JP4155827B2 - オキサゾロ−およびフロピリミジンならびに腫瘍に対する医薬としてのその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の要約
本発明は、オキサゾロ−および／またはフロピリミジン誘導体、中間体およびそれらの製造方法、これらの化合物を含んでなる医薬製剤、および医薬としてのまたは医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
腫瘍性疾患は、先進工業国における最も重要な死因の一つである。腫瘍の処置に有効な組成物および方法を提供すべく、多大の努力がなされている。特に、多くのおよび多様な腫瘍の可能性のある疾患があるために、新たな薬理学的に活性な化合物および組成物を求める変わらぬ要請が存在する。これらの化合物および組成物は、その活性物質の故に、できる限り多くの腫瘍性疾患の処置に適しているか、あるいは特定の腫瘍性疾患の処置に適している。さらに、なお多くの増殖性疾患、または生理学的調節を失ったか、もしくそれに欠陥があることに基づく疾患が存在する。

発明の詳細な記載
本発明は式(Ｉ)

〔式中、
Ｘは、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；
Ａは、水素または−ＣＯＯＷを意味し、Ｗは水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを意味し、ここで、これらの基はそれぞれ置換または非置換であり；
Ｙは、ＮＲ'、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ'は水素またはアルキルを意味し；
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルを意味し、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり；あるいは、Ｒは、ＣＯＯＲ'、ＣＯＲ'、またはＣＯＮＲ'Ｒ''であり、ここで、Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり；そして、
Ｑは、アリール、アリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である。〕
で示される化合物またはその塩、ならびにその中間体およびそれらの製造方法、これらの化合物を含んでなる医薬製剤、ならびにそれらの医薬としての使用または医薬(医薬製剤)製造における使用に関する。

上記および下記にて使用した一般的用語は、好ましくは、本開示の文面において特に断りのない限り、以下の意味を有する：
接頭辞“低級”とは最大７まで(７を含む)、とりわけ最大４まで(４を含む)の炭素原子を有する基を意味し、当該基は、非分枝であるか、または１個もしくは複数個の分岐を有する分枝である。

化合物、塩などについては、原則として、単一の化合物、塩などをも意味すると解釈される。

所望により置換基内に存在してもよい不斉炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ、Ｓ)配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)配置で存在し得る。したがって、本化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得る。

アルキルとは、好ましくは炭素数１〜２０、とりわけ１〜１０のアルキル基であり、好ましくは低級アルキル、とりわけメチルである。アルキルは非分枝であるか、または１個もしくは複数個の分岐を有する。アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１もしくは２個の置換基により置換されており、該置換基は下記アリールについて示した置換基から互いに独立して選択される。

低級アルキルは非分枝であるか、または１個もしくは複数個の分岐を有し、特にメチルまたはエチル、あるいはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

アリールは、６〜１８、好ましくは６〜１４の炭素原子を有する芳香族基、とりわけフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、その場合のアリール、とりわけ当該基は、非置換であるか、または１もしくはそれ以上の、好ましくは３個までの、主として１個または２個の、とりわけ、アミノ；低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ低級−アルキルアミノ；アミノ低級アルキル；低級アルキルアミノ低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−アミノ低級アルキル；低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ；ハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、とりわけメチル、または、またエチルもしくはプロピル；低級アルケニル；フェニル；ナフチル；ハロゲン低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；低級アルケニルオキシ；フェニル低級アルコキシ、とりわけベンジルオキシ；低級アルカノイルオキシ；カルバモイル低級アルコキシ；カルボキシ低級アルコキシ；フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ；メルカプト；ニトロ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル低級アルコキシカルボニル；シアノ；Ｃ_８〜Ｃ_１２−アルコキシ、とりわけｎ−デシルオキシ；カルバモイル；低級アルキル−カルバモイル、例えば、Ｎ−メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジフェニル低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル、例えば、アセチル；フェニルオキシ；ハロゲン低級アルキルオキシ、例えば、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ；低級アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニル；低級アルキルピペラジニルカルボニル；モルホリニルカルボニル；低級アルキルピペラジニル低級アルキル；モルホリニル低級アルキル；低級アルキルメルカプト、例えば、メチルメルカプト；ハロゲン低級アルキルメルカプト、例えば、トリフルオロメチルメルカプト；ヒドロキシ低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチル；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル；ハロゲン低級アルカンスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)_２)；低級アルキルピリミジニル、例えば、２−メチルピリミジン−４−イル；オキサゾリル、例えば、オキサゾール−５−イル；低級アルキルジオキソラニル、例えば、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル；ピラゾリル、例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル；低級アルキルピラゾリル、例えば、１−メチルピラゾール−３−イル；２個の隣接位炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ；ピリジル；ピペラジニル；低級アルキルピペラジニル；モルホリニル；非置換であるか、またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ；または式Ｒ_３−Ｓ(Ｏ)_ｍ−にて示される基(式中、Ｒ_３は低級アルキルであり、そしてｍは０、１または２である。)から選択される置換基により置換されていてもよい。

本発明の好適な実施態様において、１またはそれ以上の置換基により置換されたアリールは、特に、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニル、モルホリニルカルボニルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルフェニル、低級アルキルピペラジニル低級アルキルフェニル、モルホリニル低級アルキルフェニルまたはＮ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルフェニルである。

ハロゲンは、とりわけ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特に、フッ素または塩素である。
ハロゲン低級アルキルは、特にフッ素または塩素のようなハロゲンにより置換されたメチルまたはエチル、とりわけフッ化メチルまたは塩化メチルである。

ヒドロキシ低級アルキルは、特に、末端がヒドロキシにより置換された低級アルキル、好ましくはヒドロキシメチルである。

ヘテロシクリルは、好ましくは全体が飽和、または部分的飽和、または不飽和の基であり、そして好ましくは単環性、または二環性または三環性であり；該ヘテロシクリルは、１〜２０個、とりわけ１〜１４個の環原子を有し、少なくとも式(Ｉ)で示される化合物の残りの基に結合する環に、および／またはさらなる環が存在する場合にはその環に、存在する１またはそれ以上の、とりわけ１〜４個の、主として１または２個の環内原子は、とりわけ、窒素、酸素および硫黄を含んでなる群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはアリールについての置換基として例示したものから、互いに独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されており；そしてヘテロシクリルは、とりわけ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリイミジニル、フェナントロリニルおよびフラザニルを含んでなる群から選択され；ここで、これらの基は非置換であるか、またはアリールについての置換基として列記した１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基により置換されていてもよく、これらは互いに独立して選択され得る。Ｑは、最も好ましくはピリジルまたはインドリルである。

シクロアルキルは好ましくはＣ_３〜Ｃ_１２−、とりわけＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルであり、そして特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；シクロアルキルは非置換であるか、またはアリールについての置換基として互いに独立して例示された１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基により置換されている。

アリールアルキルは、好ましくはアリール低級アルキル、例えば、アリールメチルであり、ここで、アリールは好ましくは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか、または上記のように置換されている。

ヘテロシクリルアルキルは、好ましくはヘテロシクリル低級アルキル、例えば、ヘテロシクリルメチルであり、ここで、ヘテロシクリルは好ましくは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか、または上記のように置換されている。

シクロアルキルアルキルは、好ましくはシクロアルキル低級アルキル、例えば、シクロアルキルメチルであり、ここで、シクロアルキルは好ましくは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか、または上記のように置換されている。

基Ａを担持する炭素原子は、式Ｃ(Ａ)を有する。
Ｘが窒素を意味する式(Ｉ)で示される化合物が好ましい。他方、また、式(Ｉ)においてＸが基Ａを担持する炭素原子を意味する化合物、とりわけＸがＣＨを意味する化合物も好ましい。

塩は、主として、式(Ｉ)で示される化合物の薬学的に許容される塩である。塩は、式(Ｉ)で示される化合物に塩形成基が存在する場合に形成され得る。式(Ｉ)で示される化合物の塩は、特に、酸付加塩(もし式(Ｉ)で示される関与化合物に、アミノまたはイミノなどの塩基性基が存在するならば)、またはカチオンもしくは塩基との塩(もし式(Ｉ)で示される関与化合物にカルボキシなどの酸性基が存在するならば)であり；数種の塩形成基が存在する場合には、内部塩(internal salt)または混合塩(mixed salt)が存在してもよい。

このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)で示される化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸などである。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸など、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタール酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロホスホン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロへキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−またはＮ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、あるいはその他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。

酸性基(例えば、カルボキシ)が存在する場合、適当なカチオン塩または塩基との対応する塩が、例えば元素の周期律表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂ群の非毒性塩、とりわけリチウム、ナトリウムもしくはカリウムのような適当なアルカリ金属塩、またはマグネシウムもしくはカルシウムのようなアルカリ土類金属塩、または亜鉛もしくはアンモニウム塩、または有機アミン、例えば置換もしくは非置換のモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミンとの塩、または四級アンモニウム化合物との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ低級アルキル)アミン、例えば、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシエチル)アミン、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ低級アルキル)アミン、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−(ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、もしくはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、またはテトラブチルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩として存在し得る。

単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される塩または塩として存在しない遊離の化合物(医薬製剤の形態でもよい)のみが、治療に使用可能であり、したがって、これらが好適である。

遊離の形態およびそれらの塩の形態(中間体として使用し得るそれらの塩、例えば、該新規化合物の精製または同定に使用する塩を含む)の新規化合物間の密接な関係に照らして、前記および後記の任意の、遊離の化合物への言及は、適当かつ好適な塩として、対応する塩についても言及しているものと理解されるべきである。

式(Ｉ)で示される化合物は、有用な薬理学的性質を有する。特に、これらの化合物は高い薬理学的利益となる特異的阻害活性を有する。それらは、好ましくは、チロシンキナーゼインヒビター、および／または、またスレオニンプロテインキナーゼインヒビターとして活性を有する。例えば、これらの化合物は、表皮増殖因子(ＥＧＦ)レセプターおよび血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)レセプターのチロシン活性に対する非常に良好な阻害作用を示す。さらに、これらの化合物は一連の他のチロシンプロテインキナーゼに対する有効性を示す。このような特異的酵素活性の介在する作用は、膨大な数の哺乳動物細胞、例えば、ヒトの細胞、特に表皮細胞、免疫系細胞および中枢・末梢神経系の細胞におけるシグナル伝達において重要な役割を果たす。

例えば、表皮増殖因子ＥＧＦに対するレセプターの、レセプター関連チロシンプロテインキナーゼ(ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ)の活性化は、細胞分裂にとって、したがって所定の細胞集団の増殖にとって、必須の条件である。したがって、ＥＧＦレセプター特異的チロシンプロテインキナーゼインヒビター濃度が増加すると、細胞増殖が阻害される。同様に、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦのチロシンプロテインキナーゼ(ＶＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ、例えば、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１)活性を阻害することは、血管形成を減少させ、したがって、十分な血液供給に依存する腫瘍増殖を予防し、ならびに、癌の転移形成を予防するのに寄与し得る。同等の効果は、また、本明細書において前記または後記した他の当該キナーゼ類およびその類似体にも当てはまる。

ＥＧＦレセプターチロシンプロテインキナーゼおよび／またはＶＥＧＦレセプターキナーゼを阻害することに加えて、またはその代わりに、式(Ｉ)で示される化合物は、異なる範囲で、栄養因子(trophic factor)が介在するシグナル伝達に関与する他のチロシンプロテインキナーゼを阻害し；栄養因子とは、例えば、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼファミリーからのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｌｃｋ、ｆｙｎ；ｅｒ ＥＧＦファミリーの他のキナーゼ、例えば、ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ(ＨＥＲ−２)、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４−キナーゼ；ＰＤＧＦレセプターチロシンプロテインキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ、ＣＳＦ−１レセプターキナーゼ、ＫｉｔレセプターキナーゼおよびＦＧＦレセプターキナーゼ；インスリン様増殖因子のレセプターキナーゼ(ＩＧＦ−１キナーゼ)、および／またはセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣまたはｃｄｃキナーゼなどであり、これらはすべて増殖制御およびヒトの細胞を含む哺乳動物細胞での形質転換において役割を果たす。

