JP6262363B2 - ブロモドメイン阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
この出願は、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)を含めたブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として作用することができるか、またはそうでなければその活性を調節することができる化学的化合物、ならびにこうした化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこうした化合物を使用および作製する方法に関する。
タンパク質のブロモドメインおよびエキストラ末端(BET)ファミリー(BETタンパク質)は、ヒストン上のリシン残基のアセチル化をクロマチン構造および遺伝子発現における変化に結び付けるエピジェネティックコードのリーダーである。BETファミリーには、BRD2、BRD3、BRD4およびBRDTが含まれ、これらの全ては、発現が精巣に限定されるBRDTを除いて多様な組織のいたる所で広く発現される。Wu, S.Y.およびChiang, C.M.、J. Biol. Chem.、282巻:13141〜13145頁(2007年)を参照されたい。各BETファミリーメンバーは、ヒストンH3およびH4におけるアセチル化リシン残基と特異的に結合するN末端領域にタンデムブロモドメインを含有する。同上。ヒストンに結合すると、BETタンパク質は、転写アクチベーターもしくはリプレッサーなど直接的、またはクロマチンリモデリング複合体など間接的のいずれかで遺伝子転写を調節するタンパク質複合体をリクルートする。BRD4は、BETファミリーの中で最も良く研究されているメンバーであり、テトラ−アセチル化ヒストンH4エピジェネティックマークを優先的に認識することが公知である。Filippakopoulos, P.ら、Cell、149巻:214〜231頁(2012年)を参照されたい。BRD4は、p−TEFb複合体をヌクレオソームにリクルートし、これはその結果、RNAポリメラーゼIIのC末端尾部をリン酸化し、付近の遺伝子の転写伸長を増加させる。Yang, Z.ら、Mol. Cell Biol.、28巻:967〜976頁(2008年);Urano, E.ら、FEBS Lett.、582巻:4053〜4058頁(2008年)を参照されたい。
ヒストンアセチル化を含めたエピジェネティックコードは、多くの病理学的疾患状態において非常に乱され、細胞運命、細胞分化、細胞生存および炎症プロセスを制御する遺伝子の異所性発現をもたらす。例えば、Cohen, I.ら、Genes Cancer、2巻:631〜647頁(2011年);Brooks, W.H.ら、J. Autoimmun.、34巻:J207〜219頁(2010年);Wierda, R.J.ら、J. Cell Mol. Med.、14巻:1225〜1240頁(2010年);Shirodkar, A.V.およびMarsden, P.A.、Curr. Opin. Cardiol.、26巻:209〜215頁(2011年);Villeneuve, L.M.ら、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.、38巻:401〜409頁(2011年)を参照されたい。BRD4を含めたBETタンパク質は、がん、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、心血管障害および腎障害、ならびにウイルス感染を含めた多数の疾患に見出される変化遺伝子発現プロファイルの重要なメディエーターとして同定された。Muller, S.ら、Expert Rev. Mol. Med.、13巻:e29頁(2011年);Zhou, M.ら、J. Virol.、83巻:1036〜1044頁(2009年);Chung, C.W.ら、J. Med. Chem.、54巻:3827〜3838頁(2011年)を参照されたい。したがって、BRD4を含めたBETタンパク質の阻害剤およびモジュレーターが必要とされる。
ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)を阻害し得る化合物およびその薬学的に許容される塩が本明細書に記載されている。医薬組成物を含めた組成物および化合物が含まれるキットも、化合物を使用および作製する方法と同様に提供される。本明細書において提供される化合物は、BRD4によって媒介される疾患、障害または状態の処置において有用であり得る。
R1は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜8ヘテロシクロアルキル、NR1aR1b、OR1cおよびオキソからなる群から選択され;
ここでR1aおよびR1bは各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1aおよびR1bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR1cは、非置換または置換C1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、非置換または置換C3〜12アリール、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
あるいはR2aおよびR2bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCRwであり;
ここでRwは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCRxであり;
ここでRxは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素、および非置換または置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、C1〜8ハロアルキル、非置換または置換C1〜8アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;
ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R7は、水素であるか、または存在せず;
Zは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される。
R1、R2、W、X、R3、R4およびR7は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R6’およびR6’’は各々独立して、非置換C1〜4アルキル、CH2OR6aおよびCH2NR6bR6cからなる群から選択され;
ここでR6a、R6bおよびR6cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換C1〜4アルキルおよびアセチルからなる群から選択される。
R1、R2、W、X、R3、R4およびR7は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
Rxは、水素、ハロ、および非置換C1〜4アルキルからなる群から選択される。
R2およびWは、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R3は、水素であり;
R4は、非置換または置換C1〜4アルキル、C1〜8ハロアルキル、および非置換または置換C3〜8シクロアルキルからなる群から選択される。
R2、W、R3およびR4は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R1’およびR1’’は各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1’およびR1’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有する。
R1は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、NR1aR1b、OR1cおよびオキソからなる群から選択され;
ここでR1aおよびR1bは各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1aおよびR1bならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR1cは、C1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、C3〜12アリールおよびC3〜12ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR2aおよびR2bならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルもしくはC3〜12ヘテロアリールを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCRwであり;
ここでRwは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCRxであり;
ここでRxは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルもしくはC3〜12ヘテロアリールを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R7は、水素であるか、または存在せず;
Zは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、ここでイソオキサゾリルおよびピラゾリルは各々独立して、非置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルコキシ、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜C6アルキルおよび−C(O)N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
