JP2005508855A - オキサゾロ−およびフロピリミジンならびに腫瘍に対する医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オキサゾロ−および/またはフロピリミジン誘導体、中間体およびそれらの製造方法、これらの化合物を含んでなる医薬製剤、および医薬としてのまたは医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
腫瘍性疾患は、先進工業国における最も重要な死因の一つである。腫瘍の処置に有効な組成物および方法を提供すべく、多大の努力がなされている。特に、多くのおよび多様な腫瘍の可能性のある疾患があるために、新たな薬理学的に活性な化合物および組成物を求める変わらぬ要請が存在する。これらの化合物および組成物は、その活性物質の故に、できる限り多くの腫瘍性疾患の処置に適しているか、あるいは特定の腫瘍性疾患の処置に適している。さらに、なお多くの増殖性疾患、または生理学的調節を失ったか、もしくそれに欠陥があることに基づく疾患が存在する。
本発明は式(I)
Xは、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素または−COOWを意味し、Wは水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを意味し、ここで、これらの基はそれぞれ置換または非置換であり;
Yは、NR'、SまたはOであり、ここで、R'は水素またはアルキルを意味し;
Rは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルを意味し、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;あるいは、Rは、COOR'、COR'、またはCONR'R''であり、ここで、R'およびR''は、互いに独立して、水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;そして、
Qは、アリール、アリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である。〕
で示される化合物またはその塩、ならびにその中間体およびそれらの製造方法、これらの化合物を含んでなる医薬製剤、ならびにそれらの医薬としての使用または医薬(医薬製剤)製造における使用に関する。
接頭辞“低級”とは最大7まで(7を含む)、とりわけ最大4まで(4を含む)の炭素原子を有する基を意味し、当該基は、非分枝であるか、または1個もしくは複数個の分岐を有する分枝である。
ハロゲン低級アルキルは、特にフッ素または塩素のようなハロゲンにより置換されたメチルまたはエチル、とりわけフッ化メチルまたは塩化メチルである。
Xが窒素を意味する式(I)で示される化合物が好ましい。他方、また、式(I)においてXが基Aを担持する炭素原子を意味する化合物、とりわけXがCHを意味する化合物も好ましい。
・MCF−7乳房腺癌腫細胞株(ATCC No.HTB22;参照:J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
・MDA−MB468乳房腺癌腫細胞株(ATCC No.HTB132;参照:In Vitro 14, 911-15 [1978]);
・MDA−MB231乳房腺癌腫細胞株(ATCC No.HTB26;参照:J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 (1974));
・Colo205結腸癌腫細胞株(ATCC No.CCL222;参照:Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
・HCT116結腸癌腫細胞株(ATCC No.CCL247;参照:Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
・DU145前立腺癌腫細胞株(ATCC No.HTB81;参照:Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]);および
・PC−3前立腺癌腫細胞株PC−3(ATCC No.CRL1435;参照:Cancer Res. 40, 524-34 [1980])。
既知ラットアジュバント関節炎モデル(ラットアジュバント関節炎モデル;Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956))を用いて式(I)で示される化合物の抗関節炎活性を示す。雄性ウイスターラット(1群5匹、体重約200g、イファ クレド(Iffa Credo)、フランスから入手)に、それぞれ、尾部経由で、凍結乾燥熱不活化結核菌(Mycobacterium tuberculosis)0.6mg含有の鉱物油0.1mlを皮内注射する。このラットを、試験化合物(3、10または30mg/kg、1日1回経口)にて、または担体物質(水)にて、15〜22日目に処理する。実験終了時に、足根関節(tarsal joint)の膨潤をミクロ−スライディング ゲージにより測定する。足各膨潤阻害の百分比を、担体物質で処理した関節炎動物の値(0%阻害)および担体物質で処理した健常動物の値(100%阻害)と比較することにより計算する。
本発明の下記の好適な実施態様において、一般的定義は、互いに独立して、得られる本発明の実施態様は好適なものとなるように、上記または下記の好適な定義により置換され得る。
Aは、水素または−COOWを意味し、Wはアルキル、とりわけ低級アルキル、または水素を意味し;Rは、アリールを意味し;そして、Qは、アリールを意味する、式(I)で示される化合物、またはその塩に関する。
ならびにその塩が、特に好ましい。
特記しない限り、下記の方法において、R、A、Q、XおよびYの記号は、それぞれ、式(I)で示される化合物について示された意義を有し、ここで、出発物質において好適と示された意義も、同様に、好ましい。
a)式(II)
で示される化合物を、式(III)
で示されるアミン、フェノールまたはチオールと反応させ;必要ならば、式(II)および/または(III)で示される化合物中に存在する官能基であって、反応に関与すべきでない基が存在する場合には、これは保護された形態で存在し、そして、存在する保護基を、開裂させ;
そして、所望により、入手可能な式(I)で示される化合物は、異なる式(I)で示される化合物に変換され;入手可能な遊離の式(I)で示される化合物は、塩に変換され;式(I)で示される化合物の入手可能な塩は、別の塩または遊離の式(I)で示される化合物に変換され;そして/または、式(I)で示される化合物の入手可能な異性体混合物は、個別の異性体に分離される。
式(II)または(III)で示される化合物は、遊離の形態で存在するか、または、反応に関与すべきでない官能基の反応を予防すべきならば、関与しない官能基が保護された形態で存在し得る。
所望により行われる追加的な工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在し得るか、または例えば上記のa)に記載された1もしくはそれ以上の保護基により保護され得る。次いで、保護基は、上記のa)で記載された方法の1つにしたがって、全体的または部分的に除去される。
ここで記載したすべての工程は、既知の反応条件、好ましくは明示的に記載された条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用された試薬に対して不活性であり、かつ、それらを溶解することができるもの、の不存在下または通常存在下で、反応および/または反応物質の種類に依存して、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には陽イオン交換剤、例えばH+形態のもの、の不存在下または存在下で、低下した、通常の、または上昇した温度、例えば−100℃〜約190℃、好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば−80〜60℃、室温で、−20〜40℃または使用された溶媒の沸点で、大気圧または密閉容器中で、必要ならば加圧下で、および/または不活性、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行われ得る。
