JP2023071709A - Jakファミリーのキナーゼの低分子阻害物質 - Google Patents
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Abstract
Description
らの作製方法、並びに、これらのJAK阻害物質として、及びJAKにより媒介される病
状、障害、及び状態の治療方法に関する。
行を誘発するか、又は誘発と関連付けられる場合がある。結果的に、通常体内に存在する
、物質及び組織などの成分が免疫応答を受ける、病理学的状態が進行する。これらの状態
は、一般的に免疫系疾患と呼ばれる。身体の免疫系が関与し、損傷が身体組織に影響を及
ぼすため、このような疾患は自己免疫疾患とも呼ばれる。このような系及び組織は、同じ
身体の一部であるため、何が異常免疫系応答を引き起こすかに関係なく、用語「自己免疫
疾患」及び「免疫系疾患」は、ここでは互換的に用いられる。更に、根底にある免疫問題
の同一性又はメカニズムは、いつも明瞭であるとは限らない。例えば、D.J.Mark
s,et al.,Crohn’s disease:An immune defic
iency state,Clinical Reviews in Allergy
and Immunology 38(1),20-30(2010);J.D.Lal
ande,et al,Mycobacteria in Crohn’s disea
se:How innate immune deficiency may resu
lt in chronic inflammation,Expert Review
s of Clinical Immunology 6(4),633-41(201
0);J.K.Yamamoto-Furusho,et al.,Crohn’s d
isease:Innate immunodeficiency,World Jou
rnal of Gastroenterology,12(42),6751-55(
2006)を参照のこと。本明細書で使用する場合、用語「自己免疫疾患」は、原因が外
部因子又は作用物質、例えば環境的又は細菌的因子、及び内部因子、例えば遺伝的感受性
を含む状態を除外しない。したがって、クローン病(Crohn’s disease、
CD)などの状態は、それが身体そのものにより誘発されたか、又は外部因子により誘発
されたかにかかわらず、本明細書においては自己免疫疾患と呼ばれる。例えば、J.L.
Casanova,et al.,Revisiting Crohn’s disea
se as a primary immunodeficiency of macr
ophages,J.Exp.Med.206(9),1839-43(2009)を参
照のこと。
が典型的に観察される:組織への損傷、及び場合により、組織の破壊、並びに、臓器の成
長及び臓器機能に影響を及ぼす可能性がある、臓器の変化。自己免疫疾患の例は、大部分
の主要な臓器、内分泌及び外分泌腺、血液及び筋肉、並びに消化器、血管、結合、及び神
経系などの複数の系に影響を及ぼす。免疫抑制治療は、自己免疫疾患を治療するために採
用されることが多い。
内因性因子に焦点を当て、他のものは外因性因子もまた含んでいる。分子レベルにおいて
、Janusキナーゼ/シグナル伝達物質、及び転写(JAK/STAT)シグナル伝達
経路の活性化因子が、情報を細胞外の化学信号から細胞核に送達し、免疫などの細胞活性
を伴う遺伝子の調節をもたらすことにおいて重要な役割を果たすと考えられている。サイ
トカインは、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす、細胞外分子の一例である。
好中球などの白血球は、サイトカイン及びケモカインにより動員され、最終的に、慢性的
な炎症性疾患において組織損傷を引き起こす。
ロシンキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、及びTyk2)からなり、これらは、
I型及びII型サイトカイン受容体の細胞内シグナル伝達の中心を担う。用語「JAK」
は、JAK1、JAK2、JAK3、若しくはTyk2のいずれか、又はこれらの任意の
組み合わせを指す。各JAKは選択的に、二量体化(又は多量体化)して機能性受容体を
形成する、受容体サブユニットと会合する。J.D.Clark,et al.,Dis
covery and Development of Janus Kinase(J
AK)Inhibitors for Inflammatory Diseases,
J.Med.Chem.57(12),5023-38(2014)によると、サイトカ
インがその受容体に結合するときに活性化工程が生じ、受容体のサブユニットの多量体化
(二量体化、又はそれ以上の高次複合体)を誘発する。これは、各サブユニットが互いに
近位に会合したJAKをもたらし、最終的にシグナル伝達兼転写活性化因子(signal tra
nsducers and activators of transcription、STAT)タンパク質のリン酸化及び活性
化をもたらす、一連のリン酸化事象を誘発する。次に、リン酸化したSTAT二量体は細
胞の核に転座し、そこで細胞の発現を制御する標的遺伝子に結合する。いったん核の中に
入ると、STATは、DNAの特定の認識部位に結合することにより、炎症プロセスにお
ける多数の媒介物質の遺伝子転写を制御する。例えば、上で引用したJ.Med.Che
m.57(12),5023-38(2014)を参照のこと。炎症性自己免疫疾患及び
癌におけるJAK/STAT経路の重要性を示す相当な証拠が存在する。例えば、M.C
oskun,et al.,Involvement of JAK/STAT sig
naling in the pathogenesis of inflammato
ry bowel disease,Pharmacological Researc
h 76,1-8(2013)、及び、J.J.O’Shea,et al.,JAKs
and STATs in immunity,immunodeficiency,
and cancer,The New England Journal of Me
dicine 368,161-70(2013)を参照のこと。
発性腸炎、上皮バリアの破壊、及び微生物の消化不全を特徴とする。胃腸管における過剰
な炎症反応は、Tリンパ球及びBリンパ球、上皮細胞、マクロファージ、並びに樹状細胞
(dendritic cell、DC)を含む、先天性及び後天性免疫系細胞に対して効果を発揮する
、TNFα、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL
-13、IL-15、IL-17、IL-21、及びIL-23を含む、いくつかの炎症
誘発性サイトカインにより媒介される。例えば、上で引用したPharmacologi
cal Research 76,1-8(2013);S.Danese,et al
.,JAK inhibition using tofacitinib for i
nflammatory bowel disease treatment:A hu
b for multiple inflammatory cytokines,Am
erican Journal of Physiology,Gastrointes
tinal and Liver Physiology 310,G155-62(2
016);及びM.F.Neurath,Cytokines in inflamma
tory bowel disease,Nature Reviews Immuno
logy 14,329-42(2014)を参照のこと。
応答のメカニズムの見地から、JAK阻害(JAK/STATシグナル伝達経路及び炎症
を攻撃する汎JAK阻害物質の干渉を示す、ギザギザの矢印の形態の、図1の図解を参照
)が、過剰の炎症反応を予防又は制御するように描写される。複数のこのようなJAKタ
ンパク質を阻害するJAK阻害物質は、ここでは汎JAK阻害物質と呼ばれる。このよう
な予防又は制御の治療的効果の例は、関節リウマチの治療に対して米国で認可されており
、かつ潰瘍性大腸炎について現在臨床開発下にある経口で生物学的に利用可能なJAK阻
害物質である、トファシチニブで確認されている。第2相臨床試験では、中等度~重度の
潰瘍性大腸炎を患う194名の患者で、臨床的有効度が評価されたと報告された。例えば
、W.J.Sandborn,et al.,Tofacitinib,an oral
Janus kinase inhibitor,in active ulcera
tive colitis,The New England Journal of
Medicine 367,616-24(2012)を参照のこと。この試験における
公開情報は、0.5、3、10、及び15mgの投与を1日2回(BID)受ける患者が
、プラシーボで観察された42%と比較して、それぞれ32、48、61、及び78%の
臨床応答速度を達成したことを示している。臨床的寛解の二次エンドポイント(Mayo
スコア≦2)は、プラシーボで観察された10%と比較して、13、33、48、及び4
1%であったことが更に報告された。例えば、上で引用したThe New Engla
nd Journal of Medicine 367,616-24(2012)を
参照のこと。第3相臨床試験では、プラシーボ治療を受けた122名の患者のうちの10
名と比較して、476名の患者のうち88名が、トファシチニブによる8週間の治療(1
0mgのBID)の後で臨床的寛解を達成したと報告された。W.J.Sandborn
,et al.Efficacy and safety of oral tofac
itinib as induction therapy in patients
with moderate-to-severe ulcerative colit
is:results from 2 phase 3 randomised con
trolled trials,J.Crohns Colitis 10,S15-S
(2016)を参照のこと。クローン病についての報告は、トファシチニブがCDの治療
についても開発下にあったことを示す。しかしながら、中等度~重度のCDに対しては、
4週間/第2相臨床試験における臨床的有効度を達成することができなかったため、打ち
切られたことが報告されている。W.J.Sandborn,et al.,A pha
se 2 study of tofacitinib,an oral Janus
kinase inhibitor,in patients with Crohn’
s disease,Clinical gastroenterology and
hepatology:The official clinical practic
e journal of the American Gastroenterolo
gical Association 12,1485-93 e2(2014)を参照
のこと。参考にした一般に入手可能な文献に基づくと、CDにおけるトファシチニブの失
敗が、臨床研究の設計、UCとCDとの機構的な差異、又は、容量を制限する全身性の有
害事象と関係するか否かは現時点で不明瞭である。上で引用したPharmacolog
ical Research 76,1-8(2013);Clinical gast
roenterology and hepatology:the official
clinical practice journal of the Americ
an Gastroenterological Association 12,14
85-93 e2(2014),cited above;and C.J.Menet
,et al.,Triazolopyridines as selective J
AK1 inhibitors:from hit identification t
o GLPG0634,J.Med.Chem.57,9323-42(2014)を参
照のこと。このJAK阻害物質の形質の見地から、過剰の炎症反応を予防及び/又は制御
するための、更なるJAK阻害物質を発見するのが望ましい。
se、IBD)臨床試験の両方に関して、全身性の有害事象が報告されている。上で引用し
たThe New England Journal of Medicine 367
,616-24 2012);上で引用したClinical gastroenter
ology and hepatology:the official clinic
al practice journal of the American Gast
roenterological Association 12,1485-93 e
2(2014);及び、J.Panes,et al.Efficacy and sa
fety of oral tofacitinib for induction t
herapy in patients with moderate-to-seve
re Crohn’s disease:results of a Phase 2b
randomised placebo-controlled trial,J.C
rohns Colitis 10,S18-S19(2016)を参照のこと。これら
の有害事象としては、絶対好中球数(absolute neutrophil counts、ANC)の減少、総
コレステロール(低密度及び高密度脂質)の増加、腸穿孔、及び感染症が挙げられる。こ
のような有害事象は、関節リウマチ(rheumatoid arthritis、RA)患者のトファシチニ
ブ治療後に観察される有害事象と一致しており(例えば、J.M.Kremer,et
al.The safety and efficacy of a JAK inhi
bitor in patients with active rheumatoid
arthritis:Results of a double-blind,pla
cebo-controlled phase IIa trial of three
dosage levels of CP-690,550 versus plac
ebo,Arthritis and Rheumatism 60,1895-905
(2009)を参照のこと)、これらのうちのいくつかは、EPO、TPO、及びコロニ
ー刺激因子(csf-2及びGM-CSF(granulocyte macropha
ge-colony stimulating factor、顆粒球・マクロファージ
・コロニー刺激因子))のいずれかのJAK2依存性阻害、並びに/又はIL-6のJA
K1依存性阻害に起因している可能性がある。上で引用したArthritis and
Rheumatism 60,1895-905(2009)、及びO.H.Niel
sen,et al.,Will novel oral formulations
change the management of inflammatory bo
wel disease?Expert Opinion on Investigat
ional Drugs 25,709-18(2016)を参照のこと。
)へ、十二指腸(3)を通って空腸(4)へ、次に回腸(5)へ、そして次に結腸(6)
へ、胃腸管を追うことができる。このような様々な部分の相対的な吸収面積は、空腸(4
)で約60%、回腸(5)で約26%、及び結腸(6)で約13%である。これら様々な
胃腸管領域を通す吸収は、全身性分布の開始をもたらし得、それにより望ましくない副作
用をもたらし得る。胃腸管は、非常に大きな表面積を有する。例えば、H.F.Hela
nder,et al.,Surface area of the digestiv
e tract-revisited,Scandinavian Journal o
f Gastroenterology49(6),681-89(2014);及びK
.J.Filipski,et al.,Intestinal Targeting
of Drugs:Rational Design Approaches and
Challenges Current Topics in Medicinal C
hemistry 13,776-802(2013)を参照のこと。そのような広範な
吸収表面積は、腸管の様々な部分の壁を通って血流内に入ることができる物質の全身性分
布に有利であり、ひいては全身に分布した物質の望ましくない副作用をもたらす可能性が
ある。全身性分布は、簡略化した図解目的用の結腸壁を貫通するものとして、図1の破線
矢印により示されるが、このような分布は結腸壁に限定されず、図1に示す胃腸管の他の
部分の壁、例えば小腸の壁を通じて生じることもまた、可能である。このような全身性分
布は、胃腸路生理学を参照して発生することが知られており、また、このような破線矢印
は単に、このような全身性分布を概略的に図示するように参照することが知られているた
め、図1の破線矢印は、胃腸路を超えての全身性分布を表すこともまた、理解される。例
えば、腸組織の記述、腸組織における輸送、及び代謝についての記載に関しては、上で引
用したCurrent Topics in Medicinal Chemistry
13,777-80(2013)を参照のこと。
a,et al.,Can the pharmaceutical industry
reduce attrition rates? Nature Reviews
Drug Discovery 3,711-5(2004);M.J.Waring,
et al.,An analysis of the attrition of d
rug candidates from four major pharmaceu
tical companies.Nature Reviews Drug Disc
overy 14,475-86(2015);M.Hay,et al.,Clini
cal development success rates for invest
igational drugs,Nature Biotechnology 32,
40-51(2014);及びM.E.Bunnage,Getting pharma
ceutical R&D back on target,Nature Chemi
cal Biology 7,335-9(2011)を参照のこと。他の組織への曝露
を制限する一方で、意図される標的組織への化合物の局所組織濃度を増加させることは、
望ましくない副作用を低減することができる。例えば、V.P.Torchilin,D
rug targeting.European Journal of Pharma
ceutical Sciences:Official Journal of th
e European Federation for Pharmaceutical
Sciences11 Suppl 2,S81-91(2000)を参照のこと。こ
の概念は、目(例えば、R.Gaudana,et al.,Ocular drug
delivery,The AAPS Journal 12,348-60(2010
)を参照のこと)、皮膚(例えば、R.Folster-Holst,et al.,T
opical hydrocortisone 17-butyrate 21-pro
pionate in the treatment of inflammatory
skin diseases:pharmacological data,clin
ical efficacy,safety and calculation of
the therapeutic index,Die Pharmazie 71,1
15-21(2016)を参照のこと)、及び肺(例えば、J.S.Patil,et
al.,Pulmonary drug delivery strategies:A
concise,systematic review,Lung India:of
ficial organ of Indian Chest Society 29,
44-9(2012)を参照のこと)など、特定の疾患及び組織に関して幅広く受け入れ
られている。これらの組織標的化アプローチと同様に、他の組織中の望ましくない薬剤レ
ベルを制限しながら腸の薬物濃度を増加させることにより、安全域を増加させることがで
きる。例えば、I.R.Wilding,et al.,Targeting of d
rugs and vaccines to the gut,Pharmacolog
y & Therapeutics 62,97-124(1994);D.Charm
ot,Non-systemic drugs:a critical review,
Current Pharmaceutical Design 18,1434-45
(2012);及び上で引用したCurrent Topics in Medicin
al Chemistry 13,at 780(2013)を参照のこと。限定的な全
身性曝露を達成する化合物による胃腸組織内の標的の組織選択的調節は、潰瘍性大腸炎及
びクローン病を含む胃腸管の疾患を治療するための、このような化合物の治療指数を潜在
的に改善することができる。例えば、O.Wolk,et al.,New targe
ting strategies in drug therapy of infla
mmatory bowel disease:mechanistic approa
ches and opportunities,Expert Opin.Drug
Deliv.10(9),1275-86(2013)を参照のこと。用語「全身的な効
果」は、本明細書において、全身性曝露、及び、必ずしも同じであるものとは限らないも
のの、任意のこのような全身性曝露の効果を意味するように使用される。
るため、過剰の炎症反応を予防及び/又は制御し、全身的な効果が排除又は低下された、
活性物質としての新規のJAK阻害物質を発見するのが望ましい。全身的な効果が低下し
た、例えばIBDがあるが、これに限定されない状態を治療するための、胃腸組織に局所
効果を有するJAK阻害物質を発見するのが、更に望ましい。様々なJAKタンパク質に
より果たされる役割のために、汎JAK阻害物質を発見するのが更に望ましい。
学的性質のアプローチ、輸送媒介アプローチ、プロドラッグアプローチ、並びに製剤及び
科学技術アプローチを含むアプローチに言及している、上で引用したCurrent T
opics in Medicinal Chemistry 13,at 780-9
5(2013)を参照のこと。しかしながら、上で引用したCurrent Topic
s in Medicinal Chemistry 13,at 795(2013)
に記載されているように、「組織標的化に固有である多数の課題及び落とし穴が存在」し
、特に、腸標的化化合物に固有である多数の課題及び落とし穴が存在することが認識され
ている。
はあるものの、結腸疾患部位(10)が図1の下行結腸に示されており、炎症性腸疾患は
、クローン病の場合と同様に、胃腸管の任意の部分、又は潰瘍性大腸炎の場合と同様に、
直腸及び結腸に影響を及ぼし得る。例えば、NIDDK(アメリカ合衆国保健福祉省、ア
メリカ国立衛生研究所、国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所)<http://spot
idoc.com/doc/71780/crohns-disease---nati
onal-digestive-diseases-information>(201
6年11月29日にアクセス)を参照のこと。IBD疾患部位は、例えば、回腸(回腸に
位置する)、回結腸(回腸及び結腸の影響部分)、並びに結腸(図1の下行結腸に例示的
に示すように、結腸に位置する)であり得る。したがって、特定の疾患シナリオでは、腸
管の全体又は大部分に沿った薬物送達が望ましい場合がある。他の疾患シナリオでは、胃
腸管の任意の所与の部分で局所濃度を増加させることが望ましい場合がある。更に他のシ
ナリオでは、腸管における異なる部位でのこれらの2つの送達形態の組み合わせが望まし
い場合がある。
可能である(この特徴は本明細書では「局所GI効果」と呼ばれる)一方、図1の実線矢
印により例示されるように、胃腸管を通過する際の限定的な吸収に起因した限定的な全身
的な効果を有する活性物質の送達に重きを置く。全身的な効果の低下が原因で、より広範
囲の用量を、このような物質に関して評価することができる。このような活性物質が低透
過性を有している場合には、少量のみが腸壁を通過して血流中に移動し、非標的領域に到
達したときに望ましくない有害な副作用を制限することが更に望ましい。
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utaneous injections of IL12/23 p40 neutr
alising antibody,ustekinumab,in patients
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TAT pathway in multiple models of experi
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パーキンソン病を含む神経炎症(上で引用したZ.Yan,et al.,Oct.3,
2016)の治療で使用されることを想定されている。JAK阻害物質は、炎症性疾患に
加えて癌治療において、治療用途を有するものとして報告されている。(S.J.Tho
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oid arthritis,Expert Opinion on Investig
ational Drugs,23(8),1067-77(Aug.2014))。更
に、結腸における炎症の低下が、そのような臓器における癌予防に繋がる可能性があるた
め、JAK阻害物質は、結腸直腸癌の予防に有用であり得る。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
このような化合物の薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせに関する。
1つの、水和及び/若しくは溶媒和形態であるか否かにかかわらず、化合物の上記群から
選択される少なくとも1種の化合物を包含することを意図する。
法、JAK阻害物質としてのこれらの使用方法、並びに、JAKにより媒介される病状、
疾患、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。
汎JAK阻害効果を示す。更に、このような特徴を有する本発明の実施形態を、経口投与
することができる。
より媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対
象の治療方法である。
実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
限定的意味で用いる。
物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特定の構造は、互変異性体とし
て存在し得る。加えて、本発明のこのような化合物の非晶質形態、水和物、溶媒和物、多
形体、及び擬多形、並びにこれらの混合物もまた、本発明の一部として想定される。本発
明の実施形態は、無溶媒形態、又は本明細書に例示されるような水和及び/若しくは溶媒
和形態のいずれか1つである。
、及び(b)命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態
のいずれか、のいずれか1つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるR-COO
Hなどの化合物に対する言及は、例えばR-COOH(s)、R-COOH(sol)及
びR-COO- (sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例では、R-C
OOH(s)は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に
ある可能性がある固体化合物を指し、R-COOH(sol)は、溶媒中における化合物
の非解離形態を指し、R-COO- (sol)は、溶媒中における化合物の解離形態、例
えばかかる解離形態がR-COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解
離を起こしたと考えられるときにR-COO-を生じる他の任意の実体に由来するかにか
かわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、
「実体を式R-COOHの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中
に存在する化合物R-COOHの形態(複数可)に、かかる実体を曝露することを指す。
更に別の例では、「実体を式R-COOHの化合物と反応させる」などの表現は、(a)
かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態(複数可)の
実体が、(b)かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連
する形態(複数可)と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水
性環境中に存在する場合、化合物R-COOHもかかる同じ媒質中に存在するので、実体
がR-COOH(aq)及び/又はR-COO- (aq)(下付き文字「(aq)」は、
化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する)などの種に曝露され
ると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選
択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基
性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の
様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない
、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては
、解離、会合、互変異性、加溶媒分解(加水分解を含む)、溶媒和(水和を含む)、プロ
トン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに
関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用
及び変換は、当業者に既知であるためである。
態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、1つ又は2つ以上の原子が、濃縮形態で
、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書
で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物
に組み込み可能な同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C
、15N、18O、及び17Oなどの、水素、炭素、窒素、及び酸素のアイソトープが挙
げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを用いる)、反応動
態試験(例えば、重水素(すなわち、D若しくは2H);若しくはトリチウム(すなわち
、T若しくは3H)を用いる)、検出若しくは撮像技術[陽電子放出断層撮影(PET)
若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)など)(薬物若しくは基質組織
分布アッセイを含む)、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は1
1C標識化合物は、PET又はSPECT検査に特に好適である場合がある。更に、より
重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)などによる置換を行うと代謝安定性がより
高くなり、例えば局所インビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるな
ど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に
、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、
以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製
することができる。
換が異なる化合物を指す。したがって、異なる位置にH要素を有する2つの構造は、価数
の法則を満たしながら、平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基の
いずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。
のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を
定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が2回以上現れる場合、指定
されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数
に関する種の選択とは無関係である。
のうちの1つであり、置換基S2 exampleが、S3及びS4のうちの1つである場
合、これらの割り当ては、S1 exampleがS1であり、かつS2 exampleが
S3である、S1 exampleがS1であり、かつS2 exampleがS4である、
S1 exampleがS2であり、かつS2 exampleがS3である、S1 exam
pleがS2であり、かつS2 exampleがS4であるという選択肢、及びこのよう
な選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、
より短い「S1 exampleがS1及びS2のうちの1つであり、S2 example
がS3及びS4のうちの1つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするため
に本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第1の
例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその
相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第2の例として、置換
基Sexampleが、S1、S2、及びS3のうちの1つであると本明細書に記載され
ている場合、この列挙は、SexampleがS1である;SexampleがS2であ
る;SexampleがS3である;SexampleがS1及びS2のうちの1つであ
る;SexampleがS1及びS3のうちの1つである;SexampleがS2及び
S3のうちの1つである;SexampleがS1、S2及びS3のうちの1つである;
並びにSexampleがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発
明の実施形態を指す。したがって、より短い「SexampleがS1、S2、及びS3
のうちの1つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使
用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第2の例は、本明細書に記載
される様々な置換基の指定を例示するためのものである。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、及び
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-ヒ
ドロキシシクロプロピル)アブチル)セトアミド。
のうちの少なくとも1つをそれぞれ含む医薬組成物である。
法で対象への投与に生物学的に適している、化合物の塩である。一般的には、S.M.B
erge,et al.,「Pharmaceutical Salts」,J.Pha
rm.Sci.66,1-19(1977),and Handbook of Pha
rmaceutical Salts,Properties,Selection,a
nd Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH
and VHCA,Zurich,2002を参照のこと。本発明の化合物は、十分に酸
性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多数の無機又
は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を生成し得る。薬
学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩
、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
酒石酸塩、メタン-スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸
塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
れる塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製することができる
(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、
及びリン酸)、又は有機酸(例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸
、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸塩、コハク
酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、
オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸(例えばグルクロン酸若しくは
ガラクツロン酸)、α-ヒドロキシ酸(例えばマンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸)
、アミノ酸(例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸
、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えばラウ
リルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸)、本
明細書の例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野
における通常の知識に照らして均等物又は許容される代替物としてみなされる他の任意の
酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによる)。
定した塩を形成し得ないため、本発明に従った化合物の薬学的に許容される塩の実施形態
全てが、その開発に等しく適し得るとは限らない。例えば、G.A.Stephenso
n,et al.,J.Pharm.Sciences 100(5),1607-17
(2011)「Physical stability of salts of we
ak bases in the solid state」を参照のこと。本発明のい
くつかの実施形態は、本発明に従った化合物の、好適な共結晶形成体との共結晶化形態を
包含することが想定される。薬学的使用のための共結晶の設計及び特性、並びにそれらの
作製方法及び同定方法は、例えば、N.Shan,et al.,Drug Disco
very Today,13(9/10),440-46(2008)「The rol
e of cocrystals in pharmaceutical scienc
e」;N.Qiao,et al.,Intl.J.Pharmaceutics,41
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n overview」;R.Thakuria,et al.,Intl.J.Pha
rmaceutics,453,101-25(2013)「Pharmaceutic
al cocrystals and poorly soluble drugs」に
与えられている。本発明に従った化合物の酸との形態。
かわらず(まとめて「活性薬剤」(複数可)、本発明の方法においてJAK阻害物質とし
て有用である。JAK活性を調節するこのような方法は、JAKを、有効量の少なくとも
1種の本発明の化学化合物に曝露することを含む。
を介して媒介される疾患、障害、又は医学的状態であると診断されたか、又はそれを罹患
している対象において使用される。症状又は病状は、「疾患、障害、又は医学的状態」の
範囲内に包含されることを意図する。
と診断されたか、又はそれに罹患している患者を治療するために、本明細書において記載
された活性薬剤を用いる方法に関する。本明細書において用いられる用語「治療する」又
は「治療」は、JAKの調節を通じて治療的又は予防的利益に影響を及ぼす目的で、本発
明の活性薬剤又は組成物を患者に投与することを意味することを意図している。治療は、
JAK活性の調節を通して媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はそのような疾患、
障害、又は状態の1つ又は2つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること
、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「対象」
は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。用語「阻害物質」(
複数可)とは、JAK発現又は活性を低下させる、予防する、不活性化する、鈍化させる
、又は下方制御する化合物を意味する。
を提供する。本発明に従ったJAK阻害物質の実施形態は、汎JAK阻害物質である。
する名前が付けられた特性を意味する:モル質量の場合、化合物例1~12の説明で与え
られ;
H結合供与体、受容体、及び回転可能な結合の数の場合、対応する定義に従い測定され
;
血漿濃度の場合、表1aの縦列2を参照して測定され、P-gp阻害物質の存在下にお
けるA-B透過係数、及びB-A透過係数の場合、表7の縦列3及び4を参照して測定さ
れる。
60ng/mLの範囲の血漿濃度、約0.1~約2.8の範囲のcLogP、P-gp阻
害物質の存在下における約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、約0.5~約20
の範囲のB-A透過係数、約85~約120の範囲のtPSAを有することを特徴とする
JAK阻害物質に、JAK受容体を曝露することを含む、JAKの阻害方法を提供する。
約20ng/mLの範囲である。
4の範囲である。
けるA-B透過係数は、約0.6~約1.5の範囲である。
5の範囲である。
の範囲である。
度、clogP、透過係数、及びtPSA値に加えて、以下のJAK阻害物質物理化学的
特性:約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、約2~約3
の範囲の水素結合供与体数、約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び、約3~約6の
範囲の回転可能な結合数を有することを更に特徴とするJAK阻害物質に、JAK受容体
を曝露することを含む、JAKの阻害方法を提供する。
-1~約430g mol-1の範囲である。
の範囲である。
60ng/mLの範囲の血漿濃度、約0.1~約2.8の範囲のcLog P、P-gp
阻害物質の存在下における約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、約0.5~約2
0の範囲のB-A透過係数、約85~約120の範囲のtPSAを有することを特徴とす
る薬学的有効量のJAK阻害物質を、対象に投与することを含む、対象の胃腸管における
炎症の治療方法を提供する。
mL~約20ng/mLの範囲である。
約1.4の範囲である。
下におけるA-B透過係数は、約0.6~約1.5の範囲である。
5~約5の範囲である。
120の範囲である。
治療方法に関して上述した血漿濃度、cLogP値、透過係数、及びtPSA値に加えて
、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:約300g mol-1~約500g mol
-1の範囲のモル質量、約2~約3の範囲の水素結合供与体数、約4~約5の範囲の水素
結合受容体数、及び、約3~約6の範囲の回転可能な結合数を有することを更に特徴とす
る、対象の胃腸管における炎症の治療方法を提供する。
mol-1~約430g mol-1の範囲である。
~約6の範囲である。
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、0.1~約2.8の範囲のc
LogP、P-gp阻害物質の存在下における約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係
数、約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び約85~約120の範囲のtPSA
。
mLの範囲である血漿濃度を有する。
ogP値を有する。
て、約0.6~約1.5の範囲のA-B透過係数を有する。
過係数を有する。
SA値を有する。
して上述した血漿濃度、cLogP値、透過係数、及びtPSA値に加えて、以下のJA
K阻害物質物理化学的特性:約300g mol-1~約500g mol-1の範囲の
モル質量、約2~約3の範囲の水素結合供与体数、約4~約5の範囲の水素結合受容体数
、及び、約3~約6の範囲の回転可能な結合数を有する。
0g mol-1の範囲であるモル質量を有する。
な結合数を有する。
いる、又はそれを有すると診断された対象に、本発明に従った有効量の少なくとも1種の
活性薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾患、障害、又は医学的状態に対する
そのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらす
のに十分な量又は十分な用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量若しくは用量を常規
方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様
式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び
過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治
療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。70kgのヒトで
は、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位で、約1~1000mg
/日である。
な効果が排除又は低下された、活性物質としてのJAK阻害物質である。本発明の更なる
実施形態は、IBDなどがあるがこれに限定されない状態を治療するための、全身的な効
果を引き起こさずに、又はそのような全身的な効果が許容される程度に低下した、胃腸組
織に局所効果を有するJAK阻害物質である。
溶性であるJAK阻害物質である。
節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として
、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことなが
ら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、
症状が再発した場合、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
くは2種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用する
ことが想定される。追加の有効成分を、本発明の少なくとも1種の化合物と、本発明の活
性薬剤と個別に同時投与してよい、又は、そのような薬剤を本発明に従った医薬組成物に
含めてよい。例示的実施形態において、追加の有効成分は、JAK活性により媒介される
状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている、又は発見されているもの
、例えば、特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な、別のJAK
阻害物質又は化合物である。そのような組み合わせを用いると効力が向上する(例えば本
発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで)か
、1種若しくは2種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を
低下させることができる。
ンパク質の活性に影響を及ぼすのに十分な量を意味する。標的の活性の測定は、常用の分
析方法を用いて実施可能である。
使用して、本発明の医薬組成物が調合されることが想定される。本発明の医薬組成物は本
発明による少なくとも1種の活性薬剤を有効量で含む。
れる、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を
容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において
、対象の投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の
例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン
、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用し
て、調製することができる。本組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例え
ば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与され
てもよい。
成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、複数の投与経路のう
ちの任意の1つ、例えば静脈内注射、皮下注射、局所投与、又は経口投与のために調合す
ることができる。好ましくは、組成物は経口投与用に配合されてもよい。
溶液、エマルション、若しくは懸濁液として、提供することができる。経口用組成物を調
製するために、活性薬剤を、例示範囲として単回用量単位又は複数用量単位で約1~10
00mg/日での用量を、例えば70kgのヒトに対してもたらすように調合してよい。
的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色
剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び
炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、
グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトー
ルなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、
水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン(polyvinyl-pyrrolidone、PV
P)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が典型的な
崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は
、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。
必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの
物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティング
でコーティングしてもよい。使用可能な追加のコーティングとしては、時間、pH、又は
細菌含量の関数として、化合物又は活性薬剤を放出するように設計されたコーティングを
挙げてよい。
)メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成
分1種又は2種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラ
チンカプセルは、活性成分を、落花生油又はオリーブ油などの油、液状パラフィン、短鎖
脂肪酸のモノ及びジ-グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、又はプロピ
レングリコールと混合することで調製することができる。経口投与用の液体は、懸濁液、
溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好
適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示して
もよい。かかる液体組成物は、任意に、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤(
例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど
);非水性ビヒクル、例えば、油(例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油)、プロピレン
グリコール、エチルアルコール又は水;保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル
若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;
及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は
皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なpH及び等張性になるよう
に緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として
提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが
挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態
、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能
製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。具体
的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたっ
て約1~1000μg/kg/分の範囲で輸液される量である。
%、好ましくは0.1%~10%の濃度で混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様
式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
(適切な担体も含有させておいたもの)などとして投与してもよい。
状態を罹患している、又はこれを診断された対象の治療方法であって、そのような治療を
必要とする対象に、有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
から選択される、有効量の少なくとも1種の化合物にJAKを曝露することを含む、JA
K活性の調節方法を提供する。
的に分配されるJAK阻害物質として有用である。これは、経口投薬され、広範囲の全身
性曝露を有するという事実故に多くの組織に分配される、大部分の既知のJAK阻害物質
と対照的である。
3に記載されるとおりにマウスに投与された15種類の化合物に関する、血漿及び結腸組
織濃度を含む。血漿及び結腸濃度の結果は、化合物(B)、(C)、並びに実施例6及び
11に関して、背側中足静脈血の静脈穿刺を用いた、以下の手順1より入手した。血漿及
び結腸濃度の結果は、化合物(A)、並びに実施例1、及び3~5に関して、眼窩後採血
を用いた、以下の手順2、並びに、実施例2、7~10、及び12に関して、背側中足静
脈の静脈穿刺を用いた、手順2より入手した。手順1及び2の結果を、表1aに示す。血
漿及び結腸濃度の結果は、実施例1、3、及び4に関して、以下の手順3より入手した。
手順3の結果を表1bに示す。これらの手順を、見出し「インビボ研究」の下で、以下で
説明する。
**3匹目のマウスから入手した値が定量化の下限を下回っていたため、2匹のマウス
から入手した値で平均を計算した。
***平均を2つの値のみから計算したため、標準偏差は計算しなかった。
#2匹目及び3匹目のマウスから得た値が定量化の下限を下回っていたため、1匹のマ
ウスから得た値を平均として与える。
##本表の注記#の見地から、標準偏差は計算しなかった。
^3匹のマウス全てに関する値が定量化の下限を下回っていたため、平均は計算しなか
った。
^^本表の注記^の見地から、標準偏差は計算しなかった。
**3匹目のマウスから入手した値が定量化の下限を下回っていたため、2匹のマウス
から入手した値で平均を計算した。
***平均を2つの値のみから計算したため、標準偏差は計算しなかった。
#2匹目及び3匹目のマウスから得た値が定量化の下限を下回っていたため、1匹のマ
ウスから得た値を平均として与える。
##本表の注記#の見地から、標準偏差は計算しなかった。
^3匹のマウス全てに関する値が定量化の下限を下回っていたため、平均は計算しなか
った。
^^本表の注記^の見地から、標準偏差は計算しなかった。
公開第2013/007765号、又は同第2011/086053号に開示されている
、以下の参照物質である。
施形態である。
範囲の[結腸(4時間)]:[血漿(0.5時間)]濃度比率となり、対応する血漿濃度
よりも遙かに高いことが発見された。対照的に、化合物(A)~(C)についてのこのよ
うな比率は、約3~約17の範囲であった。表1bは、実施例1、3、及び4が、心臓内
投与後に低い全身性曝露を有するという、支えとなるデータもまた提供する。参照化合物
に関する、本発明の実施形態の特性間の対比は、比較が4時間の血漿濃度値を参照する際
に、はるかに強調される。これに関し、化合物例1~12の[結腸(4時間)]:「血漿
(4時間)]濃度比率は、約888~約6886の範囲である。対照的に、化合物(A)
~(C)のこのような比率は、約11~約538の範囲である。これらの、結腸-血漿濃
度比率は、経口投薬後にいつでも低い全身的な効果を有する化合物例1~12を示すが、
化合物(A)~(C)は比較的高い全身的な効果を有する。これは、化合物例1~12の
局所GI効果についての、予想しなかった発見である。
定した。試験した全ての化合物に関して、酵素活性の阻害が測定され、これは、これらの
化合物が汎JAK阻害物質であることを示している。化合物(A)~(C)に関して本表
で与えられるデータは、これらの化合物による、全てのJAKタンパク質に対する酵素活
性の阻害もまた示す。
STAT5、STAT4、及びSTAT5のリン酸化阻害を測定して、化合物例1~12
の細胞活性を、末梢血単核球(peripheral blood mononuclear cell、PBMC)で評価
した。試験した全ての化合物に関して、3つ全ての刺激により、STATリン酸化の阻害
が測定された。
d、「SGF」)、及び刺激腸液(simulated intestinal fluid、「SIF」)で測定し
た。試験した全ての化合物が、SGFでは400μMを上回る、そしてSIFでは81μ
M~約400μMの範囲の、測定可能な溶解度を示した。同じ表に示すように、これらの
溶解度データは、化合物(A)~(C)の溶解度に相当した。
物質であるelacridarを含む、及び含まないMDCK-MDR1細胞株を使用し
て測定した。全ての化合物が、P-gp阻害物質(elacridar)を含む、及び含
まない頂端-側底輸送測定に関して、低い透過性を示した。化合物(A)~(C)及び例
1~12の透過係数値は低く、elacridarを含まない(全てのこのような化合物
に関して)、及びelacridarを含む(化合物(B)~(C)、及び化合物例1~
12に関して)頂端-側底輸送に相当した(このような表の縦列2及び3)が、化合物(
A)~(C)の側底-頂端輸送透過係数は、同じ表の縦列4に示されるように、化合物例
1~12の大部分の係数よりも大きかった。表7の縦列3及び4を参照すると、化合物例
1~12の大部分は、elacridarの存在下で測定した、低い頂端-側底透過係数
(縦列3)、及びまた、低い側底-頂端透過係数(縦列4)を有する。これら2つの特徴
は、このような化合物を、低い透過性化合物であるとして特徴付ける。同様の特徴付けは
、側底-頂端透過係数(縦列4)が、化合物例1~12の大部分の係数よりも大きい、化
合物(A)~(C)については行うことができなかった。化合物(A)~(C)及び例1
~12に関して、同じ表に与えられる溶出比は、これらの化合物全てがP-gp基質であ
ることを示している。
の著しい欠如が、表4、6及び7を参照にして論じられるものなどの、化合物(A)~(
C)の構造的比較、又は他の特徴に基づいて推定及び/又は予想可能であるということを
示す、既知の参照となる教示又は示唆は存在しない。参照化合物(A)~(C)が、本発
明の実施形態の同様の部分を有する特定の部分と、構造的類似性を示す場合であっても、
このことは当てはまる。
という特徴が、構造比較に基づいて推定及び/又は予想することができることを示す、既
知の参照となる教示又は示唆は存在しない。
。
、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にNa2SO4又はMgSO4など
の乾燥剤上で乾燥される。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減
圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
5cm、250μm又は5.0cm×10.0cm、250μmコーティング済シリカゲ
ルプレートを使用して実施された。
は、特に明記しない限り、シリカゲル(SiO2)上でMeOH/DCMにおいて2M
NH3で溶出させることで実施した。
エレクトロスプレーイオン化(electrospray ionization、ESI)を用いてAgile
ntシリーズ1100 MSDで得た。質量の計算値(calcd.)は、正確な質量に
相当する。
RX型分光計で得た。以下に示す1H NMRデータのフォーマットは、テトラメチルシ
ランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト(ppm)(多重度、結合定数J(Hz)
、積分値)である。
bridge,MA))、又はACD/Name Version 9(Advance
d Chemistry Development(Toronto,Ontario,
Canada))のいずれかにより生成した。例として、表記(1r,4r)は、Che
mdraw Ultra Pro 14.0の命名機能を用いて生成した、シクロヘキシ
ル環周囲のトランス配置を意味する。
修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示
される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する
実験的条件及び/又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通
常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると
理解される。
で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指
す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
る略称及び頭字語
2-((1r,4r)-4-((5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
キシル]カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された、20Lの4ッ口丸
底フラスコに、(1r,4r)-4-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]
シクロヘキサン-1-カルボン酸(1066g、4.38mol、1.00当量)及びT
HF(10L)を仕込んだ。これに続き、BH3-Me2S(10M、660mL)を-
10℃で1時間にわたり、滴加した。得られた溶液を3時間、15℃で撹拌した。この反
応を並行して3回実施し、反応混合物を合わせた。次いで、メタノール(2L)の添加に
よって反応を停止させた。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、tert
-ブチルN-[(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメー
トを白色固体として得た(3000g、99.6%)。MS(ESI):C12H23N
O3の質量計算値、229.32;m/z実測値、215.2[M-tBu+MeCN+
H]+;1H NMR:(300MHz,CDCl3):δ4.40(s,1H),3.
45(d,J=6.3Hz,2H),3.38(s,1H),2.05-2.02(m,
2H),1.84-1.81(m,2H),1.44(s,11H),1.17-1.0
1(m,4H)。
メチル]シクロヘキシル]カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された、
20Lの4ッ口丸底フラスコに、tert-ブチルN-[(1r,4r)-4-(ヒドロ
キシメチル)シクロヘキシル]カルバメート(1000g、4.36mol、1.00当
量)、ジクロロメタン(10L)、ピリジン(1380g、17.5mol、4.00当
量)を仕込んだ。これに続き、MsCl(1000g、8.73mol、2.00等量)
を-15℃で滴加した。得られた溶液を25℃にて一晩撹拌した。この反応を並行して3
回実施し、反応混合物を組み合わせた。次に2Lの水を加えて反応を停止した。水相を酢
酸エチルで抽出した(1×9L)。有機層を分離し、1M HCl(3×10L)、Na
HCO3(飽和水溶液)(2×10L)、水(1×10L)、及び食塩水(1×10L)
で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濾過及び濃縮した。こ
れにより、tert-ブチルN-[(1r,4r)-4-[(メタンスルホニルオキシ)
メチル]シクロヘキシル]カルバメートを白色固体として得た(3300g、82%)。
MS(ESI):C13H25NO5Sの質量計算値、307.15;m/z実測値、2
92.1,[M-tBu+MeCN+H]+;1H NMR:(300MHz,CDCl
3):δ4.03(d,J=6.6Hz,2H),3.38(s,1H),3.00(s
,3H),2.07-2.05(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.7
2-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.19-1.04(m,4H)。
ル]カルバメート。10Lの4ッ口丸底フラスコに、tert-ブチルN-[(1r,4
r)-4-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]シクロヘキシル]カルバメート(11
00g、3.58mol、1.00当量)、DMSO(5500mL)、及びNaCN(
406g、8.29mol、2.30当量)を仕込んだ。得られた混合物を90℃にて5
時間攪拌した。この反応を並行して3回実施し、反応混合物を組み合わせた。次いで、1
5Lの水/氷を添加することによって反応を停止した。固体を濾過により回収した。固体
を水(3×10L)で洗浄した。これにより、tert-ブチルN-[(1r,4r)-
4-(シアノメチル)シクロヘキシル]カルバメートを白色固体として得た(2480g
、97%)。MS(ESI):C13H22N2O2の質量計算値、238.17;m/
z実測値、224[M-tBu+MeCN+H]+;1H NMR:(300MHz,C
DCl3):δ4.39(s,1H),3.38(s,1H),2.26(d,J=6.
9Hz,2H),2.08-2.04(m,2H),1.92-1.88(m,2H),
1.67-1.61(m,1H),1.44(s,9H),1.26-1.06(m,4
H)。
10Lの丸底フラスコに、tert-ブチルN-[(1r,4r)-4-(シアノメチル
)シクロヘキシル]カルバメート(620g、2.60モル、1.00当量)、及び1,
4-ジオキサン(2L)を仕込んだ。この後、10℃で撹拌しながら、1,4-ジオキサ
ン(5L、4M)中のHCl溶液を滴加した。得られた溶液を25℃にて一晩撹拌した。
この反応を4回実施し、反応混合物を組み合わせた。固体を濾過により回収した。固体を
1,4-ジオキサン(3×3L)、酢酸エチル(3×3L)、及びヘキサン(3×3L)
で洗浄した。これにより、2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アセトニ
トリル塩酸塩を白色固体として得た(1753g、96%)。MS(ESI):C8H1
4N2の質量計算値、138.12;m/z実測値、139.25,[M+H]+;1H
NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,3H),2.96-2
.84(m,1H),2.46(d,J=6.3Hz,2H),1.98(d,J=11
.1Hz,2H),1.79(d,J=12.0Hz,2H),1.64-1.49(m
,1H),1.42-1.29(m,2H),1.18-1.04(m,2H)。
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニト
リル。2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アセトニトリル塩酸塩(29
.10g、166.6mmol)を含有する1000mLの丸底フラスコに、DMAを添
加した(400mL)。得られた懸濁液を4-クロロ-5-ニトロ-1-(フェニルスル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(51.53g、152.6mmol)
、続いてDIPEA(63.0mL、366mmol)で処理した。反応混合物をN2下
に配置し、80℃で4時間加熱した。粗反応混合物を室温まで冷却し、1.6Lの水を含
有する2Lフラスコ内にゆっくり注ぎ、激しく撹拌した。得られた懸濁液を15分間室温
で撹拌し、次いで濾過し、16時間真空オーブン中で70℃にて加熱しながら乾燥させ、
標題化合物(63.37g、95%)を黄色固体として得た。MS(ESI):C21H
21N5O4Sの質量計算値、439.1;m/z実測値、440.1[M+H]+。1
H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.10(s,1H),8.99(d,J
=7.8Hz,1H),8.23-8.15(m,2H),7.66-7.59(m,2
H),7.56-7.49(m,2H),6.67(d,J=4.2Hz,1H),3.
95-3.79(m,1H),2.38(d,J=6.2Hz,2H),2.32-2.
21(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.88-1.76(m,1H)
,1.60-1.32(m,4H)。
2-((1r,4r)-4-((5-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
ロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル(中
間体1、58.60g、133.3mmol)をTHF/MeOH(1:1,4800m
L)に溶解した。混合物を、Thales Nano H-Cube(登録商標)などの
連続流水素添加反応器(10% Pd/C)に、10mL/分にて100%水素(大気圧
、80℃)に通し、その後溶液を濃縮し、紫色固体として生成物を得た。固体をEtOA
c(400mL)で粉砕し、次いでMeOH(200mL)で再び粉砕し、その後真空で
濾過及び乾燥させ、標題化合物を得た(50.2g、収率91.9%)。MS(ESI)
:C21H23N5O2Sの質量計算値、409.2;m/z実測値、410.2[M+
H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.03(m,2H)
,7.76(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.43-7.34(m,
3H),6.44(d,J=4.2Hz,1H),4.61(d,J=8.5Hz,1H
),3.65-3.51(m,1H),2.74(s,2H),2.26(d,J=6.
4Hz,2H),2.19-2.05(m,2H),1.97-1.86(m,2H),
1.76-1.59(m,1H),1.33-1.12(m,4H)。
エチル2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(
フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]
ピリジン-2-イル)アセテート
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセト
ニトリル(中間体2、58.31g、142.4mmol)を含有する1Lの丸底フラス
コに、エチル3-エトキシ-3-イミノプロパノアート(60.51g、309.3mm
ol)を添加し、続いてEtOH(600mL、3Åのモレキュラーシーブで48時間乾
燥)を添加した。還流凝縮器を反応フラスコに取り付け、反応をN2でパージし、90℃
で9時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、30時間静置させると、生成物が茶色
の針状のものとして結晶化した。固体をスパチュラで粉砕し、反応混合物を2Lフラスコ
に移した。激しく撹拌しながら、水(1.4L)を分液漏斗を介してゆっくりと添加した
。水の添加が完了した後、懸濁液を30分間撹拌した。茶色の針状のものを濾過によって
分離し、フィルターを通して空気を1時間引き込むことにより乾燥させた。生成物を50
0mLフラスコに移し、EtOAc(200mL)で処理した。少量の種結晶を添加し、
白色固体沈殿物の形成を誘導した。懸濁液を30分間室温で撹拌し、濾過し、EtOAc
(25mL)で洗い流し、真空下にて乾燥させて、白色固体として生成物を得た(48.
65g、収率68%)。MS(ESI):C26H27N5O4Sの質量計算値、505
.2;m/z実測値、506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.85(s,1H),8.28-8.19(m,2H),7.84(d,J=4
.0Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.43(m,2H)
,6.84(d,J=4.1Hz,1H),4.32(s,1H),4.20(q,J=
7.1Hz,2H),4.09(s,2H),2.44(d,J=6.2Hz,2H),
2.40-2.27(m,2H),2.16(d,J=13.3Hz,2H),2.12
-1.96(m,3H),1.54-1.38(m,2H),1.27(t,J=7.1
Hz,3H)。
ナトリウム2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1
,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセ
テート
)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジ
ヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(
中間体3、9.50g、18.8mmol)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(56.4
mL、56.4mmol、1M)を添加し、室温で14時間撹拌した。溶媒を室温で減圧
下で除去し、標題化合物(7g)を茶色固体として得、これを更に精製することなく次工
程にて使用した。MS(ESI):C18H18N5NaO2の質量計算値、359.1
;m/z実測値、337.9[M+H+Na]+。1H NMR(400MHz,CD3
OD)δ8.52-8.47(m,1H),7.85-7.81(m,2H),7.46
-7.41(m,4H),6.85-6.81(m,1H),4.60-4.46(m,
1H),3.96(s,2H),2.59-2.49(m,4H),2.19-2.05
(m,6H),1.56-1.43(m,2H)(標題化合物とベンゼンスルホン酸との
1:1混合物)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド
(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b
]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド。
乾燥出発物質を確保するために、エチル2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチ
ル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(中間体3)を、反応前
に50℃にて18時間、真空下にて加熱した。1Lフラスコで、エチル2-(1-((1
r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1
,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセ
テート(中間体3、52.585g、104.01mmol)をDMA(50mL)に懸
濁した。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(50mL)を添加し、反応物を
110℃まで45分間加熱し、次いで125℃まで5時間加熱した。反応物を室温まで冷
却し、EtOAc(800mL)で希釈した。有機層を水/食塩水の溶液で3回抽出した
(溶液は1Lの水と50mLの食塩水で構成された)。水層をEtOAcで逆抽出した(
2×600mL)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、次いで
真空下にて3日間乾燥させて標題化合物を黄色泡を得た(65.9g、収率98%)。生
成物を、更に精製することなく次工程に用いた。MS(ESI):C28H32N6O4
Sの質量計算値、548.22;m/z実測値、549.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.26-8.19(m,2
H),7.84(d,J=4.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.
50-7.44(m,2H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),4.76-4.
61(m,1H),3.97(s,2H),3.45(s,1H),3.27(d,J=
5.9Hz,2H),2.41(d,J=6.5Hz,2H),2.38-2.25(m
,2H),2.23-2.12(m,2H),2.09-1.94(m,4H),1.4
8(qd,J=13.6,4.0Hz,2H),1.21(s,6H)。
6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド。2-(1-((1r,4r)-
4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒド
ロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒド
ロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド(65.90g、102.1mmol)を、
攪拌棒を含有する1Lフラスコに添加した。1,4-ジオキサン(300mL)を添加し
、続いてKOH水溶液(3M、150mL)を添加した。反応物を80℃にて2時間加熱
した。反応物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーター上で、溶媒体積を約200m
Lまで減少させた。残留物を水/食塩水(100mL/100mL)の溶液で処理し、次
いで、CH2Cl2(2×1L)中の10%MeOHで抽出した。有機層を合わせて無水
MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固して黄色固体を得た。固体をCH2Cl2(200m
L)中に懸濁し、30分間激しく撹拌して濾過により収集した。固体をCH2Cl2(1
00mL)で洗い流し、フィルターを通して空気を引き込むことにより乾燥させ、次いで
、真空下にて室温で16時間更に乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(41.5
9g、収率89%)。MS(ESI):C22H28N6O2の質量計算値、408.2
3;m/z実測値、409.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-
d6):δ11.85(s,1H),8.50(s,1H),8.21-8.10(m,
1H),7.49-7.43(m,1H),6.74-6.65(m,1H),4.53
-4.42(m,2H),4.07(s,2H),3.08(d,J=6.0Hz,2H
),2.58(d,J=6.1Hz,2H),2.41-2.28(m,2H),2.0
9-1.92(m,5H),1.42-1.31(m,2H),1.09(s,6H)。
本発明の実施形態のそれぞれの、合成及び活性化合物の特徴付けは、実施例の形態で本明
細書において提供される。多形体スクリーニングを行い、任意のそのような化合物の具体
的な形態を更に特徴付けしてよい。これは、表題「多形体スクリーニング」の下での実施
例により、化合物例1について非限定的方法で例示される。
2-((1r,4r)-4-(2-(1イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-
d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリ
ル
(フェニルスルホニル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6
H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル。2-((1r,4r)-4-((5-ニ
トロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル(中間体1、23.3g、53.0mmol)
を、磁気撹拌棒を含有する1L丸底フラスコに添加し、続いてDMSO(200mL)及
びメタノール(200mL)を添加した。1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(8
.56g、89.1mmol)を固体として添加し、続いて、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(
32.7g、188mmol)を水溶液(100mL)として添加した。反応槽に還流凝
縮器を取り付け、加熱ブロックを90℃まで、15時間加熱した。次に、反応混合物を室
温まで冷却し、水(2000mL)を含有するフラスコに撹拌しながら添加すると、白色
沈殿物の形成がもたらされた。混合物を30分間撹拌し、固体を濾過により収集した。固
体を、フィルターを通して空気を6時間引き込むことにより乾燥させ、更に、真空オーブ
ン中で60℃にて3日間加熱して乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た(22.
7g、収率88%)。MS(ESI):C25H23N7O2Sの質量計算値、485.
16;m/z実測値、486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ8.74(s,1H),8.29(s,1H),8.20-8.11(m,2H
),8.04-7.96(m,2H),7.76-7.68(m,1H),7.68-7
.60(m,2H),7.19(d,J=4.2Hz,1H),5.56(s,1H),
2.58(d,J=6.3Hz,2H),2.38-2.24(m,2H),2.07(
s,1H),1.98(d,J=10.8Hz,5H),1.35(q,J=12.3H
z,2H)。
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)
アセトニトリル。2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)
-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,
3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトア
ミドの代わりに、2-((1r,4r)-4-(2-(1Hイミダゾール-4-イル)-
6-(フェニルスルホニル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1
(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル(222mg、0.46mmol)を
使用する、実施例1、工程Bに記載するものと同様の条件を使用して標題化合物を調製し
、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~15% 2N NH3-MeOH
/EA)により精製し、標題化合物を得た(97mg、収率69%)。MS(ESI):
C19H19N7の質量計算値、345.17;m/z実測値、346.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.61(s,1H),11.
86(s,1H),8.55(s,1H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7
.83(s,1H),7.48(t,J=3.0Hz,1H),6.76(dd,J=3
.5,1.8Hz,1H),5.85(s,1H),2.60(d,J=6.0Hz,2
H),2.57-2.41(m,2H),2.14-1.88(m,5H),1.45-
1.27(m,2H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド
(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b
]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド。エチル2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニ
ル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル)アセテート(中間体3、555mg、1.06mmol)とシクロプロピルメチルア
ミン(1.87mL、21.1mmol)の混合物を、マイクロ波反応器で125℃にて
1時間加熱した。残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、シリカプラグを通し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾
固させ、標題化合物を得た(642mg)。MS(ESI):C28H30N6O3Sの
質量計算値、530.21:m/z実測値、531.2[M+H]+。1H NMR(4
00MHz,CD3OD):δ8.64(s,1H),8.19-8.11(m,2H)
,7.95(d,J=4.1Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57
-7.48(m,2H),7.11(d,J=4.1Hz,1H),4.53(s,1H
),4.08(s,2H),3.07(d,J=7.1Hz,2H),2.53(d,J
=5.9Hz,2H),2.45-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,5
H),1.55-1.42(m,2H),1.02-0.94(m,1H),0.54-
0.47(m,2H),0.24-0.18(m,2H)。
6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-
(シクロプロピルメチル)アセトアミド。1,4-ジオキサン(4.22mL)中の、2
-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルス
ルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-
2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド(560mg、1.05mmo
l)の混合物に、3N KOH(2.81mL)を添加した。混合物を80℃にて1時間
加熱し、塩基性HPLC:Xbridge Prep OBD C18 50mm×10
0mm、5μmカラム(溶出液0~100%NH4OH/ACN水溶液(10分))で精
製し、標題化合物を得た(187mg、収率46%)。MS(ESI):C22H26N
6Oの質量計算値、390.22;m/z実測値、391.2[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CD3OD):δ8.57(s,1H),7.50(d,J=3.5
Hz,1H),6.86(d,J=3.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.1
1(s,2H),3.13(d,J=7.0Hz,2H),2.67-2.52(m,4
H),2.20-2.03(m,5H),1.58-1.44(m,2H),1.12-
0.97(m,1H),0.60-0.48(m,2H),0.31-0.22(m,2
H)。
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド
,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセ
テート(中間体4、400mg、1.11mmol)及び3-アミノプロパンニトリル(
320mg、2.24mmol)のDMF(5mL)溶液に、PyBOP(870mg、
1.67mmol)及びDIPEA(0.60mL、3.5mmol)を添加した。反応
混合物を室温で40時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した後、ヘプタン中に50~1
00%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し
た。収集した画分を減圧下で濃縮して体積を少なくし、沈殿した白色固体を濾過し、CH
2Cl2中の10%MeOHで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た(75mg、収率1
7%)。濾液を濃縮乾固させ、Varian Pursuit XRs5 Diphen
yl 100mm×30mmカラム(溶出液:水中の10-90%CH3CN、0.1%
TFA)を使用する逆相HPLCにより精製し、透明油を得た。本材料をCH2Cl2中
の10%MeOHに溶解させ、3つの500mgカラム(SILICYCLE SPE-
R66030B-03Pカーボネート・SiliaBond酸スカベンジャ固相抽出カー
トリッジ)を通してTFAを除去し、CH2Cl2中の10%MeOHで溶出し、標題化
合物の更なる画分を得た(88mg、収率20%)。2つの画分を合わせて、最終生成物
を白色固体として得た(163mg、収率37%)。MS(ESI):C21H23N7
Oの質量計算値、389.20;m/z実測値、390.3[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),7.48(d,J=3.0H
z,1H),6.84(d,J=3.5Hz,1H),4.51(br s,1H),4
.12(s,2H),3.50(t,J=6.6Hz,2H),2.71(t,J=6.
6Hz,2H),2.45-2.63(m,4H),2.03-2.19(m,5H),
1.44-1.57(m,2H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
シアノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミ
ダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(中間体3、
309mg、0.61mmol)及び4-アミノテトラヒドロピラン(195mg、1.
93mmol)の混合物を、マイクロ波反応器で180℃にて1時間加熱した。次に、反
応混合物を1,4-ジオキサン(1.5mL)で希釈し、3N KOH水溶液(2mL)
で処理し、80℃にて1.5時間加熱した。次に、残留物を水(10mL)で処理し、C
H2Cl2で抽出した(3×50mL)。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5~10%MeOH/
CH2Cl2)を用いて精製し、標題化合物を得た(146mg、収率57%)。MS(
ESI):C23H28N6O2の質量計算値、420.23;m/z実測値、421.
2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,
1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H),7.46(t
,J=3.0Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),4.54-4.41(m
,1H),3.98(s,2H),3.86-3.81(m,2H),3.81-3.7
4(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.60(d,J=6.0Hz,2
H),2.41-2.29(m,2H),2.10-2.01(m,1H),2.00-
1.93(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.49-1.33(m,4
H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
クロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d
]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(中間体3、300mg、0.
593mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(683mg、5.93mm
ol)を添加した。得られた溶液を125℃で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(2.
37mL)及びKOH(水中に3M、1.58mL、4.75mmol)を添加し、反応
物を電子レンジで80℃にて1時間撹拌した。Waters Xbridge Prep
OBD C18 150mm×30mm、5μmカラム(溶出液:0~100%の水(
0.05%NH4OH)/ACN(10分))を使用して、塩基性HPLCにて反応物を
精製し、標題化合物を得た(97mg、収率38%)。MS(ESI):C24H30N
6O2の質量計算値、434.24;m/z実測値、435.2[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),7.38(d,J=3.
5Hz,1H),6.74(d,J=3.5Hz,1H),4.43(s,1H),4.
03-3.96(m,2H),3.89-3.79(m,2H),3.34-3.25(
m,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),2.54-2.38(m,4H)
,2.08-1.96(m,5H),1.74-1.63(m,1H),1.59-1.
54(m,2H),1.46-1.33(m,2H),1.25-1.14(m,2H)
。
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(中
間体4、300mg、0.835mmol)、3-アミノ-2,2-ジメチルプロパンニ
トリル(82.0mg、0.835mmol)、DIPEA(216mg、1.67mm
ol)、及びDMF(5mL)の溶液を、0℃にて1時間撹拌した。次に、PyBroP
(467mg、1.00mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物
を10mLの水でクエンチし、Waters Xbridge Prep OBD C1
8 150mm×30mm 5μmカラム(溶出液:28%の水(0.05%のアンモニ
ア水酸化物v/v)-ACN)を使用する分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色
固体として得た(58mg、収率16%)。MS(ESI):C23H27N7Oの質量
計算値、417.23;m/z実測値、418.2[M+H]+。1H NMR(400
MHz,DMSO-d6):δ11.86(br s,1H),8.71-8.66(m
,1H),8.50(s,1H),7.48-7.45(m,1H),6.73-6.6
9(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.10(s,2H),3.33-
3.31(m,1H),2.57(d,J=5.6Hz,2H),2.41-2.27(
m,2H),2.05-1.93(m,5H),1.45-1.26(m,9H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド
,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセ
テート(中間体4、300mg、0.835mmol)、1-(アミノメチル)シクロブ
タノール(84.4mg、0.835mmol)、DIPEA(216mg、1.67m
mol)、及びDMF(5mL)の溶液を、0℃にて1時間撹拌した。次に、PyBro
P(467mg、1.00mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した後、10mLの水で
クエンチした。Kromasil 150mm×25mm、10μカラム(溶出液:9%
~39%の水(0.05%のアンモニア水酸化物v/v)-ACN、v/v)を用いる分
取塩基性HPLCにより反応物を精製し、標題化合物を白色固体として得た(90mg、
収率26%)。MS(ESI):C23H28N6O2の質量計算値、420.23;m
/z実測値、421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
:δ11.58(br s,1H),8.50(s,1H),7.94-7.85(m,
1H),7.46-7.40(m,1H),6.75-6.70(m,1H),4.89
(br s,1H),4.57-4.47(m,1H),4.04(s,2H),3.2
7(d,J=6.0Hz,2H),2.55(d,J=6.0Hz,2H),2.45-
2.31(m,2H),2.10-1.88(m,9H),1.71-1.60(m,1
H),1.54-1.35(m,3H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド
,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセ
テート(中間体4、100mg、0.278mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾー
ル-4-アミン(54.0mg、0.557mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、
PyBrOP(217mg、0.417mmol)及びDIPEA(0.144mL、0
.835mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを減圧下で除去し、
残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘプタン、
次いで10%MeOH/DCM)、続いて、Varian Pursuit XRs5ジ
フェニル100mm×30mmカラム(溶出液水中の10~90%CH3CN、0.1%
TFA)を用いる逆相HPLCによりにより精製し、生成物をTFA塩として得た。本材
料をCH2Cl2中の10%MeOHに溶解させ、SILICYCLE SPE-R66
030B-03Pカーボネート(SiliaBond酸スカベンジャ固相抽出カートリッ
ジ)の500mgカラムを通過させてTFAを除去し、標題化合物を白色固体として得た
(34mg、29%収率)。MS(ESI):C22H24N8Oの質量計算値、416
.21;m/z実測値、417.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC
l3)δ=12.77(br s,1H),11.24(br s,1H),7.94(
s,1H),7.89(br s,1H),7.46(s,1H),7.29-7.20
(m,1H),6.74(br s,1H),4.85-4.65(m,1H),4.2
3(s,2H),3.85(s,3H),2.80-2.55(m,1H),2.45(
d,J=6.6Hz,2H),2.32-1.98(m,6H),1.62-1.44(
m,2H)。
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド
,3-ジカルボン酸(70.0g、443mmol)及び無水メタノール(300mL)
の溶液を冷水浴中で0℃まで冷却した。濃硫酸(14mL)を滴加し、温度を15℃未満
に維持した。添加後、反応物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に放冷し
、濃縮して乾燥した。残留物をMTBE(500mL)及びH2O(100mL)で処理
した。水層を分離し、MTBEで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物を、
飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgS
O4上で乾燥させ、濾過及び濃縮乾固し、標題化合物を淡黄色油として得た(72.5g
、88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(s,6H),2.
84-2.72(m,2H),2.26-2.17(m,1H),2.11-2.02(
m,1H),1.96-1.88(m,4H)。
-ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M、419.0mL、1048mmol)を、N
2下にて-78℃(ドライアイス/アセトン)で、ジイソプロピルアミン(152mL、
1090mmol)及び無水THF(1000mL)溶液にゆっくり添加した。次に、反
応物を0.5時間0℃にて撹拌し、-78℃まで冷却した。添加ロートを介し、DMPU
(404mL、3350mmol)を添加した。次に、ジメチルシクロペンタン-1,3
-ジカルボキシレート(78.0g、419mmol)及び無水THF(300mL)の
溶液を、添加ロートを介しゆっくり添加した。反応物を0℃まで温めて30分間撹拌し、
次いで-78℃まで冷却し、1-ブロモ-2-クロロエタン(59.0mL、712mm
ol)及び無水THF(200mL)の溶液で処理した。反応物をゆっくりと室温まで温
め、12時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(400mL)で反応を停止
した。反応物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、有機層を分離して、水層を酢酸エチ
ルで更に抽出した(2×500mL)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し(2×30
0mL)、無水MgSO4上で乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルパッ
ドに通して濾過し、酢酸エチル(2000mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、30:1~20
:1、勾配溶離)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(48.5g、54%
)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.69(s,6H),2.08-
1.99(m,4H),1.91(s,2H),1.73-1.63(m,4H)。
酸。水酸化ナトリウム(5.145g、128.6mmol)のメタノール(80mL)
溶液を、ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(27
.3g、129mmol)及びTHF(700mL)の溶液に0℃にてゆっくりと添加し
、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をMTBE(15mL
)で粉砕した。沈殿物を濾過により収集し、MTBE(5mL)で洗浄し、100mLの
H2Oに溶解させた。2M HClを用いて、溶液をpH=4に酸性化した。沈殿物を濾
過により収集し、真空下にて乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(13.0g、
51.0%)。濾液を酢酸エチルで抽出し(3×75mL)、合わせた有機抽出物を食塩
水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固して標題化合
物の第2の画分を白色固体として得た(8.0g、31%)。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),3.59(s,3H),1.9
4-1.86(m,4H),1.74(s,2H),1.61-1.54(m,4H)。
1]ヘプタン-1-カルボキシレート。ジフェニルホスホニルアジド(17.1mL、7
8.6mmol)を、4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1
-カルボン酸(13.0g、65.6mmol)、DIPEA(22.8mL、131m
mol)、及び無水トルエン(200mL)の溶液に添加し、反応混合物を110℃で2
時間撹拌した。反応物を50℃まで冷却し、ベンジルアルコール(13.6mL、131
mmol)を添加して反応混合物を110℃で撹拌した。反応物を濃縮乾固し、MTBE
(250mL)に溶解してH2O(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をM
TBEで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物を食塩水(100mL)で洗
浄し、無水MgSO4上で乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、10:1~5:1、勾配溶離)により残留物を精
製し、不純な生成物を淡黄色油として得た(28.5g)。Phenomenex Sy
nergi Max-RP 250×50mm×10μmカラム(溶出液:38%~68
%(v/v)CH3CN、及び0.1% TFAを含むH2O)を用いる分取酸性HPL
Cにより、生成物を更に精製した。純粋画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。残留
物をH2O(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で溶液のpHをpH=8に調
節し、得られた溶液をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物
を食塩水(75mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮乾固し、標
題化合物を無色の油として得た(17.3g、85%)。MS(ESI):C17H21
NO4の質量計算値、303.2;m/z実測値、303.9[M+H]+。1H NM
R(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(br s,1H),7.37-7.3
0(m,5H),4.97(s,2H),3.58(s,3H),1.90-1.80(
m,6H),1.65-1.59(m,4H)。
1]ヘプタン-1-カルボキシレート。メチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)
アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(17g、56mmo
l)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(18.35g、84.06mmol)、M
eOH(200mL)及び湿潤Pd/C(4g、10重量%、50%H2O)の混合物を
、水素バルーン(13psi)を備えた500mL丸底フラスコに添加し、室温で72時
間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル/酢酸エチル、20:1~1:1、勾配溶離)により残留物を精製し、標
題化合物を白色固体として得た(12.0g、79.5%)。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ7.04(br s,1H),3.57(s,3H),1.93
-1.78(m,4H),1.77(s,2H),1.63-1.53(m,4H),1
.35(s,9H)。
プタン-1-カルボン酸。メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(5.0g、19mmol)、TH
F(40mL)、及びMeOH(20mL)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1.0
M、46.4mL、46.4mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で24時間撹
拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をH2O(20mL)で希釈して2M HClでp
H=4~5に酸性化し、沈殿物を得た。沈殿物を150mLの酢酸エチルに溶解させて食
塩水(45mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮乾固して標題
化合物を白色固体として得(4.74g、収率100%)、これを次工程にて直接使用し
た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),
7.00(br s,1H),1.87-1.73(m,6H),1.58-1.50(
m,4H),1.35(s,9H)。
ン-1-イル)カルバメート。テトラヒドロフラン錯体の溶液(1.0M、37.1mL
、37.1mmol)を、0℃にて窒素雰囲気下で、4-((tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(4.74g、18.
6mmol)及び無水THF(50mL)の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反
応物を室温で一晩攪拌した。水(30mL)を混合物にゆっくりと添加し、更に30分撹
拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2O(15
mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮
乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、
2:1)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(4.0g、収率89%)。T
LC(石油エーテル/酢酸エチル、2:1)、Rf=0.5。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6):6.88(br s,1H),4.38(t,J=5.4Hz,
1H),3.36(d,J=5.4Hz,2H),1.73(br s,2H),1.6
4-1.49(m,4H),1.42(s,2H),1.39-1.33(m,9H),
1.25-1.16(m,2H)。
ヘプタン-1-イル)メチルメタンスルホネート。ピリジン(2.7mL、33mmol
)を、tert-ブチル(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-
1-イル)カルバメート(2.0g、8.3mmol)及び無水CH2Cl2(30mL
)の溶液に添加した。反応物を0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.0mL
、25.0mmol)を添加して、混合物を3時間室温で撹拌した。反応物をCH2Cl
2(50mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(15mL)で
洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、5:1~1:1、勾配溶離)で精製し
、標題化合物を白色固体として得た(2.58g、97%)。TLC(石油エーテル/酢
酸エチル、1:1)、Rf=0.85。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.
73(br s,1H),4.21(s,2H),2.98(s,3H),1.93-1
.90(m,2H),1.78-1.62(m,6H),1.53-1.34(m,11
H)。
1-イル)カルバメート。(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メチルメタンスルホネート(2.58g、8.07
mmol)及びDMSO(25mL)の溶液に、シアン化ナトリウム(1.20g、24
.5mmol)を添加した。反応物を100℃まで加熱し、24時間撹拌した。反応物を
50mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。合わせた有機抽出物を
食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮乾固した。
残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、5:1)に
より精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.8g、収率89%)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ7.00(br s,1H),2.67(s,2
H),1.82(br s,2H),1.69-1.52(m,6H),1.47-1.
40(m,2H),1.37(s,9H)。
ル塩酸塩。tert-ブチル(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-
1-イル)カルバメート(850mg、3.40mmol)及び酢酸エチル(2mL)の
懸濁液に、0℃にて、酢酸エチルのHCl溶液(4.0M、10mL、40mmol)を
添加した。室温にて2時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮乾固した。残留物をMT
BE(5mL)で粉砕し、懸濁液を濾過により分離した。濾過ケーキをMTBE(1mL
)で洗浄して減圧下にて乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(450mg、71
%)。MS(ESI):C9H14N2の質量計算値、150.12m/z、実測値、1
51.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(b
r.s.,3H),2.78(s,2H),1.90-1.77(m,2H),1.74
-1.62(m,4H),1.60(s,2H),1.56-1.46(m,2H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒド
ロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド。ナ
トリウム2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6
-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテー
ト(中間体4、300mg、0.835mmol)、2-(4-アミノビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-1-イル)アセトニトリル塩酸塩(138mg、0.918mmol)
、及びDIPEA(0.291mL、1.67mmol)の無水DMF(6mL)溶液に
、PyBroP(428mg、0.918mmol)を0℃にて添加した。反応物を室温
で12時間撹拌した。混合物を10mLの水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×
20mL)。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過及
び濃縮乾固した。分取HPLC(Xtimate C18 150×25mm×5μmカ
ラム(溶出液:23%~33%(v/v)のCH3CN及びH2O(10mM NH4H
CO3を含有)を使用)により、及び、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=15
:1)により残留物を精製し、標題化合物を白色固体として得た(36.6mg、収率9
%)。MS(ESI):C27H31N7Oの質量計算値、469.3;m/z実測値、
470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(s
,1H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),6.84(d,J=4.0Hz,1
H),4.47(br s,1H),4.07-4.02(m,2H),2.63(s,
2H),2.61-2.50(m,4H),2.18-1.98(m,7H),1.94
-1.84(m,2H),1.82(s,2H),1.79-1.68(m,2H),1
.62-1.43(m,4H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド
(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b
]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド。1-アミ
ノ-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに1H-ピラゾール-3-アミン(465
mg、5.48mmol)を使用して、実施例1、工程Aに記載するものと同様の方法で
標題化合物を調製した(383mg、70%)。MS(ESI):C27H26N8O3
Sの質量計算値、542.2;m/z実測値、543.2[M+H]+。1H NMR(
500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),11.36(s,1H),
10.81(s,1H),8.65(s,1H),8.14-8.10(m,2H),7
.96(d,J=4.1Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7
.60(m,2H),7.30(s,1H),7.13(d,J=4.2Hz,1H),
6.44-6.41(m,1H),5.41(s,1H),4.57(s,1H),4.
44(s,2H),4.24(s,2H),2.56(d,J=6.2Hz,2H),2
.23-2.13(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.41-1.32
(m,2H)。
6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-
(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド。2-(1-((1r,4r)-4-(シ
アノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピル)アセトアミドの代わりに、2-(1-((1r,4r)-4-(シ
アノメチル)シクロヘキシル)-6-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール
-3-イル)アセトアミド(270mg、0.500mmol)を使用して、実施例1、
工程Bと同様の方法で、標題化合物を調製し、Xbridge Prep OBD C1
8 150mm×30mm、5μm、溶出液5%ACN/NH4OH(水溶液)(10分
)を用いる塩基性HPLCにより精製し、標題化合物を得た(15mg、7%)。MS(
ESI):C21H22N8Oの質量計算値、402.5;m/z実測値、403.2[
M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H
),11.85(s,1H),10.84(s,1H),8.50(s,1H),7.5
8(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=3.4Hz,1H),6.72(
d,J=3.5Hz,1H),6.47-6.39(m,1H),4.64-4.46(
m,1H),4.21(s,2H),2.57(d,J=6.1Hz,2H),2.45
-2.26(m,2H),2.08-1.88(m,5H),1.39(q,J=11.
7Hz,2H)。
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセテート(中
間体4、300mg、0.835mmol)、1-(アミノメチル)シクロプロパノール
(72.7mg、0.835mmol)、DIPEA(216mg、1.67mmol)
、及びDMF(5mL)の溶液を、0℃にて1時間撹拌した。次に、PyBroP(46
7mg、1.00mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を10mLの水でク
エンチし、Kromasil 150mm×25mm、10μmカラム(溶出液:5%~
35%の水(0.05%アンモニア水酸化物v/v)-5%~35%ACN、v/v)を
用いる分取塩基性HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(84mg、
収率25%)。MS(ESI):C22H26N6O2の質量計算値、406.21;m
/z実測値、407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
:δ11.53(br s,1H),8.50(s,1H),8.03-7.93(m,
1H),7.44-7.40(m,1H),6.74-6.71(m,1H),5.04
(s,1H),4.58-4.49(m,1H),4.02(s,2H),3.29(d
,J=6.0Hz,2H),2.55(d,J=6.0Hz,2H),2.45-2.3
1(m,2H),2.10-1.97(m,5H),1.50-1.37(m,2H),
0.62-0.55(m,2H),0.55-0.48(m,2H)。
遊離塩基としての、本発明に従った化合物のいくつかの実施形態は、複雑な固体状態の
挙動を有する複数の結晶構造を示し、これらのうちのいくつかは転じて、異なる量の組み
込まれた溶媒故に、これらの中で著しい特徴を示すことができる。本発明に従った化合物
のいくつかの実施形態は擬多形の形態であり、これらは、結晶格子自体の中にある異なっ
た量の溶媒故に結晶格子組成の違いを示す、同じ化合物の実施形態である。加えて、チャ
ネル溶媒和は、本発明に従った化合物のいくつかの結晶実施形態に存在することができ、
これらにおいて、溶媒は結晶格子に存在するチャネル又はボイド内に組み込まれる。例え
ば、表2に示す様々な血漿構造が、化合物例1で発見された。これらの特徴のために、表
2に示すように、非化学量論的溶媒和が多くの場合観察された。更に、本発明に従ったい
くつかの実施形態の結晶構造に、このようなチャネル又はボイドが存在することにより、
様々な程度の結合強度を有して結晶構造内に保持される水及び/又は溶媒分子が存在する
ことができる。したがって、具体的な周囲条件の変化により、本発明に従ったいくつかの
実施形態では、水分子及び/又は溶媒分子のある程度の喪失又は増加を速やかにもたらす
ことができる。表2に記載する実施形態のそれぞれにおいて、「溶媒和」(表2の3番目
の縦列)は公式化可能な溶媒和であり、化学量論数(表2の4番目の縦列)としての、そ
の実際の測定は、実験により測定される場合、実際の周囲条件に応じて、公式化可能な溶
媒和とは僅かに異なる場合があると理解されている。例えば、一実施形態において水分子
の約半分が、結晶格子内で活性化合物に結合した水素として存在し得る一方で、水分子の
約もう半分が結晶格子のチャネル又はボイドに存在し得る場合、周囲条件の変化により、
ボイド又はチャネル内にそのように緩やかに含有される水分子の量が変化し得、それによ
り、例えば単結晶回折に従って割り当てられ、公式化可能な溶媒和と、例えば、質量分析
と一体となった熱重量分析により決定される化学量論とに、僅かな差が生じる。
5℃にて撹拌したDCM(1:3、例えば30mL DCM中に10gの化合物)中のス
ラリーを調製することにより更に結晶化し、次いでヘプタンを25℃にてゆっくり添加し
(1:2、例えば化合物/DCMスラリー/溶液中にヘプタンが20mL)、40℃にて
4時間撹拌し、25℃まで冷却して更に14時間25℃にて撹拌した。その後の濾過によ
り、オフホワイト固体の形態である化合物例1が得られ、これを一水和物であると同定し
た(1sの実施形態)。
は、同形構造である。実施形態1sは、点対称な三斜晶空間群P-1で結晶化する。用語
「実施形態1」はまとめて、1hを通した同形構造の実施形態1s及び1aを意味する。
1hの実施形態を通した、このような1s及び1aのいずれか1つは場合により、実施形
態1の同形構造要素であると、又は単に、実施形態1の要素であると呼ばれる。実施形態
3b、3c、3d、及び3eは同形構造であり、一斜晶形の空間群C 2/cで結晶化す
る。用語「実施形態3」はまとめて、同形構造の実施形態3b、3c、3d、及び3eを
意味する。このような3b、3c、3d、及び3eの実施形態のいずれか1つは場合によ
り、実施形態3の同形構造要素であると、又は単に、実施形態3の要素であると呼ばれる
。同形構造の実施形態とは、異なる化学的組成(即ち、結晶格子に組み込まれた異なる溶
媒及び/又は水分子)を有しながらも、類似の結晶構造特性(同じ対称性、並びに類似の
単位格子パラメータ及び結晶充填)を有するというものである。異なる組成(結晶構造に
組み込まれた溶媒又は水)故に、同形構造の実施形態における単位格子パラメータは、僅
かに異なる場合がある。表2を参照する実施形態を、図2に概略的に示すように、そして
以下のスクリーニング技術でより詳細に記載するとおりに、調製及び/又は相互転換した
。
化、貧溶媒による破砕結晶化、及び熱サイクリングによる結晶化などの結晶化手順が挙げ
られた。固体をHT-XRPDにより分析した。適用可能な場合、母液を完全に蒸発させ
、残りの固体もまた、HT-XRPDにより分析した。同定された主な固体形態は、一水
和物としての出発物質実施形態1sであった。
20種類の純溶媒に化合物実施形態1sを懸濁することにより、長期スラリー実験を実
施し、室温で2週間、及び50℃で1週間撹拌した。平衡時間の終了時に、残留固体を母
液から分離した。周囲条件下にて固体を乾燥させ、真空下(5mBar)にて乾燥させた
後、HT-XRPDにより分析した。その後、固体を加速エージング条件(40℃/70
%の相対湿度)に2日間曝露し、再びHT-XRPDにより分析した。
化溶媒から、HT-XRPDパターンは、最初の実施形態1sのパターンに類似している
ことが判明した。これらの回折パターンの大部分において、ピークシフト、及び/又は更
なるピークが同定された。これらのパターンのそれぞれは、1hを経由した1aの1つと
して標識された実施形態と対応し、このような実施形態のHT-XRPD回折パターンの
類似性に基づくと、これらは、実施形態1の同形構造要素である実施形態として提示され
る。40℃及び75% RHに2日間曝露した後、実施形態1の全ての同形構造要素は実
施形態1aに転換した。
転換した。それにもかかわらず、実施形態10は、周囲条件で物理的に安定ではなかった
。実施形態1sは、三斜晶系である空間群P-1に結晶化したものの、実施形態10は、
単斜晶系である空間群C 2/cに結晶化したことが判明した。実施形態10は、周囲条
件下にて限定的な物理的安定性を有し、1s又は1aなどの、別の実施形態に転換した。
この挙動は、全ての水和/溶媒和分子の不均一に強力な結合に起因する。この場合、実施
形態10は、周囲条件下にて失われる、さほど強力には結合していない、第2の水分子を
有する。より正確には、そのような実施形態の20mgのサンプルを、40℃及び70%
相対湿度に4日間曝露することにより、実施形態1sの物理的安定性が気候チャンバ内で
調査し、同一実施形態の別の20mgのサンプルもまた、4日間25℃及び100%相対
湿度に曝露した。4日後、様々な固体サンプルをHR-XRPDにより分析し、結晶格子
パラメータを測定し、回折図をインデックスした。回折図を図6に示す。下から上に、図
6の最初の回折図は、出発物質としての実施形態1sに対応し、2番目は、40℃及び7
0%相対湿度に4日間曝露した後の同一形態に対応し、同じ図で「1s 70RH」と記
載される。この分析により、恐らく、高い含水量を有する別の水和した実施形態であった
、第2の結晶形を少量有したものの、初期の実施形態1sが回収されたことが明らかとな
った。このような形態をインデックスすることは、存在したものが少量であったために不
可能であった。3番目の回折図は、25℃及び100%相対湿度に4日間曝露した後の実
施形態1sに対応し、同じ図で「10」と記載した。これらの条件により、初期実施形態
1sの少量のコンタミネーションがあり、表2に特徴付けられた溶媒和を有する、実施形
態1sの実施形態10への転換がもたらされた。脱水時に、実施形態1s及び10は共に
、148℃の融点を有する無水形態に再結晶した。
び、結晶化溶媒としてのp-キシレンが含まれない実施形態1fが得られた。
2は、1,4-ジオキサンで室温にて実施した溶媒平衡実験から同定したが、実施形態7
は、ヘプタンで50℃における単一溶媒平衡実験で、実施形態1sを含む混合物として発
見された。実施形態3の同形構造要素である、実施形態3b、3c、3d、及び3eとし
てグルーピングされた、複数の同一ではないが類似の回折図が、同定された。実施形態3
の同形構造要素は、実施形態1の要素と混ざっていることが発見された。実施形態3の要
素を含有する混合物は、場合によっては実施形態1aに、又は実施形態1aと3eの混合
物に転換した。実施形態7は物理的に安定であるようだったが、実施形態2は、AACに
2日間曝露した後、実施形態3eに転換した。
室温にて実施した溶媒平衡実験で保存した母液を、低速の蒸発結晶化実験に使用した。
母液を濾過してあらゆる粒子状物質を除去し、周囲条件下にてゆっくりと蒸発させた。得
られた固体をHT-XRPDにより分析し、AACに2日間曝露した後に再び分析した。
媒を使用した際に固体は回収されなかった。固体が沈殿した実験においては、実施形態1
又は3の非晶質残留物又は同形構造要素が回収された。安定性研究の間、実施形態1の異
なる要素が実施形態1aに転換したが、実施形態3のサンプルは物理的に安定であるよう
であった。場合によっては、非晶質固体は安定性研究の後で非晶質のままであり、溶解性
となった、又はいくつかの結晶性の兆候を示した。
50℃にて実施した溶媒平衡実験の母液を50℃にて濾過し、あらゆる粒子状物質を除
去した。0.2μmのPTFEフィルターを使用して、50℃にて懸濁液を濾過し、溶液
を5℃にて配置し、72時間エージングした。エージングの間に固体が沈殿したとき、こ
れらの固体を液体から分離し、周囲条件下及び真空下にて乾燥させ、HT-XRPDによ
り分析した。残りの母液をゆっくりと蒸発させ、残りの固体をHT-XRPDにより分析
した。沈殿が生じなかったサンプルを真空下に配置し、乾燥した固体をHT-XRPDに
より分析した。次に、固体を全てAAC(40℃/70%RHにて2日)に曝露し、HT
-XRPDにより再び分析した。
条件下にて蒸発した。いくつかの溶媒においては、化合物例1の溶解度が低かったために
、いくつかの溶液からは、固体は得られなかった。
から、沈殿が生じた。mLスケールで、800μLのアセトニトリル、25mg/mLの
濃度にて一度の冷却結晶化実験の蒸発後、実施形態6を同定した。実施形態6は2日のA
AC後、安定した固体状態のようであり、非溶媒和実施形態として現れた。
12種類の純溶媒、及び12種類の溶媒混合液を使用し、4つの温度プロファイルを適
用して、96ウェルプレートにて、μLスケールで冷却/蒸発結晶化実験を実施した。各
ウェルにおいて、4mgの実施形態1sを固体で投薬した。その後、結晶化溶媒(80μ
L)及び溶媒混合液を添加して50mg/mLの濃度に到達させ、各ウェルを個別に密閉
したプレートをその後、4つの温度プロファイルの1つに通した。温度プロファイルの完
了時に、溶媒を低周囲気圧にて蒸発させ(24時間)、AAC(40℃/70%RH)に
2日間曝露する前後で、残りの固体をHT-XRPDにより分析した。
かしながら、固体状態と温度プロファイルの特定の傾向が観察された。実施形態1bは主
に、短い温度プロファイル(3時間のエージング)から同定された。それにもかかわらず
、長いエージング時間の同一溶媒系は、実施形態1f、実施形態3の要素、又は実施形態
1及び3の要素の混合物の同定をもたらした。実施形態3cは、結晶化溶媒としての1,
4-ジオキサン、及び初期温度として50℃の温度特性から、60分保持し、1℃/h(
最終温度20℃)の速度で冷却して48時間保持することで得られた。実施形態3dは、
結晶化溶媒としてテトラヒドロフラン、及び実施形態3cと同じ温度プロファイルにより
得られた。
/v)、THF、及びDCM/IPA(50/50、v/v)で実施した実験にて同定さ
れた。実施形態1sを水及びメタノールの混合物(50/50)、及び初期温度として5
0℃の温度プロファイルで処理し、60分保持し、20℃/h(最終温度5℃)の速度で
冷却して3時間保持することにより、実施形態4を得た(実施形態1bと共に実施形態4
を得た)。1sを水及びメタノールの混合物(50/50)、及び初期温度として50℃
の温度プロファイルで処理し、60分保持し、20℃/h(最終温度20℃)の速度で冷
却して3時間保持することによってもまた、実施形態1bと共に実施形態4が得られた。
実施形態4は、周囲条件下にて物理的に安定ではないようであった。結晶化溶媒として酢
酸エチル/1,4-ジオキサン(50/50、v/v)及び初期温度として50℃の温度
プロファイルから、60分保持し、1℃/h(最終温度5℃)の速度で冷却して48時間
保持することにより、冷却結晶化実験により実施形態1cが得られた。結晶化溶媒として
アセトニトリル/クロロホルム(50/50、v/v)、及び初期温度として50℃の温
度プロファイルから、60分保持し、1℃/h(最終温度5℃)の速度で冷却して48時
間保持することにより、実施形態1dが得られた。また、結晶化溶媒として酢酸エチル/
1,4-ジオキサン(50/50、v/v)、初期温度として50℃の温度プロファイル
から、60分保持し、1℃/h(最終温度20℃)の速度で冷却して48時間保持するこ
とにより、実施形態1eが得られた。
施し、60分保持し、1℃/h(最終温度20℃)の速度で冷却し、48時間保持した実
験で、実施形態5が同定された。
どの場合、全ての固体形態が実施形態1a、又は実施形態1aを含有する混合物に転換し
た。
溶媒/貧溶媒混合液を用いる蒸発結晶化において、化合物の透明溶液を、最初に溶媒が
蒸発するもの(高い蒸気圧)から調製し、化合物をある程度結晶形態で沈殿させた。次い
で、これらの結晶は、貧溶媒(低い蒸気圧)が蒸発する際に種として作用する。
実験には、蒸発前に濾過を含んだ。
として結晶化したことを示した。これは、以下の溶媒/貧溶媒系で観察された:テトラヒ
ドロフラン/水、アセトニトリル/水、クロロホルム/エタノール、メタノール/酢酸エ
チル、2-ブタノン/イソプロパノール、及びヘプタン/アセトン。2つの系(アセトン
/クメン、及び1,4-ジオキサン/ギ酸エチル)から、同形構造の実施形態3b及び3
eが同定され、これらはAAC後、それぞれ実施形態1aと3d、及び1sと3eの、異
なる混合物に転換した。
化合物例1の飽和溶液を、純溶媒中で調製した。貧溶媒の添加を、順添加及び逆添加で
行った。順添加では、貧溶媒を3つのアリコートで化合物溶液に添加した。ある体積の化
合物溶液を、非常に過剰な貧溶媒(20mL)に添加することにより、逆添加を実施した
。
乾燥させてから、HT-XRPDにより分析した。貧溶媒添加時に沈殿が生じなかった実
験を5℃にて48時間保管し、沈殿を誘発した。沈殿した固体をその後分離して、HT-
XRPDにより分析した。固体が得られなかった場合、穏やかな条件下で固体を蒸発させ
、残留固体をHT-XRPDにより分析した。全ての固体をAAC(40℃/70%RH
にて2日)に曝露し、HT-XRPDにより再び分析した。
形構造要素(1s、1b、1j、1f)、又は実施形態3の同形構造要素(3b、3d、
3f)として分類することが可能であった。AACへの曝露後、実施形態1a及び3eの
混合物に転換したものを除いて、全ての固体サンプルが実施形態1aに転換した。
異なる固体形態が得られた。ジクロロメタン又はp-キシレンを用いると、実施形態1の
同形構造要素(1s及び1b)が同定されたが、MTBEを用いると、非晶質残留物が得
られた。貧溶媒としてヘプタン及び水を用い、貧溶媒の添加時に沈殿がなかった2つの溶
液を蒸発させると、油が得られた。AAC後に実施形態1aの転換が観察され、非晶質残
留物は結晶性となった。
50℃にて異なる溶媒混合液で調製した、化合物例1の過飽和溶液から、熱時濾過を用
