ES2357654T3 - Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. - Google Patents
Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la quem es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C1-C4), etinilo, propargilo y *-O(CH2)pAr, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R2 y R3 combinados se representan por la Fórmula **(Ver fórmula)** en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), halo, alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R5 representa H o halo; cuando n es 0, R7 es H; cuando n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo; -NR12R13 en el que R12 representa H o alquilo (C1-C6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; y R13 representa H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; **(Ver fórmula)** en la que R14 es hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; **(Ver fórmula)** que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2; **(Ver fórmula)** que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que X representa O, S(O)s o NR15, en el que s es 0, 1 ó 2; y R15 representa alquilo (C1-C4); **(Ver fórmula)** o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura **(Ver fórmula)** en la que R16 representa alquilo (C1-C4); R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4); R9 representa H o -CH2-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, o **(Ver fórmula)** R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y
uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos y a procedimientos para su preparación, a procedimientos
para tratar enfermedades, particularmente cáncer, que comprenden
administrar dichos compuestos, y a procedimientos para fabricar
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de
trastornos, particularmente cáncer.
El cáncer es una enfermedad que se produce como
resultado de un crecimiento anormal de tejido. Determinados cánceres
tienen el potencial de invadir tejidos locales y también
metastatizar a órganos distantes. Esta enfermedad se puede
desarrollar en una amplia diversidad de órganos, tejidos y tipos
celulares diferentes. Por lo tanto, el término "cáncer" se
refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.
Más de 4,4 millones de personas en el mundo
entero se diagnosticaron con cáncer mamario, colon, ovario, pulmón o
próstata en 2002 y más de 2,5 millones de personas murieron de estas
enfermedades devastadoras (Informe Globocan 2002). Sólo en los
Estados Unidos, más de 1,25 millones de casos nuevos y más de
500.000 muertes por cáncer se esperaban en 2005. La mayoría de estos
casos nuevos serán cánceres de colon (\sim100.000), de pulmón
(\sim170.000), mama (\sim210.000) y de próstata (\sim230.000).
Tanto la incidencia como la frecuencia del cáncer se espera que
aumenten en aproximadamente el 15% a lo largo de los próximos diez
años, reflejando un índice de crecimiento promedio del 1,4%
(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Los tratamientos del cáncer son de dos tipos
principales, curativos o paliativos. Las terapias curativas
principales para el cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones
generalmente son exitosas únicamente si el cáncer se descubre en una
fase localizada temprana. Una vez que la enfermedad ha progresado a
cáncer avanzado localmente o cáncer metastático, estas terapias son
menos eficaces y el objetivo de la terapia se dirige al alivio de
los síntomas y al mantenimiento de una buena calidad de vida. Los
protocolos de tratamiento más frecuentes en cualquier modo de
tratamiento implican una combinación de cirugía, terapia de
radiación y/o quimioterapia.
Los fármacos citotóxicos (también conocidos como
agentes citorreductores) se usan en el tratamiento del cáncer, bien
como tratamiento curativo o con el objetivo de prolongar la vida o
aliviar los síntomas. Los citotóxicos se pueden combinar con
radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante
(quimioterapia inicial dirigida a reducir el tumor, volviendo de ese
modo a la terapia local, tal como cirugía y radiación, más eficaz) o
como quimioterapia adyuvante (usada junto con, o después de, la
cirugía y/o terapia localizada). Las combinaciones de diferentes
fármacos frecuentemente son más eficaces que los fármacos únicos:
las mismas pueden proporcionar una ventaja en determinados tumores
de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco
y/o supervivencia aumentada. Es por estas razones que el uso de
regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos
cánceres es muy común.
Los agentes citotóxicos usados actualmente
emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e
inducir la muerte celular. Los mismos se pueden categorizar
generalmente en los siguientes grupos basándose en sus mecanismos de
acción: los moduladores de microtúbulo que interfieren con la
polimerización o despolimerización de microtúbulos (por ejemplo,
docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina); antimetabolitos
incluyendo análogos de núcleosidos y otros inhibidores de rutas
metabólicas celulares clave (por ejemplo, capecitabina, gemcitabina,
metotrexato); agentes que interaccionan directamente con ADN (por
ejemplo carboplatino, ciclofosfamida); antraciclinas intercaladoras
del ADN que interfieren con ADN polimerasa y Topoisomerasa II (por
ejemplo, doxorubicina, epirubicina); y los inhibidores no
antraciclina de la actividad enzimática de Topoisomerasa II y I (por
ejemplo, topotecán, irinotecán y etopósidos). Aunque los diferentes
fármacos citotóxicos actúan a través de diferentes mecanismos de
acción, generalmente cada uno conduce a al menos una reducción
transitoria de los tumores.
Los agentes citotóxicos continúan representando
un componente importante en el arsenal de armas de un oncólogo para
su uso en la lucha contra el cáncer. La mayoría de los fármacos que
experimentan actualmente ensayos clínicos tardíos de Fase II y Fase
III se enfocan en mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a
tubulina, antimetabolitos, procesamiento de ADN) y en mejoras
graduales en clases de fármacos conocidos (por ejemplo, los taxanos
o las camptotecinas). Una pequeña cantidad de fármacos citotóxicos
basados en mecanismos novedosos han surgido recientemente. Los modos
de acción de estos citotóxicos incluyen inhibición de enzimas
implicadas en la modificación de ADN (por ejemplo, histona
desacetilasa (HDAC)), inhibición de proteínas implicadas en el
movimiento de microtúbulos y progresión del ciclo celular (por
ejemplo, quinesinas, aurora quinasas) e inductores novedosos de la
ruta apoptótica (por ejemplo, inhibidores de
bcl-2).
Aunque los agentes citotóxicos permanecen a la
vanguardia de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos
avanzados, su eficacia limitada y sus índices terapéuticos estrechos
dan como resultado efectos secundarios significativos.
Adicionalmente, la investigación básica del cáncer ha conducido a la
investigación de terapias menos tóxicas en base a los mecanismos
específicos centrales del progreso del tumor. Tales estudios podrían
conducir a terapia eficaz con mejora de la calidad de vida de los
pacientes con cáncer. Por tanto, ha surgido una clase nueva de
agentes terapéuticos, denominados citostáticos. Los citostáticos
dirigen su acción hacia la estabilización tumoral y generalmente
están asociados con un perfil de efectos secundarios más limitado y
menos agravante. Su desarrollo se ha producido como resultado de la
identificación de cambios genéticos específicos implicados en la
progresión del cáncer y en una comprensión de las proteínas
activadas en el cáncer tales como tirosinas quinasas y
serina/treonina quinasas.
Además de la inhibición directa de dianas
celulares tumorales, los fármacos cictoestáticos se están
desarrollando para bloquear el proceso de la angiogénesis tumoral.
Este proceso suministra al tumor los vasos sanguíneos existentes y
nuevos para apoyar la nutrición continuada y, por lo tanto, ayudan a
promover el crecimiento tumoral. Los receptores tirosina quinasa
claves que incluyen Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial
Vascular 2 (VEGFR2), Factor de Crecimiento de Fibroblastos 1 (FGFR1)
y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como
dianas farmacéuticas altamente atractivas.
Se han aprobado varios fármacos nuevos que se
dirigen a diversas dianas moleculares a lo largo de los últimos
cinco años para el tratamiento del cáncer. Imatinib es un inhibidor
de la tirosina quinasa AbI y fue el primer inhibidor de tirosina
quinasa de molécula pequeña en aprobarse para el tratamiento de
leucemia mieloide crónica (LMC). En base a la actividad adicional de
imatinib frente a la tirosina quinasa receptora activada en los
tumores estromales gastrointestinales (GIST), c-KIT,
se aprobó posteriormente para el tratamiento de GIST avanzados.
Erlotinib, un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, se aprobó a
finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma de pulmón de
células no pequeñas (CPCNP). Sorafenib, un inhibidor de quinasas
múltiples que incluye c-Raf y VEGFR2 se aprobó para
el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado (CCR) en
diciembre de 2005. Recientemente, en enero de 2006, Sunitinib, un
inhibidor multiquinasa se aprobó para el tratamiento de GIST
refractario o resistente y CCR avanzado. Estos inhibidores de
molécula pequeña demuestran que los enfoques específicos son
satisfactorios para el tratamiento de diferentes tipos de
cánceres.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
en la
que
- m
- es 0, 1 ó 2;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- q
- es 0 ó 1;
- R^{1}
- representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en la que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en la que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
R^{2} y R^{3} pueden estar
unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los están
unidos, forman un carbociclilo condensado, saturado o insaturado, de
cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que
los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la
fórmula
- \quad
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5}
- representa H o halo;
- \quad
- cuando n es 0, R^{7} es H;
- \quad
- cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:
- \quad
- H;
- \quad
- hidroxilo;
- \quad
- -NR^{12}R^{13} en el que
- \quad
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y
- \quad
- R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
- \quad
- en el que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;
- \quad
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;
- \quad
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que
- \quad
- X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y
- \quad
- R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- o
- \quad
- cuando n = 2, R^{7} y R^{9} estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{8}
- representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{9}
- representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{10}
- representa H;
- \quad
- o R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas
realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, q es 0.
