ES2926641T3 - Derivados de N2-fenil-pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina y su uso como inhibidores de MPS1 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1, R2, R3 y R4 son todos como se definen aquí. Se sabe que los compuestos de la presente invención inhiben la función del punto de control del huso de las cinasas Monospindle 1 (Mps1 - también conocidas como TTK), ya sea directa o indirectamente a través de la interacción con la propia cinasa Mps1. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos como agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas, como el cáncer. La presente invención también se relaciona con los procesos para la preparación de estos compuestos, y con las composiciones farmacéuticas que los contienen. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de N2-fenil-pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina y su uso como inhibidores de MPS1

Introducción

La presente invención se relaciona con compuestos que inhiben la función de punto de control del huso de las cinasas de huso monopolar 1 (Mps1 - también conocidas como TTK), ya sea directa o indirectamente a través de la interacción con la propia cinasa Mps1. En particular, la presente invención se relaciona con los compuestos para usar como agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas, tal como el cáncer. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dischos compuestos.

Antecedentes de la invención

El cáncer es provocado por la proliferación celular incontrolada y no regulada. Precisamente lo que provoca que una célula se vuelva maligna y prolifere de una manera incontrolada y no regulada ha sido el foco de una investigación intensa durante las recientes décadas. Esta investigación ha llevado a dirigirse a los mecanismos de vigilancia, como los responsables de regular el ciclo celular, con agentes anticancerígenos. Por ejemplo, la solicitud de patente publicada WO 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED) se relaciona con la inhibición de la función cinasa de la cinasa de punto de control 1 (CHK1), con compuestos de biciclilaril-aril-amina, en el tratamiento del cáncer.

El papel principal del ciclo celular es permitir la replicación del ADN sin errores, la segregación cromosómica y la citocinesis. Los mecanismos de vigilancia, las llamadas vías de punto de control, controlan el paso a través de la mitosis en varias etapas. Uno de los mejores caracterizados es el punto de control del ensamblaje del huso que evita el inicio de la anafase hasta que se logre la adecuada tensión y unión a través de los cinetocoros (HARDWICK KG, 1998, "The spindle checkpoint", Trends Genet 14, 1-4). La mayoría de las proteínas implicadas en el punto de control ejercen sus funciones a través de interacciones por unión a proteínas con la participación de solo un pequeño número de cinasas (MUSACCHIO A y otros, 2007, "The spindle-assembly checkpoint in space and time", Nature Reviews, Molecular and Cell Biology, 8, 379-393). Un complejo del punto de control mitótico (MCC) que contiene tres proteínas de punto de control (Mad2, BubR1/Mad3, Bub3) y el co-factor APC/C, CDC20, concentra a los cinetocoros y actúa como un efector de punto de control del huso. Otras proteínas núcleo requeridas para amplificar la señal de punto de control incluyen Mad1 y las cinasas Bub1, Mps1 (también conocidas como TTK) y Aurora-B (MUSACCHIO, mencionadas anteriormente).

Uno de los primeros componentes de la señal del punto de control del ensamblaje del huso, identificado por un tamizaje genético en la levadura en gemación, fue denominado Mps1 (huso monopolar 1) para los husos monopolares producidos por las células mutantes Mps1 (WEISS E, 1996, "The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint", J Cell Biol 132, 111-123), sin embargo, todavía sigue siendo uno de los componentes de punto de control menos estudiado en eucariotas superiores. Posteriormente, se demostró que el gen de Mps1 codifica una cinasa de especificidad dual esencial (LAUZE y otros, 1995, "Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes an essential dual specificity protein kinase", e Mb O J 14, 1655-1663 y además POCH y otros, 1994, "RPK1, an essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows homology to mammalian dual-specificity kinases", Mol Gen Genet 243, 641-653) conservado desde levaduras a seres humanos (MILLS y otros, 1992, "Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation", J Biol Chem 267, 16000-16006). La actividad de Mps1 tiene valores máximos en la transición G2/M y se potencia tras la activación del punto de control del huso con nocodazol (STUCKE y otros, 2002, "Human Mps1 kinase is required forthe spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication", EMBO J 21, 1723-1732 y además LIU y otros, 2003, "Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores", Mol Biol Cell 14, 1638-1651). Se ha identificado la autofosforilación de Mps1 en Thr676 en el lazo de activación y es esencial para la función de Mps1 (MATTISON y otros, 2007, "Mps1 activation loop autophosphorylation enhances kinase activity", J Biol Chem 282, 30553-30561).

Dada la importancia de Mps1 en la activación del punto de control del huso, el desarrollo de inhibidores de Mps1 sería una ventaja, no solamente como una herramienta para investigar más sus funciones relacionadas con el ciclo celular, sino también como una forma del tratamiento anticáncer. Los inhibidores de primera generación de Mps1 han sido descritos. La cincreasina, provocó una segregación incorrecta de los cromosomas y muerte en células de levadura (DORER y otros, 2005, "A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes", Curr Biol 15, 1070-1076) y SP600125, un inhibidor de JNK (quinasa amino-terminal de c-Jun), también perturba la función del punto de control del huso de una manera independiente de JNK por medio de la inhibición de Mps1 (SCHMIDT y otros, 2005, "Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mps1", EMBO Rep 6, 866-872). Recientemente, se identificaron tres inhibidores de molécula pequeña de Mps1 (KWIATOWSKI y otros, 2010, "Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mps1 cell cyclefunction", Nat Chem Biol 6, 359-368; HEWITT y otros, 2010, "Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex", J Cell Biol 190, 25-34; y Sa NTAGUIDA y otros, 2010, "Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation and the spindle checkpoint through the small molecule inhibitor reversine", J Cell Biol 190, 73-87). La inhibición química de Mps1 indujo la salida mitótica prematura, la aneuploidía grave y la muerte de líneas celulares de cáncer humano (KWIATOWSKI, arriba). Los inhibidores de Mps1 AZ3146 y reversina, deterioraron severamente el reclutamiento de Mad1, Mad2 y CEⁿ P-E a los cinetocoros (^h E^w ITT, y SANTAGUIDA, arriba).

