ES2925115T3 - Compuestos tricíclicos para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) como se define aquí, ya sus sales, hidratos y solvatos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) y al uso de compuestos de fórmula (I) en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por PRMT5, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos
Introducción
La presente invención se refiere a compuestos adecuados para la inhibición de la proteína arginina metiltransferasa (PRMT), en particular PRMT5. Estos compuestos pueden usarse como agentes terapéuticos, en particular, agentes para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer.
Antecedentes de la invención
La transición de la fase G1 a la S del ciclo celular está estrechamente regulada en las células normales, pero universalmente desregulada en las células tumorales. La vía implica la proteína supresora de tumores de retinoblastoma (pRb), que actúa para regular negativamente la transición de fase G1 a S a través de su objetivo clave, la familia de factores de transcripción E2F. Los factores de transcripción E2F controlan la expresión de una variedad de genes que están íntimamente relacionados con la proliferación celular y la muerte celular, incluidos muchos relacionados con la síntesis de ADN. En las células tumorales, se pierde la regulación normal de E2F (debido a la mutación oncogénica en el gen Rb o a la desregulación de la actividad de Rb a través de otros mecanismos oncogénicamente relevantes), liberando E2F, que posteriormente lleva a las células a la fase S y permite que se produzca la división celular. El primer miembro de la familia, E2F-1, es un importante regulador del destino celular. E2F1 promueve la proliferación celular y también provoca el resultado opuesto, a saber, la apoptosis (muerte celular).
La proteína arginina metil transferasa PRMT5 está elevada en muchas neoplasias malignas humanas, incluidos linfomas, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer colorrectal, y su nivel de expresión se correlaciona con un mal pronóstico de la enfermedad. Es una de las principales proteínas PRMT en células de mamíferos, y desempeña funciones en la muerte celular, la progresión del ciclo celular, el crecimiento celular y la proliferación celular. Desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos contra el cáncer, la metilación de arginina de E2F1 por PRMT5 es responsable de mantener a E2F-1 en su modo de estimulación del crecimiento. Esto ocurre porque la metilación de arginina por PRMT5 suprime la apoptosis impulsada por E2F-1 y, por lo tanto, mantiene E2F-1 y las células que expresan E2F-1 metiladas en su estado de crecimiento. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la enzima PRMT5 proporciona un enfoque racional para restablecer la muerte de las células tumorales al reactivar un mecanismo fisiológico, dependiente de la actividad de E2F1, que es responsable de mantener bajo control el crecimiento anormal.
La relación entre PRMT5 y el cáncer se ha estudiado ampliamente, por ejemplo, en las referencias que se citan a continuación.
Los documentos WO 2015/200677 y WO 2014/100730 cada uno describe compuestos para inhibir la actividad de PRMT5 y su uso para tratar trastornos mediados por PRMT5. El documento WO 2016/022605 describe métodos para tratar el cáncer usando uno o más inhibidores de PRMT5. K. W. Duncan et al. (Medicinal Chemistry Letters, 7, 2015, 162-166) describe un inhibidor selectivo de PRMT5.
Existe la necesidad de agentes alternativos y/o mejorados capaces de inhibir PRMT5.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, hidratos o solvatos,
Figure imgf000002_0001
donde,
Y1 es un grupo seleccionado de una de las fórmulas A y B,
Figure imgf000002_0002
(A) (B)
X se selecciona de O, S, CH y NR7;
XI se selecciona de C y N;
Y se selecciona de un grupo arilo condensado y un grupo heteroarilo condensado, donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
n es 1 y L se selecciona de -(CH2)pN(Ra)C(O)-, -(CH2)pC(O)N(Ra)-, -(CH2)pN(Ra)S(Oq)-, -(CH2)pS(Oq)N(Ra)-, -(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-, -(CH2)pN(Rc )C(O)O-y -(CH2)pOC(O)N(Rc )-; o
n es 0 y L se selecciona de Rd(Re)NC(O)-, Rd(Re)NC(O)N(Rb)-, Rd(Re)NC(O)O-, Rd(Re)NS(Oq)- y Rd(Re)N-;
p es un número seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
q es un número seleccionado de 1 y 2;
Z se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R10, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido con uno o más R10, y heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -NReRd , ORf , y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R3 , R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, fenilo y cicloalquilo C3-6, donde dicho alquilo C1-6 , fenilo y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, c N, CORa , NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, O-alquilo C1.6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, NRaRb, CORa, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, =O, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6 , alquilo C1.6, O-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, donde dicho cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3.6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6;
R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1.6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1.6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O­ alquilo C1.6;
cada Ra, Rb y RC se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;
cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, O-alquilo C1-6 y arilo C6-11, donde dicho alquilo C1.6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, Cn , CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; o
Re y Rd, cuando se unen al mismo átomo, junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O­ alquilo C1.6; y
Rf se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y O-alquilo C1-6;
con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea:
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 1-(3-(8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propil)piperazina; o
• Triclorhidrato de 1-(3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)piperazina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por PRMT5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para uso en el tratamiento del cáncer.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por PRMT5.
Se describe además el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Se describe un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por PRMT5, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se describe además un método para tratar un trastorno proliferativo, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
También se describe un método para tratar el cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en un método in vivo para inhibir la actividad de PRMT5 poniendo en contacto una célula con una cantidad eficaz del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, el hidrato, el solvato o la composición farmacéutica. La presente invención también proporciona un método in vitro para inhibir la actividad de PRMT5, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para alterar la expresión génica en una célula que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención también son características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los compuestos y productos intermedios descritos en este documento pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de nomenclatura IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service). Debe entenderse que, a menos que se indique expresamente lo contrario, los términos "compuestos de Fórmula I", "compuestos de Fórmula IA" y "compuestos de Fórmula IB" y el término más general "compuestos" se refieren e incluyen todos y cada uno de los compuestos descritos por y/o con referencia a la Fórmula I, IA y IB respectivamente. También debe entenderse que estos términos abarcan todos los estereoisómeros, es decir, los isómeros cis y trans, así como los isómeros ópticos, es decir, los enantiómeros R y S, de tales compuestos y todas sus sales, en forma sustancialmente pura y/o cualquier mezcla de los anteriores en cualquier proporción. Esta comprensión se extiende a las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento que emplean o comprenden uno o más compuestos de Fórmula I, solos o en combinación con agentes adicionales.
Las diversas fracciones que contienen hidrocarburos proporcionadas en este documento se pueden describir usando un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la fracción, por ejemplo, "(Ca-b)" o "Ca-Cb" o "(ab)C". Por ejemplo, alquilo (Ca-b) indica una fracción alquilo que tiene un número entero de átomos de carbono "a" hasta "b", inclusive. Ciertas fracciones también pueden describirse de acuerdo con el número mínimo y máximo de miembros con o sin referencia específica a un átomo particular o estructura general. Por ejemplo, los términos "un anillo de a hasta b miembros" o "que tiene entre a hasta b miembros" se refieren a una fracción que tiene un número entero de átomos desde "a" hasta "b", inclusive.
"Aproximadamente" cuando se usa en este documento junto con un valor medible tal como, por ejemplo, una cantidad 0 un período de tiempo y similares, pretende abarcar variaciones razonables del valor, por ejemplo, para permitir un error experimental en la medición de dicho valor.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquilo" y "grupo alquilo" se refieren a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo contienen normalmente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquileno" y "grupo alquileno" se refieren a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno contienen normalmente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), los isómeros de etileno (-CH(CH3)- y -CH2CH2-), los isómeros de propileno (-CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)3-, y -CH2CH2CH2-), etc.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquenilo" y "grupo alquenilo" se refieren a una cadena hidrocarbonada ramificada o no ramificada que contiene al menos un doble enlace. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquenilo normalmente contienen de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo y 3-hexen-1-ilo.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquinilo" y "grupo alquinilo" se refieren a una cadena hidrocarbonada ramificada o no ramificada que contiene al menos un triple enlace. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquinilo normalmente contienen de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo y 3-pentin-1-ilo.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "aromático" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen 4n 2 electrones pi, donde n es un número entero. Debe entenderse que aromático se refiere e incluye sistemas de anillos que contienen solo átomos de carbono (es decir, "arilo"), así como sistemas de anillos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S (es decir, "heteroaromático" o "heteroarilo"). Un sistema de anillo aromático puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "no aromático" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o policíclico que tiene al menos un doble enlace que no forma parte de un sistema pi conjugado extendido. Como se usa en el presente documento, no aromático se refiere e incluye sistemas de anillos que contienen solo átomos de carbono, así como sistemas de anillos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Un sistema de anillos no aromático puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "arilo" y "grupo arilo" se refieren a fenilo y sistemas de anillos hidrocarbonados bicíclicos o tricíclicos de 7-15 miembros, incluidos sistemas de anillos unidos por un puente, espiro y/o condensados, en los que al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. A menos que se especifique lo contrario, un grupo arilo puede contener 6 átomos en el anillo (es decir, fenilo) o un sistema de anillos que contiene de 9 a 15 átomos, tal como 9 a 11 átomos en el anillo, o 9 o 10 átomos en el anillo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo. Adecuadamente, un grupo arilo es fenilo y naftilo, adecuadamente fenilo.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "arileno" y "grupo arileno" se refieren a un fenileno (-CaH -) o a sistemas de anillos hidrocarbonados bicíclicos o tricíclicos de 7 a 15 miembros, incluidos sistemas de anillos unidos por un puente, espiro y/o condensados, en los que al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunas realizaciones, un grupo arileno puede contener 6 átomos en el anillo (es decir, fenileno) o ser un sistema de anillo que contiene de 9 a 15 átomos; tal como 9 a 11 átomos en el anillo; o 9 o 10 átomos en el anillo. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquilarilo" y "grupo alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo, donde el grupo alquilo y el grupo arilo son como se han definido anteriormente, tal como, por ejemplo, bencilo (C6H5CH2-). Los grupos alquilarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "grupo carbocíclico" y "carbociclo" se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen solo átomos de carbono en el anillo o anillos, es decir, sistemas de anillos de hidrocarburos, sin tener en cuenta o referencia a la aromaticidad o grado de instauración. Por lo tanto, debe entenderse que un grupo carbocíclico se refiere e incluye sistemas de anillos que están completamente saturados (tal como, por ejemplo, un grupo ciclohexilo), sistemas de anillos que son aromáticos (tal como, por ejemplo, un grupo fenilo), así como sistemas de anillos que tienen porciones completamente saturadas, aromáticas y/o insaturadas (tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo). Los términos carbocíclico y carbociclo incluyen además sistemas de anillos unidos por un puente, condensados y espirocíclicos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "cicloalquilo" y "grupo cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo carbocíclico no aromático, que puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, y puede estar unido por un puente, espiro, y/o condensado. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquilo normalmente contiene de 3 a 12 átomos en el anillo. En algunos casos, un grupo cicloalquilo puede contener de 4 a 10 átomos en el anillo (por ejemplo, 4 átomos en el anillo, 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc.). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo, norbornenilo, biciclo[2.2.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hepteno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[3.3.2]decano. Adecuadamente, los grupos cicloalquilo se seleccionan de grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquilcicloalquilo" y "grupo alquilcicloalquilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo, donde el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo son como se han definido anteriormente, tal como, por ejemplo, ciclohexilmetilo (C6H11CH2-). Los grupos alquilcicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "haloalquilo" y "grupo haloalquilo" se refieren a grupos alquilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Haloalquilo incluye tanto grupos alquilo saturados así como grupos alquenilo y alquinilo insaturados. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -CF3 , -CHF2 , -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3 , -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2 , -Cl=CH2, -CEC-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3. Los grupos haloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Adecuadamente, un grupo haloalquilo se selecciona de CHF2 y CF3 , convenientemente CF3.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "haloalcoxi" y "grupo haloalcoxi" se refieren a grupos alcoxi (es decir, grupos O-alquilo) en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Haloalcoxi incluye tanto grupos alcoxi saturados como grupos alquenilo y alquinilo insaturados. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCHFCF3 , -OCH2CF3 , -OCF2CH3 , -OCHFCH3 , -OCF2CF2CF3 , -OCF2CH2CH3, -OCF=CF2, -OCCl=CH2 , - OCBr=CH2, -OCHFCH2CH3 y -OCHFCH2CF3. Los grupos haloalcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos. Adecuadamente, un grupo haloalcoxi se selecciona de -OCHF2 y -OCF3, adecuadamente -OCF3.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "halo" y "halógeno" incluyen átomos y sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "heteroarilo" y "grupo heteroarilo" se refieren a (a) anillos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen, además de átomo o átomos de carbono, al menos uno heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) anillos bicíclicos y tricíclicos de 7 a 15 miembros, que contienen, además de átomo o átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que al menos uno de los anillos es aromático. En algunos casos, un grupo heteroarilo puede contener dos o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos por un puente, espiro y/o condensados. En algunos casos, un grupo heteroarilo puede contener de 5, 6 u 8 a 15 átomos en el anillo. En otros casos, un grupo heteroarilo puede contener de 5 a 10 átomos en el anillo, tal como 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoxazinilo, benztiazinilo, cromanilo, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo, triazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, aloxazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo o 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienilo,12-oxa-10-aza-triciclo[6.3.1.027 ]dodeca-2(7),3,5-trienilo,12-aza-triciclo[7.2.1.027 ]dodeca-2(7),3,5-trienilo,10-aza-triciclo[6.3.2.027 ]trideca-2(7),3,5-trienilo, 2,3, 4.5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepinilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-onilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-onilo,1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4] diazepin-5-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 5,6,8,9-tetrahidro-7-oxa-benzocicloheptenilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinilo, 1.2.4.5- tetrahidro-benzo[e][1,3]diazepin-3-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dio-xepinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4] oxazepin-5-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzocicloheptenilo, 5,5-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzo cicloheptenilo y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepinilo. Convenientemente, un heteroarilo es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquilheteroarilo" y "grupo alquilheteroarilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heteroarilo, donde el grupo alquilo y el grupo heteroarilo son como se han definido anteriormente. Los grupos alquilheteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando se proporcionan números de carbono, por ejemplo alquilheteroarilo (Cn-m), el intervalo se refiere al grupo completo. Adecuadamente, el grupo alquilo constituyente tiene de 1 a 6 carbonos, y convenientemente de 1 a 3 carbonos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "grupo heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo en el anillo o anillos, sin consideración o referencia a la aromaticidad o grado de instauración. Por lo tanto, un grupo heterocíclico debe entenderse como que se refiere e incluye sistemas de anillos que están completamente saturados (tal como, por ejemplo, un grupo piperidinilo), sistemas de anillos que son aromáticos (tal como, por ejemplo, un grupo piridinilo), así como como sistemas de anillos que tienen porciones completamente saturadas, aromáticas y/o insaturadas (tal como, por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirizinilo). Los términos heterocíclico y heterociclo incluyen además sistemas de anillos unidos por un puente, condensados y espirocíclicos.