ここでC1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C1〜8アルキルおよびC1〜4アルコキシは各々独立して、非置換であるか、またはC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C10−シクロアルキル、C4〜C10−シクロアルケニル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリールオキシ、5員から10員のヘテロアリール、5員から10員のヘテロアリールオキシ、4員から10員のヘテロシクロアルキル、4員から10員のヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−シクロアルキル、−SO−(4員から10員のヘテロシクロアルキル)、−SO−(C6〜C10−アリール)、−SO−(5員から10員のヘテロアリール)、−SO2−(C1〜C6−アルキル)、−SO2−(C3〜C10−シクロアルキル)、−SO2−(4員から10員のヘテロシクロアルキル)、−SO2−(C6〜C10−アリール)および−SO2−(5員から8員のヘテロアリール)からなる群から選択される1個から5個の置換基で置換されており;
ここでC3〜8シクロアルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、C3〜12アリールおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキル、C4〜C8−シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、C1〜C6−カルボキシアルキル、C6〜C10−アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリールオキシ、5員から10員のヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、5員から10員のヘテロアリールオキシ、3員から8員のヘテロシクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−(C1〜C6−アルキル)、−SO−(C6〜C10−アリール)、−SO−(5員から10員のヘテロアリール)、−SO2−(C1〜C6−アルキル)、−SO2−(C6〜C10−アリール)、および−SO2−(5員から10員のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1個から5個の置換基で置換されている。
Wは、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され、ここでC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3ハロアルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
Rxは、水素、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され、ここでC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3ハロアルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
R1は、水素、=O、C1〜C3ハロアルキル、ハロゲン、C3〜C6−シクロアルキル、NR1aR1b、OR1c、
ここでR1a、R1bおよびR1cは各々独立して、水素、非置換C1〜4アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで置換されているC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、酸素および窒素からなる群から選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、ならびに1個または2個の環窒素原子を有する5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでC3〜C8シクロアルキル、4員から8員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ここでC1〜C6アルキルは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−C3〜C6シクロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH−(C1〜C4ハロアルキル)、−N(C1〜C4ハロアルキル)2、酸素もしくは窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、および1個もしくは2個の環窒素原子を有する5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており、
ここで4員から8員のヘテロ環および5員または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、=O、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、
a)水素、
b)C1〜C8アルキル[ここでC1〜C8アルキルは、非置換であるか、または=O、OH、CN、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−(C3〜C6シクロアルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH−(C1〜C4ハロアルキル)、−N(C1〜C4ハロアルキル)2、フェニル、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、ならびに酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており、
ここでC3〜C6シクロアルキル、−O−(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、4員から8員のヘテロ環式、および5員または6員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはOH、=O、CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている];
c)C3〜C7シクロアルキル[ここでC3〜C7シクロアルキルは、非置換であるか、または
i)OH、=O、CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、および−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OH、−NHCO2−C1〜C6アルキル、−O−ベンジル、
ii)−CO2H、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2(ここでC1〜C6アルキルは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている);
iii)−C(O)NH−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)N(C1〜C3アルキル)−C3〜C6シクロアルキル、
からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている];
d)窒素および酸素からなる群から選択される1個または2個の環原子を有する5員から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール[ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、CO2H、−CO2−C1〜C6アルキル、=Oおよび−OHからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されている]であるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素はつながって1個または2個の環窒素原子を有する4員から6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで4員から6員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、CO2H、−CO2−C1〜C6アルキル、=Oおよび−OHからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
R6’は、水素、C1〜C6アルキル、−CH2OHまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R6’’は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R6’’’は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素であるか、または存在しない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物
R 1 は、水素、ハロ、C 1〜4 ハロアルキル、非置換または置換C 1〜4 アルキル、非置換または置換C 3〜8 シクロアルキル、非置換または置換C 3〜8 ヘテロシクロアルキル、NR 1a R 1b 、OR 1c およびオキソからなる群から選択され;
ここでR 1a およびR 1b は各々独立して、水素、非置換もしくは置換C 1〜4 アルキル、非置換もしくは置換C 3〜8 シクロアルキル、および非置換もしくは置換C 3〜8 ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR 1a およびR 1b ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR 1c は、非置換または置換C 1〜4 アルキルであり;
R 2 は、水素、ハロ、C 1〜4 ハロアルキル、シアノ、NR 2a R 2b 、カルボキシル、C(O)NR 2a R 2b 、OR 2c 、非置換または置換C 1〜6 アルキル、非置換または置換C 3〜12 シクロアルキル、非置換または置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキル、非置換または置換C 3〜12 アリール、および非置換または置換C 3〜12 ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR 2a 、R 2b およびR 2c は各々独立して、水素、C 1〜4 ハロアルキル、非置換または置換C 1〜6 アルキル、非置換または置換C 3〜12 シクロアルキル、および非置換または置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
あるいはR 2a およびR 2b ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロアリールを形成し;ここで前記非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCR w であり;
ここでR w は、独立して、水素、C 1〜4 ハロアルキル、非置換または置換C 1〜4 アルキル、および非置換または置換C 1〜4 アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCR x であり;
ここでR x は、独立して、水素、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、非置換または置換C 1〜4 アルキル、および非置換または置換C 1〜4 アルコキシからなる群から選択され;
R 3 は、水素、および非置換または置換C 1〜4 アルキルからなる群から選択され;
R 4 は、水素、C 1〜8 ハロアルキル、非置換または置換C 1〜8 アルキル、非置換または置換C 3〜8 シクロアルキル、非置換または置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換C 3〜12 ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいはR 3 およびR 4 ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロアリールを形成し;
ここで前記非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換C 3〜12 ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R 7 は、水素であるか、または存在せず;
Zは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 1 が、水素、オキソ、CHF 2 、クロロ、メトキシ、非置換アミノ、
(項目3)
R 1 が水素またはオキソである、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
R 2 が、水素、ブロモ、シアノ、非置換アミノ、
(項目5)
R 2 が水素である、項目1から4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
R 3 が水素またはメチルである、項目1から5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
(項目8)
R 3 およびR 4 ならびにそれらが結合している窒素原子がつながってC 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたはC 3〜12 ヘテロアリールを形成し;
ここで前記C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは前記C 3〜12 ヘテロアリールは、OおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここで前記C 3〜12 ヘテロシクロアルキルまたは前記C 3〜12 ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換C 1〜4 アルキルおよびオキソから独立して1個から3個の置換基で置換されている、
項目1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
式IAの化合物
R 1 、R 2 、W、X、R 3 、R 4 およびR 7 は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R 6’ およびR 6’’ は各々独立して、非置換C 1〜4 アルキル、CH 2 OR 6a およびCH 2 NR 6b R 6c からなる群から選択され;
ここでR 6a 、R 6b およびR 6c は各々独立して、水素、C 1〜4 ハロアルキル、非置換C 1〜4 アルキルおよびアセチルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
R 6’ およびR 6’’ が各々メチルである、項目9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
式ICの化合物
R 2 およびWは、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R 3 は、水素であり;
R 4 は、非置換または置換C 1〜4 アルキル、C 1〜8 ハロアルキル、および非置換または置換C 3〜8 シクロアルキルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
WがCR w であり、ここでR w が水素である、項目11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−(ジフルオロメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
2−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルメトキシ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロブチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシキノリン−5−スルホンアミド;
2−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミド;
3−ブロモ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
tert−ブチル(1s,3s)−3−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロブチルカルバメート
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−シアノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−((1S,3S)−3−アミノシクロブチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−N−シクロペンチル−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−((1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−(3,3−ジメチルシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
3−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
tert−ブチル((1R,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−N−フェネチル−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−((1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)アセトアミド;
N−(1−シアノシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(エチルアミノ)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
エチル((1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−(ジメチルアミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−N−(2−アミノエチル)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2R)−N−(2−アセトアミドエチル)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(イソプロピルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((2−アミノエチル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
(S)−N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ペンタン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−モルホリノエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((3−アミノプロピル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(オキセタン−3−イルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((2−アミノ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;および
(R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)キノリン−5−スルホンアミド
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
項目1から13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
(項目15)
項目1から13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ブロモドメインの阻害に応答性の疾患または状態を有する被験体を処置する方法。
(項目16)
前記ブロモドメインがブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記疾患または状態が固形腫瘍である、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記疾患または状態がリンパ腫である、項目15または16に記載の方法。
(項目19)
前記被験体がヒトである、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記化合物が経口的に投与される、項目15から18のいずれかに記載の方法。
以下の記載は、例証的な方法およびパラメータを説明している。しかしながら、こうした記載は、本開示の範囲に対する限定であることを意図されていないが、代わりに、例証的な実施形態の記載として提供されると認識されるべきである。
