BR112016019733B1

BR112016019733B1 - Composto derivado de n2-fenil-pirido[3,4-d]pirimidina-2,8-diamina, composição farmacêutica, uso de um composto para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo, e, método para sintetizar um composto

Info

Publication number: BR112016019733B1
Application number: BR112016019733-0A
Authority: BR
Inventors: Hannah Woodward; Paolo Innocenti; Sebastien Naud; Julian Blagg; Swen Hoelder
Original assignee: Cancer Research Technology Limited
Priority date: 2014-02-28
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2022-12-20
Also published as: US9902721B2; JP2017506661A; RU2016137789A; CN106459035B; US20180194761A1; CN106459035A; RU2693460C2; BR112016019733A2; JP6440728B2; EP3575299A1; GB201403536D0; EP3575299B1; CA2939058C; WO2015128676A1; EP3110816B1; ES2739148T3; AU2015221956B2; RU2016137789A3; US20160362409A1; EP3110816A1

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção se refere aos compostos da fórmula I em que R1, R2, R3 e R4 são todos como aqui definidos. Os compostos da presente invenção são conhecidos por inibir a função do ponto de verificação de fuso das cinases de Monofuso 1 (Mps1 - também conhecidas como TTK) direta ou indiretamente via interação com a própria cinase de Mps1. Em particular, a presente invenção se refere ao uso destes compostos como agentes terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, tais como câncer. A presente invenção também se refere a processos para a preparação destes compostos e às composições farmacêuticas que os compreendem.

Description

INTRODUÇÃO

[001] A presente invenção se refere aos compostos que inibem a função de ponto de verificação de fuso das cinases do fuso monopolar 1 (Mps1 - também conhecido como TTK), direta ou indiretamente via interação com a própria cinase de Mps1. Em particular, a presente invenção se refere a compostos para o uso como agentes terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, tais como câncer. A presente invenção também se refere a processos para a preparação destes compostos e às composições farmacêuticas que os compreendam.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O câncer é causado pela proliferação celular descontrolada e desregulada. Precisamente o que faz com que uma célula se torne maligna e prolifere em uma maneira descontrolada e desregulada foi o foco de pesquisa intensa durante as décadas recentes. Esta pesquisa tem levado ao alvejamento de mecanismos de vigilância, tais como aqueles responsáveis por regular o ciclo celular, com agentes anticâncer. Por exemplo, o pedido de patente publicada WO 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED) se refere à inibição da função de cinase da cinase de ponto de verificação 1 (CHK1), com compostos de biciclilaril-aril-amina, no tratamento de câncer.

[003] O papel principal do ciclo celular é permitir a replicação do DNA, segregação de cromossoma e citocinese livres de erro. Mecanismos de vigilância, os chamados caminhos de ponto de secagem, monitoram a passagem através da mitose em vários estágios. Um dos mais bem caracterizados é o ponto de verificação do conjunto de fuso que impede o início da anáfase até que a tensão e fixação apropriadas através de cinetócoros sejam obtidas (HARDWICK KG, 1998, “The spindle checkpoint”, Trends Genet 14, 1-4). A maioria das proteínas envolvidas no ponto de verificação exerce as suas funções através das interações de ligação de proteína com o envolvimento de apenas um número pequeno de cinases (MUSACCHIO A et al, 2007, “The spindle-assembly checkpoint in space and time”, Nature Reviews, Molecular and Cell Biology, 8, 379-393). Um complexo de ponto de verificação mitótico (MCC) que contêm três proteínas de ponto de verificação (Mad2, BubR1/Mad3, Bub3) e o cofator APC/C, CDC20, se concentra nos cinetócoros e atua como um efetor de ponto de verificação de fuso. Outras proteínas de núcleo requeridas para amplificar o sinal de ponto de verificação incluem Mad1 e as cinases Bub1, Mps1 (também conhecida como TTK) e Aurora-B (MUSACCHIO, dado como referência acima).

[004] Um dos primeiros componentes do sinal de ponto de verificação no conjunto de fuso, identificado por uma triagem genética na levedura em brotamento, foi chamada de Mps1 (fuso monopolar 1) para os fusos monopolares produzidos pelas células mutantes de Mps1 (WEISS E, 1996, “The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint”, J Cell Biol 132, 111-123), entretanto, o mesmo ainda permanece um dos componentes de ponto de verificação menos estudado nos eucariotas superiores. Subsequentemente, o gene Mps1 foi mostrado codificar uma cinase de especificidade dual essencial (LAUZE et al, 1995, “Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes a essential dual specificity protein kinase”, EMBO J 14, 1655-1663 e também POCH et al, 1994, “RPK1, a essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows homology to mammalian dual-specificity kinases”, Mol Gen Genet 243, 641-653) conservada da levedura para os seres humanos (MILLS et al, 1992, “Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation”, J Biol Chem 267, 16000-16006). A atividade de Mps1 tem o pico na transição G2/M e é realçado na ativação do ponto de verificação de fuso com nocodazol (STUCKE et al, 2002, “Human Mps1 kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication”, EMBO J 21, 1723-1732 e também LIU et al, 2003, “Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores”, Mol Biol Cell 14, 1638-1651). A autofosforilação de Mps1 em Thr676 na alça de ativação foi identificada e é essencial para a função de Mps1 (MATTISON et al, 2007, “Mps1 activation loop autophosphorylation enhances kinase activity”, J Biol Chem 282, 3055330561).

[005] Dada a importância do Mps1 na ativação do ponto de verificação de fuso, o desenvolvimento de inibidores de Mps1 seria uma vantagem, não apenas como uma ferramenta para investigar ainda mais as suas funções relacionadas com o ciclo celular, mas também como uma forma de tratamento anticâncer. Os inibidores de primeira geração de Mps1 foram descritas. A cincreasina, causou a segregação errada de cromossoma e a morte em células de levedura (DORER et al, 2005, “A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic cromosomes”, Curr Biol 15, 1070-1076) e SP600125, um inibidor da JNK (cinase de terminal amino c-Jun), também rompe a função de ponto de verificação de fuso em uma maneira independente de JNK via a inibição de Mps1 (SCHMIDT et al, 2005, “Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mps1”, EMBO Rep 6, 866-872). Recentemente, três inibidores de molécula pequena de Mps1 foram identificados (KWIATOWSKI et al, 2010, “Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mps1 cell cycle function”, Nat Chem Biol 6, 359-368; HEWITT et al, 2010, “Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex”, J Cell Biol 190, 25-34; e SANTAGUIDA et al, 2010, “Dissecting the role of MPS1 in cromosome biorientation and the spindle checkpoint through the small molecule inhibitor reversine”, J Cell Biol 190, 73-87). A inibição química de Mps1 induziu a saída mitótica prematura, aneuploidia bruta e morte para as células cancerosas humanas (KWIATOWSKI, acima). Os inibidores de Mps1 AZ3146 e reversina, severamente prejudicaram o recrutamento de Mad1, Mad2 e CENP-E para os cinetócoros (HEWITT e SANTAGUIDA, acima).

[006] A desregulagem do ponto de verificação mitótico é reconhecida como um traço do processo de transformação maligna. A disfunção do ponto de verificação mitótico nos tumores fornece uma oportunidade para desenvolver uma estratégia terapêutica usando moléculas pequenas. Isto está fundamentado na proposição de que o rompimento farmacológico de um ponto de verificação mitótico já comprometido pode seletivamente sensibilizar tumores. Esta observação tem levado à hipótese de que a inibição de Mps1 pode ser de benefício terapêutico.

[007] É um objetivo da presente invenção fornecer compostos que sejam inibidores potentes de Mps1.

[008] É um outro objetivo fornecer compostos que possuem uma ou mais propriedades farmacêuticas vantajosas, tais como, por exemplo, potência, boa solubilidade e/ou uma ou mais propriedades DMPK vantajosas de célula e/ou in vivo (por exemplo, um perfil de estabilidade metabólica favorável, inibição de Cyp favorável, um perfil hERG favorável, um perfil de depuração favorável, um volume favorável de distribuição, etc.).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido.

[0010] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida para o uso na terapia.

[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida, para o uso no tratamento de uma condição proliferativa.

[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida, para o uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer humano.

[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida, para o uso na produção de um efeito inibidor da cinase de Mps1.

[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma condição proliferativa.

[0016] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer. Adequadamente, o medicamento é para o uso no tratamento de cânceres humanos.

[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor da cinase de Mps1.

[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a cinase de Mps1 in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a proliferação celular in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0020] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio proliferativo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida.

[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida.

[0022] A presente invenção fornece ainda um método para sintetizar um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0023] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, obtenível por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um método de síntese como aqui definido.

[0024] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece novos intermediários aqui definidos que são adequados para o uso em qualquer um dos métodos sintéticos aqui apresentados.

[0025] Os traços preferidos, adequados e opcionais de qualquer aspecto particular da presente invenção também são traços preferidos, adequados e opcionais de qualquer outro aspecto.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0026] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados apresentados abaixo.

[0027] Deve ser avaliado que referências a “tratar” ou “tratamento” incluem a profilaxia assim como o alívio de sintomas estabelecidos de uma condição. “Tratar” ou “tratamento” de um estado, distúrbio ou condição portanto inclui: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um ser humano que pode ser afligido com ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição mas não ainda experiencia ou demonstra sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, isto é, deter, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença ou um retorno da mesma (no caso de manutenção do tratamento) ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma, ou (3) aliviar ou atenuar a doença, isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou de pelo menos um dos seus sintomas clínicos ou subclínicos.

[0028] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e da sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[0029] Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui os grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada. Referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como “isopropila” são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, “alquila (1-6C)” inclui alquila (1-4C), alquila (1-3C), propila, isopropila e t-butila. Uma convenção similar se aplica a outros radicais, por exemplo “fenilalquila (1-6C)” inclui fenilalquila (1-4C), benzila, 1-feniletila e 2-feniletila.

[0030] O termo “(m-nC)” ou grupo “(m-nC)” usado sozinho ou como um prefixo, se refere a qualquer grupo tendo m a n átomos de carbono.

[0031] O termo “alquileno” é aqui usado para se referir aos grupos ligantes de alquileno tanto de cadeia reta quanto ramificada. Por exemplo, referências aos grupos alquileno (1-4C) incluem metileno (-CH2-), etileno (- CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) e butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), assim como grupos ramificados tais como, por exemplo, -CH(CH3)-, - C(CH3)2- ou -CH2-CH(CH3)-.

[0032] O termo “cicloalquila (3-8C)” significa um anel de hidrocarboneto contendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou biciclo[2.2.2]-octano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[1.1.1]pentano e biciclo[2.2.1]heptila.

[0033] O termo “heteroalquila (1-8C)” se refere a uma cadeia de alquila compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono que adicionalmente compreende um, dois ou três heteroátomos presentes dentro da cadeia de alquila que são selecionados do grupo consistindo de N, O, ou S.

[0034] O termo “halo” se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo.

[0035] O termo “fluoroalquila” é aqui usado para se referir a um grupo alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com átomos de flúor. Os exemplos dos grupos fluoroalquila incluem -CHF2, - CH2CF3, ou grupos perfluoroalquila tais como -CF3 ou -CF2CF3.

[0036] O termo “fluoroalcóxi” é aqui usado para se referir a um grupo alcóxi em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com átomos de flúor. Os exemplos dos grupos fluoroalcóxi incluem -OCHF2, - OCH2CF3, ou grupos perfluoroalcóxi tais como -OCF3 ou -OCF2CF3.