En ciertas realizaciones, R^{1} es hidrógeno o
flúor; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN,
halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquinilo
(C_{2}-C_{4}); R^{3} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar,
en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar puede
estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es
0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y
halo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el
que R^{12} representa H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), y R^{13} representa H o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
En ciertas realizaciones, R^{1} es H; R^{2}
se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN,
metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es
fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar como alternativa puede
estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y
alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{5} es hidrógeno; y
R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil
(C_{1}-C_{4}))amino. En ciertas realizaciones,
R^{2} es etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que
Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo y en el que Ar, como
alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el
que p es 0 ó 1; y R^{4} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R^{2} es halo; y
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y
*-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo,
piridilo o pirazinilo y en el que Ar como alternativa puede estar
sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1. En
ciertas realizaciones, R^{3} es halo.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-te-
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-
enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-
enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
\newpage
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I), que
comprende
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, R^{8}, m y q tienen los significados que se han indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula (10)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{7}, R^{9} y R^{10} y n tienen los significados que se han indicado anteriormente, y X es hidroxi, cloro o bromo; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el significado indicado anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (iii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los significados que se han indicado anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (15):
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, en las condiciones en las que se prepara un compuesto de Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto que se ha
definido anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se
proporciona en una forma adecuada para su administración por vía
intravenosa.
En otro aspecto más, la invención proporciona un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica. El
procedimiento incluye la etapa que comprende combinar al menos un
compuesto como se ha definido anteriormente con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable y que lleva la combinación resultante a
una forma de administración adecuada.
En otro aspecto más, la invención proporciona el
uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para fabricar
una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un
trastorno proliferativo celular. En ciertas realizaciones, el
trastorno proliferativo es cáncer.
En otro aspecto más, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (7)
en la
que
- m
- es 0, 1 ó 2;
- q
- es 0 ó 1;
- R^{1}
- representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
R^{2} y R^{3} pueden estar
unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de
cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que
los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la
fórmula
- \quad
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5}
- representa H o halo; y
- R^{8}
- representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional más, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (9)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- m
- es 0, 1 ó 2;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- q
- es 0 ó 1;
- R^{1}
- representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
R^{2} y R^{3} pueden estar
unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de
cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que
los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo, o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5}
- representa H o halo; y
- R^{8}
- representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).
- R^{9}
- representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10}
- representa H;
- \quad
- o
R^{9} y R^{10} pueden tomarse
juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión
acetilénica;
- \quad
- y
- LG
- es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (14):
en la
que
- m
- es 0, 1 ó 2;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1;
- \quad
- cuando n es 0, R^{7} es H;
- \quad
- cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:
- \quad
- H;
- \quad
- hidroxilo;
- \quad
- -NR^{12}R^{13} en el que
- \quad
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y
- \quad
- R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
- \quad
- en la que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;
- \quad
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino sustituyentes, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;
- \quad
- que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando cada sustituyente alquilo opcionalmente a su vez un sustituyente hidroxilo; y en el que
- \quad
- X representa OS(O)_{s} o NR^{15}, en la que s es 0, 1 ó 2; y
- \quad
- R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- o cuando n = 2, R^{7} y R^{9} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura
- \quad
- en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4})
- R^{8}
- representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{9}
- representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10}
- representa H;
o
R^{9} y R^{10} pueden tomarse
juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión
acetilénica;
y
- \quad
- LG es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
método para tratar un trastorno proliferativo celular en un paciente
que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente
una cantidad eficaz de un compuesto como el anterior. En ciertas
realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer.
A menos que se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se aplican para las expresiones técnicas
usadas a lo largo de toda esta memoria descriptiva y las
reivindicaciones:
Las Sales, para los fines de la
invención, son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, véase S. M.
Berge y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66,
1-19.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las Sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos
carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las
Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de
bases habituales, tales como, por ejemplo y preferentemente, sales
de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales
de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio)
y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas
que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, ilustrativa y
preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidro-abietilamina, arginina, lisina,
etilendiamina y metilpiperidina.
Alquilo representa un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene generalmente de 1 a 6, de 1 a 4
o de 1 a 3 átomos de carbono, que representa de manera ilustrativa
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alquilamino representa un radical
alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados
independientemente), que representa de manera ilustrativa
metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino y
N-n-hexil-N-metilamino. La expresión
"mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino" se
refiere a un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes
alquilo C_{1}-C_{4} (seleccionados
independientemente).
Halo representa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Un asterisco * junto a un enlace
representa el punto de unión en la molécula.
La expresión "trastorno proliferativo
celular" incluye trastornos que implican la proliferación
indeseada o incontrolada de una célula. Se puede utilizar compuestos
para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación
celular y/o la división celular y/o producir apoptosis. Este
procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita,
incluyendo un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un
compuesto de la presente invención o una sal, isómero, polimorfo,
metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo; etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos
proliferativos celulares o hiperproliferativos incluyen, aunque sin
limitación, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias
que afectan a la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH), tumores
sólidos, tales como cánceres mamario, del tracto respiratorio, de
cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, del
tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y
cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes.
Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer mamario incluyen, aunque
sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular
invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in
situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio
incluyen, pero sin limitación, carcinoma pulmonar de células
pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y
blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen,
pero sin limitación, glioma de tronco cerebral e hipotálamo,
astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así
como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores
masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer prostático y
testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos
incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical,
ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores
del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación cáncer anal, de
colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico,
pancreático, rectal, de intestino delgado y de glándulas
salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero
sin limitación cánceres de vejiga, del pene, de riñón, de pelvis
renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres oculares incluyen, pero sin
limitación melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen,
pero sin limitación carcinoma hepatocelular (carcinomas de células
hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma
(carcinoma del conducto biliar intrahepático) y coliangiocarcinoma
hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero sin
limitación, carcinomas de células escamosas, sarcoma de Kaposi,
melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de
piel de tipo no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero
sin limitación cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo,
orofaríngeo, cáncer de labio y de la cavidad oral y células
escamosas. Los linfomas incluyen, pero sin imitación linfoma
relacionado con el SIDA, linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma cutáneo
de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma
del sistema nervioso central.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los sarcomas incluyen, pero sin limitación,
sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso
maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitación
leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia
linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de
células vellosas.
Estos trastornos se han caracterizado bien en
seres humanos, pero también existen con una etiología similar en
otros animales, incluyendo mamíferos y se pueden tratar
administrando composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
El término "tratar" o "tratamiento"
como se expresa a través de todo el presente documento se usa
convencionalmente, por ejemplo, el tratamiento o cuidado de un
sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar,
mejorar la condición de, etc., una enfermedad o trastorno, tal como
un carcinoma.
El término "sujeto" o "paciente"
incluye organismos que son capaces de sufrir un trastorno
proliferativo celular o que de otra manera se podrían beneficiar de
la administración de un compuesto de la presente invención, tales
como seres humanos y animales no humanos. Los seres humanos
preferidos incluyen pacientes humanos que sufren o que son propensos
a sufrir un trastorno proliferativo celular o condición asociada,
como se ha descrito en el presente documento. La expresión
"animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo,
mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones y no
mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, ovejas,
perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc.
A lo largo de todo el presente documento, con
fines de simplicidad, el uso del lenguaje en singular se prefiere al
lenguaje en plural, pero en general tiene por objeto incluir el
lenguaje plural si no se indica de otra manera. Por ejemplo, la
expresión "Un procedimiento para tratar una enfermedad en un
paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1" tiene por objeto
incluir el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad así como
la administración de más de un compuesto de la reivindicación 1.
Dependiendo de su estructura, los compuestos de
acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas
(enantiómeros o diastereómeros). Por lo tanto, la invención se
refiere a los enantiómeros o diastereómeros y a sus respectivas
mezclas. Dichas mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden
separarse en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de
manera conocida. Además, algunos de los compuestos de la presente
invención tienen uno o más dobles enlaces o uno o más centros
asimétricos. Dichos compuestos pueden aparecer en forma de
racematos, mezclas racémicas, ennantiómeros sencillos,
diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas y formas
isoméricas dobles cis o trans o E o Z. Todas estas
formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de manera expresa
en la presente invención.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
en la
que
- m
- es 0, 1 ó 2;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- q
- es 0 ó 1;
- R^{1}
- representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
R^{2} y R^{3} pueden estar
unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los están
unidos, forman un carbociclilo condensado saturado o insaturado de
cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que
los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4}
- se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5}
- representa H o halo;
- \quad
- cuando n es 0, R^{7} es H;
- \quad
- cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:
- \quad
- H;
- \quad
- hidroxilo;
- \quad
- -NR^{12}R^{13} en el que
- \quad
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y
- \quad
- R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que
- \quad
- X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y
\newpage
- \quad
- R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- o
- \quad
- cuando n = 2, R^{7} y R^{9} estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura
- \quad
- en el que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{8}
- representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{9}
- representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10}
- representa H;
- \quad
- o
R^{9} y R^{10} pueden tomarse
juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión
acetilénica;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de Fórmula (I), m es 0.
En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, q es
0.