R1は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜8ヘテロシクロアルキル、NR1aR1b、OR1cおよびオキソからなる群から選択され;
ここでR1aおよびR1bは各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1aおよびR1bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR1cは、非置換または置換C1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、非置換または置換C3〜12アリール、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
あるいはR2aおよびR2bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCRwであり;
ここでRwは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCRxであり;
ここでRxは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素、および非置換または置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、C1〜8ハロアルキル、非置換または置換C1〜8アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;
ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R7は、水素であるか、または存在せず;
Zは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される。
水素;
ハロ;
C1〜4ハロアルキル;
非置換C1〜4アルキル;
ハロおよび非置換C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C1〜4アルキル;
非置換C3〜8シクロアルキル;
ハロおよび非置換C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜8シクロアルキル;
非置換C3〜8ヘテロシクロアルキル;
ハロおよび非置換C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜8ヘテロシクロアルキル;
NR1aR1b;
OR1c;ならびに
オキソ。
水素;
ハロ;
C1〜4ハロアルキル;
非置換C1〜4アルキル;
NR1aR1b;
OR1c;および
オキソ。
水素;
非置換C1〜4アルキル;
ハロおよび非置換C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C1〜4アルキル;
非置換C3〜8シクロアルキル;
ハロおよび非置換C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜8シクロアルキル;
非置換C3〜8ヘテロシクロアルキル;ならびに
ハロおよび非置換C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜8ヘテロシクロアルキル。
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルは、OおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または1個から3個の非置換C1〜4アルキル置換基で置換されている。
非置換C1〜4アルキル;または
非置換C3〜6シクロアルキル置換基を有する置換C1〜4アルキル
である。
水素;
ハロ;
C1〜4ハロアルキル、
シアノ;
NR2aR2b;
カルボキシル;
C(O)NR2aR2b;
OR2c;
非置換C1〜6アルキル;
非置換または置換C3〜12シクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C1〜6アルキル;
非置換C3〜12シクロアルキル;
ハロおよび非置換C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12シクロアルキル;
非置換C3〜12ヘテロシクロアルキル;
ハロ、非置換C1〜4アルキル、および非置換C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12ヘテロシクロアルキル;
非置換C3〜12アリール;
ハロ、非置換C1〜4アルキルおよび非置換C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12アリール;
非置換C3〜12ヘテロアリール;ならびに
ハロ、非置換C1〜4アルキルおよび非置換C3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12ヘテロアリール。
水素;
C1〜4ハロアルキル;
非置換C1〜6アルキル;
ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換C1〜4アルコキシ、非置換C3〜12シクロアルキル、非置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、非置換C3〜12アリールおよび非置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C1〜6アルキル;
非置換C3〜12シクロアルキル;
1個から3個の非置換C1〜4アルキル置換基を有する置換C3〜12シクロアルキル;
非置換C3〜12ヘテロシクロアルキル;ならびに
1個から3個の非置換C1〜4アルキル置換基を有する置換C3〜12ヘテロシクロアルキル。
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルまたはC3〜12ヘテロアリールは、OおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルまたはC3〜12ヘテロアリールは、非置換であるか、または非置換C1〜4アルキルおよびオキソから独立して1個から3個の置換基で置換されている。
水素;
C1〜8ハロアルキル;
非置換C1〜8アルキル;
ハロ、非置換アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)NR4aR4b、NHC(O)R4c、NHC(O)OR4c、非置換または置換C3〜6シクロアルキル、および非置換または置換C3〜12アリールからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C1〜8アルキル;
非置換C3〜8シクロアルキル;
ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜12アリール、C(O)NR4aR4b、NR4aR4b、NHC(O)R4c、NHC(O)OR4cおよびOR4cからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜8シクロアルキル;
非置換C3〜12ヘテロシクロアルキル;
ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜6シクロアルキル、非置換または置換C3〜12アリール、C(O)NR4aR4b、NR4aR4b、NHC(O)R4c、NHC(O)OR4cおよびOR4cからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12ヘテロシクロアルキル;
非置換C3〜12ヘテロアリール;ならびに
ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜6シクロアルキル、非置換または置換C3〜12アリール、C(O)NR4aR4b、NR4aR4b、NHC(O)R4c、NHC(O)OR4cおよびOR4cからなる群から独立して選択される1個から3個の置換基を有する置換C3〜12ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでR4a、R4bおよびR4cは各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜6シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR4aおよびR4bは、それらが結合している窒素と一緒になって、NもしくはOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成することができる。
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルまたはC3〜12ヘテロアリールは、OおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルまたはC3〜12ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換C1〜4アルキルおよびオキソから独立して1個から3個の置換基で置換されている。
非置換イソオキサゾリル;
1個または2個の非置換C1〜4アルキル置換基で置換されているイソオキサゾリル;
非置換ピラゾリル;および
1個または2個の非置換C1〜4アルキル置換基で置換されているピラゾリル。
R1、R2、W、X、R3、R4およびR7は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R6’およびR6’’は各々独立して、非置換C1〜4アルキル、CH2OR6aおよびCH2NR6bR6cからなる群から選択され;
ここでR6a、R6bおよびR6cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換C1〜4アルキルおよびアセチルからなる群から選択される。
R1、R2、W、X、R3、R4およびR7は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
Rxは、水素、ハロ、および非置換C1〜4アルキルからなる群から選択される。
R2およびWは、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R3は、水素であり;
R4は、非置換または置換C1〜4アルキル、C1〜8ハロアルキル、および非置換または置換C3〜8シクロアルキルからなる群から選択される。
R2、W、R3およびR4は、式Iにおいて定義されているとおりであり;