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquilo" y "grupo heterocicloalquilo" se refieren a sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de 3 a 15 miembros, que contienen, además de un átomo o átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar completamente saturados o contener porciones insaturadas y pueden ser sistemas de anillos que forman puente, espiro y/o condensados. En algunos casos, un grupo heterocicloalquilo puede contener al menos dos o heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunos casos, un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo o de 3 a 7 átomos en el anillo o de 5 a 7 átomos en el anillo, tal como 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo o 7 átomos en el anillo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, tiomorfolinil-5-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-5-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, homotiomorfolinil-5-óxido, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diaza-biciclo[ 3.2.1]octanilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonanilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonanilo, [1,4]oxafosfinanil-4-óxido, [1,4]azafosfinanil-4-óxido, [1,2]oxafosfolanil-2-óxido, fosfinanil-1-óxido, [1,3]azafosfolidinil-3-óxido, [1,3]oxafosfolanil-3-óxido, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6,8-dihidro-5H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilo, 5,6,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepin-7-ilo y 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo. Adecuada mente, un grupo heterociclilalquilo como se define en el presente documento es un grupo monocíclico, bicíclico o espiroheterociclilo que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquileno" y "grupo heterocicloalquileno" se refieren a sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3 a 15 miembros, que contienen, además de un átomo o átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos heterocicloalquileno pueden estar completamente saturados o contener porciones insaturadas y pueden estar unidos por un puente, espiro y/o condensados. Los grupos heterocicloalquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunos casos, un grupo heterocicloalquileno puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo; tales como de 3 a 7 átomos en el anillo. En otros casos, un grupo heterocicloalquileno puede contener de 5 a 7 átomos en el anillo, tal como 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo o 7 átomos en el anillo.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "alquilheterocicloalquilo" y "grupo alquilheterocicloalquilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquilo son como se han definido previamente, tal como, por ejemplo, pirrolidinilmetilo (C4H8NCH2-). Los grupos alquilheterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando se proporcionan números de carbonos, por ejemplo alquilheterocicloalquilo (Cn-m), el intervalo se refiere al grupo completo. Adecuadamente, el grupo alquilo constituyente tiene de 1 a 6 carbonos, y convenientemente de 1 a 3 carbonos.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales que generalmente son química y/o físicamente compatibles con otros ingredientes (tal como, por ejemplo, con referencia a una formulación), y/o es generalmente fisiológicamente compatible con el receptor (tal como, por ejemplo, un sujeto) del mismo.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "composición farmacéutica" se refiere a una composición que se puede usar para tratar una enfermedad, afección o trastorno en un sujeto, incluido un ser humano.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "pseudohalógeno" se refiere a -OCN, -SCN, -CFa y -CN.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "estable" y "químicamente estable" se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para ser aislado de una mezcla de reacción con un grado útil de pureza. La presente solicitud está dirigida únicamente a la preparación de compuestos estables. Cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a requisitos de valencia, estabilidad química u otras razones, no pueden usarse para sustituir un grupo en particular, la lista debe leerse en contexto para incluir aquellos miembros de la lista que son adecuados para sustituir el grupo particular. Por ejemplo, al considerar el grado de sustitución opcional de una fracción particular, debe entenderse que el número de sustituyentes no excede la valencia apropiada para esa fracción. Por ejemplo, si R1 es un grupo metilo (-CH3), se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3. R5.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "sujeto o sujetos" y "paciente o pacientes", se refieren adecuadamente a mamíferos, en particular humanos.
Como se usa en el presente documento solo o junto con otro término o términos, "sustituido" indica que un átomo de hidrógeno en una molécula ha sido reemplazado con un átomo o grupo de átomos diferente y el átomo o grupo de átomos que reemplazan al átomo de hidrógeno es un "sustituyente". Debe entenderse que los términos "sustituyente", "sustituyentes", "fracción", "fracciones", "grupo" o "grupos" se refieren a un sustituyente o sustituyentes.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "terapéutico" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto, composición o medicamento que (a) inhibe o provoca una mejora en una enfermedad, afección o trastorno en particular; (b) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno en particular; (c) o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular descritos en este documento. Debe entenderse que los términos "terapéutico" y "terapéuticamente efectivo" abarcan cualquiera de los efectos (a)-(c) antes mencionados, solos o en combinación con cualquiera de los otros (a)-(c). Debe entenderse que, por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o en un entorno clínico, o una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser la cantidad requerida por las pautas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) u organismo regulador extranjero equivalente, para la enfermedad en particular y el sujeto que se está tratando. Debe apreciarse que la determinación de formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas está dentro del nivel de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéutica y médica.
Como se usan en el presente documento solos o junto con otro término o términos, "tratar", "tratado" y "tratamiento", se refieren e incluyen usos y resultados profilácticos, de mejora, paliativos y curativos. En algunas realizaciones, los términos "tratar", "tratado" y "tratamiento" se refieren a usos y resultados curativos, así como a usos y resultados que disminuyen o reducen la gravedad de una afección, característica, síntoma, trastorno o enfermedad en particular descritos en el presente documento. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de una condición o trastorno o la erradicación completa de dicha condición o trastorno. Debe entenderse que el término "profiláctico" como se usa en este documento no es absoluto sino que se refiere a usos y resultados en los que la administración de un compuesto o composición disminuye la probabilidad o gravedad de una afección, síntoma o estado de enfermedad y/o retrasa el inicio de una condición, síntoma o estado de enfermedad durante un período de tiempo.
Como se usa en el presente documento, un "agente terapéuticamente activo", ya sea que se use solo o junto con otro término o términos, se refiere a cualquier compuesto, es decir, un fármaco, que se ha encontrado que es útil en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición y no está descrito por la Fórmula I. Debe entenderse que un agente terapéuticamente activo puede no estar aprobado por la FDA o un organismo regulador extranjero equivalente.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto o paciente a tratar.
Como se usa en el presente documento en relación con la definición de grupo Y1, el punto de unión de Y1 a los grupos portadores de átomos de carbono adyacentes R3 y R4 se representa mediante una línea discontinua. De manera similar, para el grupo Z, una línea discontinua también indica el punto de unión al resto del compuesto de Fórmula I, IA y/o IB.
Como se usa en el presente documento en relación con la definición del grupo L, "un enlace directo" significa que el grupo Z está unido directamente a los grupos R5 y R6 que contienen carbono.
Como comprenderá el experto en la fórmula A y B, el grupo Y se fusiona con la estructura bicíclica para formar un sistema tricíclico condensado. En consecuencia, cuando Y es, por ejemplo, un grupo fenilo condensado, Y comparte dos átomos de carbono con el anillo adyacente.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno mediado por PRMT5" significa cualquier enfermedad, trastorno u otra afección patológica donde se sabe que PRMT5 desempeña un papel. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere al tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que juega un papel PRMT5.
La invención se refiere a un compuesto como se define en la reivindicación 1, o a una de sus sales, solvatos o hidratos.
Por lo general, X se puede seleccionar de NR7 y O. Alternativamente, X puede seleccionarse de NR7 y S. Alternativamente, X puede seleccionarse de NR7 y CH.
X puede ser NR7. Alternativamente, X1 puede ser C. Alternativamente, X1 puede ser N.
Típicamente, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6. R7 puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo C1-3 y ciclopropilo. R7 puede seleccionarse de hidrógeno y metilo.
Y se puede seleccionar de un grupo fenilo condensado y un grupo heteroarilo condensado de 5-6 miembros donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11. Y se puede seleccionar de un grupo fenilo condensado, un grupo piridilo condensado y un grupo pirimidinilo condensado donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11. Y se puede seleccionar de un grupo fenilo condensado y un grupo piridilo condensado donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11. Y puede seleccionarse de un grupo fenilo condensado opcionalmente sustituido con uno o más R11.
R11 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6 y fenilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6, R11 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y O­ alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6. R11 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6. R11 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y O-alquilo C1-6. R11 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y O-alquilo C1-3.
Y1 se puede seleccionar de:
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Y1 se puede seleccionar de:
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Y1 se puede seleccionar de:
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Y1 se puede seleccionar de:
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Y1 se puede seleccionar de:
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Y1 se puede seleccionar de:
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R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 pueden ser todo hidrógeno.
Alternativamente, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9. R3 , R4 , R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más R9
R3 y R4 pueden ser hidrógeno. R5 y R6 pueden ser hidrógeno. R3 y R5 pueden ser hidrógeno. R3, R4 , R5 y R6 pueden ser hidrógeno.
R2 puede seleccionarse de hidrógeno, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 R2 puede seleccionarse de hidrógeno, y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más R9
R1 puede seleccionarse de hidrógeno, ORf , y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9. R1 puede seleccionarse de hidrógeno y ORf . R1 es ORf . Rf se puede seleccionar de hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y O-alquilo C1-6
R1 puede ser OH. Típicamente, R1 es OH y R2 es hidrógeno. R1 es OH y R2 , R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
R9 puede seleccionarse de hidroxilo, halógeno, CN, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-6 , alquilo C1.6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, NRaRb, CORa, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6. R9 puede seleccionarse de hidroxilo, halógeno, CN, O-alquilo C1.6, alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1.6 y fenilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, NRaRb, CORa, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. R9 puede seleccionarse de hidroxilo, halógeno y alquilo C1-3. R9 puede seleccionarse de hidroxilo, halógeno, CN y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, NRaRb, CORa , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6.
El compuesto de la invención, o una de sus sales, solvatos o hidratos, puede tener la Fórmula IA:
Figure imgf000011_0003
donde Z, n, L y Y1 son como se definieron anteriormente.
El compuesto de la invención, o una de sus sales, solvatos o hidratos, puede tener la Fórmula IB:
Figure imgf000012_0001
donde
Y2 se selecciona de,
Figure imgf000012_0002
donde R12 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3­ 7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6
El compuesto de la invención, o una de sus sales, solvatos o hidratos, puede tener la Fórmula IB:
Figure imgf000012_0003
donde
Y2 se selecciona de,
Figure imgf000012_0004
Cuando el compuesto es de Fórmula IB, o una de sus sales, solvatos o hidratos, R12 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6 y fenilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. R12 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1.6 y O-alquilo C1.6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6. R12 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6, donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. R12 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORe, NRaRb, haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , fenilo y O-alquilo C1-6. R12 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y O-alquilo C1-3
Típicamente, n es 1 y L se selecciona de un enlace directo, -(CH2)pN(Ra)C(O)-,-(CH2)pC(O)N(Ra)-, -(CH2)bN(Ra)S(Oq) -, -(CH2)pS(Oq)N(Ra)-, -(CH2)bN(Rb)C(O)N(Rb)-,-(CH2)pN(RC)C(O)O-y -(CH2)bOC(O)N(RC)-. L puede seleccionarse de un enlace directo, -(CH2)pC(O)N(Ra -, -(CH2)pS(Oq)N(Ra , -(CH2)bN(Rb)C(O)N(Rb)-, y -(CH2)pOC(O)N(RC)-. L puede seleccionarse de -(CH2)pC(O)N(Ra) , -(CH2)bS(Oq)N(Ra) -(CH2)bN(Rb)C(O)N(Rb)-, y -(CH2)bOC(O)N(RC)-. L puede seleccionarse de -(CH2)pC(O)N(R)a) y-(CH2)pS(Oq)N(Ra¡ L puede seleccionarse de -(CH2)bC(O)N(Ra)-.
Ra puede ser hidrógeno.
El compuesto de la invención, o una de sus sales, solvatos o hidratos, que tiene la Fórmula IC:
Figure imgf000013_0001
donde Z, Ra y Y1 son como se definieron anteriormente.
El compuesto de Fórmula IC, o una de sus sales, solvatos o hidratos, que tiene una Fórmula ID:
Figure imgf000013_0002
donde
Y3 se selecciona de,
Figure imgf000013_0003
donde R13 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3­ 7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6
El compuesto, o una de sus sales, solvatos o hidratos, de Fórmula ID, donde Y3 se selecciona de,
Figure imgf000013_0004
El compuesto o una de sus sales, solvatos o hidratos, de Fórmula ID, donde R13 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6 y fenilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6. R13 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, alquilo C1.6 y O-alquilo C1.6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6. R13 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. R13 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo y O-alquilo C1.6. Ra puede ser hidrógeno.
En general, Z se puede seleccionar de arilo C6-11 opcionalmente sustituido por uno o más R10, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por uno o más R10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10 Z puede seleccionarse de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R10, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más R10, y heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10 Z puede seleccionarse de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R10, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10 Z puede seleccionarse de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R10 y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10 Z puede seleccionarse de fenilo, piridilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más R10 Z puede ser un anillo de piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido por uno o más R10
Z puede seleccionarse de:
Figure imgf000014_0001
Cada R10 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, hidroxilo, =O, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd , -C(=O)ORd, -C(=O)NReRd ,-C(O)C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, donde dicho cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. Cada R10 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, hidroxilo, =O, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquilo C1.6, O-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd , -NReC(=O)Rd , donde dicho cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. Cada R10 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd , -NReC(=O)Rd, donde dicho heterocicloalquilo de 3­ 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6 y O-alquilo C1.6. Cada R10 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd , donde dicho heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6
Z puede seleccionarse de:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
p puede seleccionarse de 0, 1 y 2. p puede seleccionarse de 0 y 1. p puede ser 0.
q puede ser 2.