En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{1}
es hidrógeno o flúor; R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4})
y alquinilo (C_{2}-C_{4}); R^{3} se selecciona
entre el grupo que consiste en H, halo y
*-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo,
piridilo, o pirazinilo y en el que Ar puede estar opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; R^{4} se
selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo; R^{5} es
hidrógeno; y R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el que R^{12}
representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{13}
representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{1}
es H; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y
etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H,
halo, -CN, metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que
Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como
alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el
que p es 0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en
H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{5} es
hidrógeno; y R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil
(C_{1}-C_{4}))amino. En ciertas realizaciones,
R^{2} es etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que
Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo y en el que Ar, como
alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el
que p es 0 ó 1; y R^{4} es hidrógeno.
\newpage
En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{2}
es halo; y R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H,
halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo,
piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar
sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1. En
ciertas realizaciones, R^{3} es halo.
En ciertas realizaciones, R^{9} y R^{10} no
se toman juntos para formar una unión acetilénica; en su lugar,
R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es
mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino o
y R^{10} representa
H.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, R^{9} y R^{10} se
toman juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión
acetilénica. En estas realizaciones, los compuestos de la invención
pueden representarse por la Fórmula (Ia):
en la que m, n, q y
R^{1}-R^{5} y R^{7}-R^{8}
son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), excepto
que R^{7} no puede unirse con R^{9} (en estas realizaciones,
R^{9} y R^{10} de la Fórmula (I) se han unido, dando como
resultado un triple enlace carbono-carbono, como se
muestra en la Fórmula
(Ia)).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-te-
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinil-
fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-
etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-(isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinil-
fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-
etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-(isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que
comprende
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, R^{8}, m y q tienen los significados que se han indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula (10)
- \quad
- en la que R^{7}, R^{9} y R^{10} y n tienen los significados que se han indicado anteriormente, y X es hidroxi, cloro o bromo; o
- (ii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9) en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el significado indicado anteriormente; o
- (iii)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):
- \quad
- en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, con un compuesto la fórmula (15):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, en las condiciones en las que se prepara el compuesto de la Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (7), (9) y (14) como se han
descrito anteriormente son intermedios útiles para preparar un
compuesto de Fórmula (I). Por esta razón, también son parte de la
presente invención.
También se entenderá que los materiales de
partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Dichos
procedimientos incluyen, pero sin limitación, las transformaciones
enumeradas en el presente documento.
Si no se indica lo contrario, las reacciones se
realizan normalmente en disolventes orgánicos inertes que no cambian
en las condiciones de la reacción. Éstos incluyen éteres, tales como
éter dietílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano,
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano,
tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos, tales como benceno,
tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral,
alcoholes, tales como metanol, etanol o
iso-propanol, nitrometano, dimetilformamida o
acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los
disolventes.
Las reacciones se realizan generalmente en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 0ºC a
70ºC. Las reacciones puede realizarse en condiciones de presión
atmosférica, presión elevada o presión reducida (por ejemplo de 0,5
a 5 bar). En general, se realizan a presión atmosférica de aire o
gas inerte, típicamente nitrógeno.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos.
Sin embargo, se presentan los siguientes procedimientos preparativos
generales para ayudar al lector a sintetizar dichos compuestos, con
ejemplos particulares más detallados que se presentan a continuación
en la sección experimental que describe los ejemplos. La preparación
de un compuesto de la presente invención puede ilustrarse por medio
del siguiente esquema sintético (I):
Los esquemas (I) y (II) representan la síntesis
de ciertos compuestos de la Fórmula (I).
\newpage
Esquema sintético
(I)
Como se muestra en el Esquema I, la piperidinona
(1) se acopla con un éster cianoacético adecuado (ii) en presencia
de azufre elemental y una base, tal como morfolina, preferentemente
a temperatura ambiente, produciendo el éster de aminotiofeno de
fórmula (2) de acuerdo con el procedimiento de Gewald, J.
Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345. Después, el
éster de aminotiofeno (2) se convierte en un compuesto de fórmula
(3) por reacción con un reactivo que contiene formamida, tal como
formamida pura o acetato de formamidina, en un disolvente polar, tal
como DMF, con calor, preferentemente a 100ºC o por encima. El
calentamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo tal como
oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto (4) que puede hacerse
reaccionar con una diversidad de anilinas sustituidas (5), cada una
de las cuales está fácilmente disponible o puede sintetizarse por
medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad
catalítica de ácido concentrado, tal como HCl y un disolvente
prótico, tal como etanol y alcohol isopropílico, produciendo el
compuesto (6). La desprotección del grupo protector en condiciones
ácidas proporciona el compuesto de fórmula (7) que reacciona con el
reactivo (10) en condiciones convencionales bien conocidas para dar
el compuesto de fórmula (I) en la que el R^{7} es como se ha
especificado anteriormente. Como alternativa, el compuesto de
fórmula (7) puede hacerse reaccionar con el reactivo (8) que
contiene un grupo saliente (LG) o un grupo funcional que puede
convertirse en LG para dar el compuesto (9). Después, el
desplazamiento del grupo saliente en la Fórmula (9) con
R^{7}-H proporciona el compuesto de fórmula
(I).
\newpage
Esquema sintético
(II)
Como se muestra en el Esquema II, el compuesto
(4) se trató en condiciones ácidas para desproteger el grupo Boc y
el intermedio resultante (11) se acopló con el aminoácido (12)
(preparado de acuerdo con el documento WO 2004066919) para dar el
compuesto (13) que puede hacerse reaccionar con una diversidad de
anilinas sustituidas (5), cada una de las cuales está fácilmente
disponible o puede sintetizarse por medios bien conocidos en la
técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido
concentrado, tal como HCl y un disolvente prótico, tal como etanol y
alcohol isopropílico, produciendo el compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I),
como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la
composición farmacéutica se proporciona en una forma adecuada para
administración intravenosa.
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica. El procedimiento incluye la etapa de comprender la
combinación de al menos un compuesto de Fórmula (I) como se ha
definido anteriormente con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable y llevar la combinación resultante a una forma de
administración adecuada.
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) como se ha
definido anteriormente para preparar una composición farmacéutica
para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo
celular. En determinadas realizaciones, el trastorno proliferativo
celular es cáncer.
Cuando el compuesto o los compuestos de la
invención se administran como sustancias farmacéuticas, a seres
humanos y animales, los mismos se pueden proporcionar per se
o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del
0,1 al 99,5% (más preferentemente, del 0,5 al 90%) de ingrediente
activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Independientemente de la vía de administración
seleccionada, el compuesto de la invención o las invenciones, que se
puede usar en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles de dosis reales y la evolución
temporal de la administración de los ingredientes activos en las
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden variar de
forma de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz
para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente,
composición y modo de administración particulares, sin ser tóxicos
para el paciente. Un intervalo de dosis ilustrativo es de 0,1 a 10
mg/kg por día o 0,1 a
15 mg/kg por día.
15 mg/kg por día.
\newpage
En determinadas realizaciones, el compuesto de
la invención se puede usar en terapia de combinación con
quimioterapéuticos para el cáncer convencionales. Los regímenes de
tratamiento convencionales para leucemia y para otros tumores
incluyen radiación, fármacos o una combinación de ambos.
La determinación de una cantidad
antiproliferativa terapéuticamente eficaz o una cantidad
antiproliferativa profilácticamente eficaz del compuesto de la
invención, se puede realizar fácilmente por el médico o el
veterinario (el "médico a cargo del caso"), como un experto en
la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los
resultados obtenidos en circunstancias análogas. Las dosis se pueden
variar dependiendo de las necesidades del paciente según el criterio
del médico a cargo del caso; la gravedad de la afección que se esté
tratando y el compuesto particular que se esté empleando. Para
determinar la cantidad o la dosis antiproliferativa terapéuticamente
eficaz, y la cantidad o la dosis antiproliferativa profilácticamente
eficaz, el médico a cargo del caso considera varios factores
incluyendo, aunque sin limitación, el trastorno proliferativo
celular específico implicado; las características farmacodinámicas
del agente particular y su modo y vía de administración; la
evolución temporal deseada del tratamiento; la especie de mamífero;
su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada;
el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta
del paciente individual; el compuesto particular administrado; el
modo de administración; las características de biodisponibilidad de
la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el
tipo de tratamiento simultáneo (es decir, la interacción del
compuesto de la invención con otros agentes terapéuticos
administrados conjuntamente) y otras circunstancias pertinentes.
El tratamiento se puede iniciar con dosis más
pequeñas, que sean inferiores a la dosis óptima del compuesto. A
partir de entonces, la dosis se puede aumentar mediante aumentos
pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total se puede
dividir y administrar en partes durante el día si se desea. Una
cantidad terapéuticamente eficaz y una cantidad antiproliferativa
profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención se puede
esperar que varíe desde aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo
de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100
mg/kg/día.
Una dosis preferida del compuesto de la
invención para la presente invención es el máximo que un paciente
puede tolerar sin desarrollar efectos secundarios graves. De forma
ilustrativa, el compuesto de la invención de la presente invención
se administra a una concentración de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal,
aproximadamente 0,01 - aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente
0,1 mg/kg - a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Los
intervalos intermedios de los valores mencionados anteriormente
también tienen por objeto ser parte de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se usan las siguientes abreviaturas a lo
largo de toda la divulgación, tienen los siguiente significados:
- CDCl_{3}-d
- cloroformo-d
- CD_{2}Cl_{2}-d_{2}
- cloruro de metileno-d_{2}
- Celite®
- marca registrada del nombre comercial de la tierra de diatomeas de Celite Corp.
- CH_{3}CN
- acetonitrilo
- DCM
- cloruro de metileno
- DIPEA
- diisoporpiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO-d_{6}
- dimetilsulfóxido-d_{6}
- EtOAc
- acetato de etilo
- equiv.
- equivalente(s)
- h
- hora(s)
- RMN ^{1}
- resonancia magnética nuclear de protones
- HCl
- ácido clorhídrico
- Hex
- hexanos
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- IPA
- alcohol isopropílico
- CLEM
- cromatografía líquida/espectroscopía de masas
- MeOH
- metanol
- min
- minuto(s)
- EM
- espectroscopía de masas
- Na_{2}CO_{3}
- carbonato sódico
- NaHCO_{3}
- bicarbonato sódico
- Na_{2}SO_{4}
- sulfato sódico
- NMP
- N-Metilpirrolidinona
- F_{R}
- factor de retención de TLC
- ta
- temperatura ambiente
- TR
- tiempo de retención (HPLC)
- sat.
- saturado
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de los compuestos representativos
de la presente invención se confirmó usando los siguientes
procedimientos.
Se obtuvieron espectros de masa por
cromatografía líquida de alta presión, electronebulización
(CL-EM) usando uno de los tres sistemas analíticos
CL/EM (BRLCQ1, 2 y 5) con las condiciones que se especifican a
continuación:
- (A)
- BRLCQ1 & 2: HPLC de Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna C18 de Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 \muM), un automuestreador Gilson y un espectrómetro de masas de trampa iónica con ionización por electronebulización de Finnigan LCQ. Los espectros se exploraron desde 120-1200 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó elución en gradiente de B del 10% al 95% durante 3,5 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final en B al 95% de 0,5 minutos. El tiempo de realización total fue de 6,5 minutos. o
- (B)
- BRLCQ5: Se obtuvieron espectros de masas por HPLC - electronebulización (HPLC ES-MS) usando un sistema de HPLC de Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 HPLC estaba equipado con un automuestreador Agilent 1100, bomba cuaternaria y un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm. La columna de HPLC usada fue una C18 de Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 \muM). El eluyente de HPLC estaba acoplado directamente sin división a un espectrómetro de masas de trampa iónica de Finnigan LCQ DECA con ionización por electronebulización. Los espectros se exploraron desde 140-1200 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,02%. Se usó elución en gradiente desde B al 10% a B al 90% durante 3,0 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial 1,0 minutos y un mantenimiento final en B al 95% de 1,0 minutos. El tiempo de realización total fue 7,0 minutos.
Se realizó una espectroscopía RMN unidimensional
de rutina en espectrómetros Mercury-plus de Varian®
a 300 MHz o en un Mercury-plus de Varian® a 400 MHz.
Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de
Cambridge Isotope Labs®, y se transfirieron a tubos de RMN Wilmad®
de 5 mm de DI. Los espectros se adquirieron a 293 K. Los
desplazamientos químicos se registraron en la escala ppm y se
referenciaron a las señales de disolvente adecuadas, tales como 2,49
ppm para DMSO-d_{6}, 1,93 ppm para
CD_{3}CN-d_{3}, 3,30 ppm para CD_{3O}D-d_{4},
5,32 ppm para CD_{2}Cl_{2}-d_{4} y 7,26 ppm para
CDCl_{3}-d para los espectros de ^{1}H. Los espectros RMN
fueron coherentes con las estructuras químicas mostradas.
Los productos finales se purificaron algunas
veces por HPLC usando las siguientes condiciones:
- Sistema de HPLC Gilson® equipado con dos bombas Gilson 333/334, un Automuestreador Gilson 215, detector de haz de diodos UV modelo 155 de Gilson® (longitud de onda dual), una columna phenomenex Gemini 75 x 30 mm de 5 micrómetros. Los eluyentes fueron A: agua con NH_{4}OH al 0,1% y B: acetonitrilo. Elución en gradiente de B al 10% a B al 90% durante 14 minutos a un caudal de 100 ml/min. Recolección accionada por UV a 220 nm con sensibilidad de 0,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-bromo-crotónico (700 mg, 4,24
mmol) en DCM (10 ml)/DMF (1 gota) se le añadió bromuro de oxalilo (2
M en DCM, 2,33 ml, 4,67 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se
calentó a 40ºC durante 6 h. La reacción se dejó enfriar a ta y
después se concentró al vacío. El material en bruto se usó en la
siguiente reacción de etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H
(CD_{2}Cl_{2}d_{2}) \delta 7,22 (m, 1H), 6,28 (d, J =
14,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 90 ml de CH_{3}CN se le añadió
2-cloro-4-nitrofenol
(15 g, 86,4 mmol) seguido de carbonato potásico (17,9 g, 129,6
mmol). A la suspensión agitada se le añadieron mediante un embudo de
adición por goteo 10 ml de una solución en CH_{3}CN de bromuro de
3-fluoro-bencilo (16,3 g, 86,4
mmol). Los contenidos se agitaron y se calentaron a 70ºC durante 18
h, tiempo después del cual la mezcla de color amarillo brillante se
dejó enfriar a ta. El contenido de color amarillo se vertió en agua
(200 ml) y se agitó, después de lo cual se produjo la formación del
sólido. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con más
agua (50 ml). El sólido recogido y se secó al vacío, produciendo
2-cloro-1-(3-fluoro-benzoíloxi)-4-nitro-benceno
(23 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco.
Se suspendió
2-cloro-1-(3-fluoro-benzoíloxi)-4-nitro-benceno
(10 g, 35,5 mmol) en 50 ml de ácido acético y 150 ml de EtOAc en un
matraz de 500 ml. Se añadió hierro (9,9 g, 177,5 mmol) a esta
suspensión y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El
filtrado se concentró al vacío y se neutralizó con solución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3}, seguido de extracción con EtOAc. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 15%/hexanos,
produciendo
3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
en forma de un sólido de color pardo [8,5 g, 95%, F_{R} de TLC =
0,4, EtOAc al 30%/Hex.(3:7)]. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 4,94 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
6,40 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10-7,18
(m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H),
7,37-7,44 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
2-cloro-4-nitro
fenol (10 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), cloruro ácido de cloruro de
2-picolilo (9,45 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), carbonato
de cesio 41,3 (126,8 mmol, 2,2 equiv.) y yoduro de sodio (8,64 g,
57,6 mmol, 1 equiv.) en 200 ml de acetonitrilo. La mezcla de
reacción se agitó a 60ºC durante 5 h. La suspensión resultante se
filtró y se lavó con agua (400 ml), produciendo
2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina
(8 g, 52%) en forma de un sólido de color rojo.
Se mezclaron
2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina
(8 g, 30,2 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,44 g, 151,1 mmol, 5 equiv.)
en ácido acético (100 ml) y EtOAc (50 ml) y se agitaron a ta durante
una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho
corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y se neutralizó
con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La solución se
extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se
concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexano (3:7) para dar
3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina
(3,2 g, 52%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}-d) \delta 5,18 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,76 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,55
(m, 1H); TR de CLEM = 0,89 min, [M+H]^{+} = 235,1.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 5-nitroindazol
(15 g, 92 mmol, 1 equiv.), bromuro de
3-fluorobencilo (14,7 ml, 119,5 mmol, 1,3 equiv.) y
carbonato potásico 25,4 g (184 mmol, 2 equiv.) en 150 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 12 h y
después se dejó enfriar a ta. El sólido resultante se filtró, se
lavó con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró al vacío. La
mezcla en bruto de los productos regioisoméricos se purificó por
cromatografía en columna (5:1 a 4:1 de Hex/EtOAc), produciendo
5-nitro-1-N-(3-fluorobencil)indazol
(7,9 g, 32%) y
5-nitro-2-N-(3-fluorobencil)indazol
(9,2 g, 37%) en forma de sólidos de color amarillo.
Se mezclaron
5-nitro-1-N-(3-fluorobencil)indazol
(7,9 g, 29,1 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,13 g , 145,6 mmol, 5
equiv.) en 200 ml de ácido acético y 50 ml de EtOAc y se agitaron a
ta durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío a un
volumen de 10 ml. Los contenidos se diluyeron con agua (10 ml) y se
neutralizaron con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La solución
se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío.
El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con hexanos/EtOAC (4:1 a 3:1) para dar
5-amino-1-N-(3-fluorobencil)indazol
(5,32 g, 76%) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H),
7,22-7,36 (m, 2H), 6,87-7,05 (m,
3H), 6,70-6,77 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,78 (s a,
2H); TR de CLEM = 1,66 min; [M+H]^{+} = 242,2.