いる冷却結晶化実験を行った。熱時濾過溶液を、48時間の冷却プロファイルに通した。
温度プロファイル後に沈殿した固体があるバイアル瓶を遠心分離にかけ、液体から固体を
分離し、(真空下にて乾燥後)HT-XRPDにより分析した。固体が沈殿しなかった場
合、溶液を真空下にて蒸発させ、固体をHT-XRPDにより分析した。固体を全てAA
C(40℃/70%RHにて2日)に曝露し、HT-XRPDにより再び分析した。高温
濾過実験の半分では濾過が生じず、溶媒の蒸発時に、これらの溶媒系の化合物例1は溶解
度が不十分であるために、十分な固体が転換しなかった。3つの実験において、非晶質残
留物を転換し、AAC後に結晶化して、実施形態1(1s又は1a)及び3(3e)の要
素の混合物となった、あるいは溶解性となった。実施形態5は、アセトン/クロロホルム
(50/50、v/v)の実験から同定した。実施形態1aへの転換がAAC後に観察さ
れたため、本実施形態は物理的に不安定であるようであった。
10種類の溶媒で、室温にて約6mgの実施形態1sの懸濁液を調製した。懸濁液を5
℃~50℃でサイクルした。熱サイクルの完了時に、固体を遠心分離により分離し、周囲
条件下及び真空下(5mbar)にて乾燥させた後、HT-XRPDにより分析した。続
いて、全ての固体をAACに2日間曝露し、HT-XRPDにより再び分析した。熱サイ
クル実験は通常、より安定な多型形態の形成を容易にする。シクロヘキサノンで実施した
実験を除いて、全てのバイアル瓶は、熱プロファイル後に固体を含有した。シクロヘキサ
ノン溶液を、中真空下にてゆっくりと蒸発させた。実施形態1、3、又はこれらの混合物
の要素は、主に湿った固体で同定された。これらの固体の乾燥時に、実施形態1sへの転
換が観察された。実施形態3b及び3eを、51mg/mLの濃度の、300μLのシク
ロヘキサノンの熱サイクル(3b)、及び37.3mg/mLの濃度の、400μLのイ
ソブタノール(3e)の熱サイクルから得た。18.6mg/mLの濃度の、800μL
のクロロホルムの熱サイクルにより、実施形態5を得た。
HT-XRPDパターンの重なりを示す。
数の水分子及び/又は他の溶媒が組み込まれた、チャネル水和物である。実施形態1aへ
の転換が観察された。この形態は、僅かに多い水(1.3分子の水)を含有した。40℃
及び75RHに2日間曝露した後、実施形態1の全ての同形構造要素は実施形態1aに転
換した。実施形態1の要素に対するXRPDパターンのいくつかの回折ピークのシフトは
、結晶格子に組み込まれた異なる溶媒又は水分子が原因である可能性がある。図4は、実
施形態1の要素のHT-XRPDパターンの重なりを示す。回折図1sは、実施形態1s
の形態の出発物質としての化合物例1に対応する。回折図1aは、いくつかの実施形態1
sのサンプルをAACに曝露した後に得られた実施形態1aに対応する。回折図1bは、
トルエンでの室温における溶媒平衡実験から得られた実施形態1bに対応する。回折図1
cは、μLスケールでの、酢酸エチル/1,4-ジオキサン(50/50、v/v)での
冷却結晶化実験から得られた実施形態1cに対応する。回折図1cは、μLスケールでの
、アセトニトリル/クロロホルム(50/50、v/v)での冷却結晶化実験から得られ
た実施形態1dに対応する。回折図1eは、μLスケールでの、酢酸エチル/1,4-ジ
オキサン(50/50、v/v)での冷却結晶化実験から得られた実施形態1eに対応す
る。回折図1fは、p-キシレンでの室温における溶媒平衡実験から得られた実施形態1
fに対応する。回折図1gは、アニソールでの50℃における溶媒平衡実験から得られた
実施形態1gに対応する。回折図1hは、μLスケールでの、p-キシレンでの冷却結晶
化実験から得られた実施形態1hに対応する。
観察されたシフトは大部分が、結晶格子に組み込まれた異なる溶媒分子が原因である可能
性がある。実施形態2を40℃に、70%RHで4日間加熱することにより、実施形態3
を得た。実施形態3b~3eは、結晶構造に組み込まれた溶媒に応じて変化する、非理論
量の溶媒(0.3~0.7分子)を含有する溶媒和形態である。実施形態3の要素を含有
する混合物は、AACへの曝露時に不安定であり、これらは場合によっては、実施形態1
a、又は実施形態1aと3eの混合物に転換した。実施形態1aへの転換は、高い相対湿
度への曝露時における、水分子による溶媒分子の交換、及び、水和した実施形態1aへの
再結晶が原因である。
、DSC25-200-25-300℃のサイクルにより、実施形態9を得た。
2、3b、3c、3d、3e、5、6、7、8、9、及び10のうちの少なくとも1つの
、化合物例1を含む。本発明の実施形態は、薬学的に許容される共結晶の形態の、本発明
に従った化合物を含む。
「酵素阻害アッセイの結果」という表題が付いている表4に、酵素アッセイの結果を示す
。実施例1~12はまた、3種類の細胞アッセイ:IL-2 pSTAT5(JAK1/
JAK3)、IFNα pSTAT4(JAK1/TYK2)、及びGM-CSF pS
TAT5(JAK2/JAK2)で試験し、結果を、「細胞ベースアッセイのデータ」と
いう表題を付けた表5に示す。以下は、アッセイで使用した材料(見出し「材料」の下)
を含む酵素アッセイをどのように実施したか、アッセイをどのように組み立てたか(見出
し「アッセイ手順」の下)、及び、データを分析するために使用した方法(見出し「ハイ
スループット質量分析(HTMS)法」の下)についての記載である。
材料
基質(NH2-KGGEEEEYFELVKK-CO2)、内部標準ペプチド(NH2
-SWGAIETDKEYYTVKD-CO2)、及び生成物のペプチド(検量線用のみ
)(NH2-KGGEEEEY-Pi-FELVKK-CO2)を、AnaSpec(F
remont,CA,USA)から購入した。JAK1-JH1JH2(His-GST
タグ及びC末端tev(ENLYFQ-G)切断部位有する574-1154)、JAK
3-JH1JH2(GSTタグ及びC末端tev(ENLYFQ-G)切断部位を有する
512-1124)、並びにTyk2-JH1JH2(C-末端tev(ENLYFQ-
G)切断部位を有する8H_tev_580-1182-C936A-C1142A)を
、内部精製した。JAK2-JH1JH2(GSTタグ及びC末端tev(ENLYFQ
-G)切断部位を有する532-1132)をInvitrogenから購入した。LC
/MS等級の水及びアセトニトリル(ACN)を、HoneyWell,Burdick
&Jackson(Muskegon,MI,USA)から購入した。ジメチルスルホキ
シド99.8%(DMSO)及びトリフルオロ酢酸99.5%(TFA)を、EMD C
hemical(Gibbstown,NJ,USA)から購入した。アデノシン三リン
酸(ATP)、4-モルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、塩化マグネシウム(M
gCl2)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジチオスレイトール(DTT)、ギ
酸>95%(FA)、及びTween-20を、Sigma(St Louis,MO,
USA)から購入した。384ウェルポリプロピレンプレート(カタログ番号78128
0)を、Greiner(Monroe,NC),RapidFireTM cartr
idge A C4 Column(Agilent Technologies,Sa
nta Clara,CA)から購入した。
N,Canada)を有するABSiex QTrap 4000を取り付けた、Rap
idFire 300機器(Agilent Technologies,Santa
Clara,CA)の正イオン化モードで実施した。RapidFireシステムを、3
つのAgilent 1200シリーズ定組成ポンプ(Agilent Technol
ogies(Santa Clara,CA))、及び1つの蠕動ポンプモデルISM8
32C(Ismatec(Wertheim,Germany)製)を用いて運転した。
質量分析計用のAnalystソフトウェアとインターフェース接続したRapidFi
reソフトウェアを用いて、システム全体を操作した。
DMSOにて1:3又は1:4で連続希釈することにより、各化合物に関して11点の
投薬シリーズを作成し、点12をDMSO対照とした。Labcyte Echo(Su
nnyvale,CA)、又はBiosero ATS(San Diego,CA)を
用いて、サンプルを連続希釈プレートから384ウェルアッセイプレート(#78128
0,Greiner,Monroe,NC)に移した。化合物を2とおりで試験した。カ
ラム12を陽性対照のために使用し、カラム24は酵素非添加の陰性対照を含有した。我
々の内部収集からの、JAKアイソフォームに対して阻害活性を有する化合物を、参照化
合物として使用した。DMSOの最終濃度は、20μL反応において≦0.25%であっ
た。それぞれのタンパク質に対するアッセイ条件を、表3にまとめている。反応バッファ
(50mM MOPS pH7.5、10mM MgCl2、1mM EDTA、2mM
DTT、0.002% Tween-20)で調製した10μLの基質溶液に、10μ
Lの酵素及びATP混合物を添加することにより、酵素反応を開始した。反応開始前に、
2mMのATPで30分間、Tyk2酵素をプレインキュベートした。酵素を反応混合物
に添加した直後に、プレートを1000rpmにて1分間遠心分離し、JAK3に関して
は25℃にて45分間、並びにJAK1、JAK2、及びTyk2に関しては90分間イ
ンキュベートした。Multidrop Combi試薬分配器(Thermo Sci
entific,Waltham,MA)を使用して、0.15μMの内部標準ペプチド
を含有する20μLの0.5%TFAを添加することにより、反応を停止した。カラム2
4におけるいくつかのウェルは典型的には、生成物の検量線のために使用された。クエン
チ後、PlateLoc(Agilent Technologies,Santa C
lara,CA)を使用して、アッセイプレートを3000rpmにて3分間遠心分離し
、透過性アルミホイル(カタログ番号06644-001,Agilent)を用いて密
封した。次にプレートを、MS分析のためにRapidFireに移した。阻害されてい
ない酵素反応と比較した、サンプルウェルにおけるリン酸化生成物の量の減少により、化
合物の阻害を評価した。上述のアッセイについてのアッセイ条件を表3に示し、これらの
アッセイで試験した実施例1~12の結果を表4に示す。
水/TFA/FA(100:0.01:0.1、v/v/v)からなる移動相A1、A
CN/水/TFA/FA(80:20:0.01:0.1、v/v/v)からなる移動相
B1を使用して、RapidFireでサンプル分析を実施した。以下の運転パラメータ
を使用した:状態1(吸引物)、250ms;状態2(充填/洗浄)、3000ms;状
態3(溶出)、4000ms;状態4(再平衡)、1.25mL/分の流速で1000m
s。サンプルを384ウェルアッセイプレートから直接吸引し、RF-MSマイクロスケ
ール固相C4抽出カートリッジ(タイプA)に運搬した。塩、補助因子、洗剤、及び大型
タンパク質などの好ましくない構成成分を洗い流し、保持した検体(基質、生成物及びI
S)をABSiex Qtrap 4000システムに直接、同時溶出した。ペプチド(
基質)、ホスホペプチド(生成物)及び内部標準ペプチド(IS)を、562→136.
0、589.2→215.7、及び953.2→158.8(又は974.2→158.
8)の移行をそれぞれ使用するMRMにより、実施した。
IL-2 pSTAT5(JAK1/JAK3)細胞アッセイ
まず、0.1% IgG(免疫グロブリンG)非含有、プロテアーゼ非含有BSA(ウ
シ血清アルブミン)(Jackson ImmunoResearch Cat.No.
001-000-161)を含有するHBSS(ハンクス平衡塩類溶液)中の、ウェル当
たり4μL当たり30,000個の細胞にて、384ウェルプレートに新たに解凍したP
BMC(Biological Specialty Corporation)を配置
することにより、AlphaLISAアッセイ(PerkinElmer製のAlpha
Technologyをベースにする)を実施した。次に細胞を、half-log滴
定濃度にてDMSOに希釈した、2μL/ウェルの化合物(最大の試験濃度は10μM、
及び0.5%の最終DMSO濃度)で、30分間37℃にて処理した。次に、細胞を2μ
L/ウェルのIL-2(R&D Systems Cat.No.202-IL-050
)により、5ng/mLで30分間37℃で刺激した。2μL/ウェルの細胞溶解バッフ
ァ(PerkinElmer Cat.No.ALSU-PST5-A10K)を添加し
、続いて5分間室温にてインキュベーションすることにより、細胞反応を終了させた。5
μL/ウェルの受容体混合物(PerkinElmer Cat.No.ALSU-PS
T5-A10K)を細胞に添加し、暗所で1時間、室温にてインキュベートした。次に、
5μL/ウェルの供与体混合物(PerkinElmer Cat.No.ALSU-P
ST5-A10K)を細胞に添加し、暗所で一晩、室温にてインキュベートした。最後に
、時間分解蛍光シグナルを検出するために、PerkinElmer EnVision
でプレートを読み取った。IL-2依存性pSTAT5阻害の割合を化合物試験濃度で測
定し、各化合物について用量曲線を生成し、IC50を計算した。化合物濃度のhalf
-log希釈滴定曲線対αシグナルの、非線形回帰、S字型用量反応分析により、化合物
のIC50を計算した。頭字語「α」は、増幅発光近接均一アッセイを意味し、αシグナ
ルは、発光/蛍光シグナルである。
まず、10%FBS(ウシ胎児血清)、並びに1,000I.U./mLペニシリン及
び1,000μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM(ダルベッコ改変イーグ
ル培地)に、ウェル当たり6μL当たり100,000個の細胞にて、384ウェルプレ
ートに新たに解凍PBMC(Biological Specialty Corpor
ation)を配置することにより、AlphaLISAアッセイ(PerkinElm
er製のAlpha Technologyをベースにする)を実施した。次に細胞を、
half-log滴定濃度にてDMSOに希釈した、2μL/ウェルの化合物(最大の試
験濃度は10μM、及び0.5%の最終DMSO濃度)で、30分間37℃にて処理した
。次に、細胞を2μLウェルのIFNα(PBL Assay Science Cat
.No.11101-2)により、4ng/mLで30分間37℃にて刺激した。2μL
/ウェルの細胞溶解バッファ(PerkinElmer Cat.No.ALSU-PS
T4-A10K)を添加し、続いて5分間室温にてインキュベーションすることにより、
細胞反応を終了させた。4μL/ウェルの受容体混合物(PerkinElmer Ca
t.No.ALSU-PST4-A10K)を細胞に添加し、暗所で1時間、室温にてイ
ンキュベートした。次に、4μL/ウェルの供与体混合物(PerkinElmer C
at.No.ALSU-PST4-A10K)を細胞に添加し、暗所で一晩、室温にてイ
ンキュベートした。最後に、時間分解蛍光シグナルを検出するために、PerkinEl
mer EnVisionでプレートを読み取った。IFNα依存性pSTAT4阻害の
割合を化合物試験濃度で測定し、各化合物について用量曲線を生成し、IC50を計算し
た。化合物濃度のhalf-log希釈滴定曲線対αシグナルの、非線形回帰、S字型用
量反応分析により、化合物のIC50を計算した。用語「α」は、直前の細胞アッセイの
説明で定義されている。
まず、0.1%IgG非含有、プロテアーゼ非含有BSA(Jackson Immu
noResearch Cat.No.001-000-161)を含有するHBSSに
、ウェル当たり4μL当たり30,000個の細胞にて、384ウェルプレートに新たに
解凍したPBMC(Biological Specialty Corporatio
n)を配置することにより、AlphaLISAアッセイ(PerkinElmer製の
Alpha Technologyをベースにする)を実施した。次に細胞を、half
-log滴定濃度にてDMSOに希釈した、2μL/ウェルの化合物(最大の試験濃度は
10μM、及び0.5%の最終DMSO濃度)で、30分間37℃にて処理した。次に、
細胞を2μL/ウェルのGM-CSF(R&D Systems Cat.No.215
-GM-050)により、11pg/mLで15分間37℃にて刺激した。2μL/ウェ
ルの細胞溶解バッファ(PerkinElmer Cat.No.ALSU-PST5-
A10K)を添加し、続いて5分間室温にてインキュベーションすることにより、細胞反
応を終了させた。5μL/ウェルの受容体混合物(PerkinElmer Cat.N
o.ALSU-PST5-A10K)を細胞に添加し、暗所で1時間、室温にてインキュ
ベートした。次に、5μL/ウェルの供与体混合物(PerkinElmer Cat.
No.ALSU-PST5-A10K)を細胞に添加し、暗所で一晩、室温にてインキュ
ベートした。最後に、時間分解蛍光シグナルを検出するために、PerkinElmer
EnVisionでプレートを読み取った。GM-CSF依存性pSTAT5阻害の割
合を化合物試験濃度で測定し、各化合物について用量曲線を生成し、IC50を計算した
。化合物濃度のhalf-log希釈滴定曲線対αシグナルの、非線形回帰、S字型用量
反応分析により、化合物のIC50を計算した。用語「α」は、IL-2 pSTAT5
(JAK1/JAK3)細胞アッセイの説明で定義されている。
溶解度アッセイのデータ」という表題の表6に示し、透過性アッセイの結果を、「MDC
K-MDR1透過性データ」という表題の表7に示す。これらの溶解度及び透過性アッセ
イを、それぞれ見出し「溶解度アッセイ」及び「透過性アッセイ」の下で後述する。
溶解度測定を、以下の溶解度培地で実施した:刺激胃液(34.2mMの塩化ナトリウ
ム及び100mMの塩酸)、又は刺激腸液(断食状態[pH6.5]:3mMのタウロコ
ール酸ナトリウム、0.75mMのレシチン、28.4mMのリン酸一ナトリウム、8.
