ES2259707T3

ES2259707T3 - Oxazolo y furopirimidinas y su uso en medicamentos contra tumores.

Info

Publication number: ES2259707T3
Application number: ES02740590T
Authority: ES
Inventors: Guido Bold; Paul William Manley; Andreas Martin-Kohler; Urs Sequin
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-05-14
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2006-10-16
Anticipated expiration: 2022-05-13
Also published as: DK1390371T3; DE60209721T2; JP2005508855A; ATE319718T1; CA2449188A1; BR0209645A; US20040152892A1; CN1509291A; US7294633B2; EP1390371B1; JP4155827B2; DE60209721D1; CN100378107C; WO2002092603A1; EP1390371A1; PT1390371E

Abstract

Compuesto de fórmula I en la que X significa o bien nitrógeno, o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno o ¿COOW, en el que W es hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; Y es NR¿, S u O, según lo cual R¿ significa hidrógeno o alquilo; R significa arilo, heterociclilo, cicloalquilo, aril- alquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquil-alquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; o es COOR¿, COR¿ o CONR¿R¿¿, en el que R¿ y R¿¿, independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, aril-alquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquil-alquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; y Q es arilo, aril-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos; o una sal del mismo.

Description

Oxazolo y furopirimidinas y su uso en medicamentos contra tumores.

Sumario de la invención

La invención se refiere a derivados de oxazolo y/o furopirimidinas, productos intermedios y procedimientos para su producción, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y su uso como medicamentos o en la preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades tumorales son una de las causas más importantes de muerte en los países industrializados. Se han hecho grandes esfuerzos para proporcionar composiciones efectivas y métodos para el tratamiento de tumores. Debido, en particular, al gran número y la gran variación de las posibles enfermedades tumorales, existe una constante necesidad de nuevos compuestos farmacológicamente activos y composiciones, que, debido a sus principios activos, son bien adecuadas para tratar tantas enfermedades tumorales como sea posible o alternativamente son adecuadas para tratar enfermedades tumorales específicas. Además, existen diversas enfermedades proliferativas o enfermedades basadas en una regulación fisiológica defectuosa o inexistente.

El documento US 6096749A describe pirrolo-pirimidinas como inhibidores de EGF.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a un compuesto de fórmula I,

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en la que X o bien significa nitrógeno, o bien un átomo de carbono que lleva un radical A;

A significa hidrógeno o -COOW, en el que W es hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido;

Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo;

R significa arilo, heterociclilo, cicloalquilo, aril-alquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquil-alquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; o es COOR', COR' o CONR'R'', en el que R' y R'', independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, aril-alquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquil-alquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; y

Q es arilo, aril-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, que están respectivamente sustituidos o no sustituidos;

o una sal del mismo, así como productos intermedios y procedimientos para la producción de los mismos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, así como su uso como medicamentos o en la preparación de medicamentos (preparaciones farmacéuticas).

Preferiblemente, los términos generales utilizados anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento tienen, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, estando los radicales en cuestión no ramificados o ramificados con ramificación simple o múltiple.

Cuando se utilice la forma plural para compuestos, sales, y similares, esto se considera que significa también un/a único/a compuesto, sal, o similar ("un/a / uno/a" como un artículo indefinido o como un número).

Los átomos de carbono asimétricos que están opcionalmente presentes en los sustituyentes pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Así, los presentes compuestos pueden existir como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereoisómeros o enantiómeros puros.

Alquilo es preferiblemente un radical alquilo con de 1 a 20, especialmente de 1 a 10, átomos de carbono, preferiblemente alquilo inferior, especialmente metilo. El alquilo no está ramificado o tiene una ramificación simple o múltiple. El alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente 1 o 2, sustituyentes, seleccionados, independientemente el uno del otro, de los mencionados a continuación como sustituyentes para arilo.

El alquilo inferior no está ramificado o tiene una ramificación simple o múltiple, y es en particular metilo o etilo, o también n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo.

Arilo es preferiblemente un radical aromática con de 6 a 18, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, según lo cual arilo, especialmente los radicales mencionados, pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes, preferiblemente hasta tres, principalmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados de amino; alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; amino-alquilo inferior; alquilamino inferior-alquilo inferior; N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; alquilo inferior, especialmente metilo o también etilo o propilo; alquenilo inferior; fenilo; naftilo; halógeno-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxilo; alcoxilo inferior, especialmente metoxilo o también etoxilo; alqueniloxilo inferior; fenil-alcoxilo inferior, especialmente benciloxilo; alcanoiloxilo inferior; carbamoil-alcoxilo inferior; carboxi-alcoxilo inferior; fenil-alcoxicarbonil inferior-alcoxilo inferior; mercapto; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; ciano; alcoxilo C_{8}-C_{12}, especialmente n-deciloxilo; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior, tal como N-metil o N-terc-butilcarbamoilo; N,N-di-alquilcarbamoilo inferior; N-mono o N,N-difenil-alquilcarbamoilo inferior; alcanoilo inferior, tal como acetilo; feniloxilo; halógeno-alquiloxilo inferior, tal como trifluorometoxilo o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxilo; alcoxicarbonilo inferior, tal como etoxicarbonilo; alquilpiperazinilcarbonilo inferior; morfolinilcarbonilo; alquilpiperazinil inferior-alquilo inferior; morfolinilalquilo inferior; alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto; halógeno-alquilmercapto inferior, tal como trifluorometilmercapto; hidroxi-alquilo inferior, tal como hidroximetilo o 1-hidroximetilo; alcanosulfonilo inferior, tal como metanosulfonilo; halógeno-alcanosulfonilo inferior, tal como trifluorometanosulfonilo; fenilsulfonilo; dihidroxiboro (-B(OH)_{2}); alquilpirimidinilo inferior, tal como 2-metilpirimidin-4-ilo; oxazolilo, tal como oxazol-5-ilo; alquildioxolanilo inferior, tal como 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo; pirazolilo, tal como 1H-pirazol-3-ilo; alquilpirazolilo inferior, tal como 1-metilpirazol-3-ilo; alquilendioxilo inferior unido a dos átomos de carbono adyacentes, tal como metilendioxilo; piridilo; piperazinilo; alquilpiperazinilo inferior; morfolinilo; fenilamino o fenil-alquilamino inferior o bien no sustituido o bien sustituido en el resto fenilo por halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-dialquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o por trifluorometilo; o un radical de fórmula R_{3}-S(O)_{m}-, en el que R_{3} es alquilo inferior y m es 0, 1 o 2. En una realización preferida de la invención arilo que está sustituido por uno o más sustituyentes es, en particular, alquilpiperazinilcarbonilfenilo inferior, morfolinilcarbonilfenilo, N,N-dialquilcarbamoilfenilo inferior, alquilpiperazinil inferior-alquilfenilo inferior, morfolinil-alquilfenilo inferior o N,N-dialquilamino inferior-alquilfenilo inferior.

Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, en particular flúor o cloro.

Halógeno-alquilo inferior es metilo o etilo sustituido en particular por un halógeno, tal como flúor o cloro, especialmente fluoruro de metilo o también cloruro de metilo.

Hidroxialquilo inferior en es particular alquilo inferior que está terminalmente sustituido por hidroxilo, preferiblemente hidroximetilo.

Heterociclilo es preferiblemente un radical enteramente saturado, parcialmente saturado o no saturado y es preferiblemente monocíclico, o también bi- o tricíclico; preferiblemente tiene de 1 a 20, especialmente de 1 a 14 átomos de anillo, en el que uno o más, especialmente de uno a cuatro, principalmente uno o dos de los átomos de anillo presentes al menos en el anillo que está unido al radical restante del compuesto de fórmula I, y/o en anillos adicionales, cuando están presentes, son heteroátomos seleccionados especialmente del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que heteroarilo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente el uno del otro, de los mencionados como sustituyentes para arilo; y se selecciona especialmente del grupo que comprende pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, piranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo y furazanilo, por lo que estos radicales pueden estar no sustituidos o sustituidos por de uno a tres, preferiblemente uno o dos de los sustituyentes mencionados como sustituyentes para arilo, que pueden seleccionarse independientemente unos de otros. Lo más preferiblemente Q es piridilo o indolilo.

Cicloalquilo es preferiblemente de C_{13}-C_{12}-, especialmente cicloalquilo de C_{3}-C_{8}-, y es en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y está no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente de uno a tres, preferiblemente uno o dos de los sustituyentes mencionados, independientemente unos de otros, como sustituyentes para arilo.

Arilalquilo es preferiblemente aril-alquilo inferior, por ejemplo, arilmetilo, por lo cual arilo se define preferiblemente como anteriormente y está no sustituido o sustituido tal como se describió anteriormente.

Heterociclilalquilo es preferiblemente heterociclil-alquilo inferior, por ejemplo heterociclilmetilo, por lo cual heterociclilo se define preferiblemente como anteriormente y está no sustituido o sustituido tal como se describió anteriormente.

Cicloalquilalquilo es preferiblemente cicloalquil-alquilo inferior, por ejemplo cicloalquilmetilo: por lo cual cicloalquilo se define preferiblemente como anteriormente y está no sustituido o sustituido tal como se describió anteriormente.

Un átomo de carbono que lleva un radical A tiene la fórmula C(A).

Se da preferencia a los compuestos de fórmula I, en la que X significa nitrógeno. Por otra parte, también se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en la que X significa un átomo de carbono que lleva un radical A, especialmente en la que X significa CH.

Las sales son principalmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Pueden formarse sales siempre que los grupos formadores de sal estén presentes en un compuesto de fórmula I. Sales de compuestos de fórmula I son en particular sales de adición de ácido (si hay presente un grupo básico en el compuesto relevante de fórmula I, tal como amino o imino), o sales con cationes o bases (si está presente un grupo ácido, tal como carboxilo, en el compuesto relevante de fórmula I); cuando están presentes varios grupos formadores de sal, también pueden estar presentes sales internas o sales mixtas.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmulas I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido monocarboxílico de glucosa, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparragina, o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2 o 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1 o 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico. Cuando están presentes grupos ácidos (por ejemplo carboxilo), pueden estar presentes las sales correspondientes con las bases o sales catiónicas adecuadas, tales como sales de metales no tóxicos de los grupos Ia, Ib, IIa o IIb de la tabla periódica de los elementos, especialmente sales de metales alcalinos adecuados, tales como litio, sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio o de magnesio, o sales de zinc o de amonio, o también sales con aminas orgánicas, tales como mono, di o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas, especialmente mono, di o tri-alquilaminas inferiores, o con compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo con N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, mono, bis o tris(2-hidroxi-alquil inferior)aminas, tales como mono, bis o tris(2-hidroxietil)amina, N,N-dialquil inferior-N-(hidroxi-alquil inferior)aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o N-metil-D-glucamina, o sales de amonio cuaternario, tales como sales de tetrabutilamonio.

Para fines de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos y percloratos. Sólo las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres no presentes como sal (opcionalmente en la forma de preparaciones farmacéuticas) alcanzan uso terapéutico, y por tanto se prefieren éstos.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que pueden utilizarse como productos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres, realizada anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento, ha de comprenderse como que también se refiere a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Los compuestos de fórmula I presentan propiedades farmacológicas valiosas. En particular, muestran actividades inhibidoras específicas que son de un elevado interés farmacológico. Son preferiblemente activos como inhibidores de tirosina cinasa y/o también como inhibidores de serina/treonina proteína cinasas. Por ejemplo, muestran acciones inhibidoras muy buenas frente a la actividad tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, muestran eficacia frente a una serie de otras tirosina proteína cinasas, tales como c-erbB2 cinasa. Los efectos mediados por tales actividades enzimáticas específicas juegan un papel clave en la transmisión de señales en un gran número de células mamíferas, incluyendo células humanas, especialmente células epiteliales, células del sistema inmunológico y células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, la activación de la tirosina proteína cinasa asociada a receptor del receptor para el factor de crecimiento epidérmico EGF (EGF-R-TPK) es un requisito previo para la división celular y por tanto para la proliferación de una población celular dada. Por tanto, un aumento en la concentración de los inhibidores de tirosina proteína cinasa específica del receptor de EGF inhibe la proliferación celular. De manera similar, una inhibición de la actividad de las tirosina proteína cinasas del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF (VEGF-R-TPK, por ejemplo KDR y Flt-1) logra una reducción de la formación de vasos y por tanto, puede contribuir a la prevención del crecimiento de tumores que dependen de un aporte sanguíneo suficiente, así como la prevención de la formación de metástasis. Un efecto comparable también se aplica a otras cinasas mencionadas anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento, y análogas de las mismas.