ＥＧＦレセプター−特異チロシンプロテインキナーゼ(ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ)の阻害は、既知の方法、例えば、ＥＧＦ−レセプターの組換え細胞内ドメイン［ＥＧＦ−ＲＩＣＤ；例えば、E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)］を用いて証明され得る。インヒビターを使用しない対照と比較して、式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、０.００１〜１００μＭ、とりわけ０.００１〜２０μＭの濃度で、酵素活性を５０％(ＩＣ_５０)阻害する。

ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼの上記阻害作用は、N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) および J.F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)の方法により定量される。これらの方法においては、［Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩＩおよび［γ−^３２Ｐ］−ＡＴＰを基質として使用する。

ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫについてと同様の方法で定量され得る(参照：House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 [1984])。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼは単離可能であり、その活性は自体既知のプロトコールにより、例えば、T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986) の方法にしたがって定量される。

ＥＧＦレセプターにおけるＥＧＦ刺激細胞性チロシンリン酸化に対する式(Ｉ)で示される化合物の活性は、ヒトＡ４３１上皮癌腫細胞株において、U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37：7, 1015-1027 (1994)において記載されたＥＬＩＳＡ(ＥＧＦＲ−ＥＬＩＳＡ)によって定量され得る。

休止細胞ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３をＥＧＦにより刺激すると、ｃ−ｆｏｓ ｎＲＮＳの発現を急速に誘導する。ＥＧＦでの刺激に先立ち、式(Ｉ)で示される化合物により細胞を予め処理すると、ｃ−ｆｏｓの発現を阻害することができる。この試験手法については、同様に、U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37：7, 1015-1027 (1994)において記載されている。

さらなるキナーゼに対する阻害作用、例えば、ｋｉｔ、Ｆｌｔ−１またはＫＤＲなどのような上に例示したキナーゼに対する阻害作用を測定する他のアッセイ方法は、それぞれのチロシンキナーゼを使用して実施し得るが、このキナーゼは、例えば、バキュロウイルス系を使用するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として使用され得る。それぞれの融合タンパク質は、グルタチオン−セファロースカラムによるクロマトグラフィーにより精製され、そして式(Ｉ)で示される試験化合物のＩＣ_５０値を決定するために使用される。Ｆｌｔ−１またはＫＤＲにより、ＩＣ_５０値は１ｎＭ〜２００μＭの範囲に見出され、例えばＫＤＲでは１００ｎＭ〜１００μＭの範囲に見出され得る。

マイクロモルの範囲では、例えば、式(Ｉ)で示される化合物は、同様に、ＥＧＦ−依存性細胞株、例えば、類表皮ＢＡＬＢ／ｃマウス ケラチノサイト細胞株の細胞増殖(参照：Weissmann, B.A., and Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983))またはＥＧＦ−依存性表皮細胞株の有用な標準源として認められているＡ４３１細胞株の細胞増殖(参照：Carpenter, G., and Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279-282 (1985))における阻害を示す。既知の試験方法［参照：Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989)］において、式(Ｉ)で示される化合物の阻害作用は、要約すると、以下のように定量される：ＢＡＬＢ／ＭＫ細胞(１０,０００／マイクロタイタープレートウエル)を、９８穴マイクロタイタープレートに移す。試験化合物(ＤＭＳＯに溶解)を一連の濃度(希釈シリーズ)で加えるが、ＤＭＳＯの最終濃度は１％(ｖ／ｖ)を超えないようにする。添加後に、プレートを３日間インキュベートし、その間、試験物質を含まない対照培養物は少なくとも３回の細胞分裂サイクルを受け得る。ＭＫ細胞の増殖は、メチレンブルー染色により測定され；培養後、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、水で洗浄し、そして０.０５％メチレンブルーで染色する。１回の洗浄工程の後に、色素を３％ＨＣｌで溶出し、そしてマイクロタイタープレートのウエル当たりの吸光度を、タイターテック(Titertek)マルチスキャンにより６６５ｎｍで測定する。ＩＣ_５０値は、以下の式によりコンピューター援用システムにより決定する。

これらの実験でのＩＣ_５０値は、インヒビターを含まない対照を用いて得られる濃度より５０％低い細胞数となる問題の試験化合物の濃度として得られる。

式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、以下に記載の試験により示されるように、インビボでの腫瘍細胞の増殖阻害に有効である：該試験は、ヒト類上皮癌腫Ａ４３１(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＣＲＬ１５５５；アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、メリーランド、米国；参照：Santon, J.B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) および Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987))の増殖阻害に基づくものであり、この細胞を雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(ボンホルトガード(Bomholtgard)、デンマーク)に移植する。この癌腫細胞は、ＥＧＦ−レセプターの発現度合いと相関する増殖を示す。本実験においては、インビボで培養した約１ｃｍ^３の容積を有する腫瘍を、無菌条件下で実験動物から外科的に取り出す。この腫瘍を細断し、そして１０容量(ｗ／ｖ)のリン酸緩衝性生理食塩水に懸濁する。この懸濁液を、該動物の左脇腹に皮下注射する(０.２ｍｌ／マウス、リン酸緩衝性生理食塩水として)。あるいは、０.２ｍｌのリン酸緩衝性生理食塩水にインビトロ培養物からの１×１０^６個の細胞を注射してもよい。式(Ｉ)で示される試験化合物での処理は、腫瘍直径が４〜５ｍｍに達する移植後５〜７日目に開始する。それぞれの活性物質を(異なる動物群に種々の投与量で)１日１回、１５日間連続投与する。腫瘍の増殖は、互いに垂直の２軸にそって腫瘍の直径を測定することにより決定される。腫瘍容積は、既知の式ｐ×Ｌ×Ｄ^２／６を用いて計算される(参照：Evans, B.D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982))。結果は、処理群／対照群パーセント(Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％)として得られる。

別法として、細胞株Ａ−４３１に対して、他の細胞株を用い、式(Ｉ)で示される化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明することもできる：例えば、
・ＭＣＦ−７乳房腺癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ２２；参照：J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973])；
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳房腺癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ１３２；参照：In Vitro 14, 911-15 [1978])；
・ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳房腺癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ２６；参照：J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 (1974))；
・Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＣＣＬ２２２；参照：Cancer Res. 38, 1345-55 [1978])；
・ＨＣＴ１１６結腸癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＣＣＬ２４７；参照：Cancer Res. 41, 1751-6 [1981])；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞株(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ８１；参照：Cancer Res. 37, 4049-58 [1978])；および
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞株ＰＣ−３(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＣＲＬ１４３５；参照：Cancer Res. 40, 524-34 [1980])。

ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の式(Ｉ)で示される化合物の有効性は、以下のように証明することができる。

ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼに対する活性試験：該試験は、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼを用いて実施される。詳細な手法は以下のとおりである：２０ｍＭトリスＨＣｌ(ｐＨ７.６)中のキナーゼ溶液３０μｌ(１０ｎｇのＦｌｔ−１キナーゼドメイン；Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])、３ｍＭ二塩化マンガン(ＭｎＣｌ_２)、３ｍＭ塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ_２)および３μｇ／ｍｌのポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１(シグマ(Sigma)、ブッフス(Buchs)、スイス)、８μＭ［^３３Ｐ］−ＡＴＰ(０.２μＣｉ／バッチ)、１％ジメチルスルホキシドおよび試験すべき化合物０〜５０μＭを、一緒に、室温で１５分間インキュベートする。次いで、０.２５Ｍエチレンジアミンテトラアセテート(ＥＤＴＡ)(ｐＨ７)１０μｌを加えて、反応を停止する。“マルチチャンネル ディスペンサー”(ラブ システムズ(LAB SYSTEMS)、米国)を用いて、その２０μｌのアリコートを、ＰＶＤＦ(＝二フッ化ポリビニル−)インモビロン(Immobilon)Ｐメンブラン(ミリポア(Millipore)、米国)に加え、次いでこれをミリポア・マイクロタイターフィルター多岐管に容れて、そして真空につなぐ。溶媒を完全に除去した後、膜を連続して４回、各回１０分間ずつ振盪しながら、０.５％リン酸(Ｈ_３ＰＯ_４)を含む浴中でインキュベートし、次いでヒューレットパッカード(Hewlett Packard)トップカウントマニホルド(TopCount Manifold)に移し、そして１０μｌのマイクロシント(Microscint)(登録商標)(β−シンチレーションカウンター・リキッド；パッカード(米国))を加えた後に放射活性を測定する。ＩＣ_５０値は、各試験化合物について３濃度(原則として０.０１、０.１、および１μＭ)での阻害をパーセントの直線回帰分析により決定される。好ましくは、阻害濃度(式(Ｉ)で示される物質を阻害することがない対照と比較して、最大阻害の５０％を有するＩＣ_５０)は１〜３００μＭの範囲、とりわけ１〜１００μＭの範囲に見出される。

ここで、式(Ｉ)で示される化合物のインビボ活性は、また、マウスにおけるＡ−４３１細胞または他の細胞株での上記試験を用いて証明され得る。

ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲ−レセプター自己リン酸化の阻害は、細胞においてさらなるインビトロ実験により確認され得る：ヒトＶＥＧＦレセプターＫＤＲを永続的に発現する形質導入ＣＨＯ細胞を、６穴細胞培養プレート中の培養培地(１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ含有)に播種し、５％ＣＯ_２中３７℃で約８０％の集密度となるまでインキュベートする。次いで、試験化合物を培養培地(ＦＣＳを含まず、０.１％ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、そして該細胞に加える(対照は試験化合物を含まず、培地のみを含んでなる)。３７℃で２時間培養した後、組換えＶＥＧＦを加える；得られるＶＥＧＦ最終濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに３７℃で５分間インキュベートした後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝性生理食塩水)で２回洗浄し、そして、直ちに、バッチ当たり１００μｌの溶菌バッファーにて溶解する。次いで、この溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイキット(バイオラッド(BIORAD))を用いて定量する。次いで、溶解液を直ちに使用するか、または必要ならば、−２０℃で保存する。

サンドイッチＥＬＩＳＡを実施し、ＫＤＲ−レセプターリン酸化を測定する。ＫＤＲ−特異モノクローナル抗体(例えば、Ｍａｂ １４９５.１２.１４；トウビン(H. Towbin)により調製された)は、黒色ＥＬＩＳＡプレート(オプティプレート(OptiPlate)(商標)ＨＴＲＦ−９６；パッカードから)に吸着させる。次いで、このプレートを洗浄し、そして残りの遊離タンパク質結合部位を、ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンで飽和させる。次いで、細胞溶解物(２０μｇのタンパク質／バッチ)を、アルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体(ＰＹ２０：ＡＰ；トランスダクション ラボラトリーズ(Transduction Laboratories))とともに４℃で一夜インキュベートする。次いで、抗ホスホチロシン抗体の結合をルミネッセンスＡＰ基質(ＣＤＰ−スター(CDP-Star, 既製品)とエメラルドＩＩ；トロピックス(TROPIX))を用いて測定する。発光を、パッカード・トップ・カウント・マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter トップカウント(Top Count))にて測定する。陽性対照(ＶＥＧＦにて刺激)からのシグナルと陰性対照(ＶＥＧＦでの刺激なし)からのシグナルとの差は、ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲレセプターリン酸化に対応する(＝１００％)。試験化合物の活性は、ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲレセプターリン酸化の％阻害として計算されるが、その際、最大阻害の半分を誘導する化合物濃度を、ＥＤ５０(５０％阻害に対する有効用量)と定義する。

炎症性リウマチまたはリウマチ様疾患の一例として、関節炎の処置に対する式(Ｉ)で示される化合物の適性は、以下のように証明され得る：
既知ラットアジュバント関節炎モデル(ラットアジュバント関節炎モデル；Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956))を用いて式(Ｉ)で示される化合物の抗関節炎活性を示す。雄性ウイスターラット(１群５匹、体重約２００ｇ、イファ クレド(Iffa Credo)、フランスから入手)に、それぞれ、尾部経由で、凍結乾燥熱不活化結核菌(Mycobacterium tuberculosis)０.６ｍｇ含有の鉱物油０.１ｍｌを皮内注射する。このラットを、試験化合物(３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口)にて、または担体物質(水)にて、１５〜２２日目に処理する。実験終了時に、足根関節(tarsal joint)の膨潤をミクロ−スライディング ゲージにより測定する。足各膨潤阻害の百分比を、担体物質で処理した関節炎動物の値(０％阻害)および担体物質で処理した健常動物の値(１００％阻害)と比較することにより計算する。