Rf se puede seleccionar de hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y O-alquilo C1-6. Rf se puede seleccionar de hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1 -6 y O-alquilo C1-6.
Re puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, CN, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6 y O­ alquilo C1-6. Re se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1.3.
Rd puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1.6 y arilo C6-11, donde dicho alquilo C1.6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. Rd puede seleccionarse independientemente de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa , NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6. Rd puede seleccionarse independientemente de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1.6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CORa, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6.
Ra , Rb y RC pueden ser hidrógeno.
El compuesto de la invención, o su sal, solvato o hidrato, puede seleccionarse de
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4 carboxamida;
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida;
6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-4-({3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il}carbonil) benzamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{5-metil-1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-carboxamida;
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{5-metil-1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-3-{5-metil-1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-4-({3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il}carbonil) benzamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida;
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida;
6-(Ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida;
6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzamida;
N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-4-({3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il}carbonil) benzamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{9-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-carboxamida;
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{9-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-carboxamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{9-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida; 6-[(1-acet¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxamida;
N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡ndo[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l}carboml) benzam¡da;
3-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de 2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡lo;
N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)-3-fen¡l p¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-(l,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡ndo[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)-3-femlp¡pend¡na-1-carboxam¡da;
6-((1-acet¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no)-N-(3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡ndo[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; (S)-6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
(R)-6-((1-acet¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)pmm¡dm-4-carboxam¡da; y
6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(3-(3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da.
El compuesto de la ¡nvenc¡ón, o su sal, solvato o h¡drato, puede selecc¡onarse de
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-4-carboxam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-[(1-acet¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡ndo[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l}carboml) benzam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡MH,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡MH,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡MH,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l}carboml) benzam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-4-carboxam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-[(1-acet¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡ndo[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-[(morfol¡n-4-¡l)carboml]benzam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-{lH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l}carboml) benzam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; 6-[(1-acet¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; y
N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l}carboml) benzam¡da.
El compuesto de la ¡nvenc¡ón, o su sal, solvato o h¡drato, puede selecc¡onarse de:
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-4-carboxam¡da
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡MH,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡MH,2H,3H,4H,5H-p¡rido[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da
2-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-4-carboxam¡da
6-(ddobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡rido[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
2-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡MH,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) piridin-4-carboxamida
La ¡nvenc¡ón tamb¡én se ref¡ere a una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto como se descr¡b¡ó anter¡ormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, y uno o más exc¡p¡entes farmacéut¡camente aceptables.
La ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un compuesto como se descr¡b¡ó anteriormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente, para uso en terap¡a.
La ¡nvenc¡ón proporc¡ona un compuesto como se descr¡b¡ó anter¡ormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó antenormente, para usar en el tratam¡ento o prevenc¡ón de un trastorno med¡ado por PRMT5.
Tamb¡én se proporc¡ona un compuesto como se descr¡b¡ó anter¡ormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó antenormente, para usar en el tratam¡ento de un trastorno prol¡ferat¡vo.
La ¡nvenc¡ón se ref¡ere además a un compuesto como se descr¡b¡ó antenormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente, para usar en el tratam¡ento del cáncer.
Tamb¡én se descr¡be el uso de un compuesto como se descr¡b¡ó antenormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente, en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento o prevenc¡ón de un trastorno med¡ado por PRMT5.
La presente d¡vulgac¡ón descr¡be el uso de un compuesto como se descr¡b¡ó antenormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente, en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento de un trastorno prol¡ferat¡vo.
Se descr¡be ad¡c¡onalmente el uso de un compuesto como se descr¡b¡ó anter¡ormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente, en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento del cáncer.
Tamb¡én se descr¡be un método para tratar o preven¡r un trastorno med¡ado por PRMT5, comprend¡endo d¡cho método adm¡n¡strar a un sujeto que lo neces¡te una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de los párrafos 1 a 94, o una sal, h¡drato o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con el párrafo 95.
La ¡nvenc¡ón tamb¡én se ref¡ere a un método para ¡nh¡b¡r la act¡v¡dad de PRMT5 in vitro, comprend¡endo d¡cho método poner en contacto una célula con una cant¡dad ef¡caz de un compuesto como se descr¡b¡ó anter¡ormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente.
La ¡nvenc¡ón proporc¡ona un método in vitro para alterar la expres¡ón gén¡ca en una célula que comprende poner en contacto una célula con una cant¡dad ef¡caz de un compuesto como se descr¡b¡ó antenormente, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡b¡ó anter¡ormente.
Aunque la presente ¡nvenc¡ón puede relac¡onarse con cualqu¡er compuesto o grupo part¡cular de compuestos def¡n¡dos en el presente documento por med¡o de característ¡cas opc¡onales, prefer¡das o adecuadas o en térm¡nos de real¡zac¡ones part¡culares, la presente ¡nvenc¡ón tamb¡én puede relac¡onarse con cualqu¡er compuesto o grupo part¡cular de compuestos que excluya específicamente d¡chas característ¡cas opc¡onales, prefer¡das o adecuadas o real¡zac¡ones part¡culares.
Adecuadamente, la presente ¡nvenc¡ón excluye cualqu¡er compuesto ¡nd¡v¡dual que no posea la act¡v¡dad b¡ológ¡ca def¡n¡da en este documento.
Sales y solvatos
Los compuestos (¡nclu¡dos los productos finales y los ¡ntermed¡os) descr¡tos en este documento pueden a¡slarse y usarse por s¡ m¡smos o pueden a¡slarse en forma de una sal, sales farmacéut¡camente aceptables de forma adecuada. Debe entenderse que los térm¡nos "sal o sales" y "forma o formas sal¡nas" usados solos o junto con otro térm¡no o térm¡nos abarcan todas las sales ¡norgán¡cas y orgán¡cas, ¡nclu¡das las sales ¡ndustr¡almente aceptables, como se define en este documento, y sales farmacéut¡camente aceptables, como se define en el presente documento, a menos que se espec¡f¡que lo contrar¡o. Como se usa en este documento, las sales ¡ndustr¡almente aceptables son sales que generalmente son adecuadas para la fabr¡cac¡ón y/o el procesam¡ento (¡nclu¡da la pur¡f¡cac¡ón), así como para el envío y el almacenamiento, pero pueden no ser sales que normalmente se adm¡n¡stran para uso clín¡co o terapéut¡co. Las sales ¡ndustr¡almente aceptables se pueden preparar a escala de laborator¡o, es dec¡r, de var¡os gramos o menos, o a una escala mayor, es dec¡r, hasta un k¡logramo o más ¡nclus¡ve.
Las sales farmacéuticamente aceptables, tal como se usan en el presente documento, son sales que generalmente son química y/o físicamente compatibles con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o son generalmente fisiológicamente compatibles con el receptor de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a escala de laboratorio, es decir, de varios gramos o menos, o a una escala mayor, es decir, hasta e incluyendo un kilogramo o más. Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables no se limitan a las sales que normalmente administra o aprueba la FDA o un organismo regulador extranjero equivalente para uso clínico o terapéutico en seres humanos. Un experto en la materia apreciará fácilmente que algunas sales son tanto sales aceptables industrialmente como farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que todas estas sales, incluidas las formas de sales mixtas, están dentro del alcance de la solicitud.
En una realización, los compuestos de Fórmula I y II se aíslan como sales farmacéuticamente aceptables.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o un sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
En general, las sales de la presente solicitud se pueden preparar in situ durante el aislamiento y/o purificación de un compuesto (incluidos los productos intermedios), o haciendo reaccionar por separado el compuesto (o los productos intermedios) con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado (según corresponda) y aislando la sal así formada. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado. En la práctica, las diversas sales pueden precipitarse (con o sin la adición de uno o más codisolventes y/o antidisolventes) y recogerse por filtración o las sales pueden recuperarse por evaporación del disolvente o disolventes. Las sales de la presente solicitud también se pueden formar a través de un "cambio de sal" o una reacción de intercambio iónico/desplazamiento doble, es decir, una reacción donde un ión se reemplaza (total o parcialmente) por otro ión que tiene la misma carga. Un experto en la técnica apreciará que las sales pueden prepararse y/o aislarse utilizando un único método o una combinación de métodos.
Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y similares. Otros ejemplos de sales representativas incluyen cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluidos, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina y similares.
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.
Polimorfos
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad antiproliferativa.
N-óxidos
Los compuestos de Fórmula I que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de Fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden elaborar por el procedimiento de L.W. Deady (Syn. Comm.
1977, 7, 509 - 514) en el que el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como el diclorometano.
Tautómeros
Los compuestos de Fórmula I pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de Fórmula I incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están incluidas en la Fórmula I. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto-, enol- y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), pirimidona/hidroxipirimidina, imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tioacetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
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Isómeros
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que no son imágenes especulares superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden tener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias configuraciones estereoisómeras. En consecuencia, dichos compuestos se pueden sintetizar y/o aislar como mezclas de enantiómeros y/o como enantiómeros individuales (puros) y, en el caso de dos o más centros asimétricos, diastereómeros individuales y/o mezclas de diastereómeros. Debe entenderse que la presente solicitud incluye todos estos enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Isótopos
Los compuestos de la presente invención se describen en el presente documento usando fórmulas estructurales que no mencionan específicamente los números de masa o las proporciones de isótopos de los átomos constituyentes. Como tal, se pretende que la presente solicitud incluya compuestos en los que los átomos constituyentes estén presentes en cualquier proporción de formas isotópicas. Por ejemplo, los átomos de carbono pueden estar presentes en cualquier proporción de 12C, 13C, y 14C; Los átomos de hidrógeno pueden estar presentes en cualquier proporción de 1H, 2H 3H; etc. Preferiblemente, los átomos constituyentes en los compuestos de la presente invención están presentes en sus proporciones naturales de formas isotópicas.
Profármacos y metabolitos
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en forma de profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo en un compuesto de Fórmula I y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxilo o un grupo amino en un compuesto de Fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula I como se definió anteriormente cuando se hacen disponibles mediante síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles dentro del cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco de los mismos. Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de Fórmula I que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I es uno que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, páginas 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, páginas 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula I que posee un grupo carboxilo es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilo incluyen ésteres de alquilo C1-6 tales como metilo, etilo y ferc-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, esteres de cicloalquilcarboniloxi C3-8 - alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C1-6 - alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula I que posee un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster escindible in vivo o éter del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxilo original. Los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxilo incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxilo incluyen grupos alcanoílo C1-10 tales como acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como etoxicarbonilo, N,N-(C1-6)2 carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, n-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxilo incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula I que posee un grupo carboxilo es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina tal como amoníaco, un alquilamina C1-4 tal como metilamina, una (alquil C1-4)2-amina como dimetilamina, n-etil-n-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, n-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula I pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula I. Como se indicó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula I también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
Composiciones farmacéuticas
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se definió anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variará dependiendo del individuo tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) combinado con un cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Cabe señalar que las dosis y los regímenes de dosificación pueden variar de acuerdo con el tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir la administración de dosis únicas o múltiples, es decir, QD (una vez al día), BID (dos veces al día), etc., durante un período de tiempo determinado (días u horas). Debe entenderse además que para cualquier sujeto o paciente en particular, los regímenes de dosificación específicos pueden necesitar ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse en función de parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente solicitud abarca el escalamiento de la dosis en el paciente de acuerdo con lo determinado por el experto en la materia. Los procedimientos y procesos para determinar la dosis o dosis apropiadas y el régimen o regímenes de dosificación apropiados son bien conocidos en la técnica relevante y el experto en la materia los determinaría fácilmente. Como tal, un experto normal apreciaría y reconocería fácilmente que los intervalos de dosificación establecidos en el presente documento son solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. También puede ser adecuada la administración oral, particularmente en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Usos y aplicaciones terapéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por PRMT5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento del cáncer.
También se describe el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por PRMT5.
Se describe adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.
También se describe el uso de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Se describe un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por PRMT5, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se describe adicionalmente un método para tratar un trastorno proliferativo, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se describe además un método para tratar un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
Un método para inhibir la actividad de PRMT5 in vivo o in vitro se describe, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para alterar la expresión génica en una célula que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En cada uno de los aspectos anteriores, en una realización, el trastorno por PRMT5 se selecciona de un trastorno proliferativo, un trastorno metabólico o un trastorno sanguíneo. Convenientemente, el trastorno por PRMT5 es un trastorno proliferativo o un trastorno metabólico.
Adecuadamente, el trastorno sanguíneo es la enfermedad de células falciformes o p-talasemia.
Adecuadamente, el trastorno metabólico es diabetes u obesidad.
Adecuadamente, el trastorno proliferativo es cáncer, un trastorno autoinmune o un trastorno inflamatorio.
Adecuadamente, el trastorno proliferativo es el cáncer.
En cada uno de los aspectos anteriores, en una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, carcinoma adenoide quístico, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovario y seroso de ovario.
Convenientemente, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y tumores cerebrales.
Adecuadamente, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, de ovario, de próstata, de pulmón, de mama, linfoma/leucemia, de esófago, gástrico, hepatocelular y cerebral.
Rutas de administración
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el sitio de la acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante atomizador nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Terapias combinadas
El tratamiento definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol e inhibidores de taxotere y poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tal como finasterida;
(iii) agentes anti-invasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxil-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (Dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (Sk I-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa o anticuerpos contra heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [HerceptinMC], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento divulgados por Stern et al. (Critical reviews in Oncology/haematology, 2005, Vol. 54, páginas 11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como n-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-n-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tal como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores del receptor quinasa, inhibidores de Pl3 quinasa, inhibidores de Plt3 quinasa, inhibidores de CSF-1R quinasa, inhibidores del receptor quinasa de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (AvastinMC) y, por ejemplo, un inhibidor de del receptor tirosina quinasa de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), compuestos como los divulgados en solicitudes internacionales de patente WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];
(vi) agentes que dañan los vasos como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las solicitudes internacionales de patentes WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de la endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos enumerados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) enfoques de terapia génica, incluidos, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por genes) tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) enfoques de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.