Se preparó
1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamina
usando el mismo procedimiento descrito anteriormente y los reactivos
adecuados; TR de CL/EM = 1,03 min; [M+H]^{+} = 225,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
A 35 ml de CH_{3}CN se les añadió
(6-metil-piridin-2-il)-metanol
(3,5 g, 28,4 mmol), seguido de carbonato potásico (17,9 g, 129,6
mmol) y
2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno
(6,48 g, 36,9 mmol). La suspensión se agitó y se calentó a 70ºC
durante 30 h, tiempo después del cual la mezcla de color amarillo
brillante se dejó enfriar a ta. El contenido se enfrió a ta, se
filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró al
vacío para dar un sólido de color amarillo claro que se trituró con
Hex/EtOAc (5:1), produciendo
2-[(2-cloro-4-nitrofenoxi)metil]-6-metilpiridina
(4,87 g, 61%) en forma de un sólido de color blanco.
Se mezclaron
2-[(2-cloro-4-nitrofenoxi)metil]-6-metilpiridina
(4,87 g, 17,5 mmol) y polvo de hierro (4,87 g, 87,4 mmol) en 150 ml
de ácido acético y se agitaron a ta durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se lavó
con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y se neutralizó con
solución de Na_{2}CO_{3}. El contenido se extrajo con EtOAc (5 x
300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío.
El material en bruto resultante se trituró con Hex/EtOAc (2:1),
proporcionando
3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]anilina
(3,84 g, 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H
(DMSO) \delta 7,70 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,88 (d,
1H), 6,65 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 2,46
(s, 3H); TR de CLEM = 0,25 min; [M+H]^{+} = 249,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución
1-boc-4-piperidona
(25,0 g, 123 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron cianoacetato
de etilo (14,2 g, 123 mmol, 1 equiv.), dietilamina (12,72 ml, 123
mmol, 1 equiv.) y azufre (4,14 g, 129 mmol, 1,05 equiv.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
filtró y se lavó con etanol (25 ml) para obtener un sólido de color
blanco (33,11 g, 102 mmol, 83%). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s ancho, 2H), 4,22 (s,
2H), 4,13 (c, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,23
(t, 3H); TR de CLEM = 3,49 min, [M+H]^{+} = 326,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de 3-etil éster
del 6-terc-butil éster del ácido
2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-3,6-dicarboxílico
(5,0 g, 15 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió acetato de formamidina
(2,39 g, 23 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se calentó a 100ºC en un
baño de aceite durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a
ta y después se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo (50
ml) a la mezcla de reacción sólida y se agitó a ta durante 2 h.
Después, la mezcla se filtró y se aclaró con acetato de etilo (25
ml). El sólido se puso en una estufa de vacío y se secó durante una
noche, produciendo un sólido de color blanco (4,17 g, 90,6%). RMN
^{1}H (CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,05 (s, 1H), 4,57 (s,
2H), 3,61 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,42 (s, 9H); TR de CLEM= 2,78 min,
[M+H]^{+} = 308,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de oxicloruro de fósforo (30 ml)
se le añadió trietilamina (30 ml) durante 15 min a 0ºC en una
atmósfera de argón. Después al matraz, se le añadió éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-3,5,6,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico
(4,20 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
min y después se calentó a 65ºC durante 2 h. La mezcla de reacción
se enfrió a ta antes de concentrarla al vacío. El residuo se
coevaporó con tolueno (2 x 200 ml). Al residuo sólido se le añadió
DCM (50 ml) y la mezcla de reacción se inactivó con
hielo/NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo
con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío,
produciendo 4,08 g (12,5 mmol, 89%) de un sólido de color amarillo
claro. RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,74
(s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,49 (s, 9H); TR
de CLEM = 3,53 min, [M+H]^{+} = 326,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico
(3,08 g, 9,40 mmol, 1,05 equiv.) en 40 ml de alcohol isopropílico se
le añadió
3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamina
(2,10 g, 9,0 mmol, 1 equiv.) a ta. A la mezcla de reacción se le
añadió HCl 4 N en dioxano (0,1 ml) para acelerar la reacción. La
mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se dejó
enfriar a ta y después se filtró y se lavó con IPA (50 ml). Al
sólido se añadieron DCM (100 ml) y bicarbonato sódico sat. (100 ml).
La mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de separar las fases. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró
al vacío, produciendo 4,50 g de material en bruto. El material en
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (THF/DCM al 50%),
produciendo un producto de color amarillo claro (3,60 g, 6,87 mmol,
76%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,32 (s ancho, 1H),
8,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (t, 1H),
7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, 1H),
7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,66 (t, 2H),
3,19 (t, 2H), 1,43 (s, 9H); TR de CLEM = 3,39 min,
[M+H]^{+} = 524,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\newpage
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico
(3,6 g, 6,87 mmol) en DCM (45 ml) se le añadió TFA (5,2 ml, 68,7
mmol, 10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 8 h.
La mezcla de solución se concentró al vacío. Al residuo se le añadió
solución sat. de NaHCO_{3} y se agitó a ta durante 1,5 h. Después,
la mezcla se filtró y se lavó con agua. El sólido descargado se puso
en una estufa de vacío y se secó durante una noche, produciendo un
sólido de color amarillo (2,0 g, 67%). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s ancho, 2H), 8,71 (d, J = 5,0
Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,57 (m, 1H),
7,53 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J =9,4 Hz, 1H), 5,35 (s,
2H), 4,48 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,41 (m, 2H); TR de CLEM = 2,11
min, [M+Na]^{+}= 446,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de
[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina
(266 mg, 0,63 mmol) en THF (4 ml)/NMP (0,8 ml) se le añadió DIPEA
(0,13 ml, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) y la solución se enfrió a 0ºC. A la
mezcla de reacción se le añadió gota a gota solución de bromuro de
4-bromo-but-2-enoílo
(217 mg, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a
0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3}
sat. (25 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25
ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío. El material en bruto se usó para la siguiente
etapa de reacción sin purificación adicional. TR de CLEM = 2,89 min,
[M+H]^{+} = 571,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución de
3-bromo-1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-
fluoren-7-il}-propenona (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,5 ml) se le añadieron yoduro sódico (14 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) y morfolina (76 mg, 0,9 mmol, 10 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se suspendió en DCM (10 ml) y se trató con NaHCO_{3} sat. (10 ml) para generar dos fases transparentes. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por TLC prep. (metanol al 10%/DCM), proporcionando un sólido de color amarillo (12,4 mg, 0,02 mmol, 24%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,78 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,37 (m, 4H); TR de CLEM = 2,18 min, [M+H]^{+} = 577,2.
fluoren-7-il}-propenona (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,5 ml) se le añadieron yoduro sódico (14 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) y morfolina (76 mg, 0,9 mmol, 10 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se suspendió en DCM (10 ml) y se trató con NaHCO_{3} sat. (10 ml) para generar dos fases transparentes. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por TLC prep. (metanol al 10%/DCM), proporcionando un sólido de color amarillo (12,4 mg, 0,02 mmol, 24%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,78 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,37 (m, 4H); TR de CLEM = 2,18 min, [M+H]^{+} = 577,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla de éster terc-butílico del
ácido
4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico
(6,86 g, 0,021 mol) y
3-cloro-4-fluoroanilina
(3,2 g, 0,022 mol) en 2-propanol (96 ml) se le
añadió HCl 4 N en dioxano (0,27 ml) y la mezcla se calentó a
80-85ºC durante una noche. Los análisis por CLEM y
TLC (MeOH al 5%/DCM) indicaron que no quedaba MP (MP protegido por
Boc). Se añadió HCl 4 N en dioxano (10,5 ml, 0,042 mol) y el
calentamiento continuó hasta que el análisis por CLEM indicó que no
quedaba producto protegido con Boc. Se enfrió a TA y se concentró a
sequedad. Después, la mezcla se suspendió en diclorometano (200 ml)
y se agitó con NaOH 1 N (200 ml) durante 30 min. Se obtuvieron fases
transparentes bifásicas. Se separaron las fases y la acuosa se lavó
con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (2 x 100 ml) y después con salmuera (100 ml). La
fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a
sequedad. Se secó al vacío a para dar 6,61 g (94%) del producto como
indicaron los análisis CLEM y RMN H. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92 (m,
1H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,94 (s ancho, 1H),
3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); TR de CLEM = 2,13 min,
[M+H]^{+} = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de ácido
4-bromocrotónico (2,07 g, 0,012 mol) en
diclorometano (48 ml) a 0-5ºC se le añadió
cloroformiato de isobutilo (1,70 ml, 0,013 mol) seguido de
4-metilmorfolina (1,40 ml, 0,013 mol) en una
atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó a esta temperatura
durante una hora. La suspensión resultante se añadió a una solución
enfriada de
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina
(4,0 g, 0,012 mol) en diclorometano (200 ml) durante un periodo de
10 min. Esta mezcla se agitó a TA durante 1,5 horas. El análisis por
TLC (MeOH al 10%/DCM) mostró que no quedaban materiales de partida.