R1’およびR1’’は各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1’およびR1’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有する。
R1は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、NR1aR1b、OR1cおよびオキソからなる群から選択され;
ここでR1aおよびR1bは各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1aおよびR1bならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR1cは、C1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、C3〜12アリールおよびC3〜12ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR2aおよびR2bならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルもしくはC3〜12ヘテロアリールを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCRwであり;
ここでRwは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCRxであり;
ここでRxは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子はつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルもしくはC3〜12ヘテロアリールを形成し、ここでC3〜12ヘテロシクロアルキルおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R7は、水素であるか、または存在せず;
Zは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、ここでイソオキサゾリルおよびピラゾリルは各々独立して、非置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルコキシ、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜C6アルキルおよび−C(O)N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
ここでC1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C1〜8アルキルおよびC1〜4アルコキシは各々独立して、非置換であるか、またはC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C10−シクロアルキル、C4〜C10−シクロアルケニル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリールオキシ、5員から10員のヘテロアリール、5員から10員のヘテロアリールオキシ、4員から10員のヘテロシクロアルキル、4員から10員のヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−シクロアルキル、−SO−(4員から10員のヘテロシクロアルキル)、−SO−(C6〜C10−アリール)、−SO−(5員から10員のヘテロアリール)、−SO2−(C1〜C6−アルキル)、−SO2−(C3〜C10−シクロアルキル)、−SO2−(4員から10員のヘテロシクロアルキル)、−SO2−(C6〜C10−アリール)および−SO2−(5員から8員のヘテロアリール)からなる群から選択される1個から5個の置換基で置換されており;
ここでC3〜8シクロアルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、C3〜12アリールおよびC3〜12ヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキル、C4〜C8−シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、C1〜C6−カルボキシアルキル、C6〜C10−アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリールオキシ、5員から10員のヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、5員から10員のヘテロアリールオキシ、3員から8員のヘテロシクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−(C1〜C6−アルキル)、−SO−(C6〜C10−アリール)、−SO−(5員から10員のヘテロアリール)、−SO2−(C1〜C6−アルキル)、−SO2−(C6〜C10−アリール)、および−SO2−(5員から10員のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1個から5個の置換基で置換されている。
Wは、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され、ここでC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3ハロアルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
Rxは、水素、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から選択され、ここでC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−OH、=O、CN、NH2、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3ハロアルキルおよびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
R1は、水素、=O、C1〜C3ハロアルキル、ハロゲン、C3〜C6−シクロアルキル、NR1aR1b、OR1c、
ここでR1a、R1bおよびR1cは各々独立して、水素、非置換C1〜4アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで置換されているC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、CN、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、酸素および窒素からなる群から選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、ならびに1個または2個の環窒素原子を有する5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでC3〜C8シクロアルキル、4員から8員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ここでC1〜C6アルキルは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−C3〜C6シクロアルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH−(C1〜C4ハロアルキル)、−N(C1〜C4ハロアルキル)2、酸素もしくは窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、および1個もしくは2個の環窒素原子を有する5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており、
ここで4員から8員のヘテロ環および5員または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、=O、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、
a)水素、
b)C1〜C8アルキル[ここでC1〜C8アルキルは、非置換であるか、または=O、OH、CN、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−(C3〜C6シクロアルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NH−(C1〜C4ハロアルキル)、−N(C1〜C4ハロアルキル)2、フェニル、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する4員から8員のヘテロシクロアルキル、ならびに酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されており、
ここでC3〜C6シクロアルキル、−O−(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、4員から8員のヘテロ環式、および5員または6員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはOH、=O、CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている];
c)C3〜C7シクロアルキル[ここでC3〜C7シクロアルキルは、非置換であるか、または
i)OH、=O、CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)、C1〜C4ハロアルキル、−O−C1〜C4ハロアルキル、NH2、および−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OH、−NHCO2−C1〜C6アルキル、−O−ベンジル、
ii)−CO2H、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2(ここでC1〜C6アルキルは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)および−N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている);
iii)−C(O)NH−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)N(C1〜C3アルキル)−C3〜C6シクロアルキル、
からなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されている];
