JP2013525304A - ピロロピラジノン系キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N CC1CNCCC1 Chemical compound CC1CNCCC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容される塩:
[式中、R1a、R1b、R1c、X、Y、Z、nおよびmは本文で定義されている。]に関するものである。本発明はさらに、Cdc7などのキナーゼを阻害する上で有用な前記化合物を含む組成物、ならびに癌などの疾患の治療方法に関するものでもある。
[式中、R1a、R1b、R1c、X、Y、Z、nおよびmは本文で定義されている。]に関するものである。本発明はさらに、Cdc7などのキナーゼを阻害する上で有用な前記化合物を含む組成物、ならびに癌などの疾患の治療方法に関するものでもある。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2010年4月16日出願の米国仮出願第61/324882号に対する優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、2010年4月16日出願の米国仮出願第61/324882号に対する優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
真核細胞は、細胞周期と称される定方向性で段階的なプロセスによって分裂する。細胞は最初にS期でそのDNAを複製してから、有糸分裂でその姉妹染色分体を分離し(核分裂)、2個の娘細胞に分かれる(細胞質分裂)ものでなければならない。哺乳動物細胞では、DNA複製がゲノム全体で複数の部位(複製開始点)で開始することで、確実に全ての遺伝物が複製されてから有糸分裂が起こるようにするものでなければならない。ゲノムの完全性を維持するためには、DNAは1細胞周期当たり1回のみ複製されるべきであることから、このプロセスはチェックポイントによって高度に制御および支配されている。複製が開始する前に、初期G1での前複製複合体(pre−RC)の形成によって起点がライセンス化されなければならない。pre−RCの形成には、起点認識複合体(ORC)の起点への段階的結合とそれに続く負荷因子Cdc6およびCdt1の結合が関与する。次に、これらのタンパク質は推定DNA複製ヘリカーゼ複合体MCM2−7を動員する。このpre−RCが形成されると、複製開始には、S期促進セリン/トレオニンキナーゼ類、サイクリン/Cdk類およびCdc7/Dbf4の活性化が必要である。これらのキナーゼ類は酵素サブユニット(CDK類およびCdc7)および調節サブユニット(CDK用のサイクリン類;Cdc7用のDbf4またはDrf1)からなる。それらはpre−RCにおける複数のMCMを順次リン酸化することで、ヘリカーゼを活性化し、DNA合成のために他のDNA複製因子を動員する(Cdc45、GINS複合体など)(総覧については、Kimら、2003;Kimら、2004;Lauら、2006;Lauら、2007;Stillman、2005を参照する)。MCM2セリン−40およびセリン−53は、十分に特性決定されたCdc7/Dbf4についてのリン酸化部位である(Choら、2006;Montagnoliら、2006;Tsujiら、2006)。
Cdc6、Cdc7/Dbf4またはCdc7/Drf1などの複製開始の制御因子を阻害することは癌性細胞においては致死的結果を有するが、正常細胞は分裂を停止し、開始活性が回復すると正常な分裂を再開することができる(Fengら、2003;Montagnoliら、2004;総覧については、LauおよびJiang、2006を参照)。従って、小分子のタンパク質キナーゼCdc7阻害薬は、癌、炎症および他の細胞増殖障害における治療的介入の魅力的な候補である。
本発明は多くの実施形態を有する。従って、本発明の1実施形態は、下記式(I)を有する化合物に関するものである。
医薬として好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式(I)の化合物および医薬として許容される塩を含む医薬として許容される組成物も提供される。
1実施形態は、治療上許容される量の式(I)の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での癌の治療方法に関するものである。別の実施形態は、治療上許容される量の式(I)の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する腫瘍容積の低減方法に関するものである。
この詳細な説明は、本出願人らの発明、その原理およびその実際の用途を当業者に知らせ、当業界他者が、特定の用途の要件に最も適するように、本発明を多くの形態に適合させ、および応用できるようにすることのみを目的としている。本説明およびそれの具体的な例は、例示のみを目的としたものである。従って本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変可能なものである。
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本出願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本出願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのその定義は、他の全ての場合でのその定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本出願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本出願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのその定義は、他の全ての場合でのその定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
「アルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、代表的には1から約10個の炭素原子;または別の実施形態では1から約8個の炭素原子;別の実施形態では1から約6個の炭素原子;および別の実施形態では1から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。
そのような置換基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがある。
「アルケニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、1以上の二重結合および代表的には2から約10個の炭素原子;または別の実施形態では2から約8個の炭素原子;別の実施形態では2から約6個の炭素原子;および別の実施形態では2から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルなどがある。
「アルキニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、1以上の三重結合および代表的には2から約10個の炭素原子;または別の実施形態では2から約8個の炭素原子;別の実施形態では2から約6個の炭素原子;および別の実施形態では2から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルなどがある。
「炭素環」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、3から14個の炭素環原子(「環原子」は、一体に結合して環状置換基の環もしくは複数環を形成する原子である。)を含む飽和環状(すなわち「シクロアルキル」)、部分飽和環状(すなわち「シクロアルケニル」)または完全不飽和(すなわち「アリール」)ヒドロカルビル置換基を意味する。炭素環は、単一環(単環)または多環構造であることができる。
炭素環は、代表的には3から8個の環原子、より代表的には3から6個の環原子、さらにより代表的には5から6個の環原子を含む単環構造であることができる。そのような単環式炭素環の例には、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルなどがある。炭素環は別形態として、多環であることができる(すなわち複数の環を含むことができる)。多環式炭素環の例には、架橋、縮合およびスピロ環系の炭素環などがある。スピロ環系炭素環では、1個の原子が2個の異なる環に共通している。スピロ環状炭素環の1例にスピロペンタニルがある。架橋炭素環では、複数の環が少なくとも2個の共通の隣接しない原子を共有する。架橋炭素環の例には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エンイルおよびアダマンタニルなどがある。縮合環炭素環系では、2以上の環が縮合していることで、2個の環が1個の共通の結合を共有するようになっていることができる。2または3縮合環系炭素環の例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどがある。
「シクロアルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、3から14個の炭素環原子を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には3から8個の炭素環原子、より代表的には3から6個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式であるか、複数の環を含むことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状炭素環などがある。
「アリール」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、6から14個の炭素環原子を含む芳香族炭素環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルなどがある。
場合により、ヒドロカルビル置換基(例:アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル)における炭素原子の数は、接頭辞「Cx−Cy−」(xは置換基の炭素原子の最小数であり、yは最大数である。)によって示される。従って、例えば「C1−C6−アルキル」とは、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例を挙げると、C3−C8−シクロアルキルは、3から8個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。
「水素」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、水素基を意味し、−Hと示すことができる。
「ヒドロキシ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−OHを意味する。
「カルボキシ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は−C(O)−OHを意味する。
「アミノ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は−NH2を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、フッ素基(−Fとも示すことができる。)、塩素基(−Clとも示すことができる。)、臭素基(−Brとも示すことができる。)またはヨウ素基(−Iとも示すことができる。)を意味する。
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも1個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは2個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は(1)置換されているか、(2)置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、(1)置換されていないか、(2)その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が3個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル(置換可能な位置を一つのみ有する)は、1個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が2個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、1級アミノ窒素は2個以下の非水素基で置換されていても良いが2級アミノ窒素は、1個以下の非水素基で置換されていても良い。
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が1以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,1−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。
接頭辞「パーハロ」は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっていること、すなわちその置換基上の各水素基がハロゲン基で置き換わっていることを示している。全てのハロゲン基が同一である場合、その接頭辞は代表的にはハロゲン基を特定するものである。従って、例えば、「パーフルオロ」という用語は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基がフッ素基で置換されていることを意味している。例を挙げると、「パーフルオロアルキル」という用語は、各水素基に代わってフッ素基が存在するアルキル置換基を意味する。
「カルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−を意味する。
「アミノカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−NH2を意味する。
「オキソ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は(=O)を意味する。
「オキシ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、エーテル置換基を意味し、−O−と示すことができる。
「アルキルヒドロキシ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−アルキル−OHを意味する。
「アルキルアミノ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−アルキル−NH2を意味する。
「アルキルオキシ」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−O−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ(−O−CH3)、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどがある。
「アルキルカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−アルキルを意味する。
「アミノアルキルカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−アルキル−NH2を意味する。
「アルキルオキシカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−O−アルキルを意味する。
「炭素環カルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−炭素環を意味する。
同様に、「複素環カルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−複素環を意味する。
「炭素環アルキルカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−アルキル−炭素環を意味する。
同様に、「複素環アルキルカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−アルキル−複素環を意味する。
「炭素環オキシカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−O−炭素環を意味する。
「炭素環アルキルオキシカルボニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−C(O)−O−アルキル−炭素環を意味する。
「チオ」または「チア」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子に変えて2価の硫黄原子が存在しているエーテル置換基を意味する。そのような置換基は−S−と示すことができる。この例えば「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−S−アルキル(アルキル−スルファニル−アルキル)を意味する。
「チオール」または「スルフヒドリル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、スルフヒドリル置換基を意味し、−SHと示すことができる。
「(チオカルボニル)」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、酸素原子が硫黄で置き換わっているカルボニルを意味する。そのような置換基は−C(S)−と示すことができる。
「スルホニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−S(O)2−を意味する。
「アミノスルホニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−S(O)2−NH2を意味する。
「スルフィニル」または「スルホキシド」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、−S(O)−を意味する。
「複素環」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、合計で3から14個の環原子を含む飽和(すなわち「複素環アルキル」)、部分飽和(すなわち「複素環アルケニル」)または完全不飽和(すなわち「ヘテロアリール」)環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも1個がヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素または硫黄)であり、残りの環原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。複素環は単一環(単環式)または多環構造であることができる。
複素環は、代表的には3から7個の環原子、より代表的には3から6個の環原子、さらにより代表的には5から6個の環原子を含む単一環であることができる。単一環式複素環の例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル(フラザニル)または1,3,4−オキサジアゾリルなど)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5−オキサトリアゾリルなど)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリルまたは1,3,4−ジオキサゾリルなど)、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)またはピラジニル(1,4−ジアジニル)など)、ピペラジニル、トリアジニル(1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルおよび1,2,3−トリアジニル)など)、オキサジニル(1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニルまたは1,4−オキサジニルなど)、オキサチアジニル(1,2,3−オキサチアジニル、1,2,4−オキサチアジニル、1,2,5−オキサチアジニルまたは1,2,6−オキサチアジニルなど)、オキサジアジニル(1,2,3−オキサジアジニル、1,2,4−オキサジアジニル、1,4,2−オキサジアジニルまたは1,3,5−オキサジアジニルなど)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルなどがある。
複素環は別形態として、多環式であることができる(すなわち、複数の環を含むことができる)。多環式複素環の例には、架橋、縮合またはスピロ環状複素環などがある。スピロ環状複素環では、1個の原子が二つの異なる環に共通している。架橋複素環では、複数の環が少なくとも2個の共通する隣接しない原子を共有する。縮合環系複素環では、2個以上の環が一体となって縮合して、2個の環が1個の共通の結合を共有することができる。2個もしくは3個の環を含む縮合環系複素環の例には、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニルまたはピリド[4,3−b]−ピリジニルなど)およびプテリジニルなどがある。縮合環系複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル(イソベンゾアゾリル、シュードイソインドリル)、インドレニニル(シュードインドリル)、イソインダゾリル(ベンゾピラゾリル)、ベンゾアジニル(キノリニル(1−ベンゾアジニル)またはイソキノリニル(2−ベンゾアジニル)など)、フタラジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2−ベンゾジアジニル)またはキナゾリニル(1,3−ベンゾジアジニル)など)、ベンゾピラニル(クロマニルまたはイソクロマニルなど)、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニルまたは3,1,4−ベンゾオキサジニルなど)およびベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニルまたは1,4−ベンゾイソオキサジニルなど)のようなベンゾ縮合複素環類などがある。
「複素環アルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、飽和複素環を意味する。
「ヘテロアリール」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、5から14個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環または2個もしくは3個の縮合環であることができる。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび1,3,5−、1,2,4−または1,2,3−トリアジニルなどの6員環置換基;イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−もしくは1,3,4−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニニルなどの6/5員縮合環置換基;およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環などがある。
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初の構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は2個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、C1−C6−アルキルシクロアルキルの頭のC1−C6−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が1から6個の炭素原子を含むことを意味し、C1−C6−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが1以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになる。
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の1以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
「調節する」という用語は、化合物がキナーゼの機能または活性を上昇または低下させる能力を指す。各種形態で本明細書において使用される「調節」とは、キナーゼ関連の活性の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および/または部分作働作用を包含するものである。キナーゼ阻害薬は、例えば、結合し、刺激を部分的もしくは完全に遮断し、低下させ、防止し、活性を遅延させ、失活させ、脱感作しまたはシグナル伝達を低下させる化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば結合し、刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性を強化し、感作し、シグナル伝達を上昇させる化合物である。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合し、その製剤被投与者に有害でないことを意味する。
「対象者」は、本明細書において限定しないが、霊長類(例:ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含む哺乳動物などの動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
化合物
1態様において、本発明は、下記式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
1態様において、本発明は、下記式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
R1a、R1bおよびR1cは独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
Xは、1以上のR5で置換されていても良いヘテロアリールであり;
nは0、1、2または3であり;ただし、nが1、2または3である場合、mは0であり;
mは0、1、2または3であり;ただし、mが1、2または3である場合、nは0であり;
Yは、結合、−O−、−C(O)−、−(O)C−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRe−、−NReC(O)−、−C(O)NRe−、−NReC(O)NRe−、−SO2NRe−または−NReSO2−であり;
Zは、C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは1以上のR6で置換されていても良く;
R5は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R5のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R5のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkRl、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(I)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(I)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(I)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(I)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(I)の1実施形態において、Xは、置換されていないヘテロアリールである。式(I)の別の実施形態において、Xは、1以上のR5で置換されているヘテロアリールである。
式(I)の別の実施形態において、Xは、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、イミダジルおよびピラゾリルからなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールである。式(I)のさらに別の実施形態において、Xは、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、インドイル、イソインドイル、アザインドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される縮合環ヘテロアリールである。
式(I)の別の実施形態において、Xは、
式(I)の1実施形態において、nは0であり、mは0である。式(I)の別の実施形態において、nは1であり、mは0である。式(I)の別の実施形態において、nは2であり、mは0である。式(I)の別の実施形態において、nは3であり、mは0である。
式(I)の1実施形態において、nは0であり、mは1である。式(I)の別の実施形態において、nは0であり、mは2である。式(I)の別の実施形態において、nは0であり、mは3である。
式(I)の1実施形態において、Yは、結合、−O−、−C(O)−、−(O)C−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRe−、−NReC(O)−、−C(O)NRe−、−NReC(O)NRe−、−SO2NRe−または−NReSO2−である。式(I)の別の実施形態において、Yは結合である。式(I)の別の実施形態において、Yは−C(O)−である。式(I)の別の実施形態において、nは1であり、mは0であり、Yは結合である。式(I)の別の実施形態において、nは0であり、mは0であり、Yは−C(O)−である。
式(I)の1実施形態において、ZはC3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは1以上のR6で置換されていても良い。
式(I)の別の実施形態において、Zは、1以上のR6で置換されていても良いアリールである。式(I)の別の実施形態において、Zは、1以上のR6で置換されているアリールである。式(I)の別の実施形態において、Zは1以上のR6で置換されているアリールであり;各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfから選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NRhRi、−NRhC(O)Rgおよび−NHSO2Rgからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(I)の1実施形態において、Zは2個のR6で置換されているアリールであり、R6はシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−C(O)ORdである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−C(O)NReRfである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−C(O)NReRfであり、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はシアノである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はニトロである。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NReC(O)Rdである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NReC(O)Rdであり、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NReC(O)Rdであり、Reは水素であり、Rdは
式(I)の別の実施形態において、Zは1以上のR6で置換されているアリールであり;R6は−NReC(O)Rdであり、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NHSO2Rdである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(I)の1実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NReRfである。式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6は−NReRfであり、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(I)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていない複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(I)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(I)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(I)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1c、XおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(II)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