En una realización particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia.
Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se definió anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y otro agente antitumoral.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para usar en el tratamiento de una condición proliferativa, tal como cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se definió anteriormente, o sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno enumerado en el presente documento anteriormente.
En el presente documento, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración por separado. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. En una realización, una combinación se refiere a un producto de combinación.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I como se define en este documento, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con otro agente terapéutico (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente en este documento).
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente terapéutico (opcionalmente seleccionado de uno de los mencionados anteriormente), en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados en el presente documento anteriormente).
Ejemplos
Química
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en este documento.
Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis conocidas en el arte (como se ilustra en los ejemplos del presente documento).
En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de los compuestos de la presente solicitud. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de varias maneras para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente solicitud y reivindicaciones. Dichos métodos alternativos y modificaciones deben entenderse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y reivindicaciones. En consecuencia, debe entenderse que los métodos expuestos en las siguientes descripciones, esquemas y ejemplos tienen fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación.
Síntesis y Caracterización
Métodos de LCMS
Método-A: AC 0.1 AGUA ACN pH 2.5
Parámetros de LC:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0003
Parámetros de masas:
Sonda : Capilar ESI
Temperatura de la fuente: 120 °C
Temperatura de la sonda: 600 °C
Voltaje capilar: 0.8 KV (+Ve y -Ve)
Voltaje de cono: 10 y 30 V
Modo de ionización: Ve y -Ve
Método B : NH4HCO3 AGUA MEOH pH 7.35
Parámetros de la LC:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0002
Parámetros de masas:
Sonda: Capilar ESI Temperatura de la fuente: 100 °C Temperatura de desolvatación: 200 °C Voltaje capilar: 3 KV (+Ve y -Ve) Voltaje de cono: 10 y 30 V
Voltaje del extractor: 2.0 V Rf de la lente: 0.1
Flujo de gas de desolvatación: 800.0 l/h Flujo de gas del cono: 100.0 l/h Modo de ionización: Ve y -Ve
Método C : AF 0.1 AGUA ACN pH 2.5
Parámetros de LC:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0003
Parámetros de masas:
Sonda: Capilar ESI
Temperatura de la fuente: 120 °C
Temperatura de la sonda: 600 °C
Voltaje capilar: 0.8 KV (+Ve y -Ve)
Voltaje de cono: 10 y 30 V
Modo de ionización: Ve y -Ve
Método de HPLC
Método A
Columna : Waters X-Bridge C18 150*4.6 mm, 3.5 |jm
Fase móvil : A) Bicarbonato de amonio 10 mM en agua (HPLC) pH 7.35. B) ACN 100 %
Tasa de flujo : 1.00 ml/min
Gradiente: (B) 10 % a 0.01 min, 10 % (B) a 90 % (B) en 7 min, 100 % (B) de 7 min a 9 min, manteniendo 100 % (B) durante 5 min y desde 14.01 min a 17 min 10 % (B).
Métodos de HPLC quiral
Método A
Columna : CHIRAL PAK IB 250*4.6 mm, 5 jm
Fase móvil : A) DEA 0.1 % en n-hexano
B) IPA 100 %
Tasa de flujo : 1.00 ml/min
Gradiente: (B) 10 % de 0.01 min a 5 min, 10 % (B) a 30 % (B) en 10 min, manteniendo 30 % (B) durante 5 min, 30 % (B) a 60 % (B) en 25 min, 60 % (B) a 85 % (B) en 30 min, manteniendo 85
% (B) durante 5 min y de 35.01 min a 40 min 10 % (B).
Método-B
Columna : CHIRAL PAK IB 250*4.6 mm, 5 jm
Fase móvil : A) 100% n-hexano
B) IPA 100%
Tasa de flujo : 1.00 ml/min
Gradiente: (B) 10 % de 0.01 min a 5 min, 10 % (B) a 30 % (B) en 10 min, manteniendo 30 % (B) durante 5 min, 30 % (B) a 60 % (B ) en 25 min, 60% (B) a 85% (B) en 30 min, manteniendo 85%
(B) durante 5 min y de 35.01 min a 40 min 10% (B).
Preparaciones
Preparación 1: Síntesis de la Estructura A
Sal de litio del ácido 6-(ciclobutilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxílico (preparado de acuerdo con el Esquema 1)
Figure imgf000027_0001
Esquema 1
Figure imgf000028_0001
Reactivos y condiciones: a) i) POCI3 , DMF, reflujo, 3 h; ii) metanol, 0 °C, 1 h; b) ciclobutilamina trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; c) N-metilpiperazina, trietilamina, Th F, 70 °C, 2 h; d) LiOH.H2O, acetona: agua, 50 °C, 18 h.
Etapa a
A una suspensión agitada de ácido orótico (CAS número 65-86-1, disponible a través de Alfa Aesar) (20.00 g, 128.140 mmol) en POCh (75 ml) se le añadió DMF (cantidad catalítica, 0.5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El exceso de POCl3 se eliminó por destilación al vacío después de 3 h de reflujo. La suspensión obtenida se vertió lentamente en una mezcla al 5 % de metanol en cloroformo (200 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min. La capa orgánica obtenida se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida obteniéndose 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (19.00 g, 91.800 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b
A una solución agitada de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (12.00 g, 57.970 mmol) en diclorometano (250 ml) se añadieron trietilamina (11.75 g, 115.940 mmol) y ciclobutilamina (CAS número 2516-34-9; disponible a través de Combi Blocks) (6.17 g, 86.950 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) obteniendo 2-cloro-6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (12.00 g, 49.780 mmol). LCMS: Método A, 1.810 min, MS: ES+ 242.0 (M 1).
Etapa c
A una solución agitada de 2-cloro-6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (11.65 g, 48.330 mmol) en THF (250 ml) se le añadieron trietilamina (9.80 g, 96.660 mmol) y N-metilpiperazina (CAS número 101-09-3; disponible a través de Combi Blocks) (14.52 g, 144.910 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 2 % en cloroformo) obteniendo 6-(ciclobutilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (10.12 g, 33.160 mmol). LCMS: Método A, 1.201 min, MS: ES+ 306.2 (M 1).
Etapa d
A una solución agitada de 6-(ciclobutilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (10.00 g, 32.770 mmol) en acetona: agua (4:1, 250 ml) se le añadió LiOH.H2O (1.34 g, 36.040 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó bien, produciendo sal de litio del ácido 6-(ciclobutilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxílico (9.70 g, 32.640 mmol). LCMS: Método B, 3.576 min, MS: ES+ 292.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.471 (br s, 1H), 6.336 (s, 1H), 4.363 (br s, 1H), 3.568 (br s, 4H), 2.266-2.255 (br d, 6H), 2.165 (s, 3H), 1.917 - 1.871 (m, 2H), 1.707- 1.643 (m, 2H).
Preparación 2: Síntesis de la estructura B
Sal de litio del ácido 2-(ciclobutilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxílico (preparado de acuerdo con el Esquema 2)
Figure imgf000028_0002
Esquema 2
Figure imgf000029_0001
Estructura B
Reactivos y condiciones: a) H2SO4 concentrado, MeOH, reflujo, 3 h; b) N-metilpiperizina, K2CO3, acetonitrilo, reflujo, 18 h; c) ciclobutilamina, Pd(II)(OAc)2, K2CO3 , BINAP, dioxano, 130 °C, 75 min, PM; d) LÍOH.H2O, acetona: agua, 50 °C, 18 h.
Etapa a
A una solución agitada de ácido 2,6-dicloropiridin-4-carboxílico (CAS número 5398-44-7, disponible a través de Ark Pharma) (20.00 g, 104.700 mmol) en metanol (400 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida produciendo 2,6-dicloropiridin-4-carboxilato de metilo (21.00 g, 102.450 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b
A una solución agitada de 2,6-dicloropiridin-4-carboxilato de metilo (12.50 g, 60.980 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron K2CO3 (16.84 g, 121.900 mmol) y N-metilpiperazina (CAS número 101-09-3; disponible a través de Combi Blocks) (9.14 g, 91.220 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 1 % en cloroformo) produciendo 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxilato de metilo (10.50 g, 39.020 mmol). LCMS: Método A, 1.343 min, MS: ES+ 270.1 (M 1).
Etapa c
A una solución agitada de 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxilato de metilo (0.75 g, 2.787 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadieron K2CO3 (0.75 g, 5.401 mmol), ciclobutilamina (CAS número 2516-34-9; disponible a través de Combi Blocks) (0.24 g, 3.333 mmol) y BINAP (0.17 g, 0.267 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con gas N2 a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió Pd(II)(OAc)2 (0.06 g, 0.267 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agitó a 130 °C durante 75 min en microondas. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 3 % en cloroformo) produciendo 2-(ciclobutilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxilato de metilo (0.58 g, 1.914 mmol). LCMS: Método A, 1.533 min, MS: ES+ 305.2 (M 1).
Etapa d
A una solución agitada de 2-(ciclobutilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxilato de metilo (3.28 g, 10.780 mmol) en acetona: agua (4:1, 100 ml) se le añadió LOH.H2O (0.50 g, 11.861 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó bien, proporcionando sal de litio del ácido 2-(ciclobutilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxílico (3.10 g, 10.470 mmol). LCMS: Método B, 3.545 min, MS: ES+ 291.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 6.362 (s, 1H), 6.222 (s, 1H), 6.190-6.172 (d, 1H), 4.160-4.140 (br d, 1H), 3.356 (br s, 4H), 2.373-2.350 (t, 4H), 2.243-2.206 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.865 - 1.815 (m, 2H), 1.657 - 1.613 (m, 2H).
Preparación 3: Síntesis de la Estructura 1
Sal de litio del ácido 6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxílico (preparada de acuerdo con el Esquema 3)
Figure imgf000030_0001
Esquema 3
Figure imgf000030_0002
Reactivos y condiciones: a) Cidobutilamina trietilamina, diclorometano, 0°C, 1 h; b) paladio al 10% sobre carbono, trietilamina, H2 , etanol, 80 °C, 8 h; c) LiOH.H2O, acetona: agua, 50 °C, 18 h.
Etapa a
A una solución agitada de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (CAS número 6299-85-0; disponible a través de Ark Pharm) (1.00 g, 4.831 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron trietilamina (1.34 ml, 9.662 mmol) y ciclobutilamina (CAS número 2516-34-9; disponible a través de Combi Blocks) (0.30 g, 4.221 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) produciendo 2-cloro-6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (0.62 g, 2.973 mmol). LCMS: Método A, 2.011 min, MS: ES+ 242.3 (M 1).
Etapa b
A una suspensión agitada de paladio al 10 % sobre carbón vegetal (base seca, 0.065 g) en etanol (5 ml) se le añadió una solución de 2-cloro-6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (0.62 g, 2.971 mmol) en etanol (10 ml) y trietilamina (1.06 ml, 7.650 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se hidrogenó con 40 bares de presión de gas H2 a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol (5 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El procedimiento anterior se repitió hasta que se consumió todo el material de partida (seguimiento por TLC). El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) produciendo 6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1.30 g, 6.283 mmol). LCMS: Método A, 1.127 min, MS: ES+ 208.30 (M 1).
Etapa c
A una solución agitada de 6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxilato (1.30 g, 6.283 mmol) en acetona:agua (4:1, 50 ml) se le añadió UOH.H2O (0.405 g, 12.56 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (30 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó bien produciendo sal de litio del ácido 6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-carboxílico (1.21 g, 6.260 mmol). LCMS: Método A, 0.561 min, MS: ES+ 194.2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.309 (s, 1H), 7.873-7.855 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.893 (s, 1H), 4.445 (br s, 1H), 2.284-2.264 (m, 2H), 1.941 - 1.898 (m, 2H), 1.719- 1.697 (m, 2H).
Preparación 4: Síntesis de la Estructura 8
Sal de litio del ácido 6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (preparada de acuerdo con el Esquema 4)
Figure imgf000030_0003
Esquema 4
Figure imgf000031_0001
Reactivos y condiciones: a) Cloruro de acetilo, trietilamina, diclorometano, ta, 1 h: b) HCl en dioxano, dioxano, ta, 5 h: c) 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo, trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; d) paladio al 10% sobre carbono, trietilamina, H2, etanol, 80 °C, 8 h; e) UOH.H2O, acetona:agua, ta, 18 h.
Etapa a
A una suspensión agitada de 4-boc aminopiperidina (CAS número 73874-95-0, disponible a través de Combi Blocks) (5.00 g, 24.960 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió trietilamina (10.40 ml, 74.88 mmol) y cloruro de acetilo (2.11 ml, 29.950 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 % en hexano) produciendo (1-acetilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo (6.61 g, 27.310 mmol). MS: ES+ 243.6 (M 1).
Etapa b
A una suspensión agitada de (1-acetilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (6.61 g, 27.310 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 2.5 N en dioxano (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida produciendo 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (2.20 g, 15.490 mmol) que se usó en el etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: Método B, 0.624 min, MS: ES+ 143.4 (M 1).
Etapa c
A una solución agitada de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (CAS número 6299-85-0; disponible a través de Ark Pharma) (2.32 g, 11.200 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadieron trietilamina (3.12 ml, 22.400 mmol) y 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (2.20 g, 15.490 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 2 % en diclorometano) produciendo 6-[(1-acetipiperidin-4-il)amino]-2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (3.49 g, 11.180 mmol). LCMS: Método A, 1.548 min, MS: ES+ 312.9 (M 1).
