JP2021501765A - キサンチン誘導体及びbetタンパク質のブロモドメインの阻害剤としてのその使用 - Google Patents
キサンチン誘導体及びbetタンパク質のブロモドメインの阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021501765A JP2021501765A JP2020524488A JP2020524488A JP2021501765A JP 2021501765 A JP2021501765 A JP 2021501765A JP 2020524488 A JP2020524488 A JP 2020524488A JP 2020524488 A JP2020524488 A JP 2020524488A JP 2021501765 A JP2021501765 A JP 2021501765A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- substituted
- cases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
・Rは(C1-C6)アルキル基であり、
・R”はH又は以下の化学式(A):
を有する基であり、
・Arは(C5-C12)アリーレン基であり、
・X1は-C(=O)-又は-SO2-であり、並びに
・R’は以下:
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキル基:
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換された(C5-C12)アリール基、
・-ORa(RaはH及び(C1-C6)アルキル基から選択され、Raは好ましくはHである)、
・-NH2、
・-NH-C(=O)-O-(C1-C6)アルキル基、並びに
・(ヘテロ)シクロアルキル基、
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、及び
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
*場合によっては(C1-C6)アルキル基及びCOR2(R2は(C1-C6)アルキル基である)から選択される1つ又は複数の置換基で置換された1つのヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基と縮合していてもよい、(C5-C12)アリール基であって、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C5-C12)アリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
・-CH2-ヘテロアリール基、
・場合によってはフェニル基と縮合したヘテロシクロアルキル基、
・-NO2、
・-ORa(RaはH、(C1-C6)アルキル基、(C5-C12)アリール基、及び-CH2-(C5-C12)アリール基から選択される)、
・-NRbRc(Rb及びRcは、お互いに独立して、H又は(C1-C6)アルキル基であり、Rb及びRcは好ましくはHである)、並びに
・-NHC(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
*5又は6個の原子及び場合によっては1個のヘテロ原子を含み、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(ヘテロ)シクロアルキル基:
・(C1-C6)アルキル基、
・-C(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-CH2-ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・(C5-C12)アリール基、
・-C(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-CH2-NHC(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、及び
・-NHC(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)
からなる群から選択される]
に関する。
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
・ハロゲン、
・-CH2-ヘテロアリール基、
・場合によってはフェニル基と縮合したヘテロシクロアルキル基、
・-NO2、
・-ORa(Raは以下から選択される:
・H、
・(C1-C6)アルキル基、
・場合によってはハロ(C1-C6)アルキル基、特にCF3から選択される置換基で置換された(C5-C12)アリール基、
・シクロアルキル基、
・場合によってはメチル基のような(C1-C6)アルキル基から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基、
・場合によっては、特にメチル基のような(C1-C6)アルキル基、及び(C1-C6)アルキレン-(C2-C6)アルキニル基から選択される置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、並びに
・-CH2-(C5-C12)アリール基)、
・-C(=O)-Re(Reはヘテロシクロアルキル基である)、
・-NRbRc(Rb及びRcは、お互いに独立して、H又は(C1-C6)アルキル基であり、Rb及びRcは好ましくはHである)、並びに
・-NHC(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)。
-表現「t及びzが1から6の値を取ることができるCt-Cz」は、tからz個の炭素原子を有することができる炭素をベースとした鎖を意味し、例えば、C1-C3は1から3個の炭素原子を有することができる炭素をベースとした鎖を意味する、
-用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、
-用語「アルキル基」は、その他に言及されていない限り、1から6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の飽和炭化水素をベースとした脂肪族基を意味する。例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、又はペンチル基を挙げることができる、
- 用語「ハロアルキル基」は、1個又は複数の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる、上記に定義されたアルキル基を意味する。例として、フルオロアルキル基、特にCF3又はCHF2を挙げることができる、
-用語「シクロアルキル基」は、その他に言及されない限り、3から6個の炭素原子を含む、環状の炭素をベースとした基を意味する。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる、
-用語「アリール基」は、その他に規定されない限り、5から12個の間の炭素原子を含む、環状(単環式又は多環式)の芳香族基を意味する。アリール基の例として、フェニル基、ビフェニル基、又はナフチル基を挙げることができる、