[0037] Os termos “heterociclila”, “heterocíclico” ou “heterociclo” significam um sistema(s) de anel heterocíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico, fundido, ligado em ponte, ou espiro bicíclico. Os anéis heterocíclicos monocíclicos contêm de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos do anel, com 1 a 5 (adequadamente de 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Os heterociclos bicíclicos contêm de 7 a 17 átomos membros, adequadamente de 7 a 12 átomos membros, no anel. Os anéis heterociclos bicíclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro, ou ligados em ponte. Os exemplos dos grupos heterocíclicos incluem éteres cíclicos tais como oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, dioxanila e éteres cíclicos substituídos. Os heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidrotriazinila, tetra-hidropirazolila e os seus semelhantes. Os heterociclos contendo enxofre típicos incluem tetra- hidrotienila, di-hidro-1,3-ditiol, tetra-hidro-2H-tiopirano e hexa-hidrotiepina. Outros heterociclos incluem di-hidro-oxatiolila, tetra-hidro-oxazolila, tetra- hidro-oxadiazolila, tetra-hidrodioxazolila, tetra-hidro-oxatiazolila, hexa- hidrotriazinila, tetra-hidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra- hidropirimidinila, dioxolinila, octa-hidrobenzofuranila, octa- hidrobenzimidazolila e octa-hidro-benzotiazolila. Para os heterociclos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidado contendo grupos SO ou SO2 também são incluídos. Os exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetra-hidrotienila e tiomorfolinila tais como 1,1-dióxido de tetra- hidrotieno e 1,1-dióxido de tiomorfolinila. Um valor adequado para um grupo heterociclila que carrega 1 ou 2 substituintes oxo (=O) ou tioxo (=S) é, por exemplo, 2-oxopirrolidinila, 2-tioxopirrolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2- tioxoimidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5- dioxoimidazolidinila ou 2,6-dioxopiperidinila. Os grupos heterociclila particulares são heterociclilas de 3 a 7 membros monocíclicos saturados contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranoíla, pirrolidinila, morfolinila, tetra-hidrotienila, 1,1-dióxido de tetra-hidrotienila, tiomorfolinila, 1,1-dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila. Como a pessoa versada avaliaria, qualquer heterociclo pode ser ligado a um outro grupo via qualquer átomo adequado, tal como via um átomo de carbono ou nitrogênio. Entretanto, referência aqui para piridino ou morfolino se refere a um anel de piperidin-1-ila ou morfolin- 4-ila que é ligado via o nitrogênio do anel.

[0038] Por “sistemas de anel ligado em ponte” é intencionado sistemas de anel em que dois anéis compartilham mais do que dois átomos, ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Os exemplos de sistemas de anel de heterociclila ligados em ponte incluem, aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3,2,1]octano e quinuclidina.

[0039] Por “sistemas de anel bicíclico espiro” nós pretendemos que os dois sistemas de anel compartilhem um átomo de carbono espiro comum, isto é, o anel heterocíclico é ligado a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico através de um único átomo de carbono espiro comum. Os exemplos de sistemas de anel espiro incluem 6-azaespiro[3,4]octano, 2-oxa-6-azaespiro [3,4]octano, 2-azaespiro[3,3]heptanos, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanos, 7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonano, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano, 2-oxa-7-azaespiro [3,5]nonano e 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonano.

[0040] O “heterociclilalquila (m-nC)” significa um grupo heterociclila covalentemente ligado a um grupo alquileno (m-nC), ambos dos quais são aqui definidos.

[0041] Os termos “heteroarila” ou “heteroaromático” significam um anel aromático mono, bi, ou policíclico incorporando um ou mais (por exemplo 1 a 4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros do anel e mais usualmente de cinco a dez membros do anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico do 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico do 9 ou 10 membros, por exemplo uma estrutura bicíclica formada de anéis fundidos de cinco e seis membros ou dois anéis fundidos de seis membros. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma modalidade, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco.

[0042] Os exemplos de heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, isoindolila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]furanila, 2H-furo[3,2-b]- piranoíla, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 4H- imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila. O “heteroarila” também abrange sistemas de anel parcialmente aromáticos bi ou policíclicos em que pelo menos um anel é um anel aromático e um ou mais dos outros anéis é um anel não aromático, saturado ou parcialmente saturado, contanto que pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila parcialmente aromáticos incluem por exemplo, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidro-quinolinila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]-dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 2,2-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzotienila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila, indolinila, 1,2,3,4-tetra-hidro- 1,8-naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-b]pirazinila e 3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazinila.

[0043] Os exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas não são limitados a pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila grupos.

[0044] Os exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem, mas não são limitados a piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.

[0045] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; f) um anel de pirazina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; g) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; h) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; i) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; j) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; k) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel; l) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; m) um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; n) um anel de ciclo-hexila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel; e o) um anel de ciclopentila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel.

[0046] Os exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não são limitados aos grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adeninila, guaninila), indazolila, benzodioxolila, pirrolopiridina e pirazolopiridinila.

[0047] Os exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis fundidos de seis membros incluem, mas não são limitados aos grupos quinolinila, isoquinolinila, cromanila, tiocromanila, cromenila, isocromenila, cromanila, isocromanila, benzodioxanila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[0048] O “heteroarilalquila (m-nC)” significa um grupo heteroarila covalentemente ligado a um grupo alquileno (m-nC), ambos dos quais são aqui definidos. Os exemplos de grupos de heteroaralquila incluem piridin-3- ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila e os seus semelhantes.

[0049] O termo “arila” significa um anel aromático cíclico ou policíclico tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tanto as espécies monovalentes quanto as espécies bivalentes. Os exemplos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, bifenila, naftila e os seus semelhantes. Em modalidade particular, um arila é fenila.

[0050] O termo “arilalquila (m-nC)” significa um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquileno (m-nC), ambos dos quais são aqui definidos. Os exemplos de grupos arilalquila (m-nC) incluem benzila, feniletila e os seus semelhantes.

[0051] Este relatório descritivo também faz o uso de vários termos compostos para descrever os grupos compreendendo mais do que uma funcionalidade. Tais termos serão entendidos por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo o heterociclilalquila (m-nC) compreende alquila (m-nC) substituído com heterociclila.

[0052] O termo “opcionalmente substituído” se refere aos grupos, estruturas, ou moléculas que são substituídos e aqueles que não são substituídos.

[0053] Onde os substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.

[0054] A frase “composto da invenção” significa aqueles compostos que são aqui descritos, tanto genérica quanto especificamente.

Compostos da invenção

[0055] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I mostrada abaixo:

em que: R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rn)Rm, ou N(Rn)SO2Rm, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) que é opcionalmente substituído com halo ou alcóxi (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRgRh, ORg, C(O)Rg, C(O)ORg, OC(O)Rg, N(Rh)ORg, C(O)N(Rh)Rg, N(Rh)C(O)Rg, S(O)pRh (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rh)Rg, ou N(Rh)SO2Rg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, alcóxi (1-3C) ou fluoroalcóxi (1-3C); e: R3 é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-3C) e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-9C), cicloalquila (3-9C) alquila (1-4C), arila, aril-alquila (1-4C), heterociclila, heterociclil-alquila (1-4C), heteroarila, heteroaril-alquila (1-4C) e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, C(O)Ro, C(O)ORp, OC(O)Ro, N(Rp)ORo, C(O)N(Rp)Ro, N(Rp)C(O)Ro, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rp)Ro, ou N(Rp)SO2Ro ou cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros, em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (36C) ou cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C); ou (ii) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel, um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel de fenila para formar um sistema bicíclico heterocíclico, ou ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (14C); ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0056] Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula I aqui definido com a condição de que o dito composto não é um dos seguintes: N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-N8-(2- metóxi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N8-(2-metóxi-2-metilpropil)-N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-(2- metóxi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(6- oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N8-(2-metóxi-2-metilpropil)-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-(difluorometóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8- (2-metóxi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; (4-(3-metóxi-4-((8-((2-metóxi-2-metilpropil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol.

[0057] Os compostos particulares da invenção incluem, por exemplo, compostos da fórmula I, ou sais ou solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, em que, a menos que de outro modo estabelecido, cada um de R1, R2, R3, R4 ou Ra-o tem qualquer um dos significados aqui mais acima ou em qualquer um dos parágrafos de (1) a (58) a seguir: (1) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C), e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rn)Rm, ou N(Rn)SO2Rm, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) que é opcionalmente substituído com halo ou alcóxi (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ORg, C(O)Rg, C(O)ORg, OC(O)Rg, N(Rh)ORg, C(O)N(Rh)Rg, N(Rh)C(O)Rg, S(O)pRh (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rh)Rg, ou N(Rh)SO2Rg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (2) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, ou S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) que é opcionalmente substituído com halo ou alcóxi (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ORg, C(O)Rg, C(O)ORg, OC(O)Rg, N(Rh)ORg, C(O)N(Rh)Rg, N(Rh)C(O)Rg, S(O)pRh (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rh)Rg, ou N(Rh)SO2Rg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (3) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, ou S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, ou S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ORg, C(O)Rg, ou S(O)pRh (onde p é 0, 1 ou 2), em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (4) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (12C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (5) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomo de nitrogênio ou 1 ou 2 átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, o dito heteroarila sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (12C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros compreendendo um ou dois outros heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (6) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 membros é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (12C); (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRgRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (7) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, selecionados de hidrogênio halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi e alcóxi (1-2C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NR gRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (8) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, ciano ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NR gRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (9) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, ciano ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NR gRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (10) R1 é selecionado de: (I) uma heteroarila de 5 membros da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1- 2C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NR gRh, ou ORg, em que Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (11) R1 é selecionado de: (i) uma heteroarila de 5 membros da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1- 2C); ou (ii) um grupo -C(O)N(Rf)Re- ou -S(O)2N(Rf)Re-; em que Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C), ou Re e Rf são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros; (12) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido ao anel de heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl; em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rn)Rm, ou N(Rn)SO2Rm, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (13) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, ou S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido ao anel de heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl; em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (14) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, ou S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido ao anel de heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, ou S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (15) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido ao anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1- 2C); (16) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomo de nitrogênio ou 1 ou 2 átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, o dito heteroarila sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente fundido ao anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1- 2C); (17) R1 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRaRb, ou ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); ou em que o heteroarila de 5 membros é opcionalmente fundido ao anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, alquila (1-2C), NRkRl, ou ORk, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (18) R1 é uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi e alcóxi (1-2C); (19) R1 é uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ciano ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); (20) R1 é uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, ciano ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1-2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); (21) R1 é uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1- 2C); e um de X1, X2 e X3 é O ou NR13, em que R13 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); e um de X4 e X5 é O ou NR14, em que R14 é hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); (22) R1 é uma heteroarila da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (1- 2C); (23) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (12C); (24) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula: F?12

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (12C); (25) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); (26) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula: N N

0 em que R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C) que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi (12C); (27) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula: N N

em que R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo alquila (1-2C); (28) R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros da fórmula: N N em que R10 é metila e R11 é hidrogênio ou metila;

(29) R1 é uma heteroarila de 5 membros da fórmula:

(30) R1 é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); em que o anel de triazol ou imidazol é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rn)Rm, ou N(Rn)SO2Rm, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (31) R1 é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (32) R1 é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (33) R1 é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (34) R1 é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com alquila (1-2C); (35) R1 é um anel de triazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); em que o anel de triazol ou imidazol é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rk)Rl, ou N(Rk)SO2Rl, em que Rk e Rl são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rn)Rm, ou N(Rn)SO2Rm, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (36) R1 é um anel de triazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), heterociclila de 4 a 7 membros, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (37) R1 é um anel de triazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (38) R1 é um anel de triazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, alquila (14C), NRaRb, ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (39) R1 é um anel de triazol opcionalmente substituído com alquila (1-2C); (40) R2 é selecionado de cloro, alcóxi (1-2C) ou fluoroalcóxi (1-2C); (41) R2 é selecionado de cloro, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi; (42) R2 é selecionado de metóxi, etóxi ou difluorometóxi; (43) R2 é metóxi; (44) R2 é etóxi; (45) R2 é difluorometóxi; (46) (i) R3 é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-2C) e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-9C), cicloalquila (3-9C) alquila (1-2C), arila, aril-alquila (1-2C), heterociclila, heterociclil-alquila (1-2C), heteroarila, heteroaril-alquila (1-2C) e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, C(O)Ro, C(O)ORp, OC(O)Ro, N(Rp)ORo, C(O)N(Rp)Ro, N(Rp)C(O)Ro, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rp)Ro, ou N(Rp)SO2Ro ou cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C) ou cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel, um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel de fenila para formar um sistema bicíclico heterocíclico, ou ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (14C); (47) (i)R3 é selecionado de hidrogênio ou metila e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, C(O)Ro, C(O)ORp, OC(O)Ro, N(Rp)ORo, C(O)N(Rp)Ro, N(Rp)C(O)Ro, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rp)Ro, N(Rp)SO2Ro ou cicloalquila (3-6C), em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (36C) ou cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema bicíclico heterocíclico, ou ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (14C); (48) (i) R3 é selecionado de hidrogênio ou metila e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), ou cicloalquila (3-6C), em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C) ou cicloalquila (36C) alquila (1-2C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema bicíclico heterocíclico, ou ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (49) (i) R3 é selecionado de hidrogênio e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), ou cicloalquila (3-6C), em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C) ou cicloalquila (36C) alquila (1-2C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros ligado pelo nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (50) (i) R3 é selecionado de hidrogênio e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp ou ORo, em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros ligado pelo nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (51) (i) R3 é selecionado de hidrogênio e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, alquila (1-4C) ou ORo, em que Ro é selecionado de H ou alquila (1-2C); ou (11) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros ligado pelo nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); (52) R3 é selecionado de hidrogênio ou alquila (1-3C) e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-9C), cicloalquila (3-9C) alquila (1-4C), arila, aril-alquila (1-4C), heterociclila, heterociclil-alquila (1-4C), heteroarila, heteroaril-alquila (1-4C) e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, ciano, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquila (1-4C), NRoRp, ORo, C(O)Ro, C(O)ORp, OC(O)Ro, N(Rp)ORo, C(O)N(Rp)Ro, N(Rp)C(O)Ro, S(O)pRo (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rp)Ro, ou N(Rp)SO2Ro ou cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros, em que Ro e Rp são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), cicloalquila (36C) ou cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C); (53) R3 é selecionado de hidrogênio e R4 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C), um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, um heterociclil-alquila (1-2C) de 4, 5 ou 6 membros e em que R4 é opcionalmente substituído ainda por um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, alquila (1-4C) ou ORo, em que Ro é selecionado de H ou alquila (1-2C) (54) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio; e em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (55) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel, um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel de fenila para formar um sistema bicíclico heterocíclico; e em que o sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (56) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio em que o dito anel é fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel, um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel de fenila para formar um sistema bicíclico heterocíclico; e em que o sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) (53) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio em que o dito anel é ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o sistema de anel bicíclico espiro é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); (58) R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio em que o dito anel é ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o sistema de anel bicíclico espiro é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, ciano, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, , em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C).

[0058] Adequadamente, R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (1) a (39) acima. Em uma modalidade, R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (12) a (39) acima. Em uma modalidade particular, R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (20) a (39) acima.

[0059] Adequadamente, R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (40) a (45) acima. Em uma modalidade, R2 é como definido no parágrafo (42) acima. Em uma modalidade particular, R1 é como definido no (44) acima.

[0060] Adequadamente, R3 e R4 são como definidos em qualquer um dos parágrafos de (46) a (58) acima. Em uma modalidade, R3 e R4 são como definidos no parágrafo (49) acima.

[0061] Em uma modalidade, R1 é um triazol ou imidazol que é opcionalmente substituído com aqui mais acima.

[0062] Em um grupo particular dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (1) a (39) acima; R2 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (40) a (45) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0063] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (12) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0064] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (20) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0065] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (22) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0066] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido no parágrafo (25) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0067] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido no parágrafo (26) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0068] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido no parágrafo (27) acima; R2 é como definido no parágrafo (42) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0069] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (12) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (43) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0070] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (12) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (44) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0071] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (21) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (43) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0072] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido em qualquer um dos parágrafos de (21) a (39) acima; R2 é como definido no parágrafo (44) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0073] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido no parágrafo (25) acima; R2 é como definido no parágrafo (43) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0074] Em um outro grupo dos compostos da invenção: R1 é como definido no parágrafo (25) acima; R2 é como definido no parágrafo (44) acima; e R3 e R4 cada um têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.

[0075] Os compostos particulares da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis e, em particular, qualquer um dos seguintes: N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- ((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 1-(((2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciclobutanol; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidin-3-ol; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- ((3-metiloxetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(((2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciclopropanol; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- metilmorfolino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4-metóxi- 4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-4-ol; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidino-3-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(oxazol-2-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- metoxipirrolidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilpirrolidino-3-carbonitrila; 8-(2,2-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(3- (trifluorometil)azetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- azaespiro[3,3]heptan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; (R)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-((1- metoxiciclobutil)metil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (1-metilazetidin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (oxetan-3-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8- (pirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- azaespiro[3,4]octan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-etilazetidin-3-ol; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (1-metilpiperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- ((tetra-hidro-2H-pirano-4-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- ((4-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8- diamina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-etilpiperidino-4-carbonitrila; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (2-(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (1-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (pentan-3-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (tetra-hidrofuran-3-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-etil-3- metoxiazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-etilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- isopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-isopropilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-etilazetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-isopropilazetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2,2,3-trimetilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 2,2-dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 2,2,3-trimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2,2-dimetilazetidino-3-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(1-metilpiperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-((tetra-hidro-2H-pirano-4-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-((4-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8- diamina; 4-etil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(2-(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(1-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(pentan-3-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(tetra-hidrofuran-3-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-etil-3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-etilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-isopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-isopropilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 3-etil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)azetidino-3-carbonitrila; 3-isopropil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)azetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2,2,3-trimetilazetidino-3-carbonitrila; 8-(3-metóxi-2,2-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3-metóxi-2,2,3-trimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2,2-dimetilazetidino-3-carbonitrila; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-N8- ((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3- carbonitrila; N2-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8- diamina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi- 3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi- 4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- ((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- ((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3- carbonitrila; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8- diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil) amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil- N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil- N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-(tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil- N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-N8- ((3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2- metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa- 6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa- 7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa- 2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2- etoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-(tetra- hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa-2- azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2- metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa- 6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa- 7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa- 2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2- etoxifenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8-(tetra- hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa-2- azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d]pirimidino-2,8-diamina; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0076] Os vários grupos funcionais e substituintes que compõem os compostos da presente invenção são tipicamente escolhidos tal que o peso molecular do composto não exceda 1000. Mais usualmente, o peso molecular do composto será menor do que 750, por exemplo menor do que 700, ou menor do que 650, ou menor do que 600, ou menor do que 550. Mais preferivelmente, o peso molecular é menor do que 525 e, por exemplo, é 500 ou menor.

[0077] Traços adequados ou preferidos de qualquer um dos compostos da presente invenção também podem ser traços adequados de qualquer outro aspecto.

[0078] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que seja suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido como, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)- amina.

[0079] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são chamados de “isômeros”. Os que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de “estereoisômeros”. Os estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamados de “diastereômeros” e aqueles que não são imagens de espelho sobrepostas um do outro são chamados de “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada de uma “mistura racêmica”.

[0080] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos, portanto podem ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações é intencionada a incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro modo, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver debate no Capítulo 4 de “Advanced Organic Chemistry”, 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 2001), por exemplo, pela síntese de materiais de partida opticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z). Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos e misturas dos mesmos que possuem atividade inibidora da cinase de Mps1.

[0081] A presente invenção também abrange compostos da invenção como aqui definidos que compreendem uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H(D) e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; e O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e os seus semelhantes.

[0082] Também deve ser entendido que certos compostos da invenção podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas de tais formas solvatadas que possuem atividade inibidora da cinase de Mps1.

[0083] Também deve ser entendido que certos compostos da invenção podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas de tais formas que possuem atividade inibidora da cinase de Mps1.

[0084] Os compostos da invenção podem existir em várias formas tautoméricas e referências aos compostos da invenção incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, não obstante, abrangidas pelos compostos da invenção. Os exemplos de formas tautoméricas incluem as formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol e nitro/aci-nitro.

[0085] Os compostos da invenção contendo uma função de amina também pode formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula I que contém uma função de amina também inclui o N-óxido. Onde um composto contém várias funções de amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N- óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto de amina é regido com o ácido m- cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.

[0086] Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de uma pró-droga que é decomposta no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Uma pró-droga pode ser usada para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Uma pró-droga pode ser formada quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequados aos quais um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Os exemplos de pró-drogas incluem derivados de éster clivável in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da invenção e derivados de amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da invenção.

[0087] Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I como aqui mais acima quando tornados disponíveis pela síntese orgânica e quando tornados disponíveis dentro do corpo humano ou animal por via da clivagem de uma pró-droga dos mesmos. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I que são produzidos por meios sintéticos orgânicos e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por via do metabolismo de um composto precursor, isto é um composto da fórmula I pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.

[0088] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I é uma que está fundamentada no julgamento médico razoável como sendo adequado para a administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.

[0089] Várias formas de pró-droga forma descritas, por exemplo nos seguintes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pró-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Pró-drugs”, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.

[0090] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo da mesma. Um éster clivável in vivo de um composto da fórmula I contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alquila C1-6 tal como metila, etila e terc-butila, ésteres alcóxi C1-6 metila tal como ésteres metoximetílicos, ésteres alcanoilóxi C1-6 metílico tais como ésteres pivaloiloximetílicos, ésteres 3- ftalidílicos, ésteres de cicloalquila C3-8 carbonilóxi-alquílicos C1-6 tais como ésteres ciclopentilcarboniloximetílicos e 1-ciclo-hexilcarboniloxietílicos, ésteres 2-oxo-1,3-dioxolenilmetílicos tais como ésteres 5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ilmetílicos e alcóxi C1-6 carbonilóxi-alquílicos C1-6 tais como éteres metoxicarboniloximetílicos e 1-metoxicarboniloxietílicos.

[0091] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter cliváveis in vivo dos mesmos. Um éster ou éter cliváveis in vivo de um composto da fórmula I contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitáveis que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto de hidróxi precursor. Os grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Outros grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos alcanoíla C1-10 tais como grupos acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos alcóxi C1-10 carbonila tais como grupos etoxicarbonila, N,N-(C1-6)2carbamoíla, 2-dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Os exemplos de substituintes de anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolino- metila, piperazin-1-ilmetila e 4-(alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila. Os grupos que formam éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos α-aciloxialquila tais como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.

[0092] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in vivo da mesma, por exemplo uma amida formada com uma amina tal como amônia, uma alquila C1-4 amina tal como metilamina, uma (alquila C1-4)2 amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, uma alcóxi C1-4 alquila C2-4 amina tal como 2-metoxietilamina, uma fenil-alquila C1-4 amina tal como benzilamina e aminoácidos tais como glicina ou um éster dos mesmos.

[0093] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo da mesma. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo uma amida formada com grupos alcanoíla C1-10 tais como um grupo acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos. Os exemplos de substituintes de anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N- alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1- ilmetila e 4-(alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila.

[0094] Os efeitos in vivo de um composto da fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro do corpo humano ou animal depois da administração de um composto da fórmula I. Como estabelecido acima, os efeitos in vivo de um composto da fórmula I também podem ser exercidos por via do metabolismo de um composto precursor (uma pró-droga).

[0095] Também deve ser avaliado que os compostos da fórmula I também podem ser covalentemente ligados (em qualquer posição adequada) a outros grupos tais como, por exemplo, porções solubilizantes (por exemplo, polímeros de PEG), porções que possibilitem que os mesmos sejam ligados a um suporte sólido (tais como, por exemplo, porções contendo biotina) e ligantes alvejadores (tais como anticorpos ou fragmentos de anticorpo).

Síntese

[0096] Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo e nos métodos sintéticos de referência que são usados para preparar os materiais de partida, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.

[0097] É entendido por uma pessoa versada na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e condições de reação utilizadas.

[0098] Os materiais de partida necessários podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunção com as seguintes variantes de processo representativas e dentro dos exemplos anexos. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis pelos procedimentos análogos a aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.

[0099] Será avaliado que durante a síntese dos compostos da invenção nos processos definidos abaixo, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substituintes para prevenir a sua reação indesejada. O químico versado avaliará quando tal proteção é requerida e como tais grupos de proteção podem ser colocados no lugar e mais tarde removidos.

[00100] Para exemplos de grupos de proteção ver um dos muitos textos gerais no assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido pelo químico versado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com perturbação mínima dos grupos em outro lugar na molécula.

[00101] Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

[00102] Por via de exemplo, um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo BF3.OEt2. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

[00103] Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha de grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio, hidróxido de sódio ou amônia. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

[00104] Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

[00105] Resinas também podem ser usadas como um grupo de proteção.

[00106] Em um aspecto particular, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, o método compreendendo: a) reagir um composto da fórmula A:

Fórmula A em que R3 e R4 cada um têm qualquer um dos significados como aqui mais acima e LGA é um grupo de partida adequado; com um composto da fórmula B:

em que R1 e R2 são como aqui definidos; e b) opcionalmente depois disso e se necessário: (i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; (ii) converter o composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I; e/ou (iii) formar um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[00107] LGA pode ser qualquer grupo de partida adequado. Adequadamente LGA é um halógeno ou qualquer outro grupo de partida adequado (por exemplo, sulfonato de trifluorometila, etc.). Adequadamente LGA pode ser cloro, bromo ou sulfonato de trifluorometila.

[00108] Adequadamente a reação de ligação entre o composto A e composto B ocorre na presença de um solvente adequado. Qualquer solvente adequado ou mistura de solventes podem ser usados para esta reação. Uma pessoa versada na técnica saberá como selecionar solventes adequados ou mistura de solventes para o uso nestas reações. Os exemplos de solventes adequados incluem DMA, 1,4-dioxano, tolueno, DMF, tBuOH, THF e H2O.

[00109] Uma pessoa versada na técnica será capaz de selecionar condições de reação apropriadas ao uso de modo a facilitar esta reação. Adequadamente, a reação é realizada em condições anidras e na presença de uma atmosfera inerte, tal como argônio ou nitrogênio. A reação também pode ser realizada em uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, dentro da faixa de 80 a 160°C ou, mais adequadamente de 100 a 160°C (dependendo do solvente utilizado), durante um período de tempo adequado de, por exemplo, 2 horas a 7 dias, ou mais adequadamente de 2 a 10 horas termicamente ou sob condições de irradiação de micro-onda.

[00110] Adequadamente a reação de ligação entre o composto A e o composto B ocorre na presença de um catalisador, adequadamente de um catalisador derivado de paládio, tal como Pd ou Pd2(dba)3 ou usando-se um catalisador ácido, tal como o ácido trifluoroacético.

[00111] Adequadamente a reação de ligação entre o composto A e o composto B ocorre na presença de um composto de organofósforo, adequadamente de um composto de organofósforo que sirva como um ligante adequado para o catalisador. O composto de organofósforo adequadamente pode ser um derivado de fosfino, tal como Xantphos.

[00112] Adequadamente a reação de ligação entre o composto A e composto B ocorre na presença de uma base, por exemplo um carbonato metálico, tal como carbonato de césio, ou hidreto metálico, tal como hidreto de sódio.

[00113] O composto da fórmula A pode ser preparado pelos processos conhecidos na técnica e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.

[00114] O composto da fórmula B pode ser preparado pelos processos conhecidos na técnica e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.

[00115] Um composto racêmico da fórmula I pode ser separado usando a cromatografia de separação quiral adequada para fornecer os enantiômero desejados.

[00116] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, o método compreendendo: a) reagir um composto da fórmula C:

em que R3 e R4 cada um têm qualquer um dos significados como aqui mais acima; com um composto da fórmula B como aqui mais acima, ou um composto da fórmula D:

Fórmula D em que R1 e R2 são como aqui definidos; e opcionalmente depois disso e se necessário: remover quaisquer grupos de proteção presentes; converter o composto da fórmula I em um outro composto formar um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente

[00117] Adequadamente a reação de ligação entre o composto C e o composto B ou D ocorre na presença de um solvente adequado. Qualquer solvente adequado ou mistura de solventes podem ser usados para esta reação. Uma pessoa versada na técnica saberá como selecionar os solventes adequados ou mistura de solventes para o uso nestas reações. Os exemplos de solvente adequados incluem THF, TFE (1,2,3-trifluoroetanol) ou DMF.

[00118] Uma pessoa versada na técnica será capaz de selecionar condições de reação apropriadas ao uso de modo a facilitar esta reação. Adequadamente, a reação é realizada em condições anidras e na presença de uma atmosfera inerte, tal como argônio ou nitrogênio. A reação também pode ser realizada em uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, dentro da faixa de 30 a 170°C ou, mais adequadamente de 30 a 50°C para os compostos da fórmula D e 120 a 170 50°C para os compostos da fórmula B (dependendo do solvente utilizado), durante um período de tempo adequado de, por exemplo, 2 horas a 7 dias, ou mais adequadamente de 2 a 10 horas termicamente ou sob irradiação de micro-onda.

[00119] Adequadamente a reação de ligação entre o composto C e os compostos B ou D ocorre na presença de um catalisador, adequadamente de um catalisador derivado de paládio, tal como Pd ou Pd2(dba)3 ou usando-se um catalisador ácido, tal como ácido trifluoroacético.

[00120] Adequadamente a reação de ligação entre o composto C e os compostos B ou D ocorre na presença de um composto de organofósforo, adequadamente de um composto de organofósforo que sirva como um ligante adequado para o catalisador. O composto de organofósforo pode adequadamente ser um derivado de fosfino, tal como Xantphos.

[00121] Adequadamente a reação de ligação entre o composto C e os compostos B ou D ocorre na presença de uma base, por exemplo um carbonato metálico, tal como carbonato de césio, ou hidretos metálicos, tais como hidreto de sódio.

[00122] O composto da fórmula C pode ser preparado pelos processos conhecidos na técnica e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.

[00123] O composto da fórmula D pode ser preparada pelos processos conhecidos na técnica e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.

[00124] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, o método compreendendo: a) reagir um composto da fórmula E:

em que R1 e R2 cada um têm qualquer um dos significados como aqui mais acima e LGA é um grupo de partida adequado como acima definido;

[00125] Como um composto da fórmula F: HNR3R4 Fórmula F e b) opcionalmente depois disso e se necessário: i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; ii) converter o composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I; e/ou iii) formar um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[00126] Como descrito acima, LGA pode ser qualquer grupo de partida adequado. Adequadamente LGA é um halógeno ou qualquer outro grupo de partida adequado (por exemplo, sulfonato de trifluorometila, etc.). Adequadamente LGA pode ser cloro ou bromo.

[00127] Adequadamente a reação de ligação entre o composto E e o composto F ocorre na presença de um solvente adequado. Qualquer solvente adequado ou mistura de solventes podem ser usados para esta reação. Uma pessoa versada na técnica saberá como selecionar os solventes adequados ou mistura de solventes para o uso nestas reações. Os exemplos de solvente adequados incluem dioxano, DMA, NMP, THF ou TFE.

[00128] Uma pessoa versada na técnica será capaz de selecionar condições de reação apropriadas ao uso de modo a facilitar esta reação. Adequadamente, a reação é realizada em condições anidras e na presença de uma atmosfera inerte, tal como argônio ou nitrogênio. A reação também pode ser realizada em uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, dentro da faixa de 100 a 140°C (dependendo do solvente utilizado), durante um período de tempo adequado de, por exemplo, 2 horas a 7 dias, ou mais adequadamente de 2 a 10 horas termicamente ou sob irradiação de micro-onda.

[00129] Adequadamente a reação de ligação entre o composto E e o composto F ocorre na presença de um catalisador, adequadamente de um catalisador derivado de paládio, tal como Pd ou Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 ou Pd(dppf)Cl2 ou usando-se um catalisador ácido, tal como ácido trifluoroacético.

[00130] Adequadamente a reação de ligação entre o composto E e o composto F ocorre na presença de um composto de organofósforo, adequadamente de um composto de organofósforo que serve como um ligante adequado para o catalisador. O composto de organofósforo pode adequadamente ser um derivado de fosfino, tal como Xantphos ou DavePhos.

[00131] Adequadamente a reação de ligação entre o composto E e o composto F ocorre na presença de uma base, por exemplo um carbonato metálico, tal como carbonato de césio, ou hidretos metálicos, tais como hidreto de sódio.

[00132] O composto da fórmula E pode ser preparado pelos processos conhecidos na técnica e/ou pelos processos aqui descritos como referência aos exemplos.

[00133] O composto da fórmula F pode ser preparado pelos processos conhecidos na técnica, e/ou pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.

[00134] O composto da fórmula I resultante pode ser isolado e purificado usando técnicas bem conhecidas na técnica.

[00135] Os processos aqui definidos podem compreender ainda a etapa de submeter o composto da fórmula I a uma troca de sal, particularmente em situações onde o composto da fórmula I é formado com uma mistura de formas salinas diferentes. A troca de sal adequadamente compreende imobilizar o composto da fórmula I em um suporte sólido ou resina adequados e eluir os compostos com um ácido apropriado para produzir um único sal do composto da fórmula I.

[00136] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I obtenível por qualquer um dos processos aqui definidos.

[00137] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I obtido por qualquer um dos processos aqui definidos.

[00138] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I diretamente obtido por qualquer um dos processos aqui definidos.

[00139] Por via de exemplo, os esquemas sintéticos particulares pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados são mostrados abaixo nos Esquemas de 1 a 3: Esquema Geral 1

Atividade Biológica

[00140] Os seguintes ensaios biológicos podem ser usados para medir os efeitos farmacológicos dos compostos da presente invenção.

Medição da Inibição da MPS1 Cinase

[00141] A reação enzimática (volume total 10 μl) foi realizada em placas de volume baixo de 384 reservatórios pretas contendo MPS1 de tamanho natural (12,5 nM ou 3 nM), peptídeo rotulado fluorescente [conhecido como H236, que tem a sequência: 5FAM-DHTGFLTEYVATR- CONH2] (5 μM), ATP (10 μM), DMSO (1% v/v) ou o composto de teste (na faixa de 0,25 nM a 100 μM em 1% de DMSO) e tampão de ensaio (50 mM de HEPES (pH 7,0), 0,02% de NaN3, 0,01% de BSA, 0,1 mM de Ortovandato, 10 μM de MgCl2, 1 μM de DTT, inibidor de protease Roche). A reação foi realizada por 60 min na temperatura ambiente e interrompida pela adição de tampão (10 μl) contendo 20 mM de EDTA, 0,05% (v/v) de Brij-35, em 0,1 M de solução salina tamponada com HEPES (ácido livre, Sigma, UK). A placa foi lida em uma leitora Caliper EZ II (Caliper Life Sciences).

[00142] A leitora fornece um pacote de Software (‘Reviewer’) que converte as alturas de pico em % de conversão medindo-se os picos tanto do produto quanto do substrato e também permite a seleção de reservatórios de controle que representam 0% e 100% de inibição, respectivamente. A % de inibição dos compostos é calculada em relação às médias de reservatórios de controle selecionados. As IC50s são determinadas testando-se os compostos em uma faixa de concentrações de 0,25 nM a 100 μM. A % de inibições em cada concentração é depois ajustada para um ajuste logístico de 4 parâmetro: y = (a+((b-a)/(1+((c/xAd)))) onde a = asym min, b= asym max, c = IC50 e d = coeficiente de hill

[00143] No geral, a atividade possuída pelos compostos da fórmula I, pode ser demonstrada no ensaio de inibição por um valor IC50 de menos do que 15 μM. Adequadamente os compostos têm um valor IC50 de menos do que 10 μM, adequadamente de menos do que 1 μM, adequadamente menor do que 0,1 μM e adequadamente menor do que 0,01 μM (isto é. menor do que 10 nM).