Etapa d
A una suspensión agitada de paladio al 10 % sobre carbón vegetal (base húmeda, 0.35 g) en etanol (15 ml) se le añadió una solución de 6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (3.49 g, 11.18 mmol) en etanol (20 ml) y trietilamina (4.66 ml, 33.550 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se hidrogenó con 40 bar de presión de gas H2 a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol (5 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El procedimiento anterior se repitió hasta que se consumió todo el material de partida (seguimiento por TLC). El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 2 % en diclorometano) produciendo 6-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]pirimidin-4-carboxilato de metilo (3.11 g, 11.180 mmol). MS: ES+ 279.5 (M 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 8.513 (s, 1H), 7.848 - 7.830 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.100 (s, 1H), 4.236 - 4.204 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.105 (br s, 1H), 3.841 (s, 3H), 3.801 -3.768 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.178-3.150 (m, 1H), 2.805-2.676 (m, 1H), 2.013 (s, 3H), 1.944- 1.870 (m, 1H), 1.417- 1.367 (m, 1H), 1.302- 1.261 (m, 2H).
Etapa e
A una solución agitada de 6-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]pirimidin-4-carboxilato de metilo (0.06 g, 0.191 mmol) en acetona:agua (4:1, 5ml) se le añadió UOH.H2O (0.02 g, 0.514 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (30 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó bien produciendo sal de litio del ácido 6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (0.06 g, 0.191 mmol). LCMS: Método A, 2.097 min, MS: ES+ 265.39 (M 1).
Preparación 6: Síntesis de la Estructura 9
Sal de litio del ácido 4-(morfolina-4-carbonil)benzoico (Preparado de acuerdo con el Esquema 5)
o
Figure imgf000032_0001
0 ~ L l
Esquema 5:
Figure imgf000032_0002
Estructura 9 Reactivos y condiciones: a) morfolina, HATU, diisopropiletilamina, DMF, ta, 1 h; b) UOH.H2O, acetona:agua, ta, 18 h. Etapa a
A una suspensión agitada de morfolina (CAS número 110-91-8, disponible a través de Spectrochem) (1.06 ml, 12.210 mmol) y tereftalato de monometilo (CAS número 1679-64-7, disponible a través de Combi Blocks) (2.00 g, 11.100 mmol) en DMF (50 ml), se le añadió HATU (5.48 g, 14.430 mmol) y diisopropiletilamina (5.60 ml, 33.300 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió sobre hielo triturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 4-(morfolin-4-ilcarbonil)benzoato de metilo (2.76 g, 11.070 mmol). LCMS: Método A, 1.585 min, m S: ES+ 250.11 (M 1).
Etapa b
A una solución agitada de 4-(morfolin-4-ilcarbonilo)benzoato de metilo (2.76 g, 11.070 mmol) en acetona:agua (4:1, 150 ml) se le añadió UOH.H2O (1.39 g, 33.100 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (30 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con n-pentano (2 x 30 ml) y se secó bien produciendo sal de litio del ácido 4-(morfolina-4-carbonil)benzoico (2.60 g, 11.060 mmol). LCMS: Método A, 1.189 min, MS: ES+ 236.14 (M 1). RMN 1H (400 MHz, CD3DO) 5 ppm: 8.143 - 8.122 (m, 2H), 7.564 - 7.543 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.791 - 3.712 (m, 4H), 3.646 (br s, 2H), 3.439 (br s, 2H).
Preparación 7: Síntesis de la Estructura 10
Ácido 4-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)benzoico (preparado de acuerdo con el Esquema 6)
Figure imgf000032_0003
Esquema 6
Figure imgf000033_0001
Reactivos y condiciones: a) 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, HATU, diisopropiletilamina, DMF, ta, 1 h; b) LÍOH.H2O, acetona:agua, ta, 18 h.
Etapa a
A una suspensión agitada de tereftalato de monometilo (CAS número 1679-64-7, disponible a través de Combi Blocks) (0.7 g, 3.861 mmol) y 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano HCl (CAS número 904316-92-3, disponible a través de Combi Blocks) (0.58 g, 3.862 mmol) en DMF (15 ml), se le añadió HATU (1.90 g, 5.02 mmol) y diisopropiletilamina (3.29 ml, 19.311 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió sobre hielo picado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonil)benzoato de metilo (1.06 g, 3.850 mmol). LCMS: Método A, 1.741 min, MS: ES+ 276.1 (M+1).
Etapa b
A una solución agitada de 4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonilo) benzoato de metilo (1.06 g, 3.850 mmol) en acetona:agua (4:1, 15 ml) se añadió LDH.H2O (0.48 g, 11.545 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar la acetona. La capa acuosa así obtenida se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa acuosa obtenida se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con n-pentano (2 x 10 ml) y se secó bien produciendo ácido 4-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)benzoico (1.00 g, 3.820 milimoles). LCMS: Método A, 1.416 min, MS: ES+ 262.1 (M 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm: 13.189 (brs, 1H), 8.018 -7.997 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.617 - 7.596 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.543 (br s, 1H), 3.859 (br s, 1H), 3.620 - 3.591 (m, 2H), 3.527 - 3.502 (m, 2H), 1.915 -1.881 (br s, 4H).
Preparación 8: Síntesis de Amina 1
1-amino-3-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propan-2-ol (preparado de acuerdo con el Esquema 7)
Figure imgf000033_0002
Esquema 7
Figure imgf000033_0003
Reactivos y condiciones: a) etanol, reflujo, 3 h; b) HCl en dioxano, dioxano, 1 h; c) trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; d) KF, THF, ta, 18 h; e) NH3 en etanol, -78 °C a 80 °C, 4 h.
Etapa a
A una suspensión agitada de clorhidrato de fenilhidracina (CAS número 59-88-1, disponible a través de Avra Synthesis) (10.00 g, 69.204 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió 1-Boc-4-piperidona (CAS número 79099-07-3, disponible a través de Combi Blocks) (13.78 g, 69.204 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado así obtenido se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 35-38 % en hexano) produciendo 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (2.6 g, 9.554 mmol). LCMS: Método B, 4.819 min, MS: ES+ 273.5 (M 1).
Etapa b
A una solución agitada de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo (1.00 g, 3.674 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron HCl 4 N en dioxano (5 ml) bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol como un sólido marrón oscuro (0.90 g, 5.233 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 3.012 min, MS: ES+ 173.5 (M 1).
Etapa c
A una solución agitada de glicidol (CAS número 556-52-5, disponible de Sigma-India) (1.67 g, 22.560 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (3.90 ml, 27.070 mmol) a 0°C durante 15 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (CAS número 121-51-7, disponible a través de Combi Blocks) (5.00 g, 22.560 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se trituró utilizando n-pentano, proporcionando oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (5.00 g, 19.305 mmol).
Etapa d
A una solución agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0.90 g, 5.233 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió KF (1.21 g, 20.932 mmol) y se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución de oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (1.36 g, 5.233 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción anterior se filtró para eliminar el exceso de KF y el filtrado recogido se concentró a presión reducida produciendo 2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,80 g, 3,507 mmol) crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 4.135 min, MS: ES+ 229.5 (M 1).
Etapa e
Una solución agitada de 2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0.80 g, 3.507 mmol) en etanol (20 ml) se enfrió a -78 °C y se purgó con amoníaco gaseoso durante 1 h. (Nota: El volumen total de la solución se duplicó después de la absorción del gas amoníaco). La solución anterior se transfirió cuidadosamente a un hidrogenador Parr (previamente enfriado a -78°C) y se selló. El hidrogenador se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de completar las 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1-amino-3-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propan-2-ol crudo (Amina 1) (0.85 g, 3.467 mmol), que se usó en el etapa siguiente sin purificación adicional. Lc MS: Método B, 3.556 min, MS: ES+ 246.4 (M 1).
Preparación 10: Síntesis de Amina 2
1-amino-3-(5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propan-2-ol (preparado de acuerdo con el Esquema 8 )
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Reactivos y condiciones: a) etanol, reflujo, 3 h; b) NaH, Mel, DMF, 0 °C, 1 h; c) HCl en dioxano, dioxano, 1h; d) trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; e) KF, Th F, ta, 18 h; f) NH3 en etanol, -78 °C a 80 °C, 4 h.
Etapa a
A una suspensión agitada de clorhidrato de fenilhidracina (CAS número 59-88-1, disponible de Avra Synthesis) (10.00 g, 69.204 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió 1-Boc-4-piperidona (CAS número 79099-07-3, disponible a través de Combi Blocks) (13.78 g, 69.204 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado así obtenido se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 35-38 % en hexano) produciendo 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (2.6 g, 9.554 mmol). LCMS: Método B, 4.819 min, MS: ES+ 273.5 (M 1).
Etapa b
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0.28 g, 7.059 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo (1.60 g, 5.879 mmol) en DMF (10 ml) durante un período de 15 min a 0°C bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de metilo (0.55 ml, 8.806 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida produciendo 5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo pálido (1.50 g, 5.242 mmol). LCMS: Método A, 2.605 min, MS: ES+ 231.1 (M-56).
Etapa c
A una solución agitada de 5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butilo (1.50 g, 5.242 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadieron HCl 4 N en dioxano (15 ml) bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol como un sólido marrón oscuro (1.10 g, 5.910 mmol). LCMS: Método A, 2.606 min, MS: ES+ 187.1 (M 1).
Etapa d
A una solución agitada de glicidol (CAS número 556-52-5, disponible a través de Sigma-India) (1.67 g, 22.560 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (3.90 ml, 27.070 mmol) a 0 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (CAS número 121-51-7, disponible a través de Combi Blocks) (5.00 g, 22.560 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se trituró utilizando npentano, proporcionando oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (5.00 g, 19.305 mmol).
Etapa e
A una solución agitada de 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (1.10 g, 5.910 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió KF (1.37 g, 23.641 mmol) y se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución de oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (1.53 g, 5.910 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción anterior se filtró para eliminar el exceso de KF y el filtrado recogido se concentró a presión reducida produciendo 5-metil-2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (1.00 g, 4.130 mmol) crudo, que se usó en el etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: Método B, 4.409 min, MS: ES+ 243.4 (M 1).
Etapa f
Una solución agitada de 5-metil-2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (1.00 g, 4.130 mmol) en etanol (20 ml) se enfrió a -78 °C y se purgó con gas amoníaco durante 1 hora. (Nota: El volumen total de la solución se duplicó después de la absorción del gas amoníaco). La solución anterior se transfirió cuidadosamente a un hidrogenador Parr (previamente enfriado a -78 °C) y se selló. El hidrogenador se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de completar las 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1-amino-3-(5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b ]indol-2-il)propan-2-ol (Amina 2) (1.20 g, 4.630 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 3.945 min, MS: ES+ 260.5 (M 1).
Preparación 10: Síntesis de Amina 3
1-amino-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il)propan-2-ol (preparado de acuerdo con el Esquema 9)
Figure imgf000036_0001
Esquema 9
Figure imgf000036_0002
Reactivos y condiciones: a) Formaldehído (37 % p/v), TFA, acetonitrilo, reflujo, 24 h; b) trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; c) KF, THF, ta, 18 h; d) NH3 en etanol, -78 °C a 80 °C, 4 h.
Etapa a
A una suspensión a reflujo de triptamina (CAS número 61-54-1, disponible a través de Combi Blocks) (1.00 g, 6.240 mmol) en ácido trifluoroacético al 5 % en acetonitrilo (100 ml) se le añadió una solución acuosa de formaldehído (37 % p/v, 0.50 ml, 6.240 mmol) en acetonitrilo (25 ml) gota a gota durante un período de 30 min y la mezcla de reacción resultante se dejó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1,00 g, 5,811 mmol) que se usó en la síntesis adicional sin purificación adicional. LCMS: Método B: 3.681 min. MS: ES 173.5 (M 1).
Etapa b
A una solución agitada de glicidol (CAS número 556-52-5, disponible a través de Sigma-India) (1.67 g, 22.560 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (3.90 ml, 27.070 mmol) a 0 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (CAS número 121-51-7, disponible a través de Combi Blocks) (5.00 g, 22.560 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se trituró utilizando npentano, proporcionando oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (5.00 g, 19.305 mmol).
Etapa c
A una solución agitada de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1.00 g, 5.811 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se la añadió KF (1.35 g, 23.244 mmol) y se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución de oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (1.51 g, 5.811 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción anterior se filtró para eliminar el exceso de k F y el filtrado recogido se concentró a presión reducida produciendo 2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pcarbolina (0.87 g, 8.814 mmol) cruda, que se usó en el etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: Método B, 1.232 min, MS: ES+ 229.2 (M 1).
Etapa d
Una solución agitada de 2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (0.87 g, 8.814 mmol) en etanol (20 ml) se enfrió a -78 °C y se purgó con gas amoníaco durante 1 hora. (Nota: El volumen total de la solución se duplicó después de la absorción del gas amoníaco). La solución anterior se transfirió cuidadosamente a un hidrogenador Parr (enfriado previamente a -78 °C) y se selló. El hidrogenador se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de completar las 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1-amino-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il)propan-2-ol (Amina 3) (0.69 g, 2.814 mmol), que se usó en el etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: Método B, 3.921 min, MS: ES+ 246.5 (M 1).
Preparación 11: Síntesis de Amina 4
1-amino-3-(9-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p carbolin-2-il)propan-2-ol (preparado de acuerdo con el Esquema 10)
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Figure imgf000038_0001
Amina 4
Reactivo y condición: a) Formaldehído (37 % p/v), TFA, acetonitrilo, reflujo, 24 h; b) anhídrido de boc, trietilamina, diclorometano, ta, 2 h; c) NaH, Mel, DMF, 0°C, 1 h; d) HCl en dioxano, dioxano, ta, 1 h; e) trietilamina, diclorometano, 0 °C, 1 h; f) KF, THF, ta, 18 h; g) NH3 en etanol, -78 °C a 80 °C, 4 h.