-用語「ヘテロアリール基」は、その他に規定されない限り少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくはO、S、又はNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、5から20員、好ましくは4から19員、より好ましくは4から10員の芳香族単環又は二環式基を意味する、
そのようなヘテロアリール基の例は、トリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾイル基(pyrazoyl)、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアゾイル基、オキサゾリル基、1-ベンゾフリル基、1-ベンゾチエニル基、インダニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基(benzoimidazolyl)、ベンゾイソオキサゾリル基(benzisoxazolyl)、ベンゾイソチアゾリル基(benzisothiazolyl)、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリジル基、キノリニル基、ピリダジニル基、シンノリニル基(cinnolinyl)、フタラジニル基(phthalazinyl)、ピリミジニル基、キナゾリニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基(dihydrobenzofuranyl)、イミダゾ[l,2-a]ピリジニル基、トリアジニル基、1,2,4-トリアジニル基、クロメニリウム基、フェニル基、ベンジル基、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル基、ピリド-ピリミジニル基、ピリジニル基、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル基、ベンゾピラノニル基(benzopyranonyl)、ピリミジノ-ピリジニル基、及びピリダジノ-シクロヘキシル基を含む。好ましいヘテロアリール基は、トリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、及び1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、1,2,4-トリアジニル基、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル基、ピリド-ピリミジニル基、ピリジニル基、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル基、ベンゾピラノニル基(benzopyranonyl)、ピリミジノ-ピリジニル基、及びピリダジノ-シクロヘキシル基である、
-用語「ヘテロシクロアルキル基」は、O、S、又はNから選択されるヘテロ原子を1から3個含む、4から10員の飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよい。用語、二環式ヘテロシクロアルキル基は、縮合された二環及びスピロ式環を含む。
にも関する。
・Ar、R及びR”が化学式(I)において定義されたものであり、
・R’は以下:
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキル基:
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換された(C5-C12)アリール基、
・-ORa(RaはH及び(C1-C6)アルキル基から選択され、Raは好ましくはHである)、
・-NH2、
・-NH-C(=O)-O-(C1-C6)アルキル基、並びに
・(ヘテロ)シクロアルキル基、
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、及び
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
*場合によっては(C1-C6)アルキル基及びCOR2(R2は(C1-C6)アルキル基である)から選択される1つ又は複数の置換基で置換された1つのヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基と縮合していてもよい、(C5-C12)アリール基であって、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C5-C12)アリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
・ハロゲン
・-CH2-ヘテロアリール基、
・場合によってはフェニル基と縮合したヘテロシクロアルキル基、
・-NO2、
・-ORa(Raは以下から選択される:
・H、
・(C1-C6)アルキル基、
・場合によってはハロ(C1-C6)アルキル基、特にCF3から選択される置換基で置換された(C5-C12)アリール基、
・シクロアルキル基、
・場合によってはメチル基のような(C1-C6)アルキル基から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基、
・特にメチル基のような(C1-C6)アルキル基、及び(C1-C6)アルキレン-(C2-C6)アルキニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基、並びに
・-CH2-(C5-C12)アリール基)、
・-C(=O)-Re(Reはヘテロシクロアルキル基である)、
・-NRbRc(Rb及びRcは、お互いに独立して、H又は(C1-C6)アルキル基であり、Rb及びRcは好ましくはHである)、並びに
・-NHC(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)
からなる群から選択される]
にも関する。
・Rはメチル基又はエチル基であり、好ましくはエチル基であり、並びに
・X1及びR’は化学式(I)において上記で定義されたものである)
にも関する。
である。
・X2はシクロアルキレン基、好ましくはシクロへキシレン基、又はフェニレン基であり、及び
・R2はヘテロアリール基で置換された(C1-C6)アルキル基であって、当該ヘテロアリール基は場合によっては(C1-C6)アルキル基で置換される)
にも関する。
にも関する。
にも関する。
本発明の化合物は、以下のスキーム1及び2で説明される工程に従って、市販のアミノ酸から又はN-保護(4-(ブロモメチル)アリール)メタンアミンから調製することができる。