La mezcla se usó como tal en la reacción posterior. TR de CLEM =
3,55 min, [M+H]^{+} = 483,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución enfriada con un baño de hielo de
4-bromo-1-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il]-but-2-en-1-ona
(0,125 g, 0,00026 mol) en diclorometano (1,25 ml) se le añadió
dimetilamina (solución 2,0 M en THF) (0,65 ml, 0,001 mol) durante
1-2 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante
2 horas. El análisis por TLC (MeOH 10%/Diclorometano) indicó que no
quedaba MP y se observó una nueva mancha polar. Se concentró la
mezcla de reacción a sequedad al vacío a 30ºC. Se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (sistema ISCO) usando un
gradiente de diclorometano-metanol al
30%/diclorometano. Las fracciones se combinaron, se concentraron a
sequedad y el residuo se disolvió en MeOH al 10%/DCM y se filtró a
través de un papel de filtro. El filtrado se concentró a sequedad y
se secó al vacío a TA durante una noche para dar 0,03 g (23%) del
producto deseado. RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta
8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (t,
1H), 6,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,56
(s, 6H); TR de CLEM = 2,38 min, [M+H]^{+} = 446,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con un baño de hielo de
4-bromo-1-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il]-but-2-en-1-ona
(0,14 g, 0,291 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se le añadió
isopropilmetilamina (0,121 ml, 1,16 m mol) seguido de la adición de
DIEA (0,056 ml, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA
durante una noche. El análisis por TLC (MeOH al 10%/Diclorometano)
indicó que no quedaban materiales de partida. La mezcla en bruto se
evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio, se disolvió en DMF y
se sometió a condiciones de HPLC [H_{2}O (conteniendo NHaOH al
0,1%)-MeCN] para dar el producto deseado (26 mg,
19%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (m, 1H), 8,39
(s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,67 (m,1H), 3,94
(m, 2H), 3,87 (m, 4H),2,75 (m, 2H),2,11 (s,3H), 0,96 (d, 6H); TR de
CLEM=2,53 min,[M+H]^{+}= 474,1.
Usando los procedimientos descritos
anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon
de manera similar los Ejemplos 2-131, 186 y
188-210 y se enumeran en la Tabla 1 junto con sus
datos analíticos y sus nombre IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una suspensión de
[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)amina
(0,051 g, 0,00028 mol), ácido
5-piperidin-1-il-pent-2-inóico
(0,100 g, 0,00023 mol), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,091 g, 0,00028 mol) en una mezcla de
diclorometano/tetrahidrofura-
no (1,2/1,2 ml) se le añadió lentamente diisopropiletilamina (0,123 ml, 0,001 mol) durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se determinó que la reacción se había completado por análisis TLC (Eluyente: MeOH al 10%/DCM). La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío, se disolvió en MeOH (1,5 ml), se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (0,087 g, 62,81%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,98 (d, 2H), 4,05 (dd, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); TR de CLEM = 2,37 min; [M+H]^{+} = 587,1.
no (1,2/1,2 ml) se le añadió lentamente diisopropiletilamina (0,123 ml, 0,001 mol) durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se determinó que la reacción se había completado por análisis TLC (Eluyente: MeOH al 10%/DCM). La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío, se disolvió en MeOH (1,5 ml), se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (0,087 g, 62,81%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,98 (d, 2H), 4,05 (dd, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); TR de CLEM = 2,37 min; [M+H]^{+} = 587,1.
Condiciones de separación por HPLC:
Columna - Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5
micrómetros
Muestra disuelta en 1,5 ml de metanol
Eluyente - agua/acetonitrilo/hidróxido de amonio
al 0,1% @ 30 ml/min.; Gradiente 10-90 durante 20
minutos
Sensibilidad de 0,25.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera
similar los Ejemplos 133-142 y se enumeran en la
Tabla 1, junto con sus datos analíticos y sus nombre IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)amina
(0,053 g, 0,00034 mol), ácido
2-dietilaminometil-acrílico (0,12 g,
0,00028 mol), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,109 g, 0,00033 mol) en una mezcla de
diclorometano/tetrahidrofurano (1,2/1,2 ml) se le añadió lentamente
diisopropiletilamina (0,148 ml, 0,001 mol) durante 15 min. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16-18 horas.
Se determinó que la reacción se había completado por análisis TLC
(Eluyente: MeOH al 10%/DCM). La mezcla de reacción se concentró a
sequedad al vacío, se disolvió en MeOH (1,5 ml), se filtró y se
sometió a purificación por HPLC de fase inversa, dando el producto
deseado (0,0173 g, 11,0%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta
8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (m,
1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,38 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,85
(s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,52 (a, d, 4H), 0,98 (a, d,
6H); TR de CLEM = 2,32 min; [M+H]^{+} = 563,1.
Condiciones de separación por HPLC: Columna -
Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5 micrómetros
Muestra disuelta en 1,5 ml de metanol.
Eluyente - agua/acetonitrilo/hidróxido de amonio
al 0,1%@ 30 ml/min.;
Gradiente 20-80 durante 20
minutos
Sensibilidad de 0,1.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera
similar los Ejemplos 144-149 y se enumeran en la
Tabla 1, junto con sus datos analíticos y sus nombre IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se
pusieron
3-buten-1-ol (7,21
g, 100,00 mmol),
3,4-dihidro-2H-pirano
(12,62 g, 150,00 mmol) y p-toluenosulfonato de
piridinio (2,51 g, 10,00 mmol) en 350 ml de diclorometano anhidro.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.
Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó
por columna con hexano/acetato de etilo = 100/5, proporcionando
13,90 g del producto deseado en forma de un aceite (89,0%). RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,851-5,742
(m, 1H), 5,103-5,011 (d, 1H),
4,997-4,985 (d, 1H), 4,555-4,537 (t,
1H), 3,745-3,611 (m, 2H),
3,433-3,347 (m, 2H), 2,290-2,236 (m,
2H), 1,698-1,675 (m, 2H),
1,611-1,566 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo de 500 se pusieron
ácido acrílico (2,85 g, 39,6 mmol) y catalizador de Grubb (1,68 g,
1,98 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml). A esta solución se le
añadió
2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano
(7,73 g, 49,50 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 h. El
disolvente se retiró y el residuo se purificó en la columna con
hexano/acetato de etilo = 100/5 para retirar el
2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano
sin modificar. Después, la columna se eluyó con acetato de
etilo/metanol = 100/1 para proporcionar 6,66 g de un aceite de color
negro (84%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,190 (s,
1H), 6,845-6,771 (m, 1H),
5,846-5,800 (d, 1H), 4,565-4,548 (t,
1H), 3,739-3,674 (m, 2H),
3,468-3,398 (m, 2H), 2,481-2,395 (m,
2H), 1,689-1,609 (m, 2H),
1,501-1,259 (m, 4H).
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Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
pusieron
[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina
(2,0, 4,71 mmol), ácido
5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-2-enoico
(0,94 g, 4,71 mmol) y tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-
(1,81 g, 5,66 mmol) en diclorometano anhidro/THF (15 ml/15 ml) y se
enfrió a 0ºC. A esta suspensión enfriada se le añadió lentamente
diisopropiletilamina (1,83 g, 14,15 mmol) (2,5 ml) durante 15
minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se concentró a temperatura ambiente (sin
calentamiento) para retirar el diclorometano. Al residuo se le
añadió agua y precipitó un sólido de color
gris-blanco que se filtró y se lavó con agua.
Además, el sólido de color gris-blanco se suspendió
en alcohol metílico, se sonicó, se filtró y se secó, proporcionando
2,26 g de sólido de color gris-blanco. (80,0%). Se
llevó a la siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,593-8,575
(m, 1H), 8,391 (s, 1H), 8,191 (s, 1H), 7,872-7,868
(m, 1H), 7,769 (s, 1H) 7,571-7,498 (m, 2H),
7,369-7,329 (m, 1H), 7,236-7,214
(d, 1H), 6,779-6,607 (m, 2H), 5,274 (s, 2H),
4,946-4,835 (d, 2H), 4,572 (s, 1H),
3,928-3,730 (m, 2H), 3,504-3,402 (m,
2H), 3,313-3,204 (m, 4H),
1,673-1,434 (m, 8H). EM m/e 605,9 (M+H), TR = 3,02
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
pusieron
1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ona
(2,26 g, 3,73 mmol) y p-toluenosulfonato de
piridinio (0,18 g, 0,74 mmol) en alcohol de etanol (100 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 80 C durante 12 horas. Se evaporó
alcohol etílico y al residuo se le añadió alcohol metílico, se
sonicó y el sólido de color blanquecino se filtró, se lavó con
alcohol metílico y se secó, proporcionando 1,72 g de un sólido de
color blanquecino. (88,40%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,587-8,578 (m, 1H), 8,396 (s, 1H), 8,182
(s, 1H), 7,887-7,849 (t, 1H), 7,769 (s, 1H),
7,570-7,501 (m, 2H), 7,368-7,356 (t,
1H), 7,231-7,209 (d, 1H),
6,779-6,607 (m, 2H), 5,271 (s, 2H), 4,944 (s, 1H),
4,834 (s, 1H), 4,661 (s, 1H), 3,925-3,848 (d, 2H),
3,519 (m, 2H), 3,245-3,206 (m, 2H), 2,360 (m, 2H).