Etapa a
A una suspensión a reflujo de triptamina (CAS número 61-54-1, disponible a través de Combi Blocks) (1.00 g, 6.240 mmol) en ácido trifluoroacético al 5 % en acetonitrilo (100 ml) se le añadió una solución acuosa de formaldehído (37 % p/v, 0.50 ml, 6.240 mmol) en acetonitrilo (25 ml) gota a gota durante un período de 30 min y la mezcla de reacción resultante se dejó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1.00 g, 5.811 mmol), que se utilizó en la síntesis posterior sin purificación adicional. LCMS: Método B: 3.681 min. MS: ES 173.5 (M 1).
Etapa b
A una solución agitada de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (2.3 g, 13.364 mmol) y trietilamina (2.80 ml, 20.046 mmol) en diclorometano (45 ml) se le añadió anhídrido de boc (3.50 g, 16.037 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (2.50 g, 9.186 mmol) crudo, que se utilizó en la síntesis adicional sin purificación adicional. LCMS: Método B: 2.422 min. MS: ES 217.3 (M-56).
Etapa c
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0.55 g, 13.779 mmol) en DMF ( 8 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (2.50 g, 9.186 mmol) en DMF (22 ml) durante un período de 15 min a 0 °C bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de metilo (0.69 ml, 11.023 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (22 % de acetato de etilo en hexano) produciendo 9-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (1.40 g, 4.892 mmol). LCMS: Método A, 2.636 min, MS: ES+ 231.1 (M-56).
Etapa d
A una solución agitada de 9-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (1.40 g, 4.892 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadieron HCl 4 N en dioxano (15 ml) bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida, obteniéndose 9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina como un sólido marrón (1.10 g, 5.910 mmol), que se utilizó en la síntesis posterior sin purificación adicional. LCMS: Método B, 3.957 min, MS: ES+ 187.5 (M 1).
Etapa e
A una solución agitada de glicidol (CAS número 556-52-5, disponible a través de Sigma-India) (1.67 g, 22.560 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (3.90 ml, 27.070 mmol) a 0 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (CAS número 121-51-7, disponible a través de Combi Blocks) (5.00 g, 22.560 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se trituró utilizando npentano, proporcionando oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (5.00 g, 19.305 mmol).
Etapa f
A una solución agitada de 9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1.10 g, 5.910 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió KF (1.37 g, 23.640 mmol) y se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución de oxiran-2-ilmetil 3-nitrobencenosulfonato de etilo (1.53 g, 5.910 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción anterior se filtró para eliminar el exceso de KF y el filtrado recogido se concentró a presión reducida produciendo 9-metil-2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1.30 g, 5.369 mmol) cruda, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 4.492 min, MS: ES+ 243.5 (M 1).
Etapa g
Una solución agitada de 9-metil-2-(oxiran-2-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (1.30 g, 5.369 mmol) en etanol (25 ml) se enfrió a -78 °C y se purgó con gas amoníaco durante 1 h. (Nota: El volumen total de la solución se duplicó después de la absorción del gas amoníaco). La solución anterior se transfirió cuidadosamente a un hidrogenador Parr (previamente enfriado a -78 °C) y se selló. El hidrogenador se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de completar las 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1-amino-3-(9-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il)propan-2-ol crudo (Amina 4) (1.10 g, 4.244 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 4.122 min, MS: Es 260.5 (M 1).
Preparación 12: Síntesis de Amina-5
1-amino-3-(3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)propan-2-ol
Figure imgf000039_0001
Reactivos y condiciones: a) NaH, DMF, 65 °C, 20 h; b) Etanol, Ni Raney, gas H2, ta, 16 h; c) LiAlH4, THF, 4 h; d) KF, THF, 0 °C a ta, 18 h; e) Etanol, -78 a 80 °C, 4 h.
Etapa a
Una suspensión de hidruro de sodio (No CAS. 7646-69-7, disponible a través de Spectrochem, como dispersión al 60 % en aceite mineral) (0.38 g, 1.585 mmol) en DMF (8.2 ml) se le añadió 1H-indol-2-carboxilato de etilo (CAS número 3770-50-1, disponible a través de Avra Synthesis) (2.0 g, 10.57 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Una solución de bromoacetonitrilo (CAS número 590-17-0, disponible a través de TCI Chemicals) (2.53 g, 21.14 mmol) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó a 65 °C durante 30 min; seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 6.0 % en hexano) produciendo 1-(cianometil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1.87 g, 8.199 mmol). LCMS: Método A, 2.742 min, MS: ES+ 229.1 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.755 - 7.734 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.512 - 7.428 (m, 3H), 7.301 - 7.261 (m, 1H), 5.642 (s, 2H), 4.471 - 4.417 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.474 - 1.439 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Etapa b
A una solución de 1-(c¡anometil)-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de etilo (1.5 g, 6.578 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió níquel Raney (0.15 g, CAS número 7440-02-0, disponible a través del Evonic Catalyst) en un hidrogenador y la mezcla de reacción resultante se agitó bajo presión de gas hidrógeno (30 psi) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo, así aislado, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 70 % en hexano) produciendo 3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[1,2-a]indol-1(2H)-ona (0.387 g, 2.08 mmol). LCMS: Método A, 1.971 min, MS: ES+ 187.1 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.161 ( br s, 1H), 7.689- 7.669 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.558- 7.537 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.323 -7.285 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.131 -7.095 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.0379 (s, 1H), 4.291 -4.261 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.665-3.629 (m, 2H).
Etapa c
A una solución de 3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol-1(2H)-ona (0.36 g, 1.935 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio 2 M en Th F (CAS número 16853-85-3, disponible a través de Symax Laboratories) (1.93 ml, 3.870 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml); se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). El filtrado se repartió y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida produciendo 1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol (0.44 g, 2.557 mmol); que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: UPlC Método A, 2.167 min, MS: ES+ 173.1 (M 1).
Etapa d
A una solución de 1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol (0.44 g, 2.557 mmol) en THF (5 ml) se le añadió fluoruro de potasio (CAS número 7789-23-3, disponible a través de Spectrochem) (0.66 g, 11.43 mmol) a una temperatura de 0 °C en atmósfera de nitrógeno y se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió una solución de 3-nitrobencenosulfonato de oxiran-2-ilmetilo (0.74 g, 2.858 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción anterior a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado recogido se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(ox¡ran-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol crudo (1.10 g, 4.822 mmol); que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: UPLC Método B, 1.407 min, MS: ES+ 229.1 (M 1).
Etapa e
A una solución agitada de 2-(ox¡ran-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol (1.10 g, 7.936 mmol) en etanol (20 ml) se purgó con gas amoníaco a -78 °C durante 1 h. La solución anterior se transfirió cuidadosamente a un hidrogenador (enfriado previamente a -78 °C) y se selló. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (acetonitrilo al 35 % en agua) produciendo 1-am¡no-3-(3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol-2(1H)-¡l)propan-2-ol (0.08 g, 0.326 mmol). LCMS: UPLC Método A, 2.168 min, MS: ES+ 246.1 (M 1).
Ejemplo 1
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡^m¡d¡n-4-carboxamida
Figure imgf000040_0001
Esquema 11
Figure imgf000041_0001
Reactivos y condiciones: a) HATU, diisopropiletilamina, DMF, 0 °C, 1 h
Etapa a
A una solución previamente agitada de la estructura A (0.10 g, 0.336 mmol) y 1-amino-3-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propan-2-ol (Amina 1 cruda) (0.35 g, 1.428 mmol) se le añadieron diisopropiletilamina (0.17 ml, 1.008 mmol) y HATU (0.22 g, 0.672 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a 0 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa produciendo 6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1 H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida (compuesto del título) (0.012 g, 0.022 milimoles). LCMS: Método A, 1.440 min, MS: ES 541.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 10.757 (s, 1H), 8.404 (br s, 1H), 7.640 - 7.595 (m, 1H), 7.305 - 7.245 (m, 2H), 7.010 - 6.972 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.932 - 6.895 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.357 (s, 1H), 4.942 (br s, 1H), 4.381 (br s, 1H), 3.900 (br s, 1H), 3.729 (br s, 2H), 3.668 - 3.648 (m, 4H), 3.485 - 3.453 (m, 1H), 3.254 - 3.220 (m, 2H), 2.879 - 2.807 (m, 1H), 2.779 (br s, 2H), 2.576 - 2.561 (d, 2H), 2.332 (s, 2H), 2.275 (br s, 4H), 2.175 (s, 3H), 1.909 - 1.890 (m, 2H), 1.701 - 1.680 (m, 2H).
Usando la ruta descrita anteriormente en el Esquema 11, también se prepararon los siguientes compuestos usando diferentes estructuras (estructuras A, B, 1,8, 9 y 10) y diferentes aminas (Amina 1 a Amina 4):
Ejemplo 2
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura B.
LCMS: Método A, 1.415 min, MS: ES+518.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CD3DO) 5 ppm: 7.364-7.365 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.300 - 7.280 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.071 - 7.035 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.995 - 6.959 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.248 (s, 1H), 6.065 (s, 1H), 4.273-4.194 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 4.175-4.116 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.893- 3.808 (m, 2H), 3.499 - 3.486 (m, 6H), 3.071 - 2.958 (m, 2H), 2.915 - 2.887 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.853 - 2.742 (m, 3H), 2.503 - 2.479 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.361 - 2.343 (m, 2H), 2.329 (s, 3H), 1.922 - 1.826 (m, 2H), 1.791 - 1.728 (m, 2H).
Ejemplo 3
-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 1.
LCMS: Método A, 1.586 min, MS: ES+ 221.2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 10.760 (s, 1H), 8.735 (br s, 1H), 8.346 (s, 1H), 8.064 - 8.048 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.307 - 7.254 (m, 2H), 7.019 - 6.973 (m, 2H), 6.932 - 6.896 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.993 - 4.982 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.449 - 4.430 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.923 - 3.913 (br s, 1H), 3.649 (br s, 1H), 3.347 - 3.444 (m, 1H), 3.326 - 3.276 (m, 1H), 2.887 - 2.850 (m, 3H), 2.609 - 2.594 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.335 - 2.286 (m, 2H), 2.082 (s, 2H), 1.910 (br s, 2H), 1.702 (br s, 2H).
Ejem plo 4
6-[(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000042_0001
El compuesto del titulo se s¡ntet¡zo s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de sintes¡s s¡m¡lar al menc¡onado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8.
LCMS: Método A, 1.393 m¡n, MS: ES+ 492.1 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 10.780 (s, 1H), 8.748 (s, 1H), 80373 (s, 1H), 7.795 (br s, 1H), 7.310-7.259 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.078-6.918 (m, 3H), 5.035 (br s, 1H), 4.232 (br s, 1H), 4.091 (br s, 1H), 3.935 (br s, 1H), 3.796 - 3.765 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.688 (s, 2H), 3.442 (br s, 1H), 3.206 -3.177 (m, 1H), 2.895-2.826 (m, 6H), 2.630 (s, 3H), 2.081 (s, 1H), 2.011 - 1.899 (m, 5H).
Ejemplo 5
N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carboml) benzam¡da
Figure imgf000042_0002
El compuesto del titulo se s¡ntet¡zo s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de sintes¡s s¡m¡lar al menc¡onado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 10.
LCMS: Método A, 1.519 m¡n, MS: ES+ 488.3 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 10.800 (s, 1H), 8.695 -8.669 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.866 - 7.846 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.481 - 7.461 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.327 - 7.267 (m, 2H), 7.027-6.909 (m, 2H), 4.916 (br s, 1H), 4.530 (br s, 1H), 3.990 (br s, 1H), 3.800 -3.391 (m, 9H), 3.342- 3.320 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.925 - 2.876 (m, 2H), 2.818 (br s, 2H), 1.869 (m, 5H).
Ejemplo 6
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡l-1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000042_0003
El compuesto del titulo se s¡ntet¡zo s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de sintes¡s s¡m¡lar al menc¡onado para el Ejemplo 1, pero reemplazando Am¡na 1 con Am¡na 2.
LCMS: Método B, 4.875 m¡n, MS: ES+ 533.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 8.315 - 8.285 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.412-7.392 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.298 (s, 1H), 7.207-7.169 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.110-7.073 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.498 (s, 1H), 5.117 (br s, 1H), 4.070 - 4.061 (m, 1H), 3.942- 3.908 (m, 1H), 3.805 (br s, 4H), 3.747 - 3.646 (m, 3H), 3.648 (s, 3H), 3.476-3.426 (m, 1H) 3.138-3.084 (m, 1H), 2.944-2.898 (m, 1H), 2.886-2.861 (d, 2H), 2.766-2.726 (dd, J = 3.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.691 -2.633 (m, 1H), 2.463-451 (br s, 6H), 2.440 (s, 3H), 1.961 - 1.869 (m, 2H), 1.841 - 1.735 (m, 2H).
Ejemplo 7
2-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡l-1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura B y la Amina 1 con la Amina 2.
LCMS: Método B, 4.793 min, MS: ES+ 532.6 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 8.329 - 8.317 (m, 1H), 7.374 - 7.353 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.343 - 7.324 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.087 - 7.050 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.983 - 6.945 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.564 -6.546 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.238 (s, 1H), 6.084 (s, 1H), 4.834 -4.824 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.203 -4.166 (m, 1H), 3.921 (br s, 1H), 3.662 (s, 2H), 3.610 (s, 3H), 3.403 -3.372 (m, 5H), 3.193 -3.164 (m, 1H), 2.909 -2.845 (m, 2H), 2.801 - 2.790 (d, 2H), 2.594 - 2.563 (m, 2H), 2.342 (br s, 4H), 2.252 - 2.231 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.867 -1.820 (m, 2H), 1.654 - 1.641 (m, 2H)
Ejemplo 8
N-(2-hidroxi-3-{5-metil-1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-4-({3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il}carbonil) benzamida
Figure imgf000043_0001
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 10 y la Amina 1 con la Amina 2.