市販の試薬は追加の精製をせずに使用した。カラムクロマトグラフィーはMacherey-Nagel Kieselgel 60(70-230 mesh)を使用して実施した。石油スピリット(petroleum spirit)は40から70℃の範囲の蒸留で得られる分画を指す。1H及び13Cの核磁気共鳴(NMR)のスペクトルは、Bruker AC400、AC250、又はAgilent DD2 400分光計を用いて、DMSO-d6、CD3OD、又はCDCl3中において、室温で記録した。化学シフト(δ)は、内部基準のTMSと共に100万分の1(ppm)で記録し、カップリング値(J)はヘルツで記録した。ピークに関する略語は、br:広い(broad)、s:一重項(singlet)、d:二重項(doublet)、t:三重項(triplet)、q:四重項(quadruplet)、quint:五重項(quintuplet)、sex:六重項(sextuplet)、及びm:多重項(multiplet)である。記録されたスペクトルは、推定される構造と一致する。化合物の反応モニタリング及び精製は、230 nmでのDADを用いた分析用Agilent Infinity高速液体クロマトグラフィー(Column Zorbax SB-C18 1.8 μM (2.1×50 mm); 移動相(A: 0.1% FA H2O、B: 0.1% FA MeCN、時間/%B 0/10、4/90、7/90、9/10、10/10); 流量 0.3 mL/min; 希釈剤 MeOH)を用いて記録した。全ての試験された化合物は、≧95%の純度と一致するデータを生じた。
[4-((2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-スルホンアミド)メチル)-N-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(5b)]
[4-(アミノメチル)-N-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(8b)]
[N-(4-((7-エチル-2,6-ジオキソ-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル)メチル)ベンジル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド(30c)]
[N-(4-((7-エチル-2,6-ジオキソ-1H-プリン-3(2H,6H,7H)-イル)メチル)ベンジル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(33c)]
[3-((4-(アミノメチル)ナフタレン-1-イル)メチル)-7-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン]
[3-(4-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシベンジル)-7-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン]
[N-(4-((8-(((6-ブチル-5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-7-エチル-2,6-ジオキソ-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル)メチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-スルホンアミド(32c)]
実施例1:HTRFアッセイ
white 384 Well Small Volume(商標)HiBase Polystyrene Microplates(Greiner社)において、20 μLの総ワーキングボリュームを用いて、HTRFアッセイを実施した。Access Labcyte platformのEcho(登録商標)550 robot(Labcyte社)を使用し、及び音波による液体の移動にもとづいて、100% DMSO中の10 mMの濃縮ストックからの各ウェルあたり100 nL(0.5%の終DMSO)を用い、そして段階的にDMSOで希釈して、化合物を懸濁した。次いで、Multidrop Combi(Thermo Fisher Scientific社)を使用して、19.5 μLのバッファーを添加した。最後に、各アッセイにおいて、200 nLのマスターミックス(タンパク質+ドナー+アクセプター)及び200 nLのペプチドを、表3に記載の終濃度及びバッファーに従って、Echo(登録商標)550 robot(Labcyte社)を使用して、アッセイウェル内に添加した。IC50の測定は三つ組で実施した(表2及び3)。全てのHTRF試薬(ドナー及びアクセプター)はCisBio Bioassays社から購入し、サプライヤープロトコールに従って再構成した。ペプチドはGenic Bio Synthetic社から購入した。BRD4(1)タンパク質は研究室内で生成し、精製した。最終インキュベーション(ブロモドメインによって、室温又は4℃で3時間又は6時間又は一晩)後、337 nmの励起フィルター並びに620及び665 nmでの蛍光波長測定、60 μ秒の積分遅延及び500 μ秒の積分時間を有するPHERAstar FS(BMG Labtech社)を使用して、HTRFシグナルを計測した。結果は、二波長シグナル比を用いて解析した:[強度(665 nm)/強度(620 nm)]*104。
ブロモドメイン阻害剤の選択性プロファイルは、HTRFスクリーニングの節に記載されているように実施した。ヒストンペプチドの濃度を最適化し、ノイズに対する十分なシグナルの比、弱い阻害剤の検出についての十分な感度、及びブロモドメイン毎の比較できるデータを確保した。HTRF検出試薬(EPIgeneous(商標) Binding Domain kits)はCisbio Bioassays社から購入し、供給業者のプロトコールに従って使用した。GSTを付加されたブロモドメインタンパク質はBPS Bioscience社から購入し、ヒストンペプチドはGenic Bio Synthetic社から購入した。
TSA「Bromoscan」アッセイ(Reaction Biology社)を、384 well RT-PCR plate(BioRad社)において、15 μLの総ワーキングボリュームを用いて、実施した。61個のGST-又はHis-が付加されたブロモドメイン、SYPRO(登録商標)Orange、及びコントロールとしての混合化合物を含む「BromoMelT(商標)」はReaction Biology社から購入した。各ポイントにおいて、3 μLのタンパク質(1×)及び12 μLのマスターミックス(バッファー + SYPRO(登録商標)Orange + 25 μLの化合物又はコントロール混合化合物又はDMSO(0.5%))をプレート内で混合した。プレートをCFX384 RTQPC(BioRad社)内に設置し、25℃で10秒加熱し、次いで、30秒毎に0.5℃の増加で温度を25℃から90℃に上げた。蛍光はFRETフィルターを使用して記録した。
ITCを使用して、BRD4(BD1)と選択した化合物間の結合の熱力学パラメーターを評価した。滴定は、MicroCal ITC200 微小熱量計(GE Healthcare社、Piscataway、NJ)上で行った。各実験は、分析物濃度(セル内の化合物は通常10と40 μMの間)の10から15倍に設定された滴定液濃度(シリンジ内のタンパク質は100と400 μMの間)を使用して、及び25℃での13のインジェクションを使用して設計した。滴定前にシリンジ内に閉じ込められた気泡を除去するために、最初の少量のインジェクション(通常0.2 μL)は滴定プロトコール内に含まれる。生データは、基点を設定後に、滴定飽和熱量にあわせて調整した。統合した生ITCデータは、Origin 7(Origin Lab)で実施されているようにMicroCal Originプラグインを使用して、片側非線形最小二乗フィットモデルに適応させた。最後に、ΔG及びTΔS値を、方程式 ΔG = -R.T.lnKA及びΔG = ΔH - TΔSを使用して、フィットさせたΔH及びKA値から計算した。