疼痛に対する式(Ｉ)で示される化合物の作用は、痛み受容のための以下のモデルにおいて証明され得る。該モデルにおいて、平面内酵母注入(intraplaner yeast injection)により引き起こされる痛覚過敏を、試験動物が悲鳴を上げるか、または圧迫クッションに固定した足を引っ込めようとするまで、脚に与えた圧力を増加することにより測定する。該モデルは、ＣＯＸインヒビターに反応し、またジクロフェナック(３ｍｇ／ｋｇ)を陽性対照として用いる。

声音または足の移動を誘発するために必要な基準圧は、雄性スプラーグ−ドウリー(Sprague-Dawley)ラット(体重約１８０ｇ、イファ クレド、フランスから入手)にて個々に(処理２時間前に)測定する。次いで、１００μｌの２０％酵母水懸濁液を後肢足に注射する。２時間後、ラットに試験化合物(３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ)を経口投与するか、またはジクロフェナック(３ｍｇ／ｋｇ)を投与するか、または担体物質(生理食塩液)を経口投与し(０時点)、そして圧迫試験を、投与後１時間および２時間目に反復する。標準的装置(ウゴ バシル(Ugo Basile)、イタリア)を使用し、声音または足の移動を誘発するために必要な圧力を、試験化合物処理動物について、これらの時点で測定し、そして担体物質のみで処理した動物と比較する。

上記性質の結果として、例えば、ＶＥＧＦ−またはＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼのインヒビターとして、式(Ｉ)で示される化合物は、とりわけ、炎症性リウマチまたはリウマチ様疾患の処置に、特に、運動系でのそれらの発症、例えば、多発関節炎のような炎症性リウマチ様疾患の処置、および／または疼痛の処置に適している。

ＶＥＧＦレセプターキナーゼ活性のインヒビターとしての有効性に基づき、式(Ｉ)で示される化合物は、特に、血管増殖を阻害し、したがって、例えば、脱調節性血管形成と関連する一連の疾患：とりわけ、眼の血管新生を原因とする疾患、例えば糖尿病性網膜症または年齢誘発黄斑変性；乾癬、血管芽細胞腫、例えば血管腫；メサンギウム細胞の増殖性疾患、例えば、慢性または急性の腎疾患、例えば、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症または高血圧性腎硬化症；アテローム、動脈再狭窄；自己免疫疾患、急性炎症、線維症疾患(例えば、肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患および特に新生物疾患(固形腫瘍、ならびに白血病および他の“液性”腫瘍、とりわけｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲまたはｆｌｔ−１を発現する腫瘍)、例えば、特に乳癌腫、直腸癌腫、肺癌腫(とりわけ小細胞肺癌腫)、前立腺癌、カポジ肉腫、ＣＮＳ腫瘍、卵巣癌、腎腫瘍またはＶＨＬ腫瘍に対して有効である。式(Ｉ)で示される化合物は、腫瘍増殖を阻害し、そしてとりわけ、腫瘍の転移拡散および微小転移の増殖の予防に適している。

表皮増殖因子(ＥＧＦ)に対するレセプターのチロシンキナーゼ活性の、または既述の他のチロシンプロテインキナーゼの、インヒビターとしての有効性により、式(Ｉ)で示される化合物は、とりわけ、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。これらの化合物は腫瘍を退行させることができ、そして腫瘍転移の形成および微小転移の増殖を防止し得る。これらの化合物は、とりわけ、表皮の過剰増殖(乾癬)の場合に、表皮性の新形成、例えば、乳房癌腫の処置において、および白血病において、使用され得る。さらに、式(Ｉ)で示される化合物は、数種の、または好ましくは単一のチロシンプロテインキナーゼ(複数も可)および／または(さらに)セリン／スレオニンプロテインキナーゼ(複数も可)が関与している場合、免疫系疾患を処置するために使用され得る；式(Ｉ)で示される化合物は、また、数種の、または好ましくは単一のチロシンプロテインキナーゼ(複数も可)および／または(さらに)セリン／スレオニンプロテインキナーゼ(複数も可)によるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の障害の処置にも使用され得る。

一般的に、本発明は、また、既述のプロテインキナーゼの阻害における式(Ｉ)で示される化合物の使用にも関する。

増殖阻害、例えば、腫瘍細胞または乾癬の場合の表皮細胞の増殖阻害は、一定の状況下で、１またはそれ以上の当該キナーゼの阻害に基づき得るし、あるいはさらなる未知のメカニズムが存在する可能性もある。

本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または１もしくはそれ以上の他の治療剤と組み合せて投与され得る；可能な組合せ治療(combination therapy)は、固定された組合せ剤の形態をとるか、または本発明化合物と１もしくはそれ以上の他の治療剤とが時間ずらして、もしくは互いに独立して投与されるか、あるいは固定された組合せ剤と１もしくはそれ以上の他の治療剤との組合せ投与の形態をとる。特に、式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、腫瘍治療の場合、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的治療の介在、またはこれらの組合せとの組合せで投与され得る。長期療法は、上記のように、他の処置方針との関係で補助薬療法としても同様に可能である。その他の可能な処置は、腫瘍退行後の患者の状態を維持する療法、あるいは例えば危険状態の患者での化学防御療法(chemopreventive therapy)である。

可能な組合せ剤のための治療剤は、とりわけ１またはそれ以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば、ポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼのインヒビター、とりわけセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣのインヒビター、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＰＫＩ１６６；ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７、またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１のインヒビター、サイトカイン、陰性増殖調整剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾール(letrozole)またはアナストロゾール (anastrozole))、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質との相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン(irinotecan)、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性剤、例えばパクリタキセル(paclitaxel)、ディスコデルモリド(discodermolide)またはエポチロン(epothirone)、アルキル化剤、抗腫瘍性抗代謝剤、例えばゲムシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(capecitabine)、白金化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管形成性化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばアレディア(AREDIA)(登録商標)またはゾメタ(ZOMETA)(登録商標)、およびトラスツズマブ(trastuzumab)などを含む群から選択される１または数種の化学療法剤であるが、これらに限定されるものではない。コード番号、一般名称または商品名により同定される活性剤の構造は、標準要約書である“メルクインデックス”の最新版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ(例えば、IMS World Publications)から知ることができる。対応するその内容を、参照により本明細書の一部とする。

本発明の好適な実施態様
本発明の下記の好適な実施態様において、一般的定義は、互いに独立して、得られる本発明の実施態様は好適なものとなるように、上記または下記の好適な定義により置換され得る。

Ｘが、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素または−ＣＯＯＷを意味し、Ｗはアルキルまたは水素を意味し；Ｙは、ＮＲ'、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ'は水素またはアルキルを意味し；Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはシクロアルキルアルキルを意味し、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり；あるいは、Ｒは、ＣＯＯＲ'、ＣＯＲ'、またはＣＯＮＲ'Ｒ''であり、ここで、Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、水素またはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基は、それぞれ、置換または非置換であり；そして、Ｑは、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロシクリルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である、式(Ｉ)で示される化合物、ならびにその塩が好ましい。

Ｘが、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素または−ＣＯＯＷを意味し、Ｗはアルキルまたは水素を意味し；Ｙは、ＮＲ'、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ'は水素またはアルキルを意味し；Ｒは、アリールを意味し；そして、Ｑは、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロシクリルであり、これらは、それぞれ、置換または非置換である、式(Ｉ)で示される化合物、ならびにその塩が非常に好ましい。

本発明は、特に、Ｘが、窒素原子(好ましい)を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；
Ａは、水素または−ＣＯＯＷを意味し、Ｗはアルキル、とりわけ低級アルキル、または水素を意味し；Ｒは、アリールを意味し；そして、Ｑは、アリールを意味する、式(Ｉ)で示される化合物、またはその塩に関する。

Ｘが、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素を意味し；Ｒは、ニトロまたはアミノにより置換されたフェニルを意味し；そして、Ｑは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロゲン、とりわけ塩素または臭素から選択される、１またはそれ以上の基(とりわけ１または２の基)により置換されたフェニルである、式(Ｉ)で示される化合物、またはその塩が好ましい。

Ｘが、窒素を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素を意味し；Ｒは、アリールを意味し；そしてＱは、アリール、アリール低級アルキルまたはヘテロシクリルを意味する、式(Ｉ)で示される化合物；またはその塩がさらに好ましく；ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、これらは、それぞれ、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルキル；低級アルキルアミノ低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；低級アルケニル；フェニル；ナフチル；ハロゲン低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；フェニル低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；カルバミル低級アルコキシ；カルボキシ低級アルコキシ；フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ；メルカプト、ニトロ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル低級アルコキシカルボニル；シアノ；Ｃ_８〜Ｃ_１２−アルコキシ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジフェニル低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；フェニルオキシ；ハロゲン低級アルキルオキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルピペラジニルカルボニル；モルホリニルカルボニル；低級アルキルピペラジニル低級アルキル；モルホリニル低級アルキル；低級アルキル メルカプト；ハロゲン低級アルキルメルカプト；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルカンスルホニル；ハロゲン低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ；低級アルキル−ピリミジニル；オキサゾリル；低級アルキルジオキソラニル；ピラゾリル；低級アルキルピラゾリル；２つの隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン−ジオキシ；ピリジル；ピペラジニル；低級アルキルピペラジニル；モルホリニル；フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロ−メチルにより置換された、フェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ；あるいは式Ｒ_３−Ｓ(Ｏ)_ｍ−(式中、Ｒ_３は低級アルキルであり、そしてｍは０、１または２である。)で示される基から選択される３までの置換基により置換されている。

Ｘが、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素を意味し；Ｒは、アミノにより置換されたフェニル、とりわけ４−アミノフェニルを意味し；そして、Ｑは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロゲン、とりわけ塩素または臭素から選択される、１またはそれ以上の基、とりわけ１または２の基、により置換されたフェニルである、式(Ｉ)で示される化合物が、とりわけ好ましい。

Ｘが、窒素原子を表すか、または基Ａを担持する炭素原子を意味し；Ａは、水素を意味し；Ｒは、ニトロ、アミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルピペラジニル低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルにより置換されたフェニルであり；そしてＱは、ベンジル、フェニルエチル；非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、１もしくはそれ以上の基により置換されたフェニル；ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されたピリジル；あるいはハロゲンおよび低級アルキルにより置換されたインドリルである、式(Ｉ)で示される化合物、
ならびにその塩が、特に好ましい。

また、ＹがＮＨ(イミノ)である、式(Ｉ)で示される化合物も、とりわけ好ましい。

実施例において示された式(Ｉ)で示される化合物から選択される化合物、または、少なくとも１つの塩形成基が存在することを条件として、その塩が非常に好ましい。

製造方法
特記しない限り、下記の方法において、Ｒ、Ａ、Ｑ、ＸおよびＹの記号は、それぞれ、式(Ｉ)で示される化合物について示された意義を有し、ここで、出発物質において好適と示された意義も、同様に、好ましい。

式(Ｉ)で示される化合物、またはそれらの塩は、既知の方法により製造され得るが、(これらの化合物に対しては新規)、ここでとりわけ、
a)式(ＩＩ)

〔式中、ＸおよびＲは、式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有し、そしてＬは、脱離基、例えば塩素を意味する。〕
で示される化合物を、式(ＩＩＩ)

〔式中、Ｑは、式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有し、そしてＹはＮＲ'、ＳまたはＯであり、Ｒ'は水素またはアルキルを示す。〕
で示されるアミン、フェノールまたはチオールと反応させ；必要ならば、式(ＩＩ)および／または(ＩＩＩ)で示される化合物中に存在する官能基であって、反応に関与すべきでない基が存在する場合には、これは保護された形態で存在し、そして、存在する保護基を、開裂させ；
そして、所望により、入手可能な式(Ｉ)で示される化合物は、異なる式(Ｉ)で示される化合物に変換され；入手可能な遊離の式(Ｉ)で示される化合物は、塩に変換され；式(Ｉ)で示される化合物の入手可能な塩は、別の塩または遊離の式(Ｉ)で示される化合物に変換され；そして／または、式(Ｉ)で示される化合物の入手可能な異性体混合物は、個別の異性体に分離される。

