95ºC, toda la noche. Se retiró el contenido marrón oscuro del calentamiento, y se permitió que se enfriara hasta t.a. con agitación. Se extinguió la mezcla con agua (5 ml), y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con agua (100 ml) y EtOAc (75 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase ac. con EtOAc (2 x 75 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para recoger el 2-metil-5-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-piridina como un aceite amarillo (7,0 g, 94%).
temp. < 5ºC. Se retiró el baño de hielo, y se permitió que se calentara el contenido con agitación durante 60 min. Al contenido de color amarillo claro, se le añadió una disolución en DMF de 2-flúor-5-nitrotolueno (4,50 g, 29,0 mmol) gota a gota, y se calentó el contenido hasta 95ºC, toda la noche. Se retiró el contenido marrón oscuro del calentamiento, y se permitió que se enfriara hasta t.a. con agitación. Se extinguió la mezcla con agua (5 ml), y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con agua (100 ml) y EtOAc (75 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase ac. con EtOAc (2 x 75 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para recoger el 2-metil-5-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-piridina como un aceite amarillo (7,0 g, 94%).
Se agitó la disolución de
2-metil-5-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-piridina
(6,4 g, 26,2 mmol), 10% en peso de Pd/C (0,50 g) en etanol (100 ml)
bajo 1 atm de hidrógeno a t.a. durante 24 h. Después, el catalizador
se eliminó por filtración a través de una capa de celita. La
eliminación del disolvente dio el producto deseado como un sólido
blanquecino (5,55 g, 99%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (d,
J = 5,4 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H),
4,96 (a, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). CL-EM TR =
1,04 min; [M+H]^{+} = 215,2.
Etapa
2
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 14, etapa 4. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,49 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 3H),
6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3,14-3,04 (m, 3H), 2,60 (m, 1 H), 2,53 (d, J = 2,0
Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H),
1,30 (q, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM TR = 2,52 min;
[M+H]^{+} = 489,4.
Etapa
3
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 203, etapa 3. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 2,6, 1,0
Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
3,76 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 3,17-2,94 (m, 3H), 2,55
(m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (t, J =
4,2 Hz, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H).
CL-EM TR = 2,21 min; [M+H]^{+} = 447,2.
Etapa
1
A la suspensión del ejemplo 214 (2,18 g, 4,9
mmol) en acetonitrilo (55 ml) que contiene piridina (1,27 g, 16,1
mmol) a 0ºC se le añadió anhídrido metilsulfónico (1,53 g, 8,8
mmol) en varias porciones. Después se agitó la mezcla de reacción a
t.a. toda la noche hasta que no quedó ejemplo 214. Se vertió la
mezcla de reacción en acetato de etilo/salmuera (400 ml/150 ml). Se
lavó la fase orgánica, tras extracción, con carbonato de sodio
saturado, agua en serie, se secó sobre sulfato de sodio, se
concentró para dar el producto (2,44 g, 90%) como un sólido
espumoso amarillo. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2})
\delta 8,41 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,10 (m,
3H), 6,89 (d, J = 8,5, 1 H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,20-2,98 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,48
(s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (a, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
CL-EM TR = 2,90 min; [M+H]^{+} = 525,2.
Etapa
2
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 177. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2})
\delta 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4, 0,9 Hz, 1 H),
7,54-7,50 (m, 2H), 7,12-7,08 (m,
3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16-2,92 (m, 4H),
2,76-2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12
(a, 1 H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 1 H), 1,66-1,53
(m, 3H), 1,37-1,32 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz,
3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CL-EM TR = 1,97 min;
[M+H]^{+} = 528,3.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 213-227,
230-234, y 236.
Etapa
1
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 235, etapa 1. ^{1}H-RMN
(CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,37 (s, 1H), 8,08 (d, J =1,8 Hz, 1H),
8,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47-7,16 (m, 8H), 5,60
(s, 2H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18-2,98 (m,
3H), 3,02 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,15 (a, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,68
(m, 1H). CL-EM TR = 3,02 min; [M+H]^{+} =
534,2.
Etapa
2
Se preparó el compuesto tal como se describe en
el ejemplo 177. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2})
\delta; 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1 H),
7,42-7,27 (m, 5H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16
(d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,18-2,90 (m,
3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,44-2,33
(m, 5H), 2,08-1,95 (m, 3H),
1,64-1,50 (m, 7H), 1,41 (m, 2H).
CL-EM TR = 2,47 min; [M+H]^{+} = 523,4.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma
similar los ejemplos 202-212,
227-229, y 237-238.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A 600 ml de etanol se añadieron secuencialmente
1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona
(25,0 g, 0,160 mol), cianoacetato de etilo (18,1 g, 0,160 mol),
morfolina (14,0 g, 0,160 mol), y azufre (5,5 g, 0,160 mol). Se agitó
el contenido heterogéneo a temperatura ambiente durante 4 días,
tiempo tras el cual se había disuelto todo el azufre. Se concentró
el contenido homogéneo a presión reducida, y se diluyó el residuo
con acetato de etilo (200 ml). Se lavó la mezcla con agua (200 ml),
y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4},
se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el
producto deseado como un aceite coloreado oscuro (45,0 g, 99%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 7,20
(s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,87 (s, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,59 (s, 2H),
1,71 (t, 2H), 1,18 (t, 3H); CL-EM TR = 2,58 min;
[M+H]^{+} = 284,2.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en 225 ml de formamida con
agitación de
2-amino-4,7-dihidro-5H-espiro[1-benzotiofeno-6,2'-[1,3]
dioxolano]-3-carboxilato de etilo
(40,0 g, 0,142 mol) se le añadió formiato de amonio (17,8 g, 0,282
mol). Se agitó el contenido con calentamiento a 140ºC durante 16 h,
tiempo tras el cual se retiró del calentamiento el contenido
heterogéneo, y se permitió que se enfriara hasta t.a. Se filtró el
contenido, se lavó la torta filtrante sólida con agua (2 x 60 ml), y
se secó con succión toda la noche para proporcionar el producto
deseado como un sólido blanquecino (33,0 g, 88%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 12,35 (s
ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,91 (s,
2H), 1,83 (t, 2H); CL-EM TR = 1,87 min;
[M+H]^{+} = 265,2.
\newpage
Etapa
3
A una disolución en POCl_{3} (200 ml) a 0ºC
con agitación de
3,5,6,8-tetrahidro-4H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-ona
(20,0 g, 0,076 mol) se le añadió trietilamina (200 ml) desde un
embudo de goteo durante un periodo de 15 min. Se permitió que el
contenido se calentara hasta t.a., y después se calentó hasta 80ºC.
Después de 3 h, se retiró el contenido del calentamiento, y se
permitió que se enfriara hasta t.a. Se concentró a presión reducida
la mezcla heterogénea, se diluyó el residuo con acetato de etilo
(100 ml), y se concentró otra vez. Se diluyó el residuo con acetato
de etilo (100 ml) y se vertió la mezcla heterogénea sobre una mezcla
con agitación de hielo-agua/NaHCO_{3} ac. (800
ml). Tras una agitación de 5 min., se filtró el contenido ahora a pH
= 7 y se lavó la torta filtrante sólida con agua. Se secó el
producto en un horno de vacío toda la noche para proporcionar el
producto deseado (20,7 g, 97%) como un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,82
(s, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,95 (t, 2H);
CL-EM TR = 2,45 min; [M+H]^{+} = 283,1.
Etapa
4
A una disolución en etanol (100 ml) con
agitación de
4-cloro-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolano]
(7,0 g. 24,8 mmol) se le añadió
4-flúor-3-cloroanilina
(3,6 g, 24,8 mmol) y 0,05 ml de HCl 4 N (en dioxano). Se calentó el
contenido a reflujo durante 5 h, tiempo tras el cual se retiró el
contenido del calentamiento y se permitió que se enfriara hasta
t.a. se eliminó el disolvente a presión reducida, se suspendió el
producto bruto en NaHCO_{3} ac. (100 ml), y se agitó durante 15
min. Se filtró otra vez el contenido, y se lavó la torta filtrante
sólida con agua. Se trituró el sólido amarillo recogido con dietil
éter (50 ml) para proporcionar el producto final (5,5 g, 57%) como
un sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta; 8,41 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,78
(dd, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,35 (t, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,22 (t, 2H),
3,00 (s, 2H), 1,93 (t, 2H); CL-EM TR = 3,26 min;
[M+H]^{+} = 392,3.
Etapa
5
A una disolución en ácido acético/agua (4:1, 300
ml) con agitación se le añadió
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-amina
(5,5 g, 14 mmol), y se calentó el contenido a 80ºC durante 12 h. Se
enfrió la mezcla coloreada oscura hasta t.a., y se eliminó el
disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo bruto en
NaHCO_{3} 1 N (100 ml), se agitó durante 10 min., y se filtró. Se
trituró el sólido filtrado con dietil éter (100 ml) para
proporcionar el producto deseado (4,8 g, 98%) como un sólido
amarillo oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta; 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H),
7,40 (t, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,64 (s, 2H);
CL-EM TR = 3,01 min; [M+H]^{+} =
348,2.
Etapa
6
A una disolución en DCE/THF (1:1, 16 ml) con
agitación de
4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-ona
(150 mg, 0,43 mmol) se le añadió
1-N-(2-aminoetil)morfina (62
mg, 0,47 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (137 mg, 0,65 mmol),
y 2 gotas de ácido acético. Se agitó el contenido a t.a. durante 3
h, tiempo tras el cual se detuvo la agitación y se eliminó el
disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de
etilo (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). Se separó la fase orgánica,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC en fase
inversa para proporcionar el producto deseado (30 mg, 15%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,40 (s,
1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (t, 1 H), 3,94 (t, 4H), 3,80
(m, 1 H), 3,66 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,37 (m, 1 H),
3,29-3,35 (m, 6H), 3,06 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07
(m, 1H); CL-EM TR = 1,89 min; [M+H]^{+} =
462,1.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar
los ejemplos 240-243.
Un compuesto de fórmula I es útil en este
procedimiento para tratar los estados descritos adicionalmente en
el presente documento cuando se fórmula como una composición
farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéuticamente
aceptable es un compuesto de fórmula I en mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Un vehículo farmacéuticamente
aceptable es cualquier vehículo que es relativamente no tóxico e
inocuo para un paciente a concentraciones coherentes con la
actividad eficaz del principio activo, de modo que cualquier efecto
secundario atribuible al vehículo no desmerezca los efectos
beneficiosos del principio activo.
Componentes farmacéuticos usados comúnmente que
pueden usarse, según sea apropiado, para formular la composición
para su vía de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico,
ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen
pero no se limitan disolución de amoniaco, carbonato de amonio,
dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de
sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina,
trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2},
F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3});
agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno,
metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio,
clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y
timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol
butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso,
monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito
de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio,
metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a polímeros de bloque, caucho natural y
sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y
copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio,
acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio
dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir
aromático, jarabe de cerezas, jarabe de cacao, jarabe de naranja,
jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite
de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua para
inyección bacteriostática);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no
se limitan a edetato de disodio y ácido edético);
colorantes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a rojo FD&C nº 3, rojo FD&C nº 20, amarillo FD&C
nº 6, azul FD&C nº 2, verde FD&C nº 5, naranja FD&C nº
5, rojo FD&C nº 8, caramelo y rojo óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico,
monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano,
monoestearato de polioxietileno 50);
agentes de encapsulación (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de
celulosa);
aromarizantes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a esencia de anís, esencia de canela, cacao, mentol,
esencia de naranja, esencia de menta y vainilla);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes de levigación (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite
de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases de pomada (los ejemplos incluyen pero no
se limitan a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol,
vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla, y
pomada de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (administración
transdérmica) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes
monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes,
alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados
o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados,
aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos,
amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón,
glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de
cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para
inyección y agua estéril para irrigación);
agentes de refuerzo (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera
microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera
amarilla);
bases de supositorio (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas);
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se
limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9,
polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de
sorbitano);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen
pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros,
carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín,
metilcelulosa, goma tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol,
propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
\newpage
aglutinantes para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa,
gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no
reticulada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para cápsulas y comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico,
caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato
de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento de comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de
comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de
calcio dibásico);
disgregantes para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa
cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica,
polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato
sódico de almidón y almidón);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y
talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de
magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);
opacificantes para cápsulas/comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);
agentes de pulido para comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no se limitan a cera de carnuba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina);
agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes de aumento de la viscosidad (los
ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita,
carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma tragacanto);
y agentes mojantes (los ejemplos incluyen pero
no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de
sorbitol, monooleato de polioxietileno y sorbitol, y estearato de
polioxietileno).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien
conocidos en la técnica usando cualquier forma farmacéutica unitaria
convencional eficaz formulada como preparaciones de liberación
inmediata, retardada o programada, incluyendo, por ejemplo, lo
siguiente.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar,
sustancias derretidas, polvos, disoluciones, suspensiones, o
emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las
formas farmacéuticas unitarias sólidas pueden ser una cápsula que
puede ser del tipo habitual de gelatina con cubierta blanda o dura
que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas
inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón
de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta
invención pueden prepararse como comprimidos con bases de comprimido
convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en
combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de
maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la
ruptura y disolución del comprimido tras la administración tales
como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma
guar, goma tragacanto, goma arábiga, lubricantes destinados a
mejorar el flujo la granulación de comprimidos y evitar la adhesión
del material del comprimido material a las superficies de los
troqueles y punzones para los comprimidos, por ejemplo talco, ácido
esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, tintes, agentes
colorantes, y agentes aromatizantes tales como menta, esencia de
gaulteria, o aroma de cereza, destinados a potenciar las cualidades
estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el
paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas
farmacéuticas orales líquidas incluyen difosfato de calcio y
diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol,
alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, o bien con o bien sin
la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente
emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes
otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de
otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por
ejemplo, las píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca,
azúcar o ambas.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el
principio activo en mezcla con un agente dispersante o mojante, un
agente de suspensión y uno o más conservantes. agentes de
dispersión o mojantes y agentes de suspensión adecuados se ponen
como ejemplo mediante los ya mencionados anteriormente. También
pueden estas presentes excipientes adicionales, por ejemplo,
aquellos agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite
en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como
parafina líquida o una mezcla de aceite vegetales. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas que se producen de
manera natural tales como goma arábiga y goma tragacanto, (2)
fosfátidos que se producen de manera natural tales como semillas de
soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
sorbitano, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno y
sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes
edulcorantes y aromatizantes.
Pueden formularse suspensiones aceitosas
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por
ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite
de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como,
por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las
suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más
agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes
edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
demulcente, y conservante, tal como metil y propilparabenos y
agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también por vía parenteral, esto es, por vía
subcutánea, por vía intravenosa, por vía intraocular, por vía
intrasinovial, por vía intramuscular, o por vía intraperitoneal,
como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente
fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede
ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua,
solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar
relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol
hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicol, cetales de glicerol tales como
2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol,
éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un
ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido
graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición
de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o
un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Aceites ilustrativos que pueden usarse en las
formulaciones parenterales de esta invención son los de origen en
el petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de
algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral.
Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico,
ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso
adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de
isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino,
amonio y trietanolamina de ácidos grasos y los detergentes adecuados
incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de
dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de
alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril, y
olefinosulfonatos, alquil, olefino, éter, y monoglicérido sulfatos
y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de
amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y
poli(oxietilen-oxipropileno s) o copolímeros
de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros,
por ejemplo, beta-aminopropionatos de alquilo, y
sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina,
así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
contendrán normalmente desde aproximadamente el 0,5% hasta
aproximadamente el 25% en peso del principio activo en disolución.
También pueden usarse ventajosamente conservantes y tampones. Con
el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la
inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no
iónico que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo
(HLB, "hydrophile-lipophile balance") de desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en tal formulación oscila desde aproximadamente el 5%
hasta aproximadamente el 15% por peso. El tensioactivo puede ser un
único componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla
de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Tensioactivos ilustrativos usados en
formulaciones parenterales son la clase de los ésteres de
polietileno y sorbitano de los ácidos grasos, por ejemplo,
monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de
óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la
condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales
suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos usando
agentes dispersantes o mojantes y agentes de suspensión adecuados
tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o mojantes que pueden ser un fosfátido que se produce
de manera natural tal como lecitina, un producto de condensación de
un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de
polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con
un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo,
heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un
ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno y
sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con
un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de
hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno y sorbitano.
La preparación inyectable estéril también puede
ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Diluyentes y
disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución
de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro de sodio y
disoluciones isotónicas de glucosa. Además, se emplean
convencionalmente aceites fijos estériles como disolventes o medios
de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite
fijo, insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además,
pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la
preparación de inyectables.
Una composición de la invención también puede
administrarse en la forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
las temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y
que, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tal
material es, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención emplea dispositivos de administración
transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden
usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de los
compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La
construcción y uso de parches transdérmicos para la administración
de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (véase, por
ejemplo, la patente de los EE. UU. número 5.023.252, expedida el 11
de junio de 1991, incorporada como referencia al presente
documento).
Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para
la administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, en
microesferas poliméricas o gel polimérico que se conocen en la
técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición farmacéutica en el paciente a través de un dispositivo
de administración mecánico. La construcción y uso de dispositivos de
administración mecánicos para la administración de agentes
farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Las técnicas directas
para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro
normalmente suponen la colocación de un catéter de administración de
fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la
barrera hematoencefálica. Un sistema de administración implantable
de este tipo, usado para el transporte de agentes hasta regiones
anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de los
EE.UU. número 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención también pueden
contener otros componentes de combinación farmacéuticamente
aceptables convencionales, denominados generalmente como vehículos o
diluyentes, según sea necesario o se desee. Pueden utilizarse
procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en
formas farmacéuticas adecuadas. Tales componentes y procedimientos
incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de
las cuales se incorpora como referencia al presente documento,:
Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for
Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science
& Technology 1998, 52(5), 238-311;
Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States
(1999)-Parte 1" PDA Journal of Pharmaceutical
Science & Technology 1999, 53(6),
324-349; y Nema, S. et al, "Excipients and
Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),
166-171.
Se cree que un experto en la técnica, utilizando
la información anterior, puede utilizar la presente invención en su
mayor extensión. No obstante, los siguientes son ejemplos de
formulaciones farmacéuticas que pueden usarse en el procedimiento
de la presente invención. Son solamente para fines ilustrativos, y
no han de considerarse como limitantes de la invención en modo
alguno.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden ilustrarse adicionalmente como sigue:
Disolución i.v. estéril: Se obtiene una
disolución 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando
agua inyectable, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La
disolución se diluye para la administración a 1 - 2 mg/ml con
dextrosa al 5% estéril y se administra como una infusión i.v.
durante 60 min.
Polvo liofilizado para administración
i.v.: Puede prepararse una preparación estéril con (i) 100 -
1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo
liofilizado, (ii) citrato de sodio 32- 327 mg/ml, y (iii) 300 -
3000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución
salina inyectable, estéril o dextrosa al 5% hasta una concentración
de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina
o dextrosa al 5% hasta 0,2 - 0,4 mg/ml, y se administra o bien como
un bolo i.v. o bien mediante infusión i.v. durante 15 - 60 min.
Suspensión intramuscular: Puede
prepararse la siguiente disolución o suspensión, para inyección
intramuscular:
- 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención
- carboximetilcelulosa sódica 5 mg/ml
- TWEEN 80 4 mg/ml
- cloruro de sodio 9 mg/ml
- alcohol bencílico 9 mg/ml.
Cápsulas de cubierta dura: Se prepara un
gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura
de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de principio
activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de
estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara
una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como
aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se
inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en
gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que
contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y se
secan. El principio activo puede disolverse en una mezcla de
polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla
medicinal miscible en agua.
Comprimidos: Se prepara un gran número de
comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la
unidad de dosificación tenía 100 mg de principio activo, 0,2 mg de
dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg
de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa.
Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados
para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o
retrasar la absorción.
Comprimidos/cápsulas de liberación
inmediata: Estas son formas farmacéuticas orales sólidas
obtenidas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas
unidades se toman por vía oral sin agua para su disolución y la
administración del medicamento inmediatas. El principio activo se
mezcla en un líquido que contiene componentes tales como azúcar,
gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en
comprimidos o comprimidos oblongos mediante técnicas de
liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos
farmacológicos pueden comprimirse con polímeros y azúcares
viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para
producir matrices porosas destinadas para la liberación inmediata,
sin la necesidad de agua.
Los compuestos y las composiciones descritos en
el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir
trastornos hiperproliferativos. Puede administrarse una cantidad
eficaz de un compuesto o composición de esta invención a un
paciente que lo necesite con el fin de conseguir un efecto
farmacológico deseado. Un paciente, para el fin de esta invención,
es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita tratamiento
(incluyendo tratamiento profiláctico) para un trastorno particular
descrito adicionalmente en el presente documento. Una cantidad
farmacéuticamente eficaz de compuesto o composición es aquella
cantidad que produce un resultado deseado o ejerce una influencia
sobre el trastorno hiperproliferativo particular que se esté
tratando.
Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero
no se limitan a tumores sólidos, tales como cánceres de mama,
aparato respiratorio, cerebro, órganos reproductores, aparato
digestivo, vías urinarias, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello,
tiroides, paratiroides y sus metástasis alejadas. Esos trastornos
también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se
limitan a un carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobular
invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobular
in situ.
Ejemplos de cánceres del aparato respiratorio
incluyen, pero no se limitan a carcinoma pulmonar de células
pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y
blastoma pleuropulmonar.
Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero
no se limitan a glioma de tronco encefálico e hipotalámico,
astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así
como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores
masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y
testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos
incluyen, pero no se limitan a cáncer endometrial, cervicouterino,
ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del aparato digestivo incluyen, pero
no se limitan a cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de
la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino
delgado, y de las glándulas salivales.
Los tumores de las vías urinarias incluyen, pero
no se limitan a cánceres de vejiga, peneano, de riñón, de pelvis
renal, de uréter y uretral.
Los cánceres de los ojos incluyen, pero no se
limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no
se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células
hepáticas con o sin la variante fibrolamelar), colangiocarcinoma
(carcinoma del conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma
hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se
limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi,
melanoma maligno, cáncer de piel de células Merkel, y cáncer de
piel no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero
no se limitan a cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo /
orofaríngeo, y cáncer de labio y de la cavidad bucal.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a
linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo
de células T, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso
central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a
sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso
maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a
leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia
linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de
células pilosas.
Los trastornos descritos anteriormente e han
caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una
etiología similar en otros mamíferos. En consecuencia, el
procedimiento de esta invención puede administrarse a mamíferos,
incluyendo seres humanos, que necesitan el mismo para el tratamiento
de trastornos dependientes de la angiogénesis y/o
proliferación.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención puede ilustrarse, por ejemplo, por su actividad in
vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in
vitro descrito más adelante. La relación entre la actividad en
ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la
actividad antitumoral en la práctica clínica se ha establecido muy
bien en la técnica. Por ejemplo, se demostró la utilidad terapéutica
de taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993,
11(6), 528-35), taxotere (Bissery et
al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), y los
inhibidores de la topoisomerasa (Edelman et al. Cancer
Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5),
385-93) con el uso de ensayos de proliferación
tumoral in vitro.
Los compuestos y las composiciones descritos en
el presente documento, incluyendo sales y ésteres de los mismos,
muestran actividad antiproliferativa y, por tanto, son útiles para
prevenir o tratar los trastornos asociados con la
hiperproliferación. El siguiente ensayo es uno de los procedimientos
mediante los cuales puede determinarse la actividad de un compuesto
con respecto al tratamiento de los trastornos identificados en el
presente documento.
El ensayo de proliferación de células tumorales
usado para someter a prueba los compuestos de la presente invención
supone una lectura denominada ensayo de viabilidad celular
luminiscente Cell Titer-Glow® desarrollado por
Promega (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation
Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The
Scientist 2001, 15(13), 26, y Crouch, SP et al.,
"The use of ATP bioluminescence as a measure of cell
proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological
Methods 1993, 160, 81-88), que mide la
inhibición de la proliferación celular. La generación de una señal
luminiscente corresponde a la cantidad de ATP presente, que es
directamente proporcional al número de células metabólicamente
activas (en proliferación).
Se cultivaron en placa células A431 (carcinoma
epidermoide humano, nº ATCC HTB-20) y BT474
(carcinoma de mama humano, nº ATCC CRL-1555) a una
densidad de 2,5 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo
tisular de fondo negro transparente de 96 pocillos en medio RPMI con
10% de suero bovino fetal y se incubaron a 37ºC. Veinticuatro horas
después, se añadieron los compuestos de prueba a un intervalo de
concentración final de desde hasta 100 mM hasta tan sólo 64 pM
dependiendo de las actividades de los compuestos sometidos a prueba
en diluciones en serie a una concentración final en DMSO del 0,1%.
Se incubaron las células durante 72 horas a 37ºC en medio de
crecimiento completo tras la adición del compuesto de prueba. Tras
72 horas de exposición al fármaco, se equilibraron las placas hasta
temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Después, usando
un kit de ensayo Cell Titer Glo Luminescent® de Promega, se añadió a
cada pocillo tampón de lisis que contenía 100 microlitros de la
enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Se mezclaron
las placas durante 2 min. en un agitador orbital para garantizar la
lisis celular y se incubaron durante 10 min. a temperatura ambiente
para estabilizar la señal de luminiscencia. Se tomó una lectura de
las muestras con VICTOR 2 usando el protocolo de luminiscencia, y se
analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI50. Los
compuestos representativos de esta invención mostraron inhibición de
la proliferación de células tumorales en este ensayo.
Durante la determinación de las CI50, puede
usarse un análisis de regresión lineal para determinar la
concentración de fármaco que da como resultado una inhibición del
50% de la proliferación celular usando este formato de ensayo. A
continuación, se enumeran las actividades antiproliferativas de
conjuntos selectivos de compuestos. En células A431, los ejemplos
4, 15, 22, 26, 45, 54-55, 58-62, 66,
70, 72-75, 77-80,
82-88, 92-94, 96-98,
105, 139-142, 145, 148, 150,
152-154, 152-165,
167-171, 175-179,
183-186, 189-198, 200,
202-203, 205-212,
221-224, y 230 tienen CI50 inferiores a 5 \muM;
mientras que los ejemplos 1-3, 8, 12, 16, 20, 23,
24, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 48, 49, 52, 56, 57,
63-65, 67-69, 71, 76, 81, 89, 90,
91, 95, 99-103, 136-138,
143-146, 147, 149, 151, 155, 156, 166,
172-174, 180-182, 187, 188, 199,
201, 204, 213-220, 225-229,
231-239 tienen CI50 inferiores a 50 \muM. En
células BT474, los ejemplos 2, 4, 15, 22, 36, 39, 42,
43,45,45,48,54, 58-60, 62, 66, 67,
73-75, 77-80, 82, 84,
85-88, 92-99, 101, 103, 105,
136-143, 1148, 150, 152-200,
202-212, 214-239 tienen CI50
inferiores a 5 \muM; mientras que los ejemplos 1,3,8,12,16,20, 23,
24, 31, 32, 40, 49, 52, 55-57, 61,
63-65, 68-72, 76, 81, 83,
89-91, 100, 102, 144, 146, 147, 149, 151, 201, 213
tienen CI50 inferiores a 50 \muM.
Basándose en las técnicas de laboratorio
convencionales anteriores y otras conocidas para evaluar los
compuestos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las
enfermedades o trastornos descritos anteriormente mediante pruebas
de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos convencionales para
la determinación de la prevención y/o el tratamiento de los estados
identificados anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos
resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan
para tratar estos estados, puede determinarse fácilmente la
dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para la
prevención y/o el tratamiento de cada indicación deseada. La
cantidad del principio activo que va a administrarse en la
prevención y/o el tratamiento de uno de estos estados puede variar
ampliamente según consideraciones tales como el compuesto particular
y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, la
duración del tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico), la
edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado del
estado que va a prevenirse y/o tratarse.
La cantidad total del principio activo que va a
administrarse oscilará generalmente desde aproximadamente 0,001
mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg, y preferiblemente desde
aproximadamente 0,10 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso
corporal al día. Una dosificación unitaria puede contener desde
aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1500 mg de principio
activo, y puede administrarse una o más veces al día. La
dosificación diaria para la administración mediante inyección,
incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y
parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente
de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de
dosificación rectal diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta
200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación
vaginal diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg
de peso corporal total. El régimen de dosificación tópico diario
será preferiblemente de desde 0,1 hasta 200 mg administrado entre
una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será
preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de
desde 0,01 hasta 200 mg/kg. El régimen de dosificación mediante
inhalación diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta 100 mg/kg
de peso corporal total.
Naturalmente, el régimen de dosificación inicial
y continuado específico para cada paciente variará según la
naturaleza y gravedad del estado, determinados por el médico de
diagnóstico que le atiende, la actividad del compuesto específico
empleado, la edad y estado general del paciente, el momento de
administración, vía de administración, tasa de excreción del
fármaco, combinaciones farmacológicas y similares. El modo de
administración y número de dosis deseados de un compuesto o
composición de la presente invención o una sal aceptable
farmacéuticamente o un éster de los mismos puede determinarse por
los expertos en la técnica usando pruebas de prevención y/o
tratamiento convencionales.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con
uno o más de otros agentes farmacéuticos, en los que la combinación
no produce efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los
compuestos de esta invención pueden combinarse con otros agentes
antihiperproliferativos o para otra indicación, y similares, así
como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Por ejemplo, los agentes antihiperproliferativos
opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen pero no se
limitan a los compuestos enumerados en los regímenes farmacológicos
para la quimioterapia contra el cáncer en la 11ª edición del
Merck Index, (1996), tal como asparaginasa, bleomicina,
carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa,
ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina,
daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido,
5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea,
ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina,
6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C,
mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno,
estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina,
vincristina, y vindesina.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados
para su uso con la composición de la invención incluyen pero no se
limitan a aquellos compuestos reconocidos para usarse en el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas en
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics (novena edición), editor Molinoff et al.,
publ. por McGraw-Hill, páginas
1225-1287, (1996), tales como aminoglutetimida,
L-asparaginasa, azatioprina,
5-azacitidina cladribina, busulfán,
dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina,
docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol,
5-fluorodesoxiuridina,
5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de
fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de
hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de
medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano,
paclitaxel, pentostatina,
N-fosfonoacetil-L-aspartato
(PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de
testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbina.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados
para su uso con esta composición de la invención incluyen pero no
se limitan a otros agentes anticancerígenos tales como epotilona,
irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R en cada caso se selecciona independientemente
de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
C(O)R^{6}, hidroxilo,