細胞及び細胞培養
ヒト白血病細胞株Jurkat(ATCC(登録商標)TIB-152)及びMolm14をそれぞれ、10% FBSを補ったRPMI-1640又はMEMαで、37℃及び5% CO2下で、維持した。
抗増殖性アッセイにおいて、製造者(Promega Corporation社)によって説明されたようにCell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assayを使用して、記載したがん細胞株に対する成長阻害活性に関して、化合物を分析した。簡潔には、10.000個の細胞を、96ウェルプレート(透明な底で白い(3610、Corning Costar社))上に各ウェル90 μLの培地でアッセイ直前に蒔いた。10μLの化合物を異なる濃度(50 μMから6 nMの範囲)で各ウェルに添加し、細胞培養を72時間37℃でインキュベーションした。ビヒクル(DMSO)はネガティブコントロールとして使用し、JQ1(汎BET阻害剤)はポジティブコントロールとして使用し、全ての化合物を一定のパーセンテージのDMSO(1%)の中で試験した。50 μLのCell Titer-GLOの添加後、2分振盪し及び室温で10分インキュベーションし、CentroルミノメーターLB960(Berthold社)を使用して発光を測定した。用量反応曲線を作成し、非線形回帰分析(Graph Pad Prism社)を使用して50%有効量(EC50)を計算した。
分子43cを、より詳細な評価のために、選択した。43cは、HTRFによって決定されたIC50値が74 nMであり、Brd4(BD1)に最も高い親和性を実証した。この活性は、orthogonal assayとしての等温滴定カロリメトリー(ITC)によって更に立証され、90 nMのKDを示した(図1)。HTRF評価によると、43cは第二ブロモドメインに対して第一ブロモドメインに7から31倍の選択的な結合を示した(図2)。その選択性プロファイルはBROMOscanアッセイによって確認し、Brd4(BD1)に対する32 nMのKD値だけでなく、予期しなかった第一のブロモドメインに対する313倍までの選択性比が明らかになった。43cの選択性をまた、熱融解安定性アッセイ(BromoMELT)を使用して、61個のブロモドメインに対して研究した(図3)。43cは、Brd4(BD1)(ΔTm = +5.25℃)及びBrd3(BD1) (ΔTm = +4.5℃)に対して明らかな選択性をもって、BETタンパク質のみ安定化させることを見出した。
Claims (11)
- 以下の化学式(I)を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩及び/若しくは互変異性体、又はそのラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー:
・Rは(C1-C6)アルキル基であり、
・R”はH又は以下の化学式(A):
を有する基であり、
・Arは(C5-C12)アリーレン基であり、
・X1は-C(=O)-又は-SO2-であり、並びに
・R’は以下:
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキル基:
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換された(C5-C12)アリール基、
・-ORa(RaはH及び(C1-C6)アルキル基から選択され、Raは好ましくはHである)、
・-NH2、
・-NH-C(=O)-O-(C1-C6)アルキル基、並びに
・(ヘテロ)シクロアルキル基、
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、及び
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
*場合によっては(C1-C6)アルキル基及びCOR2(R2は(C1-C6)アルキル基である)から選択される1つ又は複数の置換基で置換された1つのヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基と縮合していてもよい、(C5-C12)アリール基であって、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C5-C12)アリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
・ハロゲン、
・-CH2-ヘテロアリール基、
・場合によってはフェニル基と縮合したヘテロシクロアルキル基、
・-NO2、
・-ORa(Raは以下から選択される:
・H、
・(C1-C6)アルキル基、
・場合によってはハロ(C1-C6)アルキル基、特にCF3から選択される置換基で置換された(C5-C12)アリール基、
・シクロアルキル基、
・場合によってはメチル基のような(C1-C6)アルキル基から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基、
・場合によっては、特にメチル基のような(C1-C6)アルキル基、及び(C1-C6)アルキレン-(C2-C6)アルキニル基から選択される置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、並びに
・-CH2-(C5-C12)アリール基)、
・-C(=O)-Re(Reはヘテロシクロアルキル基である)、
・-NRbRc(Rb及びRcは、お互いに独立して、H又は(C1-C6)アルキル基であり、Rb及びRcは好ましくはHである)、並びに
・-NHC(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
*5又は6個の原子及び場合によっては1個のヘテロ原子を含み、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(ヘテロ)シクロアルキル基:
・(C1-C6)アルキル基、
・-C(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-CH2-ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・(C5-C12)アリール基、
・-C(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、
・-CH2-NHC(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)、及び
・-NHC(=O)ORd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)
からなる群から選択される]。 - 以下の化学式(II)を有する、請求項1に記載の化合物:
- 以下の化学式(III)を有する、請求項1に記載の化合物:
・Ar、R及びR”が請求項1において定義されたものであり、
・R’は以下:
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキル基:
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換された(C5-C12)アリール基、
・-ORa(RaはH及び(C1-C6)アルキル基から選択され、Raは好ましくはHである)、
・-NH2、
・-NH-C(=O)-O-(C1-C6)アルキル基、並びに
・(ヘテロ)シクロアルキル基、
*以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、及び
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
*場合によっては(C1-C6)アルキル基及びCOR2(R2は(C1-C6)アルキル基である)から選択される1つ又は複数の置換基で置換された1つのヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基と縮合していてもよい、(C5-C12)アリール基であって、以下から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、(C5-C12)アリール基:
・(C1-C6)アルキル基、
・(C5-C12)アリール基、
・場合によっては(C1-C6)アルキル基によって置換されたヘテロアリール基、
・ハロゲン
・-CH2-ヘテロアリール基、
・場合によってはフェニル基と縮合したヘテロシクロアルキル基、
・-NO2、
・-ORa(Raは以下から選択される:
・H、
・(C1-C6)アルキル基、
・場合によってはハロ(C1-C6)アルキル基、特にCF3から選択される置換基で置換された(C5-C12)アリール基、
・シクロアルキル基、
・場合によってはメチル基のような(C1-C6)アルキル基から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基、
・場合によっては、特にメチル基のような(C1-C6)アルキル基、及び(C1-C6)アルキレン-(C2-C6)アルキニル基から選択される置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、並びに
・-CH2-(C5-C12)アリール基)、
・-C(=O)-Re(Reはヘテロシクロアルキル基である)、
・-NRbRc(Rb及びRcは、お互いに独立して、H又は(C1-C6)アルキル基であり、Rb及びRcは好ましくはHである)、並びに
・-NHC(=O)Rd(Rdは(C1-C6)アルキル基である)
からなる群から選択される]。 - Arがフェニレン(-C6H4-)基である、請求項1又は3に記載の化合物。
- R”がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Rがメチル基又はエチル基であり、好ましくはエチル基でる、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の化学式(IV)を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物:
・Rがメチル基又はエチル基であり、好ましくはエチル基であり、並びに
・X1及びR’が請求項1で定義されたものである)。 - 以下の化学式(V)を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩及び/若しくは互変異性体、又はそのラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー:
・X2はシクロアルキレン基、好ましくはシクロへキシレン基、又はフェニレン基であり、及び
・R2はヘテロアリール基で置換された(C1-C6)アルキル基であって、当該ヘテロアリール基は場合によっては(C1-C6)アルキル基で置換される)。 - 医薬組成物として使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤も含む、医薬組成物。
- がん、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管疾患、腎障害、ウイルス感染、又は肥満の治療における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17306532.7 | 2017-11-06 | ||
EP17306532 | 2017-11-06 | ||
PCT/EP2018/080345 WO2019086712A1 (en) | 2017-11-06 | 2018-11-06 | Xanthine derivatives and uses thereof as inhibitors of bromodomains of bet proteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021501765A true JP2021501765A (ja) | 2021-01-21 |
JP7254075B2 JP7254075B2 (ja) | 2023-04-07 |
Family
ID=60409246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020524488A Active JP7254075B2 (ja) | 2017-11-06 | 2018-11-06 | キサンチン誘導体及びbetタンパク質のブロモドメインの阻害剤としてのその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11180510B2 (ja) |
EP (1) | EP3707139B1 (ja) |
JP (1) | JP7254075B2 (ja) |
CA (1) | CA3081753A1 (ja) |
WO (1) | WO2019086712A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517428A (ja) * | 2009-02-11 | 2012-08-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Toll様レセプター調節因子および疾患の処置 |
JP2013525304A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ピロロピラジノン系キナーゼ阻害薬 |
WO2017114843A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
TWI530499B (zh) | 2013-03-28 | 2016-04-21 | 吉李德科學股份有限公司 | 作為溴結構域(bromodomain)抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類 |
JP6262363B2 (ja) | 2013-11-26 | 2018-01-17 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害剤としてのキノリン誘導体 |