Además de o en lugar de la inhibición de la tirosina proteína cinasa del receptor de EGF y/o la cinasa del receptor de VEGF, los compuestos de la fórmula I inhiben, en distintos grados, otras tirosina proteína cinasas que están implicadas en la transmisión de señales mediadas mediante factores tróficos, por ejemplo abl cinasa, especialmente v-abl cinasa, cinasas de la familia de las src cinasas, especialmente c-src cinasa, lck, fyn; otras cinasas de la familia de EGF erb, por ejemplo c-erbB2 cinasa (HER-2), c-erbB3 cinasa, c-erbB4 cinasa; miembros de la familia de tirosina proteína cinasas del receptor de PDGF, por ejemplo cinasa del receptor de PDGF, cinasa del receptor de CSF-1, cinasa del receptor Kit y cinasa del receptor de FGF; la cinasa de receptor del factor de crecimiento similar a insulina (cinasa del IGF-1), y/o serina/treonina cinasas, por ejemplo proteína cinasa C o cdc cinasas, todas las cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación en células mamíferas, incluyendo células humanas.

La inhibición de la tirosina proteína cinasa específica del receptor de EGF (EGF-R-TPK) puede demostrarse utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio intracelular recombinante del receptor del EGF [EGF-R ICD; véase por ejemplo E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)]. En comparación con el control sin inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad enzimática en un 50% (CI_{50}), por ejemplo en una concentración de desde 0,001 hasta 100 \muM, especialmente desde 0,001 hasta 20 \muM.

La inhibición anteriormente mencionada de v-abl tirosina cinasa se determina mediante los métodos de N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) y J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). En esos métodos se utilizan como sustratos [Val^{5}]-angiotensina II y [\gamma^{-32}P]-ATP.

Puede determinarse la inhibición de la c-erbB2 tirosina cinasa (HER-2), por ejemplo, de la misma manera que para la EGF-R-TPK (véase House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 [1984]). Puede aislarse la c-erbB2 cinasa, y determinarse su actividad, mediante protocolos conocidos en sí, por ejemplo según T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986).

Puede determinarse la actividad de los compuestos de fórmula I sobre la fosforilación celular de tirosina estimulada por EGF en el receptor de EGF en la línea celular humana A431 de carcinoma epitelial mediante un ELISA (EGFR-ELISA) que se describe en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994).

La estimulación de células en reposo de BALB/c3T3 mediante EGF induce rápidamente la expresión de nrns de c-fos ("nRNS" - "non reactive nitrogen species" - especie no reactiva al nitrógeno). Mediante el tratamiento previo de las células con un compuesto de fórmula I antes de la estimulación con EGF, puede inhibirse la expresión de c-fos. Este procedimiento de prueba se describe de la misma manera en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994).

Pueden llevarse a cabo otros ensayos para la determinación de la acción inhibidora frente a cinasas adicionales, por ejemplo las mencionadas anteriormente, tales como Kit, Flt-1 o también KDR, utilizando la tirosina cinasa respectiva, que puede utilizarse como la proteína de fusión glutatión-S-transferasa utilizando, por ejemplo, un sistema de baculovirus. Las proteínas de fusión respectivas se purifican mediante cromatografía utilizando una columna de glutatión-sepharose, y se utilizan para determinar los valores de CI_{50} de los compuestos de prueba de fórmula I. Con Flt-1 o KDR, podría encontrarse valores de CI_{50} en el intervalo de 1 nM a 200 \muM, por ejemplo con KDR en el intervalo de 100 nM a 100 \muM.

En el intervalo micromolar, por ejemplo, los compuestos de fórmula I también muestran de manera similar una inhibición del crecimiento celular de líneas celulares dependientes de EGF, tales como la línea celular epidermoide de queratinocitos de ratón BALB/c (véase Weissmann, B.A., y Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983)) o la línea celular A431, que se reconocen como fuentes convencionales útiles de células epiteliales dependientes de EGF (véase Carpenter, G., y Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279-282 (1985)). En un método de prueba conocido [véase Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989)], se determina la acción inhibidora de los compuestos de fórmula I en breve como sigue: se transfieren células de BALB/MK (10.000 / pocillo de la placa de microtitulación) a placas de microtitulación de 96 pocillos. Se añaden los compuestos de prueba (disueltos en DMSO) en una serie de concentraciones (series de dilución), de manera que la concentración final de DMSO no sea superior al 1% (v/v). Tras la adición, se incuban las palcas durante tres días, tiempo durante el cual los cultivos de control sin la sustancia de prueba pueden experimentar al menos tres ciclos de división celular. Se mide el crecimiento de células MK mediante la coloración con azul de metileno: Tras la incubación, se fijan las células con glutaraldehído, se lavan con agua y se tiñen con azul de metileno al 0,05%. Tras una etapa de lavado, se eluye el colorante con HCl al 3% y se mide la densidad óptica por pocillo de la placa de microtitulación a 665 nm utilizando un Titertek multiscan. Se determinan los valores de CI_{50} mediante un sistema asistido por ordenador utilizando la fórmula:

CI_{50} = [(DO_{prueba} - DO_{inicio}) / (DO_{control} - DO_{inicio})] \ x \ 100.

El valor de CI_{50} en esos experimentos se da como esa concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un recuento celular que es un 50% inferior al obtenido utilizando el control sin inhibidor.

Los compuestos de fórmula I también pueden lograr la inhibición del crecimiento de células tumorales in vivo, tal como se muestra, por ejemplo, mediante la prueba descrita a continuación: la prueba se basa en la inhibición del crecimiento del carcinoma epidermoide humano A431 (ATCC nº CRL 1555; Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville, Maryland, EE.UU.; véase Santon, J.B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) y Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)), que se transplanta en ratones desnudos hembra BALB/c (Bomholtgard, Dinamarca). Ese carcinoma muestra un crecimiento que se correlaciona con el grado de expresión del receptor de EGF. En el experimento, se extraen quirúrgicamente tumores que tienen un volumen de aproximadamente 1 cm^{3} cultivados in vivo de animales de experimentación en condiciones de esterilidad. Los tumores se trituran y se suspenden en 10 volúmenes (p/v) de solución salina tamponada con fosfato. Se inyecta la suspensión por vía subcutánea ("s.c.") (0,2 ml/ratón en solución salina tamponada con fosfato) en el ijar izquierdo de los animales. Alternativamente, pueden inyectarse 1 x 10^{6} células de un cultivo in vitro en 0,2 ml de solución salina tamponada con fosfato. Se comienza el tratamiento con los compuestos de prueba de fórmula I 5 o 7 días después del transplante, cuando los tumores han alcanzado un diámetro de 4-5 mm. Se administra cada principio activo respectivo (en diversas dosis para diferentes grupos de animales) una vez al día durante 15 días sucesivos. Se determina el crecimiento tumoral midiendo el diámetro de los tumores a lo largo de dos ejes que son perpendiculares entre sí. Se calculan los volúmenes tumorales utilizando la fórmula conocida p x L x D^{2}/6 (véase Evans, B.D., et al, Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)). Se dan los resultados como porcentajes de tratamiento/control (T/C x 100 = T/C %).

Alternativamente a la línea celular A431, también pueden utilizarse otras líneas celulares para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de fórmula I in vivo, por ejemplo:

-: la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC nº HTB 22; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);

-: la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC nº HTB 132; véase también In Vitro 14, 911-15 [1978]);

-: la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC nº HTB 26; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 (1974));

-: la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC nº CCL 222; véase también Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);

-: la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC nº CCL 247; véase también Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);

-: la línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC nº HTB 81; véase también Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); y

-: la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC nº CRL 1435; véase también Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).

La eficacia de los compuestos de fórmula I de la invención como inhibidores de la actividad tirosina cinasa del receptor de VEGF puede demostrarse tal como sigue:

prueba para determinar la actividad frente a la tirosina cinasa del receptor de VEGF. La prueba se lleva a cabo utilizando la Flt-1 tirosina cinasa del receptor de VEGF. El procedimiento detallado es tal como sigue: se incuban juntos 30 \mul de solución de cinasa (10 ng de dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) en Tris\cdotHCl 20 mM pH 7,6, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl_{2}), cloruro de magnesio 3 mM (MgCl_{2}) y poli(Glu, Tyr) 4:1 3 \mug/ml (Sigma, Buchs, Suiza), [^{33}P]-ATP 8 \muM (0,2 \muCi/lote), dimetilsulfóxido al 1%, y de 0 a 50 \muM del compuesto que va a probarse durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces, se finaliza la reacción añadiendo 10 \mul de tetraacetato de etilendiamina (EDTA) 0,25 M, pH 7. Utilizando un "dispensador multicanal" ("Multichannel Dispenser") (LAB SYSTEMS, EE.UU.), se añade una alícuota de 20 \mul a una membrana de PVDF -(= poli(difluoruro de vinilo)- Immobilon P (Millipore, EE.UU.), que se incorpora entonces a un colector de filtro de microtitulación Millipore ("Millipore microtitre filter manifold"), y se conecta a vacío. Tras extraer completamente el disolvente, se incuba la membrana cuatro veces seguidas en un baño que contiene ácido fosfórico al 0,5% (H_{3}PO_{4}), cada vez durante 10 minutos al tiempo que se agita, entonces se transfiere a un colector Topcount Hewlett Packard ("Hewlett Packard TopCount Manifold"), y se mide la radiactividad tras añadir 10 \mul de Microscint® (líquido contador de \beta-centelleo; Packard EE.UU.). Se determinaron los valores de CI_{50} mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto de prueba en tres concentraciones (como regla 0,01, 0,1 y 1 \muM). Preferiblemente, se hallan concentraciones inhibidoras (CI_{50} con un 50% de inhibición máxima comparada con un control sin la sustancia inhibidora de fórmula I) en el intervalo de 1 a 300 \muM, especialmente en el intervalo de 1 a 100 \muM.

Aquí también puede demostrarse la actividad in vivo de un compuesto de fórmula I utilizando la prueba anteriormente descrita con células A-431 u otras líneas celulares en ratones.

Puede confirmarse la inhibición de la autofosforilación del receptor KDR inducida por VEGF con un experimento in vitro adicional en células: se siembran células CHO transfectadas, que expresan permanentemente el KDR del receptor de VEGF humano, en medio de cultivo (con suero fetal de ternera al 10% = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pocillos y se incuban a 37ºC, un 5% de CO_{2} hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 80%. Entonces los compuestos que van a probarse se diluyen en medio de cultivo (sin FCS, con albúmina sérica bovina al 0,1%) y se añaden a las células (los controles sólo comprenden medio sin compuestos de prueba). Tras incubar durante 2 horas a 37ºC, se añade el VEGF recombinante; la concentración final de VEGF resultante es de 20 ng/ml. Tras incubar durante cinco minutos adicionales a 37ºC, se lavan las células dos veces con PBS helado (solución salina fisiológica tamponada con fosfato) y se lisan inmediatamente en 100 \mul de tampón de lisis por lote. Entonces se centrifugan los lisados para extraer los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Entonces los lisados puede o bien utilizarse inmediatamente o bien, si es necesario, almacenarse a -20ºC.

Se lleva a cabo un ELISA de tipo sándwich para medir la fosforilación del receptor KDR. Se adsorbe un anticuerpo monoclonal específico de KDR (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) sobre placas negras de ELISA (Optiplate™ HTRF-96 de Packard). Entonces se lavan las placas y se saturan los sitios de unión a proteína libres que quedan con un albúmina sérica bovina al 1% en PBS. Entonces los lisados celulares (20 \mug de proteína/lote) se incuban durante la noche a 4ºC con un anticuerpo antifosfotirosina ligado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories). Entonces se determina la unión del anticuerpo antifosfotirosina utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDP-Star, listo para usar, con Emerald II; TROPIX). Se mide la luminiscencia en un contador de centelleo en microplaca Top Count Packard (Top Count). La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y la del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde con la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF (=100%). Se calcula la actividad de un compuesto de prueba como el % de inhibición de la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF, según lo cual la concentración del compuesto que induce la mitad de la inhibición máxima se define como DE50 (dosis efectiva para el 50% de inhibición).