La desregulación del punto de control mitótico se reconoce como una característica del proceso de transformación maligna. La disfunción del punto de control mitótico en los tumores proporciona una oportunidad para desarrollar una estrategia terapéutica utilizando moléculas pequeñas. Esto se basa en la propuesta de que la alteración farmacológica de un punto de control mitótico ya comprometido puede sensibilizar selectivamente a los tumores. Esta observación ha llevado a la hipótesis de que la inhibición de Mps1 puede ser de beneficio terapéutico.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son potentes inhibidores de Mps1.

El documento WO2014037750 divulga compuestos que son inhibidores de la cinasa Mps1.

Otro objetivo es proporcionar compuestos que posean una o más propiedades farmacéuticas ventajosas, tales como, por ejemplo, potencia celular y/o in vivo ventajosa, buena solubilidad y/o una o más propiedades DMPK ventajosas (por ejemplo, un perfil de estabilidad metabólica favorable, favorable inhibición de Cyp, un perfil de hERG favorable, un perfil de eliminación favorable, un volumen de distribución favorable, etcétera).

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, como se define en la presente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, o una composición farmacéutica como se define en la presente descripción, para su uso en terapia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se definió en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, o una composición farmacéutica como se definió en la presente descripción, para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en la presente, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica como se define en la presente, para usar en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es un cáncer humano.

Se describe aquí un método para sintetizar un compuesto como se define en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste.

En el presente documento se describe un compuesto como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que se puede obtener u obtener directamente mediante un método de síntesis como se define en el presente documento.

Los novedosos intermedios definidos en el presente documento son adecuados para su uso en cualquiera de los métodos de síntesis establecidos en el presente documento.

Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención son también características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A menos que se indique de cualquier otra manera, los siguientes términos que se usan en la descripción y en las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se exponen más abajo.

Debe tenerse en cuenta que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen la profilaxis y el alivio de los síntomas establecidos de una afección. "Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección por lo tanto incluye: (1) prevenir o atrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar aquejado con o predispuesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta o manifiesta síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o atrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de ésta (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de ésta, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar.

La expresión "compuesto de la invención" significa aquellos los compuestos que se describen específicamente en la presente descripción.

Compuestos de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:

(S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 2,8­ diamina,

; and N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2, 8-diamina,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el compuesto es (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 2,8-diamina,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 2,8-diamina,

En una realización, el compuesto es N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2, 8-diamina,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2, 8-diamina,

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'isómeros'. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes espejo entre sí se denominan 'diastereómeros' y aquellos que son imágenes espejo no superponibles entre sí se denominan 'enantiómeros'. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrógiros o levógiro (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de este. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina una 'mezcla racémica'.

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centro asimétricos; dichos compuestos pueden producirse por lo tanto como estereoisómeros individuales (R)- o (S)- o como mezclas de estos. A menos que se indique de cualquier otra forma, la descripción o mención de un compuesto particular en la descripción y reivindicaciones pretende incluir los enantiómeros individuales y mezclas, racémico o de cualquier otra forma, de este. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase el análisis en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros geométricos isoméricos (isómeros E- y Z-). Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de estos que poseen actividad inhibidora de Mps1 cinasa.

La presente invención abarca además los compuestos de la invención como se definió en la presente descripción que comprenden uno o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H(D), y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y180; y similares.

También debe entenderse que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de Mps1 cinasa.

También debe entenderse que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad inhibidora de Mps1 cinasa.

Los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de la invención incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, donde un compuesto puede existir en una de las varias formas tautoméricas, y específicamente sólo uno se muestra o describe, todas las otras sin embargo, son abarcadas por los compuestos de la invención. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto-, enol-, y enolato, como por ejemplo en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado más abajo), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, y nitro/aci-nitro.

ceto enol enolato

Los compuestos de la invención que contienen una función amina pueden formar además N-óxidos. Una referencia en la presente descripción a un compuesto de la fórmula I que contiene una función amina incluye además el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ta Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden obtenerse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509­ 514) en el cual el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco puede usarse para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo que modifica la propiedad. Los ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo en un compuesto de la invención y derivados de amidas escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxilo o un grupo amino en un compuesto de la invención.

En consecuencia, la presente invención incluye aquellos compuestos como se definió en la presente descripción anteriormente cuando estén disponibles por síntesis orgánica y cuando estén disponibles dentro del cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco del mismo. En consecuencia, la presente invención incluye aquellos compuestos que se producen por medio de la síntesis orgánica y además los compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, los compuestos pueden ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la invención es uno que se basa en un criterio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin una toxicidad indebida.

Varias formas de profármaco han sido descritas, por ejemplo, en los siguientes documentos:-

a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y otros (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, y otros, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y

h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable y adecuado de un compuesto de la invención que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo de este. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables y adecuados para los carboxi incluyen ésteres de C-^{i -6}alquilo tales como ésteres de metilo, etilo y terc-butilo, ésteres de C^1-6alcoximetilo tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetiloC^1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de C^3-8cicloalquilcarboniloxi-C^1-6alquilo tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de C^1-6alcoxicarboniloxi-C^1-6alquilo tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable y adecuado de un compuesto de la invención que tiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éter o éster escindible in vivo de este. Un éter o éster escindible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éter o éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo animal o humano para producir el compuesto hidroxi original. Grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables y adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos C^{1 -10} alcanoilo tales como grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, grupos C^{1 -10} alcoxicarbonilo tales como los grupos etoxicarbonilo, N,N-(C^{1 -6} )²carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(C^1_4alquil)piperazin-1 -ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable y adecuado de un compuesto de la invención que tiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo de este, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoniaco, una C^alquilamina tal como metilamina, una (C^1-4alquil)² amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina 0 dietilamina, una C^alcoxi- C^2-4alquilamina tal como 2-metoxietilamina, una fenil-C^{1 -4}alquilamina tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de estos.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable y adecuado de un compuesto de la invención que tiene un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo de este. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos C^{1 -10} alcanoilo tal como un acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y grupos fenilacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-(C^1_4alquil)piperazin-1 -ilmetilo.

Los efectos in vivo de los compuestos pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o del animal después de la administración de compuestos. Como se indicó anteriormente en la presente, los efectos in vivo de compuestos también pueden ser ejercidos mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).

Se apreciará además que los compuestos también pueden estar enlazados covalentemente (en cualquier posición adecuada) a otros grupos tales como, por ejemplo, porciones solubilizantes (por ejemplo, polímeros de PEG), porciones que les permiten unirse a un soporte sólido (tal como, por ejemplo, porciones que contienen biotina) y ligandos de direccionamiento (tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos).

Síntesis

En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación y en los métodos sintéticos referenciados que se usan para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, pueden ser seleccionados por una persona experta en la técnica.

Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas.

Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de las habilidades ordinarias de un químico orgánico.

Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos a continuación, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos de sustituyentes para evitar su reacción indeseada. El químico experto apreciará cuando se requiera tal protección, y cómo tales grupos protectores pueden ser puestos en su lugar, y después eliminados.

Para los ejemplos de grupos protectores ver uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora Green (publicado por: John Wiley &Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico experto, según corresponda para la eliminación del grupo protector en cuestión, dichos métodos se seleccionan para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otros lugares la molécula.

Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en este documento.

A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo tercbutoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, BF3.OEt2. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio, hidróxido de sodio o amoníaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Las resinas también se pueden usar como grupo protector.

A modo de ejemplo, los esquemas sintéticos particulares mediante los cuales se pueden preparar los compuestos se muestran a continuación en los Esquemas 1 a 3. Los compuestos que no se reivindican se incorporan solo como referencia:

Esquema general 1

Actividad biológica

Los siguientes ensayos biológicos se pueden usar para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.

Medición de la inhibición de cinasa Mps1

La reacción enzimática (volumen total 10 |jl) se llevó a cabo en placas negras de bajo volumen de 384 pocilios que contienen MPS1 de longitud completa (12,5 nM o 3 nM), péptido fluorescente marcado [conocido como H236, que tiene la secuencia: 5FAM-DHTGFLTEYVATR-CONH² ] (5 ^j M), ATP (10 ^j M)), ya sea DMSO (1 % v/v) o el compuesto de prueba (en el intervalo de 0,25 nM-100 j M en Dm SO al 1 %) y tampón del ensayo (HEPES 50 mM (pH 7,0), NaN³ al 0,02 %, BSAal 0,01 %, Ortovandato 0,1 mM, MgCh 10 j M, DTt 1 j M, inhibidor de proteasas Roche). La reacción se llevó a cabo durante 60 min a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de amortiguador (10 j l ) que contenía EDTA 20 mM, Brij-35 al 0,05% (v/v) en solución salina tamponada con HEPES 0,1 M (ácido libre, Sigma, Reino Unido). La placa fue leída en un lector Caliper EZ II (Caliper Life Sciences).

El lector proporciona un paquete de Software ('Reviewer') que convierte las alturas de los picos en % de conversión midiendo tanto el pico del producto como del sustrato y también permite la selección del pocillo de control, que representa 0 % y 100 % de inhibición, respectivamente. El % de inhibición de los compuestos se calcula con relación a los medios de los pocillos de control seleccionados. Los IC⁵⁰ se determinan mediante la prueba de los compuestos en intervalo de concentraciones de 0,25 nM -100 j M. Los % de inhibición a cada concentración se ajustan después a un ajuste logístico de 4 parámetros:

y = (a+((b-a)/(1+((c/xAd))))

donde a= asim mín, b= asim máx, c= IC⁵⁰ y d = coeficiente de Hill

En general, la actividad que poseen los compuestos de la invención, puede demostrarse en el ensayo de inhibición por un valor de IC⁵⁰ de menos que 15 j M. Adecuadamente, los compuestos tienen un valor de IC⁵⁰ de menos que 10 j M, adecuadamente de menos que 1 j M, adecuadamente de menos que 0,1 j M, y adecuadamente de menos que 0,01 ^j M (es decir, de menos que 10 nM).

Las actividades de los compuestos de la invención en el ensayo anterior se muestran en la sección de ejemplos adjunta.