US9108953B2 (en) | 2013-11-26 | 2015-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors |
MY180775A (en) | 2014-04-23 | 2020-12-09 | Incyte Corp | 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins |
-
2018
- 2018-11-06 US US16/762,069 patent/US11180510B2/en active Active
- 2018-11-06 JP JP2020524488A patent/JP7254075B2/ja active Active
- 2018-11-06 WO PCT/EP2018/080345 patent/WO2019086712A1/en unknown
- 2018-11-06 EP EP18795686.7A patent/EP3707139B1/en active Active
- 2018-11-06 CA CA3081753A patent/CA3081753A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517428A (ja) * | 2009-02-11 | 2012-08-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Toll様レセプター調節因子および疾患の処置 |
JP2013525304A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ピロロピラジノン系キナーゼ阻害薬 |
WO2017114843A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3707139B1 (en) | 2022-02-16 |
WO2019086712A1 (en) | 2019-05-09 |
US11180510B2 (en) | 2021-11-23 |
JP7254075B2 (ja) | 2023-04-07 |
EP3707139A1 (en) | 2020-09-16 |
CA3081753A1 (en) | 2019-05-09 |
US20200377522A1 (en) | 2020-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2861597T3 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLOQUINAZOLINONES AND PYRROLOQUINAZOLINONES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF GROUP II METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS | |
JP6333277B2 (ja) | 化合物およびその使用方法 | |
JP6047556B2 (ja) | Lrrk2キナーゼ活性の阻害剤 | |
KR20150119101A (ko) | Cdc7 억제제 | |
CA2502182A1 (en) | Pyrimido[4,5-d]pyrimidine derivatives with anticancer activity | |
JP2023051962A (ja) | 9,10,11,12-テトラヒドロ-8h-[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2-f]キノリン-8-オン化合物およびその使用 | |
JP7328902B2 (ja) | がん治療のためのイオンチャネル阻害剤化合物 | |
CN105452251B (zh) | 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑5,6‑二氢咪唑并[1,5‑A]吡嗪‑3(2H)‑酮衍生物 | |
CN112920201A (zh) | 一种大环化合物及包含该化合物的组合物 | |
CN105324383B (zh) | 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑6,7‑二氢[1,2,3]三唑并[1,5‑A]吡嗪衍生物 | |
JP7248256B2 (ja) | Jakキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用 | |
JP7018944B2 (ja) | PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物 | |
KR20240019157A (ko) | 세로토닌 수용체의 디메톡시페닐알킬아민 활성화제 | |
CA3201054A1 (en) | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor | |
US11225481B2 (en) | Xanthine derivative inhibitors of BET proteins | |
JP2022526015A (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
RU2430918C2 (ru) | Соль сукцинат 2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1н-пиразол-3-ил)фенокси)метил)хинолина | |
EP3204374A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
US6703393B2 (en) | (Oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl) alkyl-carboxamides | |
JP2022529575A (ja) | ピロールアミドピリドン系化合物、製造方法及び使用 | |
JP7254075B2 (ja) | キサンチン誘導体及びbetタンパク質のブロモドメインの阻害剤としてのその使用 | |
JP7496440B2 (ja) | Trka阻害剤 | |
Haller | Suberone-based type I½ p38α MAPK-inhibitors with improved properties to treat colorectal cancer | |
JP2021522290A (ja) | 1−イミダゾチアジアゾロ−2h−ピロール−5−オン誘導体 | |
CN112794855A (zh) | N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210910 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230227 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7254075 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |