CN105683190A - 基于喹唑啉的呼吸道合胞病毒抑制剂 - Google Patents

基于喹唑啉的呼吸道合胞病毒抑制剂 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和n在本文中定义，用作RSV的抑制剂。

Description

基于喹唑啉的呼吸道合胞病毒抑制剂
发明领域
本发明涉及喹唑啉类似物及其作为呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂的用途，包含这样的类似物的药物组合物，和使用这些类似物治疗和预防RSV感染的方法。
发明背景
在全球，每年RSV导致的死亡率估计超过160,000，并且RSV感染的临床负担与流感的临床负担相当(Bourgeois等人,2009；Boyce等人,2000；Hall等人,2009；Stockman等人,2012)。RSV的流行季节从深秋延伸到早春。处于不良结果的风险中的主要群体是年龄5岁以下的儿童、免疫低下的患者和老年人，特别是住院或具有慢性潜在疾病的那些(Hall等人,2009；Falsey等人,2005)。除了支持性护理以外，对于RSV感染通常没有可用的治疗。已批准吸入的利巴韦林用于实验室诊断的RSV感染的治疗，但由于其有限的效果、给予的复杂性和对患者和工作人员的潜在的致突变性，其仅给予一些骨髓移植和免疫低下的患者。由于缺乏对RSV感染的有效治疗以及RSV发病率和/或死亡率在高危人群中的意义，引入有效的RSV剂将被认为是在这些患者的护理中的重大突破。
发明概述
本发明提供一系列新化合物，其显示对RSV复制的抑制活性。
对本领域技术人员而言，由以下描述和实例产生本发明的另外的目的。
本发明的一个方面提供了由式(I)表示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：
其中
R1为任选地被取代基取代1至4次的8-14元杂环或杂芳基，所述取代基各自独立地选自R1A、氧代基、卤素、-CN、(C1-6)卤代烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)-O-(C1-6)烷基；
R1A为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被取代基单取代、二取代或三取代，所述取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-CN、NH2、-N(H)R1B、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-R1B、-C(＝O)-(C1-6)烷基-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-O-R1B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R1B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-SO2(C1-6)卤烷基或-SO2R1B；
R1B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R2为(C1-6)烷基、-O-、-S-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、-(C1-6)烷基-芳基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
或其中R2A和R3与其连接的N连接在一起，以形成任选地被R3A单取代、二取代或三取代的杂环；
R3A各自独立地选自卤素、氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基(任选地被-OH取代)、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-R3B、-C(＝O)-O-R3B、-S-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-N(H)R3B、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SOR3B、-SO2R3B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R3B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2R3B、-SO2-NH-C(＝O)R3B、-NH2、-N(H)R3B、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)R3B、-NH-C(＝O)O-R3B、-C(＝O)-R3B和R3B(任选地被(C1-6)烷基取代)；
R3B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-6)烷基)(C3-7)环烷基、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基和R4a；
R4a为-(C1-6)烷基-杂环基、-(C1-6)烷基-杂芳基、杂环基或杂芳基、其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被(C1-6)烷基单取代、二取代或三取代；
n为0、1、2或3；
或其盐。
本发明的另一个方面提供了作为药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的范围内还有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人类RSV感染的药物的用途。
包含式(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物包括在本发明的范围内。
根据该实施方案的又一个方面，根据本发明的药物组合物还包括治疗有效量的至少一种其他抗病毒剂。
本发明还提供了如上所述的药物组合物用于治疗患上感染或处于患上感染的风险中的人类的RSV感染。
本发明的另一个方面涉及通过单独给予人类抗-RSV病毒有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或上述组合物，或与至少一种其他抗病毒剂组合同时或分别给予，治疗或预防人类RSV感染的方法。
本发明的另一个方面涉及制品，所述制品包括有效治疗RSV感染的组合物；和包装材料，其包括显示组合物可以用于治疗RSV引起的感染的标记；其中所述组合物包含根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个方面涉及抑制RSV复制的方法，其包括在抑制RSV的复制的条件下将病毒暴露到有效量的式(I)的化合物或其盐。
进一步包括在本发明的范围内的是式(I)的化合物或其盐抑制RSV的复制的用途。
优选实施方案的详述
定义
本文未具体定义的术语应给予本领域技术人员根据本发明的公开内容和上下文将给予其的含义。然而，如在说明书中使用的，除非有相反规定，否则以下术语具有指定的含义并附上以下规定。在以下定义的基、基团或部分中，碳原子的数量通常在基团前指定，例如，C1-6-烷基是指具有1至6个碳原子的烷基或烷基基团。一般地，对于包括两个或多个亚基的基团，首先命名的亚基是基团连接点，例如，取代基“-C1-3-烷基-芳基”是指连接到C1-3-烷基的芳基，其中C1-3-烷基连接到核。除非另有具体说明，否则对于包含两个或多个亚基的基团，取代基可以连接到任一亚基。
如果本发明的化合物以化学名的形式和作为化学式描述，则在任何有差异的情况下，将以化学式为准。星号或标识“----”可以用于子式中以表示连接到如定义的核分子的键。
除非具体指示，否则在整个说明书和所附权利要求中，给定的化学式或化学名将包括互变异构体及其所有立体、光学和几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体、阿托异构体)和外消旋体，以及单独的对映异构体的不同比例的混合物、非对映异构体的混合物、或其中该异构体和对映异构体存在于其中的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐和其溶剂化物，例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
本领域技术人员将知道如何分离、富集或选择性制备本发明的化合物的对映异构体。纯立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，或期望的对映异构过量(ee)或对映异构纯的混合物的制备通过本领域技术人员已知的(a)分离或拆分对映异构体，或(b)对映选择性合成，或其组合的许多方法中的一种或多种实现。这些拆分方法通常依赖于手性识别并且包括但不限于使用手性固定相的色谱、对映选择性主体客体配位、使用手性助剂拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分或自发对映选择性结晶。这样的方法一般地公开于ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(2ndEd.),G.Subramanian(ed.),Wiley-VCH,2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,ChiralChromatography,JohnWiley&Sons,1999；和SatinderAhuja,ChiralSeparationsbyChromatography,Am.Chem.Soc.,2000中。此外，有同样熟知的用于对映异构过量或对映异构纯度的定量方法，包括但不限于GC、HPLC、CE或NMR，以及用于绝对构型的归属和确证的方法，包括但不限于CD、ORD、X射线晶体分析或NMR。
术语“卤素”一般地指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”，其中n为2至n的整数，单独或与另一个基团组合，指具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃。例如，术语C1-3-烷基包含基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-和H3C-CH(CH3)-。
如本文所使用的术语“碳环基”或“碳环”，单独或与另一个基团组合，指由3至14个碳原子组成的单环、双环或三环结构。术语“碳环基”或“碳环”是指完全饱和的芳族环系和部分饱和的环系。术语“碳环基”或“碳环”包括稠环、桥环和螺环体系。
术语“C3-n-环烷基”，其中n为4至n的整数，单独或与另一个基团组合，指具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链烃基团。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文使用的术语“芳基”，单独或与另一个基团组合，指包含6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可以进一步稠合到至少一个其他的5-或6-元碳环基团，该5-或6-元碳环基团可以是芳族的、饱和的或不饱和的。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
术语“杂环基”或“杂环”是指由3至14个环原子组成的饱和或不饱和单环或多环环系，其包括包含一个或多个杂原子的芳族环系，其中杂原子均不是芳环的部分，所述杂原子选自N、O或S(O)r，其中r＝0、1或2。术语“杂环基”或“杂环”旨在包括所有可能的异构形式。“杂环基”可以任选地被取代基取代，例如被氧代部分取代。因此，术语“杂环基”或“杂环基”包括以下示例性结构，其不被描绘为基团，因为每种形式可以通过共价键连接到任何原子，只要保持适宜的价态即可：
因此，被氧代部分取代的“杂环基”包括以下示例性结构，其不被描绘为基团，因为每种形式可以通过共价键连接到任何原子，只要保持适宜的价态即可：
术语“杂芳基”是指由5至14个环原子组成的包含一个或多个杂原子的单或多环环系，其中至少一个杂原子是芳环的部分，所述杂原子选自N、O或S(O)r，其中r＝0、1或2。术语“杂芳基”旨在包括所有可能的异构形式。“杂芳基”可以任选地被取代基取代，例如，被氧代部分取代。因此，术语“杂芳基”包括以下示例性结构，其不被描绘为基团，因为每种形式可以通过共价键连接到任何原子，只要保持适宜的价态即可：
因此，被氧代部分取代的“杂芳基”包括以下示例性结构，其不被描绘为基团，因为每种形式可以通过共价键连接到任何原子，只要保持适宜的价态即可：
以上给出的许多术语可以在化学式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下彼此独立地具有以上给出的含义之一。
如本文所使用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。例如，所述盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐(ethanedisulfonate)、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海巴明、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、铵、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。另外的药学上可接受的盐可以用源自金属的阳离子，如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等形成。(也参见Pharmaceuticalsalts,Birge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这样的盐可以通过在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适宜的碱或酸反应制备。
除以上提及的那些之外，例如用于纯化或分离本发明的化合物的其它酸的盐也包括本发明的部分。
如本文所使用，术语“治疗”是指给予根据本发明的化合物或组合物以缓解或消除RSV疾病的症状和/或降低患者的病毒载量。
如本文所使用，术语“预防”是指在个体暴露于病毒后，但在疾病症状出现前和/或在检测病毒前，给予根据本发明的化合物或组合物以防止疾病症状出现。
术语“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量，当给予需要其的患者该量时足以实现对化合物的效用所针对的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引发组织系统或研究者或临床医生寻找的患者的生物学或医学应答。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据这样的因素变化，所述因素如化合物及其生物学活性，用于给予的组合物，给予时间，给予途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，所治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重性，与本发明的化合物组合使用或同时使用的药物，和患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。这样的治疗有效量可以由本领域普通技术人员考虑其自身知识、技术水平和本发明的公开内容常规地确定。
进一步的实施方案
在以下实施方案中，详细描述了根据本发明的式(I)的化合物的基团和取代基。
以下任何和每个定义可以彼此组合。
R1：
R1-A：R1为任选地被取代基取代1至4次的8-14元杂环或杂芳基，所述取代基各自独立地选自R1A、氧代基、卤素、-CN、(C1-6)卤代烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)-O-(C1-6)烷基；
R1A为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代基单取代、二取代或三取代，所述取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-CN、NH2、-N(H)R1B、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-R1B、-C(＝O)-(C1-6)烷基-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-O-R1B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R1B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-SO2(C1-6)卤代烷基或-SO2R1B；
R1B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
R1-B：R1为9至14元杂环或杂芳基，其任选地被氧代基、(C1-6)烷基、卤素、-CN、(C1-6)卤烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基单取代或二取代。
R1-C：R1为9至14元杂环或杂芳基，其选自
其中所述杂芳基和杂环基任选地被(C1-6)烷基、卤素、-CN、(C1-6)卤烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基单取代或二取代。
R2/R3：
R2/R3-A：R2为(C1-6)烷基、-O-、-S-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、-(C1-6)烷基-芳基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
或其中R2A和R3与其连接的N连接在一起，以形成任选地被R3A单取代、二取代或三取代的杂环；
R3A各自独立地选自卤素、氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基(任选地被-OH取代)、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-R3B、-C(＝O)-O-R3B、-S-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-N(H)R3B、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SOR3B、-SO2R3B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R3B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2R3B、-SO2-NH-C(＝O)R3B、-NH2、-N(H)R3B、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)R3B、-NH-C(＝O)O-R3B、-C(＝O)-R3B和R3B(任选地被(C1-6)烷基取代)；
R3B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
R2/R3-B：R2为(C1-6)烷基、-O-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、-(C1-6)烷基-芳基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
R3A各自独立地选自卤素、氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基(任选地被-OH取代)、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基、杂环基(任选地被(C1-6)烷基取代)和杂芳基(任选地被(C1-6)烷基取代)。
R2/R3-C：R2为-O-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
R3A各自独立地选自卤素、-氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基、杂环基(任选地被(C1-6)烷基取代)和杂芳基(任选地被(C1-6)烷基取代)。
R4：
R4-A：R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-6)烷基)(C3-7)环烷基、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基和R4a；
R4a为-(C1-6)烷基-杂环基、-(C1-6)烷基-杂芳基、杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被(C1-6)烷基单取代、二取代或三取代。
R4-B：R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤烷基和R4a；
R4a为杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被(C1-6)烷基单取代、二取代或三取代。
R4-C：R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C1-6)卤代烷基。
n：
n-A：n为0、1、2或3。
n-B：n为0或1。
n-C：n为0。
本发明的优选的亚属实施方案的实例阐述在下表中，其中每个实施方案的每个取代基根据以上阐述的定义来定义：
实施方案 R1 R2/R3 R4 n
E-1 R1-C R2/R3-C R4-C n-C
E-2 R1-B R2/R3-B R4-B n-B
E-3 R1-A R2/R3-B R4-B n-A
E-4 R1-C R2/R3-B R4-B n-A
E-5 R1-B R2/R3-A R4-B n-B
根据本发明的最优选的化合物的实例为本发明的每个单一化合物，即，化合物1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1121、1122、1123、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1170、1171、1172、1173、1174、1175、1176、1177、1178、1179、1180、1181、1182、1183、1184、1185、1186、1187、1188、1189、1190、1191、1192、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1208、1209、1210、1211、1212、1213、1214、1215、1216、1217、1218、1219、1220、1221和1222。
药物组合物
用于给予本发明的化合物的适合的制剂将对于本领域普通技术人员是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、囊剂、注射剂、吸入剂和粉末等。药学活性化合物(多种药物活性化合物)的含量应在作为整体的组合物的0.05至90wt.-％，优选为0.1至50wt.-％的范围内。
可以例如通过将本发明的一种或多种化合物与已知的赋形剂混合来获得适合的片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、粘合剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂和/或润滑剂。片剂还可以由若干层组成。
可以例如通过以溶液、干粉或混悬剂的形式给予本发明的一种或多种化合物来获得适合的吸入剂。本发明的化合物可以通过以雾化或气雾化剂量吸入给予。
每天可施用的本发明的化合物的剂量范围通常为0.01至100mg/kg体重，优选为0.1至50mg/kg体重。每个剂量单位可以便利地包含5％至95％的活性化合物(w/w)。优选地，这样的制剂包含20％至80％的活性化合物。
实际的药学有效量或治疗有效剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重，给予途径和疾病的严重程度。在任何情况下，将在剂量下并以能够基于患者的独特病症递送药学有效量的方式给予所述组合。
组合治疗
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，化合物和另外的药剂两者应以单药疗法方案中通常给予的剂量的约10至100％，更优选为约10至80％的剂量水平存在。因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物另外包含一种或多种抗病毒剂。
考虑用于这样的组合疗法的抗病毒剂包括有效抑制人类的病毒的生产和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰病毒在人类中生产和/或复制必需的宿主或病毒机制的药剂。这样的药剂可以选自：RSV融合抑制剂，如MDT-637(MicroDose)、BTA-9881(Biota)；RSV聚合酶抑制剂，如ALS-8112(Alios)、ALS-8176(Alios)和Virazole(利巴韦林)；其他，如GS-5806(GileadSciences)和RSV-604(Novartis)；抗体，如(palimizumab)、(RSV-IG)、MEDI-557(MedImmune/AstraZeneca)、ALX-0171(Ablynx)、莫维珠单抗(MedImmune/