ES2845048T3 - Preparación y usos de derivados de pirimidinona - Google Patents

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Frederic Leroux
Nathaniel Monck
Gregory Ott
Jonathan Roffey
Gurwinder Sidhu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** y/o una sal o solvato del mismo, en donde, X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6, -NHS(O)2R6, y CN; Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0- C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3NR3R4, -alquilo C0-C6 N=NR3, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0- C6 OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4,-alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)R4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2R4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), 20 -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)pR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6NR3R4, y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; R2 es: i) un grupo A-B-C en el que: A es un enlace o es alquilo C1-C10; B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3, O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o ii) un grupo D-E-F en el que: D se selecciona de NR3 o O; E es un enlace o es alquilo C1-C10; y F es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos selecciopnados de alquilo C1-C10, halógeno, amino o alcoxi; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6NR6R6, -alquilo C0-5 C6 N=NR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0- C6 OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0- C6NR6S(=O)2alquilo C0-C6NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O),-alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2R6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O)pR6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6NR6R6, y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dos grupos R5 pueden unirse para formar un arilo fusionado, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7; Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0- C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6NR8R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo Co-C6OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)pR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo C0-C6 SCN; Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo; Cada p es independientemente 0, 1 o 2; y Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Con la condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación y usos de derivados de pirimidinona
Introducción
Esta solicitud se refiere a compuestos de Fórmula I
Figure imgf000002_0001
y/o una sal o solvato del mismo, en donde X, R1, R2 y n son como se definen en el presente documento.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales tienen actividad inhibidora de Cdc7 y pueden usarse para tratar enfermedades o afecciones mediadas, al menos en parte, por Cdc7.
La presente solicitud proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y/o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por Cdc7 en un sujeto con una necesidad reconocida del mismo, que comprenden administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. del mismo.
Los títulos de las secciones que se utilizan en este documento son solo para fines de indexación y búsqueda y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera.
Antecedentes
Las células eucariotas se dividen mediante un proceso escalonado dirigido y altamente regulado conocido como ciclo celular. La replicación del ADN es una parte esencial de la progresión del ciclo celular y una regulación estricta asegura que el ADN se replica con precisión solo una vez durante la fase S. En células de mamíferos, la replicación del ADN se inicia en múltiples sitios (orígenes de replicación). Numerosos complejos de pre-replicación (pre-RC) se forman en los orígenes de la replicación a lo largo de cada cadena de ADN durante G1 para asegurar que todo el genoma se replica completamente en la fase S. El pre-RC inactivo consiste en el complejo heterohexámero helicasa Mantenimiento de minicromosomas 2-7 (MCM2-7), Ciclo de división celular 6 (Cdc6) y licencia de Cromatina y factor de replicación de ADN 1 (Cdt1) (Donaldson et al., 1998; Masai et al. al., 2002). El ciclo de división celular 7 (Cdc7) es una quinasa Ser/Thr, que junto con su asociado regulador formador Dumbbell 4 (Dbf4), forma el complejo quinasa de fase S activa, quinasa dependiente de Dbf4 (DDK) (Kumagai et al., 1999; Jiang et al., 1999; Duncker et al., 2003). La DDK es esencial para controlar el inicio de la replicación del ADN en combinación con Cdk/ciclinas mediante la activación o licencia del pre-RC; esta activación implica la fosforilación de MCM2 y MCM4 (Kim 2003, Bousset et al., 1998, Takeda et al., 2001; Bruck et al., 2009; Francis et al., 2009; Sheu et al., 2006; Sheu et al., 2010). Cdc7 fosforila MCM2 en diversos sitios, incluidos Ser53 y Ser40 exclusivamente (Charych et al., 2008; Tsuji et al., 2006; Montagnoli et al., 2006; Cho et al., 2006). La fosforilación del terminal amino de MCM4 por Cdc7 también es esencial para la replicación, pero se desconocen los sitios de fosforilación exactos (Masai et al., 2006; Pereverzeva et al., 2000).
El agotamiento de Cdc7 por ARNip inhibe la fosforilación de MCM2 tanto en fibroblastos primarios no transformados como en líneas celulares cancerosas, sin embargo, las células de fibroblastos primarios no transformados se detienen en G1 mientras que las células cancerosas sufren apoptosis (Rodríguez-Acebes et al., 2010; Kulkarni et al., 2009., Montagnoli et al., 2004). Se cree que la falta de muerte celular en las células normales se debe a la inducción de un punto de regulación G1 funcional que es deficiente en las líneas celulares cancerosas. Por lo tanto, cuando se agota Cdc7, las células cancerosas entran en una fase S defectuosa y sufren apoptosis debido a una disfunción del punto de regulación (Tudzarova et al., 2010; Im et al., 2008; Shreeram et al., 2002). El agotamiento de Cdc7 por ARNip en combinación con el tratamiento con hidroxiurea o etopósido altera la hiperfosforilación de Mcm2 en sitios específicos de fosforilación dependiente de Cdc7 y la hiperfosforilación inducida por fármacos de Mcm4 unido a cromatina. De hecho, la inhibición sostenida de Cdc7 en presencia de hidroxiurea o etopósido aumenta la muerte celular apoyando la idea de que la quinasa Cdc7 juega un papel en el mantenimiento de la viabilidad celular durante el estrés de replicación (Tenca et al., 2007).
En un panel de 62 líneas de celulares cancerosas, se encontró que la expresión de la proteína Cdc7 estaba aumentada en ~ 50% de las líneas celulares tumorales humanas examinadas, mientras que la proteína Cdc7 era muy baja o indetectable en tejidos y líneas celulares normales. Además, la mayoría de las líneas celulares cancerosas con niveles elevados de proteína Cdc7 también tenían una mayor abundancia de Dbf4 y también se detectó una alta expresión de la proteína Cdc7 en tumores primarios de mama, colon y pulmón, pero no en los tejidos normales compatibles (Bonte et al., 2008). El análisis de muestras de tumores de cánceres de mama y de ovario ha demostrado una correlación entre la sobreexpresión de Cdc7 y la supervivencia deficiente, el grado del tumor, la inestabilidad genética y la aneuploidía (Rodríguez-Acebes et al., 2010; Kulkarni et al., 2009; Choschzick et al., 2010), apoyando la importancia de Cdc7 en la regulación de la proliferación celular. Además, Cdc7-Dbf4 se sobreexpresa en el carcinoma oral de células escamosas y la expresión se asocia positivamente con un resultado clínico deficiente y potencia la resistencia a los agentes citotóxicos que dañan el ADN, tales como la hidroxiurea y la camptotecina (Cheng et al., 2013).
La observación de que la anulación de Cdc7 mediada por ARNip da como resultado la apoptosis en múltiples líneas de células cancerosas, pero no en células normales hace que Cdc7 sea un objetivo atractivo para el cáncer. Además, se ha demostrado que la inhibición de la actividad catalítica de Cdc7 da como resultado la muerte celular apoptótica en múltiples tipos de células cancerosas e inhibición del crecimiento tumoral en modelos preclínicos de cáncer (Montagoli et al., 2008). Adicionalmente, la inhibición de Cdc7 bloquea la síntesis de ADN, previene la activación de los orígenes de la replicación, pero no impide la progresión de la horquilla de replicación y no desencadena una respuesta sostenida al daño del ADN (Montagoli et al., 2008). En conjunto, estos estudios sugieren que la inhibición selectiva de Cdc7 es una prometedora terapéutica contra el cáncer.
Los inhibidores de Cdc7 se divulgan en el documento WO 2011/130481.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en el presente documento y/o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define aquí, para uso en el tratamiento de una condición proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define aquí, para uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es un cáncer humano.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para uso en la producción de un efecto inhibidor de Cdc7.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer. De manera adecuada, el medicamento se utiliza en el tratamiento de cánceres humanos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de Cdc7.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir Cdc7 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la proliferación celular in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.
Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención también son características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los compuestos e intermedios descritos en el presente documento se pueden nombrar bien sea de acuerdo con los sistemas de nomenclatura IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service). Debe entenderse que, a menos que se indique expresamente otra cosa, los términos "compuestos de Fórmula I" y el término más general "compuestos" se refieren e incluyen cualquiera y todos los compuestos descritos por y/o con referencia a la Fórmula I, así como Fórmulas Ia1 a If, inclusive. También debe entenderse que los términos "compuestos de Fórmula I" y el término más general "compuestos" abarcan todos los estereoisómeros, es decir, los isómeros cis y trans, así como los isómeros ópticos, es decir, los enantiómeros R y S, de dichos compuestos y todas las sales. del mismo, en forma sustancialmente pura y/o cualquier mezcla de los anteriores en cualquier relación. Esta comprensión se extiende a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean o comprenden uno o más compuestos de Fórmula I, ya sea por sí mismos o en combinación con agentes adicionales.
Las diversas unidades estructurales que contienen hidrocarburos proporcionados en el presente documento se pueden describir usando un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la unidad estructural, es decir, "(Ca-Cb)". Por ejemplo, alquilo (Ca-Cb) indica una unidad estructural alquilo que tiene el número entero "a" con respecto al número entero "b" de átomos de carbono, inclusive. Ciertas unidades estructurales también se pueden describir de acuerdo con el número mínimo y máximo de miembros con o sin referencia específica a un átomo particular o estructura general. Por ejemplo, los términos "anillo de miembros a a b" o "que tiene entre miembros a a b" se refieren a una unidad estructural que tiene el número entero "a" con el número entero "b" de átomos, inclusive.
"Aproximadamente" cuando se usa en este documento junto con un valor medible tal como, por ejemplo, una cantidad o un período de tiempo y similares, pretende abarcar variaciones razonables del valor, tales como, por ejemplo, ± 10% del valor específico. Por consiguiente, debe entenderse que la expresión "aproximadamente 50" abarca ± 10% del valor numérico 50, o de 45 a 55, inclusive.
Tal como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquilo" y "grupo alquilo" se refieren a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, tales como de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, noctilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, tert-butilo, isobutilo, etc.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquileno" y "grupo alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquileno contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, tales como de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), los isómeros de etileno (-CH(CHa)-y -CH2CH2-), los isómeros de propileno (-c H(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CHa)2-, y -CH2CH2CH2-), etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquenilo" y "grupo alquenilo" se refieren a una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un doble enlace. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquenilo contienen típicamente 2-10 átomos de carbono, tales como 2-6 átomos de carbono o 2-4 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo y 3-hexen-1-ilo.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquinilo" y "grupo alquinilo" se refieren a una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un triple enlace. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquinilo contienen típicamente 2-10 átomos de carbono, tales como 2-6 átomos de carbono o 2-4 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo y 3-pentin-1-ilo.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "aromático" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen electrones 4n+2 pi, donde n es un número entero. Se debe entender que aromático se refiere a, e incluye, sistemas de anillo que contienen solo átomos de carbono (es decir, "arilo"), así como sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S (es decir, "heteroaromático" o "heteroarilo"). Un sistema de anillo aromático puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "no aromático" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o policíclico que tiene al menos un doble enlace que no es parte de un sistema pi conjugado extendido. Como se usa en el presente documento, no aromático se refiere e incluye sistemas de anillo que contienen solo átomos de carbono, así como sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Un sistema de anillo no aromático puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "arilo" y "grupo arilo" se refieren a fenilo y sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos o tricíclicos de 7-15 miembros, incluidos los sistemas de anillos con puente, espiro y/o fusionados, en el que al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. A menos que se especifique otra cosa, un grupo arilo puede contener 6 átomos de anillo (es decir, fenilo) o un sistema de anillo que contiene de 9 a 15 átomos, tal como 9 a 11 átomos de anillo, o 9 o 10 átomos de anillo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5H -benzocicloheptenilo.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "arileno" y "grupo arileno" se refieren a un fenileno (-C6H4-) o a sistemas de anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7 a 15 miembros, sistemas de anillos con puente, espiro y/o fusionados, en los que al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunas realizaciones, un grupo arileno puede contener 6 (es decir, fenileno) átomos de anillo o ser un sistema de anillo que contiene de 9 a 15 átomos; tales como de 9 a 11 átomos de anillo; o 9 o 10 átomos en el anillo. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquilarilo" y "grupo alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo, en el que el grupo alquilo y el grupo arilo son como se definieron previamente, tal como, por ejemplo, bencilo (C6H5CH2-). Los grupos alquilarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usan en este documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "grupo carbocíclico" y "carbociclo" se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen solo átomos de carbono en los anillos, es decir, sistemas de anillo de hidrocarburo, sin considerar o referencia a aromaticidad o grado de insaturación. Por lo tanto, debe entenderse que grupo carbocíclico se refiere e incluye sistemas de anillos que están completamente saturados (tales como, por ejemplo, un grupo ciclohexilo), sistemas de anillos que son aromáticos (como, por ejemplo, un grupo fenilo), así como sistemas de anillo que tienen porciones aromáticas completamente saturadas y/o insaturadas (tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indenilo y 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo). Los términos carbocíclico y carbociclo incluyen además sistemas de anillos con puente, fusionados y espirocíclicos.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "cicloalquilo" y "grupo cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo carbocíclico no aromático, que puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, y puede ser con puente, espiro y/o fusionado. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. A menos que se especifique otra cosa, un grupo cicloalquilo contiene típicamente de 3 a 12 átomos en el anillo. En algunos casos, un grupo cicloalquilo puede contener de 4 a 10 átomos en el anillo (por ejemplo, 4 átomos en el anillo, 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc.). Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo, norbornenilo, biciclo[2.2.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hepteno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[3.3.2 ]decano.
Como se usa en este documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquilcicloalquilo" y "grupo alquilcicloalquilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo, en el que el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo son como se definieron previamente, tal como, por ejemplo, ciclohexilmetilo (C6H11CH2-). Los grupos alquilcicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Tal como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "haloalquilo" y "grupo haloalquilo" se refieren a grupos alquilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Haloalquilo incluye tanto grupos alquilo saturados como grupos alquenilo y alquinilo insaturados. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CEC-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3. Los grupos haloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Tal como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "halo" y "halógeno" incluyen átomos y sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "heteroanlo" y "grupo heteroarilo" se refieren a (a) anillos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) anillos bicíclicos y tricíclicos de 7 a 15 miembros, que contienen, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que al menos uno de los anillos es aromático. En algunos casos, un grupo heteroarilo puede contener dos o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden ser con puente, espiro y/o fusionados. En algunos casos, un grupo heteroarilo puede contener de 5, 6 u 8 a 15 átomos en el anillo. En otros casos, un grupo heteroarilo puede contener de 5 a 10 átomos en el anillo, tales como 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoxazinilo, benzthiazinilo, chromanilo, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isothiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, thiazolilo, thiadiazolilo, triazinilo, triazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, naftiridinilo, pteridinilo, phthalazinilo, purinilo, alloxazinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzothiadiazine, benzothiazinilo, benzothiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinnolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 10-aza-triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trienilo, 12-oxa-10-aza-triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trienilo, 12-azatriciclo[7.2.1.027]dodeca-2(7),3,5-trienilo, 10-aza-triciclo[6.3.2.027]trideca-2(7),3,5-trienilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-onilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-onilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-1-onilo, 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 5,6,8,9-tetrahidro-7-oxa-benzocicloheptenilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,3]diazepin-3-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-8-aza-benzocicloheptenilo, 5,5-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-8-aza-benzocicloheptenilo, y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepinilo.
Como se usan en este documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquilheteroarilo" y "grupo alquilheteroarilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heteroarilo, en el que el grupo alquilo y el grupo heteroarilo son como se definieron previamente. Los grupos alquilheteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "grupo heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo en los anillos, sin tener en cuenta ni hacer referencia a la aromaticidad o al grado de insaturación. Por lo tanto, debe entenderse que un grupo heterocíclico se refiere e incluye sistemas de anillos que están completamente saturados (tales como, por ejemplo, un grupo piperidinilo), sistemas de anillos que son aromáticos (tales como, por ejemplo, un grupo pirindinilo), así como sistemas de anillo que tienen porciones totalmente saturadas, aromáticas y/o insaturadas (tales como, por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirizinilo). Los términos heterocíclico y heterociclo incluyen además sistemas de anillos con puente, fusionados y espirocíclicos.
Como se usan en este documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquilo" y "grupo heterocicloalquilo" se refieren a sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de 3 a 15 miembros, que contienen, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar completamente saturados o contener porciones insaturadas y pueden ser sistemas de anillos con puente, espiro y/o fusionados. En algunos casos, un grupo heterocicloalquilo puede contener al menos dos o heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunos casos, un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 10 átomos de anillo o de 3 a 7 átomos de anillo o de 5 a 7 átomos de anillo, tales como 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo o 7 átomos de anillo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, tiomorfolinil-5-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-5-óxido, tetrahidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-5-óxido, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonanilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonanilo, [1,4]oxafosfinanil-4-óxido, [1,4]azafosfinanil-4-óxido, [1,2]oxafosfolanil-2-óxido, fosfinanil-1-óxido, [1,3]azafosfolidininil-3-óxido, [1,3]oxafosfolanil- 3-óxido, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilo, 5,6,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepin-7-ilo y 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo.
Como se usan en este documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquileno" y "grupo heterocicloalquileno" se refieren a sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3 a 15 miembros, que contienen, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos heterocicloalquileno pueden estar completamente saturados o contener porciones insaturadas y pueden tener puentes, espiro y/o fusionados. Los grupos heterocicloalquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunos casos, un grupo heterocicloalquileno puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo; tales como de 3 a 7 átomos de anillo. En otros casos, un grupo heterocicloalquileno puede contener de 5 a 7 átomos en el anillo, tales como 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo o 7 átomos en el anillo.
Como se usan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "alquilheterocicloalquilo" y "grupo alquilheterocicloalquilo" se refieren a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterocicloalquilo, en el que el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquilo son como se definieron previamente, tal como, por ejemplo, pirrolidinilmetilo (C4H8NCH2-). Los grupos alquilheteroicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en este documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales que son, en general, química y/o físicamente compatibles con otros ingredientes (tales como, por ejemplo, con referencia a una formulación), y/o es generalmente fisiológicamente compatible con el receptor (tal como, por ejemplo, un sujeto) del mismo.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "composición farmacéutica" se refiere a una composición que puede usarse para tratar una enfermedad, afección o trastorno en un sujeto, incluido un humano.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "pseudohalógeno" se refiere a -OCN, -SCN, -CF3 y -CN.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "estable" y "químicamente estable" se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para aislarse de una mezcla de reacción con un grado útil de pureza. La presente solicitud está dirigida únicamente a la preparación de compuestos estables. Cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a requisitos de valencia, estabilidad química u otras razones, no se pueden utilizar para sustituir a un grupo en particular, la lista debe leerse en contexto para incluir a aquellos miembros de la lista que son adecuados para sustituir el grupo particular. Por ejemplo, cuando se considera el grado de sustitución opcional de una unidad estructural particular, debe entenderse que el número de sustituyentes no excede la valencia apropiada para esa unidad estructural. Por ejemplo, si R1 es un grupo metilo (-CH3), puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5.
Tal como se utilizan en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "sujetos" y "pacientes" se refieren a mamíferos, incluidos los humanos.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o junto con otro término o términos, "sustituido" indica que un átomo de hidrógeno en una molécula ha sido reemplazado con un átomo o grupo de átomos diferente y el átomo o grupo de átomos que reemplaza al átomo de hidrógeno es un " sustituyente ". Debe entenderse que los términos "sustituyente", "sustituyentes", "unidad estructural", "unidades estructurales", "grupo" o "grupos" se refieren a sustituyentes cuando se utilizan junto con la expresión "opcionalmente sustituido" a menos que se especifique otra cosa.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o junto con otro término o términos, "terapéutica" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto, composición o medicamento que (a) inhibe o causa una mejora en una enfermedad, afección o trastorno particular; (b) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular; (c) o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. Debe entenderse que los términos "terapéutico" y "terapéuticamente eficaz" abarcan uno cualquiera de los efectos (a)-(c) antes mencionados, ya sea solos o en combinación con cualquiera de los otros (a)-(c). Debe entenderse que, por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, se puede determinar experimentalmente una cantidad terapéuticamente eficaz en un laboratorio o en un entorno clínico, o una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and Drug Administration (FDA) u organismo regulador extranjero equivalente, para la enfermedad particular y el sujeto que se está tratando. Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración adecuadas está dentro del nivel de los expertos en las técnicas farmacéutica y médica.
Tal como se usa en el presente documento, ya sea por sí mismos o junto con otro término o términos, "tratar", "tratado" y "tratamiento", se refieren e incluyen usos y resultados profilácticos, de mejoramiento, paliativos y curativos. En algunas realizaciones, los términos "tratar", "tratado" y "tratamiento" se refieren a usos y resultados curativos, así como a usos y resultados que disminuyen o reducen la gravedad de una condición, característica, síntoma, trastorno o enfermedad particular descritos en este documento. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de una afección o trastorno o la erradicación completa de dicha afección o trastorno. Debe entenderse que el término "profiláctico" como se usa en este documento no es absoluto, sino que se refiere a usos y resultados en los que la administración de un compuesto o composición disminuye la probabilidad o gravedad de una condición, síntoma o estado de enfermedad, y/o retrasos de la aparición de una afección, síntoma o estado de enfermedad durante un período de tiempo.
Como se usa en este documento, un "agente terapéuticamente activo", ya sea que se use solo o junto con otro término o términos, se refiere a cualquier compuesto, es decir, un fármaco, que se ha encontrado útil en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección y no se describe por la Fórmula I. Debe entenderse que un agente terapéuticamente activo puede no estar aprobado por la FDA o un organismo regulador extranjero equivalente.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto o paciente que se va a tratar.
Compuestos de la invención
A continuación, se proporcionan detalles adicionales no limitantes de los compuestos sugeridos o divulgados en este documento, incluidos compuestos de Fórmula I, subgéneros de los mismos (Fórmulas Ia- Ia2 e Ib-If) y diversas especies y/o realizaciones de compuestos de Fórmula I y siguientes, intermedios y otros compuestos de interés.
Los compuestos (incluidos los productos finales e intermedios) descritos en el presente documento pueden aislarse y usarse per se o pueden aislarse en forma de una sal, sales de manera adecuada farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que los términos "sales" y "formas de sal" usados por sí mismos o junto con otro término o términos abarcan todas las sales inorgánicas y orgánicas, incluidas las sales industrialmente aceptables, como se definen aquí, y farmacéuticamente sales aceptables, como se define en este documento, a menos que se especifique otra cosa. Como se usa en este documento, las sales industrialmente aceptables son sales que son generalmente adecuadas para la fabricación y/o procesamiento (incluida la purificación) así como para el envío y almacenamiento, pero pueden no ser sales que se administran típicamente para uso clínico o terapéutico. Las sales industrialmente aceptables se pueden preparar a escala de laboratorio, es decir, de varios gramos o menos, o en una escala mayor, es decir, hasta un kilogramo o más inclusive.
Las sales farmacéuticamente aceptables, como se usan en este documento, son sales que son generalmente química y/o físicamente compatibles con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o son generalmente fisiológicamente compatibles con el receptor de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a escala de laboratorio, es decir, de varios gramos o menos, o en una escala mayor, es decir, hasta e incluyendo un kilogramo o más. Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables no se limitan a las sales que son administradas o aprobadas típicamente por la FDA o un organismo regulador extranjero equivalente para uso clínico o terapéutico en humanos. Un médico con experiencia normal apreciará fácilmente que algunas sales son tanto industrialmente aceptables como farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que todas estas de tales sales, incluidas las formas de sales mixtas, están dentro del alcance de la solicitud.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o un sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
En general, las sales de la presente solicitud se pueden preparar in situ durante el aislamiento y/o purificación de un compuesto (incluidos los intermedios), o haciendo reaccionar por separado el compuesto (o intermedio) con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado (según corresponda) y aislar la sal así formada. El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado. En la práctica, las diversas sales pueden precipitarse (con o sin la adición de uno o más codisolventes y/o antidisolventes) y recolectarse por filtración o las sales pueden recuperarse por evaporación de solventes. Las sales de la presente solicitud también pueden formarse mediante un “cambio de sal” o una reacción de intercambio iónico/doble desplazamiento, es decir, una reacción en la que un ion se reemplaza (total o parcialmente) con otro ion que tiene la misma carga. Un experto en la técnica apreciará que las sales se pueden preparar y/o aislar usando un solo método o una combinación de métodos.
Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y similares. Otros ejemplos de sales representativas incluyen cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina y similares.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular,pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden tener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en un número de configuraciones estereoisoméricas. En consecuencia, tales compuestos se pueden sintetizar y/o aislar como mezclas de enantiómeros y/o como enantiómeros individuales (puros) y, en el caso de dos o más centros asimétricos, diastereómeros simples y/o mezclas de diastereómeros. Debe entenderse que la presente solicitud incluye todos estos enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos en todas las relaciones.
Los compuestos de la presente invención se describen en el presente documento usando fórmulas estructurales que no mencionan específicamente los números de masa o las relaciones de isótopos de los átomos constituyentes. Como tal, se pretende que la presente solicitud incluya compuestos en los que los átomos constituyentes están presentes en cualquier relación de formas isotópicas. Por ejemplo, los átomos de carbono pueden estar presentes en cualquier relación de 12C, 13C, y 14C; los átomos de hidrógeno pueden estar presentes en cualquier relación de 1H, 2H, y 3H; etc. Preferiblemente, los átomos constituyentes en los compuestos de la presente invención están presentes en sus relaciones de origen natural de formas isotópicas.
También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.
También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas esas formas que poseen actividad antiproliferativa.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en un número de formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de fórmula I incluyen todas de tales formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás no obstante son abarcadas por la fórmula I. Ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto-, enol- y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.
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ceto i enol enolato
Los compuestos de fórmula I que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, pages. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de LW Deady (Syn. Comm.
1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma de profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede unirse un grupo modificador de propiedades. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula I y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I como se definió anteriormente cuando se hacen disponibles mediante síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles en el cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco del mismo. Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de fórmula I puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I es uno que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito diversas formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos: -
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano 0 animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1-6 como metilo, etilo y tert-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquilcarboniloxi C3-8-alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C-i-6-alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula 1 que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos ésteres cíclicos fosforamídicos). Grupos adicionales formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo sustituido y fenilacetilo, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como etoxicarbonilo, N,N-(C-i-6)2carbamoílo, grupos 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquilo C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoniaco, una alquilamina C1-4 tal como metilamina., una (alquil C1-4)2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquilo C1-4)piperazin-1-ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. Como se indicó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I también puede ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
Aunque la presente invención puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en este documento por medio de características opcionales, preferidas o adecuadas o de otra manera en términos de realizaciones particulares, la presente invención también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferidas o adecuadas o realizaciones particulares.