Xが、1以上のR5で置換されていても良いヘテロアリールであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R5が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R5のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R5のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkRl、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(II)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(II)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(II)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(II)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(II)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(II)の1実施形態において、Xは、置換されていないヘテロアリールである。式(II)の別の実施形態において、Xは、1以上のR5で置換されているヘテロアリールである。
式(II)の別の実施形態において、Xは、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、イミダジルおよびピラゾリルからなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールである。式(II)のさらに別の実施形態において、Xは、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、インドイル、イソインドイル、アザインドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される縮合環ヘテロアリールである。
式(II)の別の実施形態において、式(I)の別の実施形態において、Xは、
式(II)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(II)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(II)の別の実施形態において、rは1または2である。式(II)の別の実施形態において、rは1である。式(II)の別の実施形態において、rは2である。
式(II)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(II)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(II)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(II)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(II)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(II)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(II)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(II)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(II)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(II)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(II)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(II)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(II)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(II)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(II)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1cおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(III)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(III)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(III)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(III)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(III)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(III)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(III)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(III)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(III)の別の実施形態において、rは1または2である。式(III)の別の実施形態において、rは1である。式(III)の別の実施形態において、rは2である。
式(III)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(III)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(III)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(III)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(III)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(III)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(III)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(III)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(III)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(III)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(III)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(III)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(III)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;および
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸などの式(III)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;および
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸などの式(III)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1cおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(IV)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(IV)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(IV)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(IV)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(IV)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(IV)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(IV)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(IV)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(IV)の別の実施形態において、rは1または2である。式(IV)の別の実施形態において、rは1である。式(IV)の別の実施形態において、rは2である。
式(IV)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(IV)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(IV)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(IV)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(IV)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(IV)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(IV)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(IV)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(IV)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IV)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(IV)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(IV)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(IV)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチルなどの式(IV)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチルなどの式(IV)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1cおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(V)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(V)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(V)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(V)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(V)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(V)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(V)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(V)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(V)の別の実施形態において、rは1または2である。式(V)の別の実施形態において、rは1である。式(V)の別の実施形態において、rは2である。
式(V)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(V)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(V)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(V)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(V)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(V)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(V)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(V)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(V)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(V)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(V)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(V)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(V)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(V)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;および
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドなどの式(V)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1cおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(VI)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(VI)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(VI)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(VI)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(VI)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(VI)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(VI)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(VI)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(VI)の別の実施形態において、rは1または2である。式(VI)の別の実施形態において、rは1である。式(VI)の別の実施形態において、rは2である。
式(VI)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VI)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(VI)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(VI)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(VI)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(VI)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(VI)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(VI)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(VI)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(VI)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(VI)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(VI)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(VI)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;および
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミドなどの式(VI)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;および
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミドなどの式(VI)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、R1a、R1b、R1cおよびR6が全般におよび上記の下位集合で定義の通りであり、rが0、1、2、3、4または5である式(VII)の化合物を提供する。
R1a、R1bおよびR1cが独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
rが0、1、2、3、4または5であり;
R6が、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjが各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlが各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い式(VII)の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式(VII)の1実施形態において、R1a、R1bおよびR1cは水素である。式(VII)の別の実施形態において、R1bおよびR1cは水素であり、R1aはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(VII)の別の実施形態において、R1aおよびR1cは水素であり、R1bはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。式(VII)の別の実施形態において、R1aおよびR1bは水素であり、R1cはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcである。
式(VII)の1実施形態において、各R6は独立にC1−8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)ORd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHSO2Rdおよび−C(O)NReRfからなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル置換基は−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Rdからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(VII)の1実施形態において、rは0、1、2、3、4または5である。式(VII)の別の実施形態において、rは1または2である。式(VII)の別の実施形態において、rは1である。式(VII)の別の実施形態において、rは2である。
式(VII)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VII)の1実施形態において、rは2であり、R6は独立にシアノ、ハロゲンおよび−C(O)ORdからなる群から選択され、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)ORdであり、Rdは水素またはC1−8−アルキルである。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6は−C(O)NReRfである。式(VII)の別の実施形態において、ReおよびRfは独立に水素およびC1−8−アルキルである。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6はシアノである。式(VII)の別の実施形態において、rは1であり、R6はニトロである。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReC(O)Rdである。式(VII)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdはアリール、複素環またはC3−8−シクロアルキルである。式(VII)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rdは、
式(VII)の別の実施形態において、Reは水素であり、RdはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NHSO2Rdであり、RdはC1−8−アルキルである。
式(VII)の1実施形態において、rは1であり、R6は−NReRfである。式(VII)の別の実施形態において、ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(VII)の別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは水素である。別の実施形態において、Reは水素であり、Rfは置換されていないか複素環で置換されているC1−8−アルキルである。
式(VII)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhRiで置換されており、RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、複素環、C3−8−シクロアルキル、−N(C1−8−アルキル)2および−NH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(VII)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NHSO2Rgで置換されており、RgはC3−8−シクロアルキルまたはC1−8−アルキルである。
式(VII)の別の実施形態において、Zは1個のR6で置換されているアリールであり、R6はC1−8−アルキルであり、前記R6のC1−8−アルキルは−NRhC(O)Rgで置換されており、Rhは水素であり、RgはC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルは置換されていないか−NH2または−N(C1−8−アルキル)2で置換されている。
本発明の一部と想定される具体的な実施形態には、例えば、
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;および
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチルなどの式(VII)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;および
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチルなどの式(VII)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、RまたはS配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「R」および「S」という用語は、文献(Pure Appl.Chem.(1976)45,13−10)で定義の通りである。RおよびS配置を等量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰にその配置に割り当てられ、好ましくは約85%から90%の過剰、より好ましくは約95%から99%の過剰、さらに好ましくは約99%超の過剰である。従って本発明は、その化合物のラセミ混合物、相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に、カーン−インゴルド−プレログ順位則による決定で相対的に順位の高い2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に順位の高い2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。
本発明の化合物には、別の幾何異性体が存在し得る。例えば本発明は、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置によって生じる各種の幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置と称される。
本発明の化合物は、化合物のプロトンが一つの原子から別の原子に移動する互変異体またはその平衡混合物としても存在し得る。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−aci、イミン−エナミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。たとえ一方の互変異型のみを描いているとしても、互変異型が本発明の範囲によって包含されるものとする。
本発明はまた、一部において、式(I)の化合物の全ての塩に関するものでもある。化合物の塩は、例えば多様な温度および湿度での医薬的安定性増進または水その他の溶媒中での望ましい溶解度などの塩の複数の特性のゆえに有利である場合がある。塩を患者に投与しようとする場合(例えばインビトロの文脈での使用の場合とは対照的に)、その塩は好ましくは、医薬として許容されるか、ないしは生理的に適合性である。「医薬として許容される」という用語は、本特許出願においては、修飾される名詞が医薬製品としてまたは医薬製品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用される。医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般に用いられる塩などがある。概して、これらの塩は代表的には、例えば適切な酸もしくは塩基を本発明の化合物と反応させることで従来の手段によって製造することができる。
式(I)の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機酸もしくは有機酸から製造することができる。多くの場合に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがある。好適な有機酸には通常、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがある。多くの場合で好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピバリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩(パモ酸塩)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸(algenic acid)、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、2−ナフタレスルホン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
式(I)の化合物の医薬として許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩などがある。好ましい金属塩には、アルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩および他の生理的に許容される金属塩などがある。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどのアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル(C1−C6)ハライド(例:塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例:硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハライド(例:塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、アリールアルキルハライド(例:臭化ベンジルおよびフェネチル)およびその他などの薬剤で4級化することができる。
あらゆるレベルの純度(純粋品および実質的に純粋品を含む)を有する式(I)の化合物(およびその塩)が、本出願人の発明の範囲に含まれる。化合物/塩/異性体に関連しての「実質的に純粋」という用語は、その化合物/塩/異性体を含む製造物/組成物が約85重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約90重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約95重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約97重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約99重量%を超える化合物/塩/異性体を含むことを意味する。
化合物の製造
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、その例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、弱い部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、その例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、弱い部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
C(O)OH部分の保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、n−プロピル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。C(O)およびC(O)H部分の保護基には、1,3−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、1,3−ジチアニルケタール、O−メチルオキシム、O−フェニルオキシムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
NH部分の保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル(フェニルメチル)、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
OHおよびSH部分の保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ベンゾイル、ベンジル、tert−ブチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、3,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造について公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基X、Y、Z、R1a、R1bおよびR1cが「発明の概要」で記載の意味を有する式(I)の化合物は、当業者には通常利用可能な方法により、適切な原料を用いて図式1から2に記載の一般法に従って合成することができる。
下記の図式および実施例の説明で用いられていても良い略称は、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド、DME:ジメトキシエタン、dppf:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、Et2O:ジエチルエーテル、EtOAc:酢酸エチル、Et3N:トリエチルアミン、Ts:トルエンスルホニルおよびTHF:テトラヒドロフランである。
図式
別段の断りがない限り、本明細書に記載のマイクロ波反応は、Biotage Initiator 8またはCEM Explorerにおいて200Wで行った。逆相HPLC精製はいずれも、Zorbax C−18、250×2.54カラムおよび0から100%勾配の移動相A(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/水)および移動相B(0.1%TFA/CH3CN)の溶離を用いて実施した。
組成物
別の態様において本発明は、代表的には式(I)の化合物および医薬として許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、代表的には式(I)の化合物および医薬として許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
式(I)を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与(筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与)、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与、ならびに動脈注射、注入および例えば血管などの身体への設置で投与することができる。
式(I)を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを用いずに投与することができる。
賦形剤には、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、これらの混合物などの添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
固体で経口的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式(I)を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療に通常用いられる本明細書に示した他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
使用方法
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのCDC−7ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのCDC−7ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
1群の実施形態において、キナーゼ阻害薬で治療可能なヒトその他の動物の疾患および状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法では代表的には、治療的処置を必要とする対象者に対して有効量の式(I)の化合物の投与を行う。式(I)を有する化合物の治療上有効量は、治療を受ける対象者、処置する疾患およびその重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、処置期間、効力、クリアランス速度および別の薬剤の併用投与の有無によって決まる。患者に対して単回投与または分割投与で1日に投与される組成物を製造するのに用いられる式(I)の化合物の量は、約0.03から約200mg/kgである。単回投与組成物は、これらの量またはその分割量の組み合わせを含む。
併用療法
本発明はさらに、1以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
本発明はさらに、1以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
式(I)を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗生物質、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤(例:Bcl−xL、Bcl−w、Bfl−1)阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬、BiTE(二重特異性T細胞誘引体)、抗体薬複合体、生物反応修飾物質、サイクリン依存型キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、DVD類、白血病ウィルス発癌遺伝子相同体(ErbB2)受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害薬(IAP類)、挿入(intercalating)抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Jak阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロRNA、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID類)、ポリADP(アデノシン二リン酸塩)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害薬、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類(etinoids)/デルトイド類、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸類(siRNA類)、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、そしてこれら薬剤の1以上との組み合わせと併用すると有用であることが期待される。
BiTE抗体は、二つの細胞に同時に結合することで、T細胞を癌細胞に付着させる二重特異性抗体である。次に、T細胞は標的癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例には、アデカツムマブ(Micromet MT201)、ブリナツモマブ(Micromet MT103)などがある。理論による拘束を受けるものではないが、T細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つは、パーフォリンおよびグランザイムBなどの細胞傷害性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。これに関しては、Bcl−2が、パーフォリンおよびグランザイムBの両方によるアポトーシス誘発を減弱させることが明らかになっている。このデータは、Bcl−2の阻害が癌細胞を標的とした場合にT細胞が誘発する細胞傷害効果を促進する可能性があることを示唆している(V. R. Sutton, D.L. Vaux and J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
SiRNA類は、内因性RNA塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は、細胞活性を消滅させるものではなく、むしろ安定性強化および/または細胞効力強化をもたらすものである。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、2′−デオキシヌクレオチド、2′−OCH3含有リボヌクレオチド類、2′−F−リボヌクレオチド類、2′−メトキシエチルリボヌクレオチド類、これらの組み合わせなどがある。siRNAは多様な長さ(例えば、10から200bps)および構造(例えば、ヘアピン、一本鎖/二本鎖、隆起、ニック/ギャップ、ミスマッチ)を有し、細胞中で処理されて、活性遺伝子サイレンシングを提供することができる。二本鎖siRNA(dsRNA)は、各鎖(平滑末端)または非対称末端(オーバーハング)上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。1から2個ヌクレオチドのオーバーハングが、センス鎖および/またはアンチセンス鎖上に存在し、さらには所定の鎖の5′末端および/または3′末端に存在し得る。
多価結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、3以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般には天然抗体ではない。「多特異性結合タンパク質」という用語は、2以上の関連するまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン(DVD)結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する4価または多価の結合タンパク質である。そのようなDVDは、単一特異的、すなわち1個の抗原に結合することができるか、多特異的、すなわち2個以上の抗原に結合することができる。2個の重鎖DVDポリペプチドおよび2個の軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVD Igと称される。DVD Igの各半分は、1個の重鎖DVDポリペプチド、1個の軽鎖DVDポリペプチドおよび2個の抗原結合部位を有する。各結合部位は、1個の重鎖可変ドメインおよび1個の軽鎖可変ドメインを含み、合計6個のCDRが抗原結合部位当たりの抗原結合に関与する。多特異性DVDには、DLL4とVEGF、またはC−metとEFGR、またはErbB3とEGFRに結合するDVD結合タンパク質などがある。
アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコオン(apaziquone)、ベンダムスチン、ブロスタリシン(brostallicin)、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、クロレタジン(登録商標)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオスルファン、ロフォスファミドなどがある。
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害薬、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、インシュリン増殖因子−2受容体(IGFR−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害薬、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害薬などがある。
代謝拮抗剤には、ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン(cladribine))、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エトニルシチジン(ethnylcytidine)、フルダラビン、5−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの併用、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシ尿素、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド、オクフォセート(ocfosate)、ペリトレキソール(pelitrexol)、ペントスタチン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リバビリン、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン、UFTなどがある。
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
オーロラキナーゼ阻害薬には、ABT−348、AZD−1152、MLN−8054、VX−680、オーロラA特異性キナーゼ阻害薬、オーロラB特異性キナーゼ阻害薬およびpan−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
Bclタンパク質阻害薬には、AT−101((−)ゴシポール)、ジェナセンス(登録商標)(G3139またはオブリメルセン(Bcl−2標的アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4′−クロロ(1,1′−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラクス(obatoclax))などがある。
Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬には、DASATINTB(登録商標)(BMS−354825)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などがある。
CDK阻害薬には、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などがある。
COX−2阻害薬には、ABT−963、ARCOXIA(登録商標)(エトリコキシブ)、BEXTRA(登録商標)(バルデコキシブ)、BMS347070、CELEBREX(登録商標)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、DERAMAXX(登録商標)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614、VIOXX(登録商標)(ロフェコキシブ)などがある。
EGFR阻害薬には、ABX−EGF、抗−EGFr免疫リポゾーム類、EGF−ワクチン、EMD−7200、ERB1TUX(登録商標)(セテュキマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などがある。
ErbB2受容体阻害薬には、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ(canertinib))、ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペツズマブ(petuzumab))、TAK−165、GW−572016(イオナファミブ(ionafamib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能性二重特異性抗体、mABAR−209、mAB2B−1などがある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン(trapoxin)、スベロイラニリドヒドロキサム酸(SAHA)、TSA、バルプロ酸などがある。
HSP−90阻害薬には、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラジシコール(radicicol)、SNX−2112、STA−9090VER49009などがある。
アポトーシスタンパク質の阻害薬には、HGS−1029、GDC−0145、GDC−0152、LCL−161、LBW−242などがある。
抗体薬複合体には、抗−CD22−MC−MMAF、抗−CD22−MC−MMAE、抗−CD22−MCC−DM1、CR−011−vcMMAE、PSMA−ADC、MEDI−547、SGN−19AmSGN−35、SGN−75などがある。
死受容体経路の活性化剤には、TRAIL、抗体またはTRAILもしくは死受容体(例えば、DR4およびDR5)を標的とする他の薬剤、例えばアポマブ、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レクサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブなどがある。
キネシン阻害薬には、AZD4877、ARRY−520などのEg5阻害薬;GSK923295AなどのCENPE阻害薬などがある。
JAK−2阻害薬には、CEP−701(レスタウルチニブ(lesaurtinib))、XL019およびINCB018424などがある。
MEK阻害薬には、ARRY−142886、ARRY−438162PD−325901、PD−98059などがある。
mTOR阻害薬には、AP−23573、CCI−779、エベロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムス、ATP競合性TORC1/TORC2阻害薬、例えばPI−103、PP242、PP30、トリン1などがある。
非ステロイド系抗炎症薬には、AMIGESIC(登録商標)(サルサラート)、DOLOBID(登録商標)(ジフルニサル)、MOTRIN(登録商標)(イブプロフェン)、ORUDIS(登録商標)(ケトプロフェン)、RELAFEN(登録商標)(ナブメトン)、FELDENE(登録商標)(ピロキシカム)、イブプロフェンクリーム、ALEVE(登録商標)(ナプロキセン)およびNAPROSYN(登録商標)(ナプロキセン)、VOLTAREN(登録商標)(ジクロフェナク)、INDOCIN(登録商標)(インドメタシン)、CLINORIL(登録商標)(スリンダク)、TOLECTIN(登録商標)(トルメチン)、LODINE(登録商標)(エトドラク)、TORADOL(登録商標)(ケトロラク)、DAYPRO(登録商標)(オキサプロジン)などがある。
PDGFR阻害薬には、C−451、CP−673、CP−868596などがある。
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ELOXATIN(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
ポロ様キナーゼ阻害薬には、BI−2536などがある。
ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害薬には、ウォルトマンニン、LY294002、XL−147、CAL−120、ONC−21、AEZS−127、ETP−45658、PX−866、GDC−0941、BGT226、BEZ235、XL765などがある。
トロンボスポンジン類縁体には、ABT−510、ABT−567、ABT−898、TSP−1などがある。
VEGFR阻害薬には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、ANGIOZYME(商標)(血管新生を阻害するリボザイム(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)およびChiron(Emeryville, CA))、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、マクゲン(ペガプタミブ(pegaptamib))、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ(sorafenib)、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ(sunitinib)、SU−11248)、VEGFトラップ、ZACTIMA(商標)(バンデタニブ、ZD−6474)、GA101、オファツムマブ、ABT−806(mAb−806)、ErbB3特異抗体、BSG2特異抗体、DLL4特異抗体およびC−met特異抗体などがある。
抗生物質には、挿入抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、アドリアマイシン、BLENOXANE(登録商標)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、CAELYX(登録商標)またはMYOCET(登録商標)(リオソームドキソルビシン)、エルサミツルシン(elsamitrucin)、エピルビシン(epirbucin)、グラルブイシン(glarbuicin)、ZAVEDOS(登録商標)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチ、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、VALSTAR(登録商標)(バルルビシン)、ジノスタチンなどがある。
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、9−アミノカンプトセシン、アモナフィド(amonafide)、アムサクリン、ベカテカリン(becatecarin)、ベロテカン(belotecan)、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトセシン、CARDIOXANE(登録商標)(デクスラゾキシン(dexrazoxine))、ジフロモテカン(diflomotecan)、エドテカリン(edotecarin)、ELLENCE(登録商標)またはPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、10−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、オラテシン(orathecin)、ピラルビシン(pirarbucin)、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)、トポテカンなどがある。
抗体には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セテュキマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ(zanolimumab))、IGF1R特異抗体、リンツズマブ(lintuzumab)、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ(edrecolomab))、RENCAREX(登録商標)(WXG250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツジマブ(trastuzimab)、CD20抗体I型およびII型などがある。
ホルモン療法薬には、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エクセメスタン(exemestane))、アルゾキシフェン(arzoxifene)、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン(deslorelin)、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)、(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、AFEMA(TM)(ファドロゾール)、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)、(レトロゾール)、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、HECTOROL(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、RENAGEL(登録商標)(セベラマー炭酸塩)、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、MEGACE(登録商標)(メゲステロール(megesterol))、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストーン)、NILANDRONZ(商標)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(商標)(アバレリクス)、プレジゾン(predisone)、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン(rilostane)、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH))、バンタス(VANTAS)(ヒストレリンインプラント)、VETORYL(登録商標)、(トリロスタンまたはモドラスタン(modrastane))、ZOLADEX(登録商標)(フォスレリン(fosrelin)、ゴセレリン(goserelin))などがある。
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、レクサカルシトロール(lexacalcitrol)(KH1060)、フェンレチニド(fenretinide)、PANRETIN(登録商標)(アリレチノイン(aliretinoin))、ATRAGEN(登録商標)(リポソームトレチノイン)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、LGD−1550などがある。
PARP阻害薬には、ABT−888(ベリパリブ)、オラパリブ、KU−59436、AZD−2281、AG−014699、BSI−201、BGP−15、INO−1001、ONO−2231などがある。
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロテアソーム阻害薬には、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、mg132、NPI−0052、PR−171などがある。
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫強化剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ALFAFERONE(登録商標)、(IFN−α)、BAM−002(酸化グルタチオン)、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン(tasonermin))、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CAMPATH(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、ダカルバジン(decarbazine)、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA−4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ(mitumomab)、モルグラモスチム(molgramostim)、MYLOTARG(商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OVAREX(登録商標)(オレゴポマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)(シプリューセル−T)、サルガラモスチム(sargaramostim)、シゾフィラン(sizofilan)、テセロイキン、THERACYS(登録商標)(カルメット-ゲラン桿菌)、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)(免疫療法薬、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(丸山ワクチン(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキシド(TCDO))、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(サイマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブチウキセタン)などがある。
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールPF−3512676(CpG−8954)、ウベニメクスなどがある。
ピリミジン類縁体には、シタラビン(araCまたはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、FLUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラチトレキセド(ratitrexed))、TROXATYL(商標)(トリアセチルウリジントロキサシタビン)などがある。
プリン類縁体には、LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)などがある。
有糸分裂阻害剤には、バタブリン(batabulin)、エポチロン(epothilone)D(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン(patupilone)、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン(vinflunine)、ZK−EPO(合成エポチロン)などがある。
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのMDM2阻害薬、MLN4924などのNEDD8阻害薬などがある。
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤としても用いることができる。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法ならびに密封、非密封線源放射線療法などがある。
さらに、式(I)を有する化合物は、ABRAXANE(商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGEN(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エキシスリンド(exisulind))、AREDIA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン(arglabin)、1−アスパラギナーゼ、アタメスタン(atamestane)(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロトン(tazarotne))、AVE−8062(コンブレアスタチン(combreastatin)誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(cachexin)(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(canvaxin)(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(癌ワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニゾン)、CYPAT(商標)(シプロテロン酢酸)、コンブレスタチン(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF(ヒト上皮増殖因子に対するHis−Alaリンカーを介して融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転座ドメイン)またはTransMID−107R(商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクワラミン)、DIMERICESTE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモライド、DX−8951f(エキサテカン(exatecan)メシレート)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロン(epithilone)B)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、ガストリミューン(GASTRIMMUN;登録商標)、ゲナセンス(GENASENSE;登録商標)、GMK(ガングリオシド接合体ワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン(histerelin)、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox))、IL−13−シュードモナスエキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、JUNOVAN(商標)またはMEPACT(商標)(ミファムルチド(mifamurtide))、ロナファルニブ(lonafarnib)、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン(miltefosine)(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキセート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療薬)、ONCOVAX(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体系細胞薬)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パジタキセル(paditaxel)、PANDIMEX(商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン類)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験癌ワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソディオル、プロカルバジン、レビマスタット(rebimastat)、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ(catumaxomab))、REVLIMID(登録商標)(レナリドマイド)、RSR13(エファプロキシラル(efaproxiral))、SOMATULENE(登録商標)LA(ランレオチド(lanreotide))、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトミセス・スタウロスポレス(Streptomyces staurospores))、タラブロスタット(talabostat)(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、タキソプレキシン(TAXOPREXIN)(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンホスファミド、TLK286)、テミリフェン(temilifene)、TEMODAR(登録商標)(テモゾロマイド)、テスミリフェン(tesmilifene)、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタック(thymitaq)(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン二塩酸塩)、TNFERADE(商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン(tetrandrine)、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体)、バイタクシン(抗αβ3抗体(anti−alphavbeta3 antibody))、XCYTRIN(登録商標)(モテクサフィンガドリニウム)、XINLAY(商標)(アトラセンタン(atrasentan))、XYOTAX(商標)(ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物)、YONDELIS(商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ゾメタ(登録商標)(ゾレドロン酸)、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
実施例1
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
実施例1A
N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−イン−1−アミン
2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(2.51g、15.13mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、プロプ−2−イン−1−アミン(1.0g、18.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。NaBH4(1.0g、27.2mmol)を15分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。反応混合物をブライン(200mL)で反応停止し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−イン−1−アミン
2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(2.51g、15.13mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、プロプ−2−イン−1−アミン(1.0g、18.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。NaBH4(1.0g、27.2mmol)を15分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。反応混合物をブライン(200mL)で反応停止し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+。
実施例1B
5−(3−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)プロプ−1−インイル)−2−フルオロベンゾニトリル
実施例1A(800mg、3.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)およびトリエチルアミン(100mL)の混合物中溶液に、2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリル(1.2g、4.7mmol)、CuI(148mg、0.78mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(225mg、0.2mmol)を加えた。得られた反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルおよび1N HCl水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+。
5−(3−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)プロプ−1−インイル)−2−フルオロベンゾニトリル
実施例1A(800mg、3.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)およびトリエチルアミン(100mL)の混合物中溶液に、2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリル(1.2g、4.7mmol)、CuI(148mg、0.78mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(225mg、0.2mmol)を加えた。得られた反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルおよび1N HCl水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+。
実施例1C
4−ブロモ−N−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)プロプ−2−インイル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例1B(620mg、1.9mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に、4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸(436mg、2.3mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(476mg、2.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(383mg、2.5mmol)およびトリエチルアミン(251mg、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z497(M+H)+。
4−ブロモ−N−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)プロプ−2−インイル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例1B(620mg、1.9mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に、4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸(436mg、2.3mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(476mg、2.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(383mg、2.5mmol)およびトリエチルアミン(251mg、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z497(M+H)+。
実施例1D
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
100mL丸底フラスコに実施例1C(110mg、0.22mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(55mg、0.44mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(18mg、0.02mmol)を入れ、窒素でパージした。反応液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)および重炭酸ナトリウム(280mg、3.3mmol)の水溶液(水2mL)を加えた。混合物を窒素で再度パージし、65℃で3日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z495(M+H)+。
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
100mL丸底フラスコに実施例1C(110mg、0.22mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(55mg、0.44mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(18mg、0.02mmol)を入れ、窒素でパージした。反応液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)および重炭酸ナトリウム(280mg、3.3mmol)の水溶液(水2mL)を加えた。混合物を窒素で再度パージし、65℃で3日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z495(M+H)+。
実施例1E
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
マイクロ波管に実施例1D(45mg、0.09mmol)、ジクロロメタン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)中にて120℃で20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、HPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.21(s、2H)、6.61(s、1H)、7.48(t、J=9.12Hz、1H)、7.61(d、J=1.59Hz、1H)、7.70(d、J=1.59Hz、1H)、7.89(dd、J=6.35、1.98Hz、1H)、8.04(d、J=6.35Hz、2H)、8.33(d、J=3.17Hz、1H)、8.68(d、J=6.74Hz、2H)、10.53(d、J=5.76Hz、1H)。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
マイクロ波管に実施例1D(45mg、0.09mmol)、ジクロロメタン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)中にて120℃で20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、HPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.21(s、2H)、6.61(s、1H)、7.48(t、J=9.12Hz、1H)、7.61(d、J=1.59Hz、1H)、7.70(d、J=1.59Hz、1H)、7.89(dd、J=6.35、1.98Hz、1H)、8.04(d、J=6.35Hz、2H)、8.33(d、J=3.17Hz、1H)、8.68(d、J=6.74Hz、2H)、10.53(d、J=5.76Hz、1H)。
実施例2
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
実施例2A
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z674(M+H)+。
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z674(M+H)+。
実施例2B
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
実施例2A(90mg,0.13mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、水(1mL)中のNaOH(52mg、1.3mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z534(M+H)+。
5−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
実施例2A(90mg,0.13mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、水(1mL)中のNaOH(52mg、1.3mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z534(M+H)+。
実施例2C
2−フルオロ−5−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例1Dに代えて実施例2Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.49(d、J=5.76Hz、1H)、7.16(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.30(d、J=1.70Hz、1H)、7.50(t、J=8.99Hz、1H)、7.71(d、J=1.70Hz、1H)、7.78−7.88(m、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.10(dd、J=6.27、2.20Hz、1H)、8.23(dd、J=8.14、1.36Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.54(d、J=5.76Hz、1H)、11.77(s、1H)。
2−フルオロ−5−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例1Dに代えて実施例2Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.49(d、J=5.76Hz、1H)、7.16(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.30(d、J=1.70Hz、1H)、7.50(t、J=8.99Hz、1H)、7.71(d、J=1.70Hz、1H)、7.78−7.88(m、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.10(dd、J=6.27、2.20Hz、1H)、8.23(dd、J=8.14、1.36Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.54(d、J=5.76Hz、1H)、11.77(s、1H)。
実施例3
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例2(29mg、0.08mmol)の水(10mL)中懸濁液に、NaOH(15mg、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、HCl水溶液(1N)で酸性とした。混合物を濃縮し、HPLC(0%から100%勾配CH3CN/水(0.1%CF3CO2H含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z403(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ4.16(s、2H)、6.49(s、1H)、7.14(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.24(t、J=8.99Hz、1H)、7.27(d、J=1.70Hz、1H)、7.52−7.62(m、1H)、7.64(s、1H)、7.69(d、J=1.70Hz、1H)、7.79(dd、J=6.95、2.54Hz、1H)、7.81(s、1H)、8.17(dd、J=7.97、1.53Hz、1H)、8.24(dd、J=4.58、1.53Hz、1H)、10.50(s、1H)、11.71(s、1H)。
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例2(29mg、0.08mmol)の水(10mL)中懸濁液に、NaOH(15mg、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、HCl水溶液(1N)で酸性とした。混合物を濃縮し、HPLC(0%から100%勾配CH3CN/水(0.1%CF3CO2H含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z403(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ4.16(s、2H)、6.49(s、1H)、7.14(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.24(t、J=8.99Hz、1H)、7.27(d、J=1.70Hz、1H)、7.52−7.62(m、1H)、7.64(s、1H)、7.69(d、J=1.70Hz、1H)、7.79(dd、J=6.95、2.54Hz、1H)、7.81(s、1H)、8.17(dd、J=7.97、1.53Hz、1H)、8.24(dd、J=4.58、1.53Hz、1H)、10.50(s、1H)、11.71(s、1H)。
実施例4
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
実施例4A
3−(3−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)プロプ−1−インイル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z354(M+H)+。
3−(3−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)プロプ−1−インイル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z354(M+H)+。
実施例4B
3−(3−(4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)プロプ−1−インイル)安息香酸エチル
実施例1Bに代えて実施例4Aを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z526(M+H)+。
3−(3−(4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)プロプ−1−インイル)安息香酸エチル
実施例1Bに代えて実施例4Aを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z526(M+H)+。
実施例4C
3−((7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例4B(100mg、0.2mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(16mg、0.2mmol)、テトラ−n−ブチル塩化アンモニウム(53mg、0.2mmol)および酢酸パラジウム(II)(4.3mg、0.02mmol)を加えた。混合物を80℃で10分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機相を水、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z526(M+H)+。
3−((7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例4B(100mg、0.2mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(16mg、0.2mmol)、テトラ−n−ブチル塩化アンモニウム(53mg、0.2mmol)および酢酸パラジウム(II)(4.3mg、0.02mmol)を加えた。混合物を80℃で10分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機相を水、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z526(M+H)+。
実施例4D
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Cに代えて実施例4Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z524(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Cに代えて実施例4Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z524(M+H)+。
実施例4E
3−((1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例4Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=7.12Hz、3H)、4.20(s、2H)、4.30(q、J=7.12Hz、2H)、6.58(d、J=5.42Hz、1H)、7.49(t、J=7.63Hz、1H)、7.68(d、J=1.02Hz、1H)、7.78(d、J=1.70Hz、1H)、7.84(d、J=7.80Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.21(d、J=6.78Hz、2H)、8.35(d、J=1.70Hz、1H)、8.73(d、J=6.78Hz、2H)、10.74(d、J=5.76Hz、1H)。
3−((1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例4Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=7.12Hz、3H)、4.20(s、2H)、4.30(q、J=7.12Hz、2H)、6.58(d、J=5.42Hz、1H)、7.49(t、J=7.63Hz、1H)、7.68(d、J=1.02Hz、1H)、7.78(d、J=1.70Hz、1H)、7.84(d、J=7.80Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.21(d、J=6.78Hz、2H)、8.35(d、J=1.70Hz、1H)、8.73(d、J=6.78Hz、2H)、10.74(d、J=5.76Hz、1H)。
実施例5
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例5A
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Bから1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z703(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Bから1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z703(M+H)+。
実施例5B
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例2Aに代えて実施例5Aを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z535(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例2Aに代えて実施例5Aを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z535(M+H)+。
実施例5C
3−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例1Dに代えて実施例5Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.23(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.48(t、J=7.80Hz、1H)、7.68(d、J=1.36Hz、1H)、7.70(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.18(dd、J=8.14、1.02Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.51(d、J=5.76Hz、1H)、11.79(s、1H)、12.98(s、1H)。
3−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例1Dに代えて実施例5Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.23(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.48(t、J=7.80Hz、1H)、7.68(d、J=1.36Hz、1H)、7.70(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.18(dd、J=8.14、1.02Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.51(d、J=5.76Hz、1H)、11.79(s、1H)、12.98(s、1H)。
実施例6
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
実施例6A
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Bから1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z563(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Bから1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z563(M+H)+。
実施例6B
3−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例6Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z413(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.29(t、J=7.12Hz、3H)、4.25(s、2H)、4.31(q、J=7.12Hz、2H)、6.50(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.50(t、J=7.63Hz、1H)、7.71(d、J=1.70Hz、2H)、7.81−7.83(m、1H)、7.85(d、J=2.71Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.52(d、J=5.76Hz、1H)、11.82(s、1H)。
3−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例6Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z413(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.29(t、J=7.12Hz、3H)、4.25(s、2H)、4.31(q、J=7.12Hz、2H)、6.50(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.50(t、J=7.63Hz、1H)、7.71(d、J=1.70Hz、2H)、7.81−7.83(m、1H)、7.85(d、J=2.71Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.52(d、J=5.76Hz、1H)、11.82(s、1H)。
実施例7
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例4E(30mg、0.08mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中懸濁液に、水(0.5mL)中のNaOH(32mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を1N HCl水溶液で中和し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配CH3CN/水(0.1%CF3CO2H含有))によって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.59(d、J=5.55Hz、1H)、7.47(t、J=7.54Hz、1H)、7.68(d、J=7.54Hz、1H)、7.77(d、J=1.59Hz、1H)、7.82(d、J=7.93Hz、1H)、7.97(s、1H)、8.19(d、J=6.74Hz、2H)、8.33(d、J=1.59Hz、1H)、8.73(d、J=6.35Hz、2H)、10.74(d、J=5.55Hz、1H)、12.98(s、1H)。
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例4E(30mg、0.08mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中懸濁液に、水(0.5mL)中のNaOH(32mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を1N HCl水溶液で中和し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配CH3CN/水(0.1%CF3CO2H含有))によって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.59(d、J=5.55Hz、1H)、7.47(t、J=7.54Hz、1H)、7.68(d、J=7.54Hz、1H)、7.77(d、J=1.59Hz、1H)、7.82(d、J=7.93Hz、1H)、7.97(s、1H)、8.19(d、J=6.74Hz、2H)、8.33(d、J=1.59Hz、1H)、8.73(d、J=6.35Hz、2H)、10.74(d、J=5.55Hz、1H)、12.98(s、1H)。
実施例8
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えてピリジン−3−イルボロン酸を用いて、実施例1AからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=7.14Hz、3H)、4.19(s、2H)、4.30(q、J=6.87Hz、2H)、6.53(d、J=5.55Hz、1H)、7.44−7.53(m、1H)、7.48−7.52(m、1H)、7.55(s、1H)、7.69(t、J=7.73Hz、1H)、7.80−7.86(m、1H)、8.01(s、1H)、8.07(d、J=1.59Hz、1H)、8.41(d、J=7.93Hz、1H)、8.55(dd、J=5.16、1.19Hz、1H)、9.08(d、J=1.59Hz、1H)、10.64(d、J=5.55Hz、1H)。
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えてピリジン−3−イルボロン酸を用いて、実施例1AからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=7.14Hz、3H)、4.19(s、2H)、4.30(q、J=6.87Hz、2H)、6.53(d、J=5.55Hz、1H)、7.44−7.53(m、1H)、7.48−7.52(m、1H)、7.55(s、1H)、7.69(t、J=7.73Hz、1H)、7.80−7.86(m、1H)、8.01(s、1H)、8.07(d、J=1.59Hz、1H)、8.41(d、J=7.93Hz、1H)、8.55(dd、J=5.16、1.19Hz、1H)、9.08(d、J=1.59Hz、1H)、10.64(d、J=5.55Hz、1H)。
実施例9
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えてピラゾール−3−イルボロン酸を用いて、実施例1AからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=6.96Hz、3H)、4.14(s、2H)、4.30(q、J=7.20Hz、2H)、6.40(d、J=5.50Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.49(t、J=7.69Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.67(d、J=8.06Hz、1H)、7.84(d、J=7.69Hz、1H)、7.88(s、2H)、7.98(s、1H)、10.46(d、J=5.50Hz、1H)。
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ヨード安息香酸エチルを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えてピラゾール−3−イルボロン酸を用いて、実施例1AからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=6.96Hz、3H)、4.14(s、2H)、4.30(q、J=7.20Hz、2H)、6.40(d、J=5.50Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.49(t、J=7.69Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.67(d、J=8.06Hz、1H)、7.84(d、J=7.69Hz、1H)、7.88(s、2H)、7.98(s、1H)、10.46(d、J=5.50Hz、1H)。
実施例10
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
実施例6(50mg、0.12mmol)の7N NH3溶液/メタノール(10mL)中溶液を、封管中3日間100℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.24(s、2H)、6.53(d、J=5.80Hz、1H)、7.14(dd、J=7.93、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.83Hz、1H)、7.48(t、J=7.78Hz、1H)、7.67−7.72(m、2H)、7.79−7.85(m、2H)、8.08(s、1H)、8.16(d、J=6.71Hz、1H)、8.25(d、J=5.80Hz、1H)、10.53(d、J=5.80Hz、1H)、11.76(s、1H)。
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
実施例6(50mg、0.12mmol)の7N NH3溶液/メタノール(10mL)中溶液を、封管中3日間100℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.24(s、2H)、6.53(d、J=5.80Hz、1H)、7.14(dd、J=7.93、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.83Hz、1H)、7.48(t、J=7.78Hz、1H)、7.67−7.72(m、2H)、7.79−7.85(m、2H)、8.08(s、1H)、8.16(d、J=6.71Hz、1H)、8.25(d、J=5.80Hz、1H)、10.53(d、J=5.80Hz、1H)、11.76(s、1H)。
実施例11
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸
実施例11A
7−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン
7−ブロモ−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン(1g、5.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を0℃で冷却し、水素化ナトリウム(167mg、5.55mmol)を数回に分けて加えた。0℃で30分間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロライド(980mg、5.55mmol)を注射器によって加えた。混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+。
7−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン
7−ブロモ−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン(1g、5.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を0℃で冷却し、水素化ナトリウム(167mg、5.55mmol)を数回に分けて加えた。0℃で30分間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロライド(980mg、5.55mmol)を注射器によって加えた。混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+。
実施例11B
5−(フェニルスルホニル)−7−(トリメチルスタンニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン
100mL丸底フラスコに実施例11A(100mg、0.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg、0.03mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水トルエン(10mL)およびヘキサメチルジスタンナン(145mg、0.44mmol)を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、115℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって直接分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z423(M+H)+。
5−(フェニルスルホニル)−7−(トリメチルスタンニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン
100mL丸底フラスコに実施例11A(100mg、0.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg、0.03mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水トルエン(10mL)およびヘキサメチルジスタンナン(145mg、0.44mmol)を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、115℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって直接分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z423(M+H)+。
実施例11C
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
丸底フラスコに実施例4B(100mg、0.2mmol)、実施例11B(96mg、0.23mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.02mmol)およびCsF(15mg、0.1mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン(10mL)を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、90℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z704(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
丸底フラスコに実施例4B(100mg、0.2mmol)、実施例11B(96mg、0.23mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.02mmol)およびCsF(15mg、0.1mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン(10mL)を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、90℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z704(M+H)+。
実施例11D
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例2Aに代えて実施例11Cを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z536(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例2Aに代えて実施例11Cを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z536(M+H)+。
実施例11E
3−((1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例1Dに代えて実施例11Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.48(d、J=5.49Hz、1H)、7.47(t、J=7.78Hz、1H)、7.55(d、J=1.53Hz、1H)、7.66(d、J=9.15Hz、1H)、7.82(d、J=7.63Hz、1H)、7.97−8.04(m、2H)、8.26(d、J=2.44Hz、1H)、8.27(d、J=1.83Hz、1H)、8.45(d、J=2.75Hz、1H)、10.51(d、J=5.49Hz、1H)、12.08(d、J=2.75Hz、1H)。
3−((1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸
実施例1Dに代えて実施例11Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.19(s、2H)、6.48(d、J=5.49Hz、1H)、7.47(t、J=7.78Hz、1H)、7.55(d、J=1.53Hz、1H)、7.66(d、J=9.15Hz、1H)、7.82(d、J=7.63Hz、1H)、7.97−8.04(m、2H)、8.26(d、J=2.44Hz、1H)、8.27(d、J=1.83Hz、1H)、8.45(d、J=2.75Hz、1H)、10.51(d、J=5.49Hz、1H)、12.08(d、J=2.75Hz、1H)。
実施例12
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル
実施例12A
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例2Aに代えて実施例11Cを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z564(M+H)+。
3−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例2Aに代えて実施例11Cを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z564(M+H)+。
実施例12B
3−((1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例12Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z414(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=6.96Hz、3H)、4.21(s、2H)、4.31(q、J=7.12Hz、2H)、6.46(d、J=5.80Hz、1H)、7.50(t、J=7.63Hz、1H)、7.55(d、J=1.83Hz、1H)、7.68(d、J=7.32Hz、1H)、7.84(d、J=7.63Hz、1H)、7.95−8.04(m、2H)、8.27(d、J=3.36Hz、2H)、8.44(d、J=2.75Hz、1H)、10.51(d、J=5.49Hz、1H)、12.09(d、J=2.44Hz、1H)。
3−((1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)安息香酸エチル
実施例1Dに代えて実施例12Bを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z414(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30(t、J=6.96Hz、3H)、4.21(s、2H)、4.31(q、J=7.12Hz、2H)、6.46(d、J=5.80Hz、1H)、7.50(t、J=7.63Hz、1H)、7.55(d、J=1.83Hz、1H)、7.68(d、J=7.32Hz、1H)、7.84(d、J=7.63Hz、1H)、7.95−8.04(m、2H)、8.27(d、J=3.36Hz、2H)、8.44(d、J=2.75Hz、1H)、10.51(d、J=5.49Hz、1H)、12.09(d、J=2.44Hz、1H)。
実施例13
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
実施例6に代えて実施例9を用い、実施例10に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.11(s、2H)、6.39(s、1H)、7.12(d、J=1.59Hz、1H)、7.43(t、J=7.54Hz、1H)、7.55(d、J=1.59Hz、1H)、7.60(d、J=7.93Hz、1H)、7.80(d、J=7.93Hz、1H)、7.86(s、2H)、7.92(s、1H)、10.46(s、1H)。
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
実施例6に代えて実施例9を用い、実施例10に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.11(s、2H)、6.39(s、1H)、7.12(d、J=1.59Hz、1H)、7.43(t、J=7.54Hz、1H)、7.55(d、J=1.59Hz、1H)、7.60(d、J=7.93Hz、1H)、7.80(d、J=7.93Hz、1H)、7.86(s、2H)、7.92(s、1H)、10.46(s、1H)。
実施例14
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ニトロ−1−ヨードベンゼンを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1BからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.32(s、2H)、6.59(d、J=5.43Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.30(d、J=1.70Hz、1H)、7.64(t、J=7.97Hz、1H)、7.76(d、J=1.70Hz、1H)、7.84(d、J=2.71Hz、1H)、7.91(d、J=8.14Hz、1H)、8.05−8.14(m、1H)、8.19−8.25(m、1H)、8.24−8.30(m、1H)、8.41(t、J=1.86Hz、1H)、10.55(d、J=5.76Hz、1H)、11.78(s、1H)。
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて3−ニトロ−1−ヨードベンゼンを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1BからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.32(s、2H)、6.59(d、J=5.43Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.30(d、J=1.70Hz、1H)、7.64(t、J=7.97Hz、1H)、7.76(d、J=1.70Hz、1H)、7.84(d、J=2.71Hz、1H)、7.91(d、J=8.14Hz、1H)、8.05−8.14(m、1H)、8.19−8.25(m、1H)、8.24−8.30(m、1H)、8.41(t、J=1.86Hz、1H)、10.55(d、J=5.76Hz、1H)、11.78(s、1H)。
実施例15
4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例15A
4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−インイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて4−ニトロ−1−ヨードベンゼンを用い、実施例1BからCに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z499(M+H)+。
4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−インイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて4−ニトロ−1−ヨードベンゼンを用い、実施例1BからCに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z499(M+H)+。
実施例15B
7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンゾイル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例4Bに代えて実施例15Aを用い、実施例4Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z499(M+H)+。
7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンゾイル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例4Bに代えて実施例15Aを用い、実施例4Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z499(M+H)+。
実施例15C
22−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例1Cに代えて実施例15Bを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z690(M+H)+。
22−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例1Cに代えて実施例15Bを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z690(M+H)+。
実施例15D
4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例1Cに代えて実施例15Cを用い、実施例1Dから1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ7.21(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=6.44Hz、1H)、7.53(d、J=1.70Hz、1H)、7.99(d、J=2.37Hz、1H)、8.02(d、J=8.81Hz、2H)、8.19−8.31(m、2H)、8.39(d、J=8.81Hz、2H)、8.91(d、J=1.70Hz、1H)、11.56(d、J=6.44Hz、1H)、11.89(s、1H)。
4−(4−ニトロベンゾイル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例1Cに代えて実施例15Cを用い、実施例1Dから1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ7.21(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=6.44Hz、1H)、7.53(d、J=1.70Hz、1H)、7.99(d、J=2.37Hz、1H)、8.02(d、J=8.81Hz、2H)、8.19−8.31(m、2H)、8.39(d、J=8.81Hz、2H)、8.91(d、J=1.70Hz、1H)、11.56(d、J=6.44Hz、1H)、11.89(s、1H)。
実施例16
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて4−シアノ−1−ヨードベンゼンを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1BからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.26(s、2H)、6.51(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.61−7.66(m、3H)、7.80−7.83(m、3H)、8.18(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.41Hz、1H)、10.53(d、J=5.76Hz、1H)、11.74(s、1H)。
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリルに代えて4−シアノ−1−ヨードベンゼンを用い、ピリジン−4−イルボロン酸に代えて実施例23Gを用いて、実施例1BからEに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.26(s、2H)、6.51(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.61−7.66(m、3H)、7.80−7.83(m、3H)、8.18(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.41Hz、1H)、10.53(d、J=5.76Hz、1H)、11.74(s、1H)。
実施例17
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド
安息香酸に代えてイソニコチン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI):m/z461(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.13(s、2H)、6.40(s、1H)、7.14(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=1.2Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、2H)、7.68(d、J=1.2Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、2H)、7.82(d、J=6.8Hz、2H)、7.84(s、1H)、8.19(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.25(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、8.74−7.77(m、2H)、10.49(s、1H)、11.70−11.78(m、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド
安息香酸に代えてイソニコチン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI):m/z461(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.13(s、2H)、6.40(s、1H)、7.14(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=1.2Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、2H)、7.68(d、J=1.2Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、2H)、7.82(d、J=6.8Hz、2H)、7.84(s、1H)、8.19(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.25(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、8.74−7.77(m、2H)、10.49(s、1H)、11.70−11.78(m、1H)。
実施例18
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
安息香酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z438(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.78−1.79(m、1H)、1.87−1.94(m、1H)、2.03−2.10(m、2H)、2.14−2.24(m、2H)、1.32(t、J=8.4Hz、1H)、4.07(s、2H)、6.36(s、1H)、7.13(dd、J=4.4、8.0Hz、1H)、7.28(d、J=1.2Hz、1H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.15(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.24(dd、J=0.8、4.4Hz、1H)、9.70(s、1H)、10.46(brs、1H)、11.73(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
安息香酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z438(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.78−1.79(m、1H)、1.87−1.94(m、1H)、2.03−2.10(m、2H)、2.14−2.24(m、2H)、1.32(t、J=8.4Hz、1H)、4.07(s、2H)、6.36(s、1H)、7.13(dd、J=4.4、8.0Hz、1H)、7.28(d、J=1.2Hz、1H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.15(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.24(dd、J=0.8、4.4Hz、1H)、9.70(s、1H)、10.46(brs、1H)、11.73(s、1H)。
実施例19
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22(50mg、0.14mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でシクロブタノン(15mg、0.16mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌してから、NaBH3CN(23mg、0.37mmol)およびZnCl2(10mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で反応停止した。この混合物を濃縮し、残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.39−1.75(m、2H)、1.85−2.20(m、4H)、2.22−2.31(m、1H)、2.88(s、3H)、4.11(s、2H)、6.48(d、J=5.76Hz、1H)、7.02−7.11(m、3H)、7.13(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.67(s、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.49(d、J=5.76Hz、1H)、11.79(s、1H)。
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22(50mg、0.14mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でシクロブタノン(15mg、0.16mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌してから、NaBH3CN(23mg、0.37mmol)およびZnCl2(10mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で反応停止した。この混合物を濃縮し、残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって分離して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.39−1.75(m、2H)、1.85−2.20(m、4H)、2.22−2.31(m、1H)、2.88(s、3H)、4.11(s、2H)、6.48(d、J=5.76Hz、1H)、7.02−7.11(m、3H)、7.13(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.29(d、J=1.70Hz、1H)、7.67(s、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.26(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.49(d、J=5.76Hz、1H)、11.79(s、1H)。
実施例20
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
安息香酸に代えてシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z424(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.74−0.77(m、4H)、1.72−1.75(m、1H)、4.07(s、2H)、6.36(s、1H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.28(d、J=1.2Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.66(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(d、J=1.6Hz、1H)、8.15(d、J=8.0Hz、1H)、8.24(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、10.16(s、1H)、10.48(brs、1H)、11.73(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
安息香酸に代えてシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z424(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.74−0.77(m、4H)、1.72−1.75(m、1H)、4.07(s、2H)、6.36(s、1H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.28(d、J=1.2Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.66(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(d、J=1.6Hz、1H)、8.15(d、J=8.0Hz、1H)、8.24(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、10.16(s、1H)、10.48(brs、1H)、11.73(s、1H)。
実施例21
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22(30mg、0.08mmol)のピリジン(2mL)中溶液に、注射器によってメタンスルホニルクロライド(10mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、3H)、4.14(s、2H)、6.44(d、J=5.76Hz、1H)、6.92−7.21(m、3H)、7.23−7.36(m、3H)、7.61(d、J=1.70Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.16(d、J=8.14Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.50(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22(30mg、0.08mmol)のピリジン(2mL)中溶液に、注射器によってメタンスルホニルクロライド(10mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、3H)、4.14(s、2H)、6.44(d、J=5.76Hz、1H)、6.92−7.21(m、3H)、7.23−7.36(m、3H)、7.61(d、J=1.70Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.16(d、J=8.14Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.50(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例22
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例14(180mg、0.47mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、ラネーニッケル(20mg)を加えた。混合物を水素下で室温で終夜撹拌した。メタノール(100mL)を加え、全ての固体材料が溶解するまで混合物を加熱した。ラネーニッケルを濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ4.04(s、2H)、6.44(d、J=5.42Hz、1H)、6.64(d、J=7.46Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.86(d、J=7.46Hz、1H)、7.07−7.21(m、2H)、7.27(s、1H)、7.60(s、1H)、7.81(d、J=2.03Hz、1H)、8.12(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(d、J=3.73Hz、1H)、10.50(d、J=5.42Hz、1H)、11.73(s、1H)。