本発明は、また、活性成分として式(I)で示される化合物を含み、そして、とりわけ冒頭に記載した疾患の処置において使用され得る医薬製剤に関する。温血動物、とりわけヒトへの、経腸投与、例えば鼻孔内、口腔内、直腸内または、とりわけ、経口投与のための、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための製剤が、とりわけ好ましい。該製剤は、単独で、または、薬学的に許容される担体とともに、活性成分を含む。活性成分の投与量は、処置されるべき疾患、および種、年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、および投与様式に依存する。
式(II)の出発物質は、既知であるか、商品として入手可能であるか、または既知の方法と同様に製造され得、ここで、必要ならば、保護基が、適当な時点で、上に記載した方法と同様に導入、使用および開裂され得る。
で示される反応性カルボン酸の誘導体と、適当な溶媒または溶媒混合物中で、例えば三級窒素塩基、例えばピリジン中で、好ましくは酸素の不存在下で、例えばアルゴンのような不活性ガス下で、上昇した温度、例えば30℃〜反応混合物の還流温度にて、とりわけ還流温度にて反応させる。
を有する化合物から選択される化合物と、とりわけ塩化ホスホリルのようなホスホリルハライド、または塩化スルホニルのようなスルホニルハライドとさらに反応させ、それによって、式(VI)で示される化合物のヒドロキシ基の代わりに脱離基Lを導入する場合、対応する式(II)で示される化合物が得られる。
で示されるβ−ケトエステルを、塩化チオニルのようなチオニルハライドを用いて、式(X)
で示される化合物へと変換する;この反応は、既知の条件下で起こる(例えば、J. Heterocycl. Chem. 22, 1621-1630 (1985)参照)。
で示されるアルカリ金属塩と、慣用的条件下で反応させ(例えば、Chem. Ber. 95, 307-318 (1962)参照)、それによって、式(XII)
で示される化合物を製造する。
で示される化合物へと、変換される。
下記の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法においてもそれらの範囲を制限することを意図していない。
3−{2'−(4''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
0.574g(1.64mmol)の3−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノールを、約20mlのTHF中の、1.6mlの触媒懸濁液(エタノール性ラネーニッケル)とともに懸濁させ、そして常圧でH2下で一夜振盪する。溶液を吸引濾過し、そして濾液を約50mlのH2Oと混合すると、明褐色の沈澱が形成され、これを吸引濾過する。数日後、濾液中に暗褐色の沈澱が形成される。これを吸引濾過する。さらに、ベージュ色の固体が濾液から沈澱する。これを分離し、そして高度真空中で乾燥する。融点:約285℃;1H-NMR (300 MHz, DMSO):9.96, 9.39 (s, NH, OH); 8.41 (s, H-C(5')); 7.88 (dd, J=1.8, 8.7, H-C(3'')); 7.47 (pseudo t, J=2,2, H-C(2)); 7.30 (dd, J=8.1, 1.1, 1H); 7.12 (pseudo t, J=8.1, H-C(5)); 6.72 (dd, J=6.9, 1.8, H-C(2'')); 6.48 (m, 1H); 6.08 (s, NH2)。
3−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
452mg(1.64mmol)の7−クロロ−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、約100mlのn−ブタノール中の、587mg(5.38mmol)の3−アミノフェノール(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、そして、90分間加熱還流する。室温まで冷却後、紫色の残渣を吸引濾過する。これを少量のn−ブタノールで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。融点:>250℃;C17H11N5O4(349.31)についての元素分析計算値:C 58.45、H 3.17、N 20.05、O 18.32;検出値:C 57.89、H 3.36、N 19.88、O 18.19。
6.83g(41.8mmol)の5−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン(4,6−ジヒドロキシ−5−ニトロピリミジン(Aldrich, Switzerland)から、塩化スズ(II)での還元により、M. Ishidate et al., Chem. Pharm. Bull. 8, 137-139 (1960)にしたがって製造された)を、約100mlの無水ピリジン中に溶解させ、9.84g(52.9mmol)の4−ニトロベンゾイルクロライドと混合し、アルゴン雰囲気下で約1時間加熱還流し、75℃で蒸発により濃縮する。75mlのオキシ塩化リンを暗赤色の残渣に加え、そして、反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間加熱還流する。冷却後、反応混合液を蒸発により濃縮し(T<60℃)、その後、NaOAc/氷混合物に、一定に撹拌しながら加える。懸濁液をNaOAcでpH5に調節し、そして吸引濾過する。残渣を、H2OおよびEtOHで洗浄する。高度真空中で乾燥した残渣を、約150mlのEtOH中で沸騰させ、温めながら吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する。褐色の固体が得られる。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ペンタン 90:10 − 75:25)により精製すると、無色から淡黄色の針状晶として標題の化合物を得る。融点:231℃。
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(4'−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン塩酸塩:
1.61g(4.4mmol)の7−(3''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、水浴において、約10mlの濃塩酸および10mlのエタノール中に室温で懸濁させる。2.50gのSnCl2を加えた後に、水浴を約80℃に加熱する。約100分後、40mlの濃塩酸を加え、そして水浴をはずす。室温まで冷却した懸濁液を吸引濾過し、そして、残渣を高度真空中で乾燥する。残渣を、再び、H2O中に懸濁させ、静置し、吸引濾過し、そして残渣を高度真空中で乾燥する。融点:260〜270℃(部分的に分解)。1H-NMR (300 MHz, DMSO):10.36, (s, NH); 8.50 (s, H-C(5)); 8.16 (m , H-C(2'')); 7.95 (d, J=8.7, H-C(2')); 7.85 (dd, J=2, 0.9, 1H); 7.34 (pseudo t, J=8.1, H-C(5'')); 7.12 (ddd, J=6.3, 2, 0.9, 1H); 6.9 (d, J=8.8, H-C(3'))。