EM m/e 522,0 (M+H), TR = 2,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
pusieron
1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-hidroxi-pent-2-en-1-ona
(1,00 g, 1,91 mmol) en THF (80 ml) y a la solución se le añadió
trietilamina (0,58 g, 5,74 mmol) (0,80 ml) seguido de cloruro de
metanosulfonilo (0,54 g, 4,79 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se evaporó y
al residuo se le añadieron agua y una pequeña cantidad de alcohol
metílico y se sonicó. El sólido blanquecino precipitado se filtró,
se lavó con alcohol metílico y se secó para proporcionar 0,63 g de
un sólido de color blanquecino. (55%) RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,601-8,585 (m, 1H),
8,394 (s, 1H), 8,196 (s, 1H), 7,906-7,864 (m, 1H),
7,769 (s, 1H), 7,584-7,564 (d, 1H),
7,523-7,501 (d, 1H), 7,388-7,357 (m,
1H), 7,239-7,216 (d, 1H),
6,765-6,703 (m, 2H), 5,280 (s, 2H), 4,957 (s, 1H),
4,843 (s, 1H), 4,366-4,337 (m, 2H),
3,940-3,860 (m, 2H), 3,255-3,189 (m,
6H), 2,655-2,626 (m, 2H). EM m/e 600,0 (M+H), TR =
2,78 min.
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Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se
pusieron
5-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-oxo-pent-3-enil
éster del ácido metanosulfónico (0,15 g, 0,25 mmol) en DMF (5,0 ml)
y a la solución se le añadió carbonato de cesio (0,16 g, 0,5 mmol)
seguido de dimetilamina (0,5 ml de solución 2 M en THF) y se calentó
a 50ºC durante una noche. La solución de color amarillo se purificó
por HPLC dos veces para proporcionar 27,5 mg de un sólido de color
pardo claro (20,0%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
8,592-8,574 (m, 1H), 8,378 (s, 1H), 8,181 (s, 1H),
7,890-7,847 (m, 1H), 7,781-7,752 (m,
1H), 7,572-7,552 (d, 1H),
7,514-7,492 (m, 1H), 7,372-7,341 (m,
1H), 7,237-7,207(m, 1H), 5,271 (s, 2H),
4,942-4,761 (m, 2H), 3,922-3,781 (m,
2H), 3,282-3,169 (m, 4H), 2,343 (m, 2H),
2,127-1,977 (m, 8H). EM m/e 549,1 (M+H), TR = 2,26
min.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera
similar los Ejemplos 151-159 y se enumeran en la
Tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombre IUPAC.
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Etapa
1
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A una solución de
4-cloro-5,8-dihidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato
de terc-butilo (3500 mg, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se le
añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (4 N, 6 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El
precipitado de color blanco se recogió y se secó a presión reducida,
dando 2000 mg (82%) del producto deseado. TR de CLEM = 0,21 min,
[M+1]^{+} = 226.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
(1000 mg, 4,0 mmol, 90% puro) en THF (20 ml) se le añadieron
clorhidrato del ácido
(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico
(730 mg, 4,4 mmol), EDCl (840 mg, 4,4 mmol), DMAP (97 mmol, 0,8
mmol) y diisopropiletilamina (120 mg, 8,0 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la
mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se
purificó por ISCO usando acetato de etilo al 20% en metanol para
obtener 1100 mg (82%) del producto deseado. TR de CLEM = 1,51 min,
[M+1]^{+} = 337.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2E)-4-(4-cloro-5,8-dihidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7(6H)-il)-N,N-dimetil-4-oxobut-2-en-1-amina
(50 mg, 0,15 mmol) en etanol (2 ml) se le añadieron HCl en
1,4-dioxano (4 N, 0,02 ml) y
3-bromoanilina (26 mg, 0,16 mmol). La reacción se
calentó (80ºC) durante 4 h y después se enfrió a ta. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 ml) y el extracto se concentró a
sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de
metanol y acetonitrilo y se purificó por HPLC usando acetonitrilo al
70% en agua para obtener 9 mg (13%) del producto deseado. RMN
^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,42 (s, 1H), 7,99 (m,
1H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,04
(t, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); TR de CLEM = 2,60
min, [M+1]^{+} = 462,3.
Usando el procedimiento descrito anteriormente y
los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera
similar los Ejemplos 161-164 y
166-185, y se enumeran a continuación en la Tabla 1,
junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Siguiendo el mismo procedimiento que se ha
descrito en el Ejemplo 7, etapa 1, usando éster terc-butílico
del ácido
4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoreno-7-carboxílico
(3,5 g, 0,011 mol), 3,4-dicloroanilina (1,9 g, 0,012
mol) y HCl 4 N en dioxano (1,3 ml) en 2-propanol (72
ml) se produjo el producto deseado (3,0 g, 72%). TR de CLEM = 2,77
min, [M+H]^{+}= 351,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-bromo-but-2-enoico
(638 mg, 3,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió
isopropilmetilamina (1,1 ml, 10,3 mmol) y la mezcla se agitó durante
2 horas seguido de la adición de
(3,4-dicloro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina
(1,0 g, 2,57 mmol), EDCl (493 mg, 2,58 mmol) y DIPEA (1,8 ml, 10,3
mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. Los
disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC, dando el
compuesto deseado (500 mg, 13%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,42 (t, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 2,75 (m,
2H), 2,11 (s, 3H), 0,96 (d, 6H); TR de CLEM = 2,72 min,
[M+1]^{+} = 490,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observaron los siguientes datos analíticos
para los Ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,50 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68
(td, J = 7,63, 1,37 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,33 (s
ancho, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H),
6,42 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,81 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,19 (m,
2H), 3,12 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 0,97 (m, 6H); TR de CLEM = 2,37
min, [M+H]^{+} = 563,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 8,36 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H),
7,69 (td, J = 7,68, 1,27 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,32
(s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,79 (m 2H), 6,43
(m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,10 (m, 4H),
2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); TR de CLEM = 2,31 min,
[M+H]^{+} = 536,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,76
Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,68,1,66 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81 (m, 2H), 3,91 (m,
2H), 3,11 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,37 (m, 2H); TR de
CLEM = 2,39 min, [M+H]^{+} = 575,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta
8,55 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,78 (m, 1H),
7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,00 Hz, 1H),
6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,00 (m, 4H), 4,02 (t,
2H), 3,24 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,04 (s, 3H); TR de
CLEM = 2,32 min, [M+H]^{+} = 590,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (t, 1H),
6,84 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (m,
4H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H); TR de CLEM = 2,40 min,
[M+H]^{+} = 488,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta
8,36 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,82 (s,
1H), 6,78 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,75
(m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,47 (s, 3H); TR de CLEM = 2,32 min,
[M+H]^{+} = 501,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta
8,39 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,13 (dd, J
= 15,0, 37,0 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,30
(m, 4H), 3,16(m, 4H), 1,31 (t, 6H); TR de CLEM = 2,52 min,
[M+H]^{+} = 474,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,45 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 2H),
7,06 (td, J = 8,48, 2,34 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,84
(m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H),
3,69 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H); TR de CLEM = 2,86 min,
[M+H]^{+} = 594,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,38
(s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,96
Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H), 6,77 (m,
1H), 5,23 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,51
(s, 6H); TR de CLEM = 2,83 min, [M+H]^{+} = 552,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,42
(s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H),
6,69 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,23 (m,
2H), 3,06 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,36 (m, 2H); TR de
CLEM = 2,55 min, [M+H]^{+} = 486,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,40
(s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,43
(m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,72
(m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (s, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 3,88 (m, 2H),
3,28 (m, 8H), 0,97 (m, 6H); TR de CLEM = 2,89 min,
[M+H]^{+} = 580,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,40
(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,73
(m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,94 (m, 2H),
3,38 (s, 3H); 3,26 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,37 (m, 8H); TR de CLEM =
3,00 min, [M+H-]^{+} = 607,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl-d_{2}) \delta
8,50 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,55 (m, 1H),
4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,21 (s, 1H), 3,18 (m,
4H), 2,47 (m, 4H); TR de CLEM = 2,29 min, [M+H]^{+} =
460,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2})
\delta 8,49 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,36 (t, 1H),
7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H),
6,56 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,21 (s,
1H), 2,55 (m, 4H), 1,05 (m, 6H); TR de CLEM = 2,32 min,
[M+H]^{+} = 446,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}O-d_{3}) \delta
8,37 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,89-6,70 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,52
(s, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,29 (s, 6H); TR de CLEM = 2,27
min, [M+H]^{+} = 418,1.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención se puede ilustrar, por ejemplo, por su actividad in
vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in
vitro descrito más adelante. La conexión entre la actividad en
los ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y
la actividad antitumoral en el entorno clínico se ha establecido muy
bien en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol
(Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6),
528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cancer Drugs
1995, 6(3), 339) e inhibidores de topoisomerasa (Edelman y
col. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5),
385-93) se demostró con el uso de ensayos de
proliferación tumoral
in vitro.
in vitro.
Muchos de los compuestos y composiciones
descritos en el presente documento, muestran actividad
antiproliferativa con CI_{50} \leq 50 \muM en cualquiera de
las líneas celulares especificadas a continuación y, por tanto, son
útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con
hiperproliferación. El siguiente ensayo es uno de los procedimientos
mediante los cuales se puede determinar la actividad de compuesto
con relación al tratamiento de los trastornos identificados en el
presente documento.