[00144] As atividades dos compostos da invenção no ensaio acima são mostradas na seção de exemplo anexa.

Composições farmacêuticas

[00145] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como aqui mais acima, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.

[00146] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração pela inalação (por exemplo como um aerossol em pó finamente dividido ou um líquido), para a administração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutâneo, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal).

[00147] As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições pretendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou preservantes.

[00148] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso na terapia de doença proliferativa é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano os sintomas de infecção, para diminuir a progressão de infecção, ou para reduzir em pacientes com sintomas de infecção o risco de piorar.

[00149] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral aos seres humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo de 1 a 30 mg) combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.

[00150] O tamanho da dose para os propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

[00151] No uso de um composto da invenção para propósitos terapêuticos ou profiláticos o mesmo será no geral administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal é recebida, dado se requerido em doses divididas. No geral doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Assim, por exemplo, para a administração intravenosa ou intraperitoneal, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal geralmente será usada. Similarmente, para a administração por inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. A administração oral também pode ser adequada, particularmente na forma de comprimido. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.

Usos e Aplicações Terapêuticos

[00152] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida para o uso na terapia.

[00153] Os compostos da invenção são capazes de inibir a atividade da cinase de Mps1. Assim, em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a atividade da cinase de Mps1 em uma célula, o método compreendendo administrar à dita célula o composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[00154] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a cinase de Mps1 in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos.

[00155] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a atividade da cinase de Mps1 em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal inibição, o método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[00156] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de doença ou condição associadas com a atividade da cinase de Mps1.

[00157] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doença ou condição associadas com a atividade da cinase de Mps1.

[00158] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio proliferativo em um indivíduo humano ou animal, o método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[00159] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.

[00160] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I como aqui definido, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.

[00161] O termo “distúrbio proliferativo” é usado intercambiavelmente aqui e se refere a uma proliferação celular não desejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que é indesejada, tal como, crescimento neoplástico ou hiperplástico, seja in vitro ou in vivo. Os exemplos de condições proliferativas incluem, mas não são limitados a, proliferação celular pré-maligna e maligna, incluindo, mas não limitado a, neoplasmas e tumores malignos, cânceres, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, de tecidos conectivos) e aterosclerose. Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo, mas não limitada a, pulmonar, colônica, mamária, ovariana, prostática, hepática, pancreáticas, cerebrais e dérmicas.

[00162] Os efeitos antiproliferativos dos compostos da presente invenção têm aplicação particular no tratamento de cânceres humanos em virtude das suas propriedades inibidoras da cinase de Mps1.

[00163] O efeito anticâncer pode surgir através de um ou mais mecanismos, incluindo, mas não limitado à regulagem da proliferação celular, à inibição da angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), a inibição de metástase (o espalhamento de um tumor a partir da sua origem), a inibição da invasão (o espalhamento de células de tumor dentro das estruturas normais vizinhas), ou à promoção da apoptose (morte de célula programada).

[00164] Portanto, em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida para o uso no tratamento de câncer.

[00165] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer.

[00166] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica como aqui definida.

[00167] A invenção fornece ainda um método de tratamento do corpo humano ou corpo animal, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica.

Vias de Administração

[00168] Os compostos da invenção ou composição farmacêutica compreendendo o composto ativo podem ser administrados a um indivíduo por qualquer via conveniente de administração, seja sistêmica, periférica ou topicamente (isto é, no sítio de ação desejada).

[00169] As vias de administração incluem, mas não são limitados à oral (por exemplo, pela ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por uma atadura, emplastro, etc.); transmucósica (incluindo, por exemplo, por uma atadura, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, pela pulverização nasal); ocular (por exemplo, pelas gotas oculares); pulmonar (por exemplo, pela terapia de inalação ou insuflação usando, por exemplo, via um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intraesternal; por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente.

Terapias de Combinação

[00170] O tratamento antiproliferativo aqui mais acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: i) Outras drogas antiproliferativas/antineoplásticas e combinações das mesmas, como usado na oncologia médica, tal como agentes alquilantes (por exemplo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan, temozolamida e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiureia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxoides como taxol e taxotere e inibidores da polocinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina); ii) Agentes citostáticos tais como antioestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5 α -redutase tal como finasterida; iii) Agentes anti-invasão [por exemplo inibidores da família da c-Src cinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]-5-tetra-hidropirano-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2- {6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5- carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosutinib (SKI-606) e inibidores da metaloproteinase como marimastat, inibidores da função receptora do ativador de plasminogênio da urocinase ou anticorpos para Heparanase]; iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptina®], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos do fator de crescimento ou do receptor do fator de crescimento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tais inibidores também incluem inibidores da tirosina cinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da família de EGFR tal como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores da tirosina cinase de erbB2 tais como lapatinib); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; inibidores da família do fator de crescimento da insulina; inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tal como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores da serina/treonina cinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização de célula através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores da abl cinase, inibidores da PI3 cinase, inibidores da Plt3 cinase, inibidores da CSF-1R cinase, inibidores da cinase do receptor de IGF (fator de crescimento igual à insulina); inibidores da aurora cinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores da cinase dependente de ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4; v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo anti-fator de crescimento de célula endotelial vascular bevacizumab (Avastin®) e por exemplo, um inibidor da tirosina cinase do receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-flúor-2- metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 na WO 00/47212), compostos tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina αvβ3 e angiostatina)]; vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo zibotentan (ZD4054) ou atrasentan; viii) terapias de antissentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti-ras antissentido; ix) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como métodos de p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, GDEPT (terapia pró-droga de enzima direcionada a gene) tais como aqueles usando a citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a droga múltipla; e x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de paciente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectada com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectada com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.

[00171] Tal tratamento conjunto pode ser obtido por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita acima e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

[00172] De acordo com este aspecto da invenção é fornecido uma combinação adequada para o uso no tratamento de um câncer (por exemplo um câncer envolvendo um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção como aqui mais acima, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis e um outro agente antitumor.

[00173] De acordo com este aspecto da invenção é fornecida uma combinação adequada para o uso no tratamento de um câncer (por exemplo um câncer envolvendo um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção como aqui mais acima, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis e qualquer um dos agentes antitumor listados sob (i) a (ix) acima.

[00174] Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[00175] Aqui, onde o termo “combinação” é usado deve ser entendido que este se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção “combinação” se refere à administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção “combinação” se refere à administração separada. Em um outro aspecto da invenção “combinação” se refere à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, a demora na administração do segundo componente não deve ser tal como para perder o efeito benéfico da combinação.

[00176] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos Métodos Experimentais Gerais

[00177] A análise de LC/MS foi realizada em um Módulo Waters Alliance 2795 Separations e detector de absorbância de comprimento de onda dual Waters 2487 ligado a uma fonte AS ESI de espectrômetro de massa com tempo de vôo LCt Waters/Micromass. A separação analítica foi realizada a 30°C em uma coluna Merck Cromolith SpeedROD (RP-18e, 50 x 4,6 mm) usando uma taxa de fluxo de 2 ml/min em uma elução de gradiente de 3,5 minutos com detecção a 254 nm ou em uma coluna Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x 4 mm) usando uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min em uma elução de gradiente de 3,5 minutos com detecção a 254 nm. A fase móvel foi uma mistura de MeOH (solvente A) e água (solvente B) ambos contendo ácido fórmico a 0,1%. A elução de gradiente foi como segue: 1:9 (A/B) até 9:1 (A/B) em 2,25 min, 9:1 (A/B) por 0,75 min e depois reversão de volta para 1:9 (A/B) em 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,2 min (ESI-HRMS Método A).

[00178] As análises de LC/MS e HRMS foram realizadas em uma HPLC série 1200 da Agilent e detector de arranjo de diodo ligado a uma fonte de CI/ESI na pressão atmosférica multimodo AS dual e espectrômetro de massa 6210com tempo de vôo. A separação analítica foi realizada a 30°C em uma coluna Merck Cromolith SpeedROD (RP-18e, 50 x 4,6 mm) usando uma taxa de fluxo de 2 ml/min em uma elução de gradiente de 4 minutos com detecção em 254 nm ou em uma coluna Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x 4 mm) usando uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min em uma elução de gradiente de 4 minutos com detecção a 254 nm. A fase móvel foi uma mistura de MeOH (solvente A) e água (solvente B) ambos contendo ácido fórmico a 0,1%. A elução de gradiente foi: 1:9 (A/B) até 9:1 (A/B) em 2,5 min, 9:1 (A/B) por 1 min e depois reversão de volta para 1:9 (A/B) em 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,2 min (método Default também aludido como ESI- HRMS Método B). As seguintes massas de referência foram usadas para a análise de HRMS: cafeína [M+H]+ 195,087652; (hexacis(1H,1H,3H- tetrafluoropentóxi)-fosfazeno [M+H]+ 922,009798) e hexacis(2,2- difluoroetóxi)fosfazeno [M+H]+ 622,02896 ou reserpina [M+H]+ 609,280657.

[00179] As análises de LC/MS e HRMS também foram realizadas em um Waters Acquity UPLC e detector de arranjo de diodo ligado a um espectrômetro de massa Waters G2 QToF adaptado com uma fonte de ESI/APCI multimodal. A separação analítica foi realizada a 30°C em uma coluna Phenomenex Kinetex XB-C18 (30 x 2,1 mm, 1,7u, 100A) usando uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min em uma elução de gradiente de 4 minutos com detecção a 254 nm. A fase móvel foi uma mistura de metanol (solvente A) e água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B). A elução de gradiente foi como segue: 1:9 (A/B) até 9:1 (A/B) em 3 min, 9:1 (A/B) por 0,5 min e depois reversão de volta para 1:9 (A/B) em 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,2 min (também aludido como ESI-HRMS Método C). As seguintes massas de referência foram usadas para a análise de HRMS: íon de fragmento de Leucina Enkephalin [M+H]+ 397,1876 [C21H25N4O4+H]+

Métodos de HPLC Geral

[00180] Fast2mins: A separação analítica foi realizada a 40°C em uma coluna Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x 4 mm) usando uma taxa de fluxo de 3 ml/min em uma elução de gradiente de 2 minutos com detecção a 254 nm. A fase móvel foi uma mistura de metanol (solvente A) e água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B). A elução de gradiente foi como segue: 1:9 (A/B) até 9:1 (A/B) em 1,25 min, 9:1 (A/B) por 0,5 min e depois reversão de volta para 1:9 (A/B) em 0,15 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,1 min.

[00181] Fast4mins: A separação analítica foi realizada a 30°C em uma coluna Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x 4 mm) usando uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min em uma elução de gradiente de 4 minutos com detecção a 254 nm. A fase móvel foi uma mistura de metanol (solvente A) e água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B). A elução de gradiente foi como segue: 1:9 (A/B) até 9:1 (A/B) em 2,5 min, 9:1 (A/B) por 1 min e depois reversão de volta para 1:9 (A/B) e 0,3 min, finalmente 1:9 (A/B) por 0,2 min. Exemplo 1 N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-N8- neopentilpirido[3,4-d ]pirimidino-2,8-diamina

Método 1

[00182] A uma solução de 6-metil-2-(metilsulfonil)-N- neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparação 4, 29 mg, 0,094 mmol) em DMSO (7 ml) foram adicionados N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)fenil)formamida (Preparação 31, 22 mg, 0,094 mmol) e Cs2CO3 (61 mg, 0,188 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (13,4 mg, 33%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H29N8O [M + H]+ 433,2459, encontrado 433,2449 MPS1 IC50 (μM): 0,0005 Exemplo 2 N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-((3-metiltetra- hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d 1pirimidino-2,8-diamina

[00183] A uma solução de 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetra- hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d1pirimidin-8-amina (Preparação 5, 34 mg, 0,101 mmol) em DMSO (7 ml) foram adicionados N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparação 32, 30 mg, 0,121 mmol) e Cs2CO3 (66 mg, 0,202 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (27,6 mg, 58%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08 (td, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H31N8O2 [M + H]+ 475,2564, encontrado 475,2549. MPS1 IC50 (μM): 0,002 Exemplo 3 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4- d 1pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila

[00184] A uma solução de 3-metil-1-(6-metil-2-(metilsulfonil)pirido [3,4-d1pirimidin-8-il)azetidino-3-carbonitrila (Preparação 7, 64 mg, 0,202 mmol) em DMSO (7 ml) foram adicionados N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)formamida (Preparação 32, 60 mg, 0,242 mmol) e Cs2CO3 (131 mg, 0,403 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (34,6 mg, 38%)1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H26N9O [M + H]+ 456,2255, encontrado 456,2180. MPS1 IC50 (μM): 0,003 Exemplo 4 N-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(7-oxa-2- azaespiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-d ]pirimidin-2-amina

[00185] A uma solução de 2-(6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4- d]pirimidin-8-il)-7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano (Preparação 8, 15 mg, 0,044 mmol) em DMSO (4 ml) foram adicionados N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)formamida (Preparação 32, 13 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (28 mg, 0,087 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (9,7 mg, 46%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,31-4,27 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (app t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,89 (app t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C26H31N8O2 [M + H]+ 487,2564, encontrado 487,2511. MPS1 IC50 (μM): 0,002 Exemplo 5 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4- d ]pirimidm-8-il)piperidmo-4-carbomtrila

[00186] A uma solução de 1-(6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4- d]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila (Preparação 9, 22 mg, 0,067 mmol) em DMSO (5 ml) foram adicionados N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)formamida (Preparação 32, 20 mg, 0,081 mmol) e Cs2CO3 (44 mg, 0,135 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (14,7 mg, 47%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,16 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N9O [M + H]+ 470,2411, encontrado 470,2394. MPS1 IC50 (μM): 0,003 Exemplo 6 N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- N8-(tetra-hidro- 2 H-pirano-4-il)pirido[3,4-d ]pirimidino-2,8-diamina

[00187] A uma solução de 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-(tetra-hidro-2H- pirano-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparação 12, 19 mg, 0,059 mmol) em DMSO (5 ml) foram adicionados N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)formamida (Preparação 32, 17 mg, 0,071 mmol) e Cs2CO3 (38 mg, 0,118 mmol). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (15 mg, 55%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 6,75 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (dt, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (td, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N8O2 [M + H]+ 461,2408, encontrado 461,2388. MPS1 IC50 (μM): 0,005 Exemplo 7 N2-(4-(4,5-dimetil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- N8- neopentilpirido[3,4-d ]pirimidino-2,8-diamina

[00188] A 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin- 8-amina (Preparação 4, 20 mg, 0,063 mmol) foram adicionados Cs2CO3 (28 mg, 0,086 mmol) e N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)formamida (Preparação 43, 15 mg, 0,058 mmol) em DMSO (2,0 ml). A reação foi aquecida até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH para produzir o composto do título (14,8 mg, 56%)1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado C25H33N8O [M + H]+ 461,2772, encontrado 461,2756. MPS1 IC50 (μM): 0,004

Exemplos de 8 a 26

[00189] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o Método 1 (Exemplo 1) acima usando a metilsulfonilpiridopirimidina apropriada e a formamida apropriada como descrito. Os resíduos de reação brutos foram purificados como acima ou de acordo com um dos seguintes Métodos de Purificação (PM):

[00190] Método de Purificação A: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH.

[00191] Método de Purificação B: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM.

[00192] Método de Purificação C: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 30% de EtOAc em ciclo-hexano.

[00193] Método de Purificação D: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM.

[00194] Método de Purificação E: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em EtOAc seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por 1M NH3 em MeOH.

[00195] Método de Purificação F: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 3 a 10% de MeOH em DCM.

Exemplo 27 N-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-d ]pirimidin-2-amina

Método 2

[00196] A uma solução de 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 1, 25 mg, 0,063 mmol) em NMP (3 ml) foram adicionados 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano (16 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,044 ml, 0,316 mmol). A reação foi aquecida até 100°C em um frasco fechado com tampa por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 50% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (20,4 mg, 66%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (ABq, J = 9,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C26H31N8O2 [M + H]+ 487,2564, encontrado 487,2572. MPS1 IC50 (μM): 0,004 Exemplo 28 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-d ]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila

[00197] A uma solução de 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 1, 25 mg, 0,063 mmol) em NMP (2 ml) foram adicionados 4-metilpiperidino-4- carbonitrila (20 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,044 ml, 0,316 mmol). A reação foi aquecida até 100°C em um frasco fechado com tampa por 18 horas. Mais cloridreto de 4-metilpiperidino-4-carbonitrila (40 mg, 0,252 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 120°C por um adicional de 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 50% de EtOAc em ciclo-hexano seguido pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH. O resíduo foi purificada ainda pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 15% de MeOH em EtOAc seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH para produzir o composto do título (5,1 mg, 17%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,13 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,70 (br d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (br d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,92 (td, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C26H31N9O [M + 2H]/2+ 242,632, encontrado 242,6321. MPS1 IC50 (μM): 0,002 Exemplo 29 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)- N-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metilpirido [ 3,4-d ]pirimidin-2-amina

[00198] A uma solução de 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 1, 20 mg, 0,051 mmol) em NMP (1 ml) foram adicionados cloridreto de 3,3- dimetilazetidina (25 mg, 0,202 mmol) e trietilamina (0,057 ml, 0,404 mmol). A reação foi aquecida até 100°C em um frasco fechado com tampa por 18 horas. A reação foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (15,7 mg, 70%).1H RMN (500 MHz, MeOH- d4): δ ppm 9,05 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 (br s, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N8O [M + 2H]/2+ 223,1266, encontrado 223,1261. MPS1 IC50 (μM): 0,002

[00199] Exemplo 30 N-(2-etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi-3-metilazetidin- 1-il)-6-metilpirido[3,4-d ]pirimidin-2-amina

[00200] Uma mistura de 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 1, 26 mg, 0,066 mmol), trietilamina (110 μl, 0,795 mmol) e cloridreto de 3- metóxi- 3-metilazetidina (48 mg, 0,349 mmol) em NMP (0,5 ml) foi agitada a 130°C em um frasco fechado com tampa por 18 horas. A reação foi extinta com solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (18 mg, 60%). 'll RMN (500 MHz, DMSO-dβ): δ ppm 9,17 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,33-4,18 (br m, 4H), 4,15 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N8O2 [M + H]+ 461,2408, encontrado 461,2385. MPS1 IC50 (μM): 0,002

Exemplos 31 a 62

[00201] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o Método 2 (Exemplo 27) acima usando 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 1) ou 8-cloro-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6- metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparação 2) ou 8-cloro-N-(2- (difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4- d]pirimidin-2-amina (Preparação 3) e a amina apropriada como descrito. Onde necessário outros equivalentes de amina foram adicionados e/ou a reação continuou aquecendo para permitir rendimentos máximos. Os resíduos de reação brutos foram purificados como acima ou de acordo com um dos seguintes Métodos de Purificação (PM):

[00202] Método de Purificação A: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM ou EtOAc seguido por outra cromatografia eluíndo com 0 a 20% de MeOH em EtOAc.

[00203] Método de Purificação B: A seguir da cromatografia descrita o resíduo foi eluído através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH seguido por outra cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM.

[00204] Método de Purificação C: A seguir da cromatografia descrita o resíduo foi eluído através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH.

[00205] Método de Purificação D: A cromatografia de coluna de fase reversa eluíndo com água seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH.

[00206] Método de Purificação E: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida pela elução através de um cartucho SCX-2 usando MeOH seguido por NH3 1 M em MeOH.

[00207] Método de Purificação F: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM ou EtOAc.

[00208] Método de Purificação G: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM.

Preparação 1 8-cloro-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4- d]pirimidin-2-amina

[00209] A uma solução de N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)formamida (Preparação 32, 1,88 g, 7,63 mmol) em THF (70 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% p/p, 500 mg, 12,50 mmol) a 0°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de esfriar até 0°C. A 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparação 24, 2,50 g, 9,70 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada sob aquecimento até a temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução de NaOH 2 M aquoso e MeOH foram adicionados (25 ml cada) e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente por 1 hora antes da concentração a vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 6% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (3,24 g, quant). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,46 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C19H19ClN7O [M + H]+ 396,1339, encontrado 396,1335. Preparação 2 8-cloro- N-(4-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metilpirido[3,4- d ]pirimidin-2-amina

[00210] A uma solução de N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2- metoxifenil)formamida (Preparação 37, 280 mg, 1,087 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (71 mg, 1,782 mmol) a 0°C e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de esfriar até 0°C. A 8- cloro-6-metil-2-(metisulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparação 24, 333 mg, 1,087 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O NaOH aquoso (2 M) e MeOH foram adicionados (25 ml cada) e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente por 1 hora antes da concentração a vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa eluíndo com água e MeOH para produzir o composto do título (230 mg, 54%).1H RMN (500 MHz, MeOH- d4): δ ppm 9,29 (s, 1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C20H20N6ClO [M + H]+ 396,141, encontrado 396,1389. Preparação 3 8-cloro- N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6- metilpirido [ 3,4-d ] pirimidin-2-amina

[00211] Uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)formamida (Preparação 38, 102 mg, 0,380 mmol) em THF (3,5 ml) foi tratada com hidreto de sódio (60% p/p, 25 mg, 0,625 mmol) a 0°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min antes de esfriar até 0°C. A 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparação 24, 122 mg, 0,473 mmol) foi adicionada e a reação agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O NaOH aquoso (2 M, 0,5 ml) e MeOH (0,5 ml) foram adicionados e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente por 2 horas antes da concentração a vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 7% de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título (30 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ ppm 9,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 72,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,71 (d, J = 0,8 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C18H15ClF2N7O [M + H]+ 418,0995, encontrado 418,0990. Preparação 4 6-metil-2-(metilsulfonil)- N-neopentilpirido[3,4-d ]pirimidin-8-amina

[00212] A uma solução esfriada (0°C) de 6-metil-2-(metiltio)-N- neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparação 14, 133 mg, 0,481 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado mCPBA (77% p/p, 259 mg, 1,155 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas sob aquecimento lentamente até a temperatura ambiente. Mais mCPBA (30 mg) foi adicionado e a reação continuada por 2 horas. A reação foi diluída com DCM e solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (140 mg, 94%).1H RMN (500 MHz, Acetone-d6): δ ppm 9,45 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C14H21N4O2S [M + H]+ 309,138, encontrado 309,1364.

[00213] As seguintes Preparações foram preparadas de acordo com o método descrito para a Preparação 4 usando a metiltiopiridopirimidina apropriada como descrito abaixo:

Preparação 14 6-metil-2-(metiltio)- N-neopentilpirido[3,4-d ]pirimidin-8-amina

[00214] A uma solução de 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4- d]pirimidina (Preparação 25, 500 mg, 2,215 mmol) em NMP (20 ml) foram adicionados neopentilamina (0,52 ml, 4,43 mmol) e trietilamina (1,56 ml, 11,08 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 36 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 50% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (548 mg, 89%).1H RMN (500 MHz, MeOH- d4): δ ppm 9,02 (s, 1H), 6,71 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,44 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C14H21N4S [M + H]+ 277,1481, encontrado 277,1467.