De manera adecuada, la presente invención excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en este documento.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que se muestran a continuación:
Figure imgf000011_0001
y/o una sal o solvato del mismo, en donde,
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6, -NHS(O)2R6, y CN; Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo
C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C alquilo C0-C6 NR3NR3R4 , -alquilo C0-C6 N=NR3 , -alquilo C0-C6 NR3, alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR 3alquilo C0-C6 C(=O)OR4, -alquilo C0-C NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-Ca NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6
OR3 , (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4,-alquilo C0-C6 OS(=O)R4,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6
OR4 ,-alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4 , -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)pR4 , -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 N r 3R 4, y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; R2 es:
i) un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo Ci-Cio;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3 , O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
ii) un grupo D-E-F en el que:
D se selecciona de NR3 o O;
E es un enlace o es alquilo C1-C10; y
F es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos selecciopnados de alquilo C1-C10, halógeno, amino o alcoxi;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6NR6R6, -alquilo C0-C6 N=NR6, -alquilo C0-C6 n R 6, alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C (= O )C (= O )O r 6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 NR6S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O)PR6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, y-alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dos grupos R5 pueden unirse para formar un arilo condensado, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o un cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6 , halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo C0-C6 SCN; Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6 , alquilarilo C0-C6 , alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
Cada P es independientemente 0, 1 o 2; y
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4,
con la condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes:
Figure imgf000013_0001
Compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I, o sales y/o solvatos de los mismos, en los que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en el presente documento o en cualquiera de los párrafos (1) a (64) a continuación:
(1) Cada n es independientemente 0, 1,2 o 3;
(2) Cada n es independientemente 0, 1, o 2;
(3) n es 0 o 1;
(4) Cada P es independientemente 1 o 2;
(5) p es 2;
(6) X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6 , NO2 y CN;
(7) X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C2, y CN;
(8) X se selecciona de halógeno, CF3, y CN;
(9) X es un halógeno;
(10) X se selecciona de cloro o fluoro;
(11) X es cloro;
(12) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, haló NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3NR3R4, -alquilo C0-C6 N=NR3, -alquilo C0-C6 n R3, alquilo C0-C alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo
C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2 R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4,-alquilo C0-C6 OS(=O)R4,-alquilo C0-C6 O s (=o )2 R 4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 n R 3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)PR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, y -alquilo
C0-C6 SCN;
(13) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alqu Ca NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4-alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 OR3;
(14) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo, alquilo C0-C2 heterocicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo, - alquilo C0-C2CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2R3 , -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2OR3 , -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2NR3R4, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2C(=O)R3 , haloalquilo C1-C4, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C2NR3R4 , -alquilo C0-C2NR3alquilo C0-C2OR4 , -alquilo C0-C2NR3alquilo C0-C2C(=O)R4, -alquilo C0-C2NR3alquilo C0-C2 C(=O)OR4-alquilo C0-C2NR3alquilo C0-C2C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C4OR3;
(15) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo, alquilo C0-C2 heterocicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo, -CN, -C(=O)alquilo C0-C2R3, -C(=O)alquilo C0-C2OR3, -C(=O)alquilo C0-C2NR3R4, -C(=O)alquilo C0-C2C(=O)R3 , haloalquilo C1-C4, halógeno, -NO2, -NR3R4 , -NR3alquilo C0-C2OR4, -NR3alquilo C0-C2C(=O)R4 , -NR3alquilo C0-C2 C(=O)OR4 -NR3alquilo C0-C2C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C4OR3;
(16) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)OR3 , -C(=O)NR3R4, haloalquilo C1-C4, halógeno, -NO2, - n R 3R 4, -NR3C(=O)R4, -NR3 C(=O)OR4 -NR3C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C4OR3 ;
(17) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -C(=O)NR3R4, haloalquilo C1-C4, halógeno, -NO2, - n R 3R 4, -NR3C(=O)R4, -NR3 C(=O)OR4 -NR3C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C4OR3;
(18) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C2 , -CN, haloalquilo C1-C4, halógeno, -NO2 , -NR3R4, -alquilo C0-C4OR3;
(19) Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C2 , -CN, haloalquilo C1-C2, halógeno, -NO2 , -NR3R4, -alquilo C1-C2OR3;
(20) Cada R1 se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C2, halógeno, -alquilo C1-C2OR3;
(21) Cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, CF3 o OH;
(22) Cada R1 se selecciona independientemente de halógeno (e.g. fluoro, cloro) o OH;
(23) R1 es fluoro;
(24) R2 es:
i) un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C10;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3, O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
ii) un grupo D-E-F en el que:
D se selecciona de NR3 o O;
E es un enlace o es alquilo C1-C4; y
F es un heterocicloalquilo o fenilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C2, halógeno o amino;
(25) R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C10;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3, O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(26) R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C10;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3 o O; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(27) R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C10;
B está ausente o se selecciona de S, NR3 o O; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un cicloalquilo de 6 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(28) R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C2;
B está ausente o se selecciona de S, NR3 u O; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un cicloalquilo de 6 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(29) R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un cicloalquilo de 6 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(30) R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5;
(31) R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
(32) R2 es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
(33) R2 es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
(34) R2 es un heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
(35) R2 es un heterocicloalquilo de 6 y 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
(36) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6 , alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, o alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
(37) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo, o alquilo C0-C2 heterocicloalquilo;
(38) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , haloalquilo C1-C6 , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
(39) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 ;
(40) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, o alquilo C1-C4;
(41) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6NR6R6, -alquilo C0-C6 N=NR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2R6, alquilo Cü-Ca OP(=O)R6R6, -alquilo Co-Ca OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo Co-Ca OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo Co-Ca OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo Co-Ca P(=O)R6R6, -alquilo Co-Ca P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo Co-Ca S(=O)pRa y -alquilo Co­ Ca S(=O)2alquilo Co-Ca NRaRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dos grupos R5 pueden unirse para formar un arilo fusionado, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o cicloalquilo de 3 a a miembros;
(42) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-Cio, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo,- alquilo Co-Ca CN, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca Ra, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca ORa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca C(=o)alquilo Co-Ca NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci-Ca, halógeno, -NO2, -alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca S(=O)2Ra, -alquilo Co­ Ca ORa y-alquilo Co-Ca S(=O)pRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dos R5 pueden estar unidos para formar un arilo fusionado, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o cicloalquilo de 3 a a miembros;
(43) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alquilarilo Co-C2, alquilo Co-C2 cicloalquilo, alquilo Co-C2 heterocicloalquilo, alquilo Co-C2 heteroarilo,- alquilo Co-C4CN, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-Ca Ra, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-Ca ORa, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-C4C(=o)alquilo Co-Ca NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci-Ca, halógeno, -NO2, -alquilo Co-C4NRaRa, -alquilo Co-C2NRaalquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca S(=O)2Ra, -alquilo Co­ Ca ORa y-alquilo Co-C2S(=O)PRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(44) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alquilarilo Co-C2, alquilo Co-C2 cicloalquilo, alquilo Co-C2 heterocicloalquilo, alquilo Co-C2 heteroarilo,- alquilo Co-C4CN, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-C2Ra, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-C2ORa, -alquilo Co-C2C(=O)alquilo Co-C2NRaRa, -alquilo Co-C4C(=o)alquilo Co-C2NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci-Ca, halógeno, -NO2, -alquilo Co-C4NRaRa, -alquilo Co-C2NRaalquilo Co-C2C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca ORa y-alquilo Co-C2S(=O)pRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(45) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alquilarilo Co-C2, alquilo Co-C2 cicloalquilo, alquilo Co-C2 heterocicloalquilo, alquilo Co-C2 heteroarilo,- alquilo Co-C4CN, -C(=O)alquilo Co-C2Ra, -C(=O)ORa, -alquilo Co-C2C(=O)NRaRa, -alquilo Co-C4C(=O)alquilo Co-C2NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci-Ca, halógeno, -NO2 , -alquilo Co-C4NRaRa, -alquilo Co-C2NRaC(=O)Ra, -alquilo Co-Ca ORa y S(=O)PRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(4a) Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, alquilo Co-C2fenilo alquilo Co-C2-cicloalquilo de 3 a a miembros, alquilo Co-C2-heterocicloalquilo de 5 o a miembros, alquilo Co-C2-heteroarilo de 5 o a miembros,- alquilo Co-C4CN, -C(=o)alquilo Co-C2Ra, -C(=O)ORa, -alquilo Co-C2C(=O)NRaRa, -alquilo Co-C4C(=O)alquilo Co-C2NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci-C4, halógeno, -alquilo Co-C4NRaRa, -alquilo Co-C2NRaC(=O)Ra, -alquilo Co-C4ORa y S(=O)PRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(47) Cada R5 se selecciona de alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o halógeno;
(48) Cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cio, haloalquilo Ci-Ca, alquilarilo Co-C2 , alquilo Co-C2 cicloalquilo, alquilo Co-C2 heteroarilo, alquilo Co-C2 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
Dos Ra pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a a miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(49) Cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cio, haloalquilo Ci-Ca, alquilarilo Co-C2, alquilo Co-C2 cicloalquilo, alquilo Co-C2 heteroarilo, alquilo Co-C2 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(50) Cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-C4, alquilarilo Co-C2 , alquilo Co-C2-cicloalquilo de 5 o a miembros, alquilo Co-C2-heteroarilo de 5 o a miembros, alquilo Co-C2-heterocicloalquilo de 5 o a miembros, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
(51) Cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, alquilarilo Co-C2 , alquilo Co-C2-cicloalquilo de 5 o a miembros, alquilo Co-C2-heteroarilo de 5 o a miembros, alquilo Co-C2-heterocicloalquilo de 5 o a miembros, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
ia
(52) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8,-alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8 , -alquilo C0-C6 N=NR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 c (= O )R 8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-Ca NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8 , -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo
C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8)-alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8and-alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 ;
(53) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=o)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8,-alquilo C0-C6 NR8NR8R8,-alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo
C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8,-alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OR8 , alquilo C0-C6 S(=O)pR8 , -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 y -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 ;
(54) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OR8 , alquilo C0-C6 S(=O)pR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8andalquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 ;
(55) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 o R 8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR8 alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OR8 , alquilo C0-C S(=O)pR8 y -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 ;
(56) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo, alquilo C0-C2 heterocicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo, - alquilo C0-C4CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 R8 , -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 OR8 , haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 N r 8 alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OR8 , alqui C2S(=O)pR8 y -alquilo C0-C2S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8;
(57) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,-alquilo C0-C4CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2R8, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 OR8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C2C(=O)R8, -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C2S(=O)2R8 , -alquilo C0-C6 OR8, alquilo C0-C2S(=O) p R8 y -alquilo C0-C2S(=O)2alquilo C0-C2NR8R8;
(58) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, - alquilo C0-C4CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2R8 ,-alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2OR8, haloalquilo C1-C4, halógeno, -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C2NR8alquilo
C0-C2C(=O)R8, -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C2S(=O)2R8, -alquilo C0-C4OR8, alquilo C0-C2S(=O)2R8 y -alquilo C0-C2S(=O)2alquilo C0-C2NR8R8 ;
(59) Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, - alquilo C0-C4CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , haloalquilo
C1-C4, halógeno, -alquilo C0-C4NR8R8, -NR8C(=O)R8 , -NR8S(=O)2R8, -alquilo C0-C4OR8, alquilo C0-C2S(=O)2R8 y -S(=O)2NR8R8;
(60) Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo
C1-C6 , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
(61) Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , haloalquilo C1-C4 , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
(62) Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 y haloalquilo C1-C4;
(63) Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C4 ;
(64) Cada R8 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-C4.
De manera adecuada, un grupo heterociclilalquilo como se define en el presente documento es un grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espiro que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
De manera adecuada, un heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
De manera adecuada, un grupo heterociclilalquilo es un anillo heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. Más de manera adecuada, un grupo heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S [por ejemplo morfolinilo (por ejemplo, 4-morfolinilo), oxetano, metiloxetano (por ejemplo, 3-metiloxetano), pirrolidinona (por ejemplo, pirrolidin-2-ona)].
De manera adecuada, un grupo arilo es fenilo.
De manera adecuada, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (11) anteriores. De manera la más adecuada, X es como se define en el párrafo (11).
De manera adecuada, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) anteriores. De manera más adecuada, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (16) a (23). De manera la más adecuada, R1 es como se define en el párrafo (23).
De manera adecuada, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35) anteriores. De manera más adecuada, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (29) a (35). De manera la más adecuada, R2 es como se define en el párrafo (35).
De manera adecuada, R3 y R4 se definen como en uno cualquiera de los párrafos (36) a (40) anteriores. De manera la más adecuada, R3 y R4 son como se definen en el párrafo (40).
De manera adecuada, R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (47) anteriores. De manera más adecuada, R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (45) a (47). De manera la más adecuada, R5 es como se define en el párrafo (47).
De manera adecuada, R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (48) a (51) anteriores. De manera la más adecuada, R6 es como se define en el párrafo (51).
De manera adecuada, R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (52) a (59) anteriores. De manera más adecuada, R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (59). De manera la más adecuada, R7 es como se define en el párrafo (59).
De manera adecuada, R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (60) a (64) anteriores. De manera la más adecuada, R8 es como se define en el párrafo (64).
En una realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (18) y R2 es como se define en el párrafo (27).
En otra realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (20) y R2 es como se define en el párrafo (33).
En otra realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (23) y R2 es como se define en el párrafo (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (6), R1 es como se define en el párrafo (18) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (8), R1 es como se define en el párrafo (20) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (11), R1 es como se define en el párrafo (23) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (6), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (29).
En una realización, X es como se define en el párrafo (8), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (33).
En una realización, X es como se define en el párrafo (11), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (35).
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural lai (una subdefinición de la fórmula I) que se muestra a continuación:
Figure imgf000019_0001
en la que n,p, R1,R 2y X y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cada uno cualquiera de los significados definidos aquí; o una sal, o solvato del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula Iai:
n es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (3);
p es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (5);
X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a(11);
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23);
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35);
R3 y R4 somo como se definen en uno cualquiera de los párrafos (36) a (40);
R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (47) anteriores;
R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (48) a (51) anteriores;
R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (52) a (59) anteriores; y
Re es como se define en uno cualquiera de los párrafos (60) a (64) anteriores.
En una realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (18) y R2 es como se define en el párrafo (29).
En otra realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (20) y R2 es como se define en el párrafo (33).
En otra realización, X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6), (7), (8), (9), (10) y (11), R1 es como se define en el párrafo (23) y R2 es como se define en el párrafo (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (6), R1 es como se define en el párrafo (18) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (8), R1 es como se define en el párrafo (20) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, X es como se define en el párrafo (11), R1 es como se define en el párrafo (23) y R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (35).
En una realización, Xes como se define en el párrafo (6), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (29).
En una realización, X es como se define en el párrafo (8), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (33).
En una realización, X es como se define en el párrafo (11), R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23) y R2 es como se define en los párrafos (35).
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Ia2 (una subdefinición de la fórmula I) que se muestra a continuación:
Figure imgf000020_0001
en la que Q se selecciona de un grupo de fórmula Qi o Q2 como se muestra a continuación:
Figure imgf000020_0002
y en la que:
RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno; y
n, R1, y X y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cada uno cualquiera de los significados definidos aquí; o una sal, o solvato del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula Ia2 :
RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
n es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (3);
X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (11); y
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (23).
En una realización de los compuestos de fórmula Ia2:
RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o halógeno;
n es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3);
X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (11); y
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (15) a (23).
En una realización de los compuestos de fórmula Ia2:
RQ1, RQ2, RQ3y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C2, CF3, CHF2, o fluoro; n es como se define en los párrafos (3);
X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (10) a (11); y
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (20) a (23).
En una realización de los compuestos de fórmula Ia2:
RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o halógeno;
n es 1;
X es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (11); y
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (20).
En una realización de los compuestos de fórmula Ia2:
RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógerno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o halógeno;
n es 1;
X es como se define en el párrafo (11); y
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (20) a (23).
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmulas Ia a If, que se muestran a continuación en el presente documento, en las que cada uno de n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, Rs, X y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos en cualquiera de los párrafos (1) a (64) anteriores o en cualquiera de los significados definidos en las Realizaciones descritas a continuación.
Además de las definiciones de cada grupo sustituyente definidas anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden definirse en términos de las siguientes Realizaciones numeradas. Cuando una Realización con un número superior se refiere a múltiples Realizaciones anteriores con un número inferior en la alternativa y contiene una nueva limitación que no está presente en las Realizaciones con un número inferior, se pretende que la Realización con un número superior sea una descripción expresa de todas y cada una de las alternativas. Por ejemplo, si la Realización 2 hace referencia a la Realización 1 y contiene una limitación que no está presente en la Realización 1, la Realización 3 hace referencia a las Realizaciones 1 o 2 y contiene una limitación o limitaciones que no están presentes en las Realizaciones 1 o 2, y la Realización 4 hace referencia a cualquiera de las Realizaciones 1-3 y contiene una limitación (o limitaciones) que no está presente en las Realizaciones 1, 2 o 3, entonces la Realización 4 pretende ser una descripción explícita de un género que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1 y 4, una descripción explícita de un género que tiene las limitaciones de las Realizaciones 2 y 4 (es decir, 1, 2 y 4), y una descripción explícita de un género que tiene las limitaciones de las Realizaciones 3 y 4 (es decir, 1, 3 y 4, y 1,2, 3 y 4). Cabe señalar a este respecto que cuando una Realización con un número más alto se refiere a una Realización con un número más bajo y contiene limitaciones para un grupo o grupos que no están presentes en la Realización con un número más bajo, la Realización con un número más alto debe interpretarse en contexto para ignorar el grupo(s) que falta de la Realización numerada inferior.
Realización 1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000021_0001
y/o una sal o solvato del mismo, en donde,
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6 , -NHS(O)2R6, y CN;
Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, halógeno, NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo Co-Ca NR3NR3R4 , -alquilo Co-Ca N=NR3 , -alquilo Co-Ca NR3alquilo Co-Ca OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo Co­
Ca C(=O)OR4 , -alquilo Co-Ca NR3alquilo Co-Ca C(=O)C(=O)OR4 , -alquilo Co-Ca NR3alquilo Co-Ca C(=O)NR3R4 , -alquilo
Co-Ca NR3C(=O)alquilo Co-Ca NR 3C(=O)R4, -alquilo Co-Ca NR 3C(=O)alquilo Co-Ca NR3C(=O)OR NR3C(=O)alquilo Co-Ca C(=O)NR3R4 , -alquilo Co-Ca NR3alquilo Co-Ca S(=O)2R4, -alquilo Co-Ca NR3S(=O)2alquilo Co­
Ca NR3R4, -alquilo Co-Ca OR3, (=O), -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca R4, -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca NR3R4 , -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca OR4 ,-alquilo Co-Ca OS(=O)R4 ,-alquilo Co-Ca Os (=o )2R4, -alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca OR4 , -alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca NR3R4, -alquilo Co-Ca OP(=O)R3R4 , -alquilo Co-Ca OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo Co-Ca OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo Co-Ca OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo Co-Ca P(=O)R3R4, -alquilo Co-Ca P(=0)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo Co-Ca P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo Co-Ca P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo Co-Ca S(=O)pR4, -alquilo Co-Ca s(=O)zalquilo Co-Ca NR3R4 , -alquilo Co-Ca S(=O)alquilo Co-Ca NR3R4 , y -alquilo
Co-Ca SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C1o;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3 , O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-Ca, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo, - alquilo Co-Ca CN, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca Ra, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca ORa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NRaC(=O)ORa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca C(=O)Ra, haloalquilo C1-Ca, halógeno, -NO2, -alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca NRaNRaRa, -alquilo Co-Ca N=NRa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca ORa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca C(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)ORa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)C(=O)ORa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)NRaRa, -alquilo Co­
Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca NRaC(=O)Ra, -alquilo Co-Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca NRaC(=O)ORa, -alquilo Co-Ca NRaC(=O)alquilo Co-Ca C(=O)NRaRa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca S(=O)2Ra, -alquilo Co-Ca NRaS(=O)2alquilo Co­
Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca ORa, (=O), -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca Ra, -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca ORa,-alquilo Co-Ca OS(=O)Ra,-alquilo Co-Ca Os(=O^Ra, -alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca ORa,-alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca OP(=O)RaRa,-alquilo Co-Ca OP(=O)(NRaRa)(NRaRa), -alquilo Co-Ca OP(=O)(ORa)(ORa), -alquilo Co-Ca OP(=O)(SRa)(SRa), -alquilo Co-Ca P(=O)RaRa, -alquilo Co-Ca P(=O)(NRaRa)(NRaRa), -alquilo Co-Ca P(=O)(ORa)(ORa), -alquilo Co-Ca P(=O)(SRa)(SRa), -alquilo Co-Ca S(=O) p Ra, -alquilo Co-Ca S(=O)2alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca S(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, y -alquilo
Co-Ca SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-Ca, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ; o
Dos Ra pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo,- alquilo Co-Ca CN, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca R8 , -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca OR8,-alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NR8R8, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NR8C(=O)OR8, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca C(=O)R8, haloalquilo C1-Ca, halógeno, -NO2, -alquilo Co-Ca NR8R8 , -alquilo Co-Ca NR8NR8R8 , -alquilo Co-Ca N=NR8 , -alquilo Co-Ca NR8alquilo Co-Ca OR8 , -alquilo Co­
Ca NR8alquilo Co-Ca C(=O)R8,-alquilo Co-Ca NR8C(=O)alquilo Co-Ca C(=O)R8, -alquilo Co-Ca NR8alquilo Co-Ca C(=O)OR8 , -alquilo Co-Ca NR8alquilo Co-Ca C(=O)C(=O)OR8, -alquilo Co-Ca NR8alquilo Co-Ca C(=O)NR8R8, -alquilo Co­
Ca NR8C(=O)alquilo Co-Ca NR8C(=O)R8, -alquilo Co-Ca NR8C(=O)alquilo Co-Ca NR8C(=O)OR8 , -alquilo Co-Ca NR8C(=O)alquilo Co-Ca C(=O)NR8R8,-alquilo Co-Ca NR8alquilo Co-Ca S(=O)2R8, -alquilo Co-Ca NR8S(=O)2alquilo Co-Ca NR8R8 , -alquilo Co-Ca OR8 , (=O), -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca R8, -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca NR8R8, -alquilo Co-Ca OC(=O)alquilo Co-Ca OR8 , -alquilo Co-Ca OS(=O)R8 , -alquilo Co-Ca OS(=O)2R8, -alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca OR8 , -alquilo Co-Ca OS(=O)2alquilo Co-Ca NR8R8, -alquilo Co-Ca OP(=O)R8R8 , -alquilo Co-Ca OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo Co-Ca OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo Co-Ca OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo Co-Ca P(=O)R8R8, -alquilo Co-Ca P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo Co-Ca P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo Co-Ca P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo Co-Ca S(=O)pR8, -alquilo Co-Ca S(=O)2alquilo Co-Ca NR8R8 , -alquilo Co-Ca S(=O)alquilo Co-Ca NR8R8, y -alquilo Co-Ca SCN;
Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci -Cio, alquenilo C2-C io, alquinilo C2-C io, haloalquilo Ci -Ca, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo, y alquilo Co-Ca heterocicloalquilo;
Cada P es independientemente o, 1 o 2; y
Cada n es independientemente o, 1, 2, 3 o 4.
Realización 2. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno, haloalquilo Ci -Ca o CN. Realización 3. Un compuesto de acuerdo con la realizacións 1 o 2 en donde X es haloalquilo Ci -Ca.
Realización 4. Un compuesto de acuerdo con la realización i o 2 en donde X es halógeno.
Realización 5. Un compuesto de acuerdo con la realización i o 2 en donde X es CN.
Realización a. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i - 5 en donde A es un enlace.
Realización 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i - a en donde B está ausente.
Realización 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i - a en donde B se selecciona de S(O)p, NR3 , y O.
Realización 9. Un compuesto de acuerdo con la realización i en donde A es un enlace y B se selecciona de S(O)p, NR3 , y O.
Realización 1o. Un compuesto de acuerdo con la realización i en donde A es un enlace y B está ausente.
Realización 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i - 5 en donde A es alquilo Ci -C io. Realización 12. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde A es alquilo Ci -C io y B está ausente.
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde A es alquilo Ci -C io y B se selecciona de S(O)p, NR3, y O.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno y A es un enlace.
Realización 15. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno y A es alquilo Ci -C io.
Realización ia. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno, A es un enlace y B está ausente.
Realización 17. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno, A es un enlace y B se selecciona de S(O)p, NR3, y O.
Realización 18. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno, A es alquilo Ci -C io y B está ausente.
Realización 19. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es halógeno, A es alquilo Ci -C io y B se selecciona de S(O)p, NR3, y O.
Realización 2o. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es haloalquilo Ci -Ca, A es un enlace y B se selecciona de S(O)p, NR3, y O.
Realización 21. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es haloalquilo Ci -Ca, A es alquilo Ci -C io y B está ausente.
Realización 22. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde X es haloalquilo Ci -Ca, A es alquilo Ci -C io y B se selecciona de S(O)p, NR3, y O.
Realización 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores en el que al menos un R5 se selecciona de alquilo Ci-Cio, alquinilo C2-C io, alquilarilo Co-Ca, alquilo Co-Ca cicloalquilo, alquilo Co-Ca heterocicloalquilo, alquilo Co-Ca heteroarilo, -alquilo Co-Ca CN, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca Ra, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca ORa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca C(=O)alquilo Co-Ca NRaC(=O)ORa, haloalquilo Ci -Ca, halógeno, -alquilo Co-Ca NRaRa, -alquilo Co-Ca NRaalquilo Co-Ca C(=O)Or 6, -alquilo Co-Ca ORa, (=O), y -alquilo Co-Ca S(=O)pRa, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
Realización 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes en el que C es un heterocicloalquilo seleccionado de piperidinilo, piperzinilo, morfolinilo, azatianilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, diazepanilo, furanilo, azepanilo, azetidinilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, dihidropiranilo, octahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropiridinilo, oxazepanilo, octahidrobenzo[b][1,4]oxazinilo, diazaespiro[4.5]decanilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazinilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, octahidropirrolo[2,3-c]piridinilo, hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,2-c]piridinilo, oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, octahidropirrolo[3,2-b]piridinilo, octahidropirrolo[3,2-c]piridinilo, oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecanilo, azabiciclo[3.1.0]hexanilo, oxa-7-azaespiro[3.4]octanilo, diazaespiro[3.3]heptanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, triazaespiro[4.5]decanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, octahidropirrolo[3,4-c]piridinilo, octahidropirrolo[3,4-b]piridinilo, hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazinilo, oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]pirrolilo, diazaespiro[3.4]octanilo, hexahidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, hexahidro-2H-pirrolo[2,3-c]pirrolilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, octahidro-2H-naftiridinilo, y dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo.