Composiciones Farmacéuticas

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se definió en la presente descripción anteriormente, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes y elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocido en la técnica. Así, las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes o conservantes.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en terapia de enfermedad proliferativa es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano los síntomas de infección, para retrasar la progresión de la infección, o para reducir el riesgo de empeorar en pacientes con síntomas de infección.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la invención variará naturalmente según la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o el paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.

Al usar un compuesto de la invención para fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dado si se requiere en dosis divididas. En general se administrarán dosis más bajas cuando se emplee la ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, una dosis en el intervalo, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal se usará generalmente. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el intervalo, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal se usará. La administración oral también puede ser adecuada, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Aplicaciones y usos terapéuticos

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, o una composición farmacéutica como se definió en la presente para su uso en terapia.

Los compuestos de la invención son capaces de inhibir la actividad de la cinasa Mps1. Así, en otro aspecto, aquí se describe un método para inhibir la actividad de la cinasa Mps1 en una célula, comprendiendo el método administrar dicho compuesto celular de la invención como se define aquí, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En la presente descripción también se describe un método para inhibir la cinasa Mps1 in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, como se definió en la presente.

También se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de la cinasa Mps1 en un sujeto humano o animal que necesita dicha inhibición, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.

También se describe en el presente documento un compuesto de la invención tal como se define en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la cinasa Mps1.

En la presente descripción también se describe el uso de un compuesto la invención como se definió en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de la cinasa Mps1.

También se describe en la presente descripción un método para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto humano o animal, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención como se define aquí, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención como se definió en la presente, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

En la presente descripción se describe el uso de un compuesto de la invención como se definió en la presente descripción, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, en la elaboración de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

El término "trastorno proliferativo" como se usa en la presente descripción pertenece a una proliferación celular no deseada o no controlada de células excesivas o anormales que no se desea, tal como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, lo mismo in vitro que in vivo. Los ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular pre-maligna y maligna, que incluye pero sin limitarse a, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y ateroesclerosis. Cualquier tipo de célula puede ser tratada, incluyendo pero sin limitarse a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, cerebro y piel.

Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen particular aplicación en el tratamiento de cánceres humanos en virtud de sus propiedades inhibitorias de la cinasa Mps1.

El efecto anticancerígeno puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la diseminación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la diseminación de las células tumorales a las estructuras normales vecinas), o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, o una composición farmacéutica como se definió en la presente para su uso en el tratamiento del cáncer.

En la presente descripción se describe el uso de un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de éste, como se definió en la presente en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.

En el presente documento se describe un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

En el presente documento se describe un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.

Rutas de administración

Los compuestos de la invención o la composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto mediante cualquier ruta conveniente de administración, ya sea sistémica/ periféricamente o tópicamente (es decir, un sitio de la acción deseada).

Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (que incluye, por ejemplo, un parche, yeso, etc.); transmucosa (que incluye, por ejemplo, un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

Terapias de combinación

El tratamiento antiproliferativo definido de aquí en lo adelante puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar, además del compuesto de la invención, quimioterapia, radioterapia o cirugía convencional. La quimioterapia contra el cáncer puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de éstos, como se usa en oncología médica, tales como los agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisómeroasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamia, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestogenas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasteride;

(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo inhibidores de la familia de la cinasa c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (Sk I-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa];

(iv) inhibidores de la función de factores de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos contra factores de crecimiento y anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo antierbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo contra factores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento descritos por Stern y otros Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); tales inhibidores incluyen además inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasas de la familia del EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina cinasa erbB2 tal como lapatinib); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tal como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización Ras/Raf tal como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (B^a Y 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de señalización celular a través de MEK y/o AKT cinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, inhibidores de PI3 cinasas, inhibidores de Plt3 cinasas, inhibidores de CSF-1R quinasa, inhibidores de cinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de aurora cinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, tales como inhibidores de CDK2 y/o de CDK4;

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial, [por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), los compuestos tales como los descritos en las solicitudes internacionales de patente WO97/22596, WO 97/30035, W ^o 97/32856 y WO 98/13354 y los compuestos que ejercen su acción por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angioestatina)];

(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatin A4 y compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;

(viii) terapias antisentido, por ejemplo las que se dirigen a los objetivos enumerados anteriormente, tal como ISIS 2503, un anti-ras antisentido;

(ix) aproximaciones a la terapia de genes, incluyendo, por ejemplo, aproximaciones para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, aproximaciones de GDEpT (terapia génica dirigida enzimaprofármaco) tales como aquellas que usan citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(x) aproximaciones de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, aproximaciones ex-vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, aproximaciones para disminuir la anergia de células T, aproximaciones para usar células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, aproximaciones para usar líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y aproximaciones para usar anticuerpos antiidiotípicos.

Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante dosificación simultánea, separada o secuencial de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.

De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una combinación adecuada para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se definió anteriormente en la presente, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, y otro agente antitumoral.

De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una combinación adecuada para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se definió anteriormente en la presente, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, y cualquiera de los agentes antitumorales mencionados en (i) -(ix) anteriormente.

En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la invención o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de uno mencionado en (i) - (ix) en la presente anteriormente.

En la presente descripción, donde se usa el término "combinación" debe entenderse que se refiere a una administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención "combinación" se refiere a una administración simultánea. En otro aspecto de la invención "combinación" se refiere a una administración separada. En un aspecto adicional de la invención "combinación" se refiere a una administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retraso en administrar el segundo componente no debe ser tal que pierda los efectos beneficiosos de la combinación.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de este en combinación con un agente antitumoral seleccionado de uno mencionado en (i) -(ix) en la presente anteriormente, en asociación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.