d)窒素および酸素からなる群から選択される1個または2個の環原子を有する5員から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール[ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、CO2H、−CO2−C1〜C6アルキル、=Oおよび−OHからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されている]であるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素はつながって1個または2個の環窒素原子を有する4員から6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで4員から6員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、CO2H、−CO2−C1〜C6アルキル、=Oおよび−OHからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基で置換されており;
R6’は、水素、C1〜C6アルキル、−CH2OHまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R6’’は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R6’’’は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素であるか、または存在しない。
Wは、CHまたはNであり;
Rxは、HまたはClであり;
R1は、水素、=O、−CHF2、Cl、−OCH3、シクロプロピル、NH2、−NH−CH2−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル、
R2は、水素、Br、CN、シクロプロピル、−CH2OH、−CH(CH3)2OH、CO2H、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCH(CH3)2、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH2OCH3、−NHCH2CH2OCH2CH2OH、−NHCH2CH2NH2、−NHCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2−シクロプロピル、−NHCH2CHF2、−NHCH(CH3)2CH2OH、−NHCH(CH3)2NH2、−NHCH2CH(CH3)2CH2NH2、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、
R3は、水素またはCH3であり;
R4は、
a)水素、
b)−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)2OH、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−CH(CH3)3、−CH2CH2−フェニル、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHC(O)CH3、−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、
d)窒素および酸素からなる群から選択される1個または2個の環原子を有する5〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール[ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または=O、CH3もしくは−CO2−(tert−ブチル)で置換されている]であるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素は、縮合して、
R6’は、水素、CH3、−CH2OHまたはシクロプロピルであり;
R6’’は、水素、CH3またはシクロプロピルである。
Wは、CHまたはNであり;
Rxは、HまたはClであり;
R1は、水素、=O、−CHF2、Cl、−OCH3、シクロプロピル、NH2、−NH−CH2−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル、
R2は、水素、Br、CN、シクロプロピル、−CH2OH、−CH(CH3)2OH、CO2H、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCH(CH3)2、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH2OCH3、−NHCH2CH2OCH2CH2OH、−NHCH2CH2NH2、−NHCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2−シクロプロピル、−NHCH2CHF2、−NHCH(CH3)2CH2OH、−NHCH(CH3)2NH2、−NHCH2CH(CH3)2CH2NH2、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、
R3は、水素またはCH3であり;
R4は、
a)C3〜C7シクロアルキル[ここでC3〜C7シクロアルキルは非置換であるか、またはF、CH3、CF3、CN、OH、−CH2−O−CH3、−O−ベンジル、CO2H、−C(O)NH−CH3、−C(O)NH−CH(CH3)2、−C(O)NH−CH−CH2−NH2、
b)窒素および酸素からなる群から選択される1個または2個の環原子を有する5〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール[ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または=O、CH3もしくは−CO2−(tert−ブチル)で置換されている]であるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素は、縮合して、
R6’は、水素、CH3、−CH2OHまたはシクロプロピルであり;
R6’’は、水素、CH3またはシクロプロピルである。
a)R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;
b)R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;
c)R4は、シクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環であるか;または
d)R4は、シクロペンチルであり;
ここでシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニル環は各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CF3、−OCF3、OH、NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、CN、1個から3個のハロゲン原子で置換されているフェニル、−C(O)−NH−CH2−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−NH−CH2−(C3〜C6シクロアルキル)、−NHC(O)−(C1〜C6アルキル)、−CH2−O−(C1〜C6アルキル)、
医薬組成物
投与のモード
BRD4阻害剤の治療的使用
a)疾患または状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態に起因する一つもしくは複数の症状を減少させること、および/または疾患もしくは状態の程度を軽減すること);
b)疾患もしくは状態に伴う一つもしくは複数の臨床症状の発症を遅らせるもしくは抑止すること(例えば、疾患または状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防もしくは遅延させること);ならびに/あるいは
c)疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと(例えば、疾患状態を寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的寛解を提供すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存を延長させること。
キットおよび製造品
一般の合成方法
ステップ1−式2の調製
ステップ2−式3の調製
ステップ3−式4の調製
ステップ4−式Iの調製
ステップ2−式6の調製
ステップ3−式Iの調製
DMF ジメチルホルムアミド
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム(methanaminium)
HEPES (4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
mCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
Peppsi−iPr (1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
POCl3 塩化ホスホリル
rf 保持因子
TFA トリフルオロ酢酸
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
(実施例1)
4−(5−(ベンジルチオ)キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの調製
(実施例2)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホニルクロリドの調製
(実施例3)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例4)
(1S,2R)−N−シクロペンチル−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミドの調製
(実施例5)
2−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例6)
N−シクロペンチル−2−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例7)
N−シクロペンチル−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例8)