El ensayo de proliferación de células tumorales
usado para ensayar los compuestos de la presente invención implica
una lectura denominada Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente
Cell Titer-Glow® desarrollado por Promega®
(Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays,
Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist
2001, 15(13), 26, y Crouch, SP y col., "The use of ATP
bioluminescence as a measure of cell proliferation and
cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160,
81-88) que mide la inhibición de la proliferación
celular. La generación de una señal luminiscente corresponde a la
cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número
de células metabólicamente activas (proliferantes).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron en placas células A431 [carcinoma
epidermoide humano, ATCC Nº HTB-20, que
sobreexpresan HER1 (EGFR, ErbB1)] y N87 [carcinoma gástrico humano,
ATCC Nº CRL-1555, que sobreexpresan HER2 (ErbB2) y
HER1 (EGFR, ErbB1)] a una densidad de 2,5 x 10^{3} células/pocillo
en placas de cultivo de tejido de fondo transparente negras de 96
pocillos en medio RPMI con Suero Fetal Bovino al 10% y se incubaron
a 37ºC. Veinticuatro horas más tarde, se añadieron compuestos de
ensayo a un intervalo de concentración desde tan alto como 100
\mum hasta tan bajo como 64 pM dependiendo de las actividades de
los compuestos ensayados en diluciones en serie a una concentración
de DMSO final del 0,1%. Las células se incubaron durante 72 horas a
37ºC en medio de cultivo completo después de la adición del
compuesto de ensayo. Después de 72 horas de exposición al fármaco,
las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante
aproximadamente 30 min. Después, usando un kit de ensayo Promega
Cell Titer Glo Luminescent®, se añadió tampón de lisis que contenía
100 microlitros de la enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de
luciferina, a cada pocillo. Las placas se mezclaron durante 2 min en
un agitador orbital para asegurar la lisis celular y se incubaron
durante 10 min a temperatura ambiente para estabilizar la señal de
luminiscencia. Las muestras se leyeron en VICTOR 2 usando un
protocolo de Luminiscencia y se analizaron con software Analyze5
para generar valores de CI_{50}. Los compuestos representativos de
la presente invención mostraron inhibición de proliferación de
células tumorales en el presente ensayo.
Actividades en líneas de células A431: los
Ejemplos, 1-7, 9-22, 26, 59, 92,
105-108, 110, 114, 115, 118, 123, 124, 126, 150,
157-158, 160, 194-199, 205 y 206
tienen CI_{50} por debajo de 200 nM; los Ejemplos 8, 24, 25, 36,
40, 41, 46, 47, 49, 51, 54, 56, 60-69, 85, 87,
93-95, 97-104, 109,
111-113, 116, 117, 119-122, 125 y
125-129, 132-135,
138-143, 147, 149, 159, 161-165,
170, 172, 176, 180, 182-192, 200-204
y 207-209 tienen CI_{50} en el intervalo de
200-1000 nM; 23, 27-39,
42-45, 48, 50, 52, 53, 57, 58, 70,
72-84, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 136, 137,
144-146, 148, 151-155,
166-169, 171, 173-175,
177-179, 181 y 193 tienen CI_{50} en el intervalo
de 1 \muM-10 \muM.
Actividades en líneas de células N87: los
Ejemplos 1-22, 24-28, 32, 33, 36,
37, 39-51, 53-70,
72-129, 131-144,
146-150, 152-165 y
167-210 tienen CI_{50} por debajo de 200 nM; los
Ejemplos 23, 29, 30, 31, 35, 38, 52, 145, 151 y 166 tienen CI_{50}
en el intervalo de 200-5000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron células H1975 [carcinoma de pulmón
de células no pequeñas humano, ATCC Nº CRL-5908, que
expresan HER1 mutante [(EGFR, ErbB1) (L858R,T790M] a una densidad de
3 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo de tejido de fondo
transparente negras de 96 pocillos en medio RPMI con Suero Fetal
Bovino al 10% y se incubaron a 37ºC. Veinticuatro horas más tarde,
los compuestos de ensayo se añaden a un intervalo de concentración
final desde tan elevado como 10 \muM hasta tan bajo con 64 pM
dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados en
diluciones en serie a una concentración de DMSO final del 0,1%. Las
células se incubaron durante 72 horas a 37ºC en medio de cultivo
completo después de la adición del compuesto de ensayo. Después de
72 horas de exposición al fármaco, las placas se equilibraron a
temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Después, usando
un kit de ensayo Promega Cell Titer Glo Luminescent®, se añadió a
cada pocillo tampón de lisis que contenía 100 microlitros de la
enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Las placas se
mezclaron durante 2 min en un agitador orbital para asegurar la
lisis celular y se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente
para estabilizar la señal de luminiscencia. Las muestras se leyeron
en VICTOR 2 usando un protocolo de Luminiscencia y se analizaron con
software Analyze5 para generar valores de CI_{50}. Los compuestos
representativos de la presente invención mostraron inhibición de
proliferación de células tumorales en el presente ensayo.
Actividades en líneas de células H 1975: Los
Ejemplos 21, 24, 26, 28, 36, 59, 65, 70, 92, 93, 98, 107, 110, 1114,
115, 117, 118, 122-124, 126, 129, 135, 150, 160,
165, 183, 187, 194, 195, 199, 205 y 206 tienen CI_{50} por debajo
de 200 nM; los Ejemplos 1, 3, 4, 7, 12, 16, 17, 20, 22, 25, 27, 40,
45-47, 49, 50, 54-57,
60-64, 66-69, 72, 75, 77, 79,
81-83, 85-91, 94-97,
99-101, 104-106, 108, 109,
111-113, 116, 119, 121, 125, 127, 128,
132-134, 139-143, 149,
157-159, 161, 163, 164, 172, 176, 186,
188-190, 192, 196-198,
200-202, 204, 207, 208 y 209 tienen CI_{50} en el
intervalo de 200-1000 nM; los Ejemplos 2, 5, 6, 8,
9, 10, 11, 13-15, 19, 23, 29, 30-35,
37-39, 41-44, 48,
51-53, 58, 73, 74, 76, 78, 80, 84, 102, 103,
136-136, 144-148,
151-156, 162, 166-171,
173-175, 177-182, 184, 185, 191, 193
y 203 tienen CI_{50} en el intervalo de 1
\muM-10 \muM.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
- m es 0, 1 ó 2;
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- q es 0 ó 1;
- R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
- R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R^{2} y R^{3} combinados se representan por la Fórmula
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5} representa H o halo;
- cuando n es 0, R^{7} es H;
- cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:
- H;
- hidroxilo;
- -NR^{12}R^{13} en el que
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y
\global\parskip0.950000\baselineskip
- R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
- en la que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;
- que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;
- que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que
- X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y
- R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- o
- cuando n = 2, R^{7} y R^{9} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura
- en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{9} representa H o -CH_{2}-Y,
- en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10} representa H;
- o R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que q es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
- R^{1} es hidrógeno o flúor;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo;
- R^{5} es hidrógeno; R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el que
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- R^{13} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
- R^{1} es H;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo;
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar como alternativa puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{5} es hidrógeno; y
- R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que
- R^{2} es etinilo;
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; y
- R^{4} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
- R^{2} es halo; y
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que R^{3} es halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tie-
no[2,3-d]pirimidin-4-amina;
no[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]
tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina;
midin-4-amina;
7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina;
amina;
7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina;
amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno
[2,3-d]pirimidin-4-amina;
[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno
[2,3-d]pirimidin-4-amina;
[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-
din-4-amina; y
din-4-amina; y
N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, R^{8}, m y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1,
- \quad
- con un compuesto de fórmula (10)
- \quad
- en la que R^{7}, R^{9} y R^{10} y n tienen los significados que se han indicado en la reivindicación 1 y X es hidroxi, cloro o bromo, o
- (ii)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9)
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y
- \quad
- LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el mismo significado que se ha indicado en la reivindicación 1; o
- (iii)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):
- \quad
- en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula (15):
- \quad
- en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los mimos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,
- \quad
- en las condiciones en las que se prepara un compuesto como se ha descrito en la fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 12, en una forma adecuada para su administración por
vía intravenosa.
14. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica, que comprende combinar al menos un
compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
llevar la combinación resultante a una forma de administración
adecuada.
15. Uso de un compuesto como se ha definido en
la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para
el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo
celular.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que
el trastorno proliferativo celular es cáncer.
\newpage
17. Un compuesto de fórmula (7)
en la
que
- m es 0, 1 ó 2;
- q es 0 ó 1;
- R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
- R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} se representan por la Fórmula
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H,-CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}C_{4}), halo, alquenilo (C_{2-}C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{5} representa H o halo; y
- R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de fórmula (9)
\newpage
en la
que
- m es 0, 1 ó 2;
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- q es 0 ó 1;
- R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o
- R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la fórmula
- en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}); R^{5} representa H o halo; R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10} representa H;
- o R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;
- y LG es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de fórmula (14):
en la
que
- m es 0, 1 ó 2;
- n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1;
- cuando n es 0, R^{7} es H;
- cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:
- H;
- hidroxilo;
- -NR^{12}R^{13} en el que
- R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que porta opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino: y
- R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{1}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;
- en el que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;
- que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;
- que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que
- X representa O, S(O)_{s}, o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y
- R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- o
- cuando n = 2, R^{7} y R^{9} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura
- en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
- R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o
- R^{10} representa H;
- o
- R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; y
LG es un grupo saliente.
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