Ejemplos

Métodos experimentales generales

El análisis de LC/MS se realizó en un módulo de separación 2795 de Waters Alliance y un detector de absorbancia de longitud de onda dual 2487 de Waters acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo LCt de Waters/Micromass con fuente ESI. La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna SpeedROD Chromolith de Merck (RP-18e, 50 x 4,6 mm) usando un régimen de flujo de 2 ml/min en una elución en gradiente de 3,5 minutos con detección a 254 nm o en una columna Purospher STAR de Merck (RP-18e, 30 x 4 mm) usando un régimen de flujo de 1,5 ml/min en una elución en gradiente de 3,5 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil fue una mezcla de MeOH (solvente A) y agua (solvente B) y ambos contenían ácido fórmico al 0,1 %. La elución en gradiente fue como sigue: 1:9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 2,25 min, 9:1 (A/B) durante 0,75 min, y después de nuevo a 1:9 (A/B) durante 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) durante 0,2 min (Método ESI-HRMS A).

Los análisis de LC/MS y HRMS se realizaron en una HPLC serie 1200 de Agilent y detector de matriz de diodos acoplado a un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo 6210 con una fuente CI/ESI de presión atmosférica dual multimodo. La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna Chromolith SpeedROD de Merck (RP-18e, 50 x 4,6 mm) usando un régimen de flujo de 2 ml/min en una elución en gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm o en una columna Purospher STAR de Merck (RP-18e, 30 x 4 mm) usando un régimen de flujo de 1,5 ml/min en una elución en gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil fue una mezcla de MeOH (solvente A) y agua (solvente B) y ambos contenían ácido fórmico al 0,1 %. La elución en gradiente fue: 1:9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 2,5 min, 9:1 (A/B) durante 1 min, y después de nuevo a 1:9 (A/B) durante 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) durante 0,2 min (método preestablecido referido además como Método B de ESI-HRMS). Las siguientes masas de referencias se usaron para el análisis de HRMS: cafeína [M+H]+ 195,087652; (hexaquis(1H,1H,3H-tetrafluoropentoxi)fosfaceno [M+H]+922,009798) y hexaquis(2,2-difluoroetoxi)fosfaceno [M+H]+622,02896 o reserpina [M+H]+ 609,280657.

El análisis de LC/MS y HRMS también se realizó en una UPLC de Waters Acquity y un detector de matriz de diodos acoplado a un espectrómetro de masas QToFG2 de Waters ajustado con una fuente ESI/APCI multimodo. La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna XB-C18 Kinetex Phenomenex (30 x 2,1 mm, 1,7 u, 100 A) usando un régimen de flujo de 0,3 ml/min en una elución en gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil era una mezcla de metanol (solvente A) y agua que contienen ácido fórmico a 0,1% (solvente B). La elución en gradiente fue como sigue: 1:9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 3 min, 9:1 (A/B) durante 0,5 min, y después de nuevo a 1:9 (A/B) durante 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) durante 0,2 min (referido además Método C de ESI-HRMS). Las siguientes masas de referencias se usaron para el análisis de HRMS: Ion de fragmento de leucina encefalina [M+H]+ 397,1876 [C21H25N4O4+H]+

Métodos de HPLC generales

A) Rápido 2mins: La separación analítica se llevó a cabo a 40 °C en una columna Purospher STAR de Merck (RP-18e, 30 x 4 mm) usando un régimen de flujo de 3 ml/min en una elución en gradiente de 2 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil era una mezcla de metanol (solvente A) y agua que contienen ácido fórmico a 0,1% (solvente B) . La elución en gradiente fue como sigue: 1:9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 1,25 min, 9:1 (A/B) durante 0,5 min, y después de nuevo a 1:9 (A/B) durante 0,15 min, finalmente 1:9 (A/B) durante 0,1 min

B) Rápido 4mins: La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna Purospher STAR de Merck (RP-18e, 30 x 4 mm) usando un régimen de flujo de 1,5 ml/min en una elución en gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil era una mezcla de metanol (solvente A) y agua que contienen ácido fórmico a 0,1% (solvente B). La elución en gradiente fue como sigue: 1:9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 2,5 min, 9:1 (A/B) por 1 min, y después una reversión a 1:9 (A/B) durante 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,2 min.

Ejemplo 7

N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina

A 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 4, 20 mg, 0,063 mmol) se añadió Cs²CO^a (28 mg, 0,086 mmol) y N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 43, 15 mg, 0,058 mmol) en DMSO (2,0 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM seguido por elución a través de un cartucho SCX-2 mediante el uso de MeOH seguido por NH³ 1 M en MeOH para producir el compuesto del título (14,8 mg, 56 %)

1H RMN (500 MHz, MeOH-d^ 5 ppm 9,06 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. C25H33N8O [M+H]+ 461,2772, encontrado 461,2756.

IC50 de MPS1 (pM): 0,004

Ejemplo 27 (Referencia

N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina

Método 2

A una solución de 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 1, 25 mg, 0,063 mmol) en NMP (3 ml) se añadió 2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano (16 mg, 0,126 mmol) y trietilamina (0,044 ml, 0,316 mmol). La reacción se calentó a 100 °C en un frasco cerrado con tapa durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-50 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (20,4 mg, 66 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 5 ppm 9,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (ABq, J = 9,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C26H31N8O2 [M+H]+ 487,2564, encontrado 487,2572.