La idoneidad de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de artritis, como un ejemplo de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, puede probarse tal como sigue:

Se utiliza el conocido modelo de artritis adyuvante en rata (modelo de artritis adyuvante en rata; "Rat adjuvant Arthritis Model"; Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto de fórmula I. Se inyecta individualmente por vía intradérmica ("i.d.") a ratas macho Wistar (5 animales por grupo, peso de cerca de 200 g, adquiridos de Iffa Credo, Francia) a través de la cola con 0,1 ml de aceite mineral que contienen 0,6 mg de Mycobacterium tuberculosis inactivado por calor liofilizado. Se tratan las ratas con un compuesto prueba (3, 10 o 30 mg/kg por vía oral una vez al día) o con el vehículo (agua) desde el día 15 hasta el día 22 (esquema de dosis terapéutica). Al final del experimento, se mide la inflamación de las articulaciones del tarso mediante un pequeño pie de rey ("micro-sliding gauge"). Se calcula el porcentaje de cada inhibición de la inflamación de la pata comparando el valor de los animales artríticos tratados con el vehículo (0% de inhibición) y con los animales sanos tratados con el vehículo (100% de inhibición).

Puede demostrarse el efecto de un compuesto de fórmula I sobre el dolor en el siguiente modelo de noci-recepción. En el modelo, se mide la hiperalgesia, producida mediante una inyección intraplantar de levaduras, utilizando una presión creciente sobre el pie hasta que el animal de prueba grita o retira la pata del cojín de presión que se está aplicando. El modelo reacciona a los inhibidores de la COX, y se utiliza diclofenaco (3 mg/kg) como control positivo.

Se determina individualmente la presión inicial que se necesita para inducir un sonido vocal o la retirada de la pata (2 horas antes del tratamiento) en ratas macho Sprague-Dawley (peso de cerca de 180 g, adquiridas de Iffa Credo, Francia). Entonces, se inyectan 100 \mul de una suspensión de levaduras al 20% en agua en las patas traseras. A las 2 horas de esto, se trata a las ratas mediante administración oral con el compuesto de prueba (3, 10 o 30 mg/kg) o con diclofenaco (3 mg/kg) o con el vehículo (solución salina fisiológica) por vía oral (punto de tiempo: cero), y se repitió la prueba de presión 1 y 2 horas después de la administración. Utilizando el aparato convencional (Ugo Basile, Italia), se mide la presión necesaria para inducir una expresión vocal o la retirada de la pata en estos puntos de tiempo en animales tratados con el compuesto de prueba, y se compara con los tratados únicamente con el vehículo.

Como resultado de sus propiedades anteriormente mencionadas, por ejemplo como inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF o EGF, los compuestos de fórmula I son especialmente adecuados para tratar enfermedades reumatoides o reumáticas inflamatorias, en particular su manifestación en el sistema locomotor, por ejemplo enfermedades reumatoides inflamatorias tales como poliartritis, y/o para el tratamiento de dolor.

Partiendo de su eficacia como inhibidores de la actividad cinasa del receptor de VEGF, los compuestos de fórmula I inhiben en particular el crecimiento de vasos sanguíneos, y son por tanto eficaces, por ejemplo, frente a una serie de enfermedades asociadas a una desregulación de la angiogénesis, especialmente enfermedades producidas por neovascularización ocular, tales como la retinopatía diabética o degeneración macular inducida por la edad; psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma; enfermedades proliferativas de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, por ejemplo, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazo de transplantes, o especialmente enfermedades renales inflamatorias, tales como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética o nefroesclerosis hipertensiva; ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunológicas, inflamación aguda, enfermedades fibróticas (por ejemplo cirrosis del hígado), diabetes, endometriosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial o post-transplante, enfermedades neurodegenerativas y en particular enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, y también leucemia y otros tumores "líquidos", especialmente los que expresan c-kit, KDR o flt-1), tales como, en particular, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de próstata, sarcoma de Kaposi, tumores del SNC, cáncer de ovarios, tumores renales o tumores asociados a VHL. Un compuesto de fórmula I inhibe el crecimiento de tumores y es especialmente adecuado para la prevención de la expansión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis.

Debido a su eficacia como inhibidores de la actividad tirosina cinasa del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o de las otras tirosina proteína cinasas mencionadas, los compuestos de fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores benignos o malignos. Pueden lograr una regresión tumoral y evitar la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de micrometástasis. Pueden utilizarse especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmica (psoriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo carcinomas de mama, y en leucemias. Además, pueden utilizarse los compuestos de fórmula I para tratar enfermedades del sistema inmunológico, siempre que esté(n) implicadas varias o preferiblemente una única tirosina proteína cinasa(s) y/o (además) serina/treonina proteína cinasa(s); también puede utilizarse lo compuestos de fórmula I en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico en los que esté implicada la transmisión de señales mediante varias o, preferiblemente, una única tirosina proteína cinasa(s) y/o (además) serina/treonina proteína cinasa(s).

En general, la presente invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula I en la inhibición de las proteína cinasas mencionadas.

La inhibición de proliferación de, por ejemplo, células tumorales o células epiteliales en el caso de psoriasis, puede, en ciertas circunstancias, basarse en la inhibición de una o más de las citadas cinasas, o también pueden existir otros mecanismos adicionales desconocidos.

Los compuestos según la invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, terapia de combinación posible que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos que se separan o se administran de manera independiente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos. En particular, puede administrarse un compuesto de fórmula I por ejemplo en el caso de terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. Es igualmente posible la terapia a largo plazo ya que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se describieron anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapias para mantener el estado del paciente tras la regresión tumoral, o incluso la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.

Agentes terapéuticos para una combinación posible son especialmente uno o más compuestos citotóxicos o citostáticos, antiproliferativos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios agentes seleccionados del grupo que incluye, pero no se limita a, un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de una proteína cinasa, especialmente una serina/treonina proteína cinasa, tales como proteína cinasa C, o de una tirosina proteína cinasa, tales como la tirosina cinasa del receptor de EGF, por ejemplo PKI166, la tirosina cinasa del receptor de VEGF, por ejemplo PTK787, o la tirosina cinasa del receptor de PDGF, por ejemplo STI571, una citocina, un regulador negativo del crecimiento, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo letrozol o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecán, inhibidores de topoisomerasa II, principios activos frente a microtúbulos, por ejemplo paclitaxel, discodermolida o una epotilona, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, tales como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platino, tales como carboplatino o cisplatino, compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, antiandrógenos, bisfosfonatos, por ejemplo, AREDIA® o ZOMETA®, y trastuzumab. La estructura de los principios activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en el presente documento como referencia.

Realizaciones preferidas de la invención

En las siguientes realizaciones preferidas de la invención, pueden sustituirse definiciones generales, independientemente las unas de las otras, por las definiciones preferidas mencionadas anteriormente o a continuación, según lo cual las realizaciones resultantes de la invención son las preferidas.

Se da preferencia a un compuesto de fórmula I, en la que X significa o bien nitrógeno o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo o hidrógeno; Y es NR', S u O, en el que R' significa hidrógeno o alquilo; R significa alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo o cicloalquilalquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; o COOR', COR' o CONR'R'', en los que R' y R'', independientemente el uno del otro, son hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo o cicloalquilalquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido; y Q es arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo, que están, respectivamente, no sustituidos o sustituidos; así como una sal del mismo.

Se prefiere mucho un compuesto de fórmula I, en la que X significa o bien nitrógeno o bien átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo o hidrógeno; Y es NR', S o R, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo; R significa arilo; y Q es arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos; así como una sal del mismo.

La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula I, en la que X significa o bien nitrógeno (preferido) o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo, especialmente alquilo inferior, o hidrógeno; R significa arilo, y Q significa arilo; o una sal del mismo.

Se da preferencia a un compuesto de fórmula I en la que X significa o bien nitrógeno o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno; R es fenilo que está sustituido por nitro o amino; y Q es fenilo que está sustituido por uno o más radicales (especialmente 1 o 2 radicales), que, independientemente el uno del otro, se seleccionan de hidroxilo, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, y halógeno, especialmente cloro o bromo; o una sal del mismo.

Además se prefiere un compuesto de fórmula I, en la que X significa o bien nitrógeno o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno; R significa arilo; y Q significa arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo; o una sal del mismo, según lo cual arilo es fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino; alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; amino-alquilo inferior; alquilamino inferior-alquilo inferior; N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; alquenilo inferior; fenilo; naftilo; halógeno-alquilo inferior; hidroxilo; alcoxilo inferior; alqueniloxilo inferior; fenil-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; carbamoil-alcoxilo inferior; carboxi-alcoxilo inferior; fenil-alcoxicarbonil inferior-alcoxilo inferior; mercapto; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; ciano; alcoxilo C_{8}-C_{12}; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior; N,N-di-alquilcarbamoilo inferior; N-mono o N,N-difenil-alquil-carbamoilo inferior; alcanoilo inferior; feniloxilo; halógeno-alquiloxilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; alquilpiperazinilcarbonilo inferior; morfolinilcarbonilo; alquilpiperazinil inferior-alquilo inferior; morfolinilalquilo inferior; alquilmercapto inferior; halógeno-alquilmercapto inferior; hidroxi-alquilo inferior; alcanosulfonilo inferior; halógeno-alcanosulfonilo inferior; fenilsulfonilo; dihidroxiboro; alquilpirimidinilo inferior; oxazolilo; alquildioxolanilo inferior; pirazolilo; alquilpirazolilo inferior; alquilendioxilo inferior unido a dos átomos de carbono adyacentes; piridilo; piperazinilo; alquilpiperazinilo inferior; morfolinilo; fenilamino o fenil-alquilamino inferior o bien no sustituido o bien sustituido en el resto fenilo por halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N- alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo; o un radical de fórmula R_{3}-S(O)_{m}-, en el que R_{3} es alquilo inferior y m es 0, 1 o 2.

Se da especial preferencia a un compuesto de fórmula I en la que X significa o bien nitrógeno o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno; R es fenilo que está sustituido por amino; especialmente 4-aminofenilo; y Q es fenilo que está sustituido por uno o más radicales, especialmente 1 o 2 radicales, que se seleccionan, independientemente el uno del otro, de hidroxilo, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, y halógeno, especialmente cloro o bromo.

Se da particular preferencia a un compuesto de fórmula I, en la que X significa o bien nitrógeno o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; en el que A significa hidrógeno; R es fenilo que está sustituido por nitro, amino, alquilpiperazinilcarbonilo inferior, morfolinilcarbonilo, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior, alquilpiperazinil inferior-alquilo inferior o morfolinil-alquilo inferior; y Q es bencilo, feniletilo; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más radicales, que independientemente el uno del otro, se seleccionan de hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno; piridilo que está sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior; o indolilo que está sustituido por halógeno y alilo inferior, así como una sal del mismo.

También se prefiere especialmente un compuesto de fórmula I, en el que Y es NH (imino).

Se prefiere mucho un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos, o una sal del mismo, siempre que al menos esté presente un grupo formador de sal.

Procedimiento de preparación

En los procedimientos siguientes, a menos que se indique lo contrario, los símbolos R, A, Q, X e Y respectivamente tienen los significados mencionados para los compuestos de fórmula I, según lo cual los significados indicados como preferidos en los materiales de partida se prefieren de la misma manera.

Pueden prepararse compuestos de fórmulas I, o sales de los mismos, mediante procedimientos conocidos, que, sin embargo, son nuevos para estos compuestos, especialmente según lo cual

a) un compuesto de fórmula II,

2

en la que X y R tienen los significados facilitados para un compuesto de fórmula I y L significa un grupo saliente, por ejemplo cloro, se hace reaccionar con una amina, un fenol o tiol de fórmula III,

(III)Q-YH

en la que Q tiene los significados facilitados para los compuestos de fórmula I e Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo; en la que, si es necesario, los grupos funcionales presentes en un compuesto de fórmula II y/o III, que no deben tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida, y los grupos protectores que están presentes se separan;

y, si se desea, un compuesto de fórmula I que puede obtenerse se convierte en un compuesto de fórmula I diferente; un compuesto de fórmula I libre que puede obtenerse se convierte en una sal; una sal que puede obtenerse de un compuesto de fórmula I se convierte en otra sal o en el compuesto libre de fórmula I; y/o mezclas isómeras que pueden obtenerse de compuestos de fórmula I se separan en isómeros individuales;

Descripción detallada del procedimiento

Un compuesto de fórmula II o III puede estar presente en forma libre, o si ha de evitarse la reacción de grupos funcionales que no deben participar en la reacción, en una forma en la que los funcionales que no participan están protegidos.