N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルメトキシ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例9)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例10)
3−ブロモ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例11)
3−シアノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例12)
N−シクロペンチル−2−(ジフルオロメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例13)
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例14)
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例15)
N−シクロブチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例16)
N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例17)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例18)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例19)
4−((7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−イル)スルホニル)ピペラジン−2−オンの調製
(実施例20)
N−(シクロプロピルメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例21)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例22)
2−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例23)
8−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例24)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例25)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例26)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例28)
tert−ブチル((1s,3s)−3−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロブチル)カルバメートの調製
(実施例29)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例30)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例31)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例32)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例33)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例34)
(1R,2R)−N−シクロペンチル−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミドの調製
(実施例35)
5−(ベンジルチオ)−7−クロロキノキサリンの調製
(実施例36)
7−クロロ−N−シクロペンチルキノキサリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例37)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例38)
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン1−オキシドの調製
(実施例39)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例40)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例41)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−モルホリノエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例42)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例43)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例44)
N−シクロペンチル−3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例45)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例46)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例47)
N−((1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例49)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)キノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例50)
3−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例51)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例52)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例53)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例54)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例55)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例56)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例57)
N−シクロペンチル−3−(ジメチルアミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例58)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例59)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例60)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例61)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例62)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例64)
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの調製
(実施例65)
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の調製
(実施例66)
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの調製
(実施例67)
N−シクロペンチル−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例68)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(イソプロピルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例69)
3−((2−アミノエチル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例70)
N−シクロペンチル−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例71)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例72)
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例73)
N−シクロペンチル−3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例74)
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミドの調製
(実施例B1)
BRD4ドメイン1およびドメイン2に結合する阻害剤のKd決定
Claims (19)
- 式IAの化合物
R1は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜8ヘテロシクロアルキル、NR1aR1b、OR1cおよびオキソからなる群から選択され;
ここでR1aおよびR1bは各々独立して、水素、非置換もしくは置換C1〜4アルキル、非置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、および非置換もしくは置換C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
またはR1aおよびR1bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここでR1cは、非置換または置換C1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4ハロアルキル、シアノ、NR2aR2b、カルボキシル、C(O)NR2aR2b、OR2c、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、非置換または置換C3〜12アリール、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここでR2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜6アルキル、非置換または置換C3〜12シクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;