IC50 de MPS1 (pM): 0,004

El siguiente Ejemplo se preparó de acuerdo con el Método 2 (Ejemplo 27) anterior usando 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 1 ) y la amina apropiada como se describe. Cuando fue necesario, se añadieron más equivalentes de amina y/o la reacción continuó calentándose para permitir rendimientos máximos. Los residuos crudos de la reacción se purificaron como se indicó anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes métodos de purificación (PM):

Método de purificación F: cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM o EtOAc.

Preparación 1

8-doro-N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina

A una solución de N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 32, 1,88 g, 7,63 mmol) en THF (70 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % p/p, 500 mg, 12,50 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enfriar a 0 °C. Se añadió 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 24, 2,50 g, 9,70 mmol) y la reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NaOH 2 M y MeOH (25 ml cada uno) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-6 % en DCM para producir el compuesto del título (3,24 g, cant).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 9,46 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C-igH-igClNyO [M+H]+ 396,1339, encontrado 396,1335.

Preparación 2

8-cloro-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina

A una solución de N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 37, 280 mg, 1,087 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de sodio (71 mg, 1,782 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enfriar a 0 °C. Se añadió 8-cloro-6-metil-2-(metisulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 24, 333 mg, 1,087 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron NaOH (2 M) y MeOH acuosos (25 ml cada uno) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa que eluyó con agua y MeOH para producir el compuesto del título (230 mg, 54 %). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 9,29 (s, 1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C20H20N6CO [M+H]+ 396,141, encontrado 396,1389.

Preparación 3

8-cloro-N-(2-(difluorometoxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina

Una solución de N-(2-(difluorometoxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 38, 102 mg, 0,380 mmol) en THF (3,5 ml) se trató con hidruro de sodio (60 % p/p, 25 mg, 0,625 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de enfriar a 0 °C. Se añadió 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 24, 122 mg, 0,473 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron NaOH (2 M, 0,5 ml) y MeOH (0,5 ml) acuosos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrar al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-7 % en EtOAc para producir el compuesto del título (30 mg, 19 %).

1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 ppm 9,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 72,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,71 (d, J= 0,8 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C18H15C F2N7O [M+H]+ 418,0995, encontrado 418,0990.

Preparación 4

6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina

A una solución fría (0 °C) de 6-metil-2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 14, 133 mg, 0,481 mmol) en DCM (30 ml) se añadió mCPBA (77 % p/p, 259 mg, 1,155 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Además se añadió mCPBA (30 mg) y la reacción continuó durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM y solución acuosa saturada de NaHCO³. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM para producir el compuesto del título (140 mg, 94 %).

¹H RMN (500 MHz, Acetone-d⁶): 8 ppm 9,45 (s, 1H), 7,41 (brs, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,59 (d, J =6,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C¹⁴ H²¹ N⁴O²S [M+H]⁺ 309,138, encontrado 309,1364.

Preparación 14

6-metil-2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina

A una solución de 8-doro-6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 25, 500 mg, 2,215 mmol) en NMP (20 ml) se añadió neopentilamina (0,52 ml, 4,43 mmol) y trietilamina (1,56 ml, 11,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-50 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (548 mg, 89 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 9,02 (s, 1H), 6,71 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,44 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C14H21N4S [M+H]+ 277,1481, encontrado 277,1467.

Preparación 24

8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina

Una suspensión de 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 25, 1,13 g, 5,01 mmol) en DCM (50 ml) se trató con mCPBA (77 % p/p, 2,60 g, 11,57 mmol) a 0 °C y se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-70 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (972 mg, 75 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 9,82 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (d, J = 0,5 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calcul. para CgHgClN3O2S [M+H]+ 258,0099, encontrado 258,0092.

Preparación 25

8-cloro-6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidina

Una solución de 6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 26, 100 mg, 0,483 mmol) en POCl3 (5 ml) se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-20 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (28,4 mg, 52 %).

1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 ppm 9,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para CgHgCl^S [M+H]+ 226,0206, encontrado 226,0204

Preparación 26

6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona

A una solución de 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxamida (Preparación 27, 270 mg, 1,303 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió pTSA (50 mg, 0,261 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NH³ en MeOH (7 M, 10 ml) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-5 % en DCM para producir el compuesto del título (150 mg, 56 %). Alternativamente

Una suspensión de pentano-2,4-diona (5,10 ml, 49,7 mmol), yoduro de cobre (487 mg, 2,56 mmol), 5-bromo-2-(metiltio)-N-fenilpirimidin-4-carboxamida, (Preparación 30, 8,00 g, 24,68 mmol) y Cs2CO3 (16,17 g, 49,6 mmol) en MeCN (70 ml) se calentó a 85 °C durante 18 horas. La reacción se trató con AcOH (70 ml) y AcO NH (28 g, 364 mmol) y se calentó a 85 °C durante 5 horas. La reacción se repartió entre NaHCO3 y CHCh saturados acuosos. Las capas acuosas se extrajeron con CHCh. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 20-100 % en ciclohexano seguido por MeOH al 0-20 % en EtOAc para producir el compuesto del título (3,22 g, 63 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 ppm 10,52 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C9H10N3SO [M+H]+ 208,0545, encontrado 208,0550.