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例14(180mg、0.47mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、ラネーニッケル(20mg)を加えた。混合物を水素下で室温で終夜撹拌した。メタノール(100mL)を加え、全ての固体材料が溶解するまで混合物を加熱した。ラネーニッケルを濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ4.04(s、2H)、6.44(d、J=5.42Hz、1H)、6.64(d、J=7.46Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.86(d、J=7.46Hz、1H)、7.07−7.21(m、2H)、7.27(s、1H)、7.60(s、1H)、7.81(d、J=2.03Hz、1H)、8.12(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(d、J=3.73Hz、1H)、10.50(d、J=5.42Hz、1H)、11.73(s、1H)。
実施例23
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23A
N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−イン−1−アミン
2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(2.5g、15.06mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、室温でプロプ−2−イン−1−アミン(1.0g、18.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。NaBH4(1.0g、26.32mmol)を15分間かけて少量ずつ加えた。混合物を昇温させ、室温でさらに2時間撹拌した。ブライン(200mL)で反応停止し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.07(brs、1H)、3.04(s、1H)、3.27(s、2H)、3.63(s、2H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)、6.46(d、J=8.0Hz、1H)、6.52(s、1H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−イン−1−アミン
2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(2.5g、15.06mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、室温でプロプ−2−イン−1−アミン(1.0g、18.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。NaBH4(1.0g、26.32mmol)を15分間かけて少量ずつ加えた。混合物を昇温させ、室温でさらに2時間撹拌した。ブライン(200mL)で反応停止し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.07(brs、1H)、3.04(s、1H)、3.27(s、2H)、3.63(s、2H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)、6.46(d、J=8.0Hz、1H)、6.52(s、1H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)。
実施例23B
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−イン−1−アミン
実施例23A(12.47g、60.83mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)およびトリエチルアミン(150mL)の混合物中溶液に、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(18.18g、73mmol)、CuI(2.33g、12.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.51g、3.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.36(brs、1H)、3.59(s、2H)、3.72(s、2H)、3.74(s、3H)、3.77(s、3H)、6.48(dd、J=6.0、2.4Hz、1H)、6.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.20(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.8Hz、2H)、8.22(d、J=8.8Hz、2H)。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−イン−1−アミン
実施例23A(12.47g、60.83mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)およびトリエチルアミン(150mL)の混合物中溶液に、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(18.18g、73mmol)、CuI(2.33g、12.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.51g、3.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.36(brs、1H)、3.59(s、2H)、3.72(s、2H)、3.74(s、3H)、3.77(s、3H)、6.48(dd、J=6.0、2.4Hz、1H)、6.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.20(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.8Hz、2H)、8.22(d、J=8.8Hz、2H)。
実施例23C
4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)N−(3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−インイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例23B(1g、3.07mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液に、4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.67g、3.53mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(0.77g、4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.61g、4mmol)およびトリエチルアミン(0.4g、4mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z500、498(M+H)、RT:2.37分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.75(s、3H)、3.78(s、3H)、4.51(s、2H)、4.77(s、2H)、6.53(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)、6.60(d、J=2.0Hz、1H)、7.09(dd、J=1.2、1.6Hz、1H)、7.15(d、J=8.0Hz、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、2H)、8.21(d、J=9.2Hz、2H)、12.02(brs、1H)。
4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)N−(3−(4−ニトロフェニル)プロプ−2−インイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例23B(1g、3.07mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液に、4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.67g、3.53mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(0.77g、4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.61g、4mmol)およびトリエチルアミン(0.4g、4mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z500、498(M+H)、RT:2.37分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.75(s、3H)、3.78(s、3H)、4.51(s、2H)、4.77(s、2H)、6.53(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)、6.60(d、J=2.0Hz、1H)、7.09(dd、J=1.2、1.6Hz、1H)、7.15(d、J=8.0Hz、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、2H)、8.21(d、J=9.2Hz、2H)、12.02(brs、1H)。
実施例23D
7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンジル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23C(10g、20mmol)の脱水ジクロロメタン(150mL)中溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.22g、8mmol)を加えた。混合物を還流下に6時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HCl水溶液(300mL)およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z500、498(M+H)、RT:2.29分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.74(s、3H)、3.75(s、3H)、4.21(s、2H)、4.87(s、2H)、6.47(dd、J=6、2.4Hz、1H)、6.56(d、J=2.4Hz、1H)、6.69(s、1H)、6.99(d、J=1.6Hz、1H)、7.06(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(d、J=2.0Hz、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、2H)、8.20(d、J=8.4Hz、2H)。
7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンジル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23C(10g、20mmol)の脱水ジクロロメタン(150mL)中溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.22g、8mmol)を加えた。混合物を還流下に6時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HCl水溶液(300mL)およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z500、498(M+H)、RT:2.29分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.74(s、3H)、3.75(s、3H)、4.21(s、2H)、4.87(s、2H)、6.47(dd、J=6、2.4Hz、1H)、6.56(d、J=2.4Hz、1H)、6.69(s、1H)、6.99(d、J=1.6Hz、1H)、7.06(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(d、J=2.0Hz、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、2H)、8.20(d、J=8.4Hz、2H)。
実施例23E
3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15.6g、132mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)中溶液に−40℃で、N−ブロモコハク酸イミドのテトラヒドロフラン(120mL)中懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。固体を濾去した。反応混合物をメタ重硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を1:1ヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、磨砕段階を3回繰り返して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI+)m/z196.9(M+H)+。
3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15.6g、132mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)中溶液に−40℃で、N−ブロモコハク酸イミドのテトラヒドロフラン(120mL)中懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。固体を濾去した。反応混合物をメタ重硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を1:1ヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、磨砕段階を3回繰り返して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI+)m/z196.9(M+H)+。
実施例23F
3−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例23E(25g、127mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中溶液を0℃とし、それに水素化ナトリウム(3.37g、133mmol)を数分間かけてゆっくり加えた。冷水浴で30分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロライド(17.18mL、133mmol)を注射器で加えた。溶液を終夜室温まで昇温させ、水500mLでゆっくり反応停止し、30分間撹拌し、濾過した。得られた固体を水と次にヘキサン300mLで洗浄し、16時間高真空乾燥して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z338.7(M+H)+。
3−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例23E(25g、127mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中溶液を0℃とし、それに水素化ナトリウム(3.37g、133mmol)を数分間かけてゆっくり加えた。冷水浴で30分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロライド(17.18mL、133mmol)を注射器で加えた。溶液を終夜室温まで昇温させ、水500mLでゆっくり反応停止し、30分間撹拌し、濾過した。得られた固体を水と次にヘキサン300mLで洗浄し、16時間高真空乾燥して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z338.7(M+H)+。
実施例23G
1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例23F(2.5g、7mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.24g、0.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.07g、8.15mmol)および酢酸カリウム(2.18g、22mmol)の脱気テトラヒドロフラン(5mL)中混合物を密閉し、マイクロ波装置(200WのBiotage Initiator 8またはCEM Explorer)において140℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z385.0(M+H)+。
1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例23F(2.5g、7mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.24g、0.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.07g、8.15mmol)および酢酸カリウム(2.18g、22mmol)の脱気テトラヒドロフラン(5mL)中混合物を密閉し、マイクロ波装置(200WのBiotage Initiator 8またはCEM Explorer)において140℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z385.0(M+H)+。
実施例23H
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23D(6.0g、12.05mmol)、実施例23G(6.94g、18.07mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(99mg、1.21mmol)のジオキサン(150mL)中混合物を脱気し、窒素でパージした。Cs2CO3(2M H2O溶液、24mL)を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、85℃で終夜加熱した。冷却後、酢酸エチル(400mL)および水(200mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。生成した固体取得物を濾取し、酢酸エチル(50mL)、CH2Cl2(50mL)およびCH3OH(20mL)でそれぞれ洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z676(M+H)、RT:2.35分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.75(s、3H)3.77(s、3H)、4.33(s、2H)、4.91(s、2H)、6.49(dd、J=6.0、2.4Hz、1H)、6.59(d、J=2.4Hz、1H)、6.64(s、1H)、7.08(d、J=8.4Hz、1H)、7.38(dd、J=4.8、3.2Hz、1H)、7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.65−7.60(m、2H)、7.73−7.68(m、3H)、7.94(d、J=1.6Hz、1H)、8.14(d、J=7.2Hz、2H)、8.23(d、J=8.8Hz、2H)、8.36(dd、J=6.4、1.6Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.43(dd、J=3.6、1.2Hz、1H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(4−ニトロベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23D(6.0g、12.05mmol)、実施例23G(6.94g、18.07mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(99mg、1.21mmol)のジオキサン(150mL)中混合物を脱気し、窒素でパージした。Cs2CO3(2M H2O溶液、24mL)を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、85℃で終夜加熱した。冷却後、酢酸エチル(400mL)および水(200mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。生成した固体取得物を濾取し、酢酸エチル(50mL)、CH2Cl2(50mL)およびCH3OH(20mL)でそれぞれ洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z676(M+H)、RT:2.35分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.75(s、3H)3.77(s、3H)、4.33(s、2H)、4.91(s、2H)、6.49(dd、J=6.0、2.4Hz、1H)、6.59(d、J=2.4Hz、1H)、6.64(s、1H)、7.08(d、J=8.4Hz、1H)、7.38(dd、J=4.8、3.2Hz、1H)、7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.65−7.60(m、2H)、7.73−7.68(m、3H)、7.94(d、J=1.6Hz、1H)、8.14(d、J=7.2Hz、2H)、8.23(d、J=8.8Hz、2H)、8.36(dd、J=6.4、1.6Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.43(dd、J=3.6、1.2Hz、1H)。
実施例23I
4−(4−アミノベンジル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23H(6g、8.89mmol)のCH2Cl2(400mL)およびCH3OH(50mL)の混合物中溶液に、窒素下で10%Pd/C(0.8g)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素(約0.28MPa(40psi))下で終夜撹拌した。固体取得物を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z646(M+H)、RT:1.87分。
4−(4−アミノベンジル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23H(6g、8.89mmol)のCH2Cl2(400mL)およびCH3OH(50mL)の混合物中溶液に、窒素下で10%Pd/C(0.8g)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素(約0.28MPa(40psi))下で終夜撹拌した。固体取得物を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z646(M+H)、RT:1.87分。
実施例23J
4−(4−アミノベンジル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23I(1.7g、2.63mmol)のジオキサン(150mL)中混合物をNaOH(0.53g、13.2mmol)とともに50℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(300mL)とブライン(200mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z506(M+H)、RT:1.53分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):d3.75(s、3H)、3.77(s、3H)、3.92(s、2H)、4.88(s、1H)、4.99(s、1H)、6.46(s、1H)、6.50(s、1H)、6.56(d、J=8.0Hz、3H)、7.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.06(d、J=8Hz、2H)、7.14(d、J=3.2Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.71(s、1H)、7.85(d、J=1.2Hz、1H)、8.22(d、J=8.0Hz、1H)、8.26(d、J=4.8Hz、1H)、11.75(brs、1H)。
4−(4−アミノベンジル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23I(1.7g、2.63mmol)のジオキサン(150mL)中混合物をNaOH(0.53g、13.2mmol)とともに50℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(300mL)とブライン(200mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z506(M+H)、RT:1.53分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):d3.75(s、3H)、3.77(s、3H)、3.92(s、2H)、4.88(s、1H)、4.99(s、1H)、6.46(s、1H)、6.50(s、1H)、6.56(d、J=8.0Hz、3H)、7.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.06(d、J=8Hz、2H)、7.14(d、J=3.2Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.71(s、1H)、7.85(d、J=1.2Hz、1H)、8.22(d、J=8.0Hz、1H)、8.26(d、J=4.8Hz、1H)、11.75(brs、1H)。
実施例23K
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23J(300mg、0.594mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)中にて120℃で40分間加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/テトラヒドロフラン/CH3OH/Et3N、50/50/1/1)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z356(M+H)、RT:1.30分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.92(s、2H)、4.97(s、2H)、6.28(d、J=5.6Hz、1H)、6.54(d、J=8.0Hz、2H)、7.07(d、J=8.4Hz、2H)、7.13(dd、J=4.8、3.2Hz、1H)、7.27(d、J=2.0Hz、1H)、7.69(d、J=2.0Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)、8.27(dd、J=3.6、1.2Hz、1H)、10.46(d、J=6.0Hz、1H)、11.74(brs、1H)。
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23J(300mg、0.594mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)中にて120℃で40分間加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/テトラヒドロフラン/CH3OH/Et3N、50/50/1/1)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z356(M+H)、RT:1.30分;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.92(s、2H)、4.97(s、2H)、6.28(d、J=5.6Hz、1H)、6.54(d、J=8.0Hz、2H)、7.07(d、J=8.4Hz、2H)、7.13(dd、J=4.8、3.2Hz、1H)、7.27(d、J=2.0Hz、1H)、7.69(d、J=2.0Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)、8.27(dd、J=3.6、1.2Hz、1H)、10.46(d、J=6.0Hz、1H)、11.74(brs、1H)。
実施例24
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23(60mg、0.169mmol)およびピコリンアルデヒド(27mg、0.254mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でZnCl2(23mg、0.169mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にNaBH3CN(32mg、0.508mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI):m/z447(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.93(s、2H)、4.31(d、J=6.0Hz、2H)、6.28(s、1H)、6.29(d、J=6.0Hz、1H)、6.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.09−7.13(m、3H)、7.19−7.22(m、1H)、7.26(d、J=1.6Hz、1H)、7.32(d、J=7.6Hz、1H)、7.64(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.67(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.15(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.24−8.25(m、1H)、8.49−8.51(m、1H)、10.51(brs、1H)、11.57(brs、1H)。
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例23(60mg、0.169mmol)およびピコリンアルデヒド(27mg、0.254mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でZnCl2(23mg、0.169mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にNaBH3CN(32mg、0.508mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI):m/z447(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.93(s、2H)、4.31(d、J=6.0Hz、2H)、6.28(s、1H)、6.29(d、J=6.0Hz、1H)、6.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.09−7.13(m、3H)、7.19−7.22(m、1H)、7.26(d、J=1.6Hz、1H)、7.32(d、J=7.6Hz、1H)、7.64(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.67(d、J=1.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.15(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、8.24−8.25(m、1H)、8.49−8.51(m、1H)、10.51(brs、1H)、11.57(brs、1H)。
実施例25
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
標題化合物を実施例19での副生成物として単離した。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.54−1.79(m、2H)、1.94−2.14(m、4H)、3.52−3.72(m、1H)、3.88−4.06(m、2H)、4.18(s、2H)、6.50(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.42(d、J=8.81Hz、2H)、7.52(d、J=8.81Hz、2H)、7.63(d、J=1.70Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=8.14Hz、1H)、8.25(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、8.86(s、1H)、10.56(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
標題化合物を実施例19での副生成物として単離した。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.54−1.79(m、2H)、1.94−2.14(m、4H)、3.52−3.72(m、1H)、3.88−4.06(m、2H)、4.18(s、2H)、6.50(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.42(d、J=8.81Hz、2H)、7.52(d、J=8.81Hz、2H)、7.63(d、J=1.70Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=8.14Hz、1H)、8.25(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、8.86(s、1H)、10.56(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例26
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド
安息香酸に代えてフラン−2−カルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z450(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.12(s、2H)、6.40(s、1H)、6.89(dd、J=3.2、1.2Hz、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.4Hz、1H)、7.30−7.31(m、2H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.72(d、J=8.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.92(s、1H)、8.18(d、J=7.6Hz、1H)、8.24(d、J=3.6Hz、1H)、10.18(s、1H)、10.52(brs、1H)、11.75(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド
安息香酸に代えてフラン−2−カルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z450(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.12(s、2H)、6.40(s、1H)、6.89(dd、J=3.2、1.2Hz、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.4Hz、1H)、7.30−7.31(m、2H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.72(d、J=8.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.92(s、1H)、8.18(d、J=7.6Hz、1H)、8.24(d、J=3.6Hz、1H)、10.18(s、1H)、10.52(brs、1H)、11.75(s、1H)。
実施例27
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
標題化合物を実施例19での副生成物として単離した。MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.38−1.67(m、8H)、1.67−1.93(m、4H)、2.06−2.47(m、2H)、4.24(s、2H)、6.57(d、J=5.42Hz、1H)、7.11(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.30(d、J=1.36Hz、1H)、7.38−7.51(m、4H)、7.51(s、1H)、7.81(d、J=2.71Hz、1H)、8.16(d、J=7.46Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.59(d、J=5.09Hz、1H)、11.76(s、1H)。
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
標題化合物を実施例19での副生成物として単離した。MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.38−1.67(m、8H)、1.67−1.93(m、4H)、2.06−2.47(m、2H)、4.24(s、2H)、6.57(d、J=5.42Hz、1H)、7.11(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.30(d、J=1.36Hz、1H)、7.38−7.51(m、4H)、7.51(s、1H)、7.81(d、J=2.71Hz、1H)、8.16(d、J=7.46Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、10.59(d、J=5.09Hz、1H)、11.76(s、1H)。
実施例28
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド
安息香酸に代えてニコチン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z461(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.13(s、2H)、6.40(s、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、2H)、7.55(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、7.68(d、J=1.6Hz、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、2H)、7.84(s、1H)、8.18−8.20(m、1H)、8.24−8.28(m、2H)、8.74(dd、J=8.8、1.6Hz、1H)、9.07(d、J=1.6Hz、1H)、10.44(s、1H)、10.49(brs、1H)、11.75(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド
安息香酸に代えてニコチン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z461(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.13(s、2H)、6.40(s、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、2H)、7.55(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、7.68(d、J=1.6Hz、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、2H)、7.84(s、1H)、8.18−8.20(m、1H)、8.24−8.28(m、2H)、8.74(dd、J=8.8、1.6Hz、1H)、9.07(d、J=1.6Hz、1H)、10.44(s、1H)、10.49(brs、1H)、11.75(s、1H)。
実施例29
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
メチルスルホニルクロライドに代えてシクロプロピルスルホニルクロライドを用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z474(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.55−0.77(m、2H)、0.78−0.87(m、2H)、2.29−2.41(m、1H)、4.13(s、2H)、4.15(s、2H)、6.39(d、J=5.76Hz、1H)、7.16(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.32(d、J=8.81Hz、2H)、7.41(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(t、J=6.27Hz、1H)、7.65(d、J=1.36Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.20(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.75Hz、1H)、10.48(d、J=5.43Hz、1H)、11.77(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
メチルスルホニルクロライドに代えてシクロプロピルスルホニルクロライドを用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z474(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.55−0.77(m、2H)、0.78−0.87(m、2H)、2.29−2.41(m、1H)、4.13(s、2H)、4.15(s、2H)、6.39(d、J=5.76Hz、1H)、7.16(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.32(d、J=8.81Hz、2H)、7.41(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(t、J=6.27Hz、1H)、7.65(d、J=1.36Hz、1H)、7.82(d、J=2.37Hz、1H)、8.20(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.75Hz、1H)、10.48(d、J=5.43Hz、1H)、11.77(s、1H)。
実施例30
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z478(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.36−1.59(m、4H)、1.86−2.09(m、6H)、2.13−2.33(m、2H)、3.48−3.60(m、2H)、4.00−4.13(m、2H)、4.21(s、2H)、6.54(d、J=5.42Hz、1H)、7.12(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.43(d、J=8.81Hz、2H),7.50(d、J=8.81Hz、2H)、7.56(d、J=1.70Hz、1H)、7.80(d、J=2.37Hz、1H)、8.15(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(dd、J=4.58、1.19Hz、1H)、10.56(d、J=5.76Hz、1H)、11.74(s、1H)。
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z478(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.36−1.59(m、4H)、1.86−2.09(m、6H)、2.13−2.33(m、2H)、3.48−3.60(m、2H)、4.00−4.13(m、2H)、4.21(s、2H)、6.54(d、J=5.42Hz、1H)、7.12(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.43(d、J=8.81Hz、2H),7.50(d、J=8.81Hz、2H)、7.56(d、J=1.70Hz、1H)、7.80(d、J=2.37Hz、1H)、8.15(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(dd、J=4.58、1.19Hz、1H)、10.56(d、J=5.76Hz、1H)、11.74(s、1H)。
実施例31
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.79(s、3H)、4.10(s、2H)、4.13(s、2H)、6.38(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.27(d、J=1.70Hz、1H)、7.31(d、J=8.81Hz、2H)、7.41(d、J=8.81Hz、2H)、7.47(t、J=6.27Hz、1H)、7.65(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=2.37Hz、1H)、8.18(d、J=8.82Hz、1H)、8.25(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.48(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.79(s、3H)、4.10(s、2H)、4.13(s、2H)、6.38(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=8.14、4.75Hz、1H)、7.27(d、J=1.70Hz、1H)、7.31(d、J=8.81Hz、2H)、7.41(d、J=8.81Hz、2H)、7.47(t、J=6.27Hz、1H)、7.65(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=2.37Hz、1H)、8.18(d、J=8.82Hz、1H)、8.25(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.48(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例32
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えて1−イソプロピルピペリジン−4−オンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z481(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.94(d、J=6.8Hz、6H)、1.24−1.32(m、2H)、1.84−1.87(m、2H)、2.15−2.20(m、2H)、2.63−2.73(m、3H)、3.09−3.11(m、1H)、3.93(s、2H)、5.33(d、J=8.0Hz、1H)、6.29(d、J=5.2Hz、1H)、6.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.10−7.15(m、3H)、7.27(d、J=1.2Hz、1H)、7.69(d、J=1.2Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=7.6Hz、1H)、8.24(d、J=3.6Hz、1H)、10.44(d、J=5.6Hz、1H)、11.74(s、1H)。
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えて1−イソプロピルピペリジン−4−オンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z481(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.94(d、J=6.8Hz、6H)、1.24−1.32(m、2H)、1.84−1.87(m、2H)、2.15−2.20(m、2H)、2.63−2.73(m、3H)、3.09−3.11(m、1H)、3.93(s、2H)、5.33(d、J=8.0Hz、1H)、6.29(d、J=5.2Hz、1H)、6.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.10−7.15(m、3H)、7.27(d、J=1.2Hz、1H)、7.69(d、J=1.2Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=7.6Hz、1H)、8.24(d、J=3.6Hz、1H)、10.44(d、J=5.6Hz、1H)、11.74(s、1H)。
実施例33
N 2 ,N 2 −ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド
実施例22(30mg、0.08mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、2−(ジメチルアミノ)酢酸(17mg、0.17mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(18mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(8mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって分離して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z441(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.83(s、6H)、4.05(s、2H)、4.17(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.12(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)7.28−7.32(m、1H)、7.38(t、J=7.97Hz、1H)、7.47−7.52(m、1H)、7.51(s、1H)、7.57(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=2.71Hz、1H)、8.11(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.48(s、1H)、10.54(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N 2 ,N 2 −ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド
実施例22(30mg、0.08mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、2−(ジメチルアミノ)酢酸(17mg、0.17mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(18mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(8mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって分離して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z441(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.83(s、6H)、4.05(s、2H)、4.17(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.12(dd、J=7.97、4.58Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)7.28−7.32(m、1H)、7.38(t、J=7.97Hz、1H)、7.47−7.52(m、1H)、7.51(s、1H)、7.57(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=2.71Hz、1H)、8.11(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(dd、J=4.75、1.70Hz、1H)、10.48(s、1H)、10.54(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例34
N 2 ,N 2 −ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例33に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z455(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.77(s、6H)、3.90(d、J=4.41Hz、2H)、4.13(s、2H)、4.31(d、J=5.76Hz、2H)、6.45(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.25(d、J=8.14Hz、2H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.42(d、J=7.80Hz、2H)、7.67(d、J=1.70Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(dd、J=4.58、1.53Hz、1H)、8.90(t、J=5.59Hz、1H)、10.52(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N 2 ,N 2 −ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド
実施例22に代えて実施例37を用い、実施例33に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z455(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.77(s、6H)、3.90(d、J=4.41Hz、2H)、4.13(s、2H)、4.31(d、J=5.76Hz、2H)、6.45(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.25(d、J=8.14Hz、2H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.42(d、J=7.80Hz、2H)、7.67(d、J=1.70Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.21(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(dd、J=4.58、1.53Hz、1H)、8.90(t、J=5.59Hz、1H)、10.52(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例35
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えてペンタン−3−オンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z426(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.84(t、J=7.2Hz、6H)、1.35−1.50(m、4H)、3.08−3.13(m、1H)、3.92(s、2H)、5.24(d、J=8.4Hz、1H)、6.29(d、J=4.8Hz、1H)、6.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.08−7.14(m、3H)、7.27(d、J=1.6Hz、1H)、7.69(d、J=1.6Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.16−8.25(m、2H)、10.42(d、J=5.2Hz、1H)、11.73(s、1H)。
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えてペンタン−3−オンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z426(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.84(t、J=7.2Hz、6H)、1.35−1.50(m、4H)、3.08−3.13(m、1H)、3.92(s、2H)、5.24(d、J=8.4Hz、1H)、6.29(d、J=4.8Hz、1H)、6.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.08−7.14(m、3H)、7.27(d、J=1.6Hz、1H)、7.69(d、J=1.6Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、8.16−8.25(m、2H)、10.42(d、J=5.2Hz、1H)、11.73(s、1H)。
実施例36
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22に代えて実施例37を用い、シクロブタノンに代えてホルムアルデヒドを用いて、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.68(s、6H)、4.20(s、2H)、4.23(d、J=5.09Hz、2H)、6.51(d、J=5.76Hz、1H)、7.13(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.45(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(d、J=8.81Hz、2H)、7.64(d、J=1.36Hz、1H)、7.83(d、J=2.71Hz、1H)、8.13(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.75Hz、1H)、10.55(d、J=5.76Hz、1H)、11.76(s、1H)。
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例22に代えて実施例37を用い、シクロブタノンに代えてホルムアルデヒドを用いて、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.68(s、6H)、4.20(s、2H)、4.23(d、J=5.09Hz、2H)、6.51(d、J=5.76Hz、1H)、7.13(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.45(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(d、J=8.81Hz、2H)、7.64(d、J=1.36Hz、1H)、7.83(d、J=2.71Hz、1H)、8.13(d、J=7.80Hz、1H)、8.25(d、J=4.75Hz、1H)、10.55(d、J=5.76Hz、1H)、11.76(s、1H)。
実施例37
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例37A
ベンジル4−ヨードベンジルカーバメート
(4−ヨードフェニル)メタンアミン(5g、18.5mmol)およびクロルギ酸ベンジル(3.47g)のテトラヒドロフラン(20mL)およびH2O(50mL)の混合物中溶液に、5℃でK2CO3(10.2g、74mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z368(M+H)、RT:2.25分;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.32(d、J=6.0Hz、2H)、5.13(s、2H)、7.03(d、J=7.6Hz、2H)、7.32−7.36(m、5H)、7.65(d、J=8.0Hz、2H)。
ベンジル4−ヨードベンジルカーバメート
(4−ヨードフェニル)メタンアミン(5g、18.5mmol)およびクロルギ酸ベンジル(3.47g)のテトラヒドロフラン(20mL)およびH2O(50mL)の混合物中溶液に、5℃でK2CO3(10.2g、74mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z368(M+H)、RT:2.25分;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.32(d、J=6.0Hz、2H)、5.13(s、2H)、7.03(d、J=7.6Hz、2H)、7.32−7.36(m、5H)、7.65(d、J=8.0Hz、2H)。
実施例37B
ベンジル4−(3−(4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)プロプ−1−インイル)ベンジルカーバメート
1−ヨード−4−ニトロベンゼンに代えて実施例24Aを用い、実施例23Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS(ESI):m/z616、618(M、M+2)、RT:2.38分。
ベンジル4−(3−(4−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)プロプ−1−インイル)ベンジルカーバメート
1−ヨード−4−ニトロベンゼンに代えて実施例24Aを用い、実施例23Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS(ESI):m/z616、618(M、M+2)、RT:2.38分。
実施例37C
ベンジル4−((7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37B(21.0g、34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(2.81g、34mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.51g、34mmol)および酢酸パラジウム(II)(767mg、3.4mmol)を加えた。混合物を120℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z616、618(M、M+2)、RT:2.38分。
ベンジル4−((7−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37B(21.0g、34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(2.81g、34mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.51g、34mmol)および酢酸パラジウム(II)(767mg、3.4mmol)を加えた。混合物を120℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z616、618(M、M+2)、RT:2.38分。
実施例37D
ベンジル−4−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37C(1.6g、2.6mmol)、実施例23G(1.49g、3.9mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.212mg、0.26mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を脱気し、窒素でパージした。Cs2CO3(2MのH2O中溶液、5.2mL)を加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z794(M+1)、RT:2.42分。
ベンジル−4−((2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37C(1.6g、2.6mmol)、実施例23G(1.49g、3.9mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.212mg、0.26mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を脱気し、窒素でパージした。Cs2CO3(2MのH2O中溶液、5.2mL)を加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z794(M+1)、RT:2.42分。
実施例37E
ベンジル4−((2−2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37D(1.41g、1.78mmol)のジオキサン(150mL)中混合物にNaOH(0.355g、8.88mmol)を加え、混合物を50℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)とブライン(200mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z654(M+1)、RT:2.02分。
ベンジル4−((2−2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルカーバメート
実施例37D(1.41g、1.78mmol)のジオキサン(150mL)中混合物にNaOH(0.355g、8.88mmol)を加え、混合物を50℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)とブライン(200mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z654(M+1)、RT:2.02分。
実施例37F
4−(4−(アミノメチル)ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例37E(300mg、0.46mmol)のCH2Cl2(4mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)の混合物中溶液に、i−Pr3SiH(0.7mL)を加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)において120℃で40分間加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH/トリエチルアミン、10/20/3)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z370(M+1)、RT:1.53分。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.93(s、2H)、4.16(s、2H)、6.47(s、1H)、6.13−6.17(m、1H)、7.28(d、J=2.0Hz、1H)、7.44(m、4H)、7.67(d、J=1.6Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.20−8.26(m、2H)、11.74(s、1H)。
4−(4−(アミノメチル)ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例37E(300mg、0.46mmol)のCH2Cl2(4mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)の混合物中溶液に、i−Pr3SiH(0.7mL)を加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Initiator)において120℃で40分間加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH/トリエチルアミン、10/20/3)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI):m/z370(M+1)、RT:1.53分。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.93(s、2H)、4.16(s、2H)、6.47(s、1H)、6.13−6.17(m、1H)、7.28(d、J=2.0Hz、1H)、7.44(m、4H)、7.67(d、J=1.6Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.20−8.26(m、2H)、11.74(s、1H)。
実施例38
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例23を用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、3H)、4.09(s、2H)、6.38(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.18(d、J=8.48Hz、2H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.40(d、J=8.48Hz、2H)、7.66(d、J=1.70Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.16(d、J=6.78Hz、1H)、8.25(d、J=4.41Hz、1H)、9.68(s、1H)、10.47(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例23を用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、3H)、4.09(s、2H)、6.38(d、J=5.76Hz、1H)、7.14(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.18(d、J=8.48Hz、2H)、7.28(d、J=1.36Hz、1H)、7.40(d、J=8.48Hz、2H)、7.66(d、J=1.70Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.16(d、J=6.78Hz、1H)、8.25(d、J=4.41Hz、1H)、9.68(s、1H)、10.47(d、J=5.42Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例39
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えて1−シクロプロピルエタノンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z424(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.11−0.16(m、1H)、0.20−0.25(m、1H)、0.30−0.37(m、2H)、0.84−0.91(m、1H)、1.09(d、J=6.4Hz、6H)、2.96−3.02(m、1H)、3.92(m、2H)、5.31(d、J=8.0Hz、1H)、6.29(s、1H)、6.52(d、J=8.4Hz、2H)、7.09(d、J=8.4Hz、2H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.27(d、J=1.6Hz、1H)、7.68(d、J=2.0Hz、1H)、7.83(s、1H)、8.16(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、8.24(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、10.43(brs、1H)、11.73(brs、1H)。
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ピコリンアルデヒドに代えて1−シクロプロピルエタノンを用い、実施例24に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z424(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ0.11−0.16(m、1H)、0.20−0.25(m、1H)、0.30−0.37(m、2H)、0.84−0.91(m、1H)、1.09(d、J=6.4Hz、6H)、2.96−3.02(m、1H)、3.92(m、2H)、5.31(d、J=8.0Hz、1H)、6.29(s、1H)、6.52(d、J=8.4Hz、2H)、7.09(d、J=8.4Hz、2H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.27(d、J=1.6Hz、1H)、7.68(d、J=2.0Hz、1H)、7.83(s、1H)、8.16(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、8.24(dd、J=4.8、1.2Hz、1H)、10.43(brs、1H)、11.73(brs、1H)。
実施例40
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
安息香酸に代えて1−メチルピペリジン−3−カルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z481(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30−1.34(m、1H)、1.43−1.52(m、1H)、1.63−1.6(m、1H)、1.75−1.78(m、,1H)、1.81−1.91(m、1H)、1.93−2.06(m、1H)、2.17(s、3H)、2.51−2.59(m、1H)、2.67(d、J=9.6Hz、1H)、2.80(d、J=10.8Hz、1H)、4.08(s、2H)、6.35(d、J=5.6Hz、1H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.28(d、J=1.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=1.6Hz、1H)、7.82(d、J=2.4Hz、1H)、8.15(d、J=8.0Hz、1H)、8.24(d、J=4.8Hz、1H)、9.97(s、1H)、10.49(d、J=5.6Hz、1H)、11.74(s、1H)。
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
安息香酸に代えて1−メチルピペリジン−3−カルボン酸を用い、実施例42に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS(DCI):m/z481(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.30−1.34(m、1H)、1.43−1.52(m、1H)、1.63−1.6(m、1H)、1.75−1.78(m、,1H)、1.81−1.91(m、1H)、1.93−2.06(m、1H)、2.17(s、3H)、2.51−2.59(m、1H)、2.67(d、J=9.6Hz、1H)、2.80(d、J=10.8Hz、1H)、4.08(s、2H)、6.35(d、J=5.6Hz、1H)、7.12(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.28(d、J=1.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=1.6Hz、1H)、7.82(d、J=2.4Hz、1H)、8.15(d、J=8.0Hz、1H)、8.24(d、J=4.8Hz、1H)、9.97(s、1H)、10.49(d、J=5.6Hz、1H)、11.74(s、1H)。
実施例41
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
シクロブタノンに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、6H)、4.07(s、2H)、6.43(d、J=5.55Hz、1H)、6.70(d、J=7.93Hz、1H)、6.77(d、J=7.54Hz、1H)、7.00(s、1H)、7.10−7.21(m、2H)、7.29(d、J=1.59Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.86(d、J=2.38Hz、1H)、8.24(d、J=7.93Hz、1H)、8.27(d、J=4.36Hz、1H)、10.47(d、J=5.55Hz、1H)、11.84(s、1H)。
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
シクロブタノンに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ2.93(s、6H)、4.07(s、2H)、6.43(d、J=5.55Hz、1H)、6.70(d、J=7.93Hz、1H)、6.77(d、J=7.54Hz、1H)、7.00(s、1H)、7.10−7.21(m、2H)、7.29(d、J=1.59Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.86(d、J=2.38Hz、1H)、8.24(d、J=7.93Hz、1H)、8.27(d、J=4.36Hz、1H)、10.47(d、J=5.55Hz、1H)、11.84(s、1H)。
実施例42
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド
実施例23(60mg、0.169mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に安息香酸(23mg、0.186mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(42mg、0.23mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(85mg、0.845mmol)を加えた。反応混合物を25℃で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI):m/z460(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.12(s、2H)、6.39(s、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=1.6Hz、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、7.49−7.59(m、3H)、7.68(d、J=2.0Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、2H)、7.83(d、J=2.0Hz、1H)、7.91−7.93(m、2H)、8.18(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)、8.24(dd、J=5.6、1.6Hz、1H)、10.23(s、1H)、10.51(brs、1H)、11.73(brs、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド
実施例23(60mg、0.169mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に安息香酸(23mg、0.186mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(42mg、0.23mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(85mg、0.845mmol)を加えた。反応混合物を25℃で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI):m/z460(M+H)+;1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ4.12(s、2H)、6.39(s、1H)、7.14(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.29(d、J=1.6Hz、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、7.49−7.59(m、3H)、7.68(d、J=2.0Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、2H)、7.83(d、J=2.0Hz、1H)、7.91−7.93(m、2H)、8.18(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)、8.24(dd、J=5.6、1.6Hz、1H)、10.23(s、1H)、10.51(brs、1H)、11.73(brs、1H)。
実施例43
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例43A
4−(4−アミノベンゾイル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例14に代えて実施例15Cを用い、実施例22に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z670(M+H)+。
4−(4−アミノベンゾイル)−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例14に代えて実施例15Cを用い、実施例22に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z670(M+H)+。
実施例43B
N−(4−(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例43Aを用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z738(M+H)+。
N−(4−(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例22に代えて実施例43Aを用い、実施例21に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z738(M+H)+。
実施例43C
N−(4−(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例2Aに代えて実施例43Bを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z598(M+H)+。
N−(4−(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例2Aに代えて実施例43Bを用い、実施例2Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z598(M+H)+。
実施例43D
N−(4−(1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例1Dに代えて実施例43Cを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.14(s、3H)、7.18(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.22(d、J=6.44Hz、1H)、7.35(d、J=8.48Hz、2H)、7.48(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=8.82Hz、2H)、7.94(d、J=2.37Hz、1H)、8.23(d、J=8.14Hz、1H)、8.27(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、8.75(d、J=1.70Hz、1H)、10.32(s、1H)、11.33(d、J=6.44Hz、1H)、11.82(s、1H)。
N−(4−(1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例1Dに代えて実施例43Cを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ3.14(s、3H)、7.18(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.22(d、J=6.44Hz、1H)、7.35(d、J=8.48Hz、2H)、7.48(d、J=1.70Hz、1H)、7.81(d、J=8.82Hz、2H)、7.94(d、J=2.37Hz、1H)、8.23(d、J=8.14Hz、1H)、8.27(dd、J=4.75、1.36Hz、1H)、8.75(d、J=1.70Hz、1H)、10.32(s、1H)、11.33(d、J=6.44Hz、1H)、11.82(s、1H)。
実施例44
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例44A
ベンジル4−(4−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)シクロヘキシルカーバメート
実施例22に代えて実施例37を用い、シクロブタノンに代えてベンジル4−オキソシクロヘキシルカーバメートを用いて、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z601(M+H)+。
ベンジル4−(4−((1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)シクロヘキシルカーバメート
実施例22に代えて実施例37を用い、シクロブタノンに代えてベンジル4−オキソシクロヘキシルカーバメートを用いて、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z601(M+H)+。
実施例44B
4−(4−((4−アミノシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例44A(25mg、0.04mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.11−1.54(m、4H)、1.55−1.89(m、4H)、2.91−3.09(m、2H)、4.12(d、J=4.41Hz、2H)、4.18(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.45(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(d、J=8.81Hz、2H),7.67(d、J=1.36Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.13(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(s、1H)10.57(d、J=5.42Hz、1H)、11.76(s、1H)。
4−(4−((4−アミノシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
実施例44A(25mg、0.04mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC(0%から100%勾配アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有))によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.11−1.54(m、4H)、1.55−1.89(m、4H)、2.91−3.09(m、2H)、4.12(d、J=4.41Hz、2H)、4.18(s、2H)、6.52(d、J=5.76Hz、1H)、7.15(dd、J=7.80、4.75Hz、1H)、7.28(d、J=1.70Hz、1H)、7.45(d、J=8.81Hz、2H)、7.55(d、J=8.81Hz、2H),7.67(d、J=1.36Hz、1H)、7.83(d、J=2.37Hz、1H)、8.13(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(s、1H)10.57(d、J=5.42Hz、1H)、11.76(s、1H)。
実施例45
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミド
2−(ジメチルアミノ)酢酸に代えて酢酸を用い、実施例22に代えて実施例37Fを用いて、実施例33に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.82(s、3H)、4.10(s、2H)、4.19(d、J=5.76Hz、2H)、6.39(d、J=5.42Hz、1H)、7.21(d、J=7.80Hz、2H)、7.33−7.41(m、3H)、7.42(d、J=1.36Hz、1H)、7.87(d、J=1.36Hz、1H)、8.10(d、J=1.36Hz、1H)、8.30(d、J=8.14Hz、1H)、8.42(d、J=4.75Hz、1H)、10.56(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミド
2−(ジメチルアミノ)酢酸に代えて酢酸を用い、実施例22に代えて実施例37Fを用いて、実施例33に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+;1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6):δ1.82(s、3H)、4.10(s、2H)、4.19(d、J=5.76Hz、2H)、6.39(d、J=5.42Hz、1H)、7.21(d、J=7.80Hz、2H)、7.33−7.41(m、3H)、7.42(d、J=1.36Hz、1H)、7.87(d、J=1.36Hz、1H)、8.10(d、J=1.36Hz、1H)、8.30(d、J=8.14Hz、1H)、8.42(d、J=4.75Hz、1H)、10.56(d、J=5.76Hz、1H)、11.75(s、1H)。
実施例46
酵素阻害データ
本実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を確認するのに用いることができるアッセイについて説明するものである。
酵素阻害データ
本実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を確認するのに用いることができるアッセイについて説明するものである。
Cdc7(BEV共発現huCDC7/DBF4)を施設内で準備する。列記した最終濃度で、下記の要領でCdc7アッセイを行う。384ウェルのv字底ポリプロピレンプレートで、6μLの化合物(2%DMSO)をCdc7(2μg/mL)6μLおよびJeriniペプチド基質A−A11(ビオチン−C6リンカー−TPSDSLIYDDGLS)(2μm)を混合し、それから直ちに25mM HEPES、pH7.5、1mM DTT、10mM MgCl2、100μm Na3VO4、0.075mg/mL Triton X−100を含む反応緩衝液を用いて、λ−[33P]−ATP(1μm、20mCi/μmol)6μLで反応開始する。1時間後に、停止緩衝液(50mM EDTA、2M NaCl)90μLを加えることで反応停止する。停止した反応液85μLを384ウェルのストレプトアビジンコーティングしたプレート(FlashPlate Plus、Perkin Elmer)に移し、室温で30分間インキュベートし、ELX−405自動プレート洗浄機(BioTek)を用いて0.05%Tween−20/PBSで3回洗浄し、TopCountシンチレーションプレート読取装置(Packard)でカウンティングする。酵素阻害データの非線形回帰適合化によってIC50値を求め、ATP競合的(平衡)阻害を仮定し、実験的に求めた見かけのATP Km0.7μm(ATPを変動させる以外は上記アッセイ条件を用いて測定)を用いて、相当するKi値を得る。
表1には、例示化合物についての酵素阻害データ(Ki)を示してある。表1において、「A」は10nM未満のKiを表し、「B」は10nMから100nMのKiを表し、「C」は100nMより大きいKiを表す。
本明細書で引用される全ての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。上記の発明については、明瞭に理解することを目的として図示および例示によってある程度詳細に説明したが、本発明の内容を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱しない限りにおいて、ある種の変更および修正を加えることが可能であることは、当業者であれば容易に理解するものである。
Claims (15)
- 下記式(I)を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
R1a、R1bおよびR1cは独立に水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、−ORaまたは−NRbRcであり;
Xは、1以上のR5で置換されていても良いヘテロアリールであり;
nは0、1、2または3であり;ただし、nが1、2または3である場合、mは0であり;
mは0、1、2または3であり;ただし、mが1、2または3である場合、nは0であり;
Yは、結合、−O−、−C(O)−、−(O)C−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRe−、−NReC(O)−、−C(O)NRe−、−NReC(O)NRe−、−SO2NRe−または−NReSO2−であり;
Zは、C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは1以上のR6で置換されていても良く;
R5は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R5のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R5のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkRl、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R6のC1−8−アルキル、C2−8−アルケニルおよびC2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHSO2Rg、−NHC(O)NHRhおよび−C(O)NRhRiからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)前記R6のアリールおよび複素環置換基は独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORj、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−OC(O)Rj、−NRkR1、−NRkC(O)Rj、−NHC(O)NHRk、−NHSO2Rj、−C(O)NRkRl、−SRj、−S(O)Rj、−SO2Rj、−SO2NRkNRl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Raは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)、−O(C1−8−アルキル)NH2および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RbおよびRcは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RbおよびRcが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、複素環およびC3−8−シクロアルキルは単独でまたは別の基の一部として、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、ReおよびRfが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rgは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、RhおよびRiが一体となって4から7員の複素環アルキル環を形成していても良く、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員の複素環アルキル環は独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。] - R1a、R1bおよびR1cが水素である請求項1に記載の化合物。
- Yが結合であり、nが1または2であり、mが0である請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−であり、nが0であり、mが0である請求項1に記載の化合物。
- Zがアリールである請求項1に記載の化合物。
- Zがフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1a、R1bおよびR1cが水素であり、Yが結合であり、nが1であり、mが0である請求項1に記載の化合物。
- R1a、R1bおよびR1cが水素であり、Yが−C(O)−であり、nが0であり、mが0である請求項1に記載の化合物。
- 2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸;
3−{[1−オキソ−7−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}安息香酸エチル;
3−{[1−オキソ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンズアミド;
4−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−ニトロベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)イソニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
4−{3−[シクロブチル(メチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−(4−アミノベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)−2−フルアミド;
4−[3−(ジシクロブチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−{4−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N2,N2−ジメチル−N−(3−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)グリシンアミド;
N2,N2−ジメチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)グリシンアミド;
4−[4−(ペンタン−3−イルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
4−[4−(アミノメチル)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−{4−[(1−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンジル}−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
1−メチル−N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]カルボニル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(4−{[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンジル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;または
N−(4−{[1−オキソ−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}ベンジル)アセトアミドである請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物または医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物における腫瘍容積の低減方法。
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