Realización 25. Un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000024_0001
y/o una sal o solvato del mismo, en donde:
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6 , -NHS(O)2R6, y CN;
Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6,
alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3NR3R4 , -alquilo C0-C6 N=NR3 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 OR4 , alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR 3alquilo C0-Ca C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo
C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4 -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 ,
-alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4 ,-alquilo C0-C6 OS(=O)R4 ,-alquilo C0-C6 Os (=o )2R4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4 , -alqu OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)PR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, y -alquilo
C0-C6 SCN, en donde cualquiera de los anteriores excepto por halógeno y NO2 está opcionalmente sustituido con uno
o más R5 ; o
Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Z es CR9 o N;
Y se selecciona de-(CH2)m--(CH 2)mO(CH2)m--(CH 2)mNR10(CH2)m-, y-(CH2)mS(CH2)m;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo,
en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en
el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 c(=o)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6NR6R6 , -alquilo C0-C6 N=NR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 NR6S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R6, -alqu OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 n R 6R 6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6 , -alqu OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O)pR6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, y -alquilo
C0-C6 SCN, en donde cualquiera de los anteriores, excepto por halógeno y NO2, está opcionalmente sustituido con
uno o más R7 ; o
Dos R5 o un R5 y R10 cualesquiera pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico
de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ; o
Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8 , -alquilo C0-C6 N=NR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alqu OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8 , -alqu OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)pR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo
C0-C6 SCN;
Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6, y halógeno;
R10 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo
C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8 , -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo
C0-C6 OS(=O)R8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo
C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8 , -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alqu P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y-alquilo C0-C6 SCN; en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ;
Cada P es independientemente 0, 1 o 2;
Cada n es independientemente 0 ,1,2 , 3 o 4;
Cada q es independientemente un número entero entre 0 y 8 , inclusive; y
Cada m es independientemente un número entero entre 1 y 5, inclusive.
Realización 26. Un compuesto de acuerdo con la Realización 25 en donde X es halógeno, haloalquilo C1-C6 o CN. Realización 27. Un compuesto de acuerdo con la Realización 25 o 26 en donde X es haloalquilo C1-C6 Realización 28. Un compuesto de acuerdo con la Realización 25 o 26 en donde X es halógeno.
Realización 29. Un compuesto de acuerdo con la Realización 25 o 26 en donde X es CN.
Realización 30. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 25 - 29 en donde al menos un R5 se selecciona de alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 O r 6, (=O) y -alquilo C0-C6 S(=O)PR6.
Realización 31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25 - 30 en donde n es 0, 1 o2.
Realización 32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25 - 31 en donde R1 se selecciona de alquilo C1-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,-alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 N r 3R 4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 o R 4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)R4 ,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4 , -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 S(=O)pR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5.
Realización 33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25 - 32 en donde R1 se selecciona de haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 OR3 , y (=O).
Realización 34. Un compuesto que es de Fórmula Ib:
Figure imgf000026_0001
y/o una sal o solvato del mismo, en donde:
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6, -NHS(O)2R6, y CN;
Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3NR3R4 , -alquilo C0-C6 N=NR3 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0 C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)R4,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4 , -alqu OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)PR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, y-alquilo
C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Y se selecciona de-(CH2)m-,-(CH2)m(CH2)m-,-(CH2)mNRl0(CH2)m-, y-(CH2)mS(CH2)m;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6NR6R6 , -alquilo C0-C6 N=NR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 NR6S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R6 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR6 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6 , -alqu OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O)PR6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, y -alquilo
C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
Dos R5 o un R5 y R10 cualesquiera pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ; o
Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, - alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8 , -alquilo C0-C6 N=NR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8,-alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OR8 , (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)R8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8 , -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo
C0-C6 SCN;
Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
R10 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-Ca NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8 , -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8 , -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y-alquilo C0-C6 SCN; en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ;
Cada P es independientemente 0, 1 o 2;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
Cada q es independientemente un número entero entre 0 y 8, inclusive; y
Cada m es independientemente un número entero entre 1 y 5, inclusive.
Realización 35. Un compuesto de acuerdo con la Realización
Figure imgf000028_0001
n donde X es halógeno o haloalquilo C1-C6. Realización 36. Un compuesto de acuerdo con la Realización 34 o 35 en donde X es haloalquilo C1-C6. Realización 37. Un compuesto de acuerdo con la Realización 34 o 35 en donde X es halógeno.
Realización 38. Un compuesto de acuerdo con la Realización
Figure imgf000028_0002
n donde X es CN.
Realización 39. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones precedentes 34-38 en donde al menos un R5 se selecciona de alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 O r 6, (=O) y -alquilo C0-C6 S(=O)PR6
Realización 40. Un compuesto de la Realización 34 que es de Fórmula Ic:
Figure imgf000028_0003
y/o una sal del mismo.
Realización 41. Un compuesto de la Realización 25 que es de Fórmula Id:
Figure imgf000029_0001
y/o una sal del mismo.
Realización 42. Un compuesto de la Realización 41 que es de Fórmula le:
Figure imgf000029_0002
y/o una sal del mismo.
Realización 43. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 40, 41, o 42 en donde X es halógeno o haloalquilo C1-C6.
Realización 44. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 40, 41, 42, o 43 en donde X es haloalquilo C1-C6.
Realización 45. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 40.41.42, o 43 en donde X es halógeno.
Realización 46. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 40, 41 ,o42 en donde X es CN.
Realización 47. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones precedentes 40 - 46 en donde al menos un R5 se selecciona de alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 Or6, (=o ) y -alquilo C0-C6 S(=O)PR6.
Realización 48. Un compuesto de Fórmula If:
Figure imgf000029_0003
y/o una sal o solvato del mismo, en donde:
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6, NO2, -C(=O)NR5R6 , -NHS(O)2R6, y CN;
Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, h NO2, -alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 NR3NR3R4 , -alquilo C0-C6 N=NR3 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-Ca C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR 3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo
C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4, -alquilo C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OR3, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)R4,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4 , -alqu OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)pR4, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, y -alquilo
C0-C6 SCN, en donde cualquiera de los anteriores, excepto por halógeno y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; o
Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
B se selecciona de S(O)p, NR3, O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10;
Z es CR9 o N;
Y se selecciona de-(CH2)m-,-(CH2)mO(CH2)m-,-(CH2)mNR10(CH2)m-, y-(CH2)mS(CH2)m;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, C2-1 üalquinilo, alquilarilo C0-C6, alquilo
C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6NR6R6 , -alquilo C0-C6 N=NR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6 , -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6 , -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 NR6S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R6 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6 , -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6 -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O) p R6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, y -alquilo
C0-C6 SCN, en donde cualquiera de los anteriores, excepto por halógeno y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ; o
Dos R5 o an R5 y R10 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ; o
Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-CeCN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8 , -alquilo C0-C6 N=NR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 O r 8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 n R 8R 8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8 , -alqu OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)pR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo
C0-C6 SCN;
Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
R9 se selecciona de H, C^alquilo, y halógeno;
R10 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, -alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8,-alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, -alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo
C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8 , -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8 ,-alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OR8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8,-alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OC(=)alquilo C0-C6 OR8 , -alquilo C0-C6 OS(=O)R8,-alquilo C0-C6 OS(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 , -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR8) alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8 , -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)pR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y-alquilo C0-C6 SCN; en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R7 ;
Cada P es independientemente 0, 1 o 2;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
Cada q es independientemente un número entero entre 0 y 8, inclusive; y
Cada m es independientemente un número entero entre 1 y 5, inclusive.
Realización 49. Un compuesto de acuerdo con la Realización 49 en donde B se selecciona de S(O)p, NR3 , y O.
Realización 50. Un compuesto de acuerdo con la Realización 48 o 49 en donde B es S(O)p.
Realización 51. Un compuesto de acuerdo con la Realización 48 o 49 en donde B es NR3.
Realización 52. Un compuesto de acuerdo con la Realización 48 o 49 en donde B es O.
Realización 53. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 48 - 52 en donde X es halógeno o haloalquilo C1-C6.
Realización 54. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 48 -53 en donde X es haloalquilo C1-C6.
Realización 55. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 48-53 en donde X es halógeno.
Realización 56. Un compuesto de acuerdo con cualquera de las Realizaciones 48-52 en donde X es CN.
Realización 57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acujerdo con cualquiera de las Realizaciones 1-57 precedentes y/o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 58. Un método para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por Cdc7 que comprende administrar a un sujeto con una necesidad reconocida del mismo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1-56 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, cualquiera de los siguientes:
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2-metilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(1-acetil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de tert-butilo;
4-(1-benzoil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-1-carboxamida;
4- [1-(bencenosulfonil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1-metil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(1-isobutil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-acetilpiperazin-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-[(3-clorofenil)metil]piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isopentilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclopentilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-morfolino-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-2-oxoetil]carbamato de tert-butilo;
5-cloro-4-[1-(piridin-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo;
5- cloro-4-[1-(piridazin-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo;
5-cloro-4-[1-(2-yodobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(3-hidroxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(furan-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-[2-(1H-imidazol-4-il)acetil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(2,4-dimetiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(1-metilimidazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(2,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(1,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiadiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [1-(4-acetilbenzoil)-4-piperidil]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3- [4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]acetamida;
5- doro-4-[1-(4-isopropoxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1S)-2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; N-[4-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]-N-metil-metanosulfonamida; 5-doro-4-[1-(2-dorobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(4-metiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1R)-2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; 5-cloro-4-[1-(3-metilbenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonilmetil)benzoil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-isobutil-4-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-etoxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[1-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]butil]carbamato de tert-butilo;
4- [1-(2-aminopropanoil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidrofuran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2-isopropiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-oxopiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-carboxamida;
4- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-morfolin-2-carboxamida;
N-[[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]carbamato de tert-butilo; 5- doro-4-[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxamida;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-hidroxi-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-bencil-1-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(3,5-dimetil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(hidroximetil)-1-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
2- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida; 5 -cloro-4-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de bencilo;
5- cloro-4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (azepan-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
5- bromo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
6- oxo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
5-yodo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-lH-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-1-carbaldehído;
- [(9aS)-1,3,4,5,7,8,9.9a-octahidropirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - doro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-tiomorfolino-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3 S)-3 -metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-(3-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3R)-3 -fluoropirrolidin-1 -il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(6,6-difluoro-3-azabicido[3.1.0]hexan-3-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (4-tert-butil-1,4-diazepan-1-il)-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[(3S)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-piperazin-1-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-2-ona;
- doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-metilsulfonil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]acetonitrilo;
4- [(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8.8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-4-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-fluorotetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-morfolino-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-fluoro-3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carbonitrilo;
5-cloro-4-(3 -oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(4-tert-butilpiperazin-1-il)-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo;
5- doro-4-morfolin-2-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5 -cloro-4-[(3 S)-3 -isopropilpiperazin-1 -il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(4-fluoro-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-4-fluoro-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3 S)-3 -tert-butilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(5,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-piperazin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
(2S)-4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1,2-dicarboxilato de Ol-tert-butil O2-metilo; (2S)-4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carboxilato de metilo;
4-[(3S)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-cloro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(2S,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(2R, 5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo;
- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(2-tienil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[3-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[3-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3R)-3-(aminometil)-1-piperidil]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3S)-3-(aminometil)-1-piperidil]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- cloro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-fluoro-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- cloro-4-(1,4-oxazepan-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-amino-1-piperidil]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3R)-3-amino-1-piperidil]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-(4-amino-1-piperidil)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- bromo-4-[(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-bromo-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
- doro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(2S)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(2S)-2-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (3-aminoazetidin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidiloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3R)-3-aminoazepan-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3R)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3S)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-aminoazepan-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(4aS,8aS)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)-metil-amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3 S,5R)-3,5-dihidroxi-1-piperidil]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2,6-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
- (3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-4-(2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilamino)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-ilsulfanil-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolin-3-ilmetilamino)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilsulfanil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (azetidin-3-iloxi)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-tetrahidropiran-4-ilpirrolidin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(1R,3S)-3-aminocidopentoxi]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil(tetrahidropiran-4-il)amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-4-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]acetamida;
8-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-oxo-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolinometil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxamida;
4- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-piperazin-1-carboxamida;
5- doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(2,3,3a,5,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]pirrol-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(1-piperidilmetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]azepan-4-ona;
5-doro-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(3R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-9-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
4- (3-amino-4-fluoro-1-piperidil)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-3-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]-2-metil-propanamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-etil-piperidin-4-carboxamida;
5- doro-4-[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2H-pirrolo[2,3-c]pirrol-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-4-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-1,5-naftiridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[etil(tetrahidropiran-4-il)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3S)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3R)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-oxazepan-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona; 4- [(3S)-3-anilino-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3S)-3-amino-3-metil-pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
5- doro-4-(2,5-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(fenoximetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(4-aminofenoxi)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
4-[bencil(metil)amino]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (bencilamino)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(1,9-dioxa-4-azaespiro[5.5]undecan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- benciloxi-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(1-hidroxiciclopropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 4-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[5-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(7-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5,6,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-metil-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[5,8-dimetil-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,4-dimetil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-6-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R,5S)-2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
2-[4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il]acetamida;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-iloxi-1H-pirimidin-6-ona;
2-[(2S)-4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5 -doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2(S)-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2(R)-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2(S)-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2(R)-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6R-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6S-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6S-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6R-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(3-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-l-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-doro-4-piridil)-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona; y
5-doro-4-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona.
En otra realización, el compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de un grupo que consiste en lo siguiente:
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-yodo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-tetrahidrofuran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-isopropiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-fluorotetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-fluoro-3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-morfolin-2-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4-fluoro-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-4-fluoro-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 5- doro-2-(2-doro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 5- cloro-4-(1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-etoxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-(3-oxopiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2-metilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-2-oxoetil]carbamato de tert-butilo; 4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-1-carboxamida;
4- [1-(bencenosulfonil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(1-isobutil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(1-acetil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(1-benzoil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-acetilpiperazin-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(piridin-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo;
5- cloro-4-[1-(piridazin-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo; 5-doro-4-[1-(2-yodobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(3-hidroxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(furan-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-[2-(1H-imidazol-4-il)acetil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(2,4-dimetiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(1-metilimidazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(2,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(1,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiadiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [1-(4-acetilbenzoil)-4-piperidil]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3- [4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]acetamida;
5- doro-4-[1-(4-isopropoxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1S)-2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; N-[4-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]-N-metil-metanosulfonamida; 5-doro-4-[1-(2-dorobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(4-metiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1R)-2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; 5-cloro-4-[1-(3-metilbenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonilmetil)benzoil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[1-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]butil]carbamato de tert-butilo;
4- [1-(2-aminopropanoil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1-metil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-[(3-clorofenil)metil]piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isopentilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclopentilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-isobutil-4-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-morfolino-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-carboxamida;
4- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-morfolin-2-carboxamida;
N-[[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]carbamato de tert-butilo;
5- doro-4-[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1- [5 -doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxamida;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-bencil-1-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(3,5-dimetil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(hidroximetil)-1-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
2- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
5-cloro-4-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
bencil 4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato;
5-cloro-4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (azepan-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
(2R)-1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-1-carbaldehído;
4- [(9aS)-1,3,4,5,7,8,9,9a-octahidropirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- cloro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[3-(hidroximetil)-1 -piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-tiomorfolino-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(6,6-difluoro-3-azabicido[3.1.0]hexan-3-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (4-tert-butil-1,4-diazepan-1-il)-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[(3S)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-cloro-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-2-ona;
- doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(4-metilsulfonil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]acetonitrilo;
- [(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - cloro-4-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carbonitrilo;
-doro-4-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (4-tert-butilpiperazin-1-il)-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-4-[3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3 S)-3 -tert-butilpiperazin-1 -il]-5 -doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-4-(5,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(2S)-4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1,2-dicarboxilato de Ol-tert-butil O2-metilo;
(2S)-4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carboxilato de metilo;
4-[(3S)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(2S,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3R)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(2-tienil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-aminoazepan-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-[rac-(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-1H-pirimidin-6-ona; 4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1,4-oxazepan-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-aminoazepan-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(3S,5R)-3,5-dihidroxi-1-piperidil]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-ilsulfanil-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilsulfanil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(azetidin-3-iloxi)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(1R,3S)-3-aminociclopentoxi]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(1-piperidilmetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]azepan-4-ona;
5-doro-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-oxazepan-6-ona;
4- [(3S)-3-anilino-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)-metil-amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilamino)-1H-pirimidin-6-ona
4- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolin-3-ilmetilamino)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-tetrahidropiran-4-ilpirrolidin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil(tetrahidropiran-4-il)amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-4-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]acetamida;
8-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-oxo-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxamida;
4- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-piperazin-1-carboxamida;
5- doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,5,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]pirrol-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(3R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-9-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
4- (3-amino-4-fluoro-1-piperidil)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-3-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]-2-metil-propanamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-etil-piperidin-4-carboxamida;
5- doro-4-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2H-pirrolo[2,3-c]pirrol-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-4-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-1,5-naftiridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[etil(tetrahidropiran-4-il)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3S)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3R)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona
4-[(3S)-3-amino-3-metil-pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
4- (1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(fenoximetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(4-aminofenoxi)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
4-[bencil(metil)amino]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (bencilamino)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(1,9-dioxa-4-azaespiro[5.5]undecan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- benciloxi-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5 -doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[5-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,4-dimetil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-6-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-iloxi-1H-pirimidin-6-ona;
2- [(2S)-4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo;
5-doro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-fluoro-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(1-hidroxicidopropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-morfolino-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-amino-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(3R)-3-amino-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-(4-amino-1-piperidil)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- (3-aminoazetidin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidiloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3R)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3S)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
- [(4aS,8aS)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; - doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-(2,5-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
-doro-4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 4-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(7-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5,6,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3 -d][1,4]diazepin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3 -metil-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[5,8-dimetil-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-piperazin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3R)-3-(aminometil)-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-(aminometbil)-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-metilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2S)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[(2S)-2-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[6-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6S-fluoro-1,4-diazepan-l-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6R-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3S-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[3R-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5 -doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6S-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6R-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3S-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3R-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2R-metil-5S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2S-metil-5R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolinometil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5 -cloro-2-(3 -fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-doro-4-piridil)-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-hidroxi-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
6- oxo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-5-carbonitrilo; 5-doro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo;
2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(3S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
5- bromo-4-[(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
1- [5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
2- [4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il]acetamida;
5-cloro-4-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-piperazin-1-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona.
Actividad biológica
Los ensayos de células y enzimas de Cdc7 descritos en la sección de Ejemplos adjunta pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, se encontró que los compuestos de la invención eran activos en estos ensayos de Cdc7.
En general, los compuestos de la invención demuestran una IC50 de 5 pM o menos en el ensayo enzimático Cdc7 descrito en este documento, con los compuestos preferidos de la invención que demuestran una IC50 de 1 pM o menos, los compuestos más preferidos de la invención que demuestran una IC50 de 500 nM o menos y los compuestos más preferidos de la invención que demuestran una 1C50 de 200 nM o menos.
En general, los compuestos de la invención demuestran una IC50 de 10 pM o menos en el ensayo de células Cdc7 descrito en este documento, con los compuestos preferidos de la invención que demuestran una IC50 de 5 pM o menos, los compuestos más preferidos de la invención demuestran una IC50 de 1 pM o menos, y los compuestos más preferidos de la invención demuestran una IC50 de 500 nM o menos.
Composiciones farmacéuticas
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define aquí anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en este documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del individuo tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más de manera adecuada de 0.5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
Cabe señalar que la dosificación y los regímenes de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir la administración de dosis únicas o múltiples, es decir, QD (una vez al día), BID (dos veces al día), etc., durante un período de tiempo particular (días u horas). Debe entenderse además que para cualquier sujeto o paciente particular, los regímenes de dosificación específicos pueden necesitar ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, las dosis se pueden ajustar basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente solicitud abarca el escalamiento de la dosis intrapaciente según lo determine el experto en la técnica. Los procedimientos y procesos para determinar las dosificaciones y regímenes de dosificación apropiados son bien conocidos en la técnica relevante y los expertos en la técnica los determinarían fácilmente. Como tal, un experto en la técnica apreciaría y reconocería fácilmente que los rangos de dosificación establecidos en este documento son solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento.
Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de tal manera que se reciba una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Usos y aplicaciones terapéuticas
La condición mencionada en la definición de compuesto anterior excluye ciertos compuestos que no son nuevos, pero el uso de estos compuestos en cualquiera de los métodos terapéuticos o terapias de combinación definidos en este documento todavía está incluido en la presente invención.
La presente invención proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de Cdc7.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la enzima Cdc7 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que la actividad de Cdc7 está implicada en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define aquí.
La presente invención proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí.
La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita de tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica. como se define aquí.
La presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita de tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como se define en este documento para uso en terapia.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es cáncer humano.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento para uso en la inhibición de la actividad de la enzima Cdc7.
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento para uso en la inhibición de la actividad de la enzima Cdc7.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. De manera adecuada, el medicamento se utiliza en el tratamiento de cánceres humanos.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima Cdc7.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de Cdc7.
El término "trastorno proliferativo" se usa indistintamente en este documento y se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células anormales o excesivas que no es deseada, tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premalignas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo, pero sin limitarse a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.
Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen una aplicación particular en el tratamiento de cánceres humanos (en virtud de su inhibición de la actividad de la enzima Cdc7).
El efecto anticanceroso puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la diseminación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de las células tumorales a las estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).
En una realización particular de la invención, la afección proliferativa que se va a tratar es el cáncer.
Rutas de administración
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual transdérmico (incluyendo, por ejemplo, por un parche, apósito, etc.); transmucoso (incluyendo, por ejemplo, por un parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante el implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Terapias combinadas
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en este documento puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a- reductasa tal como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (Sk I-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasas de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3 -morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia de factores de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa CSF-1R, inhibidores de quinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), compuestos tales como los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, W o 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];
(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) metodologías de terapia génica, incluidos, por ejemplo, metodologías para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, metodologías de GDEPT (terapia pro-fármaco enzimática dirigida a genes) tales como aquellas que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y metodologías para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) metodologías de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, metodologías ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas tales como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, metodologías para disminuir la T -anergia celular, metodologías que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, metodologías que usan líneas de células tumorales transfectadas con citocinas y metodologías que usan anticuerpos antiidiotípicos.
En una realización particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en este documento puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia.
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito aquí anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define aquí anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. y otro agente antitumoral.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de una afección proliferativa, tal como el cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se define aquí anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente.
En este documento, cuando se utiliza el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a una administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que pierda el efecto beneficioso de la combinación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente)., en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en el presente documento.
Por conveniencia, aquí se utilizan las siguientes abreviaturas comunes:
Boc para ferf-butiloxicarbonilo
DAST para trifluoruro de trifluoruro de dietilaminosulfuro
DBU para 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCE para 1,1-dicloroetano
DCM para diclorometano
DEA para dietanolamina
DIPEA para W,W-diisopropiletilamina, base de Hunig
DMA para W,W-dimetilacetamida
DMAP para 4-(dimetilamino) piridina
DMF para W,W-dimetilformamida
DMSO para dimetilsulfóxido.
h para horas
hAt U para N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio
HBTU para Hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)-N,N-dimetilmetaniminio
HPLC para Cromatografía líquida de alta presión.
IPA para alcohol isopropílico
LCMS para Cromatografía líquida-Espectrometría de masas.
mCPBA para ácido meta-cloroperoxibenzoico
MI para Ion molecular
Min para minutos
MW para microondas
NBS para W-bromosuccinamida
NCS para W-clorosuccinamida
NIS para W-yodosuccinamida
NMM para N- metilmorfolina
NMP para 1 -metil-2-pirrolidinona
RMN para Resonancia Magnética Nuclear.
Pd(dppf)2Cl2 para [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(dba)2 para bis(dibencilidenoacetona)paladio
RT para Tiempo de Retención.
SCX-2 para un sorbente a base de sílica con un grupo funcional ácido propilsulfónico químicamente unido
SFC para cromatografía de fluidos supercríticos
TBAF para fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS para terc-butildimetilsililo
TFAA para anhídrido trifluoroacético
TFA para ácido trifluoroacético
THF para tetrahidrofurano
Métodos generales: RMN
Los espectros de RMN de protones se registraron usando una máquina Bruker AMX-300 RMN a 300 MHz, una máquina Bruker AMX-400 RMN a 400 MHz o una máquina Bruker Avance 500 a 500 MHz. Los desplazamientos se informaron en valores de ppm en relación con un patrón interno de tetrametilsilano (TMS) o disolvente prótico residual. Se utilizaron las siguientes abreviaturas para describir los patrones de división: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), dd (doble doblete), dt (doble triplete), br (ancho).
Métodos generales: Métodos LCMS
Método: LCMS6
El método LCMS6 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 |jl a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 2.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 0.65 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%:5% de acetonitrilo durante 0.4 min. Estas condiciones se mantuvieron durante 0.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 3.95 minutos en total.
Método: 1LCMS1
El método 1LCMS1 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 85%: metanol al 15% aumentando hasta agua al 15%: metanol al 85% durante 4.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 85%: 15% metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 1LCMS5
El método 1LCMS5 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó entre 210 nm y 400 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 85%: metanol al 15% aumentando gradualmente hasta agua al 15%: metanol al 85% durante 4.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 1 min antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 85%: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 1LCMS6
El método 1LCMS6 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó entre 210 nm y 400 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 85%: metanol al 15% aumentando gradualmente hasta agua al 15%: metanol al 85% durante 3 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 2.5 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 85%: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 1LCMS12
El método 1LCMS12 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó entre 210 nm y 400 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 0.5 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 1LCMS13
El método 1LCMS13 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó entre 210 nm y 400 nm. El espectrómetro de masas fue un micromasa ZQ de Waters que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 2.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 3 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 18 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.2 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 1LCMS15
El método 1LCMS15 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro de 5 micrómetros, C18, 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l de una solución a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua pH 10 (solución de amoniaco al 35% (ac.) 0.3 ml/l) y metanol (solución de amoniaco al 35% (ac.) 0.3 ml/l). La elución se inició con agua al 85%: metanol al 15% aumentando gradualmente hasta agua al 15%: metanol al 85% durante 4.5 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 85%: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 2LCMS1
El método 2LCMS1 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro de 5 micrómetros, C18, 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua pH 10 (solución de amoniaco al 35% (ac) 0.3 ml/l) y metanol (solución de amoniaco al 35% (ac) 0.3 ml/l). La elución se inició a agua al 85%: metanol al 15% aumentando hasta agua al 15%: metanol al 85% durante 4.5 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 85%: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 4LCMS1
El método 4LCMS1 empleó un manipulador de líquidos Alliance e2695 y un SFO con un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó a 254 nm y una matriz entre 210-600 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Acquity SQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 j l a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 0.5 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 4LCMS2
El método 4LCMS2 empleó un manipulador de líquidos Alliance e2695 y un SFO con un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó a 254 nm y una matriz entre 210-600 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Acquity SQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 pl a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 10 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 0.5 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 12 minutos en total.