Preparación 27

2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxamida

Una solución de metil 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxilato (Preparación 28, 410 mg, 1,845 mmol) en NH3 en MeOH (7 M, 12 ml) se calentó a 120 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-5 % en DCM para producir el compuesto del título (280 mg, 73 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 ppm 8,74 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 5,61 (brs, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

LCMS (ESI) Rt = 1,87 minutos, MS m/z 208,27 [M+H]+

Preparación 28

Metil 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxilato

A una solución de metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato (Preparación 29, 1,0 g, 3,80 mmol) en DMF (10 ml) se añadió tributilpropinilo de estaño (1,4 ml, 4,56 mmol) y Pd(PPha)4 (132 mg, 0,114 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con DCM al 50-100 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (414 mg, 49 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 ppm 8,67 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C9H8N2O2S [M+H]+ 209,0379, encontrado 209,038

Preparación 29

Metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato

Una solución de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (7,64 g, 30,7 mmol) en MeOH (60 ml) se trató con ácido sulfúrico (2 ml) y se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla se vertió sobre agua en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (6,42 g, 80 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 ppm 8,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).

LCMS (ESI) Rt = 2,35 minutos, MS m/z 263 [M+H]+

Preparación 30

5-bromo-2-(metiltio)-N-fenilpirimidin-4-carboxamida

A una solución de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (20,1 g, 81 mmol) en DCM (300 ml) se añadió DMF catalítico (1 gota) y cloruro de oxalilo (8,6 ml, 102 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se trató con anilina (12 ml, 132 mmol) y trietilamina (24 ml, 173 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con HCl 0,5 M y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (24,91 g, 95 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 ppm 9,64 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C^H-nBrNaOS [M+H]+ 325,9780, encontrado 325,9767.

Preparación 31

N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)formamida

Una solución de 2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)anilina (Preparación 52, 25 mg, 0,122 mmol) en ácido fórmico (3 ml) se calentó a 100 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (20 mg, 70 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C11H13N4O2 [M+H]+ 233,1033, encontrado 233,1032.

Las siguientes Preparaciones se prepararon de acuerdo con el método descrito para la Preparación 31 mediante el uso de la anilina adecuada como se describe más adelante. Después de la concentración los residuos se trataron como se describió anteriormente o de acuerdo con uno de los Métodos de purificación (PM) más adelante:

Método de purificación A: Azeótropo con tolueno seguido por cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-85 % en ciclohexano.

Método de purificación B: Azeótropo con tolueno seguido por cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM

Método de purificación C: Azeótropo con tolueno seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-20 % en DCM.

Método de purificación D: Se obtuvo material adicional mediante acidificación de la capa acuosa con HCl 0,5 M y extracción con DCM, secado (MgSO4) y concentración al vacío.

Preparación 45

2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)anilina

A una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (310 mg, 1,244 mmol) y 3-bromo-1-metil-IH-pirazol (154 mg, 0,957 mmol) en THF (3 ml) se añadió Pd(dppf)ChDCM (40 mg, 0,049 mmol) y Na2CO32 M acuoso (1 ml) y la reacción se calentó a 65 °C durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-60 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (34 mg, 18 %).1

1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 ppm 7,33 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (m, 6H), 3,85 (brs, 2H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C11H14N3O [M+H]+ 204,1131, encontrado 204,1141.

Las siguientes Preparaciones se prepararon de acuerdo con el método descrito para la Preparación 45 mediante el uso de la anilina adecuada y un heterociclo como se describe más adelante. Los residuos de la reacción crudos se purificaron como se indicó anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes Métodos de purificación (PM): Método de purificación A: Cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-5 % en DCM.

Método de purificación B: Cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 0-15 % en ciclohexano. Método de purificación C: Cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM.

Preparación 52

2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)anilina

Una suspensión de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (122 mg, 0,490 mmol), 5-yodo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (93 mg, 0,445 mmol), CsF (203 mg, 1,335 mmol) y Pd(PPh3)4 (51,4 mg, 0,045 mmol) en DME/MeOH (3:1, 4 ml) se calentó a 150 °C durante 1 hora en irradiación con microondas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOAc al 50-70 % en ciclohexano para producir el compuesto del título (75 mg, 83 %).

1H RMN (500 MHz, CDCls): 8 ppm 7,67 (s, 1H), 6,85-6,84 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C10H13N4O [M+H]+ 205,1084, encontrado 205,1093.

Preparación 53

4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxianilina

Una suspensión de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (925 mg, 3,71 mmol), 5-bromo-1,2-dimetilimidazol (650 mg, 3,71 mmol), CsF (1,7 g, 11,14 mmol) y Pd(PPh3)4 (86 mg, 0,074 mmol) en DME/MeOH (2:1, 18 ml) se calentó a 150 °C durante 10 minutos en irradiación con microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se basificó mediante adición de Na2CO32 M acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa que eluyó con agua al 100 % para producir el compuesto del título (800 mg, 99 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C12H16N3O [M+H]+ 218,1288, encontrado 218,1200.

Preparación 54

2-Etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina

A una solución de 3-(3-etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (Preparación 55, 748 mg 3,19 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió Pd/C 10 % (130 mg, 0,123 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (539 mg, 83 %).

1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 8,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C11H14N4O [M+H]+ 249,0988, encontrado 249,0992.

Preparación 55

3-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol

A una suspensión fría (0 °C) de 5-(3-etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Preparación 56, 1,16 g 4,14 mmol) en DCM (11,8 ml) se añadió una solución de peróxido de hidrógeno al 35 % (0,91 ml, 12,2 mmol) en ácido acético (6 ml) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. Se añadió DCM (50 ml) seguido por NaOH 2 M (48 ml) para obtener un pH neutro. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con EtOH al 5-10 % en DCM para producir el compuesto del título (607 mg, 60 %).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C11H13N4O3 [M+H]+ 249,0988, encontrado 249,0985.

Alternativamente

A una suspensión de 3-etoxi-N-metil-4-nitrobenzamida (Preparación 58, 609 mg, 2,72 mmol) en DCE (12 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,79 ml, 10,86 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C bajo irradiación con microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite resultante de color naranja se secó al vacío durante 1 hora. Se añadió hidrazida de formilo (196 mg, 3,26 mmol) en DMF (10 ml) y la reacción se calentó a 110 °C en irradiación con microondas durante 1 hora. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (290 mg, 43 %).

Preparación 56

5-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol

A una solución de 3-etoxi-4-nitrobenzohidrazida (Preparación 57,1287 mg 5,72 mmol) en THF (26 ml) se añadió una solución de isotiocianato de metilo (422 mg 5,78 mmol) en THF (5 ml). Se añadió trietilamina (102 ul, 0,71 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en NaOH 1 M (85 ml). La reacción se agitó a 45 °C durante 2,5 horas. La reacción se filtró a través de celita y el filtrado se extrajo con éter. La acuosa se acidificó mediante el uso de HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,16 g, 72 %).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 14,11 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C11H12N4O3S [M+H]+ 475,2570, encontrado 475,2571

Preparación 57

3-Etoxi-4-nitrobenzohidrazida

A una solución fría (0 °C) de ácido 3-etoxi-4-nitrobenzoico (solicitud Int PCT. 2008003958, 1,06 g, 5,02 mmol) en THF (10 ml) y trietilamina (0,86 ml, 6,1 mmol) se añadió cloroformiato de etilo (0,56 ml, 5,85 mmol) por goteo. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadió hidrato de hidrazina (1,27 ml, 26 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío, se repartió entre EtOAc y NaHCO^a acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na²SO⁴) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,07 g, 95 %).1

¹H RMN (500 MHz, DMSO-d⁶): 8 ppm 10,05 (br s, 1H, NH), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C⁹H¹¹ N³O⁴ [M+H]⁺ 226,0822, encontrado 226,0828.

Preparación 58

3-Etoxi-N-metil-4-nitrobenzamida

A una suspensión de ácido 3-etoxi-4-nitrobenzoico (solicitud Int. PCT 2008003958, 2,57 g, 12,2 mmol), clorhidrato de metanamina (1,32 g, 19,5 mmol), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (3,73 g, 24,4 mmol) y clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (4,67 g, 24,4 mmol) en DCM (50 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,6 ml, 60,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con agua, solución de ácido cítrico, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (2,41 g, 88 %).

1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 ppm 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,23 (s, amplio, 1H), 4,26 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

LCMS (ESI) Rt = 1,09 minutos, MS m/z 225 [M+H]+.

Preparación 59

4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxianilina

A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (150 mg, 0,694 mmol) en tolueno (2 ml) en un frasco para microondas se añadió 3,4-dimetil-triazol (135 mg, 1,39 mmol), Pd(OAc)² (16 mg, 0,069 mmol), K²CO³ (585 mg, 4,23 mmol), ácido piválico (47 mg, 0,458 mmol) y PCy³ 'HBF⁴ (51 mg, 0,139 mmol). La reacción se limpió con nitrógeno, se selló y se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-20 % en EtOAc para producir el compuesto del título (51 mg, 32 %).

¹H RMN (500 MHz, MeOH-d⁴) 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HRMS (ESI) MS m/z calcul. para C¹² H¹⁷ N⁴O [M+H]⁺ 233,1402, encontrado 233,1402

Preparación 60

2-etoxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina

A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (75 mg, 0,347 mmol) en tolueno (1 ml) en un frasco para microondas se añadió 4-etil-4H-1,2,4-triazol (50 mg, 0,521 mmol), Pd(OAc)² (8 mg, 0,035 mmol), K²CO³ (293 mg, 2,12 mmol), ácido piválico (23 mg, 0,229 mmol) y PCy³ 'HBF⁴ (26 mg, 0,069 mmol). La reacción se limpió con nitrógeno, se selló y se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-20 % en EtOAc para producir el compuesto del título (51 mg, 63 %).

¹H RMN (500 MHz, MeOH-d⁴): 8 ppm 8,57 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

LCMS (ESI) Rt = 1,04 minutos, MS m/z 263,0838 [M+H]⁺ .

Alternativamente

A una solución de 3-(3-etoxi-4-nitrofenM)-4-etil-4H-1,2,4-triazol (Preparación 63, 410 mg, 1,563 mmol) en EtOH (25 ml) se añadió Pd/C 10 % (83 mg, 0,078 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió Pd/C 10 % (83 mg, 0,078 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con EtOH y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (280 mg, 77 %).

Las siguientes Preparaciones se prepararon de acuerdo con el método descrito para la Preparación 59 mediante el uso de la anilina adecuada y un heterociclo como se describe más adelante. Los residuos de la reacción crudos se purificaron como se indicó anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes Métodos de purificación (PM): Método de purificación A: Cromatografía en columna de gel de sílice que eluyó con MeOH al 0-7 % en EtOAc.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de:

(S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 2,8-diamina

y

N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2, 8-diamina

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 2,8-diamina

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2, 8-diamina

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer.

10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.

11. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer es un cáncer humano.

12. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y otro agente antitumoral.