LCMS: Método A, 1.618 min, MS: ES+ 502.0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8.654 (br s, 1H), 7.939 -7.843 (m, 2H) 7.541 - 7.458 (m, 2H), 7.095 - 7.057 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.987 - 6.949 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.893 (br s, 1H), 4.529 (br s, 1H), 3.971 (br s, 1H), 3.810 (br s , 1H), 3.706 (m, 3H), 3.649 - 3.565 (m, 4H), 3.504 - 3.439 (m, 3H), 3.344 - 3.277 (m, 3H), 2.911 (br s, 2H) , 2.806 (br s, 2H), 2.666 - 2.648 (m, 2H), 1.864 (br s, 4H)
Ejemplo 9
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método A, 1.459 min, MS: ES+ 519.4 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 8.310 - 8.279 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.817 (s, 1H), 7.503 - 7.484 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.341 - 7.322 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.187 - 7.079 (m, 2H), 6.484 (s, 1H), 5.040 (br s, 1H), 4.060 -4.012 (m, 1H), 3.890 -3.675 (m, 7H), 3.481 -3.415 (m, 1H), 3.099 -3.058 (m, 1H), 2.903 - 2.892 (m, 3H), 2.760 - 2.719 (dd, J = 4.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.636 - 2.579 (dd, J = 10.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.513 - 2.411 (m, 5H), 2.355 (s, 3H), 1.939 - 1.869 (m, 3H), 1.848 - 1.740 (m, 3H).
Ejemplo 10
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida
Figure imgf000043_0003
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura B y la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método A, 1.407 min, MS: ES+ 518.6 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 10.711 (s, 1H), 8.337 -8.310 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.363 - 7.344 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.276 - 7.256 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.020 - 6.985 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.951 -6.914 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.536 -6.518 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.247 (s, 1H), 6.084 (s, 1H), 4.863 -4.852 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.206 -4.148 (m, 1H), 3.902 -3.890 (d, 1H), 3.744 -3.649 (m, 2H), 3.412 (br s, 4H), 3.201 -3.136 (m, 1H), 2.826 -2.817 (d, 2H), 2.679 (s, 2H), 2.622 -2.545 (m, 3H), 2.349 (br s, 4H), 2.237 -2.228 (d, 2H), 2.197 (s, 3H), 1.861 - 1.793 (m, 2H), 1.684 - 1.629 (m, 2H).
Ejemplo 11
6-(cidobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 1 y la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método B, 4.556 min, MS: ES+ 421.7 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.714 (br s, 1H), 8.327 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.066 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.405 -7.327 (m, 1H), 7.277 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.107 -6.870 (m, 4H), 5.018 (br s, 1H), 4.467 - 4.432 (m, 1H), 3.907 - 3.881 (m, 1H), 3.691 (br s, 2H), 3.500 - 3.441 (m, 1H), 3.324 - 3.260 (m, 1H), 2.844 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.702 (br s, 2H), 2.677 -2.547 (m, 2H), 2.339 -2.330 (m, 2H), 1.927 - 1.884 (m, 2H), 1.721 - 1.702 (m, 2H).
Ejemplo 12
6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método B, 4.704 min, MS: ES+ 492.1 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10.700 (s, 1H), 8.726 (br s, 1H), 8.334 (s, 1H), 7.801 - 7.783 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.373 - 7.354 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.277 - 7.257 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.075 (s, 1H), 7.024 -6.989 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.957 -6.923 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.014 (br s, 1H), 4.238 -4.206 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.076 (br s, 1H), 3.893 (br s, 1H), 3.800 - 3.766 (m, 1H), 3.690 (br s, 2H), 3.486 - 3.420 (m, 1H), 3.343 -3.289 (m, 1H), 3.206 -3.148 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.896 -2.677 (m, 5H), 2.604 -2.592 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.012 (s, 3H), 1.915 - 1.822 (m, 2H), 1.385 - 1.355 (m, 1H), 1.240 (m, 1H).
Ejemplo 13
N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzamida
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 9 y la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método A, 1.478 min, MS: ES+ 463.2 (M 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10.920 (s, 1H), 8.735 -8.707 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.143 (s, 1H), 7.912 - 7.892 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.460 - 7.417 (m, 2H), 7.343 - 7.323 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.095 - 7.058 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.013 - 6.977 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.119 (br s, 2H), 3.635 - 3.547 (m, 6H), 3.445 - 3.290 (m, 5H), 2.895 - 2.874 (m, 3H), 2.607 - 2.499 (m, 2H), 2.082 (br s, 1H), 1.240 (br s, 1H).
Ejem plo 14
N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-4-({3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il}carbonil) benzamida
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 10 y la Amina 1 con la Amina 3.
LCMS: Método A, 1.593 min, MS: ES+ 489.1 (M 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 10.725 (s, 1H), 8.709 -8.683 (m, 1H), 7.867 - 7.846 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.455 - 7.434 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.370 - 7.351 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.280 - 7.260 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.028 - 6.993 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.958 - 6.923 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.937 (br s, 1H), 4.524 (br s, 1H), 3.947 (br s, 1H), 3.798 - 3.728 (m, 1H), 3.707 - 3.653 (m, 3H), 3.544 - 3.428 (m, 3H), 3.341 - 3.276 (m, 1H), 2.854 -2.813 (m, 2H), 2.694 -2.682 (m, 2H), 2.650 -2.609 (m, 2H), 2.578 -2.547 (m, 1H), 1.859 (br s, 4H).
Ejemplo 15
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{9-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la Amina 1 con la Amina 4.
LCMS: Método A, 1.453 min, MS: ES+ 533.5 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8.419 (brs, 1H), 7.627 (s, 1H), 7.392 - 7.353 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.091 - 7.054 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.993 - 6.956 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.365 (s, 1H), 4.977 - 4.967 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.380 (br s, 1H), 3.934 - 3.925 (m, 1H), 3.733 (s, 2H), 3.699 (br s, 4H), 3.580 (s, 3H), 3.496 - 3.463 (m, 1H), 3.274 - 3.225 (m, 1H), 2840 - 2.769 (m, 2H), 2.684 (br s, 2H), 2.605 - 2.590 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.283 (m, 6H), 2.176 (s, 3H), 1.891 - 1.873 (m, 2H), 1.704 - 1.681 (m, 2H).
Ejemplo 16
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{9-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-carboxamida
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura B y la Amina 1 con la Amina 4.
LCMS: Método B, 4.854 min, MS: ES+ 532.6 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8.343 - 8.316 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.394 -7.360 (m, 2H), 7.094 -7.056 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.995 -6.958 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.561 -6.543 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.253 (s, 1H), 6.094 (s, 1H), 4.879 - 4.868 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.208 - 4.150 (m, 1H), 3.943 - 3.931 (m, 1H), 3.744 (s, 2H), 3.588 (s, 3H), 3.413 (m, 5H), 3.212 - 3.148 (m, 1H), 2.861 -2.766 (m, 2H), 2.689 (br s, 2H), 2.655 - 2.554 (m, 2H), 2.357 - 2.346 (m, 4H), 2.248 - 2.229 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.882 - 1.791 (m, 2H), 1.684 - 1.628 (m, 2H)
Ejem plo 17
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de síntes¡s s¡m¡lar al menc¡onado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 1 y la Am¡na 1 con la Am¡na 4.
LCMS: Método B, 4.713 m¡n, MS: ES+ 435.1 (M 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 8.687 (br s, 1H), 8.320 (s, 1H), 8.064 - 8.047 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.403 - 7.358 (m, 2H), 7.097 - 7.061 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.027 (br s, 1H), 7.002 - 6.965 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.019 - 5.008 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.450 -4.406 (m, 1H), 3.958 - 3.946 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.742 (br s, 1H), 3.700 - 3.674 (m, 1H), 3.595 - 3.582 (m, 3H), 3.514 - 3.452 (m, 2H), 2.883 - 2.762 (m, 3H), 2.712 -2.681 (m, 1H), 2.636 -2.621 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.334 -2.270 (m, 2H), 1.910 (m, 2H), 1.705 - 1.646 (m, 2H).
Ejemplo 18
6-[(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000046_0002
El compuesto del titulo se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de sintes¡s s¡m¡lar al menc¡onado para el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Am¡na 1 con la Am¡na 4.
LCMS: Método A, 1.522 m¡n, MS: ES+ 506.2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 9.010 (br s, 1H), 8.581 (br s, 1H) ,7.506 -7.456 (m,2H), 7.238 -7.171 (m,1H), 7.112 -7.050 (m, 1H), 4.814 -4.781 (d,13.2 Hz, 1H), 4.615 -4.170 (m, 9H), 3.828 - 3.803 (m, 1H), 3.666 - 3.655 (m, 3H), 3.418 (m, 3H), 3.277 - 3.004 (m, 3H), 2.081 - 2.020 (m, 3H), 1.908 - 1.858 (m, 1H), 1.446 - 1.238 (m, 2H).
Ejemplo 19
N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carbon¡l) benzam¡da
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo un proced¡m¡ento de síntes¡s s¡m¡lar al menc¡onado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 10 y la Am¡na 1 con la Am¡na 4.
LCMS: Método A, 1.609 m¡n, MS: ES+ 503.16 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8.669 -(t, 5.6 Hz,1H), 7.882 (d, J = 8.4 Hz,1H) ,7.479 (d, J = 8.4Hz ,2H), 7.400 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.103 - 7.062 (dt, J = 1.2 Hz, 6Hz, 1H), 7.003 - 6.963 (m, 1H), 4.906 (s, 1H), 4.526 (br s, 1H), 4.024 - 3.981 (m, 1H), 3.967 - 3.722 (m,3H), 3.759 - 3.656 (m, 3H), 3.652 - 3.582 (m, 4H), 3.501 - 3.468 (m,2H) 3.345 - 3.264 (m,1H),2.885 - 2.797 (m,3H), 2.701 - 2.608 (m, 3H), 1.914 (br s, 4H).
Ejemplo 20
2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l 3-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
Figure imgf000046_0004
Esquema 12
46
Figure imgf000047_0001
Reactivos y condiciones: a) Diisopropiletilamina, diclorometano, 0 °C a ta, 1 h; b) (i) NaH, glicidol, THF, 0 °C a ta, 2 h (ii) 80 °C, 2 h
Etapa a
A una solución agitada de 3-fenil pirrolidina (CAS número 936-44-7; disponible a través de Combi Blocks) (0.25 g, 0.619 mmol) en THF (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0.38 ml, 2000 mmol) y se dejó agitar a 0 °C durante 15 min, seguido de la adición de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS número 7693-46-1; disponible a través de Spectrochem) (0.40 g, 2.000 mmol) y se dejó en agitación a 0 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml). La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 4.5% en hexano) produciendo 3-fenilpirrolidin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (0.40 g, 1.280 mmol). LCMS: Método B, 3.419 min, MS: ES+ 207.1 (M 1).
Etapa b
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0.032 g, 0.777 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se le añadió glicidol (0.058 g, 0.777 mmol) a temperatura de 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de 3-fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 4-nitrofenilo (0.25 g, 0.932 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción anterior a temperatura de 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A esta mezcla de reacción se le añadió 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0.31 g, 2.33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a 8 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (acetonitrilo al 80 % en agua) produciendo 2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil 3-fenilpirrolidin-1 -carboxilato.
LCMS: Método B, Tiempo de retención = 4.819 min, MS: ES+ 420.1 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10.715 - 10.700 (m, 1H), 7.359 - 7.236 (m, 7H), 7.003 - 6.935 (m, 2H), 4.904 - 4.890 (m, 1H), 4.108 (br s, 1H), 3.936 -3.905 (m, 2H), 3.834 - 3.684 (m, 1H), 3.731 - 3.684 (m, 3H), 3.568 - 3.175 (m, 6H), 2.814 - 2.735 (m, 2H), 2.600 - 2.458 (m, 2H), 2.199 (br s, 1H), 2.083 (br s, 1H).
Ejemplo 21 (Referencia)
2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil 3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 20, pero reemplazando la 3-fenil pirrolidina con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LCMS: Método A, 2.229 min, MS: ES+ 406.3 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 10.701 (s, 1H), 7.363 -7.344 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.280 - 7.261(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.172 (br s, 4H), 7.024 - 6.989 (m, 1H), 6.956 - 6.919 (m, 1H), 4.963 (br s, 1H), 4.613 - 4.532 (m, 2H), 4.174 - 4.124 (m, 1H), 3.979 - 3.945 (m, 2H), 3.704 - 3.650 (m, 4H), 2.813 - 2.753 (m, 4H), 2.677 - 2.548 (m, 4H).
Ejemplo 22 (Referencia)
N-(2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 20, etapa a, pero reemplazando la 3-fenil pirrolidina con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, seguido de tratamiento con Amina 1.
LCMS: Método A, 1.844 min, MS: ES+ 405.1 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 10.725 (s, 1H), 7.379 -7.360 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.286 - 7.266 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.129 -6.887 (m, 6H), 6.790 -6.778 (m, 1H), 4.905 (br s, 1H), 4.405 (s, 2H), 3.830 - 3.679 (m, 3H), 3.503 - 3.475 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.247 - 3.105 (m, 2H), 2.825 (br s, 2H),2.694 -2.665 (m, 4H), 2.548 (br s, 2H).
Ejemplo 23
N-(2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)-3-fenil pirrolidin-1-carboxamida
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 20, etapa a, seguido de tratamiento con Amina 1.
LCMS: Método A, 1.934 min, MS: ES+ 419.2 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 10.718 (s, 1H), 7.362 -7.195 (m, 7H), 7.024 -6.984 (m, 1H), 6.955 -6.915 (m, 1H), 6.247 - 6.225 (m, 1H), 4.936 - 4.925 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.807 -3.622 (m, 4H), 3.461 -3.417 (m, 1H), 3.327 -3.039 (m, 5H), 2.854 -2.779 (m, 2H), 2.696-2.683 (m, 2H), 2.618 - 2.536 (m, 2H), 2.157 - 2.120 (m,1H), 1.899 - 1.849 (m,1H).