Método: 4LCMS5
El método 4LCMS5 empleó un manipulador de líquidos Alliance e2695 y un SFO con un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó a 254 nm y una matriz entre 210-600 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Acquity SQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 pl a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% y se mantuvo así durante 2 min antes de aumentar gradualmente hasta agua al 50%: acetonitrilo al 50% durante 3 minutos. A continuación, se elevó hasta un agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 0.5 min. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 min para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 5LCMS1
El método 5LCMS1 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó a 254 nm y una matriz entre 210­ 600 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 pl a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 0.5 minutos antes de que el nivel de eluyente volviera a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Método: 5LCMS5
El método 5LCMS5 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2998. La detección se realizó a 254 nm y una matriz entre 210­ 600 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una columna C18 SunFire, tamaño de poro de 5 micrómetros, de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 pl a una concentración máxima de 1 mg/ml. La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y acetonitrilo contenían ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició con agua al 95%: acetonitrilo al 5% y se mantuvo así durante 2 min antes de aumentar gradualmente hasta agua al 50%: acetonitrilo al 50% durante 3 minutos. A continuación, se elevó hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 0.5 min. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 min para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Métodos generales: HPLC preparativa
Las muestras purificadas por cromatografía líquida de alto rendimiento dirigida por espectrometría de masas emplearon las siguientes condiciones.
Método A
El método A empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector UV Waters 2487 (longitud de onda única 254 nm). El espectrómetro de masas fue un Waters micromass ZQ y la columna utilizada fue un Waters SunFire, tamaño de poro de 5 |jm, C18 de dimensiones 50 x 19 mm. El volumen de inyección fue de hasta 500 |jl de solución a una concentración máxima de 50 mg/ml. La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.1%. La tasa de flujo de eluyente fue de 25 ml/min usando agua al 95%, acetonitrilo al 5%, cambiando linealmente durante 5.3 minutos a acetonitrilo al 95%, agua al 5% y manteniendo durante 0.5 minutos. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 30 segundos.
Método B
El método B empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de matriz de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro de 5 micrómetros, C18, 50 x 19 mm. El volumen de inyección fue seleccionado por el usuario y puede ser de hasta 500 j l de la solución (máx. 50 mg/ml). La tasa de flujo fue de 25 ml/min y las fases móviles de agua pH 10 (solución de amoniaco (ac) al 35% 0.3 ml/l) y acetonitrilo (solución de amoniaco (ac) al 35% 0.3 ml/l). La elución se inició en agua al 95%: acetonitrilo al 5% aumentando hasta agua al 5%: acetonitrilo al 95% durante 5.30 minutos. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones iniciales de agua al 95%: acetonitrilo al 5% durante 0.6 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Síntesis
En este documento se describen varios métodos para la síntesis química de compuestos de 2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 5,6-sustituidos de la presente solicitud. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de diversas formas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente solicitud y las reivindicaciones. Tales métodos alternativos y modificaciones deben entenderse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y reivindicaciones. Por consiguiente, debe entenderse que los métodos expuestos en las siguientes descripciones, esquemas y ejemplos están destinados para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación.
En una metodología (Esquema 1), los compuestos de fórmula [F1-3] se preparan mediante la reacción de un compuesto de éster p-cetopropílico 3-sustituido de fórmula [F1-1] en una reacción de condensación utilizando un derivado de piridin-4-carboximidamida sustituido adecuado de fórmula general [F1-2] en un disolvente polar tal como metanol o t Hf en presencia de una base tal como metóxido de sodio o DBU. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura, ya sea mediante calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de fórmula general [F1-5] se preparan mediante la reacción de un agente de halogenación como NCS o NBS en un disolvente polar como DMF o THF y una base como Et3N o DIPEA a temperatura ambiente. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Alternativamente, los compuestos de fórmula [F1-5] se preparan mediante la reacción de un compuesto de éster pcetopropílico 2,3-disustituido de fórmula [F1-4] en una reacción de condensación utilizando un derivado de piridin-4-carboximidamida sustituido adecuado de fórmula general [F1-2] en un disolvente polar tal como metanol o THF en presencia de una base tal como metóxido de sodio o DBU. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura, ya sea mediante calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
En los casos en los que el sustituyente R2 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar, tal como un tert-butiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F1-5] pueden ser desprotegidos mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se puede purificar mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000064_0001
Por ejemplo, síntesis de 5-cloro-6-piperidin-4-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2)
Figure imgf000064_0002
4-[6-oxo-2-(4-piridM)-1H-pirimidin-4-il] piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1-001)
Se añadió clorhidrato de piridin-4-carboximidamida (0.30 g, 2 mmol) a un matraz de fondo redondo y se añadieron metanol (5 ml) y metóxido de sodio (0.152 g, 4 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió éster tert-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0.59 g, 2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con diisopropiléter para proporcionar un sólido de color gris. Este se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.12 g, 17% de rendimiento). LCMS: RT: 3.08 min, MI 357, Método (4LCMS1).
Figure imgf000064_0003
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il] piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1)
Se disolvió 4-[6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (1-001) (0.107 g, 0.3 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió trietilamina (0.084 ml, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se trató con NCS (0.048 g, 0.36 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, se recolectó en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtener una goma de color marrón. El residuo se purificó por HPLC (Método A) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g, 42% de rendimiento). LCMS: RT 3.70 min, MI 389/391, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.70 (2 H, dd, J = 1,6, 4.5 Hz), 7.98 (2 H, dd, J = 1,6, 4.5 Hz), 4.01 (2 H, s), 3.18 (1 H, m), 2.74 (2 H, br), 1.66 (4 H, m), 1.33 (9 H, s).
Figure imgf000065_0001
5-Cloro-6-piperidin-4-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2)
Se suspendió 4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1) (0.039 g, 0.1 mmol) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido blanco. Este se disolvió en metanol y se absorbió en una columna SCX. La columna se lavó con DCM (4 ml) y metanol (4 ml). A continuación, el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.01 g, rendimiento del 33%). LCMS: RT 0.69 min, MI 291, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.61 (2 H, dd, J = 1,6, 4.5 Hz), 8.09 (2 H, dd, J = 1,6, 4.5 Hz), 3.36 (2 H, m), 3.04 (2 H, m), 2.68 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.03 (2 H, m), 1.84 (2 H, m).
Figure imgf000065_0002
2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (1-002)
Se añadió clorhidrato de piridin-4-carboximidamida (0.83 g, 5.26 mmol) a un matraz de fondo redondo y se añadieron metanol (20 ml) y DBU (1.56 g, 5.26 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió éster etílico del ácido 3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (1.0 g, 4.99 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (15 ml), luego la mezcla se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (1.02 g, rendimiento del 80%). LCMS: RT 2.6 min, MI 258, Método (4LCMS2); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 512.72 (1 H, s), 8.77 (2 H, m), 8.10 (2 H, m), 6.36 (1 H, s), 3.94 (4 H, m), 2.78 (1 H, m), m), 1.82 (4 H, m).
Figure imgf000065_0003
5-Bromo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (3)
Se disolvió 2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (1-002) (0.772 g, 3.0 mmol) en DCM (10 ml) y trietilamina (0.84 ml, 6.0 mmol) añadido. La mezcla de reacción se trató con NBS (0.8 g, 4.5 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, se recolectó en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtener una goma de color marrón. El residuo se purificó por HPLC (Método A) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.95 g, rendimiento del 94%). LCMS: RT 2.69 min, método MI 335/337 (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.28 (1 H, s), 8.64 (2 H, dd, J = 4,5, 1.7 Hz), 7.93 (2 H, dd, J = 4,5, 1.6 Hz), 3.82 (2 H, dd, J = 11,3, 3.5 Hz), 3.32 (2 H, t, J = 11.0 Hz), 3.21 (1 H, m, parcialmente oscurecido por el agua), 1.77 (2 H, tt, J = 12,4, 6.3 Hz), 1.49 (2 H, d, J = 10.9 Hz).
Figure imgf000065_0004
5-Yodo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (4)
Se disolvió 2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (1-002) (0.772 g, 3.0 mmol) en DCM (10 ml) y trietilamina (0.84 ml, 6.0 mmol) añadido. La mezcla de reacción se trató con NIS (1.01 g, 4.5 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, se recolectó en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtener una goma de color marrón. El residuo se purificó por HPLC (Método A) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: RT 2.85 min, MI 384, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 513.28 (1 H, m), 8.77 (2 H, dd, J = 4,5, 1.6 Hz), 8.10 (2 H, dd, J = 4,5, 1.6 Hz), 3.98 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J = 11.0 Hz), 3.28 (1 H, m), 1.91 (2 H, m), 1.64 (2 H, m).
Síntesis de 5-fluoro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (5)
Figure imgf000066_0001
Síntesis de metil éster del ácido 2-fluoro-3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (1-003)
Se disolvió éster metílico del ácido 3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (0.4 g, 2.0 mmol) en acetonitrilo y se añadió Selectfluor (0.78 g, 2.20 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el aceite de color amarillo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: ciclohexano 3: 7) para dar el compuesto del título (0.38 g, 86% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55.25 (1H, d), 4.32 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.18 (1H, m), 1.75 (4H, m).
Figure imgf000066_0002
Síntesis de 5-fluoro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (5)
Se pesó éster metílico del ácido 2-fluoro-3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (1-003) (0.140 g, 0.640 mmol) en un matraz de fondo redondo y luego se añadieron metanol (5 ml) y se DBU (0.300 g, 2.00 mmol). La mezcla de reacción se trató con piridin-4-carboxamidina (0.121 g, 1.00 mmol) y la solución resultante se calentó a 50°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con una solución saturada de citrato de sodio (10 ml). Las fases orgánicas se separaron y se evaporaron bajo presión reducida para producir un sólido blanco. Este se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (Método A) para producir un sólido blanco. Este se trituró con éter dietílico y se filtró, lavando con éter dietílico (5 ml) para producir el compuesto del título (0.05 g, rendimiento del 28%) como un sólido blanco. LCMS: RT 2.28 min, MI 276, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 513.46 (1 H, s), 8.77 (2 H, dd, J = 4,5, 1.7 Hz), 8.03 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 3.95 (2 H, d, J = 10.9 Hz), 3.48 (2 H, t, J = 11.0 Hz), 3.19 (1 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 1.63 (2 H, d, J = 13.0 Hz).
Figure imgf000066_0003
Síntesis de tert-butil éster del ácido 3-(2-metoxicarbonil-acetil)-pirrolidin-1-carboxílico (1-004)
Se añadió cloruro de tionilo (0.16 ml, 2.4 mmol) a una solución agitada de éster 1 -tert-butílico del ácido pirrolidin-1,3-dicarboxílico (0.43 g, 2.0 mmol), DMAP (0.61 g, 5.0 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min, luego se añadió ácido de Meldrum (0.58 g, 4.0 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución HCl 2 N (acuoso) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y se calentó hasta reflujo durante 6 h. La purificación mediante cromatografía en columna (0-10% DCM: MeOH) dio el compuesto del título (0.27 g, 44% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 53.75 (3 H, s), 3.46 (2 H, s), 3.41 (3 H, m), 3.36 (2 H, m), 2.11 (2 H, m), 1.52 (9 H, s).
Figure imgf000067_0001
Síntesis de metil éster del ácido 3-(2-isopropil-tetrahidro-piran-4-il)-3-oxo-propiónico (1-005)
Se añadió cloruro de tionilo (0.65 ml, 9.0 mmol) a una solución agitada de ácido 2-isopropil-tetrahidropiran-4-carboxílico (0.31 g, 1.8 mmol) en DCM (2 ml) y DMF (0.1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas y luego se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron DCM (4 ml) y piridina (0.32 ml, 4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió ácido de Meldrum (0.403 g, 3.6 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución HCl 2 N (acuoso) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y se calentó hasta reflujo durante 6 h. A continuación, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.110 g, rendimiento del 27%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): como una mezcla de diastereómeros 54.48 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.15 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.20 (6 H, m).
Figure imgf000067_0002
Síntesis de metil éster del ácido 3-Oxo-3-(tetrahidro-piran-3-il)-propiónico (1-006)
Se añadió cloruro de tionilo (0.17 ml, 2.4 mmol) a una solución agitada de ácido tetrahidropiran-3-carboxílico (0.26 g, 2.0 mmol) en DCM (4 ml) y DMF (0.1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se añadió ácido de Meldrum (0.576 g, 4.0 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución HCl 2 N (acuoso) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y se calentó hasta reflujo durante 6 h. Después, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.27 g, rendimiento del 75%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de etil éster del ácido 3-(4-fluoro-tetrahidro-piran-4-il)-3-oxo-propiónico (1-008)
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Síntesis de metil éster del ácido 4-fluoro-tetrahidro-piran-4-carboxílico (1-007)
Se enfrió una solución de diisopropilamina (2.95 ml, 21.0 mmol) en THF (25 ml) hasta -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (13.6 ml, 21.0 mmol de una solución 1.6 M en hexanos) durante un período de 10 minutos y la mezcla se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos, luego la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, luego se añadió gota a gota durante 10 min hasta obtener una solución de éster metílico del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (2.83 g, 20.0 mmol) en THF (30 ml) a -78°C manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos y luego se calentó hasta 0°C durante 30 minutos antes de volver a enfriar hasta -78°C. Se añadió gota a gota una solución de N-fluorobencenosulfonimida (6.30 g, 20.0 mmol) en THF (25 ml) durante 5 minutos. Se dejó agitar la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas y luego se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite de color marrón que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1:9 de éter dietílico:ciclohexano a 1:1 de éter dietílico:ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.66 g, rendimiento del 20.3%) como un líquido de color amarillo.
Síntesis de etil éster del ácido 3-(4-fluoro-tetrahidro-piran-4-il)-3-oxo-propiónico (1-008)
Se enfrió hexametil disilazida de sodio (1.54 ml, 1.4 mmol de una solución 1 M en THF) a -78°C antes de la adición gota a gota de acetato de etilo (0.135 ml, 1.5 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido 4-fluoro-tetrahidro-piran-4-carboxílico (1-007) (0.227 g, 1.4 mmol) en THF (2 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 3 horas y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 15 horas y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.24 g, rendimiento del 77%) como un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de tert-butil éster del ácido 3-(2-etoxicarbonil-acetil)-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico (1-010)
Figure imgf000068_0001
Síntesis de 1-tert-butil éster 3-metil éster del ácido 3-fluoro-piperidin-1,3-dicarboxílico (1-009)
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anterior partiendo de 1-tert-butil éster 3-etil éster del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico, para dar el compuesto del título (0.33 g, 6% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de tert-butil éster del ácido 3-(2-etoxicarbonil-acetil)-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico (1-010).
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anterior partiendo de 1-tert-butil éster 3-metil éster del ácido 3-fluoropiperidin-1,3-dicarboxílico (1-009), para dar el compuesto del título (0.38 g, rendimiento del 100%).) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (1-012)
Figure imgf000068_0002
Síntesis de 1-tert-butil éster 4-etil éster del ácido 4-fluoro-piperidin-1,4-dicarboxílico (1-011)
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anterior partiendo del 1-tert-butil éster 4-etil éster del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico, para dar el compuesto del título (0.8 g, rendimiento del 94%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (1-012).
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anterior partiendo de 1-tert-butil éster 4 etil éster del ácido piperidin-4-fluoro-piperidin-1,4-dicarboxílico (1-011), para dar el compuesto del título (0.74 g, 100% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema [1]:
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
En una metodología (Esquema 2), los compuestos de fórmula [F2-3] se prepararon mediante la reacción de malonato de dimetilo [F2-1] en una reacción de condensación utilizando un derivado de piridin-4-carboximidamida sustituido adecuado de fórmula general [F2-2] en un disolvente polar tal como metanol o THF en presencia de una base tal como metóxido de sodio, tert-butóxido de potasio o DBU. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura, ya sea mediante calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de fórmula general [F2-4] se prepararon mediante la reacción de un agente halogenante tal como el oxicloruro de fósforo a alta temperatura. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante la adición de agua seguida de la adición de una base tal como hidróxido de sodio acuoso, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante extracción líquido-líquido y el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, cromatografía preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de fórmula general [F2-6] se preparan en una reacción del tipo de sustitución aromática nucleofílica utilizando una amina adecuada de fórmula general [F2-5], y una base tal como Et3N o NaH en un disolvente polar tal como etanol, butanol, DMA o DMF a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los compuestos de fórmula general [F2-7] se prepararon mediante la reacción de derivados de 4-cloro-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F2-6] con una base acuosa tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los compuestos de fórmula general [F2-8] se prepararon mediante la reacción de derivados de 2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F2-7] con un agente halogenante tal como NCS o NBS en un disolvente tal como DMF o THF y una base tal como Et3N o DIPEA a temperatura ambiente. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquidolíquido, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000072_0001
Por ejemplo, síntesis de 5-cloro-4-(1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (26)
Figure imgf000073_0001
Síntesis de 2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4,6-diona (2-001)
A una mezcla agitada de clorhidrato de 4-amidinopiridina (10.0 g, 63.5 mmol) y malonato de dimetilo (8.40 g, 63.5 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió DBU (38.6 g, 253 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución de color naranja resultante se evaporó bajo presión reducida y la goma resultante se disolvió en ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se enfrió mediante la adición de hielo y luego se neutralizó mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio (ac) (35% p/p) para dar una solución clara, de color amarillo. Se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó un pH 6 y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (7.3 g, rendimiento del 61%). LCMS: RT 1.38 min, MI 190, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 512.05 (2H, br s), 8.76 (2H, d), 8.04 (2H, d), 5.60 (1H, s).
Figure imgf000073_0002
Síntesis de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (2-002)
A una solución agitada de oxicloruro de fósforo (50 ml) se le añadió 2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4,6-diona (2-001) (5.20 g, 27.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche para dar una mezcla de reacción negra. El exceso de cloruro de fosforilo se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar una goma negra. Se añadió agua gota a gota, mientras se agitaba vigorosamente con una varilla de vidrio, para dar una solución negra que se neutralizó con una solución de hidróxido de amonio (acuoso) (35% p/p). La mezcla gris resultante se extrajo con DCM y los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.16 g, rendimiento del 83%) como un polvo marrón. LCMS: RT 3.57 min, MI 226, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.82 (2H, d), 8.27 (2H, d), 7.41 (1H, s).
Figure imgf000073_0003
Síntesis de 4-cloro-6-piperidin-1-il-2-piridin-4-il-pirimidina (2-003)
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (2-002) (1.00 g, 4.42 mmol), piperidina (0.40 g, 4.70 mmol), trietilamina (1.00 g, 10.0 mmol) y n-butanol (20 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar una goma de color marrón que se lavó con agua y se extrajo con diclorometano, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un semisólido color marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (0-50% de EtOAc: ciclohexano) dio el compuesto del título (0.4 g, 33% de rendimiento). LCMS: RT 3.65 min, MI 275, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.73 (2 H, m), 8.20 (2 H, d), 6.49 (1 H, s), 3.65 (4 H, m), 1.68 (6 H, m).
Figure imgf000073_0004
Síntesis de 6-piperidin-1-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2-004)
Una suspensión de 4-cloro-6-piperidin-1-il-2-piridin-4-il-pirimidina (2-003) (0.349 g, 1.27 mmol) en hidróxido de sodio (0.250 g, 6.25 mmol) en agua (20 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y la fase orgánica se recolectó y se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (Método A) para dar el compuesto del título (0.03 g, rendimiento del 9%). Lc Ms : Rt 3.73 min, MI 275, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58.82 (2H, d), 8.19 (2H, d), 5.53 (1 H, s), 3.67 (4 H, m), 1.69 (6 H, m).
Figure imgf000074_0001
Síntesis de 5-cloro-4-(1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (26)
Una mezcla de 6-piperidin-1-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2-004) (0.027 g, 0.105 mmol) y trietilamina (0.037 g, 0.360 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente y se añadió N-clorosuccinamida (0.023 g, 0.172 mmol). La mezcla se dejó agitar durante la noche. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar un residuo de color marrón que se cargó en un cartucho SCX y se lavó con MeOH, luego el producto se eluyó con amoniaco/metanol 2 M. El eluyente amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (5 ml), seguido de una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml) y la mezcla se agitó y luego se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.018 g, rendimiento del 58%) LCMS: RT 3.25 min, MI 291, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.83 (2H, d), 8.21 (2H, d), 3.81 (4H, m), 1.74 (6H, m).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema 2:
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Esquema 3
En una metodología (esquema 3), los compuestos de fórmula general [F3-3] se prepararon mediante la reacción de un compuesto de fórmula general [F3-1] con un cloruro de acilo de fórmula general [F3-2] en un disolvente aprótico polar tales como DMA, DMF o NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM para producir el derivado N-acilado de fórmula general [F3-3], Método A. Después de la reacción, típicamente con una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó por cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En otra metodología, los compuestos de fórmula general [F3-5] se prepararon mediante la reacción de un compuesto de fórmula general [F3-1] con un ácido carboxílico de fórmula general [F3-4] con un agente de acoplamiento adecuado tal como HBTU o HATU. en un disolvente aprótico polar tal como DMA o DMF en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM para producir el derivado N-acilado de fórmula general [F3-5], Método B. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En otra metodología, los compuestos de fórmula general [F3-7] se prepararon mediante la reacción de un compuesto de fórmula general [F3-1] con un isocianato de fórmula general [F3-6] en un disolvente aprótico tal como DCM, DMA o DMF a temperatura ambiente o alta temperatura para producir el derivado de urea de fórmula general [F3-7], Método C. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquidolíquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante columna instantánea cromatografía, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En otra metodología, los compuestos de fórmula general [F3-9] se prepararon mediante la reacción de un compuesto de fórmula general [F3-1] con un cloruro de sulfonilo de fórmula general [F3-8] en un disolvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base amina tal como Et3N, DIPEA, NMM o piridina a temperatura ambiente o alta temperatura para producir el derivado de N-sulfonamida de fórmula general [F3-9], Método D. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En otra metodología, los compuestos de fórmula general [F3-11] se prepararon mediante la reacción de un compuesto de fórmula general [F3-1] con un anhídrido de ácido de fórmula general [F3-10] en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente o alta temperatura para producir el derivado de amida de fórmula general [F3-11], Método E. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
En otra metodología, los compuestos de fórmula [F3-13] se prepararon mediante una reacción de tipo aminación reductora de un derivado de aldehído o cetona de fórmula general [F3-12] con un derivado de amina de fórmula general [F3-1] con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o un reactivo de borohidruro soportado en ácido acético y un solvente prótico polar tal como MeOH o EtOH para producir el derivado N-alquilado de fórmula general [F3-13], Método F. Después de la reacción, típicamente mediante extracción líquidolíquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
En los casos en los que el sustituyente R2 o R3 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar, tal como un tert-butiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F3-3], [F3-5], [F3-7], [ F3-9], [F3-11] se pueden desproteger mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente. Después del tratamiento de la reacción, típicamente mediante extracción líquido-líquido o purificación mediante captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo podría purificarse mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Esquema 3
Método A
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Por ejemplo, síntesis de 5-cloro-4-[1(2-metilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (34), Método A
Figure imgf000077_0002
A una suspensión de 5-cloro-6-piperidin-4-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2) (0.02 g, 0.07 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (0.007 g, 0.07 mmol), seguido de una solución de cloruro de isopropanoilo (0.008 g, 0.075 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar un sólido que se purificó por HPLC preparatoria (Método A) para dar el compuesto del título (2.47 mg, rendimiento del 10%). LCMS: RT 2.66 min, MI 361, Método (Lc Ms 6). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 513.44 (s, 1 H), 8.87 (d, 2 H), 7.92 - 8.33 (m, 2 H), 4.87 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 3.46 (tt, 1 H), 3.23 (s, 1 H), 2.88 (p, 1 H), 2.72 (t, 1 H), 1.80 -2.00 (m, 4 H), 1.18 (dd, 6 H).
Por ejemplo síntesis de fe/f-butil-N-[2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-2-oxo-etil] carbamato (35), Método B
Figure imgf000077_0003
Se añadió DIPEA (0.065 ml, 0.5 mmol) a una mezcla de HBTU (0.056 g, 0.15 mmol) y N-(tert-butoxicarbonil)glicina (0.19 g, 0.11 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y luego se agregó una mezcla de 5-cloro-6-piperidin-4-il-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (2) (0.03 g, 0.10 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (5.5 mg, rendimiento del 12%) LCMS: RT 4.43 min, MI 446, Método (1Lc Ms 1). Por ejemplo síntesis de 4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1-H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-1-carboxamida (36), Método C
Figure imgf000077_0004
Se añadió isopropilisocianato (3 gotas de una pipeta de vidrio) a una mezcla de 5-cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (2) (0.02 g, 0.062 mmol) en d CM (10 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (2.9 mg, rendimiento del 14%). LCMS: RT 2.53 min, MI 376, Método (1LCMS1). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58.70 - 8.83 (m, 1 H), 8.04 - 8.20 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 3.96 (p, 1 H), 3.46 (ddd, 1 H), 2.96 (td, 2H), 1.75 - 2.12 (m, 4H), 1.20 (d, 6H).
Por ejemplo síntesis de 4-[1-(bencenosulfonil)-4-piperidil]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (37), Método D
Figure imgf000078_0001
Se añadió trietilamina (0.013 ml, 0.092 mmol) a una mezcla de 5-cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (2) (0.02 g, 0.062 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de cloruro de bencenosulfonilo (16.4 mg, 0.093 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (Método A) para dar el compuesto del título (13.6 mg, 45% de rendimiento). LCMS: RT 3.49 min, MI 431, Método (4LCMS1).
Por ejemplo síntesis de 5-cloro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona (38), Método E
Figure imgf000078_0002
Una mezcla de 5-cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (2) (0.05 g, 0.137 mmol) en TFA (5 ml) y TFAA (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (Método A) para dar el compuesto del título (13.6 mg, 45% de rendimiento). RT 3.39 min, MI 387, Método (1LCMS1).
