JP2016535043A - キナゾリンベースの呼吸器合胞体ウイルス阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、本明細書に定義される］の化合物は、ＲＳＶの阻害剤として有用である。

Description

本発明は、キナゾリン類似体と、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製の阻害剤としてのそれらの使用、そのような類似体を含有する医薬組成物、並びにこれらの類似体をＲＳＶ感染症の治療及び予防において使用する方法に関する。
世界的に見て、ＲＳＶの年間死亡率は、１６０，０００より多いと推定されて、ＲＳＶ感染症の臨床的負荷は、インフルエンザのそれに匹敵する（Bourgeois et al., 2009; Boyce et al., 2000; Hall et al., 2009; Stockman et al., 2012）。ＲＳＶの流行期は、晩秋から早春にかけてである。予後不良のリスクがある主たる人口集団は、５歳未満の小児、免疫不全患者、及び高齢者であって、特に入院しているか又は慢性基礎疾患を有する人々である（Hall et al., 2009; Falsey et al., 2005）。一般に、ＲＳＶ感染症に対して利用可能な療法は、支持療法以外に無い。検査診断されたＲＳＶ感染症の治療用に吸入型リバビリンが承認されているが、その限定された有効性、投与の複雑さ、並びに患者及び医療スタッフへの突然変異誘発の可能性の故に、その投与は、一部の骨髄移植患者と免疫不全患者に限られている。ＲＳＶ感染症に有効な療法の不在と、リスク集団におけるＲＳＶの罹病率及び／又は死亡率の重要性の故に、有効なＲＳＶ薬剤の導入は、これらの患者の治療における重大な打開策とみなされるだろう。
本発明は、ＲＳＶの複製に阻害活性を示す一連の新規化合物を提供する。
当業者には、以下の記載と実施例より、本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
Figure 2016535043
［式中：
Ｒ１は、Ｒ１Ａ、オキソ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、８〜１４員の複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−ＳＯ２Ｒ１Ｂからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基でモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
Ｒ１Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２Ａであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
又はここでＲ２ＡとＲ３は、それらが付くＮと一緒に連結して、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい複素環を形成する；
Ｒ３Ａは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯＲ３Ｂ、−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、及びＲ３Ｂ（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、及びＲ４ａからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａは、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここでそれぞれの前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、（Ｃ１−６）アルキルでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
ｎは、０、１、２又は３である］によって表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は互変異性体、又はそれらの塩を提供する。
本発明の別の側面は、医薬品としての、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
また本発明の範囲内にあるのは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用である。
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
この態様のさらなる側面によれば、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤の治療有効量をさらに含む。
本発明はまた、上記に記載されるような医薬組成物の、ＲＳＶ感染症を有しているか又は有するリスク状態にあるヒトにおけるこの感染症の治療への使用を提供する。本発明の別の側面は、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記のような組成物の抗ＲＳＶウイルス有効量を単独で、又は一緒に又は別々に投与される少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせてヒトへ投与することによって、そのヒトにおいてＲＳＶ感染症を治療するか又は予防する方法を含む。
本発明の追加の側面は、ＲＳＶ感染症を治療するのに有効な組成物；及び、該組成物を使用してＲＳＶによる感染症を治療することができることを示すラベルを含んでなる包装材料を含んでなる製造品に関連し、ここで該組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。
本発明のなお別の側面は、ＲＳＶの複製が阻害される条件の下で、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量へ該ウイルスを曝露することを含んでなる、ＲＳＶの複製を阻害する方法に関する。
本発明の範囲にさらに含まれるのは、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、ＲＳＶの複製を阻害するための使用である。
諸定義
本明細書において具体的に定義されない用語には、本開示と文脈に照らして当業者がそれらへ付与すべき意味が付与されるべきである。しかしながら、本明細書において使用されるように、別途定める場合を除き、以下の用語は、指定される意味を有して、以下の慣例が適用される。下記に定義される基、残基、又は部分において、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は残基を意味する。一般に、２個以上のサブ基（subgroups）を含んでなる基では、最初に呼称されるサブ基が残基の付加点であって、例えば、「−Ｃ１−３−アルキル−アリール」という置換基は、Ｃ１−３−アルキル基へ結合しているアリール基を意味し、このＣ１−３−アルキル基がコア部分へ結合している。特に明記しなければ、２個以上のサブ基を含んでなる基に対して、置換基は、どのサブ基へ付いてもよい。
本発明の化合物が化学名の形式で、そして化学式として表記される場合、矛盾があれば、優先されるのは化学式である。サブ式において使用され得るアステリスク又は「----」という明示は、その結合が定義されるコア分子へ連結していることを示す。
特に示さなければ、本明細書と付帯の特許請求項を通して、所与の化学式又は化学名には、その互変異性体とすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体）、及びラセミ体、並びに、このような異性体やエナンチオマーが存在する場合は、この別々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上記形態のいずれもの混合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩が含まれる塩と、遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物が含まれる、これらの溶媒和物（例えば、水和物のような）が網羅されよう。
当業者であれば、本発明の化合物のエナンチオマーを分離する、濃縮する、又は選択的に製造する方法がわかっている。純粋な立体異性体（例、エナンチオマーとジアステレオマー、又は所望されるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物）の製造は、（ａ）エナンチオマーの分離又は分割、又は（ｂ）当業者に知られたエナンチオ選択的合成、又はこれらの組合せという多くの方法の１以上によって達成される。これらの分割法は、一般にキラル認識に依拠して、限定されないが、キラル定常相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯化、キラル補助剤を使用する分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的な速度論的分割、又は自発的なエナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法については、「キラル分離技術：実践アプローチ（Chiral Separation Techniques: A Practical Approach）、第２版」G. Subramanian (監修), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley and R.P.W. Scott「キラルクロマトグラフィー（Chiral Chromatography）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1999；及び、Satinder Ahuja「クロマトグラフィーによるキラル分離（Chiral Separations by Chromatography）」Am. Chem. Soc., 2000 に概ね開示されている。さらに、エナンチオマー過剰率又は純度の定量には、同等によく知られた方法があって、限定されないが、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲが含まれ、絶対配置及びコンホメーションの確定にも、同様によく知られた方法があって、限定されないが、ＣＤ、ＯＲＤ、Ｘ線結晶学、又はＮＭＲが含まれる。
「ハロ」という用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
「Ｃ１−ｎ−アルキル」（ここでｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、単独で、又は別の残基との組合せにおいて、１〜ｎ個のＣ原子がある、非環式、飽和、分岐鎖、又は直鎖の炭化水素残基を意味する。例えば、Ｃ１−３−アルキルという用語には、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＨ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−という残基が含まれる。
本明細書に使用される「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、単独で、又は別の残基との組合せにおいて、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式、又は三環式の環構造を意味する。「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、完全飽和環系と芳香族環系、及び部分飽和環系を意味する。「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語には、縮合系、架橋系、及びスピロ環式系が含まれる。
「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（ここでｎは、３〜ｎの整数である）という用語は、単独で、又は別の残基との組合せにおいて、３〜ｎ個のＣ原子がある、環式、飽和、非分岐鎖の炭化水素残基を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書に使用される「アリール」という用語は、単独で、又は別の残基との組合せにおいて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を意味し、これは、芳香族、飽和、又は不飽和であり得る少なくとも１つの他の５若しくは６員炭素環式基へさらに縮合する場合がある。アリールには、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、３〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは、０、１又は２である）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系が含まれる、飽和又は不飽和で単環式又は多環式の環系（ここで該ヘテロ原子のいずれも、芳香族環の一部ではない）を意味する。「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語には、すべての可能な異性体型が含まれると企図される。「ヘテロシクリル」は、例えば、オキソ部分のような置換基で置換されていてもよい。このように、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語には、以下の例示構造が含まれるが、これらを残基として図示しないのは、適正な原子価が維持される限りにおいて、各形態がどの原子へも共有結合により付加し得るからである：
Figure 2016535043
従って、オキソ部分で置換された「ヘテロシクリル」には、以下の例示構造が含まれるが、これらを残基として図示しないのは、適正な原子価が維持される限りにおいて、各形態がどの原子へも共有結合により付加し得るからである：
Figure 2016535043
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは、０、１又は２である）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有す単環式又は多環式の環系（ここで該ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部である）を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、すべての可能な異性体型が含まれると企図される。「ヘテロアリール」は、例えば、オキソ部分のような置換基で置換されていてもよい。このように、「ヘテロアリール」という用語には、以下の例示構造が含まれるが、これらを残基として図示しないのは、適正な原子価が維持される限りにおいて、各形態がどの原子へも共有結合により付加し得るからである：
Figure 2016535043
従って、オキソ部分で置換された「ヘテロアリール」には、以下の例示構造が含まれるが、これらを残基として図示しないのは、適正な原子価が維持される限りにおいて、各形態がどの原子へも共有結合により付加し得るからである：
Figure 2016535043
上記に示した用語の多くが式又は基の定義において反復的に使用し得て、それぞれの場合において、上記に示した意味の１つを互いから独立して有する。「医薬的に許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症が無くて、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に言及するために利用される。
本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体に言及する。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、等が含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（estolates）、エシル酸塩（esylates）、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptates）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩（sulfamides）、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド塩、アンモニウム塩（ammonium）、ベンザチン塩（benzathines）、クロロプロカイン塩（chloroprocaines）、コリン塩（cholines）、ジエタノールアミン塩（diethanolamines）、エチレンジアミン塩（ethylenediamines）、メグルミン塩（meglumines）、及びプロカイン塩（procaines）が含まれる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等のような金属由来のカチオンとともに、さらなる医薬的に許容される塩を生成することができる（Pharmaceutical Salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 を参照のこと）。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物より、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水中で、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈液中で、上記化合物の遊離酸又は塩基型を十分量の適正な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
例えば、本発明の化合物を精製するか又は単離するのに有用である、上記に言及したもの以外の他の酸の塩も、本発明の一部を含む。
本明細書に使用されるように、「治療」という用語は、ＲＳＶ疾患の症状を軽減又は消失させる、及び／又は患者中のウイルス負荷を低下させるために、本発明による化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書に使用されるように、「予防」という用語は、個体の該ウイルスへの曝露後であるがその疾患の症状の出現の前に、及び／又は該ウイルスの検出に先立って、その疾患の症状の出現を防ぐために、本発明による化合物又は組成物を投与することを意味する。
「治療有効量」という用語は、本発明による化合物の必要な患者へ投与されるときに、該化合物が有用である病態、病状、又は障害への治療をもたらすのに十分である該化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医が希求する、組織系又は患者の生物学的又は医学的な応答を引き起こすのに十分であろう。治療有効量を構成する、本発明による化合物の量は、該化合物とその生物活性、投与に使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の期間、治療される病態又は障害の種類とその重症度、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事といった要因に依って変動するものである。当業者は、自身の知識、現行の技術水準、及び本開示を考慮することによって、そのような治療有効量を定型的に決定することができる。
さらなる態様
以下の態様において、本発明による式（Ｉ）の化合物の基及び置換基について詳しく記載する。
Figure 2016535043
下記の定義のいずれも、互いの定義と組み合わせることができる。
Ｒ１：
Ｒ１−Ａ：Ｒ１は、Ｒ１Ａ、オキソ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、８〜１４員の複素環又はヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−ＳＯ２Ｒ１Ｂからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基でモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよく；
Ｒ１Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
Ｒ１−Ｂ：Ｒ１は、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよい９〜１４員の複素環又はヘテロアリールである。
Ｒ１−Ｃ：Ｒ１は、
Figure 2016535043
からなる群より選択される９〜１４員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルでモノ又はジ置換されていてもよい。
Ｒ２／Ｒ３：
Ｒ２／Ｒ３−Ａ：Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２Ａであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
又はここでＲ２ＡとＲ３は、それらが付くＮと一緒に連結して、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい複素環を形成する；
Ｒ３Ａは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯＲ３Ｂ、−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、及びＲ３Ｂ（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
Ｒ２／Ｒ３−Ｂ：Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−、又は−ＮＲ２Ａであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよく；
Ｒ３Ａは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
Ｒ２／Ｒ３−Ｃ：Ｒ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ２Ａであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよく；
Ｒ３Ａは、ハロ、−オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
Ｒ４：
Ｒ４−Ａ：Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１―６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３―７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）（Ｃ３―７）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、及びＲ４ａからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａは、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここでそれぞれの前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、（Ｃ１−６）アルキルでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい。
Ｒ４−Ｂ：Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、及びＲ４ａからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａは、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここでそれぞれの前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、（Ｃ１−６）アルキルでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい。
Ｒ４−Ｃ：Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）ハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。
ｎ：
ｎ−Ａ：ｎは、０、１、２又は３である。
ｎ−Ｂ：ｎは、０又は１である。
ｎ−Ｃ：ｎは、０である。
本発明の好ましい下位概念の（subgeneric）態様の例を以下の表に示すが、ここで各態様のそれぞれの置換基は、上記に示した諸定義に従って定義される：
Figure 2016535043
本発明による最も好ましい化合物の例は、本発明のそれぞれ単一の化合物、即ち、化合物１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、及び１２２２である。
医薬組成物
当業者には、本発明の化合物を投与するのに適した調製品が明らかであって、それには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、舐剤（lozenges）、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、及び散剤、等が含まれる。医薬活性化合物（複数）の含量は、その組成物全体の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲にあるべきである。
例えば、本発明の１以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、結合剤、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、及び／又は滑沢剤と混合することによって、好適な錠剤を入手し得る。錠剤は、いくつかの層からなる場合もある。
例えば、本発明の１以上の化合物を溶液剤、乾燥粉末、又は懸濁液剤の形態で投与することによって、好適な吸入剤（inhalatives）を入手することができる。本発明の化合物は、溶液剤の吸入により、噴霧化又はエアゾール化された用量で投与され得る。
１日あたり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。それぞれの投薬単位は、簡便にも、５％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有し得る。好ましくは、そのような調製品は、２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
当然ながら、実際の医薬有効量又は治療投与量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、及び疾患の重症度といった、当業者に知られた要因に依拠する。いずれにせよ、この組合せは、医薬有効量が患者の独自の病状に基づいて送達されることを可能にする投与量とやり方で投与される。
組合せ療法
本発明の組成物が本発明の化合物と１以上の追加の治療又は予防薬剤の組合せを含む場合、該化合物と追加薬剤のいずれも、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１０〜１００％の間、そしてより好ましくは約１０％と８０％の間の投与量レベルで存在すべきである。故に、１つの態様によれば、本発明の医薬組成物は、１以上の抗ウイルス剤を追加的に含む。
このような組合せ療法における使用が想定される抗ウイルス剤には、ヒトにおけるウイルスの産生及び／又は複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物又は生物製剤）が含まれ、限定されないが、ヒトにおけるウイルスの産生及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのいずれかの機序に干渉する薬剤が含まれる。そのような薬剤は、ＭＤＴ−６３７（MicroDose）、ＢＴＡ−９８８１（Biota）のようなＲＳＶ融合阻害剤；ＡＬＳ−８１１２（Alios）、ＡＬＳ−８１７６（Alios）、及びビラゾール（Virazole）（リバビリン）のようなＲＳＶポリメラーゼ阻害剤；ＧＳ−５８０６（Gilead Sciences）とＲＳＶ−６０４（ノバルティス）のような他の阻害剤；Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリミツマブ）、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）、ＭＥＤＩ−５５７（MedImmune／アストラゼネカ）、ＡＬＸ−０１７１（Ablynx）、モタビズマブ（MedImmune／アストラゼネカ）のような抗体；ＡＬＮ−ＲＳＶ−０１（Alnylam）のような他の生物製剤、及びＭＥＤＩ−５５９（MedImmune／アストラゼネカ）、ＲＳＶ Ｆ（Novavax）、ＭＥＤＩ−５３４（MedImmune／アストラゼネカ）のようなワクチン製剤より選択することができる。
本発明の他の特徴は、本発明の本質（principles）を例示する、以下の非限定的な実施例より明らかになろう。当業者によく知られているように、反応成分を空気又は湿気から保護することが必要な場合は、不活性気体（限定されないが、窒素又はアルゴンが含まれる）において諸反応を実施する。温度は、摂氏（℃）で示す。溶液の百分率及び比率は、特に明記しない限り、容量対容量の関係を表す。下記に実施例において使用する反応体は、本明細書に記載のように入手しても、本明細書に記載されていなければ、そのものを市販品から入手しても、当該技術分野で知られた方法によって市販の材料より製造してもよい。
本発明の化合物は、いずれも「実施例」に類似して合成される。当業者には、類似の合成経路を適正な修飾とともに使用して、本明細書に記載されるような本発明の化合物を製造し得ることが明らかであろう。
Teledyne ISCO Combiflash RfSystem によって、２５４ｎｍで市販の順相シリカ 4-120g Redisep Rf 又は Silicycle カラムを、カラムサイズに依って１８〜８５ｍＬ／分の流速で使用して、化合物と中間体を精製することができる。フローインジェクション分析質量分析法、又はサンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器、カラムマネージャ、サンプルマネージャ、二元溶媒マネージャ、及びＳＱ検出器からなる Waters Acquity Ultraperformance LC システムを使用して、質量スペクトル分析を記録することができる。
マイクロ波条件において実施される諸反応は、バイアル操作用の Robot Sixty を取り付けた Biotage Initiator 2.0 マイクロ波合成機において実行される。温度範囲は、４０〜２５０℃である。圧力範囲は、０〜２０バールであって、出力領域は、２．４５ＧＨｚで０〜４００ワットである。バイアルサイズは、０．５ｍＬ〜２０ｍＬへ変動する。溶媒吸収レベルは、デフォルト設定によって高い。実験のセクションでは、適宜、具体的な反応時間と反応温度を示す。
分取用ＨＰＬＣ−ＭＳは、下記に概要を述べる諸条件の１つを使用して、Waters 機器を使用して実施する：
Sunfire Prep C18 カラム、ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ、１２０Å、０．０６％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出、６０ｍＬ／分。
Sunfire Prep C18 カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ、１２０Å、０．０６％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出、３０ｍＬ／分。
Sunfire Prep C18 カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ、１２０Å、室温又は４５℃で、ＭｅＯＨ又はＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）の勾配で溶出、３０ｍＬ／分又は４５ｍＬ／分。
X-Bridge Prep C18 カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ、１２０Å、室温で、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）の勾配で溶出、３０ｍＬ／分。
ＳＦＣ−ＭＳは、下記に概要を述べる諸条件の１つを使用して、Waters Prep-100 機器を使用して実施する：
２−エチルピリジンカラム、３０ｘ１５０ｍｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ又はＣＯ２／ｉＰｒＯＨのいずれかで溶出、１００ｍＬ／分。
分析用ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ−ＭＳは、標準条件の下で、４つのカラム（Sunfire C18、CombiScreen ODS-AQ、HSS C18、又は BEH C18）の１つを下記に示す具体的な諸条件で使用して行う：
カラム：Sunfire C18、３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０６％又は０．１％ ＴＦＡ
溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０６％又は０．１％ ＴＦＡ
勾配：線形２％ Ｂ、０．６分間、４．９分で２％〜５０％ Ｂ、１．８分で５０％〜１００％ Ｂ、１００％ Ｂで定組成、０．６分間。

カラム：CombiScreen ODS-AQ、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、４．６ｘ５０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ
溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ
勾配：線形５％ Ｂ、０．５分間、５．５分で５％〜５０％ Ｂ、４．５分で５０％〜１００％ Ｂ、１００％ Ｂで定組成、１．０分間。

カラム：HSS C18、１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ、２５℃又は４５℃で
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．８）
溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ又はＡＣＮ
勾配：２．３分で５％〜１００％ Ｂ、１００％ Ｂで定組成、０．７分間

カラム：HSS C18、１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０６％ ＴＦＡ
溶出液Ｂ：ＡＣＮ
勾配：２．２分で５％〜１００％ Ｂ、１００％ Ｂで定組成、０．８分間

カラム：BEH C18、１．７μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ、２５℃又は４５℃で
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０．０）
溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ又はＡＣＮ
勾配：２．２分で５％〜１００％ Ｂ、１００％ Ｂで定組成、０．８分間。
実施例において使用される略語には、以下が含まれる：
ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡｃＯＨ：酢酸；ＡｍＦｏｒ：ギ酸アンモニウム水溶液；ＡｍＢｉｃａｒ：重炭酸アンモニウム水溶液；ＢＥＨ：エチレン架橋ハイブリッド；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ；Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＥＭ：ダルベッコ改良イーグル培地；ｄｐｐｆ：１，１’−ジフェニルホスフィニルフェロセン；ＥＣ５０：５０％有効濃度；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＳＳ：高強度シリカ；［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化分子イオン；ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＭＯＩ：感染多重度；ＭＳ：質量分析法；ＯＢＤ：最適ベッド密度；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＰＣＣ：クロロギ酸ピリジニウム；ＰＳＩ：ポンド毎平方インチ；ＲＴ：室温（１８〜２２℃）；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ｓａｔ：飽和；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ｔＲ：保持時間；Ｐｈ：フェニル；Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＭＳ：質量；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＮａ：ナトリウムメトキシド；ｍｉｎ：分；Ｍ：モル濃度；Ｗ：ワット；ＰＰＡ：ポリリン酸；ｃｏｎｃ：濃縮；ＵＰＬＣ−ＭＳ：超高性能液体クロマトグラフィー質量分析法。
一般スキーム
Figure 2016535043
実施例１：（一般手順Ａ）：中間体１ａ３の製造
求核置換
Figure 2016535043
イソプロパノールのような溶媒中の試薬１ａ１（１ａ１−１は、Syntech より入手、１ａ１−２は、実施例２２において合成する）（例、１当量）の溶液へイソプロパノールのような溶媒中のアミン１ａ２（１当量）に次いで、トリエチルアミン（２当量）又はＤＩＰＥＡ（２．２当量）のような塩基を加える。必要であれば、追加の１ａ２をいくらか加える（０．２の追加当量まで）。この混合物を室温で２時間から４日間へ変動する時間の間（例、２０時間）撹拌する。この生成物は、
・反応混合物より濾過して取るか又は、
・又は１−ブタノールに溶かしてからＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させる。
・又は、溶媒を減圧下に濃縮する。溶媒蒸発の場合、入手した残渣は、次の工程に直に使用するか、又は後処理を行う。典型的な後処理は、以下のやり方で実施することができる：水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃ（２回）又はＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて化合物１ａ３を得て、これは、そのまま次の工程に使用するか、又はＡＣＮとＤＣＭ又はＥｔＯＡｃのいずれかを溶出液として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又は C18 SunFire カラムとＡＣＮ及びＡｍＦｏｒの勾配を使用する質量指向性の精製によって精製するか、又は「２−エチルピリジン」カラムとＣＯ２及びＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用するＳＦＣ−ＭＳによって精製する。
・試薬１ａ１−１を使用する場合：
Figure 2016535043
Figure 2016535043
・試薬１ａ１−２を使用する場合
Figure 2016535043
実施例２：（一般手順Ｂ）：中間体２ａ３の製造
光延（Mitsonobu）反応：
Figure 2016535043
ヒドロキシキナゾリン２ａ１（１当量）（２ａ１−１，Apollo）、アルコール２ａ２（１当量）、及びＰｈ３Ｐ（１．５当量）をＴＨＦに入れて、０℃へ冷やす。ＤＩＡＤ（１．５〜２．５当量）のＴＨＦ溶液（０．０５〜０．１モル／Ｌ）を滴下して、撹拌を０℃で５分間続ける。この反応混合物を室温へ温めて、１時間３０分〜一晩まで変動する時間の間撹拌する。シリカゲルを加え、溶媒を真空で蒸発させて、入手した残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサン、又はＡＣＮとＤＣＭ、又はＭｅＯＨとＤＣＭのいずれかを溶出液として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、及び／又は「２−エチルピリジン」カラムとＣＯ２及びｉＰｒＯＨを溶出液として使用するＳＦＣ−ＭＳによって、及び／又は分取用ＨＰＬＣによって精製する。
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
実施例３：（一般手順Ｃ）：化合物３ａ２の製造：
最後の求核置換
Figure 2016535043
求核単量体３ａ１（１〜１．５当量）のＤＭＡ又はＤＭＦのような溶媒中の溶液（０．０５モル／Ｌ〜０．３モル／Ｌ）へ水酸化カリウム（ＤＭＡの場合）（４当量）又は炭酸セシウム（ＤＭＦの場合）（２当量）の水溶液のような塩基と、ＤＭＡ又はＤＭＦ中の試薬１ａ３又は２ａ３（１当量）を加える。この反応混合物を４時間〜一晩以上へ変動する時間の間室温で撹拌するか又は（例えば、８０℃で）加熱する。この混合物を、
・逆相ＨＰＬＣカラムによって直接精製して、凍結乾燥を続けるか又は続けない、
・又は、水を加え、濾過を実施して、生成物をヘキサンで洗浄する。
これにより、化合物３ａ２を導く。
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
実施例４：（一般手順Ｄ）：中間体４ａ２の製造
Figure 2016535043
環式尿素４ａ１−１（４０９ｍｇ，２．３５ミリモル）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．１８ｍＬ，１２．７Ｎ）を加える。この反応物を室温で１０分間撹拌して、この混合物へ塩化物１ａ１−１（Bioblocks，５００ｍｇ，２．３５ミリモル）を固形物として加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈する。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、水、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、化合物４ａ２−１を得る。
実施例５：（一般手順Ｅ）：中間体５ａ１の製造
Figure 2016535043
ＴＨＦ：ｉＰｒＯＨ（１０：１，０．０２〜０．１ミリモル）又はｉＰｒＯＨ（０．０２〜０．１ミリモル）の混合物中の試薬４ａ２−１（１当量）の懸濁液へ２ａ２（５当量）に続いてＥｔ３Ｎ（５当量）を加える。この反応混合物を７５℃で一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させる。入手した残渣を逆相ＨＰＬＣカラムでの質量指向性の精製によって精製して、凍結乾燥させる。
Figure 2016535043
Figure 2016535043
実施例６：中間体３ａ１−１４の製造
Figure 2016535043
工程１
密封バイアルにおいて、６ａ２（２ミリモル）（アルドリッチ）及びＮ−メチルモルホリン（２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷（−１５℃）溶液へクロロギ酸イソブチル（２ミリモル）を加える。この混合物を−１５℃で３０分間撹拌する。次いで、化合物６ａ１（２ミリモル）（アルドリッチ）を加えて、この密封バイアルをマイクロ波において１２０℃で２０分間照射する（１００Ｗ）。室温へ冷却後、この混合物へＥｔＯＨ中２Ｍ ＥｔＯＮａの溶液（２ｍＬ）を加えて、マイクロ波において１２０℃で１０分間加熱する（１００Ｗ）。減圧下での蒸発後、生じる残渣を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で加水分解すると、沈殿が生成する。この沈殿をＥｔＯＨより再結晶させて、化合物６ａ３を得る。
工程２
６ａ３（１ミリモル）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させる。溶媒を真空で濃縮してから、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）とギ酸エチル（１０ｍＬ）を加える。生じる混合物を一晩還流させる。溶媒蒸発後の残渣を水で摩砕して固形物を得て、これをＥｔＯＨより再結晶させて、中間体６ａ４を得る。
工程３
中間体６ａ４（１ミリモル）及びＰＰＡ（３ｇ／ミリモル）のキシレン（５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波において１２０℃で１５分間照射する（２０Ｗ）。キシレンをデカントして、残る残渣を石油エーテルで２回洗浄して、水に溶かす。この水溶液を濾過して、３０％ ＮａＯＨの滴下によって生成物の沈殿をもたらし、これを濾過によって取り出してＥｔＯＨより再結晶させて、化合物３ａ１−１４を得る。
実施例７：中間体３ａ１−２８の製造
Figure 2016535043
工程１
７ａ１（２６０ｍｇ，１．７ミリモル）（Matrix）のヒドラジン水和物（２．２ｍＬ）溶液を１００℃で４時間加熱する。真空での蒸発後、残渣を水（約２．５ｍＬ）に溶かしてから、濃ＨＣｌでｐＨ２へ酸性化する。この沈殿を濾過し、ＥｔＯＨとエーテルで洗浄して、中間体７ａ２を得る。
工程２
中間体７ａ２（１６０ｍｇ，１ミリモル）を水（２ｍＬ）に懸濁させる。この懸濁液へ濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）とケト−ニトリル７ａ３（８６ｍｇ，１ミリモル）（J&W Pharmalab）を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、２時間加熱して還流させる。懸濁状態の固形物を濾過してからエーテルで洗浄して、いくらかの７ａ４を得る。濾液を逆相ＨＰＬＣカラムでの質量指向性の精製によって精製して化合物７ａ４を得て、これを最初の収穫物と合わせる。
工程３
中間体７ａ４（６５ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ，０．９ミリモル）を加える。この混合物を１３０℃で一晩加熱する。この混合物を冷やして、逆相ＨＰＬＣカラムでの質量指向性の精製によって精製して、化合物３ａ１−２８を得る。
実施例８：中間体３ａ１−１３の製造
Figure 2016535043
工程１
ＥｔＯＮａ（５．１ｇ，７５．３ミリモル）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液へ８ａ１のシュウ酸ジエチル（１０ｇ，６８．４ミリモル）を加えて、この混合物を６０℃で３０分間撹拌する。この混合物へＡＣＮ（２．５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を５時間還流させる。この反応混合物を室温へ冷やして、沈殿した生成物を濾過によって回収して冷エーテルで洗浄して中間体８ａ２を得て、これを次の工程にそのまま使用する。
工程２
８ａ３（７ｇ，４６ミリモル）及び８ａ２（６．７ｇ，４６ミリモル）のエタノール性ＨＣｌ（１２０ｍＬ；ＥｔＯＨへＨＣｌガスを泡立てて入れる）懸濁液を一晩還流させる。この反応混合物を室温へ冷やして、沈殿した生成物を濾過によって回収する。この固形物を酢酸エチルとＥｔＯＨより結晶させて、化合物３ａ１−１３を得る。
実施例９：中間体３ａ１−７の製造
Figure 2016535043
工程１
９ａ１のイサト酸無水物（１０．０ｇ，６１．３ミリモル）（Lancaster）のＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（８．４８ｍＬ，６１．３ミリモル）を加える。反応温度が３０℃より高く上昇しないような速度でシクロプロピルアミン（６．５１ｍＬ，６１．３ミリモル）を加える。この添加の後で、この反応物を７０℃まで１６時間加熱する。この反応混合物を室温へ冷やすと、沈殿が生成する。この固形物を濾過によって回収して、ジエチルエーテルで洗浄する。次いで、この固形物をジエチルエーテル中で１時間撹拌し、濾過してジエチルエーテルで洗浄して、中間体９ａ２を得る。
工程２
水素化アルミニウムリチウム（２．９ｇ，７６．７ミリモル）のＴＨＦ（７７ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液へＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体９ａ２（５．０ｇ，２８．４ミリモル）を反応温度が１０℃より高く上昇しないような速度で加える。この添加の後で、この反応物を６０℃で１６時間加熱する。この反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチする。この混合物をセライトに通して濾過して、濾液をＥｔＯＡｃと水で洗浄する。水層を分離させてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮する。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体９ａ３を得る。
工程３
中間体９ａ３（２．０ｇ，１２．３ミリモル）のＴＨＦ（２２．０ｍＬ）中の撹拌溶液へカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ，１８．５ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮する。この粗生成物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄する。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３ａ１−７を得る。
実施例１０：中間体３ａ１−３の製造
Figure 2016535043
工程１
１０ａ１（４ｇ，２６ミリモル）（Molekula）、シクロプロピルアミン１０ａ２（４．５ｍＬ，６４．９ミリモル）（Avra）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ，５４ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を３時間還流させる。この反応混合物を０℃へ冷やして、懸濁状態の固形物を濾過によって回収する。入手した固形物を冷ＥｔＯＨで洗浄して、中間体１０ａ３を得る。
工程２
中間体１０ａ３（３．８ｇ，２１ミリモル）及びＰｄ／Ｃ １０％（７６０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３２ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に５０ｐｓｉで２時間撹拌する。触媒をセライトに通して濾過する。濾液を減圧下に蒸発させて、中間体１０ａ４を得る。
工程３
中間体１０ａ４（２ｇ，１３．４ミリモル）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液へ０℃でカルボニルジイミダゾール（２．２ｇ，１３．４ミリモル）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。この沈殿を濾過によって回収して、中間体３ａ１−３を得る。
実施例１１：中間体４ａ１−１の製造
Figure 2016535043
工程１
試薬１１ａ１（４０．０ｇ，２８３．５ミリモル）（Avra）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液へシクロプロピルアミン（４９．０ｍＬ，７０８．７ミリモル）を加える。生じる溶液を一晩還流させる。この反応物を０℃へ冷やし、水とＤＣＭで希釈する。層を分離させて、有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮する。この中間体１１ａ２を次の工程にそのまま使用する。
工程２
中間体１１ａ２（１０．０ｇ，５６．１ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ，２．３ミリモル）のＥｔＯＨ（９８０ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉの水素圧下に２時間撹拌する。この反応混合物をセライトに通して濾過して濃縮して、中間体１１ａ３を得る。
工程３
中間体１１ａ３（２０．０ｇ，１３５．０ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でカルボニルジイミダゾール（４３．８ｇ，２７０．０ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温へ温めて一晩撹拌する。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮する。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体４ａ１−１を得る。
実施例１２：中間体３ａ１−１０の製造
Figure 2016535043
工程１
試薬１２ａ１（５５．０ｇ，３９３ミリモル）（アルドリッチ）のＤＣＭ（８２５．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（８１．３ｍＬ，５８３．３ミリモル）と無水トリフル酸（８０．３ｍＬ，４７７．３ミリモル）を０℃で加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この懸濁液を水で希釈してＤＣＭで抽出する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２ａ２を得る。
工程２
中間体１２ａ２（５．０ｇ，１９．０ミリモル）のトルエン（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へシクロプロピルアミン（２．３ｍＬ，３３．２ミリモル）を加える。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌する。この懸濁液を水で希釈してＤＣＭで抽出する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２ａ３を得る。
工程３
１２ａ３（３０．０ｇ，１６７．０ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ，６．１ミリモル）のＥｔＯＨ（５６７ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉの水素圧下に１時間撹拌する。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２ａ４を得る。
工程４
中間体１２ａ４（２０．０ｇ，１３５．０ミリモル）のＴＨＦ（６２５ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でカルボニルジイミダゾール（４５．７ｇ，２８１．５ミリモル）を加える。生じる反応混合物を室温へ温めて、一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮する。この粗製材料をＥｔＯＡｃと冷却ＡＣＮで洗浄して、中間体３ａ１−１０を得る。
実施例１３（三環系ラクタムについての一般的な方法）：
中間体３ａ１−２６と、３ａ１−８、３ａ１−１５、３ａ１−１７、３ａ１−２１、３ａ１−２５、３ａ１−２７の製造
Figure 2016535043
工程１
１３ａ１（１ｇ，６ミリモル）（Acros）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液へ０〜−１０℃でＮａＮＯ２（０．４５ｇ，６．５ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３ｇ，２３．８ミリモル）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を加える。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌する。懸濁状態の固形物を濾過してから、水とＥｔＯＡｃ又はＥｔ２Ｏで洗浄して中間体１３ａ２を得て、これを次の工程にそのまま使用する。
工程２
２Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の中間体１３ａ２（２００ｍｇ，０．９１ミリモル）とケト−ニトリル７ａ３（２００ｍｇ，２．４ミリモル）（J&W Pharmalab）の溶液を２時間還流させる。懸濁状態の固形物を濾過してから、水とＥｔＯＡｃで洗浄して中間体３ａ１−２６を得て、これを次の工程にそのまま使用するか、又はこの反応混合物を逆相ＨＰＬＣカラムでの質量指向性の精製によって精製する。
Figure 2016535043
中間体３ａ１−８、３ａ１−１５、３ａ１−２１、３ａ１−２５、及び３ａ１−２７は、ケト−ニトリルと、対応するアニリン又は複素芳香族アミン（工程１）のジアゾ化より入手されるアリール又はヘテロアリールヒドラジン（工程２）を使用する類似した合成経路で製造する。中間体３ａ１−１７は、エチルケト−ニトリル（Matrix）と市販の２−ヒドラジノ−安息香酸（Alfa）を使用する類似した経路を使用して製造する。
実施例１４：中間体３ａ１−１６の製造
Figure 2016535043
工程１
１４ａ１（１０ｇ，１２０ミリモル）（アルドリッチ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ０℃で１４ａ２（９．５ｇ，１２０ミリモル）（RanchChem）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を滴下する。この混合物を２４時間撹拌して、その浴をそのまま室温へ温める。この反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチして、ＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させる。この粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して中間体１４ａ３を得て、これを次の工程にそのまま使用する。
工程２
１４ａ３（３ｇ，１５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４ｇ，２９ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を１４０℃で３時間加熱する。溶媒を真空で濃縮してからフラッシュクロマトグラフィーによって精製して中間体３ａ１−１６を得て、これを次の工程にそのまま使用する。
実施例１５：化合物２ａ１−２の製造
Figure 2016535043
フラスコ中で、アントラニル酸エステル１５ａ（Lancaster，９．５０ｇ，４１．３ミリモル）とクロロアセトニトリル（４．６８ｇ，６１．９ミリモル）を混合して、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ，２７．９ｍＬ）を撹拌下に加える。この混合物を５０℃で一晩加熱して、室温へ冷やす。ジエチルエーテルを加えて、この混合物を撹拌し、音波処理して、濾過する。回収した固形物を水に取り、５Ｍ ＮａＯＨ又はＮａＨＣＯ３で塩基性にしてから、可溶化する（音波処理と激しい撹拌が必要とされる）。この溶液を撹拌下に２Ｍ ＨＣｌで再中和させる。ｐＨが約７になったとき、この懸濁液を濾紙で濾過し、水で洗浄してからヘキサンで洗浄して、２ａ１−２を得る。
実施例１６：化合物２ａ１−３の製造
Figure 2016535043
化合物２ａ１−３は、１５ａの代わりに２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチル１６ａ（Apollo）を使用すること以外は、実施例１５に記載した手順に類似したやり方で製造する。
実施例１７：化合物２ａ１−４の製造
Figure 2016535043
化合物２ａ１−４は、１５ａに換えて２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル１７ａ（アルドリッチ）を使用すること以外は、実施例１５に記載した手順に類似したやり方で製造する。
実施例１８：化合物２ａ１−５の製造
Figure 2016535043
化合物２ａ１−５は、１５ａに換えて２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル１８ａ（Lancaster）を用いること以外は、実施例１５に記載した手順に類似したやり方で製造する。
実施例１９：化合物２ａ１−６の製造
Figure 2016535043
フラスコ中で、アントラニル酸エステル１９ａ（Lancaster，１２．０ｇ，６４．７ミリモル）とクロロアセトニトリル（６．３５ｇ，８４．０ミリモル）を混合して、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ，４３．６ｍＬ）を撹拌下に加える。この混合物を５０℃で一晩加熱して、室温へ冷やす。溶媒を真空で除去し、残渣を水に懸濁させて、この混合物を音波処理する。この固形物を濾過し、水で数回洗浄して、生じる生成物を高真空下に乾燥させて、２ａ１−６を得る。
実施例２０：化合物２ａ１−７の製造
Figure 2016535043
工程１
２−アミノ−６−クロロ安息香酸２０ａ（アルドリッチ、５ｇ；２９ミリモル）をトルエン／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／（１０ｍＬ）に溶かして、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ；１６ｍＬ）を室温で加える。この溶液を室温で３０分間撹拌して、数滴のＡｃＯＨでクエンチする。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、２０ｂを得る。
工程２
フラスコ中で、アントラニル酸エステル２０ｂ（Lancaster，３．４４ｇ，１８．５ミリモル）とクロロアセトニトリル（１．６５ｍｌ，２５．９ミリモル）を混合して、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ，１２．５ｍＬ）を撹拌下に加える。この混合物を５０℃で一晩加熱して、室温へ冷やす。溶媒を真空で除去し、残渣を水に懸濁させて、この混合物を音波処理する。この固形物を濾過し、水で数回洗浄して、生成物を高真空下に乾燥させて、２ａ１−７を得る。
実施例２１：化合物２ａ１−８の製造
Figure 2016535043
フラスコ中で、アントラニル酸エステル２１ａ（Combi-Blocks，５．００ｇ，２６．９ミリモル）とクロロアセトニトリル（２．３８ｍｌ，３７．５ミリモル）を混合して、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ，１８．２ｍＬ）を撹拌下に加える。この混合物を５０℃で一晩加熱して、室温へ冷やす。溶媒を真空で除去し、残渣を水に懸濁させて、この混合物を音波処理する。この固形物を濾過し、水に続いてＥｔ２Ｏで数回洗浄し、生成物を高真空下に乾燥させて、２ａ１−８を得る。
実施例２２：化合物１ａ１−２の製造
Figure 2016535043
中間体２ａ１−６（９０１ｍｇ，３．９３ミリモル）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶かす。２，６−ルチジン（９７８μｌ，８．４０ミリモル）と塩化ホスホリル（９００μｌ，９．８３ミリモル）を連続して加える。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱（還流）する。この反応混合物を減圧下に濃縮する。残渣をＤＣＭに取って、水で洗浄する。この水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させる。この手順により、中間体１ａ１−２を得た。
実施例２３：化合物３ａ１−３０の製造
Figure 2016535043
工程１
Ｎ−アセチルアミノ酢酸２３ａ（アルドリッチ，５０２ｍｇ，３．６７ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．４０ｍＬ，３．６７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ−１５℃でクロロギ酸イソブチル（アルドリッチ，０．４１ｍＬ，３．６７ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、２−アミノベンズアミド２３ｃ（アルドリッチ，５００ｍｇ，３．６７ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において１２０℃で２０分の間加熱する。ＮａＯＥｔ（Lancaster，４ｍＬ，ＥｔＯＨ中２１％）を加えて、この混合物をマイクロ波において１２０℃で１０分間加熱する。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濾過してヘキサンで濯いで、中間体２３ｄを得る。
工程２
密封管中で、ＰＰＡ（３．０ｇ）とキシレン（１０ｍＬ）を１２０℃で加熱して、中間体２３ｄ（４４０ｍｇ，２．０３ミリモル）を加える。この管を密封して、１２０℃で一晩加熱する。キシレン相を除去して、残渣をトルエンで洗浄する。生じる固形物をＨ２Ｏに溶かして、沈殿生成までＮａＯＨ（１０Ｎ）を加える。この懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏで濯いで乾燥させて、化合物３ａ１−３０を得る。
実施例２４：化合物３ａ１−３１の製造
Figure 2016535043
工程１
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸２４ａ（Bachem，６９５ｍｇ，３．６７ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．４０ｍＬ，３．６７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ−１５℃でクロロギ酸イソブチル（アルドリッチ，０．４１ｍＬ，３．６７ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、２−アミノベンズアミド２３ｃ（アルドリッチ，５００ｍｇ，３．６７ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において１２０℃で２０分間加熱する。ＮａＯＥｔ（Lancaster，４ｍＬ，ＥｔＯＨ中２１％）を加えて、この混合物をマイクロ波において１２０℃で１０分間加熱する。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濾過してヘキサンで濯いで、中間体２４ｃを得る。
工程２
中間体２４ｃ（３５０ｍｇ，１．２１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（３ｍＬ）を加えて、この溶液を室温で１５分の間撹拌する。この混合物を濃縮し、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ，１４．３ミリモル）とギ酸エチル（１０ｍＬ，１２３モル）を加えて、この溶液を一晩還流させる。この混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで摩砕して濾過して、中間体２４ｄを得る。
工程３
密封管中で、ＰＰＡ（２．０ｇ）とキシレン（５ｍＬ）を１２０℃で加熱して、中間体２４ｄ（１７８ｍｇ，０．８１９ミリモル）を加える。この管を密封して、１２０℃で一晩加熱する。キシレン相を除去して、残渣をトルエンで洗浄する。生じる残渣をＨ２Ｏに溶かして、沈殿生成までＮａＯＨ（１０Ｎ）を加える。入手した残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３ａ１−３１を得る。
実施例２５：化合物３ａ１−３２の製造
Figure 2016535043
２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル２５ａ（Bio-Blocks，３．５ｇ，１６．１ミリモル）の濃ＨＣｌ（２６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を４時間還流させる。この反応混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈する。氷水を加えて、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にする（ｐＨが９．０に達するまで）。この化合物を酢酸エチルで抽出して、この有機層を分離させて、塩水で洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。入手した固形物をＥｔＯＨで洗浄し、濾過して乾燥させて、化合物３ａ１−３２を得る。
実施例２６：化合物３ａ１−３３の製造
Figure 2016535043
１−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン２６ａ（JW-Pharmlab，５．０ｇ，３０．２ミリモル）へシアノ酢酸エチル（６．８ｇ，６０．４ミリモル）と酢酸アンモニウム（１１．７ｇ，１５１．２ミリモル）を加えて、還流下に５時間加熱する。この反応混合物を冷やし；この沈殿を濾過して取ってＥｔＯＨで洗浄して、化合物３ａ１−３３を得る。
実施例２７：化合物３ａ１−３４の製造
Figure 2016535043
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド２７ａ（アルドリッチ、１．０ｇ，６．４３ミリモル）のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）溶液をピペリジン（０．３２ｍＬ，３．２１ミリモル）で、次いでシアノ酢酸エチル（Pfaltz-Bauer，２．０５ｍＬ，１９．３ミリモル）で処理する。この混合物を１００℃で１５分間加熱すると、その後で固形物が沈殿する。この混合物を室温へ冷やしてから濾過してＥｔＯＨで洗浄して、化合物３ａ１−３４を得る。
実施例２８：化合物３ａ１−３５の製造
Figure 2016535043
工程１
３−アミノオキセタン２８ｂ（２．０ｇ，２７．４ミリモル、アルドリッチ）、４−メトキシ−３−ニトロピリジン２８ａ（８．４３ｇ，５４．７ミリモル、Combi-Blocks）、及びジイソプロピルエチルアミン（７．１４ｍＬ，４１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を密封管中で１６時間加熱する。この混合物を室温へ冷やして、減圧下に半量まで濃縮してから、０℃へ冷やす。生じる沈殿を濾過してヘキサンで摩砕して、化合物２８ｃを得る。
工程２
中間体２８ｃ（２．６０ｇ，１３．３ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で５％パラジウム担持カーボン（０．８０ｇ）の存在下に４０ｐｓｉで２．５時間、室温で水素化する。この混合物をセライトに通して濾過して、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、化合物２８ｄを得る。
工程３
２８ｄ（１．０ｇ，６．０５ミリモル）の無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液へ固体の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４７ｇ，９．０７ミリモル）を室温でＮ２下に加える。この混合物を還流で１．５時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして、水（２０ｍＬ）で洗浄する。水相をＤＣＭで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過と溶媒の減圧下での蒸発の後で、残渣を Biotage システム（５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜３０：７０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３ａ１−３５を得る。
実施例２９：化合物３ａ１−３６の製造
Figure 2016535043
中間体３ａ１−３６は、出発材料として（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン（Small-Mol）２９ｂを２８ｂの代わりに使用して、化合物３ａ１−３５（実施例２８）について記載した手順に類似したやり方で作製する。
実施例３０：化合物３ａ１−３７の製造
Figure 2016535043
中間体３ａ１−３７は、出発材料として（Ｒ）−３−アミノテトラヒドロフラン（Small-Mol）３０ａを２８ｂの代わりに使用して、化合物３ａ１−３５（実施例２８）について記載した手順に類似したやり方で作製する。
実施例３１：化合物３ａ１−３８の製造
Figure 2016535043
中間体３ａ１−３８は、出発材料として４−アミノテトラヒドロフラン（Combi-Blocks）３１ａを２８ｂの代わりに使用して、化合物３ａ１−３５（実施例２８）について記載した手順に類似したやり方で作製する。
実施例３２：化合物３ａ１−３９の製造
Figure 2016535043
中間体３ａ１−３９は、出発材料として１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン３２ａ（Intermed）を２８ｂの代わりに使用して、化合物３ａ１−３５（実施例２８）について記載した手順に類似したやり方で作製する。
実施例３３：化合物１０３８の製造
Figure 2016535043
化合物１０３２（４０ｍｇ，０．０８１ミリモル）、シアン化亜鉛（２０ｍｇ，０．１７０ミリモル）、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）をＤＭＡ（０．８０ｍＬ）に溶かす。この反応混合物を音波処理下にアルゴンで１０分間脱気してから、マイクロ波照射を使用して、１２５℃まで３０分間、撹拌しながら加熱する。この反応混合物を酢酸で希釈して、分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。純粋な画分の凍結乾燥の後で、化合物１０３８を入手する。
実施例３４：化合物１０３６の製造
Figure 2016535043
化合物１０３６は、（１０３２）を（１０３１）に換えて、実施例３３の方法を使用して製造する。
実施例３５：化合物１０７４の製造
Figure 2016535043
化合物１０７４は、（１０３２）を（１０７３）に換えて、実施例３３の方法を使用して製造する。
実施例３６：化合物１０３４の製造
Figure 2016535043
工程１
化合物１０３２（４０ｍｇ，０．０８１ミリモル）とｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Strem）（６．５ｍｇ，０．００９ミリモル）をアルゴン脱気した１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ）に懸濁させる。０℃へ冷やしたこの混合物へトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ，０．１８５ｍＬ，０．３７ミリモル）を加える。この反応混合物を撹拌しながら６０℃まで加熱する。２時間後、この反応物を酢酸：ＭｅＯＨの１：１混合物でクエンチして、分取用ＨＰＬＣによって直に精製する。純粋な画分の凍結乾燥の後で、化合物１０３４を入手する。
実施例３７：化合物１０３７の製造
Figure 2016535043
化合物１０３７は、（１０３２）を（１０３１）に換えて、実施例３６の方法を使用して製造する。
実施例３８：化合物１０４８の製造
Figure 2016535043
化合物１０４８は、（１０３２）を（１０４７）に換えて、実施例３６の方法を使用して製造する。
実施例３９：化合物１０７５の製造
Figure 2016535043
化合物１０７５は、（１０３２）を（１０７３）に換えて、実施例３６の方法を使用して製造する。
実施例４０：化合物１０４３の製造
Figure 2016535043
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ａ（Frontier Scientific）（６２．９ｍｇ，０．３０２ミリモル）のアルゴン脱気した１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の懸濁液へ化合物１０３２（１００ｍｇ，０．２０１ミリモル）、水（０．４ｍＬ）、炭酸カリウム（８３．５ｍｇ，０．６０４ミリモル）、及びフッ化セシウム（９１．８ｍｇ，０．６０４ミリモル）を加える。二塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）：ジクロロメタン付加物（Strem）（１６．５ｍｇ，０．０２０ミリモル）を加えて、この反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、１２５℃まで３０分間、撹拌しながら加熱する。この有機相をバイアルへ移して、酢酸（１ｍＬ）を加える。分取用ＨＰＬＣを使用して、この生成物を精製する。純粋な画分の凍結乾燥の後で、化合物１０４３を入手する。
実施例４１：化合物１０３９の製造
Figure 2016535043
化合物１０３９は、（１０３２）を（１０３１）に換えて、実施例４０の方法を使用して製造する。
実施例４２：化合物１０４０の製造
Figure 2016535043
化合物１０４０は、（１０３２）を（１０３１）に換えて、そして１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ａを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール４２ａ（Frontier Scientific）に換えて、実施例４０の方法を使用して製造する。
実施例４３：化合物１０４１の製造
Figure 2016535043
化合物１０４１は、（１０３２）を（１０３１）に換えて、そして１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ａを３−ピリジンボロン酸４３ａ（アルドリッチ）に換えて、実施例４０の方法を使用して製造する。
実施例４４：化合物１０４４の製造
Figure 2016535043
化合物１０４４は、（１０３２）を（１０７３）に換えて、実施例４０の方法を使用して製造する。
実施例４５：化合物１０４５の製造
Figure 2016535043
化合物１０４５は、（１０３２）を（１０７３）に換えて、そして１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ａを３−ピリジンボロン酸４３ａ（アルドリッチ）に換えて、実施例４０の方法を使用して製造する。
実施例４６：化合物１０４２の製造
Figure 2016535043
化合物１０３１（４０ｍｇ，０．０８１ミリモル）、１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール４６ａ（アルドリッチ）（３７．４ｍｇ，０．１０１ミリモル）、及び二塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）：ジクロロメタン付加物（６．６ｍｇ，０．００８ミリモル）をＤＭＦ（０．９８ｍＬ）に溶かす。この反応混合物をアルゴンで脱気してから、マイクロ波照射を使用して、１２５℃まで１５分間、撹拌しながら加熱する。この反応混合物を酢酸で希釈して、分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。純粋な画分の凍結乾燥の後で、化合物１０４２を入手する。
実施例４７：化合物１０４６の製造
Figure 2016535043
化合物１０４６は、（１０３１）を（１０７３）に換えて、実施例４６の方法を使用して製造する。
実施例４８：化合物１０４９の製造
Figure 2016535043
化合物１０４９は、１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール４６ａを５−トリブチルスタンニルチアゾール４８ａ（Synthonix）に換えて、実施例４６の方法を使用して製造する。
実施例４９：化合物１０５０の製造
Figure 2016535043
化合物１０５０は、１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール４６ａを４−トリブチルスタンニルチアゾール４９ａ（Synthonix）に換えて、実施例４６の方法を使用して製造する。
実施例５０：化合物１０５１の製造
Figure 2016535043
化合物１０５１は、１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール４６ａを２−トリブチルスタンニルピラジン５０ａ（アルドリッチ）に換えて、実施例４６の方法を使用して製造する。
実施例５１：化合物１００７と化合物１００８の製造
Figure 2016535043
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（Bioblocks，３５ｍｇ，０．１６４ミリモル）のｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）懸濁液へ２−メチル−プロパン−１−オール（６１ｍｇ，０．８２１ミリモル）に続いてＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ，０．３２８ミリモル）を加えて、この反応混合物を７５℃で１時間撹拌する。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得る。環式尿素３ａ１−３（２９ｍｇ，０．１６４ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．０１３ｍＬ，１２．７Ｎ）を加える。この溶液を室温で１０分間撹拌して、先に入手した残渣をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の溶液として加える。生じる混合物を室温で一晩撹拌し、ＡｃＯＨで酸性化して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１００７と化合物１００８を得る。
実施例５２：化合物１０６２の製造
Figure 2016535043
化合物１０３３（８０ｍｇ，０．１８３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やして、ｍ−ＣＰＢＡ（８０重量％，３９．４ｍｇ，０．１８３モル）を加える。この反応混合物を１６時間撹拌する。揮発物質を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をＭｅＯＨに溶かす。この生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製する。純粋な画分の凍結乾燥の後で、化合物１０６２を入手する。
実施例５３：化合物１１０４の製造
Figure 2016535043
化合物１１０４は、（１０３３）を（１０６１）に換えて、実施例５２の方法を使用して製造する。
実施例５４：化合物１０５２の製造
Figure 2016535043
化合物１０５２は、（１０３３）を（１０７２）に換えて、実施例５２の方法を使用して製造する。
実施例５５：化合物１０６４の製造
Figure 2016535043
工程１
化合物２ａ３−１９（６０ｍｇ，０．１８３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やして、ｍ−ＣＰＢＡ（８０重量％，４４．９ｍｇ，０．２０８モル）を加える。この反応混合物を２時間撹拌してから、固体のチオ硫酸ナトリウムでクエンチする。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とＤＣＭを加える。この混合物を振り混ぜて、分配後、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物５５ａを得る。
工程２
化合物１０６４は、中間体５５ａと３ａ１−３を出発材料として使用して、一般手順Ｃに従って製造する。分取用ＨＰＬＣを使用する精製と凍結乾燥によって、（１０６４）を得る。
実施例５６：化合物１０６５の製造
Figure 2016535043
工程１
中間体５６ａは、工程１において０．２０８ミリモルではなくて０．４１６ミリモルのｍ−ＣＰＢＡを使用して、実施例５５に従って製造する。
工程２
化合物１０６５は、中間体５６ａと３ａ１−３を出発材料として使用して、一般手順Ｃに従って製造する。分取用ＨＰＬＣを使用する精製と凍結乾燥によって、化合物１０６５を得る。
実施例５７：化合物１０８９の製造
Figure 2016535043
工程１
中間体１ａ１−２（８０ｍｇ，０．３２３ｍｇ）と３−メルカプト−１−プロパノール（３２．７ｍｇ，０．３５６ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かす。炭酸セシウム（２１０ｍｇ，０．６４６ミリモル）を加えて、この反応混合物を４５℃で２時間撹拌する。この混合物へ重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、ＥｔＯＡｃでの抽出を２回実施する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、５７ａを得る。
工程２
化合物１０８９は、中間体５７ａと３ａ１−３を出発材料として使用して、一般手順Ｃに従って製造する。分取用ＨＰＬＣを使用する精製と凍結乾燥によって、化合物１０８９を得る。
実施例５８：化合物１０８６の製造
Figure 2016535043
化合物１０８５（５０ｍｇ；０．１１１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（アルドリッチ；６５ｍｇ；０．５５ミリモル）、及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（２８．２ｍｇ；０．０５５ミリモル）を合わせて、ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かす。この反応混合物をマイクロ波において１５０℃で３０分間加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、粗生成物を得る。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０８６を得る。
実施例５９：化合物１０８７の製造
Figure 2016535043
化合物１０８５（５０ｍｇ；０．１１ミリモル）、メチルボロン酸（３９．７ｍｇ；０．６６ミリモル）、ＣｓＦ（５０ｍｇ；０．３３ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（２８．２ｍｇ；０．０５５ミリモル）を合わせて、ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かす。この反応混合物をマイクロ波装置において１５０℃で３０分間加熱する。次いで、この粗製の反応物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０８７を得る。
実施例６０：化合物１０２９の製造
Figure 2016535043
工程１
エステル：３ａ１−１３のＴＨＦ懸濁液へ０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中１．２Ｍ溶液を加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温で一晩温める。１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて、生じる混合物を１時間撹拌する。懸濁状態の固形物を濾過して、１Ｍ ＨＣｌ溶液とＥｔＯＡｃで洗浄する。これにより中間体６０ａ１を得て、これを次の工程にそのまま使用する。
工程２
試薬６０ａ１（２１ｍｇ，０．０９８ミリモル）、試薬１ａ３−１（３０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸セシウム（４０ｍｇ，０．１２３ミリモル）のＤＭＦ／水（９／１）懸濁液を８０℃で１．５時間、次いで室温で一晩撹拌する。これを質量指向性の精製によって直に精製する。この画分の蒸発によって、化合物１０２９を得る。
実施例６１：化合物１１８１の製造
Figure 2016535043
１１８２（２２ｍｇ，０．０４ミリモル）と１Ｍ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．２ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；２ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌する。この混合物を酢酸で酸性化して、減圧下に濃縮する．この混合物を逆相ＨＰＬＣカラムでの質量指向性の精製によって精製して、化合物１１８１を得る。
実施例６２：化合物１０９１の製造
Figure 2016535043
化合物１０９１は、（１０８５）を（１０９０）に換えて、実施例５８の方法を使用して製造する。
実施例６３：化合物１０９２の製造
Figure 2016535043
化合物１０９２は、（１０８５）を（１０９０）に換えて、実施例５９の方法を使用して製造する。
実施例６４：化合物１０１５の製造
Figure 2016535043
中間体４ａ２−１（４０ｍｇ，０．１１４ミリモル）、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３２ｍｇ，０．２２８ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（２９ｍｇ，０．３４７ミリモル）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，１ｍＬ）懸濁液へＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９ｍｇ，０．０１２ミリモル）を加える。この混合物をマイクロ波において１２０℃で１５分間加熱する。この反応混合物をＡｃＯＨで酸性化してから分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、化合物１０１５を得る。
実施例６５：化合物１０１６の製造
Figure 2016535043
中間体４ａ２−１（５０ｍｇ，０．１４２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へブト−３−イン−１−オール（１０ｍｇ，０．１４２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４３ｍｇ，０．４２５ミリモル）に続いてＣｕＩ（２．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）とｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１４ミリモル）を加える。生じる混合物をマイクロ波において１１５℃で１０分間加熱する。生じる溶液を、分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。入手した中間体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶かして、５％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。この系をＨ２でパージして、室温で２時間撹拌する。生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０１６を得る。
実施例６６：化合物１０１８の製造
Figure 2016535043
工程１
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン１ａ１−１（Bioblocks，１００ｍｇ，０．４６９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ３−メチル−ブト−１−イン（０．０３２ｍＬ，０．４６９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１４２ｍｇ，１．４１１ミリモル）に続いてＣｕＩ（８．９ｍｇ，０．０４７ミリモル）とｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ，０．０４７ミリモル）を加える。生じる混合物をマイクロ波において９５℃で１０分間加熱する。生じる溶液を濾過して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体６６ａを得る。
工程２
尿素４ａ１−１（８２ｍｇ，０．４６８ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．０７５ｍＬ，１２．７Ｎ）を加える。この反応物を室温で撹拌して、この混合物へ中間体６６ａ（１１５ｍｇ，０．４６８ミリモル）を固形物として加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈する。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。この有機層を合わせ、水、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮する。ヘキサン中２０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを使用して、中間体６６ｂを得る。
工程３
中間体６６ｂ（１００ｍｇ，０．２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かして、５％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。この系をＨ２でパージして、室温で２時間撹拌する。生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０１８を得る。
実施例６７：化合物１００２の製造
Figure 2016535043
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン１ａ１−１（Bioblocks，３５ｍｇ，０．１６４ミリモル）のｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）懸濁液へ１，３−プロパンジオール（１３ｍｇ，０．１６４ミリモル）に続いてＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ，０．３２８ミリモル）を加えて、この反応混合物を７５℃で１時間撹拌する。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得る。環式尿素３ａ１−３（２９ｍｇ，０．１６４ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．０１３ｍＬ，１２．７Ｎ）を加える。この溶液を室温で１０分間撹拌して、先に入手した残渣をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の溶液として加える。生じる混合物を室温で一晩撹拌し、ＡｃＯＨで酸性化して分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１００２を得る。
各化合物の保持時間（ｔＲ）は、実施例に記載した標準的な分析用ＨＰＬＣ又はＵＰＬＣ条件を使用して測定する。当業者によく知られているように、保持時間値は、具体的な測定条件に敏感である。故に、溶媒、流速、線形勾配、等の同一条件を使用しても、保持時間値は、例えば、異なるＨＰＬＣ又はＵＰＬＣ機器で測定されるときに変動する場合がある。同じ機器で測定されるときでも、その数値は、例えば、異なる個別のＨＰＬＣ又はＵＰＬＣカラムを使用して測定するとき、又は同じ機器と同じ個別カラムで測定されるときでも、変動する場合があり、その値は、例えば、異なる時間で採った個々の測定値の間で変動する場合もある。
Figure 2016535043
Figure 2016535043
Figure 2016535043
実施例Ａ：ＲＳＶ細胞変性効果
本発明の化合物について、最初は、不死化細胞とＲＳＶの実験室株（Long）を使用する細胞変性効果（ＣＰＥ）ベースのウイルス複製アッセイにおいて試験する。このアッセイでは、ウイルス複製を阻害する化合物の能力について評価する。
手順：
３８４ウェルの黒クリアボトムプレート（Greiner Bio-One）のウェルに付き２，５００個のＨＥｐ−２細胞（ATCC）を２０μＬのアッセイ培地（２％熱不活性化胎仔ウシ血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭと規定される）に播種することによって、アッセイプレートを調製する。アッセイプレートを、５％ ＣＯ２を含有するインキュベータにおいて３７℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物のＤＭＳＯでの１０点系列希釈液を調製する。引き続き、化合物をアッセイ培地で希釈して、２０μＬの希釈化合物（１．５％ ＤＭＳＯを含有する）を抗ウイルス活性評価用のアッセイプレートへ移す。
ＣＰＥアッセイでは、アッセイ培地で希釈した２０μＬのＲＳＶ Long（ATCC）を使用して、０．０１５のＭＯＩで細胞を感染させる。ＤＭＳＯ濃度は、陰性対照と陽性対照を含めて、アッセイプレート全体で一定である。このアッセイプレートを、５％ ＣＯ２を含有するインキュベーションベータにおいて３７℃で３日間インキュベートする。１０μＬの CellTiter-Glo （プロメガ）を添加して、細胞生存度について評価する。EnVision プレートリーダー（パーキンエルマー）を使用して、蛍光を測定する。ＣＰＥアッセイからの生データを使用して、ＥＣ５０値をそれぞれ算出する。
本発明の全化合物、即ち、化合物１００１〜化合物１２２２について、実施例Ａに記載されるアッセイで試験する。実施例Ａのアッセイで試験した化合物は、ＥＣ５０値を１０μＭ以下の範囲に示した。代表的なデータを下記に示す：
Figure 2016535043
本明細書において引用したすべての特許、特許出願、及び公開公報が含まれる、それぞれの文献は、そのそれぞれが個別に組み込まれるように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明に対してある種の変更又は修飾をなし得ること、そしてこれらの等価物も、本出願の付帯の特許請求項によって規定される本発明の範囲内にあることを理解されよう。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016535043
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｒ１Ａ、オキソ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、８〜１４員の複素環又はヘテロアリールであり；
    Ｒ１Ａは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−ＳＯ２Ｒ１Ｂからなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基でモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
    Ｒ１Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２Ａであり；
    Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
    又はここでＲ２ＡとＲ３は、それらが付くＮと一緒に連結して、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい複素環を形成する；
    Ｒ３Ａは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯＲ３Ｂ、−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ３Ｂ、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｂ、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３Ｂ、及びＲ３Ｂ（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ３Ｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、及びＲ４ａからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ４ａは、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここでそれぞれの前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、（Ｃ１−６）アルキルでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい；
    ｎは、０、１、２又は３である］の化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は互変異性体、又はそれらの塩。
  2. Ｒ１が、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルでモノ又はジ置換されていてもよい９〜１４員の複素環又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、
    Figure 2016535043
     からなる群より選択される９〜１４員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルでモノ又はジ置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−、又は−ＮＲ２Ａであり；
    Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよく；
    Ｒ３Ａは、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ２が−Ｏ−又は−ＮＲ２Ａであり；
    Ｒ２Ａは、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３が、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ３Ａでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよく；
    Ｒ３Ａは、ハロ、オキソ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、及びＲ４ａからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ４ａは、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここでそれぞれの前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、（Ｃ１−６）アルキルでモノ、ジ、又はトリ置換されていてもよい、請求項１又は請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）ハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. ｎが０又は１である、請求項１又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. ｎが０である、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 医薬品としての、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. 請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
  12. 請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
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