[00215] As seguintes Preparações foram preparadas de acordo com o método descrito para a Preparação 14 usando 8-cloro-6-metil-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparação 25) e a amina apropriada como descrito abaixo:

Preparação 24 8 -cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido [ 3,4-d ]pirimidina

[00216] Uma suspensão de 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4- d]pirimidina (Preparação 25, 1,13 g, 5,01 mmol) em DCM (50 ml) foi tratada com mCPBA (77% p/p, 2,60 g, 11,57 mmol) a 0°C e agitada sob aquecimento até a temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi extinta com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de NaHCO3, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 70% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (972 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 9,82 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (d, J = 0,5 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C9H9ClN3O2S [M + H]+ 258,0099, encontrado 258,0092. Preparação 25 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d ]pirimidina

[00217] Uma solução de 6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin- 8(7H)-ona (Preparação 26, 100 mg, 0,483 mmol) em POCl3 (5 ml) foi aquecida até 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e lavado com água, lavado (MgSO4) e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 20% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (28,4 mg, 52%).1H RMN (500 MHz, CDCh): δ ppm 9,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C9H9ClN3S [M + H]+ 226,0206, encontrado 226,0204 Preparação 26 6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d ]pirimidin-8(7 H)-ona

[00218] A uma solução de 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1-il)pirimidino- 4- carboxamida (Preparação 27, 270 mg, 1,303 mmol) em tolueno (30 ml) foi adicionado pTSA (50 mg, 0,261 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 90°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em NH3 em MeOH (7 M, 10 ml) e aquecida até 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (150 mg, 56%).

ALTERNATIVAMENTE

[00219] Uma suspensão de pentano-2,4-diona (5,10 ml, 49,7 mmol), iodeto de cobre (487 mg, 2,56 mmol), 5-bromo-2-(metiltio)-N- fenilpirimidino-4-carboxamida, (Preparação 30, 8,00 g, 24,68 mmol) e Cs2CO3 (16,17 g, 49,6 mmol) em MeCN (70 ml) foi aquecida até 85°C por 18 horas. A reação foi tratada com AcOH (70 ml) e AcONH4 (28 g, 364 mmol) e aquecida até 85°C por 5 horas. A reação foi particionada entre NaHCO3 saturado aquoso e CHCl3. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 20 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título (3,22 g, 63%).1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ ppm 10,52 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C9H10N3SO [M + H]+ 208,0545, encontrado 208,0550. Preparação 27 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1 -il)pirimidino-4-carboxamida

[00220] Uma solução de 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1-il)pirimidino-4- carboxilato de metila (Preparação 28, 410 mg, 1,845 mmol) em NH3 em MeOH (7 M, 12 ml) foi aquecida até 120°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (280 mg, 73%).1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ ppm 8,74 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 5,61 (br s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1,87 minutos, MS m/z 208,27 [M + H]+ Preparação 28 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1-il)pirimidino-4-carboxilato de metila o

[00221] A uma solução de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidino-4- carboxilato de metila (Preparação 29, 1,0 g, 3,80 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados tributilpropinil estanho (1,4 ml, 4,56 mmol) e Pd(PPh3)4 (132 mg, 0,114 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 110°C sob irradiação de micro-onda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado aquoso e água, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 50 a 100% de DCM em ciclo-hexano para produzir o composto do título (414 mg, 49%).1H RMN (500 MHz, CDC13): δ ppm 8,67 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C9H8N2O2S [M + H]+ 209,0379, encontrado 209,038 Preparação 29 5-bromo-2-(metiltio)pirimidino-4-carboxilato de metila

[00222] Uma solução de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidino-4- carboxílico (7,64 g, 30,7 mmol) em MeOH (60 ml) foi tratada com ácido sulfúrico (2 ml) e aquecida ao refluxo por 24 horas. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, saturado aquoso secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (6,42 g, 80%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ ppm 8,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2,35 minutos, MS m/z 263 [M + H]+ Preparação 30 5-bromo-2-(metiltio)- N-fenilpirimidino-4-carboxamida

[00223] A uma solução de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidino-4- carboxílico (20,1 g, 81 mmol) em DCM (300 ml) foram adicionados DMF catalítico (1 gota) e cloreto de oxalila (8,6 ml, 102 mmol) a 0°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas antes da concentração a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com anilina (12 ml, 132 mmol) e trietilamina (24 ml, 173 mmol) a 0°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi extinta com HCl 0,5 M e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (24,91 g, 95%). 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ ppm 9,64 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C12H11BrN3OS [M + H]+ 325,9780, encontrado 325,9767. Preparação 31 N-(2-metóxi-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)formamida

[00224] Uma solução de 2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)anilina (Preparação 52, 25 mg, 0,122 mmol) ácido fórmico (3 ml) foi aquecido até 100°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 saturado aquoso e EtOAc. A camada aquosa foi reextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (20 mg, 70%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C11H13N4O2 [M + H]+ 233,1033, encontrado 233,1032.

[00225] As seguintes Preparações foram preparadas de acordo com o método descrito para a Preparação 31 usando a anilina apropriada como descrito abaixo. A seguir da concentração os resíduos foram tratados como acima ou de acordo com um dos Métodos de Purificação (PM) abaixo:

[00226] Método de Purificação A: Azeótropo com tolueno seguido pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 85% de EtOAc em ciclo-hexano.

[00227] Método de Purificação B: Azeótropo com tolueno seguido pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM

[00228] Método de Purificação C: Azeótropo com tolueno seguido por purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 20% de MeOH em DCM.

[00229] Método de Purificação D: Mais material foi obtido pela acidificação da camada aquosa com HCl 0,5 M e extraindo com DCM, secando (MgSO4) e concentrando a vácuo.

Preparação 45 2-metóxi-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)anilina

[00230] A uma solução de 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (310 mg, 1,244 mmol) e 3-bromo-1-metil-1 H- pirazol (154 mg, 0,957 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl2-DCM (40 mg, 0,049 mmol) e Na2CO3 2 M aquoso (1 ml) e a reação foi aquecida a 65°C por 18 horas. A reação foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 60% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (34 mg, 18%). 1H RMN (500 MHz, CDCb): δ ppm 7,33 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (m, 6H), 3,85 (br s, 2H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C11H14N3O [M + H]+ 204,1131, encontrado 204,1141.

[00231] As seguintes Preparações foram preparadas de acordo com o método descrito para a Preparação 45 usando a anilina apropriada e heterocíclo como descrito abaixo. Os resíduos de reação brutos foram purificados como acima ou de acordo com um dos seguintes Métodos de Purificação (PM):

[00232] Método de Purificação A: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de MeOH em DCM.

[00233] Método de Purificação B: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 15% de EtOAc em ciclo-hexano.

[00234] Método de Purificação C: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM.

Preparação 52 2-metóxi-4-( 1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)anilina

[00235] Uma suspensão de 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (122 mg, 0,490 mmol), 5-iodo-1-metil-1 H-1,2,3- triazol (93 mg, 0,445 mmol), CsF (203 mg, 1,335 mmol) e Pd(PPh3)4 (51,4 mg, 0,045 mmol) em DME/MeOH (3:1, 4 ml) foi aquecida até 150°C por 1 hora sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi filtrada e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 50 a 70% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (75 mg, 83%).1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7,67 (s, 1H), 6,85-6,84 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C10H13N4O [M + H]+ 205,1084, encontrado 205,1093. Preparação 53 4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-2-metoxianilina

[00236] Uma suspensão de 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (925 mg, 3,71 mmol), 5-bromo-1,2-dimetilimidazol (650 mg, 3,71 mmol), CsF (1,7 g, 11,14 mmol) e Pd(PPh3)4 (86 mg, 0,074 mmol) em DME/MeOH (2:1, 18 ml) foi aquecida até 150°C por 10 minutos sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi basificada pela adição de Na2CO3 2 M aquoso e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa eluíndo com 100% de água para produzir o composto do título (800 mg, 99%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C12H16N3O [M + H]+ 218,1288, encontrado 218,1200. Preparação 54 2-Etóxi-4-(4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)anilina

[00237] A uma solução 3-(3-etóxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol (Preparação 55, 748 mg 3,19 mmol) em EtOH (50 ml) foram adicionados 10% de Pd/C (130 mg, 0,123 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (539 mg, 83%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C11H14N4O [M + H]+ 249,0988, encontrado 249,0992. Preparação 55 3-(3-Etóxi-4-nitrofenil)-4-metil-4 H-1,2,4-triazol

[00238] A uma suspensão esfriada (0°C) de 5-(3-etóxi-4-nitrofenil)- 4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Preparação 56, 1,16 g 4,14 mmol) em DCM (11,8 ml) foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% (0,91 ml, 12,2 mmol) em ácido acético (6 ml) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 70 minutos. O DCM (50 ml) foi adicionado seguido por NaOH 2 M (48 ml) para obter um pH neutro. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 5 a 10% de EtOH em DCM para produzir o composto do título (607 mg, 60%).1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): δ ppm 8,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C11H13N4O3 [M + H]+ 249,0988, encontrado 249,0985.

ALTERNATIVAMENTE

[00239] A uma suspensão de 3-etóxi-N-metil-4-nitrobenzamida (Preparação 58, 609 mg, 2,72 mmol) em DCE (12 ml) foram adicionados cloreto de tionila (0,79 ml, 10,86 mmol). A mistura foi agitada a 90°C sob irradiação de micro-onda por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e óleo laranja resultante foi secado a vácuo por 1 hora. A formil hidrazida (196 mg, 3,26 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada e a reação aquecida a 110°C sob irradiação de micro-onda por 1 hora. A salmoura foi adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo para produzir o composto do título (290 mg, 43%). Preparação 56 5-(3-Etóxi-4-nitrofenil)-4-metil-4 H-1,2,4-triazol-3-tiol

[00240] A uma solução de 3-etóxi-4-nitrobenzoidrazida (Preparação 57, 1287 mg 5,72 mmol) em THF (26 ml) foi adicionada uma solução de isotiocianato de metila (422 mg 5,78 mmol) em THF (5 ml). A trietilamina (102 ul, 0,71 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em NaOH 1 M (85 ml). A reação foi agitada a 45°C por 2,5 horas. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado extraído com éter. O aquoso foi acidificado usando HCl concentrado e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,16 g, 72%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,11 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C11H12N4O3S [M + H]+ 475,2570, encontrado 475,2571 Preparação 57 3 -Etóxi-4-nitrobenzoidrazida

[00241] A uma solução esfriada (0°C) de ácido 3-etóxi-4-nitrobenzoico (Pedido Internacional PCT. 2008003958, 1,06 g, 5,02 mmol) em THF (10 ml) e trietilamina (0,86 ml, 6,1 mmol) foi adicionado cloroformiato de etila (0,56 ml, 5,85 mmol) às gotas. A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos. O hidrato de hidrazina (1,27 ml, 26 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação agitada por 5 minutos e depois na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada a vácuo, particionado entre EtOAc e NaHCO3 saturado aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,07 g, 95%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,05 (br s, 1H, NH), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C9H11N3O4 [M + H]+ 226,0822, encontrado 226,0828. Preparação 58 3-Etóxi- N-metil-4-nitrobenzamida

[00242] A uma suspensão de ácido 3-etóxi-4-nitrobenzoico (Pedido Internacional PCT. 2008003958, 2,57 g, 12,2 mmol), cloridreto de metanamina (1,32 g, 19,5 mmol), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (3,73 g, 24,4 mmol) e cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (4,67 g, 24,4 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,6 ml, 60,9 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A fase orgânica foi lavada com água, solução de ácido cítrico, NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (2,41 g, 88%).1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ ppm 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,23 (s, broad, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1,09 minutos, MS m/z 225 [M + H]+. Preparação 59 4-(4,5-dimetil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxianilma

[00243] A uma solução de 4-bromo-2-etoxianilina (150 mg, 0,694 mmol) em tolueno (2 ml) em um frasco de micro-ondas foram adicionados 3,4-dimetil-triazol (135 mg, 1,39 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,069 mmol), K2CO3 (585 mg, 4,23 mmol), ácido piválico (47 mg, 0,458 mmol) e PCy3.HBF4 (51 mg, 0,139 mmol). A reação foi fluxada com nitrogênio, selada e aquecida até 110°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título (51 mg, 32%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C12H17N4O [M + H]+ 233,1402, encontrado 233,1402 Preparação 60 2-etóxi-4-(4-etil-4 H-1,2,4-triazol-3-il)anilina

[00244] A uma solução de 4-bromo-2-etoxianilina (75 mg, 0,347 mmol) em tolueno (1 ml) em um frasco de micro-ondas foram adicionados 4- etil-4H-1,2,4-triazol (50 mg, 0,521 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,035 mmol), K2CO3 (293 mg, 2,12 mmol), ácido piválico (23 mg, 0,229 mmol) e PCy3.HBF4 (26 mg, 0,069 mmol). A reação foi fluxada com nitrogênio, selada e aquecida até 110°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título (51 mg, 63%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): δ ppm 8,57 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1,04 minutos, MS m/z 263,0838 [M + H]+.

ALTERNATIVAMENTE

[00245] A uma solução de 3-(3-etóxi-4-nitrofenil)-4-etil-4H-1,2,4- triazol (Preparação 63, 410 mg, 1,563 mmol) em EtOH (25 ml) foram adicionados 10% de Pd/C (83 mg, 0,078 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 18 horas. 10% de Pd/C (83 mg, 0,078 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada em uma atmosfera de hidrogênio por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavada com EtOH e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (280 mg, 77%).

[00246] As seguintes Preparações foram preparadas de acordo com o método descrito para a Preparação 59 usando a anilina apropriada e heterocíclo como descrito abaixo. Os resíduos de reação brutos foram purificados como acima ou de acordo com um dos seguintes Métodos de Purificação (PM):

[00247] Método de Purificação A: A cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 7% de MeOH em EtOAc.

Preparação 63 3-(3-etóxi-4-nitrofenil)-4-etil-4 H-1,2,4-triazol

[00248] A uma suspensão esfriada (0°C) de 5-(3-etóxi-4-nitrofenil)- 4- etil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Preparação 64, 1,0g, 3,40 mmol) em DCM (11,5 ml) foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% (1,0 ml, 10,19 mmol) em ácido acético (4,67 ml, 82 mmol) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. DCM (12 ml) foi adicionado, seguido por NaOH 1 M para obter um pH neutro. A camada aquosa foi reextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (410 mg, 46%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,73 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C2H4BrN4 [M + H]+ 162,9619, encontrado 162,9640 Preparação 64 5-(3-etóxi-4-nitrofenil)-4-etil-4 H-1,2,4-triazol-3-tiol

[00249] A uma solução de 3-etóxi-4-nitrobenzoidrazida (Preparação 57, 1,5g, 6,66 mmol) em THF (32 ml) foram adicionados isotiocianato de etila (1,0 ml, 11,32 mmol), seguido por trietilamina (0,11 ml, 0,799 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Isotiocianato de etila (2 ml, 22,64 mmol) adicionado e a reação agitada por um adicional de 24 horas. O isotiocianato de etila (2 ml, 22,64 mmol) adicionado e a reação agitada por um adicional de 72 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo redissolvido em NaOH 1 M (15 ml). A reação foi agitada a 45°C por 4 horas. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado extraído com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,0 g, 51%).1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C12H15N4O3S [M + H]+ 295,0865, encontrado 295,0857 Preparação 65 5-bromo-1 -metil-1H-tetrazol

[00250] Uma suspensão de brometo de zinco (1,20 g, 5,33 mmol) e 1- metil-1H-tetrazol-5-tiol (302 mg, 2,60 mmol) em AcOH (6 ml) foi aquecida a 40°C. Quando homogêneo, AcOOH (39% p/p em AcOH, 2,65 ml, 15,64 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até 80°C por 18 horas. A reação foi diluída com água, NaHCO3 (sólido) foram adicionados até o pH 6/7 fosse atingido e a solução resultante foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com Na2SO3 1 M, NaHCO3 saturado aquoso, água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (276 mg, 65%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ ppm 4,10 (s, 3H).

[00251] HRMS (ESI) MS m/z calculado para C2H4BrN4 [M + H]+ 162,9619, encontrado 162,9640. Preparação 66 Cloridreto de 3-etil-3-metoxiazetidina

[00252] Uma solução de 1-benzidril-3-etil-3-metoxiazetidina (Preparação 68, 340 mg, 1,208 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (8 ml), tratada com 1-clorocloroformiato de etila (175 μl, 1,628 mmol) a 0°C e depois refluxada por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (8 ml) e submetida ao refluxo por 1,5 hora. A solução foi concentrada a vácuo, o resíduo dissolvido em água (8 ml) e lavado com ciclo- hexano duas vezes. A camada aquosa foi concentrada a vácuo e co-evaporada com EtOH (três vezes) e DCM (duas vezes) para produzir o composto do título (173 mg, 95%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-dβ): δ ppm 9,29 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H), 3,83 (br s, 2H), 3,73 (br s, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,84 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[00253] A seguinte Preparação foi preparada de acordo com o método descrito para a Preparação 66 usando a azetidina apropriada como descrito abaixo. O resíduo de reação bruto foi purificado como acima.

Preparação 68 1-benzidril-3-etil-3-metoxiazetidina

[00254]Uma solução de 1-benzidril-3-etilazetidin-3-ol (Preparação 70, 490 mg, 1,833 mmol) em DMF (10 ml) foi esfriada a 0°C, tratada com hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 115 mg, 2,88 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi esfriada a 0°C, tratada com iodeto de metila (150 μl, 2,41 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 5% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (347 mg, 67%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7,48-7,42 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,88 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C19H24NO [M + H]+ 282,1858, encontrado 282,1860.

[00255] A seguinte Preparação foi preparada de acordo com o método descrito para a Preparação 68 usando o azetidinol apropriado e reagente de alquilação como descrito abaixo. O resíduo de reação bruto foi purificado como acima.

Preparação 70 1 -benzidril-3-etilazetidin-3-ol

[00256] Uma solução de 1-benzidrilazetidin-3-ona (500 mg, 2,107 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com EtMgCl (2 M em THF, 2,2 ml, 4,40 mmol) a 0°C e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluíndo com 0 a 20% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto do título (492 mg, 87%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ ppm 7,50-7,37 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,83 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C18H22NO [M + H]+ 268,1701, encontrado 268,1699.

[00257] A seguinte Preparação foi preparada de acordo com o método descrito para a Preparação 70 usando o reagente de magnésio apropriado como descrito abaixo. O resíduo de reação bruto foi purificado como acima.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I mostrada abaixo:

em que: R1 é selecionado de uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C), e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, alcóxi (1-3C) ou fluoroalcóxi (1-3C); e R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ligados ao nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente fundido a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros no anel, um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel de fenila para formar um sistema bicíclico heterocíclico, ou ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, sistema de anel bicíclico ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Ri, ou N(Rj)SO2Ri, em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C); ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o dito composto não é N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(6- oxa-2-aza-espiro[3,4]octan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C); e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, ou S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C).

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado de:

em que R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-2C), NRaRb, ORa, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, NRcRd, ORc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-2C).

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Ri é um anel de triazol ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(onde p é 0, 1 ou 2), SO2N(Rb)Ra, ou N(Rb)SO2Ra, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C) e em que qualquer porção alquila presente no grupo substituinte é opcionalmente substituída ainda com um ou mais substituintes selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (onde q é 0, 1 ou 2), SO2N(Rd)Rc, ou N(Rd)SO2Rc, em que Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C).

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de cloro, alcóxi (1-2C) ou fluoroalcóxi (1-2C).

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é etóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são ligados tal que, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros ligado pelo nitrogênio, em que o dito anel é opcionalmente ligado através de um átomo de carbono espiro a um outro anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros no anel para formar um sistema de anel bicíclico espiro; e em que o anel heterocíclico, ou sistema de anel bicíclico espiro são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciano, nitro, alquila (1-4C), NRiRj, ORi, C(O)Ri, S(O)qRi (onde q é 0, 1 ou 2), em que Ri e Rj são, cada um, independentemente selecionados de H ou alquila (1-4C).

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito composto é qualquer um dos seguintes: 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidin-3-ol; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido-[3,4-D]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido-[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)-fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- metil-morfolino)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4-metóxi- 4-metil-piperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)piperidin-4-ol; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)pirrolidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- metoxipirrolidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilpirrolidino-3-carbonitrila; 8-(2,2-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(3- (trifluoro-metil)azetidin-1-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- aza-espiro-[3,3]heptan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8- (pirrolidin-1-il)-pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- azaespiro-[3,4]octan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-etilazetidin-3-ol; 8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-etilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-etil-3- metoxiazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-etilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3- isopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-isopropilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-etilazetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-isopropilazetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-2,2,3-trimetilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 2,2-dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi- 2,2,3-trimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-2,2-dimetilazetidino-3-carbonitrila; 8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 4-etil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)piperidino-4-carbonitrila; 8-(3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-etil-3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-etilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-isopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-etóxi-3-isopropilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 3-etil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)azetidino-3-carbonitrila; 3-isopropil-1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)azetidino-3-carbonitrila; 1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-2,2,3-trimetilazetidino-3-carbonitrila; 8-(3-metóxi-2,2-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3-metóxi-2,2,3-trimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-2,2-dimetilazetidino-3-carbonitrila; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-aza-espiro-[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(3,3-dimetil-azetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(4-metóxi-piperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 8-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3- carbonitrila; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-(difluorometóxi)-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 6-metil-8-(7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi- 3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi- 4-metil-piperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-etóxi-4-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxifenil)-6- metil-8-(7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etoxifenil)amino)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3- carbonitrila; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etoxifenil)-6-metil- 8-(7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(3,3- dimetilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(3- metóxi-3-metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (1-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)amino)- 6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (2-oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8- (7-oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; 8-(3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(1- oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(2- oxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-6-metil-8-(7- oxa-2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2- metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa- 6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-D]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa- 7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-D]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa- 2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2- etoxifenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa-6- aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa-7- aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa-2- aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2- metoxifenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa- 6-aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8-((3- metiltetra-hidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-D]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa- 7-aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N2-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8- (tetra-hidro-2H-pirano-4-il)pirido[3,4-D]pirimidino-2,8-diamina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-metoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa- 2-aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2- etoxifenil)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(4- metoxipiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-8-(4-metóxi-4- metilpiperidin-1-il)-6-metilpirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(1-oxa-6- aza-espiro[3,3]heptan-6-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; 1-(2-((4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)amino)-6- metilpirido[3,4-D]pirimidin-8-il)-3-metilazetidino-3-carbonitrila; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(2-oxa-7- aza-espiro[4,4]nonan-7-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; N-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-2-etoxifenil)-6-metil-8-(7-oxa-2- aza-espiro[3,5]nonan-2-il)pirido[3,4-D]pirimidin-2-amina; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em mistura com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é câncer.

13. Método para sintetizar um composto da fórmula I, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto da fórmula A: R3

Fórmula A em que R3 e R4 estão de acordo com a reivindicação 1 e LGA é um grupo de partida adequado; com um composto da fórmula B:

em que R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1; ou (b) reagir um composto da fórmula C:

Fórmula C em que R3 e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; com um composto da fórmula B como aqui mais acima, ou um composto da fórmula D:

Fórmula D em que R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1; ou (c) reagir um composto da fórmula E:

Fórmula E em que R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1 e LGA é um grupo de partida adequado como acima definido; com um composto da fórmula F: HNR3R4 Fórmula F e d) opcionalmente depois disso e se necessário: (i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; (ii) converter o composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I; e/ou (iii) formar um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.