Por ejemplo síntesis de 5-cloro-4-(1-isobutil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (39): Método F
Figure imgf000078_0003
A una solución de 5-cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (2) (0.01 g, 0.34 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) se añadió isopropilcarboxaldehído (0.5 ml, 0.7 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas para dar una solución de color marrón homogénea transparente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.35 g, 1.65 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar un residuo de color marrón. La mezcla de reacción cruda se cargó en un cartucho SCX y se lavó con MeOH, luego el producto se eluyó con amoniaco/metanol 2 M. El eluyente amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (64 mg, rendimiento del 50%) como un sólido marrón. LCMS: RT 1.64 min, MI 347, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58.57 -8.46 (m, 2H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 3.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.44 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 12.7, 12.2, 2.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 2.27 -2.13 (m, 1H)), 2.06 - 1.97 (m, 2 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema [3]:
Figure imgf000079_0001
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Figure imgf000086_0001
Esquema 4
En una metodología (Esquema 4), los compuestos de fórmula general [F4-3] se prepararon mediante la reacción de un derivado de a-halo-malonato de fórmula general [F4-2] en una reacción de condensación utilizando un derivado de piridin-4-carboximidamida sustituida adecuada de fórmula general [F4-1] en un disolvente polar tal como metanol o THF en presencia de una base como metóxido de sodio, tert-butóxido de potasio o DBU. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura, ya sea mediante calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquidolíquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de fórmula general [F4-4] se prepararon mediante la reacción de un derivado de 5-halo-2-piridin-4-il-1H-pirimidin-4,6-diona de fórmula general [F4-3] con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo a alta temperatura. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante la adición de agua seguida de la adición de una base tal como hidróxido de sodio acuoso, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante extracción líquido-líquido y el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de fórmula general [F4-5] se prepararon mediante una reacción de hidrólisis de un derivado de 4,5,6-halo-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F4-4] con un ácido mineral tal como HCl o H2SO4 o una base acuosa tal como NaOH a alta temperatura. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los compuestos de fórmula general [F4-7] se prepararon mediante la reacción de derivados de 5,6-dicloro-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F4-5] en una reacción de tipo de sustitución aromática nucleofílica utilizando una amina adecuada de fórmula general [F4-6], y una base tal como Et3N o NaH, o un ácido mineral tal como HCl, en un disolvente polar tal como etanol, butanol, dioxano, DMA o DMF a alta temperatura calentando térmicamente o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En los casos en los que el sustituyente R2 o R3 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar tal como un tert-butiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F4-8] se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido. tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente, como se ejemplifica en el Esquema 1. Después del procesamiento de la reacción, típicamente por extracción líquido-líquido o purificación por capturaliberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000087_0001
Por ejemplo síntesis de 5-doro-4-morfolino-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (89)
Figure imgf000087_0002
Síntesis de 5-cloro-2-piridin-4-il-1H-pirimidin-4,6-diona (4-001)
Una mezcla de clorhidrato de 4-amidinopiridina (15.76 g, 100 mmol), cloromalonato de dimetilo (16.66 g, 100 mmol), DBU (60.08 g, 400 mmol) y MeOH (600 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite de color marrón. Se añadió con cuidado una solución de HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (9.0 g, 40% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 1.89 min, MI 223.99, Método (1LCMS5).
Figure imgf000088_0001
Síntesis de 4,5,6-tricloro-2-piridin-4-M-pirimidina (4-002)
Una mezcla de 5-cloro-2-piridin-4-il-1H-pirimidin-4,6-diona (4-001) (1.34 g, 6 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite de color marrón. Se añadió cloroformo, seguido de la adición lenta de hielo, la mezcla se dejó agitar durante 10 min y luego la solución se neutralizó mediante la adición de hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo con CHCh (2 x 100 ml), los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.0 g, rendimiento del 64%) como un sólido blanco balncuzco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 5.82 min, MI 261,9, Método (1LCMS5).
Figure imgf000088_0002
Síntesis de 5,6-dicloro-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (4-003)
Una suspensión de 4,5,6-tricloro-2-piridin-4-il-pirimidina (4-002) (7.03 g, 27 mmol) en HCl concentrado (25 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (6.54 g, rendimiento del 58%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS RT 4.31 min, MI 241.97 Método: (1LCMS5); 1H r Mn (400 MHz, MeOD) 58.75 (2H, m), 8.12 (2H, m).
Figure imgf000088_0003
Síntesis de 5-cloro-4-morfolino-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (89)
A una suspensión de 5,6-dicloro-2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (4-003) (0.726 g, 3.0 mmol) y morfolina (0.52 g, 6 mmol) en metanol (20 ml) se añadieron 12 gotas de HCl 1 N y la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración y se disolvió en d Cm (300 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.53 g, rendimiento del 60%). LCMS: RT 2.28 min, MI 293, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 13.60 (1 H, s), 8.85 (2 H, m), 8.19 (2 H, m), 3.86 (8 H, m).
Por ejemplo, síntesis de 5-cloro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (90)
Figure imgf000088_0004
Síntesis de 5-cloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidin-4,6-diona (4-004)
Una mezcla de clorhidrato de 2-fluoro-4-amidinopiridina (5.7 g, 40.9 mmol), cloromalonato de dimetilo (6.82 g, 40.98 mmol), DBU (24.4 ml, 163 mmol) e iPrOH (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite de color marrón. Se añadió con cuidado una solución de HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (5.4 g, rendimiento del 55%). LCMS: RT 2.54 min, MI 242, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 513.01 (2H, sa), 8.40 (1H, m), 8.0 (1H, m), 7.7 (1H, m).
Figure imgf000089_0001
Síntesis de 4,5,6-tricloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidina (4-005)
Una solución de 5-doro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidin-4,6-diona (4-004) (13.73 g, 56.85 mmol) en tolueno (300 ml) y diisopropiletilamina (29.38 g, 227 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones oxicloruro de fósforo (34.87 g, 227 mmol), asegurándose de que la temperatura no subiera por encima de 10°C. Se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla de reacción a 110°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 10°C mientras se agitaba y se añadió hielo en pequeñas porciones, asegurándose de que la temperatura no excediera los 10°C y la mezcla se enfrió añadiendo más hielo/agua (200 ml). La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite de color marrón. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc: ciclohexano 1:9) dio el compuesto del título (6.6 g, 42% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS: RT 5.46 min, MI 280, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58.14 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
Figure imgf000089_0002
Síntesis de 5,6-dicloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidin-4-ol (4-006)
Se disolvió 4,5,6-tricloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidina (4-005) (3.18 g, 11.45 mmol) en dioxano (30 ml) y una solución NaOH 2 N (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 2 M y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío. Después, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (2.15 g, rendimiento del 72%) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS: RT 4.29 min, MI 260/262, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 14.08 (1H, br s), 8.46 (1 H, d), 7.98 (1 H, m), 7.77 (1 H, s).
Figure imgf000089_0003
Síntesis de 5-cloro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (90)
Una mezcla de 5,6-dicloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidin-4-ol (4-006) (0.13 g, 0.50 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (0.94 g, 0.60 mmol) y trietilamina (0.265 ml, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó hasta 150°C en el microondas durante 2 horas, luego se calentó hasta 180°C durante 2 horas seguido de 200°C durante 1.5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa de DCM se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC (Método A) y luego se volvió a purificar mediante HPLC (Método B). Después, el residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de citrato de sodio para dar el compuesto del título (0.30 g, rendimiento del 56%). LCMS: RT 3.99 min, MI 345, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.10 (1H, br s), 8.45 (1 H, d), 8.04 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 4.03 (2 H, t), 3.70 (2 H, m), 2.14 (2 H, m), 1.87 (2 H, m).
Figure imgf000089_0004
Síntesis de 5-fluoro-2-piridin-4-il-1H-pirimidin-4,6-diona (4-007)
Se agitó una mezcla de clorhidrato de 4-amidinopiridina (1.05 g, 6.662 mmol), fluoromalonato de dimetilo (1 g, 6.662 mmol), DBU (3.35 ml, 22.4 mmol) y MeOH (50 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite de color marrón. Se añadió con cuidado una solución de HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (1.03 g, rendimiento del 75%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 1.44 min, MI 207, Método (1LCMS5).
Figure imgf000090_0001
Síntesis de 4,6-dicloro-5-fluoro-2-piridin-4-il-pirimidina (4-008)
Una mezcla de 5-fluoro-2-piridin-4-il-1H-pirimidin-4,6-diona (4-007) (1.334 g, 4.99 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite de color marrón. Se añadió cloroformo, seguido de la adición lenta de hielo. La mezcla se dejó agitar durante 10 min y luego la solución se neutralizó mediante la adición de hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo con CHCh (2 x 100 ml), los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.9 g, 44% de rendimiento) como un sólido balncuzco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 5.17 min, MI 243, Método (1LCMS5).
Figure imgf000090_0002
Síntesis de 5-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidin-4,6-diona (4-009)
Se agitó una mezcla de clorhidrato de 2-fluoro-4-amidinopiridina (1.17 g, 6.662 mmol), fluoromalonato de dimetilo (1 g, 6.662 mmol), DBU (3.35 ml, 22.4 mmol) y MeOH (50 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite de color marrón. Se añadió con cuidado una solución de HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (0.992 g, rendimiento del 66%). LCMS: RT 2.91 min, Mi 225, Método (4LCMS1).
Figure imgf000090_0003
Síntesis de 4,6-dicloro-5-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidina (4-010)
Una solución de 5-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidin-4,6-diona (4-009) (0.993 g, 4.4 mmol) en tolueno (10 ml) y oxicloruro de fósforo (9 ml, 96.5 mmol) se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta 10°C mientras se agitaba y se añadió hielo en pequeñas porciones, asegurándose de que la temperatura no excediera los 10°C y la mezcla se enfrió añadiendo más hielo/agua (200 ml). La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite de color marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc: ciclohexano 1:9) dio el compuesto del título (0.18 g, rendimiento del 16%) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS: RT 4.45 min, MI 261, Método (4LCMS1).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema 4:
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
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Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
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Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0003
En una metodología (Esquema 5), los compuestos de fórmula general [F5-2] se prepararon mediante la reacción de un derivado de amida de fórmula general [F5-1] en una reacción de reducción en un disolvente polar tal como metanol o THF en presencia de un agente reductor tal como el diborano en THF. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura mediante calentamiento térmico. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000105_0001
Por ejemplo síntesis de 5-cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (181)
Figure imgf000105_0002
A una solución de 5-cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (77) (0.1 g, 0.249 mmol) en THF seco (2.4 ml) a temperatura ambiente se le añadió complejo de borano/THF (1 ml, 1.0 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla se selló y calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó secar bajo un flujo de nitrógeno y luego se llevó a agua (3 ml). La purificación por HPLC (Método A) dio el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 32%) como un polvo blancuzco. LCMS: RT 5.31 min, MI 388.07, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.73 (2H, d), 8.02 (2H, d), 4.18 (2H, d), 3.41 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.09 (2 H, m), 2.75 (2 H, m), 1.17 (3 H, d).
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema [5]:
Figure imgf000105_0004
En una metodología (Esquema 6), los compuestos de fórmula general [F6-2] se prepararon mediante la reacción de un derivado de 4,5,6-halo-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F6-1] en una reacción de tipo sustitución aromática nucleófila con alcohol 4-metoxibencílico, una base tal como Et3N o NaH en un disolvente polar como etanol, butanol, THF, DMA o DMF a alta temperatura ya sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los compuestos de fórmula general [F6-4] se prepararon mediante la reacción de derivados de 4,5-halo-6-(4-metoxi-benciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F6-2] en una reacción de tipo de sustitución aromática nucleofílica que utiliza una amina, tiol o alcohol adecuados de fórmula general [F6-3], y una base tal como Et3N o NaH en un disolvente polar tal como etanol, butanol, DMA o DMF a alta temperatura, ya sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Se prepararon derivados de 2-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F6-5] a partir de un derivado de (4-metoxibenciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [ F6-4] bajo condiciones de reacción ácidas tales como TfA o HCl en un disolvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente. Bajo estas condiciones de reacción, los compuestos de fórmula general [F6-4] que contienen un nitrógeno protegido con Boc se desprotegen. Después del tratamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante capturaliberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000106_0001
Por ejemplo, síntesis de ácido 2,2,2-trifluoroacético de 4-[(3R)-3-aminoazepan-1-il]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (183)
Figure imgf000106_0002
Síntesis de 4,5-dicloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(4-metoxi-benciloxi)-pirimidina (6-001)
A una solución de 4,5,6-tricloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-pirimidina (4-005, preparada en el esquema 4) (2.5 g. 8.97 mmol) en DMF (35 ml) se añadió hidruro de sodio (0.54 g, 13.465 mmol) a 0°C seguido de una solución de alcohol 4-metoxibencílico (1.24 g, 8.97 mmol) en DMF (5 ml). Después, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-80%: ciclohexano) para dar el compuesto del título (1.73 g, rendimiento del 51%) como un sólido blanco. LCMS: RT 3.93 min, MI 380/382/384, Método (1LCMS13).
Figure imgf000107_0001
Síntesis de (R)-1-[5-cloro-2-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-azepan-3-¡lam¡na (6-002) A una soluc¡ón de (R)-azepan-3-¡lam¡na (0.07 g, 0.579 mmol) en cloroformo (2 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.11 ml, 0.789 mmol) y 4,5-d¡cloro-2-(2-fluoro- p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-p¡r¡m¡d¡na (6-001) (0.2 g, 0.526 mmol) a 0°C. Después, la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante la noche. La mezcla de reacc¡ón cruda se purificó med¡ante cromatografía en columna (DCM 100% a DCM/MeOH 80/20) para dar el compuesto del título (0.23 g, rend¡m¡ento del 97%) como un sól¡do blanco: LCMS: RT 2.26 m¡n, MI 458.22, Método (1LCMS13).
Figure imgf000107_0002
Síntes¡s de ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co de 4-[(3R)-3-am¡noazepan-1-¡l]-5-cloro-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1H-p¡r¡m¡d¡n-6-ona (183)
A una soluc¡ón de (R)-1-[5-cloro-2-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-azepan-3-¡lam¡na (6-002) (0.23 g, 0.511 mmol) en cloroformo (5 ml) se añad¡ó TFA (0.39 ml, 5.11 mmol). Se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 horas antes de que se añad¡era una cant¡dad ad¡c¡onal de TFA (0.39 ml, 5.11 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón cruda se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y el producto crudo se d¡solv¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM. Se añad¡ó gota a gota Et2O con ag¡tac¡ón v¡gorosa hasta que no se produjo más prec¡p¡tac¡ón y el prec¡p¡tado se recolectó por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título (0.179 g, rend¡m¡ento del 77.5%) como un sól¡do de color amarillo pál¡do. LCMS: RT 2.01 m¡n, MI 338.19, Método (1LCMS12); 1H RMN (600 MHz, d6 -DMSO) 12.96 (sa, 1 H), 8.44 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.94 (sa, 2 H), 7.85 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H)), 1.61 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H).
Figure imgf000107_0003
Síntes¡s de 4,5-d¡cloro-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-p¡r¡m¡d¡na (6-003)
Una mezcla de 4,5,6-tr¡cloro-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-p¡r¡m¡d¡na (4-002, preparada en el esquema 4) (9.65 g, 37.04 mmol) en THF seco (300 ml) se enfrió hasta 0°C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (2.22 g, 55.56 mmol, suspens¡ón de ace¡te al 6 0 %) y la mezcla se dejó en ag¡tac¡ón durante 5 m¡n, luego se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de alcohol 4-metox¡bencíl¡co (5.37 g, 38.89 mmol) en THF seco (70 ml), la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante 5 días bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón cruda se vert¡ó en una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (100 ml) a 0°C. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml), los extractos se comb¡naron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo de color marrón oscuro. La mezcla de reacc¡ón cruda se d¡solv¡ó en DCM y se añad¡ó ¡sopropanol y el prec¡p¡tado se recolectó por f¡ltrac¡ón y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (8.18 g, rend¡m¡ento del 61%) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS: RT 6.16 m¡n, MI 362.19, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58.80 (2H, d), 8.22 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.58 (2H, s), 3.82 (3H, s).
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Síntes¡s de 4-cloro-5-fluoro-6-[(4-metox¡fen¡l)metox¡]-2-(4-p¡r¡d¡l)p¡r¡m¡d¡na (6-004)
Una mezcla de 4,6-dicloro-5-fluoro-2-piridin-4-il-pirimidina (4-008, preparada en el esquema 4) (90.86 g, 3.5 mmol) en THF seco (30 ml) se enfrió hasta 0°C. Se añadió hidruro de sodio (0.21 g, 5.262 mmol, suspensión de aceite al 60%) y la mezcla se dejó agitar durante 5 min y luego se añadió gota a gota una solución de alcohol 4-metoxibencílico (0.509 g, 3.684 mmol) en THF seco (10 ml), la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante 5 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se vertió en una solución de hielo (100 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, luego se extrajo con DCM (2 x 100 ml), los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna (ciclohexano 100% a EtOAc: ciclohexano 30/70) para dar el compuesto del título (0.67 g, 55% de rendimiento) como un sólido de color rojo: LCMS: RT 4.72 min, MI 346, Método (1LCMS5).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema [6]:
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En una metodología (Esquema 7), los compuestos de fórmula general [F7-3] se prepararon mediante la reacción de un derivado de 4,5,6-trihalo-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F7-1] en una reacción del tipo de sustitución aromática nucleofílica utilizando una amina, tiol o alcohol adecuados de fórmula general [F7-2], y una base tal como EtsN o NaH en un disolvente polar tal como etanol, 1,4-dioxano, DMA o DMF a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Alternativamente, se puede utilizar una base tal como nBuLi en un disolvente polar tal como THF a bajas temperaturas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de 5-halo-(2-piridin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F7-4] se prepararon mediante una reacción de hidrólisis de derivados de 4,5-halo-2-(piridin-4-il)-pirimidina de fórmula general [F7-3] con una base acuosa tal como NaOH o KOH a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del tratamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante capturaliberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En los casos en los que el sustituyente R2 o R3 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar tal como un tert-butiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F7-4] se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido. tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente, como se ejemplifica en el Esquema 1. Después del procesamiento de la reacción, típicamente por extracción líquido-líquido o purificación por capturaliberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purufucó por cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
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Por ejemplo, síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (312)
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Síntesis de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (7­ 001)
6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (4.84 g, 20.47 mmol), 4,5,6-tridoro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (4-005, preparado en el Esquema 4) (4.75 g, 17.06 mmol) y trietilamina (3.57 ml, 25.58 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se adsorbió sobre sílica gel, luego se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con ciclohexano hasta acetato de etilo al 30% en ciclohexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.5 g, 80% de rendimiento). LCMS: RT 5.89 min, MI 478, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8.37 - 8.31 (m, 1 H), 8.05 (dt, J = 5,2, 1.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 4.46 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 4.01 - 3.76 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H).
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Síntesis de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (7-002)
A una solución de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1 -carboxilato de tert-butilo (7-001) (8.34 g, 17.43 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió una solución acuosa de NaOH 2 M (104.6 ml, 209.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 90 minutos antes de dejar enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución de HCl 2 M hasta que se obtuvo un pH de 8 y luego se extrajo la mezcla con DCM/IPA (4/1) (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con ciclohexano hasta acetato de etilo al 50% en ciclohexano) para producir un sólido blanco. A continuación, el sólido se trituró con éter y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.9 g, 36.2% de rendimiento). lCm S: RT 4.41 min, MI 460, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 512.89 (s ancho, 1 H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.40 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.99 - 3.67 (m, 6 H), 1.37 (s, 9 H).
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Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (312)
4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (7-002) (3.4 g, 7.39 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (36.97 ml, 147.9 mmol) durante 4 horas. El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con éter. A continuación, el sólido se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró con éter y luego se secó al vacío a 40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.9 g, rendimiento del 98.9%). LCMS: RT 1.84 min, MI 360, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 59.90 (s ancho, 2 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 2 H).
Por ejemplo, síntesis de clorhidrato de 5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona (313)
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Síntesis de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo (7­ 003)
Se preparó una solución de 3-(trifluorometil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (2.74 g, 10.7 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota n-butil-litio (4.45 ml de una solución 2.5 M en hexano, 11.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 min, 0°C durante 10 min y luego se enfrió de nuevo hasta -78°C. Una solución de 4,5,6-tricloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (4-005, preparada en el Esquema 4) (2.00 g, 7.18 mmol) en THF (20 ml) se preparó y se enffrió hasta -78°C, y luego se añadió a la solución de 3-(trifluorometil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo y n-butil-litio. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (se retiró el baño de hielo seco/acetona después de 1 h). La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel, eluyendo con ciclohexano que contenía EtOAc al 0 - 15%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (2.42 g, 68% de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS: RT 6.06 min, MI 496/498, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58.36 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (br dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H)), 4.63 -4.59 (br m, 1H), 4.37 -4.15 (br m, 1H), 3.99 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 -3.34 (br m, 1H), 3.09 -2.95 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H).
Síntesis de 4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (7-004)
A una solución de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (7-003) (2.42 g, 4.87 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió NaOH (29.2 ml de una solución acuosa 2 M, 58.4 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se ajustó a aprox. pH 10 mediante la adición de HCl 2 M. La solución resultante se extrajo con CH2Cl2: isopropanol (9:1, 4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con CH2Cl2 que contenía MeOH al 0 - 10%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron y el residuo se sometió a partición entre citrato disódico saturado (ac) (pH 5) y EtOAc. La fase orgánica se lavó de nuevo con citrato disódico saturado (acuoso), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1.44 g, rendimiento del 58%). LCMS: RT 4.64 min, MI 478, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 513.88 (s ancho, 1 H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.08 (dt, J = 5,3, 1.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 5.22 (br s, 1H), 4.67 - 4.57 (br m, 1H), 4.37 -4.14 (m, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 -3.31 (br m, 1H), 3.12 -2.92 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H).
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Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona (313)
4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (7-004) (0.35 g, 0.737 mmol) se agitó en ácido clorhídrico (3.68 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 14.7 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se almacenó bajo vacío durante la noche. El residuo se agitó en ácido clorhídrico (3.68 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 14.7 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró y se lavó con 1,4-dioxano (2 ml) y luego con éter dietílico (10 ml). El precipitado se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío durante 3 días para dar el compuesto del título (0.226 g, 74% de rendimiento). LCMS: RT 1.88 min, MI 378, Método (4LCMS1); 1H Rm N (400 MHz, d6-DMSO) 58.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.13 (dt, J = 5,3, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 5.80 -5.71 (m, 1H), 4.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.29 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.03 (td, J = 12,7, 3.9 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema [7]:
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En una metodología (esquema 8), los compuestos de fórmula general [F8-3] se prepararon mediante la reacción de un derivado de 4,5,6-trihalo-2-piridin-4-il-pirimidina de fórmula general [F8-1] en una reacción de tipo de sustitución aromática nucleofílica utilizando una amina racémica adecuada de fórmula general [F8-2], y una base tal como EtaN o NaH en un disolvente polar tal como etanol, 1,4-dioxano, DMA o DMF a alta temperatura bien sea calentando térmicamente o usando un reactor de microondas. Alternativamente, se puede utilizar una base tal como nBuLi en un disolvente polar tal como THF a bajas temperaturas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de 5-halo-(2-piridin-4-y)-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F8-4] se prepararon mediante una reacción de hidrólisis de 4,5-dihalo-2-(piridin-4-il)-pirimidina de fórmula general [F8-3] con una base acuosa tal como NaOH o KOH a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del tratamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados racémicos de 5-halo-(2-piridin-4-y)-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F8-4] se separaron mediante SFC para dar enantiómeros únicos de estereoquímica absoluta desconocida de fórmula general [F8-5] enantiómero 1 (primer eluyente) y [F8-5] enantiómero 2 (segundo eluyente). Los compuestos de fórmula [F8-6] se prepararon mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido tal como HCl en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a temperatura ambiente. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante capturaliberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se puede purificar mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
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[F8-61 Enantiomero 2 [F8-61 Enantiomero 1
Por ejemplo, síntesis de clorhidrato de 5-doro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridN)-1H-pirimidin-6-ona; enantiómero 1 (379) y enantiómero 2 (380).
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Síntesis de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (8-001)
Sepreparó una solución de 4,5,6-tricloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (4-005, preparada en el Esquema 4) (1.75 g, 6.28 mmol) y 6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (1.44 g, 6.60 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y se añadió trietilamina (1.05 ml, 7.54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel, eluyendo con ciclohexano que contenía EtOAc al 0 - 25%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (2.10 g, rendimiento del 72%) como una espuma de color amarillo. LCMS: RT 5.79 min, MI 460/462, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.36 - 8.34 (m, 1 H), 8.04 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.25 - 5.01 (m, 1 H), 4.53 - 4.38 (m, 1 H), 4.18 - 3.63 (m, 6 H), 3.54 - 3.24 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
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Síntesis de 4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-N]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (8­ 002)
A una solución de 4-[5,6-didoro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxNato de tert-butilo (8­ 001) (2.10 g, 4.55 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió NaOH (27.3 ml de una solución acuosa 2 M, 54.6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3.5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH 7 - 8 mediante la adición de HCl 2 M (ac.). La solución resultante se extrajo con CH2Cl2: isopropanol (9:1, 4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel, eluyendo con CH2Cl2 que contenía MeOH al 0 - 5%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (0.771 g, 38%). LCMS: RT 4.19 min, MI 442, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 13.84 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.10 (dt, J = 5,4, 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 5.20 - 4.96 (m, 1 H), 4.51 - 3.32 (m, 8 H), 1.46 (s, 9 H).
Separación quiral de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tertbutilo
Figure imgf000145_0002
Se disolvió 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (8 -002) (0.771 g, 1.74 mmol) a 40 mg/ml en metanol y luego se purificó mediante SFC (Columna = Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 □ m; Temperatura de la columna 40°C; Tasa de flujo = 50 ml/min, BPR = 100 BarG, condiciones isocráticas 40:60 MeOH: CO2) Las fracciones apropiadas que contenían el primer isómero eluido (enantiómero 1) se combinaron y concentraron para dar 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo, enantiómero 1 (8-003) (0.329 g, 43% rendimiento) como un sólido de color amarillo en 100% ee (RT: 2.71 min; Detalles de la columna: Lux C4 4.6 mm x 250 mm, 5 um; Temperatura de la columna: 40°C; Tasa de flujo: 4 ml/min; Condiciones isocráticas: 40:60 MeOH : CO2) LCMS: RT 4.13 min, MI 442, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 513.95 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 5,3, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 5.20 -4.96 (m, 1 H), 4.50 - 4.31 (m, 1 H), 4.18 - 3.32 (m, 7 H), 1.46 (s, 9 H).
Las fracciones apropiadas que contenían el segundo isómero eluido (enantiómero 2) se combinaron y concentraron. El residuo se trituró en dietil éter, se filtró y se secó bajo vacío para dar 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]- 6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo, enantiómero 2 (8-004) (0.245 g, rendimiento del 32%) como un sólido de color amarillo con 97.8% de ee (RT: 3.01 min; Detalles de la columna: Lux C44.6 mm x 250 mm, 5um; temperatura de la columna: 40°C; Tasa de flujo: 4 ml/min; condiciones isocráticas: 40:60 MeOH: CO2). LCMS: RT 4.12 min, MI 442, Método (5LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 13.92 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.10 (dt, J = 5,4, 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.20 -4.96 (m, 1 H), 4.50 -4.32 (m, 1 H), 4.18 -3.31 (m, 7 H), 1.46 (s, 9 H).
Figure imgf000145_0003
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (379)
Se agitó 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo, enantiómero 1 (8-003) (0.31 g, 0.702 mmol) en HCl (3.51 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 14.0 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C durante 7 días para obtener el compuesto del título (0.248 g, rendimiento del 93%) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS: RT 1.65 min, MI 342, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.03 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 5.43 -5.28 (m, 1H), 4.37 (td, J = 16.3, 4.7 Hz, 1H), 4.26 -4.15 (m, 2H), 4.01 -3.95 (m, 1H), 3.59 -3.46 (m, 3H), 3.33 -3.27 (m, 1H).
Figure imgf000146_0001
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 2 (380)
Se agitó 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo, enantiómero 2 (8-004) (0.31 g, 0.702 mmol) en HCl (2.77 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 11.1 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C durante 7 días para dar el compuesto del título (0.193 g, rendimiento del 92%) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS: RT 1.66 min, MI 342, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.03 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.37 (td, J = 16.3, 4.7 Hz, 1H), 4.27 -4.15 (m, 2H), 3.98 (ddd, J = 15.7, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 1 H).
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (381) y enantiómero 2 (382)
Figure imgf000146_0002
Síntesis de 2-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1,4-dicarboxilato de di-fe/f-butilo (8-005)
A una solución de O1, O4-di-tert-butil O2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato (3.0 g, 8.71 mmol) en THF (60 ml) a -10°C se le añadió gota a gota bromuro de metil magnesio 3 M (18.5 ml, 55.5 mmol). Se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró bajo vacío, luego se sometió a cromatografía instantánea sobre sílica (cargada en DCM, eluyendo con ciclohexano hasta acetato de etilo al 30% en ciclohexano), para producir el intermedio 2-(1-hidroxi-1-metiletil)piperazin-1-4-dicarboxilato de di-tert-butilo (2.5 g, rendimiento del 83%). A continuación, se disolvió en DCM (15 ml) y la mezcla se enfrió hasta -20°C bajo nitrógeno y se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminosulfuro (1.15 ml, 8.71 mmol). La mezcla se agitó a -10°C durante 1 hora y luego se dejó calentar gradualmente hasta ~ 10°C durante 1 hora. Se añadió gota a gota bicarbonato de sodio saturado y luego la mezcla se sometió a partición entre una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y DCM (20 ml). Las fases orgánicas se secaron, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con ciclohexano hasta acetato de etilo al 20% en ciclohexano) para producir el compuesto del título (0.97 g, 38% de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS: RT 5.3 min, MI 347, Método (4LCMS1).
Figure imgf000147_0001
Síntesis de 2-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (8-006)
Se disolvió 2-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1,4-dicarboxilato de di-tert-butilo (8-005) (0.97 g, 2.79 mmol) en DCM (5 ml) y se trató con TFA (2.0 ml, 2.79 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó para dar el compuesto del título (0.4 g, 38% de rendimiento). LCMS: frente de disolvente de RT, MI 147, método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53.78 - 3.64 (2H, m), 3.61 - 3.43 (2H, m), 3.40 -3.12 (3H, m), 1.46 (6H, t).
Figure imgf000147_0002
Síntesis de 4,5-dicloro-6-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (8-007)
Se agitaron 4,5,6-Tricloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (4-005) (0.3 g, 1.07 mmol), trietilamina (0.89 ml, 6.41 mmol) y 2-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (8-006) (0.4 g, 1.07 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se sometió a partición entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), las fases orgánicas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con ciclohexano hasta acetato de etilo al 50% en ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.133 g, rendimiento del 32%) como un aceite de color amarillo. LCMS: RT 2.69 min, MI 388/390, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.43 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.78 (1H, d), 4.58 - 4.29 (2H, m), 3.20 - 2.97 (2H, m), 2.94 - 2.67 (3H, m), 1.51 - 1.32 (6H, m).
Figure imgf000147_0003
Síntesis de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-2-(1 -fluoro-1 -metil-etil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (8-008)
Se disolvió 4,5-Dicloro-6-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidina (8-007) (0.13 g, 0.343 mmol) en DCM (2 ml) y se trató con trietilamina (0.07 ml, 0.514 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (0.08 g, 0.377 mmol). Se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 4 días. Después, la mezcla de reacción se dejó volver hasta temperatura ambiente y se acidificó a pH 5-6 mediante la adición gota a gota de HCl acuoso (2 M). Esto se extrajo en DCM que luego se pasó por un cartucho SCX, eluyendo con DCM. A continuación, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.16 g, rendimiento del 96%). LCMS: RT 6.18 min, MI 488, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.44 (1 H, d), 8.09 (1 H, dt), 7.81 (1 H, s), 4.55 (1 H, s), 4.45 -4.16 (2 H, m), 4.03 1 H, d), 3.89 (1 H, dd), 3.40 (2 H, s), 1.48 (6 H, s), 1.46 -1.21 (9 H, m).
Figure imgf000147_0004
Síntesis de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-2-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (8-009)
Se trató 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-2-( 1 -fluoro-1 -metiletil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (8­ 008) (0.16 g, 0.328 mmol) con 1,4-dioxano (2 ml) e hidróxido de sodio (1.97 ml, 3.93 mmol) y se calentó hasta 100°C durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se dejó volver hasta temperatura ambiente y se acidificó a pH 5 mediante la adición lenta de HCl 2 M acuoso. A continuación, se extrajo en DCM (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.06 g, 39% de rendimiento) como un sólido de color amarillo. LCMS: RT 4.6 min, MI 470, Método (4LCMS1); 1H Rm N (400 MHz, DMSO-da) 812.96 (s, 1 H), 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.01 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 27.1 Hz, 3 H), 4.05 - 3.75 (m, 3 H), 1.48 - 1.22 (m, 15 H).
Separación quiral de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-2-(1 -fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo:
Figure imgf000148_0001
Se disolviieron 12 mg/ml de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-2-(1-fluoro-1-metiletil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (8-009) (0.06 g, 0.127 mmol) en etanol y se purificaron mediante SFC (Lux C1 (21.2 mm x 250 mm, 5 pm), 40°C, 20:80 EtOH: CO2 (0.1% v/v NH3). El primer isómero eluido: enantiómero 1 (8-010) se recolectó (0.012 g, 7.8% de rendimiento) con 100% ee (TA: 3.7 min; Detalles de la columna: Lux C1 4.6 mm x 250 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40°C; Tasa de flujo: 4 ml/min; Condiciones isocráticas: EtOH 20:80: CO20.1% v/v NH3).
Se recolectó el segundo isómero eluido: enantiómero 2 (8-011) (0.009 g, rendimiento del 5.8%) con 93% e.e. (RT: 4.37 min; Detalles de la columna: Lux C1 4.6 mm x 250 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40°C; Tasa de flujo: 4 ml/min; Condiciones isocráticas: 20:80 EtOH: CO20.1% v/v NH3).
Figure imgf000148_0002
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-[3-(1 -fluoro-1 -metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (381)
Se disolvió 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-2-(1-fluoro-1-metiletil)piperazin-1-carboxilato de tertbutilo, enantiómero 1 (8-010) (0.01 g, 0.019 mmol) en DCM (1 ml) y se trató con HCl 2 M en éter dietílico (0.04 ml, 0.077 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se trató con HCl 2 M adicional en éter dietílico (2.5 ml) y se agitó durante 24 horas. Después, la reacción se trató con HCl 2 M adicional en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml) y se agitó durante 24 horas adicionales. Esto se repitió durante un total de 11 días. Después, la mezcla de reacción se disolvió en metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter dietílico y se secó al vacío a 40°C durante cuatro días para dar el compuesto del título (0.003 g, rendimiento del 27%). LCMS: RT 1.85 min, MI 370/372, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88.46 (1 H, d), 8.01 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 4.47 (2 H, dd), 3.57 (2 H, s), 3.38 (1 H, d), 3.12 (2H, d), 1.51 (6H, dd).
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-[3-(1 -fluoro-1 -metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 2 (382)
Se disolvió 4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-2-(1-fluoro-1-metiletil)piperazin-1-carboxilato de tertbutilo, enantiómero 2 (8-011) (0.01 g, 0.019 mmol) en DCM (1 ml) y se trató con HCl 2 M en éter dietílico (0.04 ml, 0.077 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se trató con HCl 2 M adicional en éter dietílico (2.5 ml) y se agitó durante 24 horas. Después, la reacción se trató con HCl 2 M adicional en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml) y se agitó durante 24 horas adicionales. Esto se repitió durante un total de 11 días. Después, la mezcla de reacción se disolvió en metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter dietílico y se secó al vacío a 40°C durante cuatro días para dar el compuesto del título (1.6 mg, rendimiento del 20.6%). LCMS: RT 1.86 min, MI 370/372, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88.47 (1H, d), 8.04 (1H, dt), 7.84 (1H, s), 4.48 (2H, dd), 3.72 - 3.38 (2H, m), 3.24 - 3.00 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 1.53 (6 H, dd).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema 8:
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0002
Síntesis de clorhidrato de cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (395) y enantiómero 2 (396)
Separación quiral de cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona racémica (378)
Figure imgf000151_0001
Cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona (378, preparada en el esquema 7) se disolvió a 20 mg/ml en metanol: DCM y luego se purificó mediante SFC (Detalles de columna Amy-C 20 mm x 250 mm, 5 pm, temperatura de columna 40°C, condiciones isocráticas 20:80 MeOH: CO2). Las fracciones combinadas de cada isómero se evaporaron luego hasta casi sequedad usando un evaporador rotatorio, se transfirieron a los recipientes finales con DCM, que se eliminó bajo una corriente de nitrógeno a 40°C antes de almacenarse en un horno de vacío a 40°C y 5 mbar durante 2 horas para producir cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1 -il]-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (primer eluyente) y enantiómero 2 (segundo eluyente). A continuación, la base libre de cada uno se disolvió en dioxano (20 ml) con calentamiento y luego se trató con 1 eq de HCl 4 M en dioxano. Después, cada uno se evaporó bajo presión reducida y los residuos se trituraron en MTBE. Los sólidos resultantes se secaron bajo vacío a 40°C durante 7 días para dar:
Clorhidrato de cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 1 (395), (0.119 g). e.e. 97% (RT = 1.51 min, Detalles de Columna Lux A1 4.6 mm x 250 mm, 5 pm, Temperatura de columna 40°C, Condiciones isocráticas 20:80 MeOH: CO2(0.1% v/v NH3)). 1H RMN (400 MHz, Dm So -d6) 88.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.79 (dt, J = 5,4, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 4.15 (t, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.56 -3.25 (m, 1 H), 3.24 -3.12 (m, 1 H), 3.05 -2.88 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
Clorhidrato de cis-5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona, enantiómero 2 (396) (0.162 g). e.e. 96.2% (RT = 1.94 min, Detalles de Columna Lux A1 4.6 mm x 250 mm, 5 pm, Temperatura de columna 40°C, Condiciones isocráticas 20:80 MeOH: CO2(0.1% v/v NH3)). 1H RMN (400 MHz, Dm So -d6) 8 13.01 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.79 (dt, J = 5,3, 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.24 -4.08 (m, 2 H), 3.28 -3.10 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 17.7 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
En una metodología (esquema 9), los compuestos de fórmula general [F9-3] se prepararon mediante la reacción de 2,4-dicloro-3-oxo-butanoato de metilo [F9-1] en una reacción de condensación utilizando un derivado depiridin-4-carboximidamida sustituida adecuada de fórmula general [F9-2] en un disolvente polar tal como metanol o THF en presencia de una base tal como metóxido de sodio o tert-butóxido de potasio. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente o a alta temperatura, bien sea mediante calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquidolíquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. El derivado de 5-cloro-6-clorometil-2-(piridin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F9-3] se hizo reaccionar luego en una reacción de tipo de sustitución nucleofílica utilizando una amina adecuada, tiol o alcohol de fórmula general [F9-4], y una base tal como Et3N o NaH en un disolvente polar tal como etanol, butanol, DMA o DMF a alta temperatura por calentamiento térmico o utilizando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquidolíquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En los casos en los que el sustituyente R2 o R3 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar tal como un tert-butiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F9-5] se prepararon mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente, como se ejemplifica en el Esquema 1. Después del procesamiento de la reacción, típicamente por extracción líquido-líquido o purificación por captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000152_0001
Por ejemplo, síntesis de 5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolinometil)-1H-pirimidin-6-ona (397)
Figure imgf000152_0002
Síntesis de 5-cloro-6-clorometil-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona (9-001)
A una suspensión de clorhidrato de 2-fluoropiridin-4-carboxamidina (0.26 g, 1.45 mmol) en metanol anhidro (7 ml) se le añadió 2,4-dicloro-3-oxobutanoato de metilo (0.27 g, 1.45 mmol) seguido de la adición gota a gota de DBU (0.43 ml, 2.91 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y la mezcla cruda se disolvió en HCl 2 N y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (0.081 g, rendimiento del 20.3%) como un sólido de color rosa. LCMS: RT 2.56 min, MI 274.55, Método (1LCMS13).
Figure imgf000153_0001
Síntesis de 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolinometil)-1H-pirimidin-6-ona (397)
Se añadieron morfolina (0.02 ml, 0.219 mmol) y EtaN (0.03 ml, 0.219 mmol) a una solución de 5-cloro-6-clorometil-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona (9-001) (0.04 g, 0.146 mmol) en cloroformo (3 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía (DCM 100% a DCM/MeOH 80/20) para dar el compuesto del título (0.027 g, rendimiento 57%) como un sólido de color púrpura pálido. LCMS: RT 1.67 min, MI 325.63, Método (1LCMS12); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.84-3,70 (m, 2 H), 3.68-3,56 (m, 4H), 2.84-2,58 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema 9:
Figure imgf000153_0002
En una metodología (esquema 10), los compuestos de fórmula general [F10-3] se prepararon mediante la reacción de un derivado de 4,5,6-tricloro-2-yodo-pirimidina de fórmula general [F10-1] en una reacción de tipo sustitución aromática nucleofílica que utiliza una amina, tiol o alcohol adecuados de fórmula general [F10-2], y una base tal como Et3N o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente polar tal como etanol, 1,4-dioxano, DMA o DMF en alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Los derivados de 4,5-dicloro-2-(piridin-4-il)-pirimidina de fórmula general [F10-5] se prepararon mediante una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki con un asociado adecuado de fórmula general [F10-4] utilizando un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II), y una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes polares tal como 1,4 -dioxano/agua a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido, el producto de reacción se usó crudo en la siguiente etapa o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. Se prepararon derivados de 5-cloro-(2-piridin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona de fórmula general [F10-6] mediante una reacción de hidrólisis de derivados de 4,5-dicloro-2-(piridin-4-il)-pirimidina de fórmula general [F10-5] con una base acuosa tal como NaOH o KOH a alta temperatura bien sea por calentamiento térmico o usando un reactor de microondas. Después del tratamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación mediante captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización. En los casos en los que el sustituyente R2 o R3 contenía una amina protegida por un grupo protector de amina estándar, tal como un tertbutiloxicarbonilo (Boc), los compuestos de fórmula [F10-6] se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada, por ejemplo, reacción con un ácido. tales como TFA o HCl en un solvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente, como se ejemplifica en el Esquema 1. Después del procesamiento de la reacción, típicamente mediante una extracción líquido-líquido o purificación por captura-liberación de intercambio iónico ácido, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea, HPLC preparativa en fase reversa o recristalización.
Figure imgf000154_0001
Por ejemplo, síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona hidrochloride (399)
Figure imgf000154_0002
Síntesis de 4,5,6-tricloropirimidin-2-amina (10-001)
Se preparó una suspensión de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (2.0 g, 12.20 mmol) en cloroformo (30 ml) y se añadió N-clorosuccinimida (1.71 g, 12.81 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con una solución saturada de NaHCO3y luego se extrajo con DCM y acetato de etilo. Se formó un precipitado que se eliminó por filtración. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 0 - 40% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (2.1 g, 86.8% de rendimiento). LCMS: RT 4.03 min, MI 199.8, Método (4LCMS1)
Figure imgf000154_0003
Síntesis de 4,5,6-tricloro-2-yodo-pirimidina (10-002)
Se suspendieron 4,5,6-tricloropirimidin-2-amina (10-001) (5.0 g, 25.20 mmol) y di-yodometano (20.3 ml, 251.96 mmol) en MeCN (25 ml). A continuación, esto se trató con la adición gota a gota de nitrito de tert-butilo (15.04 ml, 125.98 mmol). La reacción se tornó de color verde pálido y se desprendió un gas. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 2 horas antes de dejar enfriar hasta temperatura ambiente y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (gas desprendido). Después, la reacción se extrajo en DCM (2 x 50 ml), los extractos orgánicos se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con ciclohexano que contenía EtOAc al 0 - 5%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título (4.13 g, 53% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: RT 4.98 min, MI 310, Método (4LCMS1).
Síntesis de 4-(5,6-dicloro-2-yodo-pirimidin-4-il)-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (10-003)
A una solución de 4,5,6-tricloro-2-yodo-pirimidina (10-002) (0.5 g, 1.62 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0.56 ml, 3.23 mmol) se añadió 6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (0.42 g, 1.778 mmol) como una solución en 1,4-dioxano (5 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 10-30%).
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 60.8%) como un aceite incoloro. lCm S: RT 5.70 min, MI 508/510, Método (4LCMS1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54.68 - 4.01 (m, 2H), 4.08 - 3.49 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
Figure imgf000155_0001
Síntesis de 4-[5,6-dicloro-2-(3-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (10­ 004)
4-(5,6-dicloro-2-yodo-pirimidin-4-il)-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (10-003) (0.50 g, 0.982 mmol), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0.328 g, 1.473 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] complejo con dicloropaladio (II) con diclorometano (80.2 mg, 0.098 mmol) y carbonato potásico (271 mg, 1.96 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo de 2 bocas. El matraz se equipó con un condensador de reflujo, una entrada de nitrógeno y un “suba seal” y se colocó bajo nitrógeno. En un recipiente separado se desgasificaron 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml) durante 5 minutos con nitrógeno antes de transferirlos a los reactivos sólidos. A continuación, se dejó calentar la mezcla de reacción a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo de color marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo un gradiente de ciclohexano al 100% a acetato de etilo al 30% en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (0.290 g, rendimiento del 61.7%). LCMS: Rt 5.55 min, MI 478/480, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.76 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 5,0, 0.8 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 6,8, 5.0 Hz, 1 H), 4.73 -4.36 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 4 H), 1.36 (s, 9 H).
Figure imgf000155_0002
Síntesis de 4-[5-cloro-2-(3-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (10-005)
Se trató 4-[5,6-dicloro-2-(3-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (10-004) (290 mg, 0.606 mmol) con hidróxido de sodio (3.03 ml, 6.06 mmol) y 1,4-dioxano (6 ml) y se calentó hasta reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el 1,4-dioxano y el residuo acuoso se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de HCl 1 M y se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y luego se evaporó hasta obtener un aceite de color amarillo. Este se purificó usando cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con EtOAc/hexano 0-95% EtOAc) para producir el compuesto del título (0.170 g, rendimiento del 61%). LCMS: RT 4.06 min, MI 459/461, Método (4lCm S1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 511.09 (s, 1 H), 9.33 - 8.30 (m, 2 H), 7.98 (dd, J = 6,5, 5.0 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 4.05 - 3.68 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H).
Figure imgf000156_0001
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (399) Se disolvió 4-[5-cloro-2-(3-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (170 mg, 0.370 mmol) en DCM (6 ml) y a esto se le añadió ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (0.74 ml, 1.479 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 2 horas. La reacción se dosificó con una porción adicional de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (0.74 ml, 1.479 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas adiconales. La reacción se dosificó dos veces adiconales con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (0.74 ml, 1.479 mmol) durante 24 horas. Una vez completado, el precipitado de color amarillo resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (136 mg, rendimiento del 85%) como un sólido de color amarillo. LCMS: RT 1.70 min, MI 360, Método (4LCMS1); 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 13.17 (s, 1 H), 10.11 (s, 2 H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 4,9, 0.9 Hz, 1 H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2 H). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la síntesis general que se muestra en el esquema 10:
Figure imgf000156_0003
Figure imgf000156_0002
Síntesis de 5-cloro-2-(2-hidroxi-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (402)
Una mezcla de 5-cloro-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(tetrahidro-piran-4-il)-3H-pirimidin-4-ona (13) (0.155 g, 0.5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 2 N) se calentó a 120°C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió y luego se neutralizó mediante la adición de HCl. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 15 ml), los extractos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (10 mg, 7% de rendimiento). LCMS: RT 2.63, MI 308, método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.18 (1H, br s), 11.98 (1H, br s), 7.56 (1H, d), 7.21 (1 H, s), 6.80 (1 H, d), 3.92 (2H, dd), 3.45 (2H, t), 3.25 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.60 (2H, d).
Figure imgf000157_0001
Síntesis de 6-oxo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-5-carbonitrilo (403)
Una mezcla de 5-bromo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (3) (0.168 g, 0.5 mmol), N-metil pirrolidina (10 ml) y Se calentó cianuro de cobre (89 mg, 1.0 mmol) con microondas a 190°C durante 19 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 250 ml), los extractos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM al 100% a DCM: MeOH 9: 1) seguido de purificación por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título ( 8 mg, rendimiento del 6 %). LCMS: RT 2.58 min, MI 283, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6 -DMSO) 58.85 (2H, s), 8.11 (2H, d), 3.98 (2H, dd), 3.48 (2H, t), 3.18 (1H, m), 1.97 (2H, dt), 1.69 (2 H, d).
Figure imgf000157_0002
Síntesis de 5-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (404)
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (4-002) (0.24 g, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2 ]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (0.21 g, 1.0 mmol), (Ph3 P)2PdCh (0.21 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.07 g, 0.1 mmol), dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se calentó bajo microondas calentando a 150°C durante 55 min. La mezcla de reacción cruda se diluyó con DCM y se extrajo con agua. Los extractos se evaporaron bajo presión reducida y el producto de reacción crudo se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0.01 g, rendimiento del 3%). LCMS: RT 2.55 min, MI 289, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6 -DMSO) 513.50 (1H, s), 8.81 (2H, d), 8.05 (2H, d), 6.50 (1H, s), 4.26 (2H, m), 3.72 (2H, m), 2.51 (2 H, m).
Figure imgf000157_0003
Síntesis de 4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (405)
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (0.24 g, 1.0 mmol), tert-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato (4-002) (0.618 g, 2.0 mmol), (Ph3P)4Pd (0.115 g, 0.1 mmol), fosfato de potasio (0.636 g, 3.0 mmol), dioxano ( 6 ml) y agua (2 ml) se calentó bajo microondas calentando a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción cruda se diluyó con DCM y se extrajo con agua. Los extractos se evaporaron bajo presión reducida y el producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 30% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0.16 g, rendimiento del 41%). LCMS: RT 4.06 min, MI 389/391, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6 -DMSO) 58.78 (2H, d), 8.05 (2H, d), 6.45 (1H, m), 4.07 (2H, m), 3.54 (2H, m), 2.48 (2H, m), 1.44 (9 H, s).
Figure imgf000157_0004
Síntesis de 2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirimidin-6-ona (406)
Se añadió tetrafluoroborato de 5-trifluorometildibenzotiofenio (0.51 g, 1.5 mmol) a una mezcla de 2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona (1-002) (0.51 g, 1.5 mmol)) en DMF (4 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió DBU (0.22 ml, 1.5 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de citrato de sodio, luego se evaporó bajo presión reducida y se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0.01 g, rendimiento del 6 %). LCMS: RT 3.19 min, MI 326, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, d6 -DMSO) 513.66 (1H, s), 8 .8 6 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 3.99 (2H, dd), 3.48 (2H, t), 3.29 (1H, dd) t), 2.09 (2H, qd), 1.61 (2H, d).
Figure imgf000158_0001
Síntesis de 5-doro-4-[(3S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (407)
Una mezcla de (2S)-4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridN)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carboxilato de metilo (163) (0.04 g, 0.104 mmol) en THF anhidro (5 ml) se enfrió hasta 0°C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (104 pl, 0.312 mmol, de una solución 3 M en Et2O) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 18 horas. Se añadió bromuro de metilmagnesio adicional (104 pl, 0.312 mmol, de una solución 3 M en Et2O) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y luego se añadió lentamente agua (20 ml). La pasta espesa se sometió a sonicación con MeOH (20 ml), se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (6 mg, 17% de rendimiento). LCMS: RT 0.63 min, MI 349, Método (1LCMS1); 1H RMN (500 MHz, MeOD) 58.73 (2H, d), 8.07 (2H, d), 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, d), 3.47-3,34 (4H, m), 3,2-3,17 (1H, dd), 1.41 (3H, m), 1.34 (3H, m).
Síntesis de 5-bromo-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (408)
Figure imgf000158_0002
Síntesis de 4-cloro-6-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)pirimidina (11-001)
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (2-002) (0.35 g, 1.58 mmol), (S)-2-isopropil piperazina. 2HCl (0.34 g, 1.7 mmol), Et3N (0.74 ml, 5.41 mmol) e isopropanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM 100% a DCM: MeOH 95: 5) para dar el compuesto del título (0.33 g, 68% de rendimiento). LCMS: RT 3.72 min, MI 318, Método (1LCMS1); 1H RMN (300 MHz, MeOD) 58.73 - 8.57 (m, 2H), 8.32 - 8.17 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.18 -2.94 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 10.1, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 6.7, 5.4 Hz, 6H).
Figure imgf000158_0003
Síntesis de 4-((S)-3-Isopropil-piperazin-l-il)-6-(4-metoxi-benciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina (11-002)
Una solución de 4-cloro-6 -[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)pirimidina (11-001) (0.32 g, 1.01 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió hastra 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (61 mg, 1.5 mmol, 60% en aceite) seguido de la adición gota a gota de alcohol 4-metoxibencílico (190 pl, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se dejó agitar durante cuatro días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo oscuro que se purificó por cromatografía en columna (100% de ciclohexano a 100% de EtOAc) para dar el compuesto del título (0.24 g, 58% de rendimiento). LCMS: RT 3.36 min, MI 419, Método (1LCMS1).
Figure imgf000158_0004
Síntesis de 5-bromo-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (408)
Una mezcla de 4-((S)-3-isopropil-piperazin-1-il)-6-(4-metoxi-benciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina (11-002) (0.24 g, 0.59 mmol) y NBS (116 mg, 0.65 mmol) en DMF anhidro (1.18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 40 ml), los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: ciclohexano). El intermedio de reacción se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (0.5 ml), la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporó bajo presión reducida y se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0.013 g, rendimiento del 6%). LCMS: RT 1.81 min, MI 379, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.72 (2H, d), 8.13 (2H, d), 4.61 (1H, d), 4.48 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.42 (1H, t), 3.33 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.14 (6H, t).
Figure imgf000159_0001
Síntesis de 4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1 -il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo (409)
Una mezcla de 4-((S)-3-isopropil-piperazin-1-il)-6-(4-metoxi-benciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina (11-002) (0.24 g, 0.59 mmol) y NBS (116 mg, 0.65 mmol) en DMF anhidro (1.18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 40 ml), los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:ciclohexano). Al intermedio de reacción (0.18 g, 0.37 mmol) se añadió Zn(CN)2 (0.089 g, 0.755 mmol), Pd(PPh3)4 (0.145 g, 0.126 mmol), Cul (0.036 g, 0.18 mmol) en DMF anhidro. (1 ml) y la mezcla se calentó bajo microondas calentando a 100°C durante 30 min. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml), los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (0.5 ml), la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporó bajo presión reducida y se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (2 mg, rendimiento del 2%). LCMS: RT 1.72 min, Ml 324, Método (1LCMS1).
Síntesis de 5-bromo-4-[(3S)-3-fe/f-butilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (410)
Figure imgf000159_0002
Síntesis de 4-[(3S)-3-fe/f-butilpiperazin-1-il]-6-cloro-2-(4-piridil)pirimidina (11-003)
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-piridin-4-il-pirimidina (2-002) (0.35 g, 1.58 mmol), (S)-2-tert-butil piperazina.2HCl (0.366 g, 1.7 mmol), EtaN (0.74 ml, 5.41 mmol) e isopropanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM 100% a DCM: MeOH 95: 5) para dar el compuesto del título (0.31 g, rendimiento 61%). LCMS: RT 3.06 min, Ml 331, Método (1LCMS1);
1H RMN (300 MHz, MeOD) 58.69 - 8.59 (m, 2H), 8.27-8.19 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.71 -4.09 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 2H), 2.76 (td, J = 11.9, 3.3 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
Figure imgf000159_0003
Síntesis de 4-((S)-3-fe/f-butil-piperazin-1-il)-6-(4-metoxi-benciloxi)-2-piridin-4-il-pirimidina (11-004)
Una solución de 4-[(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-6-cloro-2-(4-piridil)pirimidina (0.29 g, 0.89 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió hasta 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (54 mg, 1.33 mmol, 60% en aceite) seguido de la adición gota a gota de alcohol 4-metoxibencílico (167 pl, 133 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se dejó agitar durante cuatro días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo oscuro que se purificó por cromatografía en columna (100% de ciclohexano a 100% de EtOAc) para dar el compuesto del título (0.34 g, rendimiento del 89%). LCMS: RT 3.43 min, Ml 433, Método (1LCMS1); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 8.72 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.36 (br s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.20 - 3.10 (m, 1 H), 2.99 - 2.76 (m, 2 H), 2.68 (dd, J = 12,5, 10.9 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 10,8, 2.6 Hz, 1 H), 1.01 (s, 9 H).
Figure imgf000160_0001
Síntesis de 5-bromo-4-[(3S)-3-fe/f-but¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-2-(4-p¡rid¡l)-1H-p¡r¡m¡d¡n-6-ona (410)
Una mezcla de 4-((S)-3-tert-but¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-p¡r¡m¡d¡na (11-004) (0.29 g, 0.66 mmol), NBS (131 mg, 0.73 mmol) en DMF anh¡dra (1.34 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 horas. Se añad¡ó agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 40 ml), los extractos se comb¡naron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón cruda se purificó med¡ante cromatografía en columna (EtOAc: c¡clohexano). El ¡ntermed¡o de reacc¡ón se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y se añad¡ó TFA (0.5 ml), la mezcla se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche, luego se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0.011 g, rend¡m¡ento del 4%). LCMS: RT 2.15 m¡n, MI 393, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58.75 (2H, d), 8.10 (2H, d), 4.62 (1H, d), 4.45 (1H, d), 3.40 (2H, m), 2.30 (1H, m), 3.15 (2 H, m), 1.20 (9 H, s).
Figure imgf000160_0002
Síntes¡s de 4-[(3S)-3-fe/f-but¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-6-oxo-2-(4-p¡rid¡l)-1H-p¡rim¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (411)
Una mezcla de 4-((S)-3-tert-but¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-6-(4-metox¡-benc¡lox¡)-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-p¡r¡m¡d¡na (11-004) (0.29 g, 0.66 mmol), NBS (131 mg, 0.73 mmol) en DMF anh¡dra (1.34 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 horas. Se añad¡ó agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 40 ml), los extractos se comb¡naron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón cruda se purificó med¡ante cromatografía en columna (EtOAc: c¡clohexano). Al ¡ntermed¡o de reacc¡ón (0.15 g, 0.29 mmol) se le añad¡ó Zn(CN)2 (0.069 g, 0.58 mmol), Pd(PPh3)4 (0.098 g, 0.113 mmol) y Cul (0.028 g, 0.15 mmol) en DMF anh¡dro (1 ml). La mezcla se calentó bajo m¡croondas calentando a 100°C durante 30 m¡n. Se añad¡ó agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml), los extractos se comb¡naron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón cruda se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y se añad¡ó TFA (0.5 ml), la mezcla se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche, luego se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y se purificó por HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (2 mg, rend¡m¡ento del 2%). LCMS: RT 1.76 m¡n, Ml 339, Método (1LCMS1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.82 (2H, d), 8.03 (2H, d), 5.27 (1H, d), 5.18 (1H, d), 3.58 (2H, m), 3.39 (3H, m), 1.16 (9 H, s).
Síntes¡s de ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co de 1-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-6-oxo-1H-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-1,4-d¡azepan-6-ona (412)
Figure imgf000160_0003
Síntes¡s de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-6-[(4-metox¡fen¡l)metox¡] p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6-oxo-1,4-d¡azepan-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (11-005)
Una soluc¡ón de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-6 -[(4-metox¡fen¡l) metox¡]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6-h¡drox¡-1,4-1- d¡azepancarbox¡lato de tert-but¡lo (0.45 g, 0.8 mmol) (preparada de acuerdo con el esquema 7) en DCM (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó per¡od¡nano de Dess Mart¡n (0.38 g, 0.88 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Pasado este t¡empo se añad¡ó una soluc¡ón saturada de Na2S2O3y luego una soluc¡ón saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), los extractos se comb¡naron, se lavaron con una soluc¡ón saturada de NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y luego se evaporaron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía (cHex/EtOAc 1/0 a 50/50) d¡o el compuesto del título (0.295 g, 66%) como un sól¡do blanco. LCMS: RT 3.77 m¡n, Ml 558.1, Método (1LCMS13).
Figure imgf000161_0001
Síntesis de ácido 2,2,2-trifluoroacético 1-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-6-ona (412)
A una solución de 4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-[(4-metoxifenil) metoxi]pirimidin-4-il]-6-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (11-005) (0.1 g, 0.179 mmol) en cloroformo (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.14 ml, 1.792 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en un volumen mínimo de MeOH. A continuación, se añadió gota a gota Et2O con agitación vigorosa hasta que no se produjo precipitación adicional. El sólido de color amarillo se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (0.061 g, rendimiento del 75%). LCMS: RT 1.70, 1.89 min, (pico dividido) MI 356.1, Método (1LCMS12). 1H RMN (300 MHz, d6 -DMSO, 80°C) 58.42 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.92 (dt, J = 3.9 y 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 3.6 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 3.6 Hz, 4 H).
Síntesis de 5-cloro-2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona (413)
Figure imgf000161_0002
Síntesis de etil-2-cloro-3-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)prop-2-enoato (11-006)
Se agitó una mezcla de 2,2,6,6-tetrafluoromorfolina (0.41 g, 2.557 mmol) en DCM (12.8 ml) a temperatura ambiente, se añadió 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0.4 g, 2.684 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 4.50 min, MI 292.6/294,6, método (1LCMS12).
Figure imgf000161_0003
Síntesis de 2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona (11-007)
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.38 ml, 2.572 mmol) a una mezcla de clorhidrato de piridin-4-carboximidamida (0.23 g, 1.44 mmol), (E)-2-cloro-3-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il) prop-2-enoato de etilo (11-006) (0.25 g, 0.857 mmol) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo microondas calentando a 150°C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. La goma resultante se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Después, la fase acuosa se neutralizó con NaOH 2 N para dar un precipitado que se recolectó por filtración. El sólido se suspendió en MeOH (10 ml), se sometió a sonicación y luego se centrifugó durante 15 min. El sobrenadante se descartó y el sólido restante se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (0.084 g, rendimiento del 29.7%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: RT 3.04 min, MI 331,7, Método (1LCMS12); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 ) 512.32 (s, 1 H), 8.76 (d, 2 H), 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 4.42 - 4.58 (m, 4 H).
Figure imgf000161_0004
Síntesis de 5-cloro-2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona (413)
A una solución de 2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona (11-007) (0.07 g, 0.221 mmol) en DMA (2 ml) a 0°C se agregó N-dorosuccinimida (0.04 g, 0.265 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 h, luego se mantuvo en el frigorífico durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (4 ml) y EtOAc ( 8 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc ( 6 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 ml), salmuera (4 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con MeOH en DCM (0 a 5%) para dar el compuesto del título (0.01 g, rendimiento del 12.4%). LCMS: RT 3.47 min, MI 365,7, Método (1LCMS12); 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 58 . 6 8 - 8.80 (m, 2H), 8.01 - 8.16 (m, 2H), 4.36 (t, 4H).
Síntesis de 2-[4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il] acetamida (414)
Figure imgf000162_0001
Síntesis de 1-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepano (11-008)
A una solución de 4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (7-001) (0.36 g, 0.753 mmol) en cloroformo (3 ml) se añadió TFA (0.58 ml, 7.527 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió al residuo una solución saturada de NaHCO3. El precipitado se recolectó por filtración y el sólido se sometió a sonicación en MeOH, se filtró y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (0.165 g, rendimiento del 57.9%) como un sólido blanco. LCMS: RT 2.18 min, MI 378.22, Método (1LCMS13); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 ) 58.41 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.78 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.91 (2H, m), 3.15 (2H, m), m), 3.06 (2 H, m), 2.90 (1 H, br s).
Figure imgf000162_0002
Síntesis de 2-[4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il] acetonitrilo (11-009)
A una solución de cloroacetonitrilo (0.02 g, 0.317 mmol) en cloroformo (2 ml) se añadió 1-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepano (11-008) (0.1 g, 0.264 mmol) y Et3N (0.06 ml, 0.397 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se añadieron adicionalmente cloroacetonitrilo (0.02 g, 0.317 mmol) y Et3N (0.06 ml, 0.397 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 50°C durante 24 ha 50°C. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en fase normal sobre sílica (eluyendo con EtOAc del 0 al 100% en ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.067 g, rendimiento del 60.7%) como un sólido blanco. LCMS: RT 5.16 min, MI 417.12, Método (1LCMS12); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 ) 58.40 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.80 (1H, m), 4.60 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.91 (2H, m), 3.15 (2 H, m), 3.09 (2 H, m).
Figure imgf000162_0003
Síntesis de 2-[4-[5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il] acetamida (414)
A una solución de 2-[4-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il]acetonitrilo (11-009) (0.07 g, 0.161 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se añadió NaOH (0.96 ml, 1.927 mmol de una solución 2 N). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se acidificó con HCl acuoso 2 M sobre un baño de hielo. El precipitado de color amarillo se eliminó por filtración y el sobrenadante se basificó a pH 8 - 9 con NaHCO3 y luego se extrajo con DCM/IPA (4/1) (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en fase normal sobre sílica (eluyendo con EtOAc del 0 al 100% en ciclohexano) seguido de HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0.008 g, rendimiento del 11.9%) como un sólido blanco. LCMS: RT 2.93 min, MI 417.0, Método (1LCMS12); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 ) 513.06 (s ancho, 1 H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.27 (s ancho, 1 H), 7.16 (s ancho, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.13 (t, J = 13.9 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 4.9 Hz, 2 H).
Síntesis de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (415)
Figure imgf000163_0001
Síntesis de 1-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-4-metil-1,4 diazepano (11-010)
Una solución de 1-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepano (11-008) (188 mg, 0.497 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (71 mg, 0.994 mmol) y solución acuosa de paraformaldehído (37%, 0.5 ml, 4.971 mmol) en THF (9 ml) se agitó durante 3 ha temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (142 mg, 1.998 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 ha temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (acuoso) (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (ac.) ( 10 0 ml), salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (183 mg, rendimiento del 94%) como un sólido blancuzco. LCMS: RT 4.59 min, MI 392, Método (4LCMS1).
Figure imgf000163_0002
Preparación de 5-cloro-4-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (415)
A una solución de 1-[5,6-dicloro-2-(2-fluoro-4-piridil)pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepano (11-010) (280 mg, 0.714 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se añadió NaoH (4.28 ml de una solución acuosa 2 M, 8.567 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se ajustó a aprox. pH 5 mediante la adición de HCl 2 M (ac.). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel, eluyendo con ciclohexano que contenía EtOAc al 0 -100%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron. El sólido resultante se secó al vacío a 40°C durante 5 días para dar el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 5%) como un sólido blancuzco. LCMS: RT 2.16 min, MI 374, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 13.04 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.03 (dt, J = 5,3, 1.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.45 (t, J = 13.3 Hz, 2 H), 3.93 - 3.81 (m, 2 H), 3.00 - 2.87 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H).
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-4-piperazin-1-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (416)
Figure imgf000163_0003
Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-011)
A una solución de color marrón claro agitada de 2,4,5,6-tetracloropirimidina (23.0 mmol, 5.01 g) y boc-piperazina (23.08 mmol. 4.30 g) en etanol (150 ml), a temperatura ambiente, se le añadió trietilamina (31.7 mmol). mmol, 3.20 g). Se observó una exotermia. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Se vertió agua (300 ml) en la mezcla para disolver el clorhidrato de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (8.42 g, rendimiento del 100%).
LCMS: RT 5.74 min, MI 367, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 53.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
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Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(2,5-didoro-6-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-012)
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-011) (8.16 mmol, 3.00 g) y metóxido de sodio (8.15 mmol, 0.44 g) en metanol (80 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y la mezcla cruda se adsorbió sobre sílica gel y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1.4 g, rendimiento del 47%). LCMS: RT 5.57 min, MI 363, Método (4LCMS1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 54.03 (s, 3H), 3.64 (t, 4H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).
Figure imgf000164_0002
Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(5-cloro-6-metoxi-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-013)
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-(2,5-dicloro-6-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-012) (2.75 mmol, 0.999 g), ácido piridin-4-borónico (2.77 mmol, 0.34 g), (Ph3P)2 PdCl2 (0.142 mmol, 0.10 g) y carbonato de potasio (7.97 mmol, 1.10 g) se combinó en una mezcla 3:1 de 1,-4-dioxano y agua (20 ml) y se irradió con microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la mezcla cruda se adsorbió sobre sílica gel y se purificó mediante cromatografía instantánea en sílica gel (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0.87 g, 78% de rendimiento) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.78 - 8.69 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 6 ,6 , 3.5 Hz, 4 H), 3.65 - 3.58 (m, 4 H), 1.50 (s, 9 H).
Figure imgf000164_0003
Síntesis de tert-butil éster del ácido 4-(5-cloro-6-oxo-2-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11­ 014)
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-(5-cloro-6-metoxi-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11­ 013) (3.37 mmol, 1.37 g) y pellas de hidróxido de sodio (33.7 mmol, 1.35 g) en 2-metoxietanol (20 ml) se irradió con microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar una goma negra. Esta se adsorbió sobre sílica gel y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílica gel (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, luego metanol al 100%) para producir el compuesto del título (0.74 g, rendimiento del 56%). LCMS: RT 3.56 min, MI 392, Método (4LCMS1).
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Síntesis de clorhidrato de 5-doro-4-piperazin-1-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona (416)
A una solución amarilla clara de éster tert-butílico del ácido 4-(5-cloro-6-oxo-2-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (11-014) (0.740 mmol, 0.290 g) en 1,4-dioxano (20 ml), a temperatura ambiente, se añadió, gota a gota durante 2 minutos, ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 1 ml) para dar un precipitado de color marrón claro. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico y se recolectó por filtración para producir el compuesto del título (0.146 g, 54% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: RT 0.92 min, MI 292, Método (4LCMS5); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 59.01 - 8.97 (m, 2H), 8.87 - 8.82 (m, 2H), 4.07 -3.95 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 4H).
Ensayos y sistemas y métodos modelo
Se probó la capacidad de los compuestos divulgados en este documento para inhibir la actividad de Cdc7 de acuerdo con los métodos descritos a continuación. En general, se encontró que los compuestos de Fórmula I inhiben eficazmente la actividad de Cdc7.
Ensayos bioquímicos de Cdc7
Método 1
Este protocolo describe un método para analizar la actividad de Cdc7/ASK. El ensayo es un ensayo ELISA de 384 pocillos, que utiliza un sustrato de proteína entera (MCM2) y un anticuerpo contra Fosfo MCM2 (S53). Se cree que este sitio es específico para la fosforilación de Cdc7/ASK y el ensayo se ha validado utilizando mutantes anulados. Reactivos
• TBS: Tris 25 mM pH 7,2, NaCl 150 mM. (Diluirla reserva 10X a 1:10).
• Regulador de lavado: t Bs Tween 20 al 0.05% (añadir 100 ml de Tris 1 M pH 7,2, 120 ml de NaCl 5 M y 2 ml de Tween 20 al 100% por 4 l).
• Regulador de reacción de quinasa: Tris-HCl 50 mM, pH 8,5, MgCh 10 mM, DTT 1 mM. (Diluir la reserva 10X a 1:10 y agregar 100 ^l de 1MDTT por 100 ml antes del ensayo).
• Regulador de dietanolamina: dietanolamina 1 M, pH 9,8, MgCl20.5 mM.
• Solución de parada: NaOH 1 M.
• MCM2 se expresó y purificó internamente y se usó en el ensayo a una concentración de ensayo final de 436 ng/pocillo.
• Cdc7/ASK se adquiere de proveedores comerciales y se usa en el ensayo a una concentración de ensayo final de 37.97 ng/pocillo o 20.63 nM.
• Se utilizó ATP como concentración de ensayo final de 2 ^M.
• Anticuerpo primario: anti-fosfo de conejo MCM2 (anticuerpo S53 (BL3353)), se se adquiere de proveedores comerciales a 0.2 mg/ml y se utiliza a una concentración de ensayo final diluyendo 1: 800 en TBS.
• Anticuerpo secundario: se suministra anti-conejo/anticuerpo AP, se adquiere de proveedores comerciales a 1 mg/ml y se usa a una concentración de ensayo final diluyendo 1: 2000 en TBS.
• Reactivo de desarrollo: disolver una tableta de 20 mg de PNPP (Sigma, producto N2765, 20 mg por tableta) por 20 ml de regulador de dietanolamina (o una tableta de 5 mg de PNPP por 5 ml de regulador de dietanolamina). Cubrir con papel de aluminio y dejar agitando en un agitador de rodillos a temperatura ambiente durante hasta una hora para que se disuelva.
Métodos
1. Añadir 20 |jl de reserva de trabajo 1X de sustrato (MCM2) en TBS a todos los pocillos de una microplaca de quelato de níquel transparente de 384 pocillos para obtener una concentración final de 250 ng/pocillo. Incubar a temperatura ambiente durante al menos 1 hora. Las placas pueden recubrirse previamente durante 1 hora y almacenarse a 4°C hasta 8 días.
2. Lavar con TBS Tween 20 al 0.05% (80 ^l x 3).
3. Añadir 2 ^l de compuestos de prueba 10X, incluido el control positivo, en DMSO al 40%/agua a los pocillos de "prueba". Añadir 2 ^l de DMSO al 40%/agua a los pocillos de "control" y "blanco". La concentración final de DMSO será del 4%.
4. Agregar 13 |jl de CDC7/ASK Quinasa (reserva 1.5X) en Regulador de Reacción Quinasa a los pocilios de 'prueba' y 'control' para obtener una concentración final de 5 ng/pocillo. Añadir 13 j l de regulador de reacción de quinasa a los pocillos "en blanco".
5. Añadir 5 j l de ATP (reserva 4X) en regulador de reacción de quinasa a todos los pocillos para obtener una concentración final de 2 jM .
6. Incubar a temperatura ambiente durante 90 minutos.
7. Lavar con Tb S Tween 20 al 0.05% (80 j l x 3).
8. Añadir 20 j l de solución de trabajo 1X de anticuerpo primario en TBS a todos los pocillos. Incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
9. Lavar con TBS Tween 20 al 0.05% (80 j l x 3).
10. Añadir 20 j l de solución de trabajo 1X de anticuerpo secundario en TBS a todos los pocillos. Incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
11. Lavar con TBS Tween 20 al 0.05% (80 j l x 3).
12. Añadir 20 j l de reactivo de desarrollo 1X a todos los pocillos.
13. Incubar a temperatura ambiente durante 2 horas. Parar la reacción agregando 20 j l de solución de parada a todos los pocillos y registrar la absorbancia en un lector de placas Pherastar.
Los valores de porcentaje de inhibición se calcularon a partir de los valores de absorbancia, usando los valores de control sin compuesto (DMSO) y sin enzima como inhibición del 0 % y 1 0 0 %, respectivamente. La determinación de IC50 se realizó con el software ExcelFit (IDBS) usando el ajuste de curva 205. Se determinaron los factores Z' para cada placa probada y todos estaban por encima de 0.5.
Método 2
Este protocolo describe un método para analizar la actividad de Cdc7/ASK. El ensayo es un ensayo de desplazamiento de movilidad (MSA) de 384 pocillos realizado en el lector de placas de microfluidos Ez Reader II (Caliper LifeSciences), que utiliza un sustrato peptídico con base en la secuencia MCM2. La tecnología del ensayo se basa en el cambio de movilidad entre el sustrato peptídico y el producto fosforilado. Se sorbió un volumen de 10 nl de la mezcla de reacción en el chip de microfluidos donde el sustrato y el producto se separaron mediante electroforesis y se detectaron mediante fluorescencia inducida por láser (LED de 488 nm). La reacción se puede controlar en tiempo real para experimentos cinéticos o como punto final para las determinaciones de IC50. El % de conversión de sustrato se calcula a partir de las alturas de los picos de péptidos de producto (P) y sustrato (S) (% de conversión = P/(P+S)*100).
Reactivos
• Regulador de ensayo 10X: HEPES 200 mM pH 8 , MgCh 100 mM, Triton X-100 al 0.1% v/v y DTT 15 mM. Preparar regulador fresco de HEPES 1 M pH 8 , MgCh 1 M, DTT 1 M y 10% de reservas de Triton x-100 para cada experimento.
• Cdc7/ASK se se adquiere de proveedores comerciales y se utiliza en el ensayo a una concentración de ensayo final de 0.847 ng/jl o 9.2 nM.
• El péptido MCM2 se adquiere de proveedores comerciales y se usa en el ensayo a una concentración de ensayo final de 2.5 jM .
• ATP utilizado en el ensayo a una concentración de ensayo final de 12.5 jM .
Métodos
1. Preparar una placa de compuesto intermedio (hijos) transfiriendo 2 j l de compuesto de la placa madre a 18 j l de DMSO al 33.3% en una placa de polipropileno transparente.
2. Sembrar en seco 1 j l del compuesto de la placa de compuesto intermedio a la placa de ensayo vacía.
3. Añadir 5 j l de 1.694 ng/jl de solución de trabajo CDC7/ASK a los pocillos de 'prueba' y 'control' o 10 j l de regulador de ensayo 2 x a los pocillos 'en blanco'.
4. Añadir 4 j l de solución de trabajo de péptido 2.5 jM/ATP 12.5 jM a todos los pocillos.
5. Incubar a 37°C durante 1 hora, luego sacar de la incubadora y dejar durante 1 hora adicional a temperatura ambiente.
6. Colocar la placa en un EZReader II para leer.
Los valores de porcentaje de inhibición se calcularon a partir del % de los valores de conversión del sustrato, usando los valores de control sin compuesto (DMSO) y sin enzima como inhibición del 0% y del 100%, respectivamente. La determinación de IC50 se realizó con el software ExcelFit (IDBS) usando el ajuste de curva 205. Se determinaron los factores Z' para cada placa probada y todos estaban por encima de 0.5.
Método 3
Este protocolo describe un método para analizar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de Cdc7 midiendo los niveles de pS40MCM2 en un ensayo de enzima TR-FRET de Cdc7/Dbf4.
Se incubó Cdc7/Dbf42.5 nM con 100 nM de péptido 35-TDALTS (pS) PGRDLP marcado con biotina en presencia de ATP 1 jM a 25°C durante 120 minutos. La fosforilación del péptido se detectó usando TR-FRET. El anticuerpo anti Mcm2 (pS40), el anticuerpo secundario anti-conejo Terbium y la estreptavidina-Alexa Fluor488 forman el sistema de detección.
Método 4
Este protocolo describe un método para analizar la actividad de Cdc7/ASK. El ensayo es un ensayo de desplazamiento de movilidad (MSA) fuera del chip realizado en Carna Biosciences.
Materiales y métodos
1. Preparación de la solución del compuesto de prueba.
El compuesto de prueba se disolvió y se diluyó con dimetilsulfóxido (DMSO) para lograr una concentración 100 veces mayor que la especificada por el patrocinador. Luego, la solución se diluyó 25 veces adiconales con regulador de ensayo para preparar la solución final del compuesto de prueba. Los compuestos de referencia para el control del ensayo se prepararon de forma similar.
2. Quinasa
Cdc7/ASK: Cdc7 humano de longitud completa [1-574 (final) aminoácidos de número de acceso NP_003494.1] se coexpresó como proteína de fusión GST N-terminal (92 kDa) con Dbf4(ASK) [1-674 (final) aminoácidos del número de acceso NP_006707.1] utilizando el sistema de expresión de baculovirus. Se purificó GST-Cdc7 utilizando cromatografía de glutatión sefarosa.
3. Reactivos y procedimientos de ensayo
Ensayo de desplazamiento de movilidad fuera del chip (MSA)
1) Se prepararon 5 ml de solución de compuesto x4, 5 ml de solución de sustrato/ATP/metal x4 y 10 ml de solución de quinasa x2 con regulador de ensayo (HEPES 20 mM, Triton X-100 al 0.01%, DTT 1 mM, pH 7.5) y se mezclaron e incubaron en un pocillo de microplaca de polipropileno de 384 pocillos durante 5 horas a temperatura ambiente. 2) Se añadieron al pocillo 70 ml de regulador de terminación (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences).
3) La mezcla de reacción se aplicó al sistema LabChip (Perkin Elmer), y los picos de péptido del sustrato y del producto se separaron y cuantificaron.
4) La reacción de la quinasa se evaluó mediante la relación de producto calculada a partir de las alturas de pico de péptidos de producto (p ) y sustrato (S) (P/(P+S)).
4. Condiciones de reacción
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El tiempo de reacción es de 5 horas.
5. Análisis de datos
El valor de lectura del control de reacción (mezcla de reacción completa) se estableció como un 0% de inhibición, y el valor de lectura del fondo (enzima(-)) se estableció como un 1 0 0 % de inhibición, luego se calculó el porcentaje de inhibición de cada solución de prueba.
El valor de IC50 se calculó a partir de las curvas de concentración vedrsus % de inhibición ajustando una curva logística de cuatro parámetros.
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Ensayos farmacodinámico de células Cdc7
Método 1
Este protocolo describe un método para investigar la inhibición de la actividad Cdc7 de compuestos midiendo los niveles de pS53MCM2 en las células después del tratamiento.
Reactivos
• Células HCT116 (positivas para P53 de tipo silvestre)
• Medios McCoys 5A (PAA Laboratories Ltd, E15-022)
• FCS al 10% (Sera Laboratories International Ltd, EU000F Lote: 108005)
• 100X L-glutamina (Invitrogen, 25030-024)
• D-PBS sin CaCl2 y MgCh (Invitrogen, ref.14190-094)
• Tripsina/EDTA (Invitrogen 25300-054)
• 2% de BSA en PBS
• Regulador de extracción celular (Invitrogen FNN0011)
• Cóctel inhibidor de proteasa (Sigma P-2714)
• PMSF 0.3 M de reserva en DMSO (Sigma P7626)
• Anticuerpo -conejo pMCM2 Ser53 (Betil # A300-756A)
• Anticuerpo -cabra Mc M2 (Betil # A300-122A)
• Anticuerpo - cabra anti-conejo IgG HRP (Perbio Science UK Ltd 31462)
• 1X PBS
• Regulador de lavado FACE (Triton X 100 al 0.02% en 1x PBS)
• Sustrato quimioluminiscente SuperSignal ELISA Pico (Perbio Science UK Ltd 37070)
Método
• 72 horas antes del inicio del experimento, colocar 1 x 106 células HCT116 en un matraz de 150 cm2 en medio McCoys 5A completo (+FCS al 10% 1X L-glutamina).
• Colocar en placa 20,000 células HCT116 por pocillo en una placa de 96 pocillos tratada con TC estándar en 100 pl de medio McCoys 5A completo.
• Dejar que las células se asienten durante la noche en la incubadora a 37°C y 5% de CO2.
• Retirar la placa intermedia del frigorífico y colocar a 37°C durante la noche para permitir que se equilibre.
• Tratamiento celular: placa de ensayo celular 100 pl; volumen de transferencia de hijos a célula 3.33 pl; volumen hijos 45 pl; placa madre a volumen hijos 5 pl.
• Una vez que se hayan tratado todas las células, llevarlas a la incubadora e incubar durante 6 horas.
• Diluir el anticuerpo de captura (MCM2 total # A300-122A) 1 en 250 en el volumen requerido de PBS (5 ml por placa de ensayo) y agregar 50 pl a cada pocillo de una placa Hybond excluyendo los pocillos 12E a 12H. En estos pocillos, agregar 50 pl de PBS. Sellar la placa e incubar a temperatura ambiente durante un mínimo de 2 horas.
• Descongelar una alícuota de Invitrogen Cell Extraction Buffer (FNN0011) en hielo y complementar con el volumen apropiado tanto de cóctel inhibidor de proteasa Sigma (P-2714) como de PMSF (concentración final 1 mM de una solución de reserva 1 M en DMSO).
• Después del tiempo de tratamiento celular de 6 horas, sacar los medios de las placas de ensayo y colocarlos en el congelador a -70°C durante al menos 5 minutos.
• Retirar las placas del congelador y agregar 20 pl de regulador de lisis completo helado en hielo. Incubar las células durante 30 minutos a 4°C.
• Añadir 80 |jl por pocilio de BSA al 2%.
• Transferir 80 j l de la placa de lisis a los mismos pocilios de la placa de captura/ELISA. Cubrir con el sello de la placa e incubar las placas durante la noche a 4°C
• Lavar las placas con PBS, eliminar cualquier líquido residual restante y agregar 50 j l por pocillo de anticuerpo pMCM2 Ser53 (# A300-756A) diluido 1 en 100 en BSA al 2%. Cubrir la placa e Incubar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave.
• Lavar las placas con PBS, eliminar el líquido residual e incubar con 50 j l de anticuerpo de cabra anti-conejo (dilución 1 en 800 en 2% BSA) durante 1 hora a temperatura ambiente.
• lavar las placas con PBS, eliminar cualquier residuo de líquido residual y agregar 50 j l de sustrato SuperSignal Pico mezclado.
• Incubar cada placa durante 5 minutos a temperatura ambiente protegiendo las placas de la luz directa (con una placa de cubierta). Leer placas con detección luminiscente.
Método 2A y 2B
Este protocolo describe un método para investigar la inhibición de la actividad de Cdc7 midiendo los niveles de pS40MCM2 en las células, después del tratamiento con compuestos.
Reactivos
• Células HCT116 (ATCC, # CCL-247)
• McCoys 5A con L-glutamina (Cellgro, # 10-050-CV)
• FCS al 10% (Cellgro, # 35-010-CV)
• D-PBS sin CaCl2 y MgCh (Cellgro, # 21-031-CV)
• Tripsina/EDTA (Cellgro, # 25-052-CL)
• BSA (Calbiochem, 126593)
• Regulador de extracción celular (Invitrogen FNN0011)
• Cóctel inhibidor de proteasa (Sigma P-2714)
• PMSF 0.3 M de reserva en DMSO (Sigma P7626)
• Anticuerpo -conejo pMCM2 Ser40 (Abcam, AB133243)
• Anticuerpo -cabra Mc M2 (Betil # A300-122A)
• Anticuerpo - cabra anti-conejo IgG HRP (Thermo, 31462)
• Sustrato quimioluminiscente SuperSignal ELISA Pico (Perbio Science UK Ltd 37069)
• PBS 10X (células de crecimiento, MRGF-6236)
• Triton X100 (Sigma, P-T8787)
• DMSO (Fisher, D128-1)
• 2-propanol (J.T. Baker, 9095-03)
Método
• Sembrar 1 x 106 células HCT116 en cada uno de dos matraces de 175 cm2 que contienen 30 ml de medio de crecimiento celular e incubar a 37°C, CO2 al 5% durante 3 días.
• Recolectar las células de un matraz T175 cm2 y contar.
• Diluir con medio de crecimiento celular hasta una densidad celular de 2 x 105. Dispensar 100 j l en cada pocillo (20,000 células HCT116/pocillo) de placas de 96 pocillos tratadas con TC.
• Dejar que las células se asienten durante la noche en la incubadora a 37°C y 5% de CO2.
• Tratamiento de células: transferir 0.25 jl/pocillo de la placa del compuesto a los pocillos de las placas de células. Esta es una dilución 1: 400 del compuesto en el ensayo.
• Una vez que se hayan tratado todas las células, volver a colocar las células en la incubadora e Incubar bien sea durante 6 horas (método 2A) o 18 horas (método 2B).
• Diluir el anticuerpo de captura (MCM2 total # A300-122A) 1 en 250 en el volumen requerido de PBS (5 ml por placa de ensayo, más 5 ml para el volumen muerto) y agregar 50 j l a cada pocillo de una placa Hybond excepto los pocillos A12 y B12. Sellar la placa e Incubar a temperatura ambiente durante un mínimo de 2 horas.
• Descongelar una alícuota de Invitrogen Cell Extraction Buffer (FNN0011) en hielo y complementar con el volumen apropiado de cóctel inhibidor de proteasa Sigma (P-2714) y PMSF (concentración final 1 mM de una solución de reserva 1 M en DMSO).
• Después del tiempo de tratamiento celular de 6 o 18 horas, sacar el medio de las placas de ensayo y colocarlo en el congelador a -70°C durante al menos 5 minutos.
• Sacar el líquido restante en las placas de captura Ab previamente preparadas y agregar 200 j l de BSA al 2% por pocillo. Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente.
• Retirar las placas del congelador y agregar 20 j l de regulador de lisis completo helado. Incubar las células durante 30 minutos a 4°C.
• Añadir 30 j l por pocillo de BSA al 2%
• Al final de la incubación de 1 hora, lavar las placas de captura/ELISA con regulador de lavado en el lavador de placas BioTek.
• Transferir 40 j l por pocillo de las placas de lisis a los mismos pocillos en la placa de captura/ELISA. Incubar las células durante la noche a 4°C.
• Al final de la incubación durante la noche, lavar las placas ELISA con Regulador de Lavador en el lavador de placas BioTek.
• Preparar el regulador de detección de anticuerpos y dispensar 50 j l en todos los pocillos de las placas ELISA excepto en los pocillos G1 y H1. Cubrir la placa e Incubar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave. • Al final de las 2 horas de incubación, lavar las placas ELISA con Regulador de Lavado en el lavador de placas BioTek.
• Preparar el regulador de anticuerpo conjugado y dispensar 50 j l en todos los pocillos de las placas ELISA.
• Cubrir la placa e Incubar a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación suave.
• Al final de la incubación de 1 hora, lavar las placas ELISA con Regulador de Lavado en el lavador de placas BioTek.
• Preparar el regulador de sustrato y dispensar 50 j l en todos los pocillos de las placas ELISA.
• Incubar durante un mínimo de 10 minutos y leer las placas en el lector de etiquetas múltiples EnVision 2100 (Espejo: luminiscencia (404) y luminiscencia 700 (212); altura de medición: 6.5 mm; tiempo de medición: 0.2 s).
Método 3
Este protocolo describe un método para investigar la inhibición de la actividad de Cdc7 midiendo los niveles de pS53MCM2 en las células, después del tratamiento con compuestos.
Reactivos
• Células SW48
• RPMI 1640 (Sigma, R5886)
• FCS al 10% (Sera Laboratories International Ltd, EU000F Lote: 108005)
• 100X L-glutamina (Invitrogen, 25030-024)
• Solución de D-glucosa (10%) (Sigma, G8644)
• Solución regulador HEPES (Sigma, 83264)
• Piruvato de sodio (Sigma, S8636)
• PBS (Fisher, BP399-4)
• Tripsina/EDTA (Invitrogen 25300-054)
• BSA al 2% en PBS
• Regulador de extracción celular (Invitrogen FNN0011)
• Cóctel inhibidor de proteasa (Sigma P-2714)
• PMSF 0.3 M de reserva en DMSO (Sigma P7626)
• Anticuerpo -conejo pMCM2 Ser53 (Betil # A300-756A)
• Anticuerpo -cabra Mc M2 (Betil # A300-122A)
• Anticuerpo - cabra anti-conejo IgG HRP (Perbio Science UK Ltd 31462)
• Sustrato quimioluminiscente SuperSignal ELISA Pico (Perbio Science UK Ltd 37070)
Método
• Sembrar 30,000 células SW48 por pocillo en una placa de 96 pocillos tratada con TC estándar en 100 j l de medio RPMI 1640 completo.
• Dejar que las células se asienten durante la noche en la incubadora a 37°C y 5% de CO2.
• Tratamiento celular: preparar una placa de 384 pocillos que contenga 80 j l de PBS/pocillo. El PBS debe estar a temperatura ambiente, lo que se denomina placa intermedia. Transferir 2 j l de compuesto de la placa madre al intermedio (placa secundaria) dilución 1:40, luego 5 j l del intermedio a la placa de células (hijos).
• Una vez que se hayan tratado todas las células, volver a colocar las células en la incubadora e incubar durante 6 horas.
• Diuir el anticuerpo de captura (MCM2 total # A300-122A) 1 en 250 en el volumen requerido de PBS (5 ml por placa de ensayo, más 5 ml para el volumen muerto) y agregar 50 j l a cada pocillo de una placa Hybond. Sellar la placa e incubar a temperatura ambiente durante un mínimo de 2 horas.
• Descongelar una alícuota de Invitrogen Cell Extraction Buffer (FNN0011) en hielo y complementar con el volumen apropiado tanto de cóctel inhibidor de proteasa Sigma (P-2714) como de PMSF (concentración final 1 mM de una solución de reserva 1 M en DMSO).
• Después del tiempo de tratamiento celular de 6 horas, sacar los medios de las placas de ensayo y colocarlos en el congelador a -80°C durante al menos 5 minutos.
• Retirar las placas del congelador y agregar 20 j l de regulador de lisis completo helado, con la multigota. Incubar las células durante 30 minutos a 4°C.
• Añadir 80 j l por pocillo de BSA al 2%.
• Sacar el líquido restante de la placa de captura y transferir 80 j l de la placa de lisis a los mismos pocillos en la placa de captura/ELISA, utilizando el Biomek. Cubrir con el sello de placa e incubar las placas durante la noche a 4°C. • Lavar las placas con PBS, eliminar cualquier líquido residual restante y agregar 50 j l por pocillo de anticuerpo pMCM2 Ser53 (# A300-756A) diluido 1 en 100 en BSA al 2%. Cubrir la placa e Incubar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave.
• Lavar las placas con PBS, eliminar cualquier líquido residual restante e incubar con 50 j l de anticuerpo de cabra anti-conejo (dilución 1 en 800 en 2% BSA), durante 1 hora a temperatura ambiente.
• Lavar las placas con PBS, eliminar cualquier líquido residual restante y agregar 50 j l de sustrato SuperSignal Pico mezclado.
• Incubar cada placa durante 5 minutos a temperatura ambiente protegiendo las placas de la luz directa (con una placa de cubierta). Leer placas con detección luminiscente.
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Referencias
En esta solicitud se hizo referencia a una serie de artículos científicos con el fin de describir más completamente el estado de la técnica al que pertenece esta solicitud. Las citas completas de estas referencias se proporcionan a continuación.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
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y/o una sal o solvato del mismo, en donde,
X se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-C6 , NO2 , -C(=O)NR5R6 , -NHS(O)2R6, y CN;
Cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN,
-alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R3 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR3, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R3, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2 , -alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3NR3R4 , -alquilo C0-C6 N=NR3, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)OR4 ,-alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)Or 4, -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)R4, -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 NR3C(=O)OR4 , -alquilo C0-C6 NR3C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR3R4 , -alquilo C0-C6 NR3alquilo C0-C6 S(=O)2R4 , -alquilo
C0-C6 NR3S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 OR3 , (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)R4, -alqu OS(=o )2R4 , -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR4, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4, -alquilo C0-C6 OP(=O)R3R4 , -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 P(=O)R3R4, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR3R4)(NR3R4), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR3)(OR4), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR3)(SR4), -alquilo C0-C6 S(=O)pR4 , -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR3R4 , -alquilo C0-C6 S(=O)alquilo C0-C6NR3R4, y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; o
Dos R1 cualesquiera en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 12 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
R2 es:
i) un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C10;
B está ausente o se selecciona de S(O)p, NR3 , O, alquenilo C2-C10, y alquinilo C2-C10; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un cicloalquilo de 4 a 11 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; o
ii) un grupo D-E-F en el que:
D se selecciona de NR3 o O;
E es un enlace o es alquilo C1-C10; y
F es un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros o un arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos selecciopnados de alquilo C1-C10, halógeno, amino o alcoxi;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C i0, alquinilo C2-C i0, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN,
-alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, -NO2, -alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6NR6R6, -alquilo C0-C6 N=NR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 NR6C(=O)OR6, -alquilo C0-C6NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR6R6, -alquilo C0-C6NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6NR6S(=O)2alquilo C0-C6NR6R6, -alquilo C0-C6 OR6, (=O),-alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R6, -alqu OC(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)R6, -alquilo C0-C6 OS(=o )2R6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 P(=O)R6R6, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR6R6)(NR6R6), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR6)(OR6), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR6)(SR6), -alquilo C0-C6 S(=O)PR6, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C S(=O)alquilo C0-C6NR6R6, y -alquilo C0-C6 SCN, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dos grupos R5 pueden unirse para formar un arilo fusionado, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
Cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
Dos R6 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
Cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN,
-alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2 , -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8NR8R8, -alquilo C0-C6 N=NR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 NR8C(=O)OR8, -alquilo C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)NR8R8, -alquilo C0-C6NR8alquilo C0-C6 S(=O)2R8, -alquilo
C0-C6 NR8S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 o R8, (=O), -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 R8, -alqu OC(=O)alquilo C0-C6NR8R8, -alquilo C0-C6 OC(=O)alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)R8, -alquilo C0-C6 OS(=o )2R8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 OR8, -alquilo C0-C6 OS(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 OP(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo Co-C6OP(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 OP(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 P(=O)R8R8, -alquilo C0-C6 P(=O)(NR8R8)(NR8R8), -alquilo C0-C6 P(=O)(OR8)(OR8), -alquilo C0-C6 P(=O)(SR8)(SR8), -alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C S(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, y -alquilo C0-C6 SCN;
Cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo, y alquilo C0-C6 heterocicloalquilo;
Cada p es independientemente 0, 1 o 2; y
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
Con la condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes:
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Figure imgf000190_0001
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X se selecciona de halógeno, haloalquilo Ci-C6, NO2 y
CN.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones. 1 o 2, en donde R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo, alquilo C0-C2 heterocicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo, -CN, -C(=O)alquilo C0-C2R3, -C(=O)alquilo C0-C2OR3, -C(=O)alquilo C0-C2NR3R4, -C(=O)alquilo C0-C2C(=O)R3, haloalquilo C1-C4 , halógeno, -NO2, -NR3R4, -NR3alquilo C0-C2OR4, -NR3alquilo C0-C2C(=O)R4, -NR3alquilo C0-C2C(=O)OR4-NR3alquilo C0-C2C(=O)NR3 R4, -alquilo C0-C4OR3; de manera adecuada en donde R1 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C2, -CN, haloalquilo Ci-C4, halógeno,
-NO2, -NR3R4, -alquilo C0-C4OR3; de manera adecuada en donde R1 se selecciona de halógeno, CF3 o OH.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es un grupo A-B-C en el que:
A es un enlace o es alquilo C1-C2;
B está ausente o se selecciona de S, NR3 o O; y
C es un heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un cicloalquilo de 4 a 8 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
de manera adecuada en donde R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más
R5, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3y R4 se seleccionan
cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilarilo C0-C2, alquilo C0-C2 cicloalquilo,
alquilo C0-C2 heterocicloalquilo, alquilo C0-C2 heteroarilo,- alquilo C0-C4CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 R6, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 OR6, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C6 NR6R6, -alquilo C0-C4C(=O)alquilo C0-C6
n R6C(=O)OR6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -NO2, -alquilo C0-C4NR6R6, -alquilo C0-C2NR6alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R6, -alquilo C0-C6 NR6alquilo C0-C6 S(=O)2R6, -alquilo C0-C6 OR6 y-alquilo
C0-C2S(=O)PR6, en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, alquilarilo C0-C2 , alquilo C0-C2-cicloalquilo de 5 o 6 miembros, alquilo C0-C2-heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquilo C0-C2-heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en el que cualquiera de los anteriores excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, em el que cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilarilo C0-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo, alquilo C0-C6 heterocicloalquilo, alquilo C0-C6 heteroarilo,- alquilo C0-C6 CN, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 Or8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C6 C(=O)alquilo C0-C6NR8C(=O)OR8, haloalquilo C1-C6, halógeno, -alquilo C0-C6 Nr 8R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=o )r8, -alquilo
C0-C6 NR8C(=O)alquilo C0-C6 C(=O)R8, -alquilo C0-C6 NR8alquilo C0-C6 C(=O)OR8, -alquilo C0-C6NR8alquilo C0-C S(=O)2R8, -alquilo C0-C6 OR8, alquilo C0-C6 S(=O)PR8, -alquilo C0-C6 S(=O)2alquilo C0-C6 NR8R8 y -al S(=O)alquilo C0-C6NR8R8; de manera adecuada en el que, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, - alquilo C0-C4CN, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2R8, -alquilo C0-C2C(=O)alquilo C0-C2OR8, haloalquilo C1-C4, halógeno, -alquilo C0-C6 NR8R8, -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C2C(=O)R8, -alquilo C0-C2NR8alquilo C0-C2S(=O)2R8, -alquilo C0-C4OR8, alquilo C0-C2S(=O)2R8 y-alquilo C0-C2S(=O)2alquilo C0-C2NR8R8.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 and haloalquilo C1-C4.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 o 1.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que p es 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de uno de los siguientes:
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-(4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-yodo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidrofuran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2-isopropiltetrahidropiran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-2-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-3-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-fluorotetrahidropiran-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-fluoro-3-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-morfolin-2-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-fluoro-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-2-(2-cloro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo;
5- cloro-4-(1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-etoxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de tert-butilo;
5-doro-4-(3-oxopiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-(2-metilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-2-oxoetil]carbamato de tert-butilo;
4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-1-carboxamida;
4- [1-(bencenosulfonil)-4-piperidil]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(1-isobutil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(1-acetil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(1-benzoil-4-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-acetilpiperazin-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(piridin-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo;
5- cloro-4-[1-(piridazin-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3- [4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]benzonitrilo;
5-cloro-4-[1-(2-yodobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(3-hidroxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(furan-2-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-[2-(1H-imidazol-4-il)acetil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,4-dimetiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(1-metilimidazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(2,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(1,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[1-(tiadiazol-4-carbonil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [1-(4-acetilbenzoil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
3-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]acetamida;
5- cloro-4-[1-(4-isopropoxibenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1S)-2-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1 - metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; N-[4-[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]fenil]-N-metil-metanosulfonamida; 5-cloro-4-[1-(2-clorobenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(4-metiltiazol-5-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[1-(2,2-difluorocidopropanocarbonil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(1R)-2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1-piperidil]-1 - metil-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo; 5-doro-4-[1-(3-metilbenzoil)-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[1-[4-(metilsulfonilmetil)benzoil]-4-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[1-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-1-carbonil]butil]carbamato de tert-butilo;
4- [1-(2-aminopropanoil)-4-piperidil]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(1-metil-4-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-[(3-clorofenil)metil]piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isopentilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclopentilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-isobutil-4-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-morfolino-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-carboxamida;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-morfolin-2-carboxamida;
N-[[4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]carbamato de tert-butilo;
5- cloro-4-[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxamida;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-bencil-1-piperidil)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(3,5-dimetil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[4-(hidroximetil)-1-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida;
5-doro-4-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
bencil 4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxilato;
5-doro-4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (azepan-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
(2R)-1-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
4-[5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-1-carbaldehído;
4- [(9aS)-1,3,4,5,7,8,9,9a-octahidropirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- cloro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-metil-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidil]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-2-(4-piridil)-lH-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-tiomorfolino-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-fluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3,3-difluoro-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-tert-butil-1,4-diazepan-1-il)-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[(3S)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-cloro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-2-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4-metilsulfonil-1,4-diazepan-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
2-[4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]acetonitrilo;
4- [(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- cloro-4-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperidin-4-carbonitrilo;
5-doro-4-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (4-tert-butilpiperazin-1-il)-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(5,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(2S)-4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1,2-dicarboxilato de Ol-tert-butil O2 metilo; (2S)-4-[5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carboxilato de metilo;
4-[(3S)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-doro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-bencilpiperazin-1-il]-5-cloro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-(3-hidroxi-1-piperidil)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(2S,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3R)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[(3S)-3-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[3-(2-tienil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-[3-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-aminoazepan-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(4-piridil)-4-[rac-(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-1H-pirimidin-6-ona; 4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,4-oxazepan-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-aminoazepan-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(3S,5R)-3,5-dihidroxi-1-piperidil]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-diazepan-an-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-ilsulfanil-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilsulfanil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(azetidin-3-iloxi)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(1R,3S)-3-aminocidopentoxi]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(1-piperidilmetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]azepan-4-ona;
5-doro-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-oxazepan-6-ona;
4- [(3S)-3-anilino-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)-metil-amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3,3-dimetil-4-piperidil)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5 -doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidilamino)-lH-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolin-3-ilmetilamino)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-tetrahidropiran-4-ilpirrolidin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil(tetrahidropiran-4-il)amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-4-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]acetamida;
8-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-oxo-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxamida;
4- [5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-piperazin-1-carboxamida;
5- doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (2,3,3a,5,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]pirrol-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(morfolinometil)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida;
(3R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-9-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-carboxamida;
4-(3-amino-4-fluoro-1-piperidil)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-metil-piperidin-3-carboxamida;
N-[1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-4-piperidil]-2-metil-propanamida; 1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-isopropil-piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-N-etil-piperidin-4-carboxamida;
5-doro-4-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,9-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2H-pirrolo[2,3-c]pirrol-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-4-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-1,5-naftiridin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[etil(tetrahidropiran-4-il)amino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3S)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[metil-[(3R)-3-piperidil]amino]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona; 5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3S)-3-amino-3-metil-pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
N-[(3S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
4- (1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-b]piridin-4-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-pirrolidin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1-piperidil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metoxi-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.4]octan-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(fenoximetil)morfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(4-aminofenoxi)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-5-ona;
4-[bencil(metil)amino]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (bencilamino)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(1,9-dioxa-4-azaespiro[5.5]undecan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- benciloxi-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[5-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,4-dimetil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-6-metil-1,4-diazepan-an-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-iloxi-1H-pirimidin-6-ona;
2-[(2S)-4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-il]acetonitrilo; 5-doro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-fluoro-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-(1-hidroxiciclopropil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-an-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[(3R)-3-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-morfolino-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3S)-3-amino-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(3R)-3-amino-1-piperidil]-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-(4-amino-1-piperidil)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[rac-(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- (3-aminoazetidin-1-il)-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(4-piperidiloxi)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3R)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[[(3S)-3-piperidil]oxy]-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(4aS,8aS)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahidrobenzo[b][1,4]oxazin-4-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5- doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-etilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,5-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
(2R)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
(2S)-1-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]piperazin-2-carbonitrilo;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(8aS)-7,7-difluoro-1,3,4,6,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 4-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S,8aS)-3-isobutil-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(7-metil-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metil-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(5,6,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepin-7-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(3-metil-1,4-oxazepan-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[5,8-dimetil-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2,3-dimetilmorfolin-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-piperazin-1-il-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4-[(3R)-3-(aminometil)-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-(aminometil)-1-piperidil]-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-propilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-isobutilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(2-metilpiperazin-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2S)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[(2S)-2-isopropilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(3-fenilmorfolin-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6-fluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-an-1-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-4-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[6-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6S-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[6R-fluoro-1,4-diazepan-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-(1-fluoro-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-cloro-4-[3S-(1-fluoro-1 -metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-cloro-4-[3R-(1-fluoro-1 -metil-etil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6S-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[6R-(trifluorometil)-1,4-diazepan-1-il]-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-2-(4-piridil)-4-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(4-piridil)-4-[2R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona; 5-doro-4-[2-(difluorometil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2R-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[2S-(1,1-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3S-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-[3R-cidopropilpiperazin-1-il]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2R-metil-5S-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
cis-5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-[2S-metil-5R-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(morfolinometil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-4-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(3-fluoro-4-piridil)-4-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1H-pirimidin-6-ona;
5-doro-2-(2-doro-4-piridil)-4-(6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-2-(2-hidroxi-4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-6-ona;
6- oxo-2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
5-doro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [5-doro-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo;
2-(4-piridil)-4-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirimidin-6-ona;
5- doro-4-[(3S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)piperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-bromo-4-[(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
5- bromo-4-[(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
4- [(3S)-3-tert-butilpiperazin-1-il]-6-oxo-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-5-carbonitrilo;
1- [5-cloro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-1,4-diazepan-6-ona;
5- cloro-2-(4-piridil)-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)-1H-pirimidin-6-ona;
2- [4-[5-doro-2-(2-fluoro-4-piridil)-6-oxo-1H-pirimidin-4-il]-6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-il]acetamida;
5-cloro-4-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona;
5-cloro-4-piperazin-1-il-2-(4-piridil)-1H-pirimidin-6-ona,
o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la excepción de que los compuestos identificados en la condición de la reivindicación 1 no están excluidos.
14. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia, con la excepción de que los compuestos identificados en la condición de la reivindicación 1 no están excluidos.
15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, con la excepción de que los compuestos identificados en la condición de la reivindicación 1 no están excluidos.
16. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer, con la excepción de que los compuestos identificados en la condición de la reivindicación 1 no están excluidos.
17. Un producto de combinación que comprende un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, con uno o más agentes terapéuticos adicionales, con la excepción de que los compuestos identificados en la condición de la reivindicación 1 no están excluidos.
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