7mMの水酸化ナトリウム、及び105.9mMの塩化ナトリウム)。試験化合物を10
mMの濃度でDMSOに溶解させた。試験化合物をNunc 1-mL-96-Deep
-Well-PPプレートに分配し(20μL)、DMSOを、TurboVap 96
から窒素を排出しながら6時間、又は乾燥残留物が生成されるまでずっと、蒸発した。次
に、400μLの溶解度培地を、乾燥固体を含有するウェルに添加した。Pre-Sli
t Well Capをウェルプレートブロックにしっかりと固定し、サンプルを2~5
日間、周囲温度にて激しく撹拌した。インキュベーション期間の後、AcroPrep
1-mL-96-フィルタープレートを通して、サンプルを2-mL-96-Deep-
Well-PPプレートに濾過し、0.004~0.55mMの範囲の3点較正を使用し
たUV-HPLCにより、上清を定量化した。各化合物についての溶解度を、以下の式か
ら計算した:
400μM超のいずれかとして報告した。研究中の化合物が、対応する溶解度測定を完了
するのに十分に安定である限り、溶解度を報告する。
Cyprotex手順に従い、NIH(Rockville,MD,USA)から入手
したMDCK-MDR1細胞を使用して、透過性測定を実施した。継代数6~30の細胞
を、3.4×105cells/cm2の細胞密度でMultiscreen plat
e(商標)(Millipore)に播種し、3日間培養してから透過性研究を実施した
。本アッセイの細胞は、コンフルエント単一層としても知られている、培養皿の表面積を
ファイルする単一細胞層の接着性シートを形成し、4日目に、試験化合物を膜の頂端側に
添加し、単一層をまたぐ化合物の輸送を、60分の期間にわたり監視した。
基本的な方法において、構成要素の頂端(「A」)側又は区画は、内腔又は外部環境に曝
露される、そのような構成要素の側であり、一方で、側底(「B」)側又は区画は、典型
的には、反対側を包含する内部環境に曝露される、そのような構成要素の側又は区画であ
る。例えば、そのような構成要素が例示的に腸上皮細胞である場合、そのような腸細胞の
頂端側は、腸内腔に曝露される細胞の側である一方、側底側は、血液に曝露される側であ
る。
(ハンクス平衡塩類溶液)(pH7.4、終濃度5μM)で希釈することにより、投薬溶
液を調製した。頂端から側底(「A-B」)への透過性を評価するために、バッファを頂
端区画から除去し、透過性糖タンパク質(「PgP」、「P-gP」、「Pgp」、又は
「P-gp」)阻害物質のelacridar(2μM)を含有する、又は非含有の試験
化合物投薬溶液で置き換えた。側底から頂端(「B-A」)透過性を評価するために、バ
ッファを付随するプレートから除去し、試験化合物投薬溶液で置き換えた。5%CO2、
95%相対湿度の雰囲気で、37℃にて2どおりでインキュベーションを実施した。各ア
ッセイは、参照マーカーのプロプラノロール(高透過性)及びプラゾシン(PgP基質)
を含んだ。60分間インキュベーションした後、頂端及び側底サンプルを希釈し、サンプ
ルを適切に希釈して(受容希釈因子=1;供与体及びC0希釈因子=10)、0.003
9~3μMの範囲で8点較正を用い、LC/MS/MSにより試験化合物を定量化した。
各化合物の透過係数(Papp)を、以下の式から計算した:Papp=(dQ/dt)
/(C0×S)(式中、dQ/dtは細胞にまたがる薬剤の透過速度であり、C0は時間
0における供与体区画の濃度であり、Sは細胞単一層の面積である)。
単一層における許容されない化合物/プレートの結合、又は化合物の蓄積が明らかになら
なかった。
有(2番目の縦列)、及びこれを含有する(3番目の縦列、Pe app(A-B)として
記載)、頂端-側底の化合物の輸送についてのPapp(A-B)の値を示す。Papp
(A-B)は、本アッセイの細胞における透過度の指標を与え、これは、Pgp発現胃腸
管細胞などの、Pgp発現細胞にわたる細胞透過輸送をモデルすることが想定される。縦
列3に示される、Pe app(A-B)値(P-gp阻害物質の存在下におけるPapp
(A-B))を測定し、化合物の流出におけるP-gpの役割を確認した。表7の4番目
の縦列は、側底-頂端の化合物輸送についてのPapp(B-A)の値を示す。表7の4
番目及び2番目の縦列の、対応する透過係数を用いることにより、同じ表の5番目の縦列
に、Papp(B-A)/Papp(A-B)として、試験化合物の流出比を示す。流出
比(5番目の縦列、表7)は一貫して、化合物(A)~(C)に対して、及び化合物例1
~12に対してもまた、2より大きく、これは、化合物の流出がこのような全ての化合物
において生じることを示している。
化合物例1~12に対してもまた、相当する。これらの低い値は、このような全ての化合
物の低い透過性を示し、これは、このような全ての化合物が、全て2より大きい縦列5に
与えられる値により示されるように、P-gp基質であることが原因である。低い透過性
を有することを特徴付けるために、Pe app(A-B)及びPapp(B-A)に対し
て、それぞれ3番目及び4番目の縦列に示される値は、低いはずである。しかしながら、
これらのデータは、化合物(A)~(C)のPapp(B-A)値が、対応する化合物例
1~12の値よりも大きいことを示す。
監視された。この調査により、本アッセイにおいて、細胞は満足のいくコンフルエント単
一層を維持したことが明らかとなった。
件については7μM超であった。
**別段の定めがない限り、化合物(A)~(C)、及び実施例1~12は、5μMの
濃度で試験した。セルに2つのデータポイントを有して示すデータについては、化合物を
2度試験した。
経口投薬-手順1
3匹の非絶食メスC57BL/6マウスに、試験化合物を25mg/kgの用量で、5
mL/kgの用量体積にて20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβ
CD)の溶液として経口投与した。投薬の0.5、2、及び4時間後に、眼窩後採血又は
背側中足静脈の静脈穿刺により、血液サンプルを収集した。抗凝血物質(ヘパリン-Na
)含有管に血液サンプルを収集し、湿った氷上に配置した。血漿画分を遠心分離により分
離し、サンプル収集直後に分析しない限り、-20℃で最大4時間冷凍し、4時間後に-
80℃にした。結腸サンプルを投薬4時間後に収集した。盲腸の開始から、結腸の4~6
cmのサンプルを解剖し、縦軸に切断して開き、2mLの生理食塩水を流すことにより固
体内容物を除去した。結腸に5mLの生理食塩水を入れて結腸を更に洗浄し、5秒間振盪
した。次に、結腸サンプルを軽く叩いて乾燥させ、重さを量り、1部の組織(g)~4部
のHPLCグレード水(mL)として均質化した。認定された液体クロマトグラフィー四
重極質量分析(LC-MS/MS)法を使用して、血漿及び結腸における化合物の濃度を
測定した。この手順を使用して、以下の試験化合物を評価した:化合物(B)及び(C)
、並びに実施例6及び11。
3匹の非絶食メスC57BL/6マウスに、試験化合物を25mg/kgの用量で、5
mL/kgの用量体積にて20%HPβCD溶液として、試験化合物を経口投与した。投
薬の0.5、2、及び4時間後に、眼窩後採血又は背側中足静脈により、血液サンプルを
収集した。抗凝血物質(ヘパリン-Na)含有管に血液サンプルを収集し、湿った氷上に
配置した。血漿画分を遠心分離により分離し、サンプル収集直後に分析しない限り、-2
0℃で最大4時間冷凍し、4時間後に-80℃にした。結腸サンプルを投薬4時間後に収
集した。盲腸の下2cmから、結腸の4cmのサンプルを解剖し、縦軸に切断して開き、
2mLの生理食塩水を流すことにより固体内容物を除去した。結腸に5mLの生理食塩水
を入れて結腸を更に洗浄し、5秒間振盪した。次に、結腸サンプルを軽く叩いて乾燥させ
、重さを量り、1部の組織(g)~4部のHPLCグレード水(mL)として均質化した
。認定された液体クロマトグラフィー四重極質量分析(LC-MS/MS)法を使用して
、血漿及び結腸における化合物の濃度を測定した。この手順を使用して、以下の試験化合
物を評価した:化合物(A)、及び実施例1~5、7~10、及び12。
結腸内(intracolonic、IC)投薬群:吸入によるイソフルランでの麻酔後に、3匹の
非絶食メスC57BL/6マウスに、注射器及び針を使用して、5mg/kgの用量で、
1mL/Kgの投薬体積で20%HPβCDの溶液として、腹部壁の小さな切り込みを通
して、化合物を結腸内投与した。投薬の0.5、2、及び4時間後に、眼窩後採血により
血液サンプルを収集した。抗凝血物質(ヘパリン-Na)含有管に血液サンプルを収集し
、湿った氷上に配置した。血漿画分を遠心分離により分離し、サンプル収集直後に分析し
ない限り、-20℃で最大4時間冷凍し、4時間後に-80℃にした。結腸サンプルを投
薬4時間後に収集した。盲腸の下2cmから、結腸の4cmのサンプルを解剖し、縦軸に
切断して開き、2mLの生理食塩水を流すことにより固体内容物を除去した。結腸に5m
Lの生理食塩水を入れて結腸を更に洗浄し、5秒間振盪した。次に、結腸サンプルを軽く
叩いて乾燥させ、重さを量り、1部の組織(g)~4部のHPLCグレード水(mL)と
して均質化した。認定された液体クロマトグラフィー四重極質量分析(LC-MS/MS
)法を使用して、血漿及び結腸における化合物の濃度を測定した。この手順を使用して、
以下の試験化合物のIC投薬を評価した:実施例1、3、及び4。
BioDraw Ultra 14.0を使用することによりcLogP及びtPSA値
を計算し、ここで、Pはn-オクタノール-水の分配係数である。極性原子(主に酸素及
び窒素、これらに結合した水素も含む)全てにわたる表面の和として、合計の極性表面積
(tPSA)を計算する。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物。
[2]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[3]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[4]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、[1]に記載の化合物。
[5]
前記化合物が、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、[1]に記載の化合物。
[6]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、[1]に記載の化合物。
[7]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[8]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[9]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[10]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[11]
前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[12]
治療的有効量の少なくとも1種の[1]に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[13]
JAK活性により媒介される疾患、障害、又は医学的状態を罹患するか、又はそれと診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の少なくとも1種の[1]に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[14]
前記疾患、障害、又は医学的状態が、眼状態、骨髄増殖性腫瘍、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、急性骨髄性白血病、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎(JIA)、III型過敏性反応、IV型過敏症、大動脈炎、虹彩毛様体炎/ぶどう膜炎/視神経炎、若年性脊髄筋萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓病、微小血管障害、炎症、慢性炎症、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、白斑、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、皮膚炎強皮症、臓器移植と関係した急性又は慢性免疫疾患、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節炎、自己免疫性水疱性疾患、自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、ぜんそく、強直性脊椎炎(AS)、AS関連肺疾患、自己免疫性肝炎、I型自己免疫性肝炎(古典的な自己免疫性又はルポイド肝炎)、II型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫性低血糖、乾癬、I型乾癬、II型乾癬、尋常性乾癬、中等度~重度の慢性尋常性乾癬、自己免疫性好中球減少症、精子自己免疫、多発性硬化症、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群/疾患関連肺疾患、自己免疫性血小板減少症、神経炎症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[15]
前記疾患、障害、又は医学的状態が、炎症、慢性炎症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎(UC)、及びクローン病からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[16]
前記疾患、障害、又は医学的状態が炎症性腸疾患である、[13]に記載の方法。
[17]
前記疾患、障害、又は医学的状態が、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[18]
前記疾患、障害、又は医学的状態が、白斑、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、皮膚炎強皮症、乾癬、I型乾癬、II型乾癬、尋常性乾癬、及び中等度~重度の慢性尋常性乾癬からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[19]
JAK受容体をJAK阻害物質に曝露させることを含む、JAKの阻害方法であって、前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、方法。
[20]
前記血漿濃度が、約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、[19]に記載の方法。
[21]
前記cLogPが、約0.8~約1.4の範囲である、[19]に記載の方法。
[22]
P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲である、[19]に記載の方法。
[23]
前記B-A透過係数が、約0.5~約5の範囲である、[19]に記載の方法。
[24]
前記tPSAが、約100~約120の範囲である、[19]に記載の方法。
[25]
前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、[19]に記載の方法。
[26]
前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、[25]に記載の方法。
[27]
前記回転可能な結合数が、約5~約6の範囲である、[25]に記載の方法。
[28]
対象に薬学的有効量のJAK阻害物質を投与することを含む、対象の胃腸管における炎症の治療方法であって、前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、方法。
[29]
前記血漿濃度が約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、[28]に記載の方法。
[30]
前記cLogPが約0.8~約1.4の範囲である、[28]に記載の方法。
[31]
P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲である、[28]に記載の方法。
[32]
前記B-A透過係数が約0.5~約5の範囲である、[28]に記載の方法。
[33]
前記tPSAが約100~約120の範囲である、[28]に記載の方法。
[34]
前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、[28]に記載の方法。
[35]
前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、[34]に記載の方法。
[36]
前記回転可能な結合数が、約5~約6の範囲である、[34]に記載の方法。
[37]
JAK阻害物質であって、前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、JAK阻害物質。
[38]
前記血漿濃度が約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、[37]に記載のJAK阻害物質。
[39]
前記cLogPが約0.8~約1.4の範囲である、[37]に記載のJAK阻害物質。
[40]
P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲である、[37]に記載のJAK阻害物質。
[41]
前記B-A透過係数が約0.5~約5の範囲である、[37]に記載のJAK阻害物質。
[42]
前記tPSAが約100~約120の範囲である、[37]に記載のJAK阻害物質。
[43]
前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、[37]に記載のJAK阻害物質。
[44]
前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、[43]に記載のJAK阻害物質。
[45]
前記回転可能な結合数が約5~約6の範囲である、[43]に記載のJAK阻害物質。
[46]
前記化合物が、形態1s、1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、2、3b、3c、3d、3e、5、6、7、8、9、及び10のうちの少なくとも1つである、[4]に記載の化合物。
[47]
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニトリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容されるこれらの共結晶からなる群から選択される、化合物。
Claims (47)
- 2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、請求項1に記載の
化合物。 - 前記化合物が、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、請求項1に記載の
化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせである、請求項1に記載の
化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される
、請求項1に記載の化合物。 - 治療的有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- JAK活性により媒介される疾患、障害、又は医学的状態を罹患するか、又はそれと診
断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の少なく
とも1種の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。 - 前記疾患、障害、又は医学的状態が、眼状態、骨髄増殖性腫瘍、骨髄増殖性疾患、骨髄
増殖性症候群、急性骨髄性白血病、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、
若年性特発性関節炎(JIA)、III型過敏性反応、IV型過敏症、大動脈炎、虹彩毛
様体炎/ぶどう膜炎/視神経炎、若年性脊髄筋萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症を含
む糖尿病性腎臓病、微小血管障害、炎症、慢性炎症、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン
病を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、白斑、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、皮膚
炎強皮症、臓器移植と関係した急性又は慢性免疫疾患、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関
節炎、自己免疫性水疱性疾患、自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ、関節リウマチ関連
間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎
/多発性筋炎関連肺疾患、ぜんそく、強直性脊椎炎(AS)、AS関連肺疾患、自己免疫
性肝炎、I型自己免疫性肝炎(古典的な自己免疫性又はルポイド肝炎)、II型自己免疫
性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫性低血糖、乾癬、I型乾癬、II型乾癬、尋常性
乾癬、中等度~重度の慢性尋常性乾癬、自己免疫性好中球減少症、精子自己免疫、多発性
硬化症、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群
/疾患関連肺疾患、自己免疫性血小板減少症、神経炎症、並びにパーキンソン病からなる
群から選択される、請求項13に記載の方法。 - 前記疾患、障害、又は医学的状態が、炎症、慢性炎症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎(
UC)、及びクローン病からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。 - 前記疾患、障害、又は医学的状態が炎症性腸疾患である、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患、障害、又は医学的状態が、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病からなる群
から選択される、請求項13に記載の方法。 - 前記疾患、障害、又は医学的状態が、白斑、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、皮膚炎強
皮症、乾癬、I型乾癬、II型乾癬、尋常性乾癬、及び中等度~重度の慢性尋常性乾癬か
らなる群から選択される、請求項13に記載の方法。 - JAK受容体をJAK阻害物質に曝露させることを含む、JAKの阻害方法であって、
前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、方法。 - 前記血漿濃度が、約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、請求項19に記
載の方法。 - 前記cLogPが、約0.8~約1.4の範囲である、請求項19に記載の方法。
- P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲
である、請求項19に記載の方法。 - 前記B-A透過係数が、約0.5~約5の範囲である、請求項19に記載の方法。
- 前記tPSAが、約100~約120の範囲である、請求項19に記載の方法。
- 前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、請求項19に記載の方法。 - 前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、請
求項25に記載の方法。 - 前記回転可能な結合数が、約5~約6の範囲である、請求項25に記載の方法。
- 対象に薬学的有効量のJAK阻害物質を投与することを含む、対象の胃腸管における炎
症の治療方法であって、前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、方法。 - 前記血漿濃度が約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、請求項28に記載
の方法。 - 前記cLogPが約0.8~約1.4の範囲である、請求項28に記載の方法。
- P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲
である、請求項28に記載の方法。 - 前記B-A透過係数が約0.5~約5の範囲である、請求項28に記載の方法。
- 前記tPSAが約100~約120の範囲である、請求項28に記載の方法。
- 前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、請求項28に記載の方法。 - 前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、請
求項34に記載の方法。 - 前記回転可能な結合数が、約5~約6の範囲である、請求項34に記載の方法。
- JAK阻害物質であって、前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特
性:
約0.1ng/mL~約60ng/mLの範囲の血漿濃度、
0.1~約2.8の範囲のcLogP、
P-gp阻害物質の存在下における、約0.1~約2.5の範囲のA-B透過係数、
約0.5~約20の範囲のB-A透過係数、及び
約85~約120の範囲のtPSA
を有する、JAK阻害物質。 - 前記血漿濃度が約10ng/mL~約20ng/mLの範囲である、請求項37に記載
のJAK阻害物質。 - 前記cLogPが約0.8~約1.4の範囲である、請求項37に記載のJAK阻害物
質。 - P-gp阻害物質の存在下における前記A-B透過係数が、約0.6~約1.5の範囲
である、請求項37に記載のJAK阻害物質。 - 前記B-A透過係数が約0.5~約5の範囲である、請求項37に記載のJAK阻害物
質。 - 前記tPSAが約100~約120の範囲である、請求項37に記載のJAK阻害物質
。 - 前記JAK阻害物質が、以下のJAK阻害物質物理化学的特性:
約300g mol-1~約500g mol-1の範囲のモル質量、
約2~約3の範囲の水素結合供与体数、
約4~約5の範囲の水素結合受容体数、及び
約3~約6の範囲の回転可能な結合数
を更に有する、請求項37に記載のJAK阻害物質。 - 前記モル質量が、約350g mol-1~約430g mol-1の範囲である、請
求項43に記載のJAK阻害物質。 - 前記回転可能な結合数が約5~約6の範囲である、請求項43に記載のJAK阻害物質
。 - 前記化合物が、形態1s、1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、2、3
b、3c、3d、3e、5、6、7、8、9、及び10のうちの少なくとも1つである、
請求項4に記載の化合物。 - 2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロヘキシル)アセトニ
トリル、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(シクロ
プロピルメチル)アセトアミド、
N-(2-シアノエチル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シク
ロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド、
N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((1r,4r)-4-(シア
ノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロブチル)メチル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メ
チル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(4-(シアノメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(1
-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒドロイミダ
ゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(1H-
ピラゾール-3-イル)アセトアミド、
2-(1-((1r,4r)-4-(シアノメチル)シクロヘキシル)-1,6-ジヒ
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-((1-
ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容されるこれらの共結晶からなる群から選択される、化合物。
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