Si en un compuesto de fórmula II ha(n) de o necesita(n) protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo, hidroxilo, carboxilo, amino o mercapto, etc., porque no deben tomar parte en la reacción, los grupos protectores son los que se utilizan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como de derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Estos grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares. Los grupos protectores para los grupos funcionales en los materiales de partida cuya transformación debe evitarse, incluyen especialmente los grupos protectores convencionales que se utilizan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas, penicilinas o derivados de ácidos nucleicos y azúcares. En ciertos casos, los grupos protectores pueden lograr, además de esta protección, un curso de las reacciones selectivo, por ejemplo estereoselectivo. Es una característica de los grupos protectores que ellos mismos se presten fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, normalmente mediante solvolisis, reducción, fotolisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales.

Un experto en la técnica sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento. La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de separación se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1991, en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Son Inc., 1981, en "The Peptides"; volumen 3 (: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª edición, volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Mochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosac charide und Derivate", (Química de los hidratos de carbono: monosacáridos y derivados) Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Un grupo saliente en un compuesto de fórmula II es preferiblemente halógeno, especialmente bromo, o principalmente cloro o yodo. Son posibles otros grupos salientes, por ejemplo, grupos aril- o alquil-sulfonilos, por ejemplo 4-toluenosulfonilo.

La reacción entre el compuesto de fórmula II y una amina de fórmula III (Y=NR') tiene lugar preferiblemente en un disolvente polar adecuado, especialmente en un alcohol, especialmente un alcanol inferior, tal como metanol, propanol, isopropanol o en particular etanol o n-butanol, o mezclas de los mismos, o en una fusión sin la adición de disolventes, especialmente si uno de los reactivos está presente en forma líquida; a temperatura elevada, preferiblemente entre cerca de 60ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción relevante, por ejemplo a reflujo, o a una temperatura de entre aproximadamente 70 y 120ºC. El compuesto de fórmula III también puede estar presente como sal, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido fuerte, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo la sal del cloruro de hidrógeno, o puede añadirse el ácido relevante a la mezcla de reacción, por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo, dioxano. Si L es yodo, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como tolueno, en presencia de una base, especialmente un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de dipotasio, en presencia de cantidades catalíticas de un complejo de catalizador de metal noble apropiado, tal como tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio, a una temperatura elevada, especialmente de entre 80 y 115ºC.

La reacción entre el compuesto de fórmula II y un fenol de fórmula III (Y=O) tiene lugar, preferiblemente, en presencia de sales de cobre en vez de con las condiciones de la síntesis de éter de Ullmann, tal como se describe en Russ. Chem. Rev. 43, 679-689 (1974). En algunos casos, la reacción puede llevarse a cabo calentando los compuesto de fórmula II y fórmula III (Y=O) en presencia de una base, como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.

La reacción entre el compuesto de fórmula II y un tiol de fórmula III (Y=S) tienen lugar, preferiblemente, de manera conocida en un disolvente polar, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o HMPT, si es necesario en presencia de un catalizador apropiado, tal como el complejo de paladio tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(O).

Reacciones

En las etapas de procedimiento adicionales, llevadas a cabo tal como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o pueden estar protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en el presente documento en el procedimiento a). Entonces los grupos protectores se eliminan total o parcialmente según uno de los métodos descritos en el procedimiento a).

Pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula I, en los que el grupo nitro está presente como un sustituyente en un radical arilo, mediante hidrogenación para dar el compuesto correspondiente, en el que está presente un grupo amino en lugar del grupo nitro. En este caso la hidrogenación se lleva a cabo bien con hidrógeno elemental (H_{2}) en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo un catalizador de Raney, tal como níquel de Raney o cobalto de Raney, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, y/o una di-alquil inferior-imidazolidinona, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), preferiblemente a temperaturas de entre 0 y 50ºC, por ejemplo, a temperatura ambiente, según lo cual la presión puede elevarse o reducirse, preferiblemente a presión normal; o con hidrógeno naciente, por ejemplo producido mediante la reacción de una sal de estaño (II), tal como cloruro de estaño (II), en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, propanol o butanol, a temperaturas preferidas entre 10ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80ºC.

Pueden prepararse sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de sal en una manera conocida de en sí misma. Así, pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado, y sales con cationes, por ejemplo mediante tratamiento con una sal de metal, una base o un intercambiador catiónico. Normalmente, las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo en el caso de sales de adición de ácido mediante el tratamiento con un agente básico adecuado, por ejemplo con carbonatos, hidrogenocarbonatos, o hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o hidróxido de sodio, o en el caso de las sales, con bases.

Las mezclas esteroisoméricas, por ejemplo, mezclas de diastereoisómeros, pueden separarse en sus correspondientes isómeros de una manera conocida en sí misma mediante métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales por medio de la cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en disolventes, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar bien en la fase de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de fórmula I propiamente dicha. Los enantiómeros pueden separarse a través de la formación de sales diastereoisoméricas, por ejemplo con un ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía, por ejemplo HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.

Los compuestos de fórmula I, en los que R es un grupo fenil-C(=O)-O-alquilo inferior, especialmente un grupo fenil-C(=O)-O-metilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que R es un grupo fenil-C(=O)-O-H, por ejemplo mediante hidrólisis en presencia de una base apropiada, por ejemplo LiOH, si es necesario en presencia de un disolvente apropiado, por ejemplo, dioxano. Este ácido libre de fórmula I puede servir como educto para la preparación de otros derivados, especialmente ésteres de ácido carboxílico y amidas de ácido carboxílico, utilizando procedimientos que se conocen en la bibliografía. Una amida de ácido carboxílico de este tipo, es decir un compuesto de fórmula I, en la que R es un grupo fenil-C(=O)-NR'R'', puede convertirse mediante una forma conocida en un compuesto de fórmula I, en la que R es un grupo fenil-CH_{2}-NR'R'', mediante una reacción con un agente de reducción apropiado, por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano.

Condiciones del procedimiento general

Todas las etapas de procedimiento aquí descritas pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en el ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente los que son inertes para los reactivos utilizados y que pueden disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma de H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de desde -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, preferiblemente desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo a de -80 a 60ºC, a temperatura ambiente, a de -20 a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si necesita ser a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o
nitrógeno.

Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y sus productos intermedios, si éstos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que no se perturbe así la reacción.

En todas las fases de reacción, las mezclas isoméricas que se producen pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoisoméricas, normalmente tal como se describe en "etapas de procedimiento adicionales".

En ciertos casos, normalmente en las reacciones de deshidrogenación o de aldol, es posible conseguir reacciones estereoselectivas, permitiendo, por ejemplo, una recuperación más fácil de isómeros individuales.

Los disolventes de los que pueden seleccionarse aquellos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, normalmente alcanoato inferior de alquilo inferior, por ejemplo acetato de dietilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, normalmente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, normalmente diclorometano, amidas ácidas, normalmente dimetilformamida, bases, normalmente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, normalmente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. Tales mezclas de disolvente también pueden utilizarse en el tratamiento final, por ejemplo mediante cromatografía o partición.

La invención también se refiere a las realizaciones del procedimiento en las que se parte de un compuesto que puede obtenerse en cualquier fase como un producto intermedio y se llevan a cabo las etapas que faltan, o se interrumpe el procedimiento en cualquier fase, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado o una sal reactivo, o se produce un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento según la invención en esas condiciones de procedimiento, y se trata adicionalmente dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de esos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente en el presente documento como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, principalmente preferidos, y/o sobre todo preferidos.

En la realización preferida, se prepara un compuesto de fórmula I según los procedimientos y las etapas de procedimiento definidos en los ejemplos.

También pueden obtenerse los compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalización (presente como solvatos).

Preparaciones farmacéuticas, métodos y usos

La presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I como principio activo y que pueden utilizarse especialmente en el tratamiento de enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren especialmente preparaciones para administración por vía entérica, tales como administración por vía nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración por vía parenteral, tales como administración por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente seres humanos. Las preparaciones contienen el principio activo solo o, preferiblemente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis de principio activo depende de la enfermedad que va a tratarse y de la especie, su edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.

La invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas para utilizar en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, especialmente frente a una de las enfermedades anteriormente mencionadas, a un procedimiento para la preparación de las mismas (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y a un método para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, principalmente enfermedades tumorales, especialmente las mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere a procedimientos y al uso de compuestos de la fórmula I para la preparación de preparaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I como componente activo (principio activo).

Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente útil, que padece una enfermedad que responde a la inhibición de tirosina- o también serina/treonina proteína cinasa, por ejemplo psoriasis o especialmente una enfermedad tumoral, que comprende una cantidad eficaz correspondiente de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando están presentes grupos formadores de sal, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De la misma manera se prefiere una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o en particular terapéutico de una enfermedad que responde a la inhibición de tirosina- o también de serina/treonina proteína cinasa, especialmente enfermedades tumorales y otras enfermedades proliferativas de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, o un mamífero comercialmente útil que requieran un tratamiento de este tipo, especialmente uno que padezca una enfermedad de este tipo, que contiene un nuevo compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo en una cantidad que es eficaz de manera profiláctica o especialmente terapéutica frente a dichas enfermedades.

Preparaciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente un 0,000001% hasta un 95% del principio activo, según lo cual las formas de administración de dosis única tienen, preferiblemente, desde aproximadamente un 0,00001% hasta un 90% y las formas de administración de dosis múltiple tienen, preferiblemente, desde aproximadamente un 0,0001% hasta un 0,5% en el caso de preparaciones para la administración por vía parenteral o de un 1% a un 20% de principio activo en el caso de preparaciones para la administración por vía entérica. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, comprimidos recubiertos o no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, pomadas, aerosoles, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen desde aproximadamente 0,0002 g hasta aproximadamente 1,0 g de principio activo.

Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, mediante procedimiento convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofiliza-
ción.

Se da preferencia al uso de soluciones del principio activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de preparaciones liofilizadas que contienen el principio activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo, manitol, pueden fabricarse antes de su uso.

Pueden obtenerse composiciones farmacéuticas para la administración por vía oral, por ejemplo, mediante la combinación del principio activo con uno o más vehículos sólidos, si fuera necesario mediante granulación de una mezcla resultante, y tratamiento de la mezcla o gránulos, si se desea, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos, si fuera necesario mediante la inclusión de excipientes adicionales.

Vehículos adecuados son especialmente agentes de carga, tales como azúcares, preparaciones de celulosa
y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolido-
na, y/o, si se desea, agentes de disgregación, tales como los almidones anteriormente mencionados, además de
carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o un sal del mismo, tal como alginato de
sodio.

Las composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral también incluyen cápsulas duras constituidas por gelatina, y también cápsulas blandas selladas constituidas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en la forma de gránulos, por ejemplo, en adición con agentes de carga, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o agentes deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si fuera necesario estabilizantes. En las cápsulas blandas, el principio activo está preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilen- o propilenglicol, a las que también pueden añadirse estabilizantes y detergentes.

Preparaciones farmacéuticas adecuadas que pueden administrarse por vía rectal son, por ejemplo, supositorios que están constituidos por una combinación de un principio activo y una base de supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.

Las formulaciones adecuadas para la administración por vía parenteral son principalmente soluciones acuosas [por ejemplo en solución salina fisiológica, que puede obtenerse mediante disolución de soluciones en polietilenglicol, tal como polietilenglicol (PEG) 300 o PEG 400] de un principio activo en una forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas inyectables que contienen agentes que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y cuando sea apropiado, estabilizantes.

Soluciones tales como las que se utilizan, por ejemplo, para la administración por vía parenteral también pueden emplearse como soluciones para infusión.

De manera similar, la invención se refiere a un procedimiento o un método para el tratamiento de uno de los estados patológicos anteriormente mencionados, especialmente una enfermedad que responda a una inhibición de tirosina- o también serina/treonina proteína cinasa, especialmente una enfermedad tumoral correspondiente. Puede administrarse un compuesto de fórmula I como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas, de manera profiláctica o terapéutica, preferiblemente en una cantidad eficaz frente a dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiere un tratamiento de este tipo, utilizando los compuestos especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosis administrada es de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 5 g, de manera preferible desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, de un compuesto de la presente invención. La administración tiene lugar una o varias veces al día, por ejemplo de 1 a 3 veces al día, o en intervalos, preferiblemente, por ejemplo, de cada 1 a 4 semanas, por ejemplo semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro
semanas.

La presente invención también se refiere en particular al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I mencionado como un compuesto preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica que contiene al menos un vehículo que puede emplearse farmacéuticamente, para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las anteriores enfermedades.

La presente invención también se refiere en particular al uso de un compuesto de fórmula I, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I mencionado como un compuesto preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las anteriores enfermedades.

La cantidad de dosis, composición y preparación preferidas de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que deben utilizarse en cada caso se describieron anteriormente.

Materiales de partida

Los materiales de partida de fórmulas II son conocidos, están comercialmente disponibles o pueden producirse de manera análoga a procedimientos conocidos, según los cuales si es necesario, también pueden introducirse grupos protectores, utilizarse y separarse de nuevo en los momentos apropiados, análogamente a la manera descrita anteriormente.

Los materiales de partida de fórmula II pueden producirse mediante procedimientos conocidos, o son conocidos o están comercialmente disponibles.

En particular, los compuestos de fórmula II, en la que X significa nitrógeno y los radicales restantes se definen tal como se mencionó, pueden producirse mediante el procedimiento siguiente.

Haciendo reaccionar un compuesto hidroxiaminopirimidina de fórmula IV,

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con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de fórmula V,

(V)R-C(=O)-OH

en la que R tiene los significados dados para los compuestos de fórmula I, en un disolvente apropiado o un mezcla de disolventes, por ejemplo en una base de nitrógeno terciario, tal como piridina, preferiblemente en ausencia de oxígeno, por ejemplo en un gas inerte tal como argón, a una temperatura elevada, por ejemplo de 30ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente a temperatura de reflujo.

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Así, se obtiene un compuesto de fórmula VI,

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en la que R tienen los significados dados para los compuestos de fórmula I.

Se comprende que un derivado reactivo de un ácido carboxílico de fórmula V es en particular un haluro de ácido correspondiente, por ejemplo un cloruro de ácido correspondiente de fórmula R-(C=O)-Cl, en el que R tiene los significados dados para los compuestos de fórmula I. Tales derivados de ácido carboxílico reactivos son conocidos, pueden producirse según o de manera análoga a procedimientos conocidos, o están comercialmente dispo-
nibles.

Entonces, el compuesto de fórmula VI que puede obtenerse así se hace reaccionar directamente in situ o tras el aislamiento con un reactivo que introduce el grupo L saliente, por ejemplo un compuesto seleccionado de compuestos que tienen fórmulas VII y VIII,

(VII)P(=O)L_{3}

(VIII)SO_{2}L_{2}

en las que L tiene los significados dados para compuestos de fórmula II, especialmente con un haluro de fosforilo tal como cloruro de fosforilo, o un haluro de sulfonilo tal como cloruro de sulfonilo, según lo cual al introducir el grupo L saliente, en lugar del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula VI, se obtiene el correspondiente compuesto de fórmula II.

La reacción tiene lugar especialmente en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, por ejemplo en una base de nitrógeno terciario, tal como piridina, preferiblemente en ausencia de oxígeno, por ejemplo en un gas inerte tal como argón, a una temperatura elevada, por ejemplo de 30ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente a temperatura de reflujo.

Cuando sea necesario, los grupos funcionales en los materiales de partida también pueden protegerse mediante grupos protectores, y los grupos protectores que están presentes se eliminan en un momento adecuado. Los grupos protectores utilizados, su introducción y separación se describen como anteriormente para la producción de compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula II, en la que X es un átomo de carbono que lleva un radical A, pueden producirse mediante el siguiente procedimiento:

Un \beta-cetoéster de fórmula IX,

(IX)RC(=O)-CH_{2}-COOY

en la que R tiene los significados dados en la fórmula I, e Y es alquilo, especialmente alquilo inferior, por ejemplo etilo, se transforma con un haluro de tionilo tal como cloruro de tionilo, en un compuesto de fórmula X,

(X)R-C(=O)-CH(\simHal)-COOY

en la que R e Y tienen los significados dados con la fórmula IX, y Hal es halógeno, especialmente cloro; la reacción tiene lugar en condiciones conocidas (véase, por ejemplo, J. Heterocycl. Chem. 22, 1621-1630 (1985)).

Posteriormente, el compuesto de fórmula X se hace reaccionar con una sal de metal alcalino de fórmula XI

(XI)N\equivC-CH(Me)-A'

en la que Me es un metal alcalino, especialmente sodio, y A' significa un radical -COOW, en el que W significa alquilo (preferiblemente; especialmente alquilo inferior, tal como etilo), arilo, heterociclilo o cicloalquilo, según lo cual cada uno de estos radicales está no sustituido o sustituido, en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Chem. Ber. 95, 307-318 (1962)), produciendo así un compuesto de fórmula XII,

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en la que R tiene los significados dados para los compuestos de fórmula I, y A' se define como en la fórmula XI.

Posteriormente, el compuesto de fórmula XII se transforma, en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo amida de ácido di-alquil inferior-carboxílico, tal como dimetilformamida, con formamida en presencia de ácido fórmico, a temperaturas elevadas, por ejemplo en el intervalo de 100 a 150ºC, si se requiere a presión, en un compuesto de fórmula XIII,

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en la que R y A' tienen los significados dados en la fórmula XII.

Posteriormente, se introduce un grupo L saliente, tal como se define en la fórmula II en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la transformación de un compuesto de fórmula VI en un compuesto de fórmula II, según lo cual se obtiene un compuesto de fórmula II*, que cae dentro de la fórmula II:

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en la fórmula II*, A' y R tienen los significados dados en la fórmula XII, mientras que L significa un grupo saliente, preferiblemente halógeno, especialmente cloro.

Con el fin de obtener a partir de ahí un compuesto de fórmula II, en la que Y es un átomo de carbono que lleva un radical A, que significa hidrógeno, es necesario que la saponificación y la descarboxilación tengan lugar según los métodos conocidos (véase por ejemplo para la saponificación Chem. Ber. 95, 307-318 (1962), para la descarboxilación Helv. Chim. Acta 33, 130 (1950) oder Bull. Soc. Chim. Fr. 1987, 339-349), por ejemplo, en condiciones tales como las descritas en el ejemplo 8a2. Así, se obtiene un compuesto de fórmula II**,

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que, de la misma manera, cae en la fórmula II, y en la que R y L tienen los significados dados para los compuestos de fórmula I.

También es posible descarboxilar un compuesto de fórmula XIII, con el fin de introducir posteriormente el grupo L saliente mediante dichos reactivos, según lo cual se obtiene de manera similar un compuesto de fórmula II**.

El compuesto de fórmula IV puede producirse a partir de 4,6-dihidroxi-5-nitropirimidina (Aldrich, Buchs, Suiza), por ejemplo, mediante reducción con cloruro de estaño (II) según M. Ishidate et al., Chem. Pharm. Bull. 8, 137-139 (1960). De la misma manera, los \beta-cetoésteres de fórmula IX se conocen, pueden producirse mediante procedimientos conocidos o están comercialmente disponibles.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden restringir su alcance de ninguna manera.

Si no se indica lo contrario, se miden todos los espectros de IR en KBr. La clasificación de RMN: *) se basa en estimaciones. Los puntos de fusión no están corregidos. Las razones de volumen de disolventes o eluyentes se dan en proporciones de volumen (v/v). A menos que se indique lo contrario, las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC). A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.

Abreviaturas

Anal. calc.: proporciones teóricas de los elementos en el análisis elemental

CCF: cromatografía en capa fina

DMEU: 1,3-dimetil-2-imidazolidinona

DMF: dimetilformamida

Et: etilo

EtOAc: acetato de etilo

halladas: proporciones halladas (=medidas) de los elementos en el análisis elemental:

h: hora(s)

HV: vacío elevado ("high vacuum")

conc.: concentrado

Me: metilo

Min: minuto(s)

EM: espectro de masas

RMN:: resonancia magnética nuclear

RF: reflujo (calentamiento a temperatura de ebullición)

TA: temperatura ambiente

p.f.: punto de fusión

T: temperatura

TBME: terc-butilmetiléter

THF: tetrahidrofurano (destilado sobre Na)

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Ejemplo 1 3-{2'-(4''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol

Se suspenden 0,574 g (1,64 mmoles) de 3-{2'-(4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol junto con 1,6 ml de suspensión catalizadora (níquel de Raney etanólico) en cerca de 20 ml de THF, y se agita durante la noche en H_{2} a presión normal. Se filtra la solución mediante succión y se mezcla el filtrado con cerca de 50 ml de H_{2}O, con lo cual se forma un depósito marrón claro, que se extrae por filtración mediante succión. A los pocos días, se forma un depósito marrón oscuro en el filtrado. Éste se extrae mediante succión. De nuevo, precipita un sólido beis a partir del filtrado. Éste se separa y se seca a vacío elevado. p.f.: \sim 285ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 9,96, 9,39 (s, NH, OH); 8,41 (s, H-C(5')); 7,88 (dd, J= 1,8, 8,7, H-C(3'')); 7,47 (pseudo t, J= 2,2, H-C(2)); 7,30 (dd, J= 8,1, 1,1, 1H); 7,12 (pseudo t, J= 8,1, H-C(5)); 6,72 (dd, J= 6,9, 1,8, H-C(2'')); 6,48 (m, 1H); 6,08 (s, NH_{2}).

Ejemplo 1a

3-{2'-(4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol

Se suspenden 452 mg (1,64 mmoles) de 7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina con 587 mg (5,38 mmoles) de 3-aminofenol (Fluka, Buchs, Suiza) en cerca de 100 ml de n-butanol, y se calientan hasta RF durante 90 minutos. Tras enfriar hasta TA, se filtra mediante succión un residuo violeta. Éste se lava con un poco de n-butanol y se seca a HV. p.f.: >250ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{11}N_{5}O_{4} (349,31): C 58,45, H 3,17, N 20,25, O 18,32; halladas: C 57,89, H 3,36, N 19,88, O 18,19.

El material de partida se prepara tal como sigue:

7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina

Se disuelven 6,83 g (41,8 mmoles) de 5-amino-4,6-dihidroxipirimidina (preparada a partir de 4,6-dihidroxi-5-nitropirimidina (Aldrich, Suiza) mediante reducción con cloruro de estaño (II) según M. Ishidate et al., Chem. Pharm. Bull. 8, 137-139 (1960)) en cerca de 100 ml de piridina abs. y se mezclan con 9,84 g (52,9 mmoles) de cloruro de 4-nitrobenzoilo, se calienta hasta RF durante cerca de 1 h en atmósfera de Ar, y entonces se concentra mediante evaporación a 75ºC. Se añaden 75 ml de oxicloruro de fósforo al residuo rojo oscuro y se calienta la mezcla de reacción a RF durante 1 h en atmósfera de Ar. Tras enfriar, se concentra la mezcla de reacción mediante evaporación (T<60ºC) y después se añade a una mezcla de NaOAc/hielo con agitación constante. Se fija la suspensión a pH 5 con NaOAc y se filtra mediante succión. Se lava el residuo con H_{2}O y EtOH. El residuo que se seca a HV se somete a ebullición en cerca de 150 ml de EtOH, se filtra mediante succión mientras que se calienta y se seca a HV. Se obtiene un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/pentano 90:10 - 75:25) da lugar al compuesto del título como unas agujas de incoloras a amarillo pálido, p.f.: 231ºC.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 7-(3''-cloroanilino)-2-(4'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina

Se suspenden 1,61 g (4,4 moles) de 7-(3''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina en un baño de agua a TA en cerca de 10 ml de ácido clorhídrico conc. y 10 ml de etanol. Tras añadir 2,50 g de SnCl_{2}, se calienta el baño de agua hasta cerca de 80ºC. Tras cerca de 100 min, se añaden 40 ml de ácido clorhídrico conc. y se retira el baño de agua. Se filtra mediante succión la suspensión enfriada hasta TA y se seca el residuo a HV. Se suspende de nuevo el residuo en H_{2}O, se deja reposar, se filtra mediante succión y se seca el residuo a HV. p.f.: 260-270ºC (descomposición parcial). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 10,36, (s, NH); 8,50 (s, H-C(5)); 8,16 (m, H-C(2'')); 7,95 (d, J= 8,7, H-C(2')); 7,85 (dd, J= 2, 0,9, 1H); 7,34 (pseudo t, J= 8,1, H-C(5''); 7,12 (ddd, J=6,3, 2, 0,9, 1H); 6,9 (d, J= 8,8, H-C(3')).

Ejemplo 2a

7-(3''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina

Se suspenden 150 mg (0,54 mmoles) de 7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina junto con 0,17 ml (1,6 mmoles) de 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suiza) en cerca de 30 ml de n-butanol, y se calienta hasta RF durante cerca de 2 h. Tras retirar el baño de calentamiento, precipita un sólido. Se filtra el sólido mediante succión, se lava con un poco de n-butanol y se seca a HV. p.f.: 282-287ºC. Anal. calc. paraC_{17}H_{10}ClN_{5}O_{3} (376,76): C 55,52, H 2,74, N 19,04, O 13,05; halladas C 55,15, H 3,04, N 18,59, O 13,89.

Ejemplo 3 4-{2'-(4''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol

Se suspenden 350 mg (1,0 mmoles) de 4-{2'-4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol en 100 ml de THF y 20 ml de DMEU, se mezclan con una punta de espátula de catalizador de níquel de Raney (suspensión etanólica), y se agita durante el fin de semana en H_{2} a presión normal. Se filtra mediante succión la suspensión resultante, se concentra el filtrado y se mezcla con cerca de 150 ml de H_{2}O. De nuevo, se filtra mediante succión la suspensión obtenida, se lava el residuo con H_{2}O y se seca a HV. De nuevo, se disuelve el producto bruto en THF caliente y se filtra mediante succión inmediatamente. Se concentra el filtrado mediante evaporación y se seca el residuo rojizo a HV a 150ºC. p.f.: >250ºC. IR: 3446 w, 3311 w, 3194 w, 1618 s, 1509 s, 1483 s, 1439 m, 1322 m, 1312 m, 1267 m, 1225 m, 1171 w, 1080 w (w = "weak" = débil, s = "strong" = fuerte, m = "medium" = medio).

Ejemplo 3a

4-{2'-(4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol

Se calientan 2,22 g (8,0 mmoles) de 7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina hasta reflujo durante 3 h con 2,58 g (23,6 mmoles) de 4-aminofenol (Fluka, Buchs, Suiza) en 350 ml de n-butanol. Se deja enfriar la suspensión naranja-roja hasta TA. Después, se filtra mediante succión, y se seca el residuo a HV (p.f. >300ºC), entonces se suspende en cerca de 40 ml de EtOH al 98% (cerca de 70ºC), se filtra de nuevo mediante succión y se seca a HV [cristalino, p.f. >300ºC]. IR: 3360 w, 3178 w, 1630 m, 1607 m, 1518 m, 1482 w, 1348 m, 1217 m, 1079 w, 1045 w, 855 w, 710 w, 516 w.

Ejemplo 4 7-(4''-cloroanilino)-2-(4'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina

Se suspenden 0,536 g (2,93 mmoles) de 7-(4''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina con una punta de espátula de catalizador de níquel de Raney (suspensión etanólica) en cerca de 15 ml de DMEU y cerca de 75 ml de THF, y se agita durante 22 h en H_{2} a presión normal, y luego se filtra mediante succión. Se concentra el residuo y se mezcla con H_{2}O. Se filtra la suspensión así obtenida de nuevo mediante succión, se seca a HV, se disuelve en THF y se mezcla con MeOH. Se filtra la suspensión así obtenida mediante succión. Se seca el residuo a HV; p.f.: 296-301ºC.

Ejemplo 4a

7-(4''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina

Se calientan 1,99 g (7,2 mmoles) de 7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina hasta RF durante 90 min con 2,75 g (21,6 mmoles) de 4-cloroanilina (Fluka, Suiza) en cerca de 300 ml de n-butanol. Tras enfriar hasta TA, se filtra mediante succión la suspensión y se lava el residuo con un poco de metanol y mucho EtOH, se seca a HV, entonces se calienta en cerca de 400 ml de DMSO y se filtra mientras está caliente. Precipitan escamas a partir del filtrado; p.f.: cerca de 300ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 10,6 (s, NH); 8,57 (s, H-C(5)); 8,49 (d, J= 8,9, 2H); 8,43 (d, J= 9,0, 2H); 7,98 (d, J= 9,0, H-C(2'')); 7,44 (d, J= 8,8, H-C(3'')).

Ejemplos adicionales

Los siguientes compuestos de fórmula A se producen de manera análoga a los ejemplos y métodos anteriormente mencionados, utilizando 7-cloro-2-(3'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina (para la preparación véase la nota a pie de página ^{10}) en vez de 7-cloro-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina. A partir de los compuestos de fórmula A, se obtienen compuestos de fórmula B mediante reducción:

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Ejemplo 5

10,18, 9,44 (s, NH, OH); 8,49 (s, -H-C(5'); 7,47 (pseudo t, J= 2,1, 1H); 7,41 (pseudo t, J= 1,9, 1H); 7,39-7,11 (m, 3H); 7,14 (pseudo t, J= 8,1, H-C(5); 6,83 (ddd, J= 8,0, 2,3, 1,0, 1H); 6,52 (ddd, J= 8,1, 2,4, 0,9, H-C(6)); 5,55 (s, NH_{2}).

Ejemplo 5a

10,32, 9,45 (s, NH, OH); 8,98 (pseudo t, J= 2,0, H-C(2'')); 8,58 (pseudo d, J= 7,3, 1H); 8,55 (s, H-C(5')); 8,50 (d x pseudo t, J= 8,4, 1,2, 1H); 7,97 (pseudo t, J= 8,0, H-C(5'')); 7,49 (pseudo t, J= 2,0, H-C(2)); 7,34 (d x pseudo d, J= 8,0, 1,2, H-C(4)); 7,16 (pseudo t, J= 8,1, H-C(5)); 6,55 (d x pseudo d, J= 7,6, 2,1, H-C(6)).

Ejemplo 6

10,51 (s, NH); 8,56 (s, H-C(5)); 8,71 (pseudo t, J= 2,0, H-C(2'')); 7,88 (ddd, J= 8,3, 2,1, 0,9, 1H); 7,43-7,36 (m, 3H); 7,28 (pseudo t, J= 7,8, H-C(5')); 7,15 (ddd, J= 8,0, 2,1, 0,9, 1H); 6,84 (ddd, J= 8,0, 2,3, 1,1, 1H); 5,56 (s, NH_{2}).

Ejemplo 6a

10,60 (s, NH); 8,96 (pseudo t, J= 1,9, H-C(2')); 8,62 (s, H-C(5)); 8,58 (pseudo d, J= 7,7, 1H); 8,49 (ddd, J= 8,3, 2,3, 0,9, 1H); 8,18 (pseudo t, J= 2,0, H-C(2'')); 7,96 (pseudo t, J= 8,0, H-C(5')); 7,88 (pseudo d, J= 7,7, H-C(6'')); 7,41 (pseudo t, J= 8,1, H-C(5'')); 7,17 (pseudo d, J= 8,2, H-C(4'')).

Ejemplo 7

10,02, 9,04 (s, NH, OH); 8,42 (s, H-C(5')); 7,40-7,34 (m, 3H); 7,29-7,20 (m, 2H); 6,91 (d, J= 8,8, 1H); 6,83 (dd, J= 8,0, 1,0, 1H); 5,53 (s, NH_{2}); 3,78 (s, CH_{3}O).

Ejemplo 7a

10,19, 9,07 (s, NH, OH); 8,95 (pseudo t, J= 1,8, H-C(2'')); 8,57 (pseudo d, J= 7,8, 1H), 8,51-8,47 (m, 2H); 7,96 (t, J= 8,1, H-C(5'')); 7,24 (d, J= 2,6, H-C(6)); 7,24 (dd, J=8,8, 2,6, H-C(4)); 6,93 (d, J= 8,8, H-C(3)); 3,79 (s, H_{3}C).

^{1}) Nombre: 3-{2'-(3''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol; etapa de purificación adicional al final: cromatografía en columna tras la absorción sobre 10 g de gel de sílice aplicados como un polvo, y eluido con CH_{2}Cl_{2}:metanol 100:0 - 95:5.

^{2}) con descomposición parcial.

^{3}) Nombre: 3-{2'-(3''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol:

^{4}) a aproximadamente 290ºC, forma plaquetas que entonces se funden a aproximadamente 307-313ºC.

^{5}) Nombre: 7-(3''-cloroanilino)-2-(3'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina:

^{6}) Nombre: 7-(3''-cloroanilino)-2-(3'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina:

^{7}) etapa de purificación adicional al final: cromatografía en columna sobre gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:metanol
99:1 - 96:4.

^{8}) Nombre: 2-metoxi-5-{2'-(3''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol.

^{9}) Nombre: 2-metoxi-5-{2'-(3''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol.

^{10}) Preparación de 7-cloro-2-(3' -nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina:

Se suspenden 2,25 g (17,7 mmoles) de 5-amino-4,6-dihidroxipirimidina (para la preparación véase el ejemplo 1b)) en cerca de 100 ml de piridina absoluta junto con 3,73 g (20,0 mmoles) de cloruro de 3-nitrobenzoilo (Fluka, Buchs, Suiza), se calienta a RF durante 1 h en una atmósfera de Ar, entonces se concentra mediante evaporación a 7ºC y se seca a HV. Se calienta el residuo hasta RF durante cerca de 2 h en cerca de 100 ml de oxicloruro de fósforo en atmósfera de Ar, se concentra mediante evaporación (T<60ºC), y entonces se añade a una mezcla de NaOAc/hielo mientras se agita constantemente. Se fija la suspensión a pH 5 con NaOAc, se deja reposar durante la noche y se filtra mediante succión al día siguiente. Se lava el residuo con H_{2}O, se somete a ebullición en mucho etanol, y se filtra mientras está caliente. Se deja el filtrado durante una semana en una nevera, se filtra mediante succión y se seca el residuo a HV. El tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/pentano 1:0 - 2:1) da lugar al compuesto del título: p.f. 144-147ºC.

^{11}) a aproximadamente 260ºC, se forman cristales que entonces se funden a aproximadamente 323-325ºC.

Ejemplo 8 4-(cloro-2-fluoroanilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se suspenden 0,95 g (2,5 mmoles) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina en cerca de 50 ml de THF, 2 ml de trietilamina y 2 ml de DMEU, se mezclan con una punta de espátula de suspensión catalizadora (níquel de Raney etanólico) y se agita durante la noche en H_{2} a presión normal. Se filtra mediante succión la suspensión a través de Celite, se concentra mediante evaporación, se mezcla con H_{2}O, se fija a pH 10 con una solución de NaOH al 5%, se filtra mediante succión, y se lava el residuo con mucha H_{2}O. Se somete el producto a tratamiento final mediante cromatografía en columna (disuelto en acetona y añadido a la columna como un adsorbato de gel de sílice, gel de sílice, pentano: acetato de etilo = 3:2, p.f.: 229-232ºC.

Ejemplo 8a

4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se calientan 1,65 g (5,9 mmoles) de 4-cloro-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina durante cerca de 4 h hasta ebullición con 2,2 ml de 4-cloro-2-fluoroanilina en 100 ml de 1-butanol. Se deja enfriar la mezcla y se filtra mediante succión. Se lava el residuo, sucesivamente, con mucho 1-butanol, metanol y terc-butilmetiléter, y se seca a HV. Se vuelve a cristalizar el producto bruto en ácido acético. p.f.: >250ºC, ^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO)^{\dagger} : 10,0 (s, NH); 8,41 (s, H-C(2)); 8,36 (d, J= 9,1, H-C(2')); 8,08 (d, J= 9,0, H-C(3')); 7,82 (pseudo t, J= 8,6, H-C(6'')); 7,78 (s, H-C(5)); 7,57 (dd, J= 10,4, 2,4, H-C(3'')); 7,35 (ddd, J= 8,6, 2,4, 1,1, H-C(5'')).

El material de partida se prepara como sigue:

8a1: 4-cloro-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se calientan 13,5 g de 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina durante 1,5 h a RF en cerca de 200 ml de oxicloruro de fósforo (Fluka, Buchs). Después, se deja reposar al aire libre la mezcla de reacción durante 3 días, y entonces se añade a 4 kg de hielo. Se filtra mediante succión la suspensión y se lava con mucho H_{2}O. Se sublima el producto a cerca de 200ºC y a cerca de 0,1 mbar. El sublimado está constituido por agujas no cristalinas amarillo limón: p.f.: desde 245ºC (descomposición). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 8,91 (s, H-C(2)); 8,40, 8,31 (d, J= 9,2, H-C(2', 3')); 8,09 (s, H-C(5)).

8a2: 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se disuelven 21 g de ácido 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico en cerca de 200 ml de piridina mientras se calientan, y posteriormente se concentran mediante evaporación a 80ºC. Se calienta el residuo hasta 190ºC durante 1 h, con una corriente constante de nitrógeno, en 500 ml de quinolina, que se ha secado sobre sulfato de magnesio, con 1 g de Cu_{2}O (Aldrich, Buchs). Se deja enfriar la mezcla de reacción y se añade a 1 litro de ácido clorhídrico 2,5 M, se agita y se filtra mediante succión. Se lava el residuo con una solución conc. de amoniaco y con H_{2}O. Se seca el residuo marrón oscuro a HV: p.f.: >350ºC.

8a3: ácido 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

Se someten a ebullición 3,0 g (9,1 mmoles) de éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico durante 50 min en cerca de 50 ml de solución de hidróxido de sodio al 5%. Se filtra mediante succión la mezcla de reacción mientras está caliente y se desecha el residuo. [Con el fin de obtener el 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de sodio, se filtra mediante succión el filtrado frío (tras enfriar, se forman agujas) sobre hielo y se lava con un poco de agua helada. Se secan las agujas a HV. p.f. >250ºC (descomposición).]. Tras enfriar, se ajusta el filtrado cuidadosamente a pH 1 con ácido clorhídrico conc. (se forma un precipitado). La filtración mediante succión y el secado del residuo a HV da lugar al compuesto del título como un sólido, que se funde a 300-302ºC (descomposición en el punto de fusión):

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8a4: éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

Se agitan 7,34 g éster dietílico de ácido de 2-amino-5-(4-nitrofenil)furan-3,4-dicarboxílico durante 14 h a 140ºC en N_{2} en 40 ml de formamida, 20 ml de DMF y 10 ml de ácido fórmico al 98-100%. Se enfría la mezcla de reacción mediante un baño helado. Después, se extrae por filtración una masa viscosa y se lava, primero de todo, con propan-2-ol y entonces con hexano. Se seca el residuo a HV, se caliente en 200 ml de EtOH y se filtra mediante succión mientras está caliente. El secado del residuo a HV da lugar al compuesto del título: p.f.: 279-282ºC.

8a5: éster dietílico del ácido 2-amino-5-(4-nitrofenil)furan-3,4-dicarboxílico

Se disuelven 105 g (0,39 moles, 1 eq) de éster etílico del ácido 4-nitrobenzoil-cloroacético en 600 ml de THF. A esta solución se le añaden, en un baño de agua (T= 35ºC), por partes, 49,4 g (0,37 moles) de éster etílico del ácido cianoacético de sodio finamente molido (preparación: Chem. Ber. 1962, 95, 307-318). Se agita durante la noche (en N_{2}), se concentra completamente mediante evaporación, y se extrae con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase de CH_{2}Cl_{2} combinada con H_{2}O, finalmente se seca sobre MgSO_{4} y se libera de disolvente. La cristalización en tolueno da lugar al compuesto del título, p.f.: 174-177ºC.

8a6: éster etílico del ácido 4-nitrobenzoil-cloroacético (éster etílico del ácido 2-cloro-3-(4-nitrofenil)-3-oxo-propanoico)

Descrito en J. Heterocycl. Chem. 1985, 32, 1621-1630 (y bibliografía del mismo). Preparación simplificada: se suspenden 100,2 g (0,42 moles) de éster etílico del ácido 4-nitrobenzoil-acético (Acros, Bélgica) en 350 ml de tolueno y se mezclan con 45 ml (75 g; 0,55 moles) de SO_{2}Cl_{2}. Se efectúa agitación durante 1 h a 80ºC a presión reducida (cerca de 900 hPa). Posteriormente, se reducen gradualmente la temperatura y la presión. Se enfría bruscamente el residuo con agua helada y se extrae varias veces con tolueno. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y finalmente se neutraliza con una solución sat. de NaHCO_{3}, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para formar el compuesto del
título.

Los siguientes derivados se preparan de manera análoga a la descrita en el ejemplo 8:

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Ejemplo 13 4-(1-R-feniletilamino)-6-(3-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se disuelven 1,47 g (4,1 mmoles) de 4-(1R-feniletilamino)-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina en cerca de 50 ml de THF, se mezclan con una punta de espátula de suspensión de níquel de Raney, se agita durante la noche en H_{2} a presión normal, se filtra mediante succión a través de Celite, se concentra el filtrado mediante evaporación, se lleva a TBME y se extrae con H_{2}O. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentra mediante evaporación y se seca a HV. Se lleva el producto a CH_{2}Cl_{2}, se extrae con ácido clorhídrico semi-concentrado, se separa la fase acuosa, se neutraliza con solución sat. de NaHCO_{3} y se vuelve a extraer con CH_{2}Cl_{2}. El secado de la fase orgánica sobre MgSO_{4} y la concentración mediante evaporación da lugar al compuesto del título. p.f.: 64-84ºC. IR: 3340 m a, 3028 w, 2972 w, 1600 s, 1570 m, 1491 m, 1466 m, 1352 m, 1303 m, 1228 w, 1141 m, 941 w, 776 m, 700 m, 551 w. EM-IE ("EI-MS"): 330 (M^{+}).

El material de partida se prepara tal como sigue:

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13a: 4-(1R-feniletilamino)-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se calientan 2,43 g (8,8 mmoles) de 4-cloro-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina durante 2,5 h hasta ebullición con 4,2 ml de R-(+)-\alpha-metilbencilamino (Fluka, Buchs, [3886-69-9]) en cerca de 75 ml de 1-butanol. Se concentra mediante evaporación la solución (80ºC, 100 mbares), se mezcla con 100 ml de H_{2}O y 300 ml de TBME y se agita, con lo cual se forma un precipitado. Se filtra mediante succión la mezcla de dos fases y se seca el residuo a HV. La recristalización en EtOH da lugar al compuesto del título, p.f. 163-165ºC.

El material de partida se prepara tal como sigue:

13b: 4-cloro-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se calientan 11 g de 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina durante 4 h hasta RF en cerca de 340 ml de oxicloruro de fósforo. Después, se deja reposar la mezcla de reacción durante la noche y entonces se añade a 5 kg de hielo desecado. Se filtra mediante succión la suspensión resultante y se lava con mucha H_{2}O. Se seca el residuo a HV y se sublima a cerca de 200ºC; p.f.: 196-205ºC.

El material de partida se prepara tal como sigue:

13c: 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina

Se sitúan 18,4 g del ácido 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico en cerca de 200 ml de quinolina, y se calientan durante 20 min hasta 200-220ºC en una corriente constante de N_{2}. Entonces, se añaden 0,7 g de Cu_{2}O. Tras 2 horas, se añaden 0,4 g adicionales de Cu_{2}O. 1 hora después, se añade otra punta de espátula de Cu_{2}O y se reduce la temperatura. Al día siguiente, se mezcla la mezcla de reacción con 0,5 litros de HCl 2,5 M, se diluye con H_{2}O, se agita, se deja reposar durante 8 h y se filtra mediante succión. Se lava el residuo con amoniaco conc. y con mucho H_{2}O. Se acidifica el filtrado básico con HCl conc., se filtra mediante succión y se lava con mucho H_{2}O. Se utiliza el producto bruto de los dos residuos directamente sin tratamiento final adicional. p.f.: >300ºC. IR: 3091 w, 2853 w, 1670 ss, 1593 w, 1527 s, 1496 w, 1475 w, 1373 w, 1348 s, 1297 w, 1202 m, 938 m, 900 m, 783 w, 740 w, 703 w, 622 w.

El material de partida se prepara tal como sigue:

13d: ácido 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

Se sitúan 0,95 g (3,2 mmoles) de éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico en 30 ml de una solución de hidróxido de sodio al 5% y se calientan durante 30 min hasta 100ºC. Se filtra la mezcla de reacción mientras está caliente y se enfría el filtrado hasta TA. Posteriormente, se ajusta el pH de la solución a 1 con ácido clorhídrico conc., mientras se enfría. Se forma un depósito marrón, que se extrae por filtración mediante succión y se seca a HV p.f.: >300ºC. IR: 3448 w, 3237 m, 3088 w, 1752 s, 1734 s, 1672 s, 1531 s, 1474 m 1407 m 1381 m, 1346 s, 1241 m, 1211 m.

El material de partida se prepara tal como sigue:

13e: éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

Se agitan 72,9 g éster dietílico del ácido 2-amino-5-(3-nitrofenil)furan-3,4-dicarboxílico durante cerca de 23 h a 140ºC en N_{2} en 200 ml de formamida, 100 ml de DMF y 40 ml de ácido fórmico al 98-100%. Tras enfriar la solución, se diluye la mezcla de reacción con H_{2}O, se deja reposar durante 8 h y se filtra mediante succión. Se seca el residuo a HV, se somete a ebullición en 300 ml de acetonitrilo, se filtra mediante succión, se lava con acetonitrilo helado y se seca a HV. Se somete a ebullición este segundo residuo en 200 ml de cloruro de metileno, se filtra mediante succión mientras está caliente, se lava con cloruro de metileno y se seca a HV. El residuo obtenido contiene el producto; p.f.: 212-220ºC. IR: 3528 w, 3246 m, 3092 m, 2985 w, 1936 w, 1721 s, 1589 m, 1543 s, 1482 m, 1429 w, 1378 s, 1352 s, 1323 m, 1287 m, 1234 m, 1196 m, 1076 m, 1042 s.

En el producto así obtenido, se obtiene como subproducto amida del ácido 4-hidroxi-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico. Esta se obtiene en forma pura mediante análisis mediante recristalización en DMF; p.f.: cerca de 380ºC (descomposición) IR: 3338 m, 3180-2810 w (multiplete), 1708 s, 1676 s, 1589 w, 1560 m, 1526 s, 1406 w, 1348 s, 1220 w, 1105 w, 1081 w, 1041 w, 920 w, 899 w, 880 w, 803 w, 740 w, 676 w.

El material de partida se prepara como sigue:

13f: éster dietílico del ácido 2-amino-5-(3-nitrofenil)furan-3,4-dicarboxílico

Se sitúan 25 g de éster etílico del ácido (3-nitrofenil)-3-oxopropanoico (0,10 moles; Acros, Bélgica) en 300 ml de tolueno. Se añaden 12,8 ml de cloruro de sulfurilo (0,15 moles) a esta suspensión a TA. Tras 10 min adicionales, se extingue la reacción con 150 ml de H_{2}O. Se extrae la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio sat. hasta que la fase acuosa tiene un pH de >7. Después, se extrae de nuevo la fase orgánica con H_{2}O, se seca con sulfato de magnesio y se filtra mediante succión. Se evapora el tolueno. Se sitúan 180 g del aceite obtenido en 400 ml de THF destilado sobre Na y en Ar. Se añaden 79,6 g de éster cianoacético de sodio en polvo fino (0,59 moles) en partes a esta solución mientras se enfría (preparación: Chem. Ber. 1962, 95, 307-318). Tras agitar durante 3 h a 25ºC, se elimina el THF, se lleva el residuo aceitoso a CH_{2}Cl_{2} y se extrae con H_{2}O. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtra mediante succión y se evapora el disolvente. Se obtiene un aceite de color naranja, que se cristaliza a partir de p-xileno. p.f.: 169ºC.

Los siguientes derivados también se producen a partir de A (ejemplo 13a) de manera análoga al ejemplo 8.

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19

Los siguientes derivados pueden producirse de manera análoga a los ejemplos anteriores:

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22

23

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25

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El material de partida se prepara tal como sigue:

a) Éster metílico del ácido 4-benciloxicarbonilacetil-benzoico

En atmósfera de N_{2}, se suspenden 9,5 g de MgCl_{2} (100 mmoles, secados a 130ºC a HV) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mezcla, mientras se enfría en hielo, con 25,0 g de terc-butilmalonato de bencilo (100 mmoles) y 27,9 ml de trietilamina (200 mmoles). Tras 15 min, se añaden 19,8 g de éster metílico del ácido 4-clorocarbonil-benzoico (100 mmoles) disueltos en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a lo largo de 30 minutos, y se agitan durante la noche a TA. Se mezcla la mezcla de reacción con agua helada, se separa la fase acuosa y extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava dos veces la fase orgánica con una solución de ácido cítrico al 5% y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra mediante evaporación (50 g de un aceite). Se disuelve el residuo en 400 ml de ácido fórmico y se agita durante 2 días a TA. Se evapora el ácido fórmico a vacío. Se disuelve el residuo de evaporación en EtOAc y solución de NaHCO_{3} diluida, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces más con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con una solución de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran mediante evaporación. Se disuelve el residuo en tolueno en ebullición, se concentra parcialmente y se enfría hasta TA. Se extrae mediante filtración una precipitación formada y se desecha. Finalmente, se obtuvo el compuesto del título a partir del filtrado enfriándolo brevemente en nieve carbónica, filtrando los cristales formados y lavando con tolueno frío: p.f.: 71ºC.

b) Éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonil-cloro-acetil)-benzoico

Se mezclan 4,0 g (12,8 mmoles) de éster metílico del ácido 4-benciloxicarbonilacetil-benzoico, disueltos en 40 ml de tolueno, con 19,2 ml de una solución de SO_{2}Cl_{2} 1 M en CH_{2}Cl_{2} y se agitan durante 30 min a TA. A 0ºC, se añade agua y se separa la fase acuosa y extrae dos veces con EtOAc. Se lavan dos veces las fases orgánicas con solución de NaHCO_{3} sat., H_{2}O y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran mediante evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/EtOAc 9:1 \rightarrow 4:1; producto bruto disuelto en CH_{2}Cl_{2}) dio lugar al compuesto del título como un aceite: EM: [M+1]^{+}=347; CCF (hexano/EtOAc 4:1) R_{f}= 0,19.

c) Éster 3-metil-4-bencílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxicarbonil-fenil)-furan-3,4-dicarboxílico

En atmósfera de N_{2}, se agitan 785 mg (2,28 mmoles) de éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonil-cloro-acetil)-benzoico, disueltos en 3,5 ml de THF, a 35ºC. A éstos se añaden por partes 284 mg (2,35 mmoles) de éster metílico del ácido cianoacético de sodio en polvo fino (preparación: Chem. Ber. 1962, 95, 307-318). Tras 5 h, se filtra la mezcla, se concentra el filtrado mediante evaporación y se lleva el residuo a H_{2}O y EtOAc. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con H_{2}O y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran mediante evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/acetona 39:1) y la cristalización en tolueno en ebullición da lugar al compuesto del título: p.f.: 138-139ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,92 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 5,70 (s, H_{2}N), 5,38 (s, 2H), 3,91 (s, H_{3}C), 3,64 (s, H_{3}C).

d) Éster bencílico del ácido 6-(4-metoxicarbonil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

En atmósfera de N_{2}, se disuelven 100 mg (0,25 mmoles) de éster 3-metil-4-bencílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxicarbonil-fenil)-furan-3,4-dicarboxílico en 1,25 ml de una mezcla de HCONH_{2}, DMF y HCOOH (4:2:1) y se agitan durante 139 h a 120ºC. El DMF se evapora a vacío. La recristalización en metanol en ebullición da el compuesto del título: p.f.: 248-249ºC; EM:[M+1]^{+}=405; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,9 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 3,88 (s, H_{3}C). Entre otras impurezas, el filtrado contiene ácido 6-(4-metoxicarbonil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico: EM: [M+1]^{+}= 315.

e) Ácido 6-(4-metoxicarbonil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

La hidrogenación catalítica del éster bencílico del ácido 6-(4-metoxicarbonil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-furo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico da el compuesto del título.

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Ejemplo 38

Cápsulas rígidas: 5000 cápsulas, comprendiendo cada una como principio activo 0,25 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, se preparan tal como sigue:

Composición

principio activo	1250 g
talco	180 g
almidón de trigo	120 g
estearato de magnesio	80 g
lactosa	20 g

Procedimiento de preparación: se pulverizan dichas sustancias y se hacen pasar a través de un tamiz con un ancho de malla de 0,6 mm. Se llenan cápsulas de gelatina con partes de 0,33 g de la mezcla utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

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Ejemplo 39

Cápsulas blandas: 5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada una como principio activo 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, se preparan tal como sigue:

Composición

principio activo	250 g
PEG 400	1 litro
Tween 80	1 litro

Procedimiento de preparación: Se suspende el principio activo pulverizado en PEG 400 (polietilenglicol con M_{r} de entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween® 80 (monolaurato de polioxietilensorbitano, Atlas Chem. ind., inc., EE.UU. de América, suministrado por Fluka, Suiza) y se muele en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Entonces se introducen partes de 0,43 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadota de cápsulas.

Claims

1. Compuesto de fórmula I

27

en la que X significa o bien nitrógeno, o bien un átomo de carbono que lleva un radical A;

Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo;

Q es arilo, aril-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos;

o una sal del mismo.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A;

A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo o hidrógeno;

Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo;

Q es arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos;

o una sal del mismo.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A;

A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo o hidrógeno;

Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo;

R significa arilo; y

Q es arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos; o una sal del mismo.

4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno o -COOW, en el que W significa alquilo o hidrógeno;

R significa arilo; y

Q es arilo, aril-alquilo inferior;

o una sal del mismo.

5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A;

A significa hidrógeno; R significa arilo; y Q significa arilo, aril-alquilo inferior o heterociclilo; o un sal del mismo;

según lo cual arilo es fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino; alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; amino-alquilo inferior; alquilamino inferior-alquilo inferior; N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior; alcanoilamino inferior; halógeno; alquilo inferior; alquenilo inferior; fenilo; naftilo; halógeno-alquilo inferior; hidroxilo; alcoxilo inferior; alqueniloxilo inferior; fenil-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; carbamil-alcoxilo inferior; carboxi-alcoxilo inferior; fenil-alcoxicarbonil inferior-alcoxilo inferior; mercapto; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; ciano; alcoxilo C_{8}-C_{12}; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior; N,N-di-alquilcarbamoilo inferior; N-mono o N,N-difenil-alquilcarbamoilo inferior; alcanoilo inferior; feniloxilo; halógeno-alquiloxilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; alquilpiperazinilcarbonilo inferior; morfolinilcarbonilo; alquilpiperazinil inferior-alquilo inferior; morfolinilalquilo inferior; alquilmercapto inferior; halógeno-alquilmercapto inferior; hidroxi-alquilo inferior; alcanosulfonilo inferior; halógeno-alcanosulfonilo inferior; fenilsulfonilo; dihidroxiboro; alquilpirimidinilo inferior; oxazolilo; alquildioxolanilo inferior; pirazolilo; alquilpirazolilo inferior; alquilendioxilo inferior unido a dos átomos de carbono adyacentes; piridilo; piperazinilo; alquilpiperazinilo inferior; morfolinilo; fenilamino o fenil-alquilamino inferior o bien no sustituido o bien sustituido en el resto fenilo por halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-dialquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo; o un radical de fórmula R_{3}-S(O)_{m}-, en el que R_{3} es alquilo inferior y m es 0,
1 o 2.

6. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A;

según lo cual arilo es fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, que están respectivamente no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino; alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; halógeno; alquilo inferior; alquenilo inferior; fenilo; naftilo; halógeno-alquilo inferior; hidroxilo; alcoxilo inferior; alqueniloxilo inferior; fenil-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; carbamil-alcoxilo inferior; carboxi-alcoxilo inferior; fenil-alcoxicarbonil inferior-alcoxilo inferior; mercapto; nitro; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; ciano; alcoxilo C_{8}-C_{12}; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior; N,N-di-alquilcarbamoilo inferior; N-mono o N,N-difenil-alquilcarbamoilo inferior; alcanoilo inferior; feniloxilo; halógeno-alquiloxilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; alquilmercapto inferior; halógeno-alquilmercapto inferior; hidroxi-alquilo inferior; alcanosulfonilo inferior; halógeno-alcanosulfonilo inferior; fenilsulfonilo; dihidroxiboro; alquilpirimidinilo inferior; oxazolilo; alquildioxolanilo inferior; pirazolilo; alquilpirazolilo inferior; alquilendioxilo inferior unido a dos átomos de carbono adyacentes; piridilo; piperazino; fenilamino o fenil-alquilamino inferior o bien no sustituido o bien sustituido en el resto fenilo por halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-dialquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo; o un radical de fórmula R_{3}-S(O)_{m}-, en el que R_{3} es alquilo inferior y m es 0, 1 o 2.

7. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien un átomo de carbono que lleva un radical A; en el que A significa hidrógeno;

R es fenilo que está sustituido por nitro, amino, alquilpiperazinilcarbonilo inferior, morfolinil-carbonilo, N,N-dialquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior-alquilo inferior, alquilpiperazinil inferior-alquilo inferior o morfolinil-alquilo inferior; y

Q es bencilo, feniletilo; fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o más radicales, que, independientemente el uno del otro, se seleccionan de hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno; piridilo que está sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior; o indolilo que está sustituido por halógeno y alquilo inferior;

o una sal del mismo.

8. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno;

R es fenilo que está sustituido por nitro o amino; y Q es bencilo, feniletilo; o fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o más radicales, que, independientemente el uno del otro, se seleccionan de hidroxilo, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, y halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo, o una sal del mismo.

9. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X o bien significa nitrógeno, o bien significa un átomo de carbono que lleva un radical A; A significa hidrógeno; R es fenilo que está sustituido por amino; especialmente 4-aminofenilo; y Q es bencilo, feniletilo o fenilo, que es sustituido por uno o más radicales, que, independientemente el uno del otro, se seleccionan de hidroxilo, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, y halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo, o una sal del mismo.

10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X significa nitrógeno.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X significa un grupo CH.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es NH u O.

13. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende

3-{2'-(4''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol;

3-{2'-(4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol;

diclorhidrato de 7-(3''-cloroanilino)-2-(4'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

7-(3''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

4-{2'-(4''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol:

4-{2'-(4''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol:

7-(4''-cloroanilino)-2-(4'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

7-(4''-cloroanilino)-2-(4'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

3-{2'-(3''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol;

3-{2'-(3''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol;

7-(3''-cloroanilino)-2-(3'-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

7-(3''-cloroanilino)-2-(3'-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidina;

2-metoxi-5-{2'-(3''-aminofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol;

2-metoxi-5-{2'-(3''-nitrofenil)oxazolo[5,4-d]pirimidin-7'-ilamino}fenol.

4-(4-cloro-2-fluoranilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(4-cloro-2-fluoranilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-cloroanilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-cloroanilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-hidroxi-4-metoxianilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-hidroxi-4-metoxianilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-aminoanilino)-6-(4-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(3-aminoanilino)-6-(4-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

4-(1 R-feniletilamino)-6-(3-aminofenil)furo[2,3-d]pirimidina; y

4-(1 R-feniletilamino)-6-(3-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidina;

o una sal del mismo.

14. Preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 13, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento terapéutico o de diagnóstico del cuerpo humano o animal.

16. Uso de un compuesto de fórmula I.

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Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con a una regulación alterada de la angiogénesis, y/o para el tratamiento de tumores benignos o malignos.

17. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I ilustrada en la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que

(a) un compuesto de fórmula II

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en la que X y R tienen los significados dados para un compuesto de fórmula I en la reivindicación 1 y L significa un grupo saliente, se hace reaccionar con una amina, un fenol o un tiol de fórmula III,

(III)Q-YH

en la que Q tiene los significados dados para los compuestos de fórmula I e Y es NR', S u O, según lo cual R' significa hidrógeno o alquilo; en la que, si fuera necesario, los grupos funcionales presentes en un compuesto de fórmula II y/o III, que no deben tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida, y los grupos protectores que están presentes se separan; y, si se desea, un compuesto de fórmula I que puede obtenerse se convierte en un compuesto diferente de fórmula I; un compuesto libre de fórmula I que puede obtenerse se convierte en una sal; una sal que puede obtenerse de un compuesto de fórmula I se convierte en otra sal o el compuesto libre de fórmula I; y/o mezclas isómeras que pueden obtenerse de compuestos de fórmula I se separan en los isómeros individuales.