JP2023529926A - Ｇｃｎ２阻害剤として有用な４－エチニルピリジン誘導体 - Google Patents

Ｇｃｎ２阻害剤として有用な４－エチニルピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023529926A
JP2023529926A JP2022576040A JP2022576040A JP2023529926A JP 2023529926 A JP2023529926 A JP 2023529926A JP 2022576040 A JP2022576040 A JP 2022576040A JP 2022576040 A JP2022576040 A JP 2022576040A JP 2023529926 A JP2023529926 A JP 2023529926A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
halogen
halogens
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022576040A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021250399A5 (ja
Inventor
ウィットロック，ギャヴィン
フヒター，マシュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ip2ipo Innovations Ltd
Original Assignee
Ip2ipo Innovations Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ip2ipo Innovations Ltd filed Critical Ip2ipo Innovations Ltd
Publication of JP2023529926A publication Critical patent/JP2023529926A/ja
Publication of JPWO2021250399A5 publication Critical patent/JPWO2021250399A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、置換基は、本明細書に更に詳細に記載されているとおりである。本化合物は、ＧＣＮ２の強力な阻害剤であり、それらは、優れた薬物動態特性を有する。本化合物は、様々な状態、特にがんの治療又は予防に有用である。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物の使用を更に提供する。【化１】TIFF2023529926000095.tif41128

Description

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、一般制御非抑制性２（general control nonderepressible 2、ＧＣＮ２）の阻害剤であり、したがって、様々な状態の治療又は予防に、特にがんなどの疾患の治療における使用に有用であり得る。
ＥＩＦ２ＡＫ４によってコードされるキナーゼ一般制御非抑制性２（ＧＣＮ２）は、アミノ酸不足に対する細胞適応の極めて重要な調節因子である（非特許文献１）。ＧＣＮ２は、低アミノ酸レベルの結果として非荷電ｔＲＮＡが蓄積した場合に活性化される（非特許文献２、及び非特許文献３）。活性化されたＧＣＮ２は、その唯一の既知の標的である翻訳開始因子ｅＩＦ２αをリン酸化し、全体的なタンパク質合成の減衰をもたらす。ＧＣＮ２はまた、ｍＴＯＲＣ１のセストリン２媒介性抑制を調節し、オートファジーを誘導する（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、及び非特許文献７）。まとめると、これらのＧＣＮ２効果は、アミノ酸不足からの細胞の回復を促進する。
固形腫瘍において、ＧＣＮ２シグナル伝達は、栄養欠乏条件下でのがん細胞生存にとって重要である（非特許文献８、非特許文献９、及び非特許文献１０）。ＧＣＮ２はまた、翻訳速度ががん細胞の生体エネルギー能力及び生存と適合することを確実にするようにタンパク質の合成を適合させることによって、ＭＹＣ駆動型腫瘍進行における重要な役割を有することが示されている（非特許文献１１、及び非特許文献１２）。更に、いくつかの腫瘍は、抗がん免疫攻撃からの保護のために骨髄性ＧＣＮ２シグナルに依存し得る（非特許文献１３）。ＧＣＮ２枯渇は、アスパラギナーゼ治療の抗腫瘍効果を増強する（非特許文献１４、及び非特許文献１５）。重要なことに、ＧＣＮ２欠損マウスは、必須アミノ酸を欠く食餌を与えない限り、肉眼的病変を示さない（非特許文献１６、及び非特許文献１７）。総合すると、これらのデータは、ＧＣＮ２阻害が多様な範囲のがんにおいて有効ながん療法であり得ることを示唆する。
また、プロテアソーム阻害剤が細胞内アミノ酸不足を引き起こすこと、及びこの効果がプロテアソーム阻害剤治療時の多発性骨髄腫細胞死の主な原因であり得ることが示されている（非特許文献１８、非特許文献１９、及び非特許文献２０）。したがって、ＧＣＮ２阻害は、多発性骨髄腫の治療においてプロテアソーム阻害剤と組み合わせて特に有効であると予測される。
ＧＣＮ２の既知の阻害剤は非常に少ない。特許文献１（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、アルケニル－フェニルコアを有する一連のＧＣＮ２阻害剤化合物を開示している。他のＧＣＮ２阻害剤化合物は、非特許文献２１、並びに特許文献２及び特許文献３に開示されている。
国際公開第２０１８／０３０４６６号 米国特許出願公開第２０１９／０２３３４１１号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０２３３４２５号明細書
Ｃａｓｔｉｌｈｏ，Ｂ．Ａ．，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８４３，１９４８－１９６８ Ｒｏｍａｎｏ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ（１９９８）ＡｕｔＭｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８，２２８２－２２９７ Ｗｅｋ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １５，４４９７－４５０６ Ｔａｌｌｏｃｚｙ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９，１９０－１９５ Ｗｅｎｇｒｏｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ８，ｒａ２７、Ｂ’Ｃｈｉｒ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４１，７６８３－７６９９ Ｙｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２９，２３３１－２３３６ Ｒａｖｉｎｄｒａｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｎａｔｕｒｅ ５３１，５２３－５２７ Ｗａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １５，９８９－９９７ Ｙｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２０１０）ＥＭＢＯ Ｊ ２９，２０８２－２０９６ Ｐａｒｚｙｃｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３８，３２１６－３２３１ Ｔａｍｅｉｒｅ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１，８８９－８９９ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１，１４１３－１４２４ Ｈａｌａｂｙ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２０１９）。Ｓｃｉ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４（４２），ｅａａｘ８１８９ Ｙｅ，Ｊ，ｅｔ ａｌ（２０１０）ＥＭＢＯ Ｊ ２９，２０８２－２０９６ Ｂｕｎｐｏ，Ｐ，ｅｔ ａｌ（２００９）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４，３２７４２－３２７４９ Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ（２００４）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９，３６５５３－３６５６１ Ｚｈａｎｇ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ（２００２）．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２２，６６８１－６６８８ Ｐａｒｚｙｃｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ＆ ｄｉｓｅａｓｅ ６，ｅ２０３１ Ｓｕｒａｗｅｅｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ４８，２４２－２５３ Ｖａｂｕｌａｓ，Ｒ．Ｍ．，ａｎｄ Ｈａｒｔｌ，Ｆ．Ｕ．（２００５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１０，１９６０－１９６３ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ（２０１９）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １０（１），１４９８－１５０３
更なるＧＣＮ２阻害剤化合物、特に高い効力を有するＧＣＮ２阻害剤化合物、及び良好な薬物動態特性、例えば良好な溶解性を有し、したがって、例えば、がんの治療のための医薬として使用することができるＧＣＮ２阻害剤化合物が、当該技術分野において必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）を提供し、
Figure 2023529926000002
 式中、
Ｃｙが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基であり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ１が、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基）からなる群から選択され、
ＲＡが、存在する場合、ハロゲン；－ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；－ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；－ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；並びに少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ２が、存在する場合、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ、並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ａが、フェニル；ナフチル；並びに１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ５が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、かつ
Ｒ６が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２；任意に置換されているフェニル；任意に置換されているナフチル；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基；並びに任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキルからなる群から選択され、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基、及びＣ３～１１シクロアルキルが、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で任意に置換され、かつ
Ｒ７が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；及びＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、当該組成物が、少なくとも１つの更なる治療薬剤を更に含む、医薬組成物を更に提供する。
本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）による化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を更に提供する。
本発明は、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）による化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を更に提供する。
本発明は、がん（例えば、固形がん及び血液がん）からなる群から選択される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）による化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を更に提供する。
本発明は、哺乳動物においてＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防（例えば、哺乳動物におけるがんの治療又は予防）のための方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）による化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防（例えば、がんの治療又は予防）のための医薬の製造のための、式（Ｉ）による化合物の使用を更に提供する。
本発明の様々な実施形態の更なる有利な特徴は、従属請求項及び以下の発明を実施するための形態内に定義される。
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＧＣＮ２の強力な阻害剤であることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＧＣＮ２活性及び／又は開始因子ｅＩＦ２αの翻訳を阻害し、対象における全体的なタンパク質合成の減衰をもたらす。
本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。特に、それらは、水性媒体中で良好な溶解性を有する。本発明の化合物はまた、良好な生物学的利用能及び非常に好適な「薬物様」薬物動態特性を有する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の治療的使用を提供する。
序論で述べたように、国際公開第２０１８／０３０４６６号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、アルキニル－フェニルコアを有する一連のＧＣＮ２阻害剤化合物を開示する。本発明の化合物は、国際公開第２０１８／０３０４６６号に開示されている化合物と比較して驚くほど優れた特性を有することが見出されている。本明細書中のデータによって実証されるように、本発明の化合物は、水性媒体中で著しく可溶性であり、かつそれらはまた、ＧＣＮ２活性の阻害において強い効力を有する。
更に、本発明の化合物は、ＧＣＮ２に対して良好なキナーゼ選択性を有することが本発明者らによって見出されている。本発明の化合物のキナーゼ選択性は、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイにおいて、国際公開第２０１８／０３０４６６号の化合物のキナーゼ選択性よりも優れていることが本発明者らによって見出されている。
本発明の実施は、他に示されない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を使用する。そのような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１－１９９２）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９８６）、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、及び定期的更新）、及び「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献に説明されており、それらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の様々な態様を以下のセクションに記載するが、しかしながら、１つの特定のセクションに記載される本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるものではない。更に、変数が定義を伴わない場合、変数の前の定義が適用され得る。
発明の実施形態
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物（例えば、化合物は、下記の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物である）、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）を提供する。
Figure 2023529926000003
本発明の化合物に存在する置換基に応じて、化合物は、立体異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物は、キラル（不斉）中心を含有し得るか、又は化合物全体がキラルであり得る。全ての個々の立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムによって分離することができる。エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することもできる。
同位体形態もまた、例えば、水素原子が重水素若しくは三重水素で置換されるか、又は炭素原子が炭素－１３原子で置換される場合、本発明の範囲内に含まれる。ある特定の同位体形態は、有益な生物学的特性、例えば、他の同位体形態よりも改善された代謝安定性、若しくは増強された治療活性を有し得るか、又は特定の同位体形態は、生物学的イメージングの目的のために有用であり得、例えば、炭素－１１、窒素－１３、酸素－１５、若しくはフッ素－１８同位体バリアントを陽電子放出断層撮影に使用することができる。
好ましい一実施形態では、Ｒ４は、水素であり、すなわち、本発明の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である。
Figure 2023529926000004
別の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＢ）の化合物である。
Figure 2023529926000005
 式中、
ｍ＝０又は１、
ｎ＝０
Ｒ１が、アミノであり、
Ｃｙが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、及び任意選択でＮからなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基であり、例えば、ピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ナフチリジニル（例えば、１，７－ナフチリジニル及び１，６－ナフチリジニル）、ピリドピラジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジル、キノキサリニル、又はイミダゾピラジニルである。
Ｒ３が、ハロゲン、例えば、Ｆであり、
Ａが、１個のＮヘテロ原子及びＮからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５員、６員、７員のヘテロアリール基、例えば、ピリジルであり、
Ｒ５が、ハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｏ－Ｃ１～３アルキルであり、
Ｒ７が、水素である。
一実施形態では、－Ａ（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７）は、２－Ｃ１～３アルコキシ５－ハロピリジル、例えば、２－メトキシ－５－クロロピリド－３－イルである。
本発明の化合物において、Ｒ３は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
本発明の化合物において、Ｒ４は、水素及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、水素及びＦからなる群から選択される。
非常に好ましい一実施形態では、Ｒ４は、水素である。
別の非常に好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ４は、水素である。
本発明の化合物において、Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員のヘテロアリール基である。
好ましくは、Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員のヘテロアリール基である。
好ましい一実施形態では、Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員のヘテロアリール基である。別の好ましい実施形態では、Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１若しくは２個の更なるヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であるか、又はＣｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１若しくは２個の更なるヘテロ原子を含む９員若しくは１０員のヘテロアリール基である。別の好ましい実施形態では、Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１若しくは２個の更なるヘテロ原子（好ましくは任意選択で１個の更なるヘテロ原子）を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であるか、又はＣｙは、少なくとも２個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子を含む９員若しくは１０員のヘテロアリール基である。
Ｃｙが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員のヘテロアリール基である、ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンゾ［ａ］イミダゾリル）、ベンゾピラゾリル（例えば、ベンゾ［ｅ］ピラゾリル）、ベンゾピリダジニル（例えば、ベンゾ［ｂ］ピリダジニル、インドリニル、ピリドイミダゾリル（例えば、ピリド［２，３－ａ］イミダゾリル、ピリド［３，４－ａ］イミダゾール、ピリド［３，４－ｄ］イミダゾール）、ピリドチアゾリル（例えば、ピリド［３，４－ｄ］チアゾリル）、ピリドピラゾリル（例えば、ピリド［３，４－ｃ］ピラゾリル、ピリド［３，４－ｄ］ピラゾリル、又はピリド［３，４－ｅ］ピラゾリル）ピリドピリジル（例えば、ピリド［２，３－ｃ］ピリジル）、及びピラジノピリジル（例えば、ピラジノ［２，３－ｃ］ピリジル）ｌからなる群から選択され得る。特に好ましい一実施形態では、Ｃｙは、ピリミジニル基である。
ある特定の実施形態では、好ましくは、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000006
Figure 2023529926000007
より好ましくは、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000008
ある特定の実施形態では、好ましくは、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000009
Figure 2023529926000010
より好ましくは、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000011
Figure 2023529926000012
ある特定の実施形態では、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000013
Figure 2023529926000014
Figure 2023529926000015
Figure 2023529926000016
Figure 2023529926000017
Figure 2023529926000018
Figure 2023529926000019
より好ましくは、Ｃｙは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000020
Figure 2023529926000021
誤解を避けるために、互いに縮合した２つ以上の環を含む環系が描かれ、Ｒ１及び／又はＲ２基の位置が環上に固定されないようにＲ１及び／又はＲ２基が描かれる場合、Ｒ１及び／又はＲ２基は、任意の環上の任意の化学的に実現可能な点で結合することができる。
本発明の化合物において、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、又は２である。一実施形態では、ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１である。
ある特定の好ましい実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０、１、又は２である（より好ましくは、ｎは、０又は１である）。好ましい一実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。別の好ましい実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０である。
ある特定の実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、０、１、又は２である（より好ましくは、ｎは、０又は１である）。一実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、０である。別の実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、２である。
本発明の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、－ＮＲＡ（Ｃ１～３アルキル））；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）（例えば、－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～３アルキル））；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）（例えば、－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル））；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基）からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、ＲＡは、水素であり、したがって、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル））；－ＮＨ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）（例えば、ＮＨ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～３アルキル）；－ＮＨ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）（例えば、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル））；－ＮＨ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＨ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）；－ＮＨ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）；並びに－ＮＨ（少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基）からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキエン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキエン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、－ＮＲＡ（Ｃ１～３アルキル））；並びに－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）（例えば、－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～３アルキル））からなる群から選択される。
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、－ＮＨ２である。
Ｒ１が、－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；又は－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり得る実施形態では、Ｃ１～６アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択され得る。
Ｒ１が、－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；又は－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり得る、ある特定の実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチル基）、又はＣ１～３アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピル基）であってもよい。
Ｒ１が、－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；又は－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）であり得る実施形態では、好ましくは、Ｃ３～６シクロアルキル基は、単環式Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３～６シクロアルキル基である。
Ｒ１が、－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）であり得る実施形態では、好ましくは、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル基は、単環Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、例えば、アジリジン、オキシラン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾラジン（pyrazoladine）、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、及びチオモルホリンからなる群から選択されるＣ３～６ヘテロシクロアルキル基である。
Ｒ１が、ＮＲＡ（少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基）であり得る実施形態では、好ましくは、５又は６員のヘテロアリール基は、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳ、より好ましくはＮからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む。別の好ましい実施形態では、５又は６員のヘテロアリール基は、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
本発明の化合物において、ＲＡは、存在する場合、水素；ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル（例えば、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～３アルキル）；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル（例えば、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル）；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；並びに少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＡは、存在する場合、水素；－ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；並びにＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＡは、存在する場合、水素；－ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；並びに－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＡは、存在する場合、水素；並びにＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル（例えば、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～３アルキル）からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、ＲＡは、存在する場合、水素である。
ＲＡが、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；又はＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり得る実施形態では、Ｃ１～６アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択され得る。
ＲＡが、ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；又はＯＨ、ハロゲン、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり得る、ある特定の実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチル基）、又はＣ１～３アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピル基）である。
ＲＡが、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；又は、ＯＨ、ハロゲン、１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキルであり得る実施形態では、好ましくは、Ｃ３～６シクロアルキル基は、単環式Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３～６シクロアルキル基である。
ＲＡが、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、当該ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている実施形態では、好ましくは、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル基は、単環Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、例えば、アジリジン、オキシラン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾラジン（pyrazoladine）、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、及びチオモルホリンからなる群から選択されるＣ３～６ヘテロシクロアルキル基である。
ＲＡが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、当該５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基であり得る実施形態では、好ましくは、５又は６員のヘテロアリール基は、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びにＮ及びＳ、より好ましくはＮからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む。別の好ましい実施形態では、５又は６員のヘテロアリール基は、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
本発明の化合物において、各Ｒ２は、存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル（例えば、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル）；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル）；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）（例えば、ＮＨ Ｃ１～３アルキル）；Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２（例えば、ＮＣ１～３アルキル）２；シアノ；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル；ＯＨ；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル；並びにＯＨからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；並びにＯＨからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、Ｃｙは、以下の式を有する、任意に置換されている窒素含有６員芳香環であり、
Figure 2023529926000022
 式中、Ｚ１が、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ２が、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ３が、水素又は任意に置換されてたアミノ基（例えば、水素、ＮＨ２、又はＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、Ｃ３～１４アリール基、Ｃ７～２６アラルキル基、Ｃ１～６アルキル－カルボニル基、Ｃ６～１４アリール－カルボニル基、Ｃ１～１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族複素環カルボニル基、３～１４員の非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１～６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－若しくはジ－Ｃ１～６アルキル－カルバモイル基、
モノ－若しくはジ－Ｃ７～１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルスルホニル基、及びＣ６～１４アリールスルホニル基からなる群から選択される１若しくは２個の置換基を有するアミノ基であり、これらの各々は、任意選択で以下の置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有し、
（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ基、（３）シアノ基、（４）オキソ基、（５）ヒドロキシ基、（６）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルコキシ基、（７）Ｃ６～１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、（８）Ｃ７～１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、（９）５～１４員の芳香族複素環オキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、（１０）３～１４員の非芳香族複素環オキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、（１１）Ｃ１～６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、（１２）Ｃ６～１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、（１３）Ｃ１～６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、（１４）モノ－若しくはジ－Ｃ１～６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、（１５）Ｃ６～１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、（１６）５～１４員の芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、（１７）３～１４員の非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、（１９）Ｃ１～６アルキル基によって任意に置換されたＣ６～１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、（２０）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキルチオ基、（２１）５～１４員の芳香族複素環基、（２２）３～１４員の非芳香族複素環基、（２３）ホルミル基、（２４）カルボキシ基、（２５）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキル－カルボニル基、（２６）Ｃ６～１４アリール－カルボニル基、（２７）５～１４員の芳香族複素環カルボニル基、（２８）３～１４員の非芳香族複素環カルボニル基、（２９）Ｃ１～６アルコキシ－カルボニル基、（３０）Ｃ６～１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、（３１）Ｃ７～１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、（３２）カルバモイル基、（３３）チオカルバモイル基、（３４）モノ－若しくはジ－Ｃ１～６アルキル－カルバモイル基、（３５）Ｃ６～１４アリール－カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル）、（３６）５～１４員の芳香族複素環カルバモイル（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、（３７）３～１４員の非芳香族複素環カルバモイル（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバオモイ１（piperidinylcarbamoy1）、（３８）任意にハロゲン化された０１－６アルキルスルホニル基、（３９）Ｃ６～１４アリールスルホニル基、（４０）５～１４員の芳香族複素環スルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、（４１）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキルスルフィニル基、（４２）Ｃ６～１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、（４３）５～１４員の芳香族複素環スルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、（４４）アミノ基、（４５）モノ－若しくはジ－Ｃ１～６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、（４６）モノ－若しくはジ－Ｃ６～１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、（４７）５～１４員の芳香族複素環アミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、３０（４８）Ｃ７～１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、（４９）ホルミルアミノ基、（５０）Ｃ１～６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、（５１）（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（５２）Ｃ６～１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、（５３）Ｃ１～６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（５４）Ｃ７～１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、（５５）Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、（５６）Ｃ１～６アルキル基によって任意に置換されたＣ６～１４Ｃアリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、（５７）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキル基、（５８）Ｃ２～６アルケニル基、（５９）Ｃ２～６アルキニル基、（６０）Ｃ３～１０シクロアルキル基、（６１）Ｃ３～１０シクロアルケニル基、及び（６２）Ｃ６～１４アリール基；
又は水素、若しくは上記のＲ１基）、
あるいは、Ｚ２及びＺ３は、互いに結合して、任意に置換されている環（例えば、任意に置換されている４、５、６、又は７環、例えば、任意に置換されている４、５、６、又は７アリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環式、又は非芳香族複素環式環、例えば、置換基群Ａから独立して選択される１、２、若しくは３個の基によって任意に置換されているか、又は上記の１個のＲ１基及び／又は１若しくは２個のＲ２基によって任意に置換されている）を形成する。
一実施態様では、Ｃｙは、以下であり、
Figure 2023529926000023
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１、Ｚ２）は、（ＣＨ、Ｎ）、（Ｎ、ＣＨ）、若しくは（Ｎ、Ｎ）であり、Ｃｙは、（１）Ｃ１～６アルキル基、及び（２）アミノ基（－ＮＨ２）から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換され、かつＺ３は、（１）ＯＨ及び３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１、２、若しくは３個のＯＨ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、（３）３～１４員の非芳香族複素環基、及び（４）１～３個のＣ１～６アルキル基によって任意に置換されている５～１４員の芳香族複素環基から選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基（－ＮＨ２であるか、又は、Ｚ２とＺ３は、互いに結合して、５～１４員の芳香族複素環を形成する。
そのような実施形態では、Ｃｙは、以下であり、
Figure 2023529926000024
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１、Ｚ２）は、（ＣＨ、Ｎ）、（Ｎ、ＣＨ）、若しくは（Ｎ、Ｎ）であり、Ｃｙは、１～３個のＣ１～６アルキル基によって任意に更に置換され、かつＺ３は、（１）１～３個のＯＨ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１～３個のＯＨ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、及び（３）３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基）－ＮＨ２）であるか、又は、Ｚ２とＺ３は、互いに結合して、５～１４員の芳香族複素環を形成する。
そのような実施形態では、Ｃｙは、以下であり、
Figure 2023529926000025
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１，Ｚ２）は、（ＣＨ、Ｎ）であり、
Ｃｙは、１～３個のＣ１－６アルキル基によって任意に更に置換され、かつＺ３は、１～３個のＯＨ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、及び（３）３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基（－ＮＨ２）である。
本発明の化合物において、Ａは、フェニル；ナフチル；並びに１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
一実施形態では、Ａは、１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択される。例えば、Ａは、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、及びインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい一実施形態では、Ａは、ピリジルである。
一実施形態では、Ａは、フェニル；ナフチル；並びに１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子含む６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ａは、１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ａは、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、及びインドリニルからなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される。
特に好ましい一実施形態では、Ａは、ピリジル基である。別の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル基又はピリジルである。
好ましい一実施形態では、Ａは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000026
より好ましくは、Ａは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000027
好ましい一実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ａは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000028
別の好ましい実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ａは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000029
本発明の化合物において、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
本発明の化合物において、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；任意に置換されているフェニル；任意に置換されているナフチル；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ）からなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む任意に置換された５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基；並びに任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキルからなる群から選択され、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基、及びＣ３～１１シクロアルキルが、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から単独で選択される１、２、又は３個の基で任意に置換されている。
Ｒ６が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換された５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員のヘテロアリール基、任意に置換された５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員の非芳香族複素環基、又は任意に置換されたＣ３～１１シクロアルキルである実施形態では、好ましくは、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員の非芳香族複素環基、又はＣ３～１１シクロアルキルは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で任意に置換されている。例えば、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員の非芳香族複素環基、又はＣ３～１１シクロアルキルは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、又は２個の基で任意に置換されている。例えば、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１員の非芳香族複素環基、又はＣ３～１１シクロアルキルは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個の基で任意に置換されている。
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
本発明の化合物において、Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、Ｒ７は、水素である。
一実施形態では、Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
特に好ましい一実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；任意に置換されているフェニル；任意に置換されているナフチル；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ）からなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む任意に置換された５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基；並びに任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキルからなる群から選択され、当該フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基、及びＣ３～１１シクロアルキルが、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で任意に置換され、かつ
Ｒ７は、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素である。
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、かつ
Ｒ７は、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１－６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素である。
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ７は、水素；ＯＨ；ハロゲン及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びに１、２、又は３個のハロゲン基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素である。
好ましい一実施形態では、Ａは、以下からなる群から選択される。
Figure 2023529926000030
Figure 2023529926000031
Figure 2023529926000032
Figure 2023529926000033
Figure 2023529926000034
ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｂの任意に置換された６員のアリール又はヘテロアリール環であり、
Figure 2023529926000035
 式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの２つが、ＣＨであり、残りの１つが、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ５が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ６が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキル；並びに以下の式の環からなる群から選択され、
Figure 2023529926000036
 式中、環Ｃが、任意に置換された６員の芳香族環であり、環Ｄは、任意に更に置換された５、６又は７員の環であり、
Ｙ４及びＹ４のうちの一方が、ＣＨであり、他方が、ＣＨ又はＮであり、
当該Ｃ環が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルで任意に置換されており、かつ
当該Ｄ環が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ａは、（１）式であって、
Figure 2023529926000037
 式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の組み合わせ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３）が、（ＣＨ、ＣＨ、ＣＨ）又は（ＣＨ、ＣＨ、Ｎ）であり、
Ｒ５が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、又は（３）メチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチルによって任意に置換されているヒドロキシ基であり、
Ｒ６が、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子及びヒドロキシ基から選択される１～３個の置換基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（４）１～３個のハロゲン原子によって任意に置換されているＣ１～６アルコキシ基、又は（５）モノ－若しくはジ－Ｃ１～６アルキルアミノ基であり、
かつ環Ｂが、（１）ハロゲン原子、（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、及び（３）Ｃ１～６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換されている、（１）式であるか、あるいは（２）式であって、
Figure 2023529926000038
 式中、Ｙ４とＹ５の組み合わせ（Ｙ４、Ｙ５）が、（ＣＨ、ＣＨ）であり、
環Ｃが、１～３個のハロゲン原子によって任意に更に置換されており、
環Ｄが、５～７員の芳香族複素環又は５～７員の非芳香族複素環であり、
環Ｄが、（１）ハロゲン原子、及び（２）ヒドロキシ基から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換されている、（２）式である。
そのような実施形態では、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｒ３は、フッ素原子又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｃｙは、以下であり得、
Figure 2023529926000039
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１、Ｚ２）は、（ＣＨ、Ｎ）、（Ｎ、ＣＨ）、若しくは（Ｎ、Ｎ）であり、
Ｃｙは、（１）Ｃ１～６アルキル基、及び（２）アミノ基から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換されており、かつＺ３は、（１）ヒドロキシ基及び３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１～３個の置換基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、（３）３～１４員の非芳香族複素環基、並びに（４）１～３個のＣ１～６アルキル基によって任意に置換されている５～１４員の芳香族複素環基から選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基であるか、又は、Ｚ２とＺ３は、互いに結合して、５～１４員の芳香族複素環を形成する。
ある特定の実施形態では、Ａは、（１）式であって、
Figure 2023529926000040
 式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の組み合わせ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３）が、（ＣＨ、ＣＨ、ＣＨ）又は（ＣＨ、ＣＨ、Ｎ）であり、
Ｒ５が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、又は（３）メチル若しくはトリフルオロメチルによって置換されているヒドロキシ基であり、
Ｒ６が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子及びヒドロキシ基から選択される１～３個の置換基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、又は（３）１～３個のハロゲン原子によって任意に置換されているＣ１～６アルコキシ基であり、
環Ｂが、（１）ハロゲン原子、及び（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換されている、（１）式であるか、あるいは（２）式であって、
Figure 2023529926000041
 式中、Ｙ４とＹ５の組み合わせ（Ｙ４、Ｙ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり、
環Ｃが、１～３個のハロゲン原子によって任意に更に置換されており、
環Ｄが、５～７員の非芳香族複素環である、（２）式である。
そのような実施形態では、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｒ３は、フッ素原子又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｃｙは、以下であり得、
Figure 2023529926000042
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１、Ｚ２）は、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）、若しくは（窒素原子、窒素原子）であり、かつＣｙは、
１～３個のＣ１～６アルキル基によって任意に更に置換されており、かつＺ３は、（１）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、及び（３）３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基であるか、又は、Ｚ２とＺ３は、互いに結合して、５～１４員の芳香族複素環を形成する。
ある特定の実施形態では、Ａは、（１）式であり、
Figure 2023529926000043
 式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の組み合わせ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３）は、（ＣＨ、ＣＨ、ＣＨ）又は（ＣＨ、ＣＨ、Ｎ）であり、
Ｒ５が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、又は（３）メチル若しくはトリフルオロメチルによって置換されているヒドロキシ基であり、
Ｒ６が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子及びヒドロキシ基から選択される１～３個の置換基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、又は（３）１～３個のハロゲン原子によって任意に置換されているＣ１～６アルコキシ基であり、
環Ｂが、（１）ハロゲン原子、及び（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基から選択される１～３個の置換基によって任意に更に置換されている。
そのような実施形態では、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｒ３は、フッ素原子又は塩素原子であり得る。
そのような実施形態では、Ｃｙは、以下であり得、
Figure 2023529926000044
 Ｚ１とＺ２との組み合わせ（Ｚ１、Ｚ２）は、（炭素原子、窒素原子）であり、
かつＣｙは、１～３個のＣ１～６アルキル基によって任意に更に置換されており、かつＺ３は、（１）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基によって任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキル基、及び（３）３～１４員の非芳香族複素環基から選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換されているアミノ基であるか、又はその塩である。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＡ）の化合物であり、
Figure 2023529926000045
 Ｃｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びにＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１若しくは２個の更なるヘテロ原子を含む５若しくは６員のヘテロアリール基であるか、又はＣｙは、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びにＮ及びＳ（好ましくはＮ）からなる群から選択される１若しくは２個の更なるヘテロ原子を含む９若しくは１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；並びに－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）からなる群から選択され、
ＲＡは、水素であり、
Ａは、１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ、より好ましくはＮ）からなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ。及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。
そのような実施形態では、好ましくは、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｆである。
そのような実施形態では、好ましくは、ｍは、１であり、ｎは、０、１、又は２である（より好ましくは、ｎは、０又は１である）。
ある特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の実施例の節に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）である。特に、本発明の化合物は、
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－クロロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３）；
Ｎ－｛４－［２－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例４）；
５－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例５）；
５－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（１，６－ナフチリジン－８－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例６）；
Ｎ－｛４－［２－（７－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例７）；
Ｎ－｛４－［２－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例８）；
５－クロロＮ－｛４－［２－（キノキサリン－２－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例９）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１０）；
Ｎ－｛４－［２－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１１）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１３）；
２，５－ジクロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１４）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２，５－ジクロロベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１５）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２，５－ジクロロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１６）；
２，５－ジクロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１７）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛１メチル１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１８）；
５－クロロ－Ｎ－［３フルオロ－４－（２－｛［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１９）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２０）；
５－クロロ－Ｎ－［３フルオロ－４－（２－｛１Ｈピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２１）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２２）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２３）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２４）；
５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛２－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］エチニル｝ピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２５）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２６）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２７）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２８）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２９）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３０）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３１）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３２）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３３）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノ－４－メチルピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３４）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３５）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３６）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３７）；並びに
Ｎ－［４－（２－｛５－アミノピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル｝エチニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３８）
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）であり得る。
更に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２６）；
Ｎ－［４－（２－｛８－アミノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル｝エチニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［４－（２－｛５－アミノピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル｝エチニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－５クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３８）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛２－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］エチニル｝ピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２５）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２８）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛３－メチル－２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２９）；
５－クロロ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［２－（２－メチルピリミジン－５－イル）エチニル］ピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３２）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３６）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１３）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３１）；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３０）；
Ｎ－｛４－［２－（５－アミノ－１，６－ナフチリジン－８－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［４－（２－｛７－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝エチニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２）；
Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２，５－ジクロロベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１５）；並びに
２，５－ジクロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１４）から選択される化合物である。
本発明の化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、カルバメート、及び／又は塩を形成し得る。医薬での使用に好適な本発明の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。そのような薬学的に許容される塩は、塩形成に関する標準的なテキストに記載されており、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）、又はＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９を参照されたい。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの生理学的に機能的な誘導体の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、例えば、体内で変換可能であることによって、本発明の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する本発明の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、及びカルバメートは、生理学的に機能的な誘導体の例である。
本発明による好適な塩は、有機酸又は無機酸を用いて形成されたものを含む。特に、本発明による酸を用いて形成される好適な塩は、鉱酸、強有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、若しくは例えば、ハロゲンによって置換されている１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、飽和若しくは不飽和ジカルボン酸など、ヒドロキシカルボン酸など、アミノ酸などを用いてか、又は有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、若しくは例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ１～４）アルキル若しくはアリール－スルホン酸などを用いて形成されたものを含む。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸、リジン及びアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
本発明による好適な塩は、有機又は無機塩基を用いて形成されたものを含む。薬学的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、並びに有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－若しくはトリ－低級アルキルアミン、例えばエチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－若しくはジメチル－プロピルアミン、又はモノ－、ジ－若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ－、ジ－若しくはトリエタノールアミンが含まれる。
本発明の化合物は、エステル、アミド、又はカルバメートに変換される適切な基を有し得る。本発明の化合物中の－ＯＨ又は－ＮＨＲＧ基から形成される典型的なエステル及びアミド及びカルバメート基には、ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、ＮＲＧＣ（Ｏ）ＲＧ、ＮＲＧＣＯ２ＲＧ、ＯＳＯ２ＲＧ、及びＮＲＧＳＯ２ＲＧが含まれ、ＲＧは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル及びＣ３～８シクロアルキルＣ１～８アルキル、ハロＣ１～８アルキル、ジハロＣ１～８アルキル、トリハロＣ１～８アルキル、フェニル、並びにフェニルＣ１～４アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ＲＧは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、及びＣ３～８シクロアルキルＣ１～８アルキルからなる群から選択される。
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応するか、又はそれらから沈殿若しくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水又はエタノールを含む分子複合体を意味する。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。原薬が結晶格子に水などの溶媒を化学量論的又は非化学量論的量のいずれかで組み込むと、水和物などの溶媒和物が存在する。薬物製造プロセスの任意の段階で、又は原薬若しくは剤形の保管時に溶媒の組み込みに直面する場合があるので、原薬は水和物の存在について日常的にスクリーニングされる。溶媒和物については、Ｓ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（７），１９９５，９５４－９５４、及びＷａｔｅｒ－Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄｎ，Ｒ．Ｌｉｕ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ ５５３に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。したがって、当業者は、本発明の化合物、並びにそれらのエステル、アミド、カルバメート、及び／又は塩が溶媒和物の形態で存在し得、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。医薬での使用に好適である本発明の化合物の溶媒和物は、関連する溶媒が薬学的に許容されるものである。例えば、上述のように、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物の一例である。しかしながら、薬学的に許容されない、会合した溶媒を有する溶媒和物は、本発明の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、及び／又はそれらの塩の調製における中間体として使用を見出し得る。
レシピエントへの投与時に、上述のように本発明の化合物、又はその活性代謝物若しくは残留物に変換することができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。例えば、プロドラッグは、例えば、血中での加水分解により、医学的効果を有するその活性型に体内で変換され得る。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
定義：
本出願及び本発明の文脈において、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、又は臭素が、好ましい。フッ素及び塩素が、特に好ましい。
本明細書で使用される場合、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」は、特定の数の炭素原子の分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキレニル」又は「アルキレン」は、特定の数の炭素原子の直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキレニル」又は「Ｃ１～６アルキレン」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキレニル又はアルキレンを示す。アルキレニル基又はアルキレン基を示す特定の数が整数０（ゼロ）である場合、結合は、アルキレニル基又はアルキレン基が置換されている基を連結することが意図される。例えば、「－Ｃ０アルキレンＯＨ」は、「－ＯＨ」（ヒドロキシル）と同等である。本明細書で使用される場合、アルキレン基又はアルキレニル基によって連結される基は、アルキレン基又はアルキレニル基の最初の炭素及び最後の炭素に結合されることが意図される。メチレンの場合、最初の炭素及び最後の炭素は、同じである。アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子の環系における飽和基を意味する。例えば、「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、単環式、スピロ環式、又は二環式であり得る。シクロアルキル基は、環状構造中に架橋を有してもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル及びアダマンタニルが挙げられる。スピロ環式シクロアルキル基の例としては、スピロ［５．５］ウンデカニル及びスピロ［５．４］デカニルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式又はスピロ環式であり、単環式又はスピロ環式シクロアルキル基は、任意選択で架橋されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「非芳香族ヘテロシクリル」基又は「非芳香族複素環」基という用語は、炭素原子のうちの１～３個が、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子によって置き換えられている、炭素原子の非芳香族環状基を意味する。非芳香族複素環基は、例えば、単環式、スピロ環式、又は二環式であってもよい。非芳香族複素環基は、例えば、環状構造中に架橋を有してもよい。二環式ヘテロシクリル基において、各環に１個以上のヘテロ原子が存在してもよいか、又は環うちの１つのみに存在してもよい。上述したように、非芳香族複素環中のヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択されてもよく、好ましくはＯ及びＮからなる群から選択される。好適な窒素原子を含有するヘテロシクリル基は、対応するＮ－オキシドを含む。非芳香族ヘテロシクリル基は、部分的に飽和であってもよく、すなわち、より多い二重結合の１つを含有するが、完全に非局在化した電子の環を形成するには不十分な数の結合を含有してもよい。
単環式非芳香族複素環基（単環式ヘテロシクロアルキル環とも呼ばれる）の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びアゼパニルが挙げられる。
架橋非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、モルファニル（morphanyl）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。
スピロ環式非芳香族複素環基の例としては、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．４］オクタニル、１，１－ジメチルエチルエステル、及び１，４，６－トリアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基という用語は、炭素原子のうちの１～３個が、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、又は４個、好ましくは１、２、又は３個）によって置き換えられる、炭素原子の芳香族環状基を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式であってもよい。二環式ヘテロアリール基において、各環に１個以上のヘテロ原子が存在してもよいか、又は環のうちの１つのみに存在してもよい。二環式ヘテロアリール基において、両方の環が芳香族であってもよいか、又は環の一方のみが芳香族であってもよい。上述したように、ヘテロアリール中のヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択されてもよく、好ましくはＮ及びＳからなる群から選択される。
単環式芳香族ヘテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジニル基が挙げられる。
環のうちの１つが非芳香族である二環式ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、及びベンゾアゼパニル基が挙げられる。
二環式芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５－ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、及びベンゾドロキサゾリル（benzodroxazolyl）基が挙げられる。
本発明のヘテロアリール基の好ましい例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。
上記のように、本発明の化合物は、ＧＣＮ２の阻害剤としての活性を有し、ＧＣＮ２の阻害剤である。そのため、本発明はまた、医薬として使用するための、又は治療で使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物も提供する。例えば、本発明は、医薬として使用するための、又は治療で使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を、薬学的に許容される担体とともに含む組成物を提供する。
誤解を避けるために、本明細書で使用される場合、「療法」、「治療」及び「治療すること」という用語は、状態、疾患又は障害の予防的及び治癒的処置の両方を含む。また、状態、疾患、又は障害の進行を遅らせる、中断する、制御する、又は停止することも含まれる。また、状態、病気、又は障害の症状を予防、治癒、減速、中断、制御、又は停止することも含まれる。例えば、それは、疾患又は障害ががんである、がんの転移を予防することを含む。
本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物は、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療に使用することができる。そのため、本発明の化合物は、ＧＣＮ２の阻害が示される疾患又は障害の治療又は予防に使用することができる。
本発明の化合物は、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害、例えば、がん（例えば、固形がん及び血液がん）からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防において特定の適用を見出す。
本発明はまた、医学的障害又は疾患に罹患している対象を治療する方法を提供する。本方法は、障害又は疾患を治療するために、治療有効量の本発明の化合物、又は本明細書に記載の組成物を対象に投与することを含む。上記のように、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらすいくつかの疾患又は障害は、本発明の化合物を用いて治療することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、がん（例えば、固形がん及び血液がん）を治療するために使用することができる。
本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物が、例えば、本明細書に記載の治療的使用及び方法において、疾患又は障害の治療又は予防のための医薬として治療に使用される場合、その使用又は方法は、そのような治療又は予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含み得る。
本発明の化合物は、がんの治療又は予防にける特定の適用を見出す。ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍又は血液がん（例えば、白血病又は多発性骨髄腫）である。ある特定の実施形態では、がんは、ＭＹＣ変異を有するがんである。
本発明の化合物が治療又は予防において特定の適用を見出すがんの例としては、大腸がん（例えば、大腸がん、直腸がん、肛門がん、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓がん（例えば、膵管がん、膵内分泌腫瘍）、咽頭がん、喉頭がん、食道がん、胃がん（例えば、乳頭腺がん、粘液腺がん、腺扁平上皮がん）、十二指腸がん、小腸がん、乳がん（例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん）、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺がん、非ホルモン依存性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん）、肝臓がん（例えば、肝がん、原発性肝臓がん、肝外胆管がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、腎盂及び輸尿管の移行上皮がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん、子宮肉腫）、妊娠性絨毛がん、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、グリオーマ、膠芽細胞腫、松果体星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、下垂体性腺腫）、網膜芽腫、皮膚がん（例えば、基底細胞腫、悪性メラノーマ（メラノーマ））、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、紡錘形細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱がん、及び血液がん（例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、形質細胞腫、白血病（例えば、急性骨髄白血病、急性リンパ球性白血病（慢性白血病の急性転化を含む））、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、及び原発核不明のがん）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、がん成長阻害剤、がん転移阻害剤、アポトーシス促進剤として、かつ前がん病変（例えば、骨髄脊髄形成異常症候群、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症）の予防又は治療のための適用を見出す。
一実施形態では、本発明の化合物は、骨肉種、急性骨髄白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、大腸がん、メラノーマ、及び悪性リンパ腫の治療又は予防において特定の適用を見出す。
本発明の化合物が治療又は予防において特定の適用を見出す固形がんの例としては、大腸がん（例えば、大腸がん、直腸がん、肛門がん、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓がん（例えば、膵管がん、膵内分泌腫瘍）、咽頭がん、喉頭がん、食道がん、胃がん（例えば、乳頭腺がん、粘液腺がん、腺扁平上皮がん）、十二指腸がん、小腸がん、乳がん（例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん）、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺がん、非ホルモン依存性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん）、肝臓がん（例えば、肝がん、原発性肝臓がん、肝外胆管がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、腎盂及び輸尿管の移行上皮がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん、子宮肉腫）、妊娠性絨毛がん、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、グリオーマ、膠芽細胞腫、松果体星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、下垂体性腺腫）、網膜芽腫、皮膚がん（例えば、基底細胞腫、悪性メラノーマ（メラノーマ））、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、紡錘形細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱がんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物が治療又は予防において特定の適用を見出す血液がんの例としては、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、形質細胞腫、白血病（例えば、急性骨髄白血病、急性リンパ球性白血病（慢性白血病の急性転化を含む））、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、及び慢性骨髄増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、高レベルのＭＹＣを有するがん（すなわち、ＭＹＣ遺伝子又はタンパク質が高レベルで発現されるがん）の治療又は予防において特定の適用を見出す。本発明の化合物が治療又は予防において特定の適用を見出すＭＹＣ変異を有するがんの例としては、前立腺がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肺がん（例えば、小細胞肺がん）、卵巣がん、神経芽細胞腫、及び白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病及び混合系統白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症、心筋虚血、糖尿病性心筋症、アレルギー性気道炎症、ドキソルビシン誘発性心毒性、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）から選択される状態における適用を見出す。
本発明はまた、哺乳動物においてＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物、又は本発明による化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法も提供する。本発明のこの方法によって治療され得る疾患及び障害は、好ましくは、上記のものである。
本発明はまた、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用も提供する。本発明のこの使用によって治療され得る疾患及び障害は、好ましくは、上記のものである。
もちろん、治療効果を達成するために必要とされる有効成分の量は、特定の化合物、投与経路、治療中の対象（対象の種類、種、年齢、体重、性別、及び病状を含む）、対象の腎機能及び肝機能、及び治療されている特定の障害又は疾患、並びにその重症度によって異なる。通常の熟練した医師、獣医、又は臨床医は、状態の進行を予防、対抗、又は阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の経口投与量は、示された効果に使用される場合、成人の場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療される患者への投与量の症状調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、及び５００ミリグラムの有効成分を含む別個の単位で提供される錠剤又は他の提示形態で提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分、好ましくは、約１ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、又は１日総投与量は、１日に２、３又は４回の分割用量で投与されてもよい。更に、本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、用量の投与は、もちろん、投与計画全体を通して断続的ではなく、連続的であろう。
有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分は、薬学的製剤又は組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では総称して「担体」材料と呼ばれる）とを含む医薬製剤又は組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び製剤は、以下に記載されるような医薬組成物又は製剤の形態をとり得る。
本発明による医薬組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内［ボーラス又は注入］、及び関節内を含む）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成され得る微粒子ダスト又はミストを含む）、噴霧器又は吸入器、直腸内、腹腔内、及び局所（経皮、口腔、舌下、及び眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。
組成物は、単位投与形態で都合よく提示され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と、液体担体若しくは微細固体担体又はその両方とを均一かつ密接に関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、若しくは錠剤などの個別単位として、粉末若しくは顆粒として、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、若しくはシロップとして、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提示されてもよい。
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１つ以上の補助成分を用いて、作製されてもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの流動的な形態の有効成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械内で成形することによって製造されてもよい。錠剤は、任意に、コーティングするか又は分割線を付けてもよく、その中の有効成分の緩徐又は制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出又は持続性放出に好適な形態で投与することができる。即時放出又は持続性放出は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物の使用によって、又は持続性放出の場合には、皮下インプラント若しくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。
経口投与のための例示的な組成物は、例えば、嵩を出すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤又は香味剤（例えば、当該技術分野で既知のもの）を含有し得る懸濁液、並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース及び／又はラクトース及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑剤（例えば、当該技術分野で既知のもの）を含有し得る即時放出錠剤を含む。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、舌下及び／又は頬側投与によって口腔を通して送達されてもよい。成形錠、圧縮錠、又は冷凍乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本発明の化合物をマンニトール、ラクトース、スクロース及び／又はシクロデクストリンなどの速溶性の希釈剤とともに配合しているものを含む。また、そのような組成物には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）又はポリエチレングリコール（polyethylene glycols、ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤が含まれてもよい。そのような組成物にはまた、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose、ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（sodium carboxymethyl cellulose、ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜への付着を補助するための賦形剤、及びポリアクリルコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４）などの放出を制御するための薬剤が含まれ得る。滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、及び安定剤も、製造及び使用を容易にするために添加され得る。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。
本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２－ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、又はホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
非経口投与用の組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び組成物を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、ユニットドーズ型容器又はマルチドーズ型容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、また、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水又は注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒、例えば、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む、他の好適な分散若しくは湿潤、及び懸濁剤、並びにオレイン酸を含む脂肪酸、又はＣｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）を含有し得る、注射可能な液剤又は懸濁液を含む。
鼻内エアロゾル又は吸入投与用の例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、及び／又は他の可溶化剤若しくは分散剤（当該技術分野で既知のもの等）を含有し得る生理食塩水中の溶液を含む。
直腸内投与用の組成物は、カカオバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの通常の担体とともに坐剤として提示されてもよい。そのような担体は、典型的には、常温では固体であるが、直腸腔内では液化及び／又は溶解して薬物を放出する。
口腔内における局所投与、例えば、頬側又は舌下投与用の組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの香味付けした基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの基剤中に有効成分を含むトローチを含む。局所投与用の例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（登録商標）（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
好ましい単位投与組成物は、有効成分の上記の有効量又はその適切なほんの一部を含むものである。
上記で特に言及した成分に加えて、本発明の組成物は、当該組成物の種類を考慮して、当該技術分野で常用される他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
本発明の化合物を唯一の有効成分として医薬に使用してもよいが、本化合物を、１つ以上の更なる治療薬剤と組み合わせて使用することも可能である。したがって、本発明はまた、同時、逐次、又は別々の投与のために、更なる治療薬剤とともに、本発明の化合物を提供する。そのような更なる治療薬剤は、本発明による更なる化合物であってもよいか、又はそれらは、異なる治療薬剤、例えば、別のＧＣＮ２阻害剤であってもよい。更なる治療薬剤はまた、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害、例えば、がん（例えば、固形がん及び血液がん）、及び自己免疫疾患、特にがんからなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための治療薬剤であってもよい。
したがって、一実施形態では、更なる治療薬剤は、がんの治療又は予防に使用するための異なる治療薬剤であってもよく、例えば、それは、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＡＳＮａｓｅ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はマリゾミブ）、免疫調節薬（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイド）、ＳＩＮＥ化合物（例えば、セリネクソール）、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ハーセプチン、及びアバスチンなど）、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、及びメチルアメラミン（methylamelamines）、アセトゲニン、カンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、窒素マスタード、抗生物質、エンジイン抗生物質、ダイネマイシン、ビスホスホネート、エスペラミシン、色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗剤、エルロチニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブ、イブルチニブ、エンザルタミド、葉酸類似体、プリン類似体、アンドロゲン、抗アドレナリン薬、葉酸補充薬、例えば、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エジトラキサート、デフォファミン（defofamine）、デメコルシン、ダイアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン（lonidainine）、メイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベルカキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングアニジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、クロランブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、プラチナ類似体、ビンブラスチン、プラチナ、エトポシド（ＶＰ－１６）、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプチリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ＣＰＴ－１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフロロメトルヒロルニチン（difluorometlhylornithine）、アスパラギナーゼ、レチノイド、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン、オキザリプラチン、細胞増殖を低減するＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、ＥＧＦＲ、及びＶＥＧＦ－Ａの阻害剤、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、酸、又は誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬剤。
別の実施形態では、更なる治療薬剤は、チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、及びＫＩＲのうちの１つ以上を阻害する薬剤又は抗体であり得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＡＳＮａｓｅ）と組み合わせて投与される。そのような併用治療は、がんの治療、特に急性リンパ性白血病（慢性白血病の急性転化を含む）及び非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる。そのような併用治療はまた、アスパラギナーゼに対して抵抗性又は耐性のがん腫瘍、例えば、急性リンパ性白血病（慢性白血病の急性転化を含む）及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるがんの治療に使用され得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マロゾミブ（marozomib）、又はオプロゾミブと組み合わせて投与される。そのような併用治療は、がんの治療、特に血液がんの治療、例えば、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、及び前がん状態、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症の治療に使用することができる。
本発明の化合物が、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に使用するための他の薬剤と組み合わせて使用される実施形態では、そのような組み合わせの個々の構成成分は、治療の過程の間の異なる時点で別々に、又は分割された若しくは単一の組み合わせ形態で同時に投与され得る。したがって、本発明は、同時治療又は交互治療のそのような治療計画を全て包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」との用語は、これに従って解釈される。ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に使用するための本発明の化合物と他の薬剤との組み合わせの範囲は、原則として、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解されるであろう。
上述の他の治療薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集（Physicians' Desk Reference、ＰＤＲ）に示される量で、又はそうでなければ当業者によって決定される量で使用されてもよい。
上記のような本発明の化合物はまた、がんの治療のための放射線療法と組み合わせた使用を見出す。
更に、本発明の化合物は、非薬物療法と併用してもよい。具体的には、本発明の化合物又は本発明の併用薬剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いた高血圧化学治療など、３０（３）遺伝子治療、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザーアブレーション法、（７）放射線療法、（８）食事治療（例えば、アミノ酸制限食）などの非薬物療法と併用することができる。
例えば、本発明の化合物又は本発明の併用薬剤を、上記手術などの前若しくは後に、又はこれらのうちの２種若しくは３種を併用して治療する前若しくは後に用いることにより、耐性発現の阻害、無病生存期間の延長、がんの転移又は再発の抑制、延命などの効果を得ることができる。
加えて、本発明の化合物又は本発明の併用薬剤による治療は、支持療法、例えば、（ｉ）様々な感染症の合併症に対する抗生物質の投与（例えば、パンスポリンなどのＰ－ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系）、（ｉｉ）栄養失調改善のための静脈内高栄養、アミノ酸製剤、複合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、拒食症、下痢、白血球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などの副作用を改善するための医薬の投与、（ｖ）がんの多剤耐性を抑制するための医薬の投与などと組み合わせることができる。
上述の本発明の化合物はまた、ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害に関連する状態の診断のための診断薬剤として、任意選択で標識された形態での使用を見出す。例えば、そのような化合物は放射性標識されてもよい。
治療薬におけるそれらの使用に加えて、本発明による化合物はまた、同様の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用であり得る。更に、本発明の化合物は、気道内の標的など、それらの作用の標的を特定、かつ／又は位置決定するための分子プローブとして使用することができ、並びにインビボ、エクスビボ、若しくはインビトロでの疾患若しくは状態の診断のための診断ツールとして、又はそのようなプローブの合成前駆体として使用することができる。本発明の分子プローブは、当業者に周知の反応性、標識化された（すなわち、構成原子のうちの１つ若しくはいくつかが放射性同位体で、又は他の手段によって検出可能な同位体で富化されている本発明の化合物）、及び蛍光の化合物を含み得る。
以下の実施例は本発明を図示する。
略語のリスト：
ａｎｈ．－無水
ＡＣＮ－アセトニトリル
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３－－重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ－重水素化メタノール
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ－４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６－重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ－酢酸エチル
ｅｑ．又はＥｑｕｉｖ－当量
ＦＣ－フラッシュクロマトグラフィー
１Ｈ ＮＭＲ－プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ－高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ－メタノール
ＭＳ－質量分析
ＮＣＳ－Ｎ－クロロスクシンイミド
ｒ．ｔ．－室温
ＲＴ－保持時間
ｓａｔ．－飽和
ＴＥＡ－トリエチルアミン
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＴＭＳ－トリメチルシリル
Ｙ－収率
分析方法の説明：
全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で測定し、交換可能なプロトンは、観察されても、されなくてもよい。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０。
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000046
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０。
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－注入量：２．０μｌ
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000047
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０。
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－注入量：２．０μｌ
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000048
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０。
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－注入量：２．０μｌ
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000049
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０内部カラム番号０１９
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000050
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＳＱ ＥＣ－質量分析計を備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０内部カラム番号０３６
試薬：－水酸化アンモニウム溶液２８～３０％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３５０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000051
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＳＱ ＥＣ－質量分析計を備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０内部カラム番号０３６
試薬：－水酸化アンモニウム溶液２８～３０％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３５０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000052
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）
装置：ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１１０Ａ、カラム番号００Ｂ－４４９６－Ｅ０内部カラム番号０１９
試薬：－ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
－ＨＰＬＣ ＵＶ／勾配グレード用アセトニトリル、Ｂａｋｅｒ
－ＬＣＭＳのためのμＱ－水
ＨＰＬＣ条件：－波長範囲：（１９０～３４０）ｎｍ±４ｎｍ
－流量：１．０ｍｌ／分
－カラム温度：２５℃
－オートサンプラー温度：２０℃
－注入量：２．０μｌ
－分析時間：６分
－溶出：勾配
Figure 2023529926000053
実施例１：Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000054
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート
Figure 2023529926000055
 無水ＴＨＦ（２０４ｍｌ）中の２－アミノ－５－ブロモピリミジン（５．１ｇ、０．０２９ｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（０．７２ｇ、０．００６ｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５．９９ｇ、０．０７３ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１５０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１１．６２ｇ）を褐色固体として得て、これを精製せずに次の段階で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．８５
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン－２－イル｝カルバメート
Figure 2023529926000056
 ガラス製圧力反応器内のＡＣＮ（１４０ｍｌ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート（工程１、１１．６２ｇ、０．０３１ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳアセチレン（１３．２６ｍｌ、９．１５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１８ｇ、０．００６ｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１３ｍｌ、９．４３ｇ、０．０９３ｍｏｌ、３当量）を添加した。アルゴンを混合物に１５分間吹き込み、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．１８ｇ、０．００３ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応器を密封し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（２００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出した。セライトパッドを更にＥＡ（４×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１６．７ｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１０
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－エチニルピリミジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529926000057
 無水ＭｅＯＨ（２１０ｍｌ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン－２－イル｝カルバメート（工程２、１４．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．８２ｇ、０．１０７ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３００ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥＡ １００：０→０：１００）による残留物の精製により、生成物（１．４８ｇ、Ｙ：２３％、３つの工程にわたって）を黄褐色個体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．９５
工程４：３－（ベンジルスルファニル）－５－クロロ－２－メトキシピリジン
Figure 2023529926000058
 ５－クロロ－２－メトキシ－３－ブロモピリジン（８．０ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルメルカプタン（８．５ｍｌ、７１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１５．７ｍｌ、８９ｍｍｏｌ、２．５当量）をジオキサン（１６０ｍｌ）に溶解した。アルゴンで１０分間脱気した後、キサントホス（４．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。その後、不溶物を濾別し、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％ＥＡ）で精製し、結晶性生成物（６．１ｇ、Ｙ：６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．９０
工程５：５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2023529926000059
 ＮＣＳ（１５ｇ、１１２ｍｍｏｌ、６当量）を、水（２０ｍｌ）及び酢酸（４０ｍｌ）中の３－（ベンジルスルファニル）－５－クロロ－２－メトキシピリジン（工程４、５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）の予め冷却した（５℃）溶液に３０分間ゆっくり添加した。混合物を５～１０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に塩基性化した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得た。生成物を温かいヘキサンで抽出し、冷却した溶液から濾別して、表題生成物（３．６４ｇ、Ｙ：７３．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）
工程６：３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure 2023529926000060
 ２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．１４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトアミジン塩酸塩（０．５３８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を合わせ、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬのＨ２Ｏ中で０．４７４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。２２時間後、反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥＡ １００：０→５０：５０）によって精製し、所望の生成物（０．３０７ｇ、Ｙ：２７．２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．６５。
工程７：５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000061
 無水ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１．０２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に、３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（工程６、１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを０℃に冷却し、５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（工程５、１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。残留物をＥＡ（１５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色固体（２３４ｍｇ、Ｙ：８４．０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．７０
工程８：Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000062
 無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液中の５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（工程７、１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ブチルＮ－（５－エチニルピリミジン－２－イル）カルバメート（工程３、５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波において、最初に１２０℃で１時間、次いで１５０℃で一時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣによって精製して、２０．５ｍｇのベージュ色の固体を得た。固体生成物をＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）の飽和溶液で処理し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体生成物を遊離塩基（１５．８ｍｇ、Ｙ：１６．１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間：２．６５３分
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－４３２．７７
実施例２：Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－クロロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000063
 工程１：５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000064
 ０℃に冷却した無水ＴＨＦ（４．２ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に、３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（実施例１、工程５；７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応を室温で一晩続けた。ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させて、粗製物を得、これをＦＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）によって精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、Ｙ：４７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．７０
工程２：Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－クロロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000065
 無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（工程１、５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ブチルＮ－（５－エチニルピリミジン－２－イル）カルバメート（実施例１、工程３；３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波において、最初に１２０℃で１時間、次いで１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇの褐色固体を得た。固体生成物をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の飽和溶液で処理し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体生成物を遊離塩基（５．２ｍｇ、Ｙ：９．０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間：２．７９３分
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－４４８．６６
実施例３：５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000066
 工程１：５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023529926000067
 ガラス製圧力反応器内のＡＣＮ（２５ｍｌ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳアセチレン（０．７２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ、２．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１．３１ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。アルゴンを混合物に１５分間通し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応器を密封し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をセライトに通して濾過し、ＡＣＮを蒸発させて、粗残留物を得、これをＥＡ（２５ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。水相を更にＥＡ（１５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ヘキサン２：８）によって精製して、表題生成物を黄色個体（０．２９ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．９５
工程２：５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023529926000068
 メタノール（６ｍｌ）中の５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（工程１、０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。メタノールを真空で蒸発させ、残留物を水で粉砕した。形成された結晶生成物を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物（０．１２６ｇ、Ｙ：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．００
工程３：５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000069
 無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１、工程７、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（工程２、１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波において、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣによって精製して、１５．８ｍｇのベージュ色の固体を得た。固体生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、生成物をベージュ色の固体（１４．１ｍｇ、Ｙ：２７．３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１４．０２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間：２．４４３分
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－４５６．７４
実施例１０の中間体合成：Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000070
 工程１：３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン
ｎ－ブチルリチウム（３６ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、５７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ＴＨＦ（８７ｍｌ）中の２－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に－７８℃で滴下した。混合物をその温度で１．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（２７ｍｌ）中のヨウ素（１７．４ｇ、６９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次にそれを室温に温めた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た（３．４ｇ、収率６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．９０
工程２：５－クロロ－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
無水ピリジン（１５ｍｌ）中の２－アミノ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－メトキシ－３－スルフォニルクロロ（sulfonylchloro）－５－クロロピリジン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０～５℃で少しずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をＵＰＬＣによって監視した。次いで、ＭｅＯＨ及び全ての揮発性物質を真空で蒸発させた。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ中の５又は１０％ＭｅＯＨを使用するＦＣによって精製して、所望の化合物を得た。（０．１１ｇ、収率２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．７０
実施例４～１１
実施例４～１１は、実施例１～３について上記した方法と類似の方法を用いて合成した。
Figure 2023529926000071
実施例１２～１７はまた、実施例１～３について上記した方法と類似の方法を用いて合成した。
Figure 2023529926000072
実施例１８：５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000073
 工程１：５－クロロ－Ｎ－｛２－フルオロ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000074
 ５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１、工程７、４．１０３ｇ、８．９７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチニル（トリメチル）シラン（２．４８１ｍｌ、１７．９４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（０．３４２ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリエチルアミン（６．８７８ｍｌ、４９．３４７ｍｍｏｌ、５．５当量）を、２００ｍｌのガラス製圧力反応器内で無水ジメチルホルムアミド（３９．８ｍｌ、１０．０体積）と混合した。アルゴンを混合物に１５分間吹き込み、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１６ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、１００：０～８０：２０）によって精製して、５－クロロ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（２．７９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、７１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．８５
工程２：５－クロロ－Ｎ－（３－エチニル－２－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023529926000075
 室温の無水メタノール（２２．３２ｍｌ、８．０体積）及び無水テトラヒドロフラン（１１．１６ｍｌ、４．０体積）中の５－クロロ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（２．７９ｇ、６．４０３ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液に、フッ化カリウム（０．４３ｇ、７．４０２ｍｍｏｌ、１．０９８当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉末化し、乾燥させて、５－クロロ－Ｎ－（４－エチニル－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（２．３４ｇ、６．８４７ｍｍｏｌ、９７％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．８５
工程３：５－クロロＮ－［３フルオロ４－（２－｛１メチル１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７イル｝エチニル）ピリジン－２イル］－２メトキシピリジン－３スルホンアミド
Figure 2023529926000076
 ５－クロロ－Ｎ－（４－エチニル－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、次いで７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加した。溶液をアルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ（Ｐ（Ｃｙ）３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ、２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）保持時間：２．０９７分、ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．９７
実施例１９～３８は、実施例１８について上記した方法と類似の方法を用いて合成した。
Figure 2023529926000077
Figure 2023529926000078
Figure 2023529926000079
生物学的試験及び薬物動態試験
（ａ）ＧＣＮ２酵素阻害（１０μＭ及び３００μＭアッセイ）
アッセイプロトコルの概要：
ＧＣＮ２酵素に対する実施例化合物の阻害活性を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって配給されるＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）キナーゼ活性アッセイを使用して、以下の説明に従って測定した。
完全長ヒトＧＣＮ２酵素（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９Ｐ２Ｋ８）を全ての実験に使用した（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。ＴＲ－ＦＲＥＴ対は、ＧＦＰ－ｅＩＦ２α及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎテルビウム標識抗ｐｅＩＦ２α（ｐＳｅｒ５２）抗体から構成された。
各実施例化合物をＤＭＳＯ（０．１５ｍＭ）に溶解し、Ｄ３００ディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）によって３８４ウェルプレートに分注して、２連で対数希釈モードを使用して最終濃度範囲３０００～０．１３ｎＭとした。完全阻害（３０００ｎＭの市販参照阻害剤）及びＤＭＳＯビヒクル対照ウェルも同じプレートに含めた。全ての体積を、反応体積の２％の最終ＤＭＳＯ濃度に正規化した。次に、５μＬのＨ２Ｏをプレートの各ウェルに添加した。
酵素混合物を以下の濃度を得るように調製した。
・ＧＣＮ２－３０ｎＭ
・未負荷ｔＲＮＡ－０．３ｎＭ
・ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）－１００ｍＭ
・ＭｇＣｌ２－２０ｍＭ；ＭｎＣｌ２－１０ｍＭ
５μＬをプレートの各ウェルに添加することによって混合物を適用した。次いで、酵素及び試験化合物を、４５０ｒｐｍで振とうしながら室温で２０分間インキュベートした。
基質混合物を以下の濃度を得るように調製した。
・ＧＦＰ－ｅＩＦ２α－２４０ｎＭ
・ＡＴＰ－９００μＭ又は３０μＭ
・ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）－５０ｍＭ
・ＭｇＣｌ２－１０ｍＭ
・ＭｎＣｌ２－５ｍＭ。
５μＬをプレートの各ウェルに添加することによって、混合物を適用した。したがって、１５μＬの反応混合物の最終濃度は、以下のとおりであった。
・ＧＣＮ２－１０ｎＭ
・未負荷ｔＲＮＡ－０．１ｎＭ
・ＧＦＰ－ｅＩＦ２α－８０ｎＭ
・ＡＴＰ－３００μＭ又は１０μＭ
・ＨＥＰＥＳ（１Ｍ、ｐＨ＝７．０）－５０ｍＭ
・ＭｇＣｌ２－１０ｍＭ
・ＭｎＣｌ２－５ｍＭ。
４５０ｒｐｍで振とうしながら、反応を室温で３０分間進行させた。
抗体混合物を以下の濃度を得るように調製した。
・Ｎａ２ＥＤＴＡ・２Ｈ２Ｏ－４０ｍＭ、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液中（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
・Ｔｂ－ａｎｔｉ－ｐｅＩＦ２ａ抗体－４ｎＭ。
１５μＬを各ウェルに添加することによって混合物を適用した。次いで、プレートを、４５０ｒｐｍで振とうしながら室温で６０分間インキュベートし、次いで、特異的ＴＲ－ＦＲＥＴフィルターを使用するＴｅｃａｎ Ｓｐａｒｋリーダーを使用して読み取った。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてＧＦＰ／Ｔｂ蛍光結果の分析を行い、４パラメータモデル：ｌｏｇ（阻害剤）対応答変数勾配を使用して実施例化合物の各々についてＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０及びＫｉ値を通常の方法で計算した。アッセイを１～１５回実施した。以下の表中の結果は、該当する場合、問題の化合物についての反復アッセイからの平均結果である。
結果：
Figure 2023529926000080
表１の結果は、本発明の化合物がＧＣＮ２の強力な阻害剤であることを示している。
（ｂ）速度論的溶解度
アッセイプロトコルの概要：
速度論的溶解度アッセイは、沈殿プロセス後に溶液中に残る物質の量に基づいて溶解度を調査する。速度論的溶解度試験のための化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製する。Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｖａｃｕｕｍ Ｍａｎｉｆｏｌｄを使用してアッセイを行う。目的の緩衝液（標準プロトコルではｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液を使用する）をストック溶液でスパイクさせ、室温で９０分間インキュベートする。その後、溶液／懸濁液を濾過する。各化合物の濃度は、ＵＶ－ＶＩＳ分光光度法を用いて、調製された較正曲線に基づいて決定される。アッセイを三連で行う。
目的の緩衝液：０．２４ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．４４ｇのＮａ２ＨＰＯ４、０．２ｇのＫＣｌ、及び８ｇのＮａＣｌであり、
１Ｌの蒸留Ｈ２Ｏに溶解し、ｐＨを適切な値（ｐＨ７．４）に調整する。
１９０μｌの目的の緩衝液を９６ウェルフィルタープレートのウェルに分注し、続いて１０μｌの化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液）を分注した。プレートを、ＢｉｏＳａｎ、Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ－Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔ、ＰＳＴ－６０ＨＬ－４を用いて、室温で９０分間、５００ｒｐｍで穏やかに振とうした。９０分後、真空マニホールド及び真空ポンプを用いてプレートを濾過した。１００μｌの各濾液及び１００μｌのアセトニトリルを９６ウェルＵＶ－可視光透明プレートに移し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２マルチプレートリーダーを使用して、２５０～５００ｎｍ、間隔範囲１０ｎｍでＵＶ－可視吸収スペクトルを測定した。試験化合物の量は、等量のＤＭＳＯ及びアセトニトリルに化合物を連続希釈することによって調製した較正曲線を用いて計算した。
結果：
Figure 2023529926000081
比較データ１
ある特定の比較化合物の、ＧＣＮ２酵素に対する阻害活性及び速度論的溶解度を、上記のアッセイを用いて測定し、それらを本発明の化合物と比較した。結果を以下に示す。
Figure 2023529926000082
比較例１は、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ（２０１９）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １０（１），１４９８－１５０３に開示されており、そこでは、比較例１は、化合物６ｅと命名されている。Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ（２０１８），ＰＮＡＳ，１１５（３３），７７７６－７７８５では、比較例１は、ＧＣＮ２ｉＢと命名されている。比較例２は、国際公開第２０１８／０３０４６６号に開示されており、そこでは、比較例２は、実施例化合物１２３と命名されている。比較例３は、国際公開第２０１８／０３０４６６号に開示されており、そこでは、比較例３は、参照化合物１２０と命名されている。
実施例１の化合物は、アッセイにおいて測定されるように、強いＧＣＮ２阻害活性及び良好な速度論的溶解度の両方を有するという点で、比較化合物よりも優れていることがわかる。中心にピリジン環を有するが、本発明の化合物（例えば、実施例１）とは異なる配向で有する比較例３は、ＧＣＮ２において非常に低い活性を有することが特に注目に値する。
比較データ２
更なる比較化合物の、ＧＣＮ２酵素に対する阻害活性及び速度論的溶解度を、上記のアッセイを用いて測定し、それらを本発明の化合物と比較した。結果を以下に示す。
Figure 2023529926000083
比較例４は、国際公開第２０１８／０３０４６６号に開示されており、そこでは、比較例４は、実施例化合物５と命名されている。実施例３の化合物は、アッセイにおいて測定されるように、強いＧＣＮ２阻害活性及び良好な速度論的溶解度の両方を有するという点で、比較化合物よりも優れていることがわかる。
キナーゼ選択性アッセイ：
ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）スクリーニングプラットフォームを使用して、オフターゲットキナーゼに対する活性について化合物を試験し、このプラットフォームは、新規かつ独自の活性部位指向型の競合結合アッセイを使用して、試験化合物と何百ものヒトキナーゼ及び疾患関連変異体バリアントとの間の相互作用を定量的に測定する。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイは、ＡＴＰを必要とせず、それによって、真の熱力学的相互作用親和性を報告する。
ほとんどのアッセイについて、キナーゼタグ化Ｔ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌宿主において２４ウェルブロック中で並行して成長させた。大腸菌を対数期まで成長させ、凍結ストックからのＴ７ファージで感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした（９０～１５０分）。溶解物を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）、細胞破片を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞で産生させ、続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで室温にて３０分間処理して、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド結合親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０×ストックとして調製し、アッセイ中に直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレート中で、最終容量０．０２ｍｌで行った。アッセイプレートを振とうしながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
結果：
Figure 2023529926000084
比較のために、Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ（２０１８），ＰＮＡＳ，１１５（３３），７７７６－７７８５に報告されている比較例１（これは、そこでＧＣＮ２ｉＢと命名されている）の同等の知見は、以下のとおりである。
Figure 2023529926000085

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）であって、
    Figure 2023529926000086
     式中、
    Ｃｙが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール基であり、
    ｍが、０又は１であり、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    Ｒ１が、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、前記シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、前記５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基）からなる群から選択され、
    ＲＡが、存在する場合、ハロゲン；－ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ１～６アルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、前記シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル；－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル；並びに少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であって、前記５又は６員のヘテロアリール基が、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～３アルキル；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ；ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されている、５又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
    各Ｒ２が、存在する場合、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；シアノ、並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ３が、ハロゲンであり、
    Ｒ４が、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
    Ａが、フェニル；ナフチル；並びに１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、かつ
    Ｒ６が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；任意に置換されているフェニル；任意に置換されているナフチル；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ）からなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む任意に置換された５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基；並びに任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基、及びＣ３～１１シクロアルキルが、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で任意に置換され、かつ
    Ｒ７が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）。
  2. Ａが、フェニル；並びに１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む６員又は７員のヘテロアリール基からなる群から選択される（例えば、Ａが、フェニル；並びに１個のＮヘテロ原子、及び任意選択で１個の更なるＮヘテロ原子を含む６員又は７員のヘテロアリール基からなる群から選択される）、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、任意に置換された６員のアリール、非芳香族複素環基、又は式Ｂのヘテロアリール環であり、
    Figure 2023529926000087
     式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの２つが、ＣＨであり、残りの１つが、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ５が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキル；並びに以下の式の環からなる群から選択され、
    Figure 2023529926000088
     式中、環Ｃが、任意に置換された６員の芳香族環であり、環Ｄが、任意に更に置換された５、６又は７員の環であり、
    Ｙ４及びＹ４のうちの一方が炭素原子であり、他方が炭素原子又は窒素原子であり、
    前記Ｃ環が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルで任意に置換されており、
    前記Ｄ環が、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが、
    Figure 2023529926000089
     からなる群から選択され、
    より好ましくは、Ａが、
    Figure 2023529926000090
     からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ５が、水素、ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択され、かつ
    Ｒ６が、水素、ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ７が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｃｙが、少なくとも１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個の更なるヘテロ原子を含む５、６、９、又は１０員のヘテロアリール基であり、例えば、Ｃｙが、
    Figure 2023529926000091
    Figure 2023529926000092
     からなる群から選択されるか、
    又は例えば、Ｃｙが、
    Figure 2023529926000093
    Figure 2023529926000094
     からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｃｙが、１、２、又は３個のＮヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、又は１０員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  10. ｍが、０又は１であり、ｎが、０又は１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、存在する場合、－ＮＨ２；－ＮＲＡ（Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されているＣ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであって、前記シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及びＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル）；－ＮＲＡ（Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）；並びに－ＮＲＡ（ＯＨ、ハロゲン、１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＣ１－３アルキル、Ｃ１～３アルキル－ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル）からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲＡが、存在する場合、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、存在する場合、－ＮＨ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 各Ｒ２が、存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル；並びにＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、
    Ｒ６が、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；任意に置換されているフェニル；任意に置換されているナフチル；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子（好ましくはＮ及びＳ）を含む任意に置換されている５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基；１個のＮヘテロ原子、並びに任意選択でＮ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＳ）からなる群から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む任意に置換された５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基；並びに任意に置換されているＣ３～１０シクロアルキルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、５、６、７、８、９、１０、又は１１員のヘテロアリール基、５、６、７、８、９、１０、又は１１員の非芳香族複素環基、及びＣ３～１１シクロアルキルが、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～３アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で任意に置換され、かつ
    Ｒ７が、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され（より好ましくは、Ｒ７は、水素である）、例えば、
    Ｒ５が、水素；ハロゲン；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、
    Ｒ６が、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、かつ
    Ｒ７が、水素；ＯＨ；シアノ；ハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ１～６アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、及び１、２、又は３個のハロゲンによって任意に置換されているＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＯ－Ｃ１～６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；並びにＮ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ７は、水素である、請求項１～４又は７～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－クロロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２）；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３）；
    Ｎ－｛４－［２－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例４）；
    ５－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例５）；
    ５－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（１，６－ナフチリジン－８－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例６）；
    Ｎ－｛４－［２－（７－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例７）；
    Ｎ－｛４－［２－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例８）；
    ５－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（キノキサリン－２－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例９）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１０）；
    Ｎ－｛４－［２－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１１）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１３）；
    ２，５－ジクロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１４）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２，５－ジクロロベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１５）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２，５－ジクロロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１６）；
    ２，５－ジクロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－３－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１７）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ４－（２－｛１メチル１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１８）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３フルオロ－４－（２－｛［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例１９）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２０）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３フルオロ－４－（２－｛１Ｈピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２１）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２２）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２３）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２４）；
    ５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛２－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］エチニル｝ピリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２５）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２６）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２７）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２８）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例２９）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３０）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３１）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３２）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３３）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノ－４－メチルピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３４）；
    Ｎ－｛４－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３５）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛１－メチル－２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３６）；
    ５－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（２－｛３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチニル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３７）；並びに
    Ｎ－［４－（２－｛５－アミノピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル｝エチニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド（実施例３８）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、若しくは塩（そのようなエステル、アミド、又はカルバメートの薬学的に許容される塩を含む）。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  18. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの更なる治療薬剤を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記更なる治療薬剤が、ｌ－アスパラギナーゼ又はプロテアソーム阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 医薬として使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  22. がん（例えば固形がん及び血液がん）、糖尿病性網膜症、心筋虚血、糖尿病性心筋症、アレルギー性気道炎症、ドキソルビシン誘発性心毒性、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記疾患又は障害が、がんであり、前記がんが、大腸がん（例えば、大腸がん、直腸がん、肛門がん、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓がん（例えば、膵管がん、膵内分泌腫瘍）、咽頭がん、喉頭がん、食道がん、胃がん（例えば、乳頭腺がん、粘液腺がん、腺扁平上皮がん）、十二指腸がん、小腸がん、乳がん（例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん）、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺がん、非ホルモン依存性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん）、肝臓がん（例えば、肝がん、原発性肝臓がん、肝外胆管がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、腎盂及び輸尿管の移行上皮がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん、子宮肉腫）、妊娠性絨毛がん、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、グリオーマ、膠芽細胞腫、松果体星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、下垂体性腺腫）、網膜芽腫、皮膚がん（例えば、基底細胞腫、悪性メラノーマ（メラノーマ））、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、紡錘形細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱がん、及び血液がん（例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、形質細胞腫、白血病（例えば、急性骨髄白血病、急性リンパ球性白血病（慢性白血病の急性転化を含む））、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、及び原発核不明のがんからなる群から選択され、かつ／又は
    前記疾患又は障害が、ＭＹＣ変異を有するがん（すなわち、ＭＹＣ遺伝子に変異が存在するがん）である、請求項２１に記載の使用のための化合物又は組成物。
  24. 哺乳動物においてＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害、例えば、がん（例えば、固形がん及び血液がん）、糖尿病性網膜症、心筋虚血、糖尿病性心筋症、アレルギー性気道炎症、ドキソルビシン誘発性心毒性、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  25. ＧＣＮ２の阻害が治療効果をもたらす疾患又は障害、例えば、がん（例えば、固形がん及び血液がん）、糖尿病性網膜症、心筋虚血、糖尿病性心筋症、アレルギー性気道炎症、ドキソルビシン誘発性心毒性、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
JP2022576040A 2020-06-09 2021-06-09 Ｇｃｎ２阻害剤として有用な４－エチニルピリジン誘導体 Pending JP2023529926A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2008749.0A GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-06-09 Novel compounds
GB2008749.0 2020-06-09
PCT/GB2021/051428 WO2021250399A1 (en) 2020-06-09 2021-06-09 4-ethynylpyridine derivatives useful as gcn2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023529926A true JP2023529926A (ja) 2023-07-12
JPWO2021250399A5 JPWO2021250399A5 (ja) 2024-06-19

Family

ID=71616023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022576040A Pending JP2023529926A (ja) 2020-06-09 2021-06-09 Ｇｃｎ２阻害剤として有用な４－エチニルピリジン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20230271939A1 (ja)
EP (1) EP4161915A1 (ja)
JP (1) JP2023529926A (ja)
KR (1) KR20230058042A (ja)
CN (1) CN116113629A (ja)
AU (1) AU2021289535A1 (ja)
BR (1) BR112022025147A2 (ja)
CA (1) CA3181909A1 (ja)
GB (1) GB202008749D0 (ja)
IL (1) IL298860A (ja)
MX (1) MX2022015516A (ja)
WO (1) WO2021250399A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
GB202118096D0 (en) * 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1846399A1 (en) 2005-02-01 2007-10-24 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity
GB0502418D0 (en) 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
WO2010145998A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
SG11201404234YA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2888256A4 (en) 2012-08-24 2016-02-17 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2014072220A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN105026398B (zh) 2013-03-05 2018-05-18 默克专利股份公司 用于治疗疾病诸如癌症的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CN105732614B (zh) 2014-12-09 2018-06-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途
CN104829613B (zh) 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用
CA3033461A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as inhibitors of gcn2
CN108473476B (zh) 2016-10-13 2021-02-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基杂环类化合物
US10988477B2 (en) 2018-01-29 2021-04-27 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
TW201940481A (zh) * 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
US20220388964A1 (en) 2019-04-12 2022-12-08 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
WO2021155253A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Atomwise Inc. Anat inhibitors and methods of use thereof
CN115768750A (zh) 2020-02-17 2023-03-07 阿莱斯塔治疗公司 Gcn2调节剂化合物
WO2021222147A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Hibercell, Inc. Heterocyclic gcn2 modulators
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2022159745A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
EP4281182A1 (en) 2021-01-22 2023-11-29 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA3181909A1 (en) 2021-12-16
US20230250082A1 (en) 2023-08-10
GB202008749D0 (en) 2020-07-22
US11945799B2 (en) 2024-04-02
IL298860A (en) 2023-02-01
KR20230058042A (ko) 2023-05-02
BR112022025147A2 (pt) 2023-04-25
MX2022015516A (es) 2023-03-22
AU2021289535A1 (en) 2023-02-09
EP4161915A1 (en) 2023-04-12
CN116113629A (zh) 2023-05-12
WO2021250399A1 (en) 2021-12-16
US20230271939A1 (en) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2900184T3 (es) Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL-2
ES2670416T3 (es) Compuestos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona y su uso en el tratamiento de cáncer
US11945799B2 (en) 4-ethynylpyridine derivatives useful as GCN2 inhibitors
ES2853924T3 (es) Derivados de 8-[6-[3-(amino)propoxi]-3-piridil]1-isopropilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como moduladores selectivos de la cinasa de la ataxia telangiectasia mutada (atm) para el tratamiento del cáncer
TWI335919B (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN116368130A (zh) 杂环化合物及其用途
CA2761256C (en) Hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
ES2392488T3 (es) Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso
TW200413377A (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN102131390A (zh) 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
CN114981268A (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CA2698753A1 (en) Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
WO2018095398A1 (zh) 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
US20230145003A1 (en) Compounds and uses thereof
JP2014196309A (ja) ジアザカルバゾール及びその使用方法
WO2022155202A1 (en) Fused heterocycles and uses of same
CA3211110A1 (en) 4-aminoquinazoline compound
CN113717245A (zh) 含有2,8,9-三取代-9h-嘌呤结构片段的egfr降解剂及其盐和应用
CN113366008B (zh) 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用
JP6073480B2 (ja) ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤
WO2023111543A1 (en) 4-(2-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-yl)ethynyl-2-pyridine derivatives useful as gcn2 inhibitors
WO2023218195A1 (en) Gcn2 inhibitorr
IL296533A (en) History of tetrazole, their preparation and pharmacy preparations containing them
CA3212212A1 (en) Cyclic compounds and methods of using same
CN117794940A (zh) 用作抗癌药剂的稠合杂芳基化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240610

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240610