Ejemplo 24
N-(2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)-3-fenilpiperidina-1-carboxamida
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado para el Ejemplo 20, etapa a, pero reemplazando la 3-fenil pirrolidina con 3-fenil piperidina, seguido de tratamiento con Amina 1.
LCMS: Método B, 2.016 min, MS: ES+ 433.3 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 10.733 (s, 1H), 7.359 -7.313 (m, 3H), 7.278 - 7.258 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.225 - 7.189 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.137 - 7.101 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.022 -6.987 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.954 -6.918 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.740 (br s, 1H), 5.288 (br s, 1H), 3.858 -3.795 (m, 3H), 3.738 - 3.596 (m, 4H), 3.184 - 3.122 (m, 2H), 2.794 - 2.781 (m, 2H), 2.677 - 2.652 (m, 2H), 2.608 - 2.577 (m, 2H), 2.217 -2.155 (m, 1H), 1.700 - 1.678 (m, 1H), 1.493 - 1.150 (m, 3H).
Ejemplo 25
6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Amina 1 con 3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il) propan-1-amina
LCMS: Método A, 1.546 min, MS: ES+ 476.1 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 6 ppm: 8.916 (br s, 1H), 8.517 (br s, 1H), 7.768 (br s, 1H), 7.518 -7.499 (m, 1H), 7.333 -7268 (m, 2H), 7.180 -7.103 (m, 3H), 5.063 (br s, 1H), 4.596 -4.59 (m, 1H), 3.858 - 3.822 (m, 1H), 3.752 (br s, 2H), 3.628 - 3.521 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.271 - 3.200 (m, 1H), 2.922 - 2.854 (m, 5H), 2.807 - 2.775 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.136 (s, 3H), 2.118 - 2.035 (m, 2H), 1.969 - 1.904 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.461 - 1.360 (m, 2H).
Ejemplo 26
(S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Amina 1 con (S)-1-amino-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b] indol-2-il)propan-2-ol, generado siguiendo el mismo método que se usó para la síntesis de la Amina 1 pero reemplazando el glicidol en el etapa d con (R)-glicidol
LCMS: Método A, 1.519 min, MS: ES+ 492.1 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 6 ppm: 8.514 (s, 1H), 8.484 -8.453 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.059 (br s, 1H), 7.493 - 7.474 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.337 - 7.303 (m, 2H), 7.170 - 7.095 (m, 3H), 5.536 (br s, 1H), 4.597 - 4.563 (m, 1H), 4.110 - 4.076 (m, 1H), 3.934 - 3.674 (m, 4H), 3.505 - 3.440 (m, 1H), 3.282 -3.213 (m, 1H), 3.111 -3.055 (m, 1H), 2.935 -2.897 (m, 2H), 2.884 -2.785 (m, 2H), 2.762 -2.754 (m, 1H), 2.675 -2.619 (m, 1H), 2.156 -2.050 (m, 5H), 1.474 - 1.448 (m, 2H).
Ejemplo 27
(R)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxi-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Amina 1 con (R)-1-amino-3-(1,3,4,9-tetrahidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-2-ol, generado siguiendo el mismo método que se usó para la síntesis de la Amina 1 pero reemplazando el glicidol en el etapa d con (S)-glicidol
LCMS: Método A, 2.182 min, MS: ES+ 492.3 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 6 ppm: 8.528 (br s, 1H), 8.472 -8.443 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.924 (br s, 1H), 7.502 - 7.482 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.341 - 7.265 (m, 2H), 7.186 - 7.100 (m, 3H), 5.374 - 5.354 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.613 - 4.579 (m, 1H), 4.084 - 4.060 (m, 1H), 3.920 - 3.815 (m, 2H), 3.758 -3.703 (m, 2H), 3.509 - 3.444 (m, 1H), 3.283 - 3.225 (m, 1H), 3.108 - 3.053 (m, 1H), 2.933 - 2.808 (m, 4H), 2.786 - 2.746 (m, 1H), 2.658 -2.601 (m, 1H), 2.143 -2.069 (m, 5H), 1.507 - 1.410 (m, 2H).
Ejemplo 28
6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento de síntesis similar al mencionado en el Ejemplo 1, pero reemplazando la estructura A con la estructura 8 y la Amina 1 con la Amina 5.
LCMS: Método B, 1.497 min, MS: ES+ 492.3 (M 1); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 8.774 (s, 1H), 8.235 (s, 1H), 7.786 -7.767 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.476 -7.457 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.377 -7.356 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.104 -6.996 (m, 3H), 6.157 (s, 1H), 5.079 - 5.067 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.235 -4.202 (m, 1H), 4.098 - 4.070 (m, 3H), 3.940 - 3.764 (m, 4H), 3.457.3.303 (m, 2H), 3.204 - 3.148 (m, 1H), 3.068 - 2.972 (m, 2H), 2.815 - 2.760 (m, 1H), 2.599 - 2.532 (m, 2H), 2.012 (s, 3H), 1.917 - 1.850 (m, 2H), 1.378 - 1.354 (m, 2H).
Biología
Se usó un ensayo quimioluminiscente de PRMT5 para medir la actividad de IC50 de PRMT5. Se sintetizaron péptidos de histona biotinilados y se unieron a placas de 384 pocilios. Se realizaron diluciones en serie de los compuestos y se añadieron a la placa de ensayo. El anticuerpo monometil R3 de histona H4 se obtuvo de Abcam. Se preparó una mezcla maestra para cada pocillo y se diluyó PRMT5/MEP50 humano (expresado en células HEK293) en tampón de ensayo a una concentración de 5 ng/pL. La reacción se incubó y se hizo rotar lentamente durante 60 minutos en el punto de adición de PRMT5/MEP50. Se eliminó el sobrenadante de los pocillos y se añadió tampón de bloqueo a cada pocillo y se hizo girar durante 10 minutos. El anticuerpo primario se diluyó y se añadió a cada pocillo durante 60 minutos, antes de retirarlo y lavar los pocillos. El anticuerpo secundario acoplado con peroxidasa de rábano picante (HRP) se diluyó y se añadió a cada pocillo con un tiempo de incubación de 30 minutos. El sustrato quimioluminiscente HRP se añadió a cada pocillo. La placa se leyó en un instrumento Flourstar Omega BMG Labtech (Ortenberg, Alemania) y el análisis de IC50 se realizó utilizando el software Flourstar Omega BMG Labtech.
Resultados
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Referencias
1) Chung, J. et al. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibition induces lymphoma cell death through reactivation of the retinoblastoma tumor suppressor pathway and polycomb repressor complex 2 (PRC2) silencing. J. Biol. Chem. 288, 35534 - 35547 (2013).
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3) Powers, M.A. et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 71, 5579 - 5587 (2011).
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Todas las referencias, incluidas publicaciones, solicitudes de patentes y patentes, citadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad y en la misma medida que si cada referencia se indicara individual y específicamente para incorporarse por referencia y se estableciera en su totalidad en este documento (en la medida máxima permitida por la ley).
Todos los títulos y subtítulos se utilizan en el presente documento solo por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de la invención de ninguna manera.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o ejemplo de expresión (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, pretende simplemente iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique lo contrario. Ninguna expresión en la memoria descriptiva debe interpretarse como una indicación de cualquier elemento no incluido en los párrafos como esencial para la práctica de la invención.
La cita e incorporación de documentos de patentes en este documento se realiza únicamente por conveniencia y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o exigibilidad de dichos documentos de patentes.
Esta invención incluye todas las modificaciones del objeto mencionado en los párrafos adjuntos de acuerdo con lo permitido por la ley aplicable.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, solvatos o hidratos,
Figure imgf000053_0001
donde,
Y1 es un grupo seleccionado de una de las fórmulas A y B,
Figure imgf000053_0002
X se selecciona de O, S, CH y NR7;
X I se selecciona de C y N;
Y se selecciona de un grupo arilo condensado y un grupo heteroarilo condensado, donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
n es 1 y L se selecciona de -(CH2)pN(Ra)C(O)-, -(CH2)pC(O)N(Ra)-, -(CH2)pN(Ra)S(Oq)-, -(CH2)pS(Oq)N(Ra)-, -(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-, -(CH2)pN(Rc )C(O)O-y -(CH2)pOC(O)N(Rc )-; o
n es 0 y L se selecciona de Rd(Re)NC(O)-, Rd(Re)NC(O)N(Rb)-, Rd(Re)NC(O)O-, Rd(Re)NS(Oq)- y Rd(Re)N-;
p es un número seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
q es un número seleccionado de 1 y 2;
Z se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R10, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido con uno o más R10, y heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -NReRd , ORf , y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R3 , R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo y cicloalquilo C3-6, donde dicho alquilo C1-6 , fenilo y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, c N, CORa , NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, O-alquilo C1.6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, NRaRb, CORa, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, =O, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6 , alquilo C1.6, O-alquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, donde dicho cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, =O, CN, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1.6 y O-alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1.6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1.6 y fenilo, donde dicho alquilo C1.6, fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O­ alquilo C1.6;
cada Ra, Rb y RC se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;
cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1.6 y arilo C6-11, donde dicho alquilo C1-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6;
cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; o
Re y Rd, cuando se unen al mismo átomo, junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , arilo Ca-n, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O­ alquilo C1-6; y
Rf se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , fenilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros y O-alquilo C1-6 ;
con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea:
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-bencil-N-metilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(N-metil-N-feniletilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-(3-(pirrolidin-1il]propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol;
• 2-[3-(isoindolin-2-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina;
• 1-(3-(8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propil)piperazina; o
• triclorhidrato de 1-(3-{1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-2-il}propil)piperazina.
2. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde:
(a) X es NR7 y CH;
(b) R7 se selecciona de hidrógeno y metilo; y/o
(c) Y se selecciona de un grupo fenilo condensado y un grupo heteroarilo condensado de 5-6 miembros donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más R11, y opcionalmente Y es un grupo fenilo condensado opcionalmente sustituido con uno o más R11.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6 , alquilo C1-6 , O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6 y fenilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6 , y opcionalmente donde R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6 , donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo y O-alquilo C1.6.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde Y1 se selecciona de:
Figure imgf000054_0001
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde:
(a) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más R9 , preferiblemente R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; y/o
(b) R2 se selecciona de hidrógeno, y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más R9; y/o
(c) R1 es hidrógeno o ORf; y/o
(d) R1 es OH y R2 es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos, de Fórmula IB:
Figure imgf000055_0001
donde
Y2 se selecciona de,
Figure imgf000055_0004
donde R12 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3­ 7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1.6.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde n es 1 y L se selecciona de -(CH2)pN(Ra)C(O)-, -(CH2)pC(O)N(Ra)-, -(CH2)pN(Ra)S(Oq)-, -(CH2)pS(Oq)N(Ra)-, -(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-, -(CH2)pN(RC)C(O)O- y -(CH2)pOC(O)N(RC)-, opcionalmente donde L se selecciona de -(CH2)pC(O)N(Ra)- y -(CH2)pS(Oq)N(Ra)-, preferiblemente L es -(CH2)pC(O)N(Ra)-.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos, de Fórmula ID:
Figure imgf000055_0002
donde
Y3 se selecciona de,
Figure imgf000055_0003
y
Figure imgf000056_0001
donde R13 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, NRaRb , haloalquilo C i - 6 , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y fenilo, donde dicho alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 3­ 7 miembros y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, CN, CORa, NRaRb , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-11, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde:
(a) Z se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R101, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R10;
(b) Z es un anillo de piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido por uno o más R10;
(c) Z se selecciona de:
Figure imgf000056_0002
(d) Z se selecciona de:
Figure imgf000056_0003
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, solvatos o hidratos, donde cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, -C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, donde dicho heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6.
11. Un compuesto, o una de sus sales, solvatos o hidratos, seleccionado de:
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida;
2-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida;
6-(ciclobutilamino)-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida;
6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-hidroxi-3-{1H,2H,3H,4H,5H-pirido[4,3-b]indol-2-il}propil)pirimidin-4-carboxamida; N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carbon¡l) benzamida;
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡l-1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡l-1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-{5-met¡l-1H,2H,3H,4H,5H-p¡r¡do[4,3-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carbon¡l) benzam¡da;
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-(c¡dobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-[(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da; N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l]benzam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-{1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carbon¡l) benzam¡da;
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2- (c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
6-(c¡clobut¡lam¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da; 6-[(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-{9-met¡l-1H,2H,3H,4H,9H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l}prop¡l)-4-({3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l}carbon¡l) benzam¡da;
3- fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de 2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡lo;
N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)-3-fen¡l p¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da;
N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)-3-fen¡lp¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;
6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da; (S)-6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
(R)-6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(2-h¡drox¡-3-(1,3,4,9-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-2-¡l)prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da; y
6-((1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-N-(3-(3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[1,2-a]¡ndol-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da.
12. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, y uno o más exc¡p¡entes farmacéut¡camente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 12, para uso en terap¡a.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 12, para su uso en:
(a) el tratam¡ento o la prevenc¡ón de un trastorno med¡ado por PRMT5;
(b) el tratam¡ento de un trastorno prol¡ferat¡vo;
(c) el tratam¡ento de cáncer;
(d) en un método in vivo para ¡nh¡b¡r la act¡v¡dad de PRMT5 pon¡endo en contacto una célula con una cant¡dad ef¡caz del compuesto, la sal farmacéut¡camente aceptable, el h¡drato, el solvato o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca; o
(e) un método in vivo para alterar la expres¡ón gén¡ca en una célula pon¡endo en contacto una célula con una cant¡dad ef¡caz del compuesto, la sal, el h¡drato, el solvato o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca, farmacéut¡camente aceptable.
15. Un método in vitro para (a) ¡nh¡b¡r la act¡v¡dad de PRMT5 o (b) alterar la expres¡ón gén¡ca en una célula, donde el método comprende poner en contacto una célula con una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 12.
16. Una comb¡nac¡ón que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, con uno o más agentes terapéut¡cos ad¡c¡onales.
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