方法の詳細な記載
式(ＩＩ)または(ＩＩＩ)で示される化合物は、遊離の形態で存在するか、または、反応に関与すべきでない官能基の反応を予防すべきならば、関与しない官能基が保護された形態で存在し得る。

もし１またはそれ以上の他の官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、またはメルカプトなどは反応に関与すべきではないので、これらは、式(ＩＩ)で示される化合物において保護されているかまたは保護されている必要があるならば、その保護基は、ペプチド化合物、およびセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されるものである。これらの保護基は、既に、前駆体において存在し得、そして、不所望の二次反応、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して関係する官能基を保護すべきである。

変換が防止されるべき出発物質における官能基のための保護基は、とりわけ、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリンまたは核酸誘導体および糖の合成において通常使用される、慣用的保護基を含む。一定の場合において、保護基は、この保護に加えて、選択的な、例えば立体選択的な反応の進行をもたらし得る。容易に、すなわち不所望の二次的反応なしに、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性による、例えば生理学的条件に類似した条件下での、除去に役立つことおよびそれらは最終生成物中に存在しないことが、保護基の特徴である。

当業者は、保護基が、前記または後記の反応に適していることを知っているか、または容易に確立することができる。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、標準的参照研究、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1991, in T. W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Son Inc., 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (有機化学の方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate：Monosac charide und Derivate", (炭水化物：モノサッカライドおよび誘導体の化学) Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.に記載されている。

式(ＩＩ)で示される化合物における脱離基は、好ましくは、ハロゲン、とりわけ臭素、または主として塩素またはヨウ素である。他の脱離基、例えば、アリール−またはアルキル−スルホニル基、例えば、４−トルエン−スルホニルも考えられる。

式(ＩＩ)で示される化合物と式(ＩＩＩ)(Ｙ＝ＮＲ')のアミンとの間の反応は、好ましくは、適当な極性溶媒中、とりわけアルコール、とりわけ低級アルカノール、例えばメタノール、プロパノール、イソプロパノールもしくは特にエタノールもしくはｎ−ブタノール、またはそれらの混合物中で、あるいは、とりわけ、反応物の１つが液体の形態で存在する場合に、溶媒を添加することなく融解物(melt)中で；上昇した温度で、好ましくは約６０℃〜関係する反応混合物の還流温度で、例えば還流下で、または約７０〜１２０℃の温度で、行われる。式(ＩＩＩ)の化合物は、また、塩、例えば強酸、例えばハロゲン化水素との酸付加塩、例えば塩酸の塩として存在し得、または関係する酸は、例えば適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンの存在下で、反応混合物に加えられ得る。Ｌがヨウ素である場合には、反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えばトルエン中で、塩基、とりわけ炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸二カリウムの存在下で、触媒量の適当な貴金属触媒複合体、例えばテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムの存在下で、上昇した温度、とりわけ８０〜１１５℃にて行われる。

式(ＩＩ)で示される化合物と式(ＩＩＩ)(Ｙ＝Ｏ)のフェノールとの間の反応は、好ましくは、Russ. Chem. Rev. 43, 679-689 (1974)において記載されたように、Ullmannエーテル合成の条件下で、代わりに、銅塩の存在下で行われる。いくつかの場合においては、反応は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、式(ＩＩ)で示される化合物および式(ＩＩＩ)(Ｙ＝Ｏ)で示される化合物を加熱することにより達成され得る。

式(ＩＩ)で示される化合物と式(ＩＩＩ)(Ｙ＝Ｓ)で示される化合物との反応は、好ましくは、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＨＭＰＴ中で、必要ならば、適当な触媒、例えばパラジウム複合体 テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(Ｏ)の存在下で、既知の方法により行われる。

反応
所望により行われる追加的な工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在し得るか、または例えば上記のａ)に記載された１もしくはそれ以上の保護基により保護され得る。次いで、保護基は、上記のａ)で記載された方法の１つにしたがって、全体的または部分的に除去される。

アリール基中に置換基としてニトロ基が存在する式(Ｉ)で示される化合物を、ニトロ基の代わりにアミノ基が存在する対応する化合物へと水素化により反応させてもよい。この場合において水素化は、適当な触媒、例えばラネー触媒、例えばラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、および／またはジ−低級アルキル−イミダゾリジノン、例えば１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン(ＤＭＥＵ)中で、好ましくは０〜５０℃の温度で、例えば室温で元素性水素(Ｈ_２)を用いて、ここで、圧力は、上昇または減少させてもよく、好ましくは常圧である；あるいは、適当な溶媒アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール中で、１０℃〜反応混合物の還流温度の間の適当な温度で、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で、例えばスズ(ＩＩ)塩、例えば塩化スズ(ＩＩ)の反応により発生した発生期水素(nascent hydrogen)を用いて、行われる。

塩形成基を有する式(Ｉ)で示される化合物の塩は、自体公知の方法で製造され得る。したがって、式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩は、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬での処理により得られ得、そして陽イオンを有する塩は、例えば金属塩、塩基または陽イオン交換剤での処理により得られ得る。塩は、通常、例えば適当な塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、−重炭酸塩、または−水酸化物、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理による酸付加塩の場合において、または塩基を有する塩の場合において、遊離の化合物に変換され得る。

立体異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体の混合物は、適当な分離方法により、自体公知の方法でそれらの対応する異性体へと分離され得る。ジアステレオ異性体の混合物は、分別晶出、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手順により、それぞれのジアステレオ異性体へと分離され得る。この分離は、出発化合物の１つの段階で、または式(Ｉ)で示される化合物自体において、行われ得る。エナンチオマーは、例えば、純粋なエナンチオマーのキラル酸でのジアステレオ異性体の塩の形成を介して、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を用いるＨＰＬＣにより、分離され得る。

Ｒがフェニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、とりわけフェニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−メチルである式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒがフェニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｈである式(Ｉ)で示される化合物に、例えば適当な塩基、例えばＬｉＯＨの存在下で、必要ならば適当な溶媒、例えばジオキサン存在下で加水分解により変換され得る。この式(Ｉ)で示される遊離酸は、文献既知の方法を用いて、他の誘導体、とりわけカルボン酸エステルおよびカルボン酸アミドの製造のための化合物(educt)として機能し得る。この種類のカルボン酸アミド、すなわちＲがフェニル−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''である式(Ｉ)で示される化合物は、既知の方法により、Ｒがフェニル−ＣＨ_２−ＮＲ'Ｒ''である式(Ｉ)で示される化合物へと、適当な還元剤、例えばテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムにより、変換され得る。

一般的条件
ここで記載したすべての工程は、既知の反応条件、好ましくは明示的に記載された条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用された試薬に対して不活性であり、かつ、それらを溶解することができるもの、の不存在下または通常存在下で、反応および／または反応物質の種類に依存して、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には陽イオン交換剤、例えばＨ^＋形態のもの、の不存在下または存在下で、低下した、通常の、または上昇した温度、例えば−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜６０℃、室温で、−２０〜４０℃または使用された溶媒の沸点で、大気圧または密閉容器中で、必要ならば加圧下で、および／または不活性、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行われ得る。

塩は、これらが塩形成基を含む場合には、すべての出発化合物および中間体において存在し得る。反応が妨害されない限りは、塩は、また、このような化合物の反応中にも存在し得る。

すべての反応段階で、生じた異性体混合物は、それらの個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーへと、または異性体の任意の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物へと、典型的には、「さらなる方法」で記載したように、分離され得る。

一定の場合において、典型的には脱水素化反応またはアルドール反応において、例えば個々の異性体のより容易な回収を可能にする立体選択的反応を達成することができる。

目的とする反応に適したものから選択され得る溶媒としては、方法の記載において特記しない限り、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばジエチルアセテート、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液状芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、典型的にはアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、塩基、典型的には複素環性窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、あるいはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液が挙げられる。このような溶媒は、また、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分液操作においても使用され得る。

本発明は、また、中間体として任意の段階で入手可能な化合物から出発して工程が省略されるか、または任意の段階で中断されるか、または反応条件下で出発物質を形成させるか、または反応性誘導体もしくは塩の形態で該出発物質が使用されるか、それらの方法の条件下で本発明にしたがう方法により入手可能な化合物を製造し、そしてさらに、インサイツ(in situ)で該化合物を製造する、方法の実施態様に関する。好適な実施態様において、前記の好適、特にとりわけ好適、主として好適および／または上のすべての好適として記載された化合物をもたらす出発化合物から開始される。

好適な実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、実施例において定義された方法および工程にしたがって製造される。

式(Ｉ)で示される化合物(それらの塩を含む)は、また、水和物からも入手可能であるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用された溶媒(溶媒和物として存在する)を含み得る。

医薬製剤、方法、および使用
本発明は、また、活性成分として式(Ｉ)で示される化合物を含み、そして、とりわけ冒頭に記載した疾患の処置において使用され得る医薬製剤に関する。温血動物、とりわけヒトへの、経腸投与、例えば鼻孔内、口腔内、直腸内または、とりわけ、経口投与のための、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための製剤が、とりわけ好ましい。該製剤は、単独で、または、薬学的に許容される担体とともに、活性成分を含む。活性成分の投与量は、処置されるべき疾患、および種、年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、および投与様式に依存する。

本発明は、また、とりわけ上記の疾患の１つに対する、ヒトまたは動物の予防またはとりわけ治療的処置方法において使用するための医薬製剤、(とりわけ腫瘍の処置のための組成物の形態での)その製造方法、および上記の疾患、主として腫瘍疾患、とりわけ上記のものの処置方法に関する。

本発明は、また、活性構成成分(活性成分)として式(Ｉ)で示される化合物を含有する医薬製剤の製造のための式(Ｉ)で示される化合物の製造方法および使用に関する。

チロシンまたはセリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、例えば乾癬またはとりわけ腫瘍疾患を患う、温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に適した医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに、それに応じて有効量の式(Ｉ)で示される化合物、または塩形成基が存在する場合には、薬学的に許容されるその塩、を含んでなる組成物が好ましい。

チロシンまたはセリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ腫瘍疾患、および温血動物、とりわけヒト、または処置を必要とする商業的に有用な温血動物、とりわけこの種類の疾患を患うもの、の他の増殖性疾患の予防的または特に治療的処置のための医薬組成物であって、当該疾患に対して予防的またはとりわけ治療的に有効な量の活性成分として、新規の式(Ｉ)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含んでなる組成物が、同様に好ましい。

医薬製剤は、約０.０００００１％〜９５％の活性成分を含有し、ここで、単回投与形態の投与は、好ましくは、約０.００００１％〜９０％の、そして複数回投与形態の投与は、好ましくは、非経腸投与のための製剤の場合において約０.０００１〜０.５％の、または経腸投与のための製剤の場合においては１％〜２０％の、活性成分を有する。単位投与形態は、例えば、被覆されたおよび被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセル剤である。さらなる投与形態は、例えば、軟膏剤、スプレー剤などである。例は、約０.０００２ｇ〜約１.０ｇの活性成分を含有するカプセル剤である。

本発明の医薬製剤は、自体公知の方法で、例えば慣用的な混合、造粒、被覆化、溶解または凍結乾燥工程により製造される。

例えば単独で、または担体、例えばマンニトールとともに活性成分を含有する凍結乾燥製剤の場合において、使用前に調製され得る、活性成分の溶液、および懸濁液または分散体、とりわけ等張水溶液、分散体または懸濁液の使用が好ましい。

経口投与のための医薬組成物は、例えば、活性成分を１またはそれ以上の固体担体と組み合せること、必要ならば得られる混合物を造粒すること、混合物または顆粒を加工すること、所望により、さらなる追加的賦形剤を加えることにより錠剤または錠剤核を形成させることにより、得られ得る。

適当な担体は、とりわけ充填剤、例えば糖、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により崩壊剤、例えば上記のスターチ、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。

経口投与可能な医薬組成物としては、また、ゼラチンからなる硬カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟、密閉カプセルが挙げられる。硬カプセルは、例えば充填剤、例えばコーンスターチ、結合剤、および／または流動促進剤(glidant)、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、ならびに必要ならば安定化剤と混合された、顆粒の形態の活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル中に溶解または懸濁させ、これに、安定化剤および洗浄剤も加えられ得る。