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン:
150mg(0.54mmol)の7−クロロ−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、約30mlのn−ブタノール中の、0.17ml(1.6mmol)の3−クロロアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、そして約2時間加熱還流する。温浴をはずした後に、固体が沈澱する。固体を吸引濾過し、少量のn−ブタノールで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。融点:282〜287℃。C17H10ClN5O3(376.76)についての元素分析計算値:C 55.52、H 2.74、N 19.04、O 13.05;検出値 C 55.15 H 3.04、N 18.59、O 13.98。
4−{2'−(4''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
350mg(1.0mmol)の4−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノールを、100mlのTHFおよび20mlのDMEU中で懸濁させ、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル触媒(エタノール性懸濁液)と混合し、そして常圧にてH2で週末にわたって振盪する。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そして約150mlのH2Oと混合する。再び、得られた懸濁液を吸引濾過し、残渣をH2Oで洗浄し、そして高度真空下で乾燥する。再び、粗生成物を温THF中に溶解させ、そして、直ちに吸引濾過する。この濾液を蒸発により濃縮し、そして、赤みを帯びた残渣を高度真空中で150℃にて乾燥する。融点:>250℃。IR:3446w、3311w、3194w、1618s、1509s、1483s、1439m、1322m、1312m、1267m、1225m、1171w、1080w。
4−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
2.22g(8.0mmol)の7−クロロ−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、350mlのn−ブタノール中の、2.58g(23.6mmol)の4−アミノフェノール(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに、3時間加熱還流する。赤橙色の懸濁液を、室温まで冷却する。その後、それを吸引濾過し、残渣を高度真空中で乾燥し(融点 >300℃)、次いで、約40mlの98%EtOH(約70℃)中で懸濁させ、吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する[結晶、融点>300℃]。IR:3360w、3178w、1630m、1607m、1518m、1482w、1348m、1217m、1079w、1045w、855w、710w、516w。
7−(4''−クロロアニリノ)−2−(4'−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン:
0.536g(2.93mmol)の7−(4''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、約15mlのDMEUおよび約75mlのTHF中の、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル触媒(エタノール性懸濁液)とともに懸濁させ、そして常圧にてH2下で22時間振盪し、次いで、吸引濾過する。残渣を濃縮し、そしてH2Oと混合する。かくして得られた懸濁液を再び吸引濾過し、高度真空中で乾燥し、THF中で溶解し、MeOHと混合する。かくして得られた懸濁液を吸引濾過する。残渣を高度真空中で乾燥する;融点:296〜301℃。
7−(4''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン:
1.99g(7.2mmol)の7−クロロ−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンを、約300mlのn−ブタノール中の、2.75g(21.6mmol)の4−クロロアニリン(Fluka, Switzerland)とともに90分間加熱還流する。室温まで冷却後、懸濁液を吸引濾過し、そして残渣を少量のメタノールおよび多量のEtOHで洗浄し、高度真空中で乾燥し、次いで、約400mlのDMSO中で乾燥し、そして熱いうちに濾過する。濾液から薄片が沈澱する;融点:約300℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO):10.6 (s, NH); 8.57 (s, H-C(5)); 8.49 (d, J=8.9, 2H); 8.43 (d, J=9.0, 2H); 7.98 (d, J=9.0, H-C(2'')); 7.44 (d, J=8.8, H-C(3''))。
式Aで表される下記の化合物は、上記の実施例および方法と同様に、7−クロロ−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの代わりに、7−クロロ−2−(3'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(製造のために、脚注10参照)を用いて製造される。式Aの化合物から、還元により式Bの化合物が得られる:
実施例5: 10.18, 9.44 (s, NH, OH); 8.49 (s,- H-C(5'); 7.47 (pseudo t, J=2.1, 1H); 7.41 (pseudo t, J=1.9, 1H); 7.39-7.11 (m, 3H); 7.14 (pseudo t, J=8.1, H-C(5); 6.83 (ddd, J =8.0, 2.3, 1.0, 1H); 6.52 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.9, H-C(6)); 5.55 (s, NH2)。
実施例5a: 10.32, 9.45 (s, NH, OH); 8.98 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 8.58 (pseudo d, J=7.3, 1H); 8.55 (s, H-C(5')); 8.50 (d x pseudo t, J=8.4, 1.2, 1H); 7.97 (pseudo t, J=8.0, H-C(5'')); 7.49 (pseudo t, J=2.0, H-C(2)); 7.34 (d x pseudo d, J=8.0, 1.2, H-C(4)); 7.16 (pseudo t, J=8.1, H-C(5)); 6.55 (d x pseudo d, J=7.6, 2.1, H-C(6))。
実施例6: 10.51 (s, NH); 8.56 (s, H-C(5)); 8.71 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 7.88 (ddd, J=8.3, 2.1, 0.9, 1H); 7.43-7.36 (m, 3H); 7.28 (pseudo t, J=7.8, H-C(5')); 7.15 (ddd, J=8.0, 2.1, 0.9, 1H); 6.84 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.1, 1H); 5.56 (s, NH2)。
実施例6a: 10.60 (s, NH); 8.96 (pseudo t, J=1.9, H-C(2')); 8.62 (s, H-C(5)); 8.58 (pseudo d, J=7.7, 1H); 8.49 (ddd, J=8.3, 2.3, 0.9, 1H); 8.18 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 7.96 (pseudo t, J=8.0, H-C(5')); 7.88 (pseudo d, J=7.7, H-C(6'')); 7.41 (pseudo t, J=8.1, H-C(5'')); 7.17 (pseudo d, J=8.2, H-C(4''))。
実施例7: 10.02, 9.04 (s, NH, OH); 8.42 (s, H-C(5')); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.29-7.20 (m, 2H); 6.91 (d, J=8.8, 1H); 6.83 (dd, J=8.0, 1.0, 1H); 5.53 (s, NH2); 3.78 (s, CH3O)。
実施例7a: 10.19, 9.07 (s, NH, OH); 8.95 (pseudo t, J=1.8, H-C(2'')); 8.57 (pseudo d, J=7.8, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H); 7.96 (t, J=8.1, H-C(5'')); 7.24 (d, J=2.6, H-C(6)); 7.24 (dd, J=8.8, 2.6, H-C(4)); 6.93 (d, J=8.8, H-C(3)); 3.79 (s, H3C)。
2)部分的に分解。
3)化合物名:3−{2'−(3''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
4)290℃付近で板状晶を形成し、次いで、これは307〜313℃付近で融解する。
6)化合物名:7−(3''−クロロアニリノ)−2−(3'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン:
7)最後のさらなる精製段階:シリカゲルカラムクロマトグラフィー、CH2Cl2:メタノール 99:1 − 96:4。
8)化合物名:2−メトキシ−5−{2'−(3''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール。
9)化合物名:2−メトキシ−5−{2'−(3''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール。
2.25g(17.7mmol)の5−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン(製造については、実施例1b)参照)を、約100mlの無水ピリジン中に、3.73g(20.0mmol)の3−ニトロベンゾイルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、アルゴン雰囲気下で1時間加熱還流し、次いで、7℃にて蒸発により濃縮し、そして高度真空中で乾燥する。残渣を、アルゴン雰囲気下で約100mlのオキシ塩化リン中で2時間近く加熱還流し、蒸発により濃縮し(T<60℃)、次いで、一定に撹拌しながらNaOAc/氷混合物に加える。懸濁液をNaOAcでpH5に調節し、一夜静置し、そして翌日に吸引濾過する。残渣をH2Oで洗浄し、多量のエタノール中で煮沸し、熱いうちに濾過する。冷蔵庫中で濾液を1週間放置し、吸引濾過し、そして残渣を高度真空中で乾燥する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ペンタン 1:0 − 2:1)により後処理すると、標題の化合物を得る:融点 144−147℃。
11)260℃付近で結晶を形成し、次いで、これは323〜325℃付近で融解する。
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン:
0.95g(2.5mmol)の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、約50mlのTHF、2mlのトリエチルアミンおよび2mlのDMEU中で懸濁させ、スパチュラの先端ほどの触媒懸濁液(エタノール性ラネーニッケル)と混合し、そして常圧にてH2下で一夜振盪する。懸濁液をCeliteを通して吸引濾過し、蒸発により濃縮し、H2Oと混合し、5%NaOH溶液でpH10に調節し、吸引濾過し、そして残渣を多量のH2Oで洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(アセトン中に溶解させ、そしてシリカゲル吸着質としてカラムに加える。シリカゲル。ペンタン:酢酸エチル=3:2)により後処理する。融点:229〜232℃。
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン:
1.65g(5.9mmol)の4−クロロ−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、100mlの1−ブタノール中の、2.2mlの4−クロロ−2−フルオロアニリンとともに、沸騰するまで約4時間加熱する。混合物を冷却し、そして吸引濾過する。残渣を、連続的に多量の1−ブタノール、メタノールおよびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。粗生成物を酢酸から再結晶する。融点:>250℃。1H-NMR (500 MHz, DMSO)†:10.0 (s, NH); 8.41 (s, H-C(2)); 8.36 (d, J=9.1, H-C(2')); 8.08 (d, J=9.0, H-C(3')); 7.82 (pseudo t, J=8.6, H-C(6'')); 7.78 (s, H-C(5)); 7.57 (dd, J=10.4, 2.4, H-C(3'')); 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 1.1, H-C(5''))。
†HETCORおよびロングレンジHETCOR実験に基づく分類。
13.5gの4−ヒドロキシ−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、約200mlのオキシ塩化リン(Fluka, Buchs)中で1.5時間加熱還流する。その後、反応混合液を開放系で3日間静置し、次いで、4kgの氷に加える。懸濁液を吸引濾過し、そして多量のH2Oで洗浄する。生成物を約200℃および約0.1mbarにて昇華させる。昇華物は、淡黄色の非結晶性針状物からなる:融点:245℃以上(分解)。1H-NMR (300 MHz, DMSO):8.91 (s, H-C(2)); 8.40, 8.31 (d, J=9.2, H-C(2', 3')); 8.09 (s, H-C(5))。
21gの4−ヒドロキシ−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、加熱しながら約200mlのピリジン中に溶解させ、その後、80℃にて蒸発により濃縮する。残渣を190℃で、一定の窒素気流を用いて、500mlのキノリン中で、1時間加熱し、これを1gのCu2O(Aldrich, Buchs)を有する硫酸マグネシウムで乾燥する。反応混合物を冷却し、そして、1リットルの2.5M塩酸に加え、撹拌し、そして吸引濾過する。残渣を濃アンモニア溶液、およびH2Oで洗浄する。暗褐色の残渣を高度真空中で乾燥する:融点:> 350℃。
3.0g(9.1mmol)の4−ヒドロキシ−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸 エチルエステルを、約50mlの5%水酸化ナトリウム溶液中で50分間沸騰させる。反応混合物を、熱いうちに吸引濾過し、そして残渣を捨てる[4−ヒドロキシ−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウムを得るために、冷濾液(冷却後、針状形態)を氷上で吸引濾過し、少量の氷水で洗浄する。針状物を高度真空中で乾燥する。融点>250℃(分解)。] 冷却後、濾液を注意深く濃塩酸でpH1に調節する(沈澱形態)。吸引濾過し、そして高度真空中で残渣を乾燥すると、固体として標題の化合物を得、これは300〜302℃で融解する(該融点で分解する):
7.34gの2−アミノ−5−(4−ニトロフェニル)フラン−3,4−ジカルボン酸 ジエチルエステルを、140℃にてN2下、40mlのホルムアミド、20mlのDMFおよび10mlの98〜100%ギ酸中で14時間撹拌する。反応混合物を氷浴により冷却する。その後、粘着性物質を濾取し、そして最初にプロパン−2−オールで、次いで、ヘキサンで洗浄する。残渣を高度真空中で乾燥し、200mlのEtOH中で加熱し、そして熱いうちに吸引濾過する。高度真空中で残渣を乾燥すると、標題の化合物を得る:融点:279〜282℃。
105g(0.39mol、1当量)の4−ニトロベンゾイル−クロロ酢酸 エチルエステルを、600mlのTHF中に溶解させる。この溶液に、水浴(T=35℃)で、分割して、49.4g(0.37mol)の細粒状シアノ酢酸エチルエステルナトリウム(sodium cyanoacetic acid ethyl ester)(製造:Chem. Ber. 1962, 95, 307-318.)を加える。これを(N2下で)一夜撹拌し、蒸発により十分に濃縮し、そしてH2OおよびCH2Cl2で抽出する。合わせたCH2Cl2相をH2Oで洗浄し、そしてMgSO4で最終的に乾燥し、そして溶媒を除去する。トルエンから結晶化すると、標題の化合物を得る。融点:174〜177℃。
J.Heterocycl.Chem. 1985, 32, 1621-1630 (およびその中の引用文献)に記載の通り。単純化された製造:100.2g(0.42mol)の4−ニトロベンゾイル−酢酸 エチルエステル(Acros, Belgium)を、350mlのトルエン中に懸濁させ、そして45ml(75g;0.55mol)のSO2Cl2と混合する。80℃にて、減圧(約900hPa)下で1時間撹拌を行う。続いて、温度および圧力を徐々に減少させる。残渣を氷水でクエンチし、そしてトルエンで数回抽出する。有機相をH2Oで洗浄し、そして飽和NaHCO3溶液で最終的に中和し、(MgSO4)乾燥し、そして濃縮すると、標題の化合物が形成される。
4−(1R−フェニルエチルアミノ)−6−(3−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン
1.47g(4.1mmol)の4−(1R−フェニルエチルアミノ)−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、約50mlのTHF中に溶解させ、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル懸濁液と混合し、常圧にてH2下で一夜振盪し、Celiteを通して吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、TBME中に溶かし、そしてH2Oで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして高度真空中で乾燥する。生成物をCH2Cl2中に溶かし、半濃塩酸で抽出し、水相を分離し、飽和NaHCO3溶液で中和し、そしてCH2Cl2で逆抽出する。MgSO4で有機相を乾燥し、そして蒸発により濃縮すると、標題の化合物を得る。融点:64〜84℃。IR:3340m br、3028w、2972w、1600s、1570m、1491m、1466m、1352m、1303m、1228w、1141m、941w、776m、700m、551w。EI−MS:330 (M+)。
2.43g(8.8mmol)の4−クロロ−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、約75mlの1−ブタノール中の、4.2mlのR−(+)−α−メチルベンジルアミノ(Fluka, Buchs, [3886-69-9])とともに、沸騰するまで2.5時間加熱する。溶液を蒸発により濃縮し(80℃、100mbar)、100mlのH2Oおよび300mlのTBMEとともに混合し、そして、振盪すると、沈澱が形成される。2相の混合物を吸引濾過し、そして、残渣を高度真空中で乾燥する。EtOHから再結晶すると、標題の化合物を得る。融点 163〜165℃。
11gの4−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジンを、約340mlのオキシ塩化リン中で4時間加熱還流する。その後、反応混合物を一夜静置し、次いで、5kgの脱水済み氷に加える。得られる懸濁液を吸引濾過し、そして多量のH2Oで洗浄する。残渣を高度真空中で乾燥し、そして約200℃にて昇華させる;融点:196〜205℃。
18.4gの4−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を約200mlのキノリンに入れ、そして一定のN2気流下で200〜220℃にて20分間加熱する。次いで、0.7gのCu2Oを加える。2時間後、さらに、0.4gのCu2Oを加える。1時間後、さらにスパチュラの先端ほどのCu2Oを加え、そして温度を下げる。翌日、反応混合物を、0.5リットルの2.5M HClと混合し、H2Oで希釈し、撹拌し、8時間静置し、そして吸引濾過する。残渣を濃アンモニア液で、そして多量のH2Oで、洗浄する。塩基性の濾液を濃HClで酸性化し、吸引濾過し、および多量のH2Oで洗浄する。2つの残渣からの粗生成物は、さらなる後処理なしで直接的に使用される。融点:>300℃。IR:3091w、2853w、1670ss、1593w、1527s、1496w、1475w、1373w、1348s、1297w、1202m、938m、900m、783w、740w、703w、622w。
0.95g(3.2mmol)の4−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸 エチルエステルを、30mlの5%水酸化ナトリウム溶液中に入れ、そして100℃で30分間加熱する。反応混合物を、熱いうちに濾過し、そして濾液を室温まで冷却する。続いて、溶液のpH値を、冷却しながら、濃塩酸を用いて1に調節する。褐色の沈澱が形成され、これを吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する。融点:>300℃。IR:3448w、3237m、3088w、1752s、1734s、1672s、1531s、1474m、1407m、1381m、1346s、1241m、1211m。
72.9gの2−アミノ−5−(3−ニトロフェニル)フラン−3,4−ジカルボン酸 ジエチルエステルを、140℃にてN2下で、200mlのホルムアミド、100mlのDMFおよび40mlの98〜100%ギ酸中で、約23時間撹拌する。溶液を冷却した後に、反応混合物をH2Oで希釈し、8時間静置し、そして吸引濾過する。残渣を高度真空中で乾燥し、300mlのアセトニトリル中で沸騰させ、吸引濾過し、氷冷したアセトニトリルで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。この第2の残渣を200mlの塩化メチレン中で沸騰させ、熱いうちに吸引濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。得られた残渣は生成物を含む;融点:212〜220℃。IR:3528w、3246m、3092m、2985w、1936w、1721s、1589m、1543s、1482m、1429w、1378s、1352s、1323m、1287m、1234m、1196m、1076m、1042s。
25gの(3−ニトロフェニル)−3−オキソプロパン酸 エチルエステル(0.10mol;Acros, Belgium)を、300mlのトルエン中に入れる。12.8mlの塩化スルフリル(0.15mol)を、室温にてこの懸濁液に加える。さらに10分後、反応液を150mlのH2Oでクエンチする。有機相を、水相のpH>7となるまで、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出する。その後、有機相を再びH2Oで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引濾過する。トルエンを蒸発させる。180gの得られた油状物質を、Ar下でNaにより蒸留された400mlのTHF中に入れる。79.6gの細粒状シアノ酢酸エステルナトリウム(0.59mol)を、分割して、冷却しながらこの溶液に加える(製造:Chem. Ber. 1962, 95, 307-318.)。25℃にて3時間撹拌した後に、THFを除去し、油状の残渣をCH2Cl2に溶かし、そしてH2Oで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過し、そして溶媒を蒸発させる。橙色の油状物質を得、これをp−キシレンから結晶化させる。融点:169℃。
N2雰囲気下で、9.5gのMgCl2(100mmol、130℃にて高度真空中で乾燥)を、100mlのCH2Cl2中に懸濁させ、そして氷で冷却しながら25.0gのマロン酸ベンジル−tert−ブチル(100mmol)および27.9mlのトリエチルアミン(200mmol)と混合する。15分後、30mlのCH2Cl2中に溶解させた19.8gの4−クロロカルボニル−安息香酸 メチルエステル(100mmol)を、30分かけて加え、そして室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷水と混合し、水相を分離し、そしてCH2Cl2で抽出する。有機相を5%クエン酸溶液および食塩水で2回洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、そして蒸発により濃縮する(50gの油状物質)。残渣を400mlのギ酸中に溶解させ、そして室温で2日間撹拌する。ギ酸を真空下で蒸発させる。蒸発の残渣をEtOAc中に溶解させ、そしてNaHCO3溶液で希釈し、水相を分離し、そしてさらに、EtOAcで抽出する。有機相をNaHCO3溶液、H2Oおよび食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を沸騰したトルエンに溶解させ、部分的に濃縮し、そして室温まで冷却する。形成された沈澱を濾取し、そして捨てる。濾液をドライアイス中で短時間冷却し、形成された結晶を濾過し、そして冷トルエンで洗浄することにより、最終的に標題の化合物を得る:融点:71℃。
40mlのトルエン中に溶解した4.0g(12.8mmol)の4−ベンジルオキシカルボニルアセチル−安息香酸 メチルエステルを、CH2Cl2中1M溶液のSO2Cl2(19.2ml)と混合し、そして室温で30分間撹拌する。0℃にて、水を加え、そして水相を分離し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を飽和NaHCO3溶液、H2Oおよび食塩水で2回洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 9:1 → 4:1;CH2Cl2中に溶解させた粗生成物)により、油状物質として標題の化合物を得る:MS:[M+1]+=347;TLC(ヘキサン/EtOAc 4:1) Rf=0.19。
N2雰囲気下で、3.5mlのTHF中に溶解した785mg(2.28mmol)の4−(ベンジルオキシカルボニル−クロロ−アセチル)−安息香酸 メチルエステルを、35℃にて撹拌する。284mg(2.35mmol)の細粒状のシアノ酢酸メチルエステルナトリウム(製造:Chem. Ber. 1962, 95, 307-318)を、分割して、これに加える。5時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣をH2OおよびEtOAcに溶かす。水相を分離し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2 → CH2Cl2/アセトン 39:1)および沸騰トルエンからの結晶化により、標題の化合物を得る:融点:138〜139℃;1H-NMR (CDCl3):7.92 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 5.70 (s, H2N), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, H3C), 3.64 (s, H3C)。
N2雰囲気下で、100mg(0.25mmol)の2−アミノ−5−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−フラン−3,4−ジカルボン酸−3−メチル−4−ベンジル−エステルを、1.25mlのHCONH2、DMFおよびHCOOH(4:2:1)の混合液中に溶解させ、そして120℃にて139時間撹拌する。DMFを真空中で蒸発させる。沸騰したメタノールから再結晶すると、標題の化合物を得る:融点:248〜249℃;MS:[M+1]+=405;1H-NMR (DMSO-d6):12.9 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, H3C)。他の不純物として、濾液に、6−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フロ[2,3−.d.]ピリミジン−5−カルボン酸が含まれる:MS:[M+1]+=315。
6−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フロ[2,3−.d.]ピリミジン−5−カルボン酸 ベンジルエステルの触媒的水素化により標題の化合物を得る。
乾燥充填カプセル:それぞれのカプセルが、活性成分として、前記の実施例において記載した式(I)で示される化合物の1つ(0.25g)を含んでなる、5000カプセルは、次のように製造される:
軟カプセル:それぞれのカプセルが、活性成分として、前記の実施例において記載した式(I)で示される化合物の1つ(0.05g)を含んでなる、5000軟カプセルは、次のように製造される:
Claims (17)
- 式(I)
Xは、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素または−COOWを意味し、Wは水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを意味し、ここで、これらの基はそれぞれ置換または非置換であり;
Yは、NR'、SまたはOであり、ここで、R'は水素またはアルキルを意味し;
Rは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルを意味し、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;あるいは、Rは、COOR'、COR'、またはCONR'R''であり、ここで、R'およびR''は、互いに独立して、水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;そして、
Qは、アリール、アリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である。〕
で示される化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素または−COOWを意味し、Wはアルキルまたは水素を意味し;
Yは、NR'、SまたはOであり、ここで、R'は水素またはアルキルを意味し;
Rは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルを意味し、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;あるいは、Rは、COOR'、COR'、またはCONR'R''であり、ここで、R'およびR''は、互いに独立して、水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり;そして、
Qは、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロシクリルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である、
化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素または−COOWを意味し、Wはアルキルまたは水素を意味し;
Yは、NR'、SまたはOであり、ここで、R'は水素またはアルキルを意味し;
Rは、アリールを意味し;そして、
Qは、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロシクリルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である、
化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;Aは、水素または−COOWを意味し、Wはアルキルまたは水素を意味し;
Rは、アリールを意味し;そして、
Qは、アリールまたはアリール低級アルキルを意味する、
化合物またはその塩。 - Xが、窒素を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素を意味し;Rは、アリールを意味し;そしてQは、アリール、アリール低級アルキルまたはヘテロシクリルを意味する、請求項1に記載の式(I)で示される化合物;またはその塩であって、
アリールが、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、これらは、それぞれ、非置換であるか、あるいはアミノ;低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;アミノ低級アルキル;低級アルキルアミノ低級アルキル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル;低級アルカノイルアミノ;ハロゲン;低級アルキル;低級アルケニル;フェニル;ナフチル;ハロゲン低級アルキル;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルケニルオキシ;フェニル低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;カルバミル低級アルコキシ;カルボキシ低級アルコキシ;フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ;メルカプト、ニトロ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;フェニル低級アルコキシカルボニル;シアノ;C8〜C12−アルコキシ;カルバモイル;低級アルキルカルバモイル;N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル;N−モノ−もしくはN,N−ジフェニル低級アルキルカルバモイル;低級アルカノイル;フェニルオキシ;ハロゲン低級アルキルオキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキルピペラジニルカルボニル;モルホリニルカルボニル;低級アルキルピペラジニル低級アルキル;モルホリニル低級アルキル;低級アルキルメルカプト;ハロゲン低級アルキルメルカプト;ヒドロキシ低級アルキル;低級アルカンスルホニル;ハロゲン低級アルカンスルホニル;フェニルスルホニル;ジヒドロキシボラ;低級アルキルピリミジニル;オキサゾリル;低級アルキルジオキソラニル;ピラゾリル;低級アルキルピラゾリル;2つの隣接した炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ;ピリジル;ピペラジニル;低級アルキルピペラジニル;モルホリニル;フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルにより置換された、フェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ;あるいは式R3−S(O)m−(式中、R3は低級アルキルであり、そしてmは0、1または2である。)で示される基から選択される3までの置換基により置換されている、化合物またはその塩。 - Xが、窒素を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;
Aは、水素を意味し;Rは、アリールを意味し;そしてQは、アリール、アリール低級アルキルまたはヘテロシクリルを意味する、請求項1に記載の式(I)で示される化合物;またはその塩であって、
アリールが、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、これらは、それぞれ、非置換であるか、あるいはアミノ;低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;低級アルカノイルアミノ;ハロゲン;低級アルキル;低級アルケニル;フェニル;ナフチル;ハロゲン低級アルキル;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルケニルオキシ;フェニル低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;カルバミル低級アルコキシ;カルボキシ低級アルコキシ;フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ;メルカプト、ニトロ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;フェニル低級アルコキシカルボニル;シアノ;C8〜C12−アルコキシ;カルバモイル;低級アルキルカルバモイル;N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル;N−モノ−もしくはN,N−ジフェニル低級アルキルカルバモイル;低級アルカノイル;フェニルオキシ;ハロゲン低級アルキルオキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキルメルカプト;ハロゲン低級アルキルメルカプト;ヒドロキシ低級アルキル;低級アルカンスルホニル;ハロゲン低級アルカンスルホニル;フェニルスルホニル;ジヒドロキシボラ;低級アルキルピリミジニル;オキサゾリル;低級アルキルジオキソラニル;ピラゾリル;低級アルキルピラゾリル;2つの隣接した炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ;ピリジル;ピペラジノ;フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルにより置換された、フェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ;あるいは式R3−S(O)m−(式中、R3は低級アルキルであり、そしてmは0、1または2である。)で示される基から選択される3までの置換基により置換されている、化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;Aは、水素を意味し;
Rは、ニトロ、アミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニル−カルボニル、N,N−ジ−低級−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルにより置換されたフェニルであり;そして
Qは、ベンジル、フェニルエチル;非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、1もしくはそれ以上の基により置換されたフェニル;ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されたピリジル;あるいはハロゲンおよび低級アルキルにより置換されたインドリルである、
化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;Aは、水素を意味し;
Rは、ニトロまたはアミノにより置換されたフェニルであり;そしてQは、非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素から選択される、1もしくはそれ以上の基により置換されている、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルである、
化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の、
Xが、窒素原子を表すか、または基Aを担持する炭素原子を意味し;Aは、水素を意味し;Rは、アミノにより置換されたフェニル;とりわけ4−アミノフェニルであり;そしてQは、非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素から選択される、1もしくはそれ以上の基により置換されている、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルである、
化合物またはその塩。 - Xが窒素を意味する、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- XがCHを意味する、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- YがNHまたはOである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物;またはその塩であって、
3−{2'−(4''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
3−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(4'−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン 二塩酸塩:
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
4−{2'−(4''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
4−{2'−(4''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール:
7−(4''−クロロアニリノ)−2−(4'−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
7−(4''−クロロアニリノ)−2−(4'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
3−{2'−(3''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール;
3−{2'−(3''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール;
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(3'−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
7−(3''−クロロアニリノ)−2−(3'−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−メトキシ−5−{2'−(3''−アミノフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール;
2−メトキシ−5−{2'−(3''−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7'−イルアミノ}フェノール;
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−クロロアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−クロロアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−アミノアニリノ)−6−(4−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−アミノアニリノ)−6−(4−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1R−フェニルエチルアミノ)−6−(3−アミノフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン;および
4−(1R−フェニルエチルアミノ)−6−(3−ニトロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン、
からなる群から選択される化合物、
またはその塩。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で示される化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬製剤。
- ヒトまたは動物の治療的または診断的処置において使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 脱調節性血管新生に関連する疾患の処置のための、および/または良性または悪性腫瘍の処置のための、医薬製剤の製造のための請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1において示された式(I)で示される化合物の製造方法であって、
(a)式(II)
で示される化合物を、式(III)
で示されるアミン、フェノールまたはチオールと反応させ;必要ならば、式(II)および/または(III)で示される化合物中に存在する官能基であって、反応に関与すべきでない基が存在する場合には、これは保護された形態で存在し、そして、存在する保護基を、開裂させ;
そして、所望により、入手可能な式(I)で示される化合物は、異なる式(I)で示される化合物に変換され;入手可能な遊離の式(I)で示される化合物は、塩に変換され;式(I)で示される化合物の入手可能な塩は、別の塩または遊離の式(I)で示される化合物に変換され;そして/または、式(I)で示される化合物の入手可能な異性体混合物は、個別の異性体に分離される、
ことを特徴とする方法。
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