あるいはR2aおよびR2bならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;ここで前記非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
Wは、NまたはCRwであり;
ここでRwは、独立して、水素、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
Xは、NまたはCRxであり;
ここでRxは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、非置換または置換C1〜4アルキル、および非置換または置換C1〜4アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素、および非置換または置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、C1〜8ハロアルキル、非置換または置換C1〜8アルキル、非置換または置換C3〜8シクロアルキル、非置換または置換C3〜12ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換C3〜12ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいはR3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールを形成し;
ここで前記非置換もしくは置換C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換C3〜12ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
R7は、水素であるか、または存在せず;
R 6’ およびR 6’’ は各々独立して、非置換C 1〜4 アルキルであり;
ただし、破線で表される結合が存在しない場合には、R 1 がオキソ基でありかつR 7 が水素であり、そして、破線で表される結合が存在する場合、R 1 がオキソ基ではなくかつR 7 が存在しない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素またはオキソである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が水素である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が水素またはメチルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4ならびにそれらが結合している窒素原子がつながってC3〜12ヘテロシクロアルキルまたはC3〜12ヘテロアリールを形成し;
ここで前記C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは前記C3〜12ヘテロアリールは、OおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有し;
ここで前記C3〜12ヘテロシクロアルキルまたは前記C3〜12ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換C1〜4アルキルおよびオキソから独立して1個から3個の置換基で置換されている、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R6’およびR6’’が各々メチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- WがCRwであり、ここでRwが水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−(ジフルオロメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
2−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルメトキシ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロブチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシキノリン−5−スルホンアミド;
2−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−クロロ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−5−スルホンアミド;
3−ブロモ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
tert−ブチル(1s,3s)−3−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロブチルカルバメート
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−シアノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−((1S,3S)−3−アミノシクロブチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−N−シクロペンチル−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;N−((1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−(3,3−ジメチルシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
3−アミノ−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
(1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
tert−ブチル((1R,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−N−フェネチル−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−((1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)アセトアミド;
N−(1−シアノシクロペンチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(エチルアミノ)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
エチル((1S,2R)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;N−シクロペンチル−3−(ジメチルアミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)シクロペンチル)キノリン−5−スルホンアミド;
(1R,2R)−N−(2−アミノエチル)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,2R)−N−(2−アセトアミドエチル)−2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(イソプロピルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((2−アミノエチル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
(S)−N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ペンタン−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)キノリン−5−スルホンアミド;
7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キノキサリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−モルホリノエチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((3−アミノプロピル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−3−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(オキセタン−3−イルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;
3−((2−アミノ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−シクロペンチル−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−スルホンアミド;および
(R)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)キノリン−5−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、ブロモドメインの阻害に応答性の疾患または状態を有する被験体を処置するための組成物。
- 前記ブロモドメインがブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)である、請求項14に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が固形腫瘍である、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記疾患または状態がリンパ腫である、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項14から17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が経口的に投与されることを特徴とする、請求項14から17のいずれかに記載の組成物。
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