NR^{8-1}R^{8-1}, y
o
R es alquilo (C_{1}-C_{6})
estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}, con
la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente
de H o metilo, y con la condición adicional de que cuando un R es
hidroxilo, el otro R debe ser diferente de hidroxilo;
R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{3}), y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y
OH,
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y
OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH,
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho
pirazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de metilo, etilo y
bencilo o piridilmetilo, en el que bencilo y piridilmetilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente de metilo, halógeno, ciano
y metoxilo;
R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2} alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo,
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y
OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
o
R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{2}-C_{3}), y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona de OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo,
NR^{8}R^{8},
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}),
y
un heterociclo de cinco miembros sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y
alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH,
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y
R^{7} se selecciona de OH, halógeno, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), fenoxilo sustituido opcionalmente
con halógeno o amino, C(O)R^{6}, halógeno,
NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo, indazolilo, aminoindazolilo,
-OS(O)_{2}(C_{1}-C_{3}),
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o
dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
N[(C_{1}-C_{3}) alquilo]_{2}, y alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con
hidroxilo o alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
y
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), o R^{8} es
en el que n es un número de desde 1
hasta 5 y R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{8-1} en cada caso se
selecciona independientemente de H, y
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3} y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2},
y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
Z^{1} se selecciona de CH_{2}, O, S, SO,
SO_{2}, y NH, y
cuando Z^{1} es NH, H se sustituye
opcionalmente con piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R se selecciona independientemente de hidrógeno y
C(O)R^{6}, o
R es alquilo (C_{1}-C_{6})
estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}; con
la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente
de H o metilo;
R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN,
NH_{2}, CF_{3}, metilo, etilo, etinilo, metoxilo, y etoxilo;
R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
y
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno,
NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}),
alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,
alcoxi (C_{1}-C_{3})
piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y
OH,
O-fenilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH,
O-piridilo sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}),
alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN,
y OH;
o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho
pirazol está opcionalmente N-sustituido con 1 sustituyente
seleccionado de metilo, etilo y bencilo;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} se selecciona de NR^{8}R^{8},
\vskip1.000000\baselineskip
NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y
un heterociclo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de OH, N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo
(C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} se selecciona de fenoxilo sustituido
opcionalmente con halógeno o amino, NR^{8}R^{8}, imidazolilo,
indazolilo, aminoindazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
NHC(O)NR^{8}R^{8},
NHS(O)_{2}R^{9},
NHC(O)-pirrolidinilo,
NHC(O)-morfolinilo, y
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), N[alquilo
(C_{1}-C_{3})]_{2}, y
(C_{1}-C_{3}) alquilo opcionalmente
monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3});
R^{8} en cada caso se selecciona
independientemente de H, piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente monosustituido con alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo
(C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o
y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH,
halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el
que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
R^{10} se selecciona de H y alquilo
(C_{1}-C_{3});
Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y
cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con
piridilo,
alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo,
o
fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxilo
(C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y
NR^{8}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
monoclorhidrato de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metilo-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.
3. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula
(II)
en la que R tiene el significado
indicado en la reivindicación
1,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(III)
en la que de R^{1} a R^{5}
tienen el significado indicado en la reivindicación
1.
4. Compuesto según la reivindicación 1, para el
tratamiento o profilaxis de trastornos.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, en combinación con al menos un
excipiente o vehículo farmacéuticamente seguro.
7. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende
combinar al menos un compuesto según la reivindicación 1 con al
menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente seguro,
farmacéuticamente aceptable, mezclando la combinación y llevando la
combinación a una forma de administración adecuada.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y profilaxis de
trastornos hiperproliferativos.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, para el tratamiento y profilaxis de trastornos
hiperproliferativos.
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
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|---|---|---|---|
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| WO2007115822A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Develogen Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines having mnkl /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions |
| EP1889847A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
| ES2396602T3 (es) | 2007-09-14 | 2013-02-22 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Compuestos tricíclicos sustituidos y procedimientos de uso de los mismos |
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