適当な直腸投与可能な医薬製剤は、例えば、活性成分と坐剤の基材の組合せからなる坐剤である。適当な坐剤の基材は、例えば、天然または合成の、トリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。

非経腸投与に適した製剤は、主として、水溶性の形態、例えば水溶性塩の形態の活性成分の[例えば生理的食塩水中で、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)３００またはＰＥＧ４００中で溶液を希釈することにより入手可能な]水性溶液、あるいは増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および適当な場合には安定化剤を含有する注射可能な水性懸濁液である。

例えば非経腸投与のために使用される溶液は、また、注入溶液としても使用され得る。

本発明は、同様に、上記の病理学的状態、とりわけチロシン−またはセリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する腫瘍疾患の１つの処置方法に関する。Ａ 式(Ｉ)で示される化合物は、単独または医薬組成物の形態で、予防的または治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、投与され得、該化合物は、とりわけ、医薬組成物の形態で使用される。約７０ｋｇの体重を有する個体の場合において、本発明の化合物の投与量は、約０.１ｍｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇである。投与は、１日１回または数回、例えば１日１〜３回、または時間をあけて、好ましくは１〜４週間毎、例えば毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎である。

本発明は、また、特に、１またはそれ以上の上記の疾患の治療的および予防的処置のための、単独または少なくとも１つの薬学的に使用可能な担体を含有する医薬製剤の形態の、式(Ｉ)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ好適な化合物として示された式(Ｉ)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、の使用に関する。

本発明は、また、特に、１またはそれ以上の上記の疾患の治療的および予防的処置のための医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ好適な化合物として示された式(Ｉ)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、の使用に関する。

それぞれの場合において使用されるべき好適な投与量、組成物、および医薬製剤(医薬)は、上に記載したとおりである。

出発物質
式(ＩＩ)の出発物質は、既知であるか、商品として入手可能であるか、または既知の方法と同様に製造され得、ここで、必要ならば、保護基が、適当な時点で、上に記載した方法と同様に導入、使用および開裂され得る。

式(ＩＩ)の出発物質は、既知の方法により製造され得、あるいはそれらは既知であるかまたは商品として入手可能である。

特に、Ｘが窒素を表し、そして残りの基は記載の通りに定義された、式(ＩＩ)で示される化合物は、下記の方法により製造され得る。

式(ＩＶ)

で示されるヒドロキシアミノピリミジン化合物を、式(Ｖ)

〔式中、Ｒは式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有する。〕
で示される反応性カルボン酸の誘導体と、適当な溶媒または溶媒混合物中で、例えば三級窒素塩基、例えばピリジン中で、好ましくは酸素の不存在下で、例えばアルゴンのような不活性ガス下で、上昇した温度、例えば３０℃〜反応混合物の還流温度にて、とりわけ還流温度にて反応させる。

その方法によって、式(ＶＩ)

〔式中、Ｒは式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有する。〕
で示される化合物が得られる。

式(Ｖ)で示されるカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、特に、Ｒが式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有する対応する酸ハライド、例えばＲ−(Ｃ＝Ｏ)Ｃｌで示される対応する酸クロライドであると理解される。このような反応性カルボン酸誘導体は既知であるか、既知の方法にしたがってまたは既知の方法と同様に製造され得るか、あるいは商品として入手可能である。

次いで、かくして入手可能な式(ＶＩ)の化合物を、さらに、インサイツまたは単離後に、脱離基Ｌを導入する試薬、例えば式(ＶＩＩ)および(ＶＩＩＩ)

〔式中、Ｌは式(ＩＩ)で示される化合物について与えられた意義を有する。〕
を有する化合物から選択される化合物と、とりわけ塩化ホスホリルのようなホスホリルハライド、または塩化スルホニルのようなスルホニルハライドとさらに反応させ、それによって、式(ＶＩ)で示される化合物のヒドロキシ基の代わりに脱離基Ｌを導入する場合、対応する式(ＩＩ)で示される化合物が得られる。

反応は、とりわけ、適当な溶媒または溶媒混合物中で、例えば三級窒素塩基、例えばピリジン中で、好ましくは酸素の非存在下で、例えばアルゴンのような不活性ガス下で、上昇した温度、例えば３０℃〜反応混合物の還流温度にて、とりわけ還流温度にて行われる。

必要な場合には、出発物質中の官能基は、また、保護基により保護され、そして存在する保護基は、適当な時点で除去される。使用される保護基、それらの導入および開裂は、式(Ｉ)で示される化合物の導入のために上で記載された通りである。

Ｘが基Ａを担持する炭素原子である、式(ＩＩ)で示される化合物は、下記の方法により製造され得る。

式(ＩＸ)

〔Ｒは、式(Ｉ)で与えられた意義を有し、そしてＹはアルキル、とりわけ低級アルキル、例えばエチルである。〕
で示されるβ−ケトエステルを、塩化チオニルのようなチオニルハライドを用いて、式(Ｘ)

〔式中、ＲおよびＹは、式(ＩＸ)で与えられた意義を有し、そしてＨａｌはハロゲン、とりわけ塩素である。〕
で示される化合物へと変換する；この反応は、既知の条件下で起こる(例えば、J. Heterocycl. Chem. 22, 1621-1630 (1985)参照)。

続いて、式(Ｘ)で示される化合物を、式(ＸＩ)

〔式中、Ｍｅはアルカリ金属、とりわけナトリウムであり、そしてＡ'は−ＣＯＯＷを意味し、Ｗは、アルキル(好ましくは；とりわけ低級アルキル、例えばエチル)、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを意味し、ここでこれらの基は、それぞれ、非置換または置換されている。〕
で示されるアルカリ金属塩と、慣用的条件下で反応させ(例えば、Chem. Ber. 95, 307-318 (1962)参照)、それによって、式(ＸＩＩ)

〔式中、Ｒは式(Ｉ)で示される化合物について与えられる意義を有し、そしてＡ'は式(ＸＩ)で定義された通りである。〕
で示される化合物を製造する。

式(ＸＩＩ)の化合物は、その後、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばジ−低級アルキルカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中で、ギ酸の存在下でホルムアミドを用いて、上昇した温度にて、例えば１００〜１５０℃にて、必要ならば加圧下で、式(ＸＩＩＩ)

〔式中、ＲおよびＡ'は、式(ＸＩＩ)で与えられた意義を有する。〕
で示される化合物へと、変換される。

続いて、式(ＩＩ)で定義されたような、脱離基Ｌは、式(ＩＩ)で示される化合物への、式(ＶＩ)で示される化合物の変換について上で記載された条件と同様の条件下で導入され、式(ＩＩ)の範囲内である式(ＩＩ^＊)：

で示される化合物が得られる。

式(ＩＩ^＊)において、Ａ'およびＲは、式(ＸＩＩ)で与えられた意義を有するが、Ｌは、脱離基、好ましくはハロゲン、とりわけ塩素を意味する。

Ｙが、水素を意味するＡを担持する炭素原子である、式(ＩＩ)で示される化合物を得るために、けん化および脱カルボキシル化を、既知の方法にしたがって、例えば実施例８ａ２で記載された条件下で、行うことが必要である(例えば、けん化について、Chem. Ber. 95, 307-318 (1962)、脱カルボキシル化について、Helv. Chim. Acta 33, 130 (1950)、または、Bull. Soc. Chim. Fr. 1987, 339-349)。かくして式(ＩＩ^＊＊)

で示される化合物は得られ、これは同様に式(ＩＩ)の範囲内であり、ここで、ＲおよびＬは、式(Ｉ)で示される化合物について与えられた意義を有する。

その後に、当該試薬により脱離基Ｌを導入するために、式(ＸＩＩＩ)で示される化合物を脱カルボキシル化することも可能であり、これによって、式(ＩＩ^＊＊)で示される化合物は、同様に得られる。

式(ＩＶ)で示される化合物は、４,６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、例えば、M. Ishidate et al., Chem. Pharm. Bull. 8, 137-139 (1960)にしたがって、塩化スズ(ＩＩ)での還元により製造され得る。式(ＩＸ)で示されるβ−ケトエステルは、同様に、既知であるか、既知の方法により製造され得るか、または商品として入手可能である。

実施例：
下記の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法においてもそれらの範囲を制限することを意図していない。

特記しない限り、すべてのＩＲスペクトルデータは、ＫＢｒにおいて測定される。ＮＭＲ：^＊)推定に基づく分類。融点は補正されていない。溶媒または溶出液の容積比は、容積の比率(ｖ／ｖ)で与えられる。特記しない限り、温度は摂氏で与えられる(℃)。特記しない限り、反応は室温で行われる。

実施例１：
３−{２'−(４''−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール：
０.５７４ｇ(１.６４ｍｍｏｌ)の３−{２'−(４''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノールを、約２０ｍｌのＴＨＦ中の、１.６ｍｌの触媒懸濁液(エタノール性ラネーニッケル)とともに懸濁させ、そして常圧でＨ_２下で一夜振盪する。溶液を吸引濾過し、そして濾液を約５０ｍｌのＨ_２Ｏと混合すると、明褐色の沈澱が形成され、これを吸引濾過する。数日後、濾液中に暗褐色の沈澱が形成される。これを吸引濾過する。さらに、ベージュ色の固体が濾液から沈澱する。これを分離し、そして高度真空中で乾燥する。融点：約２８５℃；¹H-NMR (300 MHz, DMSO):9.96, 9.39 (s, NH, OH); 8.41 (s, H-C(5')); 7.88 (dd, J=1.8, 8.7, H-C(3'')); 7.47 (pseudo t, J=2,2, H-C(2)); 7.30 (dd, J=8.1, 1.1, 1H); 7.12 (pseudo t, J=8.1, H-C(5)); 6.72 (dd, J=6.9, 1.8, H-C(2'')); 6.48 (m, 1H); 6.08 (s, NH₂)。

実施例１ａ：
３−{２'−(４''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール：
４５２ｍｇ(１.６４ｍｍｏｌ)の７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、約１００ｍｌのｎ−ブタノール中の、５８７ｍｇ(５.３８ｍｍｏｌ)の３−アミノフェノール(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、そして、９０分間加熱還流する。室温まで冷却後、紫色の残渣を吸引濾過する。これを少量のｎ−ブタノールで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。融点：＞２５０℃；Ｃ_１７Ｈ_１１Ｎ_５Ｏ_４(３４９.３１)についての元素分析計算値：Ｃ ５８.４５、Ｈ ３.１７、Ｎ ２０.０５、Ｏ １８.３２；検出値：Ｃ ５７.８９、Ｈ ３.３６、Ｎ １９.８８、Ｏ １８.１９。

出発物質は次のように製造される：

７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
６.８３ｇ(４１.８ｍｍｏｌ)の５−アミノ−４,６−ジヒドロキシピリミジン(４,６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン(Aldrich, Switzerland)から、塩化スズ(ＩＩ)での還元により、M. Ishidate et al., Chem. Pharm. Bull. 8, 137-139 (1960)にしたがって製造された)を、約１００ｍｌの無水ピリジン中に溶解させ、９.８４ｇ(５２.９ｍｍｏｌ)の４−ニトロベンゾイルクロライドと混合し、アルゴン雰囲気下で約１時間加熱還流し、７５℃で蒸発により濃縮する。７５ｍｌのオキシ塩化リンを暗赤色の残渣に加え、そして、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流する。冷却後、反応混合液を蒸発により濃縮し(Ｔ＜６０℃)、その後、ＮａＯＡｃ／氷混合物に、一定に撹拌しながら加える。懸濁液をＮａＯＡｃでｐＨ５に調節し、そして吸引濾過する。残渣を、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄する。高度真空中で乾燥した残渣を、約１５０ｍｌのＥｔＯＨ中で沸騰させ、温めながら吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する。褐色の固体が得られる。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ペンタン ９０：１０ − ７５：２５)により精製すると、無色から淡黄色の針状晶として標題の化合物を得る。融点：２３１℃。

実施例２：
７−(３''−クロロアニリノ)−２−(４'−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン塩酸塩：
１.６１ｇ(４.４ｍｍｏｌ)の７−(３''−クロロアニリノ)−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、水浴において、約１０ｍｌの濃塩酸および１０ｍｌのエタノール中に室温で懸濁させる。２.５０ｇのＳｎＣｌ_２を加えた後に、水浴を約８０℃に加熱する。約１００分後、４０ｍｌの濃塩酸を加え、そして水浴をはずす。室温まで冷却した懸濁液を吸引濾過し、そして、残渣を高度真空中で乾燥する。残渣を、再び、Ｈ_２Ｏ中に懸濁させ、静置し、吸引濾過し、そして残渣を高度真空中で乾燥する。融点：２６０〜２７０℃(部分的に分解)。¹H-NMR (300 MHz, DMSO):10.36, (s, NH); 8.50 (s, H-C(5)); 8.16 (m , H-C(2'')); 7.95 (d, J=8.7, H-C(2')); 7.85 (dd, J=2, 0.9, 1H); 7.34 (pseudo t, J=8.1, H-C(5'')); 7.12 (ddd, J=6.3, 2, 0.9, 1H); 6.9 (d, J=8.8, H-C(3'))。

実施例２ａ：
７−(３''−クロロアニリノ)−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
１５０ｍｇ(０.５４ｍｍｏｌ)の７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、約３０ｍｌのｎ−ブタノール中の、０.１７ｍｌ(１.６ｍｍｏｌ)の３−クロロアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、そして約２時間加熱還流する。温浴をはずした後に、固体が沈澱する。固体を吸引濾過し、少量のｎ−ブタノールで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。融点：２８２〜２８７℃。Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＮ_５Ｏ_３(３７６.７６)についての元素分析計算値：Ｃ ５５.５２、Ｈ ２.７４、Ｎ １９.０４、Ｏ １３.０５；検出値 Ｃ ５５.１５ Ｈ ３.０４、Ｎ １８.５９、Ｏ １３.９８。

実施例３：
４−{２'−(４''−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール：
３５０ｍｇ(１.０ｍｍｏｌ)の４−{２'−(４''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノールを、１００ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＤＭＥＵ中で懸濁させ、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル触媒(エタノール性懸濁液)と混合し、そして常圧にてＨ_２で週末にわたって振盪する。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そして約１５０ｍｌのＨ_２Ｏと混合する。再び、得られた懸濁液を吸引濾過し、残渣をＨ_２Ｏで洗浄し、そして高度真空下で乾燥する。再び、粗生成物を温ＴＨＦ中に溶解させ、そして、直ちに吸引濾過する。この濾液を蒸発により濃縮し、そして、赤みを帯びた残渣を高度真空中で１５０℃にて乾燥する。融点：＞２５０℃。ＩＲ：３４４６ｗ、３３１１ｗ、３１９４ｗ、１６１８ｓ、１５０９ｓ、１４８３ｓ、１４３９ｍ、１３２２ｍ、１３１２ｍ、１２６７ｍ、１２２５ｍ、１１７１ｗ、１０８０ｗ。

実施例３ａ：
４−{２'−(４''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール：
２.２２ｇ(８.０ｍｍｏｌ)の７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、３５０ｍｌのｎ−ブタノール中の、２.５８ｇ(２３.６ｍｍｏｌ)の４−アミノフェノール(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに、３時間加熱還流する。赤橙色の懸濁液を、室温まで冷却する。その後、それを吸引濾過し、残渣を高度真空中で乾燥し(融点 ＞３００℃)、次いで、約４０ｍｌの９８％ＥｔＯＨ(約７０℃)中で懸濁させ、吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する[結晶、融点＞３００℃]。ＩＲ：３３６０ｗ、３１７８ｗ、１６３０ｍ、１６０７ｍ、１５１８ｍ、１４８２ｗ、１３４８ｍ、１２１７ｍ、１０７９ｗ、１０４５ｗ、８５５ｗ、７１０ｗ、５１６ｗ。

実施例４：
７−(４''−クロロアニリノ)−２−(４'−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
０.５３６ｇ(２.９３ｍｍｏｌ)の７−(４''−クロロアニリノ)−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、約１５ｍｌのＤＭＥＵおよび約７５ｍｌのＴＨＦ中の、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル触媒(エタノール性懸濁液)とともに懸濁させ、そして常圧にてＨ_２下で２２時間振盪し、次いで、吸引濾過する。残渣を濃縮し、そしてＨ_２Ｏと混合する。かくして得られた懸濁液を再び吸引濾過し、高度真空中で乾燥し、ＴＨＦ中で溶解し、ＭｅＯＨと混合する。かくして得られた懸濁液を吸引濾過する。残渣を高度真空中で乾燥する；融点：２９６〜３０１℃。

実施例４ａ：
７−(４''−クロロアニリノ)−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
１.９９ｇ(７.２ｍｍｏｌ)の７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンを、約３００ｍｌのｎ−ブタノール中の、２.７５ｇ(２１.６ｍｍｏｌ)の４−クロロアニリン(Fluka, Switzerland)とともに９０分間加熱還流する。室温まで冷却後、懸濁液を吸引濾過し、そして残渣を少量のメタノールおよび多量のＥｔＯＨで洗浄し、高度真空中で乾燥し、次いで、約４００ｍｌのＤＭＳＯ中で乾燥し、そして熱いうちに濾過する。濾液から薄片が沈澱する；融点：約３００℃。¹H-NMR (300 MHz, DMSO):10.6 (s, NH); 8.57 (s, H-C(5)); 8.49 (d, J=8.9, 2H); 8.43 (d, J=9.0, 2H); 7.98 (d, J=9.0, H-C(2'')); 7.44 (d, J=8.8, H-C(3''))。

さらなる実施例：
式Ａで表される下記の化合物は、上記の実施例および方法と同様に、７−クロロ−２−(４'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンの代わりに、７−クロロ−２−(３'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン(製造のために、脚注１０参照)を用いて製造される。式Ａの化合物から、還元により式Ｂの化合物が得られる：

^１Ｈ−ＮＭＲシグナル(300 MHz, DMSO-d₆)
実施例５: 10.18, 9.44 (s, NH, OH); 8.49 (s,- H-C(5'); 7.47 (pseudo t, J=2.1, 1H); 7.41 (pseudo t, J=1.9, 1H); 7.39-7.11 (m, 3H); 7.14 (pseudo t, J=8.1, H-C(5); 6.83 (ddd, J =8.0, 2.3, 1.0, 1H); 6.52 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.9, H-C(6)); 5.55 (s, NH₂)。
実施例５ａ: 10.32, 9.45 (s, NH, OH); 8.98 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 8.58 (pseudo d, J=7.3, 1H); 8.55 (s, H-C(5')); 8.50 (d x pseudo t, J=8.4, 1.2, 1H); 7.97 (pseudo t, J=8.0, H-C(5'')); 7.49 (pseudo t, J=2.0, H-C(2)); 7.34 (d x pseudo d, J=8.0, 1.2, H-C(4)); 7.16 (pseudo t, J=8.1, H-C(5)); 6.55 (d x pseudo d, J=7.6, 2.1, H-C(6))。
実施例６: 10.51 (s, NH); 8.56 (s, H-C(5)); 8.71 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 7.88 (ddd, J=8.3, 2.1, 0.9, 1H); 7.43-7.36 (m, 3H); 7.28 (pseudo t, J=7.8, H-C(5')); 7.15 (ddd, J=8.0, 2.1, 0.9, 1H); 6.84 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.1, 1H); 5.56 (s, NH₂)。
実施例６ａ: 10.60 (s, NH); 8.96 (pseudo t, J=1.9, H-C(2')); 8.62 (s, H-C(5)); 8.58 (pseudo d, J=7.7, 1H); 8.49 (ddd, J=8.3, 2.3, 0.9, 1H); 8.18 (pseudo t, J=2.0, H-C(2'')); 7.96 (pseudo t, J=8.0, H-C(5')); 7.88 (pseudo d, J=7.7, H-C(6'')); 7.41 (pseudo t, J=8.1, H-C(5'')); 7.17 (pseudo d, J=8.2, H-C(4''))。
実施例７: 10.02, 9.04 (s, NH, OH); 8.42 (s, H-C(5')); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.29-7.20 (m, 2H); 6.91 (d, J=8.8, 1H); 6.83 (dd, J=8.0, 1.0, 1H); 5.53 (s, NH₂); 3.78 (s, CH₃O)。
実施例７ａ: 10.19, 9.07 (s, NH, OH); 8.95 (pseudo t, J=1.8, H-C(2'')); 8.57 (pseudo d, J=7.8, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H); 7.96 (t, J=8.1, H-C(5'')); 7.24 (d, J=2.6, H-C(6)); 7.24 (dd, J=8.8, 2.6, H-C(4)); 6.93 (d, J=8.8, H-C(3)); 3.79 (s, H₃C)。

^１)化合物名：３−{２'−(３''−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール；最後のさらなる精製段階：粉末として適用された１０ｇのシリカゲル上に吸着させた後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール １００：０ − ９５：５で溶出した、カラムクロマトグラフィー。
^２)部分的に分解。
^３)化合物名：３−{２'−(３''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール：
^４)２９０℃付近で板状晶を形成し、次いで、これは３０７〜３１３℃付近で融解する。

^５)化合物名：７−(３''−クロロアニリノ)−２−(３'−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
^６)化合物名：７−(３''−クロロアニリノ)−２−(３'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン：
^７)最後のさらなる精製段階：シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール ９９：１ − ９６：４。
^８)化合物名：２−メトキシ−５−{２'−(３''−アミノフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール。
^９)化合物名：２−メトキシ−５−{２'−(３''−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−７'−イルアミノ}フェノール。

^１０)７−クロロ−２−(３'−ニトロフェニル)オキサゾロ[５,４−ｄ]ピリミジンの製造：
２.２５ｇ(１７.７ｍｍｏｌ)の５−アミノ−４,６−ジヒドロキシピリミジン(製造については、実施例１ｂ)参照)を、約１００ｍｌの無水ピリジン中に、３.７３ｇ(２０.０ｍｍｏｌ)の３−ニトロベンゾイルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)とともに懸濁させ、アルゴン雰囲気下で１時間加熱還流し、次いで、７℃にて蒸発により濃縮し、そして高度真空中で乾燥する。残渣を、アルゴン雰囲気下で約１００ｍｌのオキシ塩化リン中で２時間近く加熱還流し、蒸発により濃縮し(Ｔ＜６０℃)、次いで、一定に撹拌しながらＮａＯＡｃ／氷混合物に加える。懸濁液をＮａＯＡｃでｐＨ５に調節し、一夜静置し、そして翌日に吸引濾過する。残渣をＨ_２Ｏで洗浄し、多量のエタノール中で煮沸し、熱いうちに濾過する。冷蔵庫中で濾液を１週間放置し、吸引濾過し、そして残渣を高度真空中で乾燥する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタン １：０ − ２：１)により後処理すると、標題の化合物を得る：融点 １４４−１４７℃。
^１１)２６０℃付近で結晶を形成し、次いで、これは３２３〜３２５℃付近で融解する。

実施例８：
４−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン：
０.９５ｇ(２.５ｍｍｏｌ)の４−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、約５０ｍｌのＴＨＦ、２ｍｌのトリエチルアミンおよび２ｍｌのＤＭＥＵ中で懸濁させ、スパチュラの先端ほどの触媒懸濁液(エタノール性ラネーニッケル)と混合し、そして常圧にてＨ_２下で一夜振盪する。懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通して吸引濾過し、蒸発により濃縮し、Ｈ_２Ｏと混合し、５％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調節し、吸引濾過し、そして残渣を多量のＨ_２Ｏで洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(アセトン中に溶解させ、そしてシリカゲル吸着質としてカラムに加える。シリカゲル。ペンタン：酢酸エチル＝３：２)により後処理する。融点：２２９〜２３２℃。

実施例８ａ：
４−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン：
１.６５ｇ(５.９ｍｍｏｌ)の４−クロロ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、１００ｍｌの１−ブタノール中の、２.２ｍｌの４−クロロ−２−フルオロアニリンとともに、沸騰するまで約４時間加熱する。混合物を冷却し、そして吸引濾過する。残渣を、連続的に多量の１−ブタノール、メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。粗生成物を酢酸から再結晶する。融点：＞２５０℃。¹H-NMR (500 MHz, DMSO)^†:10.0 (s, NH); 8.41 (s, H-C(2)); 8.36 (d, J=9.1, H-C(2')); 8.08 (d, J=9.0, H-C(3')); 7.82 (pseudo t, J=8.6, H-C(6'')); 7.78 (s, H-C(5)); 7.57 (dd, J=10.4, 2.4, H-C(3'')); 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 1.1, H-C(5''))。
^†ＨＥＴＣＯＲおよびロングレンジＨＥＴＣＯＲ実験に基づく分類。

出発物質は次のように製造される：

８ａ１：４−クロロ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン：
１３.５ｇの４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、約２００ｍｌのオキシ塩化リン(Fluka, Buchs)中で１.５時間加熱還流する。その後、反応混合液を開放系で３日間静置し、次いで、４ｋｇの氷に加える。懸濁液を吸引濾過し、そして多量のＨ_２Ｏで洗浄する。生成物を約２００℃および約０.１ｍｂａｒにて昇華させる。昇華物は、淡黄色の非結晶性針状物からなる：融点：２４５℃以上(分解)。¹H-NMR (300 MHz, DMSO):8.91 (s, H-C(2)); 8.40, 8.31 (d, J=9.2, H-C(2', 3')); 8.09 (s, H-C(5))。

８ａ２：４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン：
２１ｇの４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸を、加熱しながら約２００ｍｌのピリジン中に溶解させ、その後、８０℃にて蒸発により濃縮する。残渣を１９０℃で、一定の窒素気流を用いて、５００ｍｌのキノリン中で、１時間加熱し、これを１ｇのＣｕ_２Ｏ(Aldrich, Buchs)を有する硫酸マグネシウムで乾燥する。反応混合物を冷却し、そして、１リットルの２.５Ｍ塩酸に加え、撹拌し、そして吸引濾過する。残渣を濃アンモニア溶液、およびＨ_２Ｏで洗浄する。暗褐色の残渣を高度真空中で乾燥する：融点：＞ ３５０℃。

８ａ３：４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸：
３.０ｇ(９.１ｍｍｏｌ)の４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステルを、約５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液中で５０分間沸騰させる。反応混合物を、熱いうちに吸引濾過し、そして残渣を捨てる[４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウムを得るために、冷濾液(冷却後、針状形態)を氷上で吸引濾過し、少量の氷水で洗浄する。針状物を高度真空中で乾燥する。融点＞２５０℃(分解)。] 冷却後、濾液を注意深く濃塩酸でｐＨ１に調節する(沈澱形態)。吸引濾過し、そして高度真空中で残渣を乾燥すると、固体として標題の化合物を得、これは３００〜３０２℃で融解する(該融点で分解する)：

８ａ４：４−ヒドロキシ−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル：
７.３４ｇの２−アミノ−５−(４−ニトロフェニル)フラン−３,４−ジカルボン酸 ジエチルエステルを、１４０℃にてＮ_２下、４０ｍｌのホルムアミド、２０ｍｌのＤＭＦおよび１０ｍｌの９８〜１００％ギ酸中で１４時間撹拌する。反応混合物を氷浴により冷却する。その後、粘着性物質を濾取し、そして最初にプロパン−２−オールで、次いで、ヘキサンで洗浄する。残渣を高度真空中で乾燥し、２００ｍｌのＥｔＯＨ中で加熱し、そして熱いうちに吸引濾過する。高度真空中で残渣を乾燥すると、標題の化合物を得る：融点：２７９〜２８２℃。

８ａ５：２−アミノ−５−(４−ニトロフェニル)フラン−３,４−ジカルボン酸 ジエチルエステル：
１０５ｇ(０.３９ｍｏｌ、１当量)の４−ニトロベンゾイル−クロロ酢酸 エチルエステルを、６００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させる。この溶液に、水浴(Ｔ＝３５℃)で、分割して、４９.４ｇ(０.３７ｍｏｌ)の細粒状シアノ酢酸エチルエステルナトリウム(sodium cyanoacetic acid ethyl ester)(製造：Chem. Ber. 1962, 95, 307-318.)を加える。これを(Ｎ_２下で)一夜撹拌し、蒸発により十分に濃縮し、そしてＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２相をＨ_２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で最終的に乾燥し、そして溶媒を除去する。トルエンから結晶化すると、標題の化合物を得る。融点：１７４〜１７７℃。

８ａ６：４−ニトロベンゾイル−クロロ酢酸 エチルエステル(２−クロロ−３−(４−ニトロフェニル)−３−オキソ−プロパン酸 エチルエステル)：
J.Heterocycl.Chem. 1985, 32, 1621-1630 (およびその中の引用文献)に記載の通り。単純化された製造：１００.２ｇ(０.４２ｍｏｌ)の４−ニトロベンゾイル−酢酸 エチルエステル(Acros, Belgium)を、３５０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、そして４５ｍｌ(７５ｇ；０.５５ｍｏｌ)のＳＯ_２Ｃｌ_２と混合する。８０℃にて、減圧(約９００ｈＰａ)下で１時間撹拌を行う。続いて、温度および圧力を徐々に減少させる。残渣を氷水でクエンチし、そしてトルエンで数回抽出する。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で最終的に中和し、(ＭｇＳＯ_４)乾燥し、そして濃縮すると、標題の化合物が形成される。

下記の誘導体は、実施例８において記載されたのと同様の方法で製造される：

実施例１３：
４−(１Ｒ−フェニルエチルアミノ)−６−(３−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン
１.４７ｇ(４.１ｍｍｏｌ)の４−(１Ｒ−フェニルエチルアミノ)−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、約５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、スパチュラの先端ほどのラネーニッケル懸濁液と混合し、常圧にてＨ_２下で一夜振盪し、Ｃｅｌｉｔｅを通して吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、ＴＢＭＥ中に溶かし、そしてＨ_２Ｏで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして高度真空中で乾燥する。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶かし、半濃塩酸で抽出し、水相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出する。ＭｇＳＯ_４で有機相を乾燥し、そして蒸発により濃縮すると、標題の化合物を得る。融点：６４〜８４℃。ＩＲ：３３４０ｍ ｂｒ、３０２８ｗ、２９７２ｗ、１６００ｓ、１５７０ｍ、１４９１ｍ、１４６６ｍ、１３５２ｍ、１３０３ｍ、１２２８ｗ、１１４１ｍ、９４１ｗ、７７６ｍ、７００ｍ、５５１ｗ。ＥＩ−ＭＳ：３３０ (Ｍ^＋)。

出発物質を次のように製造する：

１３ａ：４−(１Ｒ−フェニルエチルアミノ)−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン
２.４３ｇ(８.８ｍｍｏｌ)の４−クロロ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、約７５ｍｌの１−ブタノール中の、４.２ｍｌのＲ−(＋)−α−メチルベンジルアミノ(Fluka, Buchs, [3886-69-9])とともに、沸騰するまで２.５時間加熱する。溶液を蒸発により濃縮し(８０℃、１００ｍｂａｒ)、１００ｍｌのＨ_２Ｏおよび３００ｍｌのＴＢＭＥとともに混合し、そして、振盪すると、沈澱が形成される。２相の混合物を吸引濾過し、そして、残渣を高度真空中で乾燥する。ＥｔＯＨから再結晶すると、標題の化合物を得る。融点 １６３〜１６５℃。

出発物質は次のように製造される：

１３ｂ：４−クロロ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン
１１ｇの４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、約３４０ｍｌのオキシ塩化リン中で４時間加熱還流する。その後、反応混合物を一夜静置し、次いで、５ｋｇの脱水済み氷に加える。得られる懸濁液を吸引濾過し、そして多量のＨ_２Ｏで洗浄する。残渣を高度真空中で乾燥し、そして約２００℃にて昇華させる；融点：１９６〜２０５℃。

出発物質は次のように製造される：

１３ｃ：４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン
１８.４ｇの４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸を約２００ｍｌのキノリンに入れ、そして一定のＮ_２気流下で２００〜２２０℃にて２０分間加熱する。次いで、０.７ｇのＣｕ_２Ｏを加える。２時間後、さらに、０.４ｇのＣｕ_２Ｏを加える。１時間後、さらにスパチュラの先端ほどのＣｕ_２Ｏを加え、そして温度を下げる。翌日、反応混合物を、０.５リットルの２.５Ｍ ＨＣｌと混合し、Ｈ_２Ｏで希釈し、撹拌し、８時間静置し、そして吸引濾過する。残渣を濃アンモニア液で、そして多量のＨ_２Ｏで、洗浄する。塩基性の濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、吸引濾過し、および多量のＨ_２Ｏで洗浄する。２つの残渣からの粗生成物は、さらなる後処理なしで直接的に使用される。融点：＞３００℃。ＩＲ：３０９１ｗ、２８５３ｗ、１６７０ｓｓ、１５９３ｗ、１５２７ｓ、１４９６ｗ、１４７５ｗ、１３７３ｗ、１３４８ｓ、１２９７ｗ、１２０２ｍ、９３８ｍ、９００ｍ、７８３ｗ、７４０ｗ、７０３ｗ、６２２ｗ。

出発物質は次のように製造される：

１３ｄ：４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸：
０.９５ｇ(３.２ｍｍｏｌ)の４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステルを、３０ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液中に入れ、そして１００℃で３０分間加熱する。反応混合物を、熱いうちに濾過し、そして濾液を室温まで冷却する。続いて、溶液のｐＨ値を、冷却しながら、濃塩酸を用いて１に調節する。褐色の沈澱が形成され、これを吸引濾過し、そして高度真空中で乾燥する。融点：＞３００℃。ＩＲ：３４４８ｗ、３２３７ｍ、３０８８ｗ、１７５２ｓ、１７３４ｓ、１６７２ｓ、１５３１ｓ、１４７４ｍ、１４０７ｍ、１３８１ｍ、１３４６ｓ、１２４１ｍ、１２１１ｍ。

出発物質は次のように製造される：

１３ｅ：４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
７２.９ｇの２−アミノ−５−(３−ニトロフェニル)フラン−３,４−ジカルボン酸 ジエチルエステルを、１４０℃にてＮ_２下で、２００ｍｌのホルムアミド、１００ｍｌのＤＭＦおよび４０ｍｌの９８〜１００％ギ酸中で、約２３時間撹拌する。溶液を冷却した後に、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、８時間静置し、そして吸引濾過する。残渣を高度真空中で乾燥し、３００ｍｌのアセトニトリル中で沸騰させ、吸引濾過し、氷冷したアセトニトリルで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。この第２の残渣を２００ｍｌの塩化メチレン中で沸騰させ、熱いうちに吸引濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして高度真空中で乾燥する。得られた残渣は生成物を含む；融点：２１２〜２２０℃。ＩＲ：３５２８ｗ、３２４６ｍ、３０９２ｍ、２９８５ｗ、１９３６ｗ、１７２１ｓ、１５８９ｍ、１５４３ｓ、１４８２ｍ、１４２９ｗ、１３７８ｓ、１３５２ｓ、１３２３ｍ、１２８７ｍ、１２３４ｍ、１１９６ｍ、１０７６ｍ、１０４２ｓ。

かくして得られた生成物において、４−ヒドロキシ−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸アミドは、副生成物として得られる。これは、ＤＭＦからの再結晶により、分析的に純粋な形態で得られる；融点：約３８０℃(分解)。ＩＲ：３３３８ｍ、３１８０−２８１０ｗ(多重線)、１７０８ｓ、１６７６ｓ、１５８９ｗ、１５６０ｍ、１５２６ｓ、１４０６ｗ、１３４８ｓ、１２２０ｗ、１１０５ｗ、１０８１ｗ、１０４１ｗ、９２０ｗ、８９９ｗ、８８０ｗ、８０３ｗ、７４０ｗ、６７６ｗ。

出発物質は次のように製造される：

１３ｆ：２−アミノ−５−(３−ニトロフェニル)フラン−３,４−ジカルボン酸 ジエチルエステル
２５ｇの(３−ニトロフェニル)−３−オキソプロパン酸 エチルエステル(０.１０ｍｏｌ；Acros, Belgium)を、３００ｍｌのトルエン中に入れる。１２.８ｍｌの塩化スルフリル(０.１５ｍｏｌ)を、室温にてこの懸濁液に加える。さらに１０分後、反応液を１５０ｍｌのＨ_２Ｏでクエンチする。有機相を、水相のｐＨ＞７となるまで、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出する。その後、有機相を再びＨ_２Ｏで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引濾過する。トルエンを蒸発させる。１８０ｇの得られた油状物質を、Ａｒ下でＮａにより蒸留された４００ｍｌのＴＨＦ中に入れる。７９.６ｇの細粒状シアノ酢酸エステルナトリウム(０.５９ｍｏｌ)を、分割して、冷却しながらこの溶液に加える(製造：Chem. Ber. 1962, 95, 307-318.)。２５℃にて３時間撹拌した後に、ＴＨＦを除去し、油状の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、そしてＨ_２Ｏで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過し、そして溶媒を蒸発させる。橙色の油状物質を得、これをｐ−キシレンから結晶化させる。融点：１６９℃。

下記の誘導体は、また、実施例８と同様に、Ａ(例えば、１３ａ)から製造される。

次の誘導体は、上記の実施例と同様に製造され得る：

出発物質は次のように製造される：

a) ４−ベンジルオキシカルボニルアセチル−安息香酸 メチルエステル
Ｎ_２雰囲気下で、９.５ｇのＭｇＣｌ_２(１００ｍｍｏｌ、１３０℃にて高度真空中で乾燥)を、１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させ、そして氷で冷却しながら２５.０ｇのマロン酸ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル(１００ｍｍｏｌ)および２７.９ｍｌのトリエチルアミン(２００ｍｍｏｌ)と混合する。１５分後、３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた１９.８ｇの４−クロロカルボニル−安息香酸 メチルエステル(１００ｍｍｏｌ)を、３０分かけて加え、そして室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷水と混合し、水相を分離し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を５％クエン酸溶液および食塩水で２回洗浄し、(Ｎａ_２ＳＯ_４)乾燥し、そして蒸発により濃縮する(５０ｇの油状物質)。残渣を４００ｍｌのギ酸中に溶解させ、そして室温で２日間撹拌する。ギ酸を真空下で蒸発させる。蒸発の残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そしてＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、水相を分離し、そしてさらに、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、(Ｎａ_２ＳＯ_４)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を沸騰したトルエンに溶解させ、部分的に濃縮し、そして室温まで冷却する。形成された沈澱を濾取し、そして捨てる。濾液をドライアイス中で短時間冷却し、形成された結晶を濾過し、そして冷トルエンで洗浄することにより、最終的に標題の化合物を得る：融点：７１℃。

b) ４−(ベンジルオキシカルボニル−クロロ−アセチル)−安息香酸 メチルエステル
４０ｍｌのトルエン中に溶解した４.０ｇ(１２.８ｍｍｏｌ)の４−ベンジルオキシカルボニルアセチル−安息香酸 メチルエステルを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液のＳＯ_２Ｃｌ_２(１９.２ｍｌ)と混合し、そして室温で３０分間撹拌する。０℃にて、水を加え、そして水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で２回洗浄し、(Ｎａ_２ＳＯ_４)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１ → ４：１；ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた粗生成物)により、油状物質として標題の化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]^＋＝３４７；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１) Ｒｆ＝０.１９。

c) ２−アミノ−５−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−フラン−３,４−ジカルボン酸−３−メチル−４−ベンジル−エステル
Ｎ_２雰囲気下で、３.５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した７８５ｍｇ(２.２８ｍｍｏｌ)の４−(ベンジルオキシカルボニル−クロロ−アセチル)−安息香酸 メチルエステルを、３５℃にて撹拌する。２８４ｍｇ(２.３５ｍｍｏｌ)の細粒状のシアノ酢酸メチルエステルナトリウム(製造：Chem. Ber. 1962, 95, 307-318)を、分割して、これに加える。５時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに溶かす。水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、(Ｎａ_２ＳＯ_４)乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２ → ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン ３９：１)および沸騰トルエンからの結晶化により、標題の化合物を得る：融点：１３８〜１３９℃；¹H-NMR (CDCl₃):7.92 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 5.70 (s, H₂N), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, H3C), 3.64 (s, H₃C)。

d) ６−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−フロ[２,３−.d.]ピリミジン−５−カルボン酸 ベンジルエステル
Ｎ_２雰囲気下で、１００ｍｇ(０.２５ｍｍｏｌ)の２−アミノ−５−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−フラン−３,４−ジカルボン酸−３−メチル−４−ベンジル−エステルを、１.２５ｍｌのＨＣＯＮＨ_２、ＤＭＦおよびＨＣＯＯＨ(４：２：１)の混合液中に溶解させ、そして１２０℃にて１３９時間撹拌する。ＤＭＦを真空中で蒸発させる。沸騰したメタノールから再結晶すると、標題の化合物を得る：融点：２４８〜２４９℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]^＋＝４０５；¹H-NMR (DMSO-d₆):12.9 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, H₃C)。他の不純物として、濾液に、６−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−フロ[２,３−.d.]ピリミジン−５−カルボン酸が含まれる：ＭＳ：[Ｍ＋１]^＋＝３１５。

e) ６−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−フロ[２,３−.d.]ピリミジン−５−カルボン酸
６−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−フロ[２,３−.d.]ピリミジン−５−カルボン酸 ベンジルエステルの触媒的水素化により標題の化合物を得る。

実施例３８：
乾燥充填カプセル：それぞれのカプセルが、活性成分として、前記の実施例において記載した式(Ｉ)で示される化合物の１つ(０.２５ｇ)を含んでなる、５０００カプセルは、次のように製造される：

製造方法：該物質を微粉状にし、そして０.６ｍｍのメッシュ幅を有するふるいにかける。該混合物の一部(０.３３ｇ)を、カプセル−充填機械を用いて、ゼラチンカプセルに充填する。

実施例３９：
軟カプセル：それぞれのカプセルが、活性成分として、前記の実施例において記載した式(Ｉ)で示される化合物の１つ(０.０５ｇ)を含んでなる、５０００軟カプセルは、次のように製造される：

製造方法：微粉化された活性成分を、ＰＥＧ ４００(約３８０〜約４２０の間のＭ_ｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland)およびＴｗｅｅｎ(登録商標)８０(Fluka, Switzerlandにより供給された、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind., Inc., USA)中に懸濁させ、そして湿潤粉砕機で粉砕すると、約１〜３μｍの粒子サイズを得る。次いで、混合物の一部(０.４３ｇ)を、カプセル−充填機械を用いて、軟ゼラチンカプセルへと導入する。

Claims (7)

1. 式(Ｉ)
   

   

   ［式中、
   Ｘは、ＣＨを意味し；
   Ｙは、ＮＲ ' 、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ ' は水素またはアルキルを意味し；
   Ｒは、置換または非置換アリールを意味し；そして、
   Ｑは、アリール、アリール低級アルキルまたはヘテロシクリルを意味し、これらは、それぞれ、置換または非置換である；
   ただし、上記アリールまたはアリール部分は、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、
   上記へテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリイミジニル、フェナントロリニルまたはフラザニルであって、
   それらは、それぞれ、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ；アミノ低級アルキル；低級アルキルアミノ低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；低級アルケニル；フェニル；ナフチル；ハロゲン低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；フェニル低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；カルバミル低級アルコキシ；カルボキシ低級アルコキシ；フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ；メルカプト；ニトロ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル低級アルコキシカルボニル；シアノ；Ｃ_８〜Ｃ_１２−アルコキシ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジフェニル低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；フェニルオキシ；ハロゲン低級アルキルオキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルピペラジニルカルボニル；モルホリニルカルボニル；低級アルキルピペラジニル低級アルキル；モルホリニル低級アルキル；低級アルキルメルカプト；ハロゲン低級アルキルメルカプト；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルカンスルホニル；ハロゲン低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ；低級アルキルピリミジニル；オキサゾリル；低級アルキルジオキソラニル；ピラゾリル；低級アルキルピラゾリル；２つの隣接した炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ；ピリジル；ピペラジニル；低級アルキルピペラジニル；モルホリニル；フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換された、フェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ；あるいは式Ｒ_３−Ｓ(Ｏ)_ｍ−（式中、Ｒ_３は低級アルキルであり、そしてｍは０、１または２である。）で示される基から選択される３までの置換基により置換されている；そして、
   上記接頭辞「低級」は、７までの炭素原子を有することを意味する。］
   で表される、化合物またはその塩。
2. Ｘは、ＣＨを意味し；
   Ｙは、ＮＲ ' 、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ ' は水素またはアルキルを意味し；
   Ｒは、置換または非置換アリールを意味し；そして、
   Ｑは、アリール、アリール低級アルキルまたはヘテロシクリルを意味し、これらは、それぞれ、置換または非置換である；
   ただし、上記アリールまたはアリール部分は、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、
   上記へテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリイミジニル、フェナントロリニルまたはフラザニルであって、
   それらは、それぞれ、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；低級アルケニル；フェニル；ナフチル；ハロゲン低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；フェニル低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；カルバミル低級アルコキシ；カルボキシ低級アルコキシ；フェニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ；メルカプト、ニトロ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル低級アルコキシカルボニル；シアノ；Ｃ_８〜Ｃ_１２−アルコキシ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジフェニル低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；フェニルオキシ；ハロゲン低級アルキルオキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルメルカプト；ハロゲン低級アルキルメルカプト；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルカンスルホニル；ハロゲン低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ；低級アルキルピリミジニル；オキサゾリル；低級アルキルジオキソラニル；ピラゾリル；低級アルキルピラゾリル；２つの隣接した炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ；ピリジル；ピペラジノ；フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換された、フェニルアミノまたはフェニル低級アルキルアミノ；あるいは式Ｒ_３−Ｓ(Ｏ)_ｍ−（式中、Ｒ_３は低級アルキルであり、そしてｍは０、１または２である。）で示される基から選択される３までの置換基により置換されている；そして、
   上記接頭辞「低級」は、７までの炭素原子を有することを意味する、
   請求項１に記載の化合物またはその塩。
3. Ｘは、ＣＨを意味し；
   Ｙは、ＮＲ ' 、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ ' は水素またはアルキルを意味し；
   Ｒは、ニトロ、アミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニル−カルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルにより置換されたフェニルであり；そして、
   Ｑは、ベンジル；フェニルエチル；非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、１もしくはそれ以上の基により置換されたフェニル；ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されたピリジル；あるいはハロゲンおよび低級アルキルにより置換されたインドリルである；
   ただし、上記接頭辞「低級」は、７までの炭素原子を有することを意味する、
   請求項１に記載の化合物またはその塩。
4. Ｘは、ＣＨを意味し；
   Ｙは、ＮＲ ' 、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ ' は水素またはアルキルを意味し；
   Ｒは、ニトロまたはアミノにより置換されたフェニルであり；そして、
   Ｑは、非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、１もしくはそれ以上の基により置換されたベンジル、フェニルエチルまたはフェニルである；
   ただし、上記接頭辞「低級」は、７までの炭素原子を有することを意味する、
   請求項１に記載の化合物またはその塩。
5. Ｘは、ＣＨを意味し；
   Ｙは、ＮＲ ' 、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ ' は水素またはアルキルを意味し；
   Ｒは、アミノにより置換されたフェニルであり；そして、
   Ｑは、非置換であるかまたはそれぞれ独立してヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、１もしくはそれ以上の基により置換されたベンジル、フェニルエチルまたはフェニルである；
   ただし、上記接頭辞「低級」は、７までの炭素原子を有することを意味する、
   請求項１に記載の化合物またはその塩。
6. ＹがＮＨまたはＯである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
7. 以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩：
   ４−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−クロロアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−クロロアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−アミノアニリノ)−６−(４−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(３−アミノアニリノ)−６−(４−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
   ４−(１Ｒ−フェニルエチルアミノ)−６−(３−アミノフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン；および
   ４−(１Ｒ−フェニルエチルアミノ)−６−(３−ニトロフェニル)フロ[２,３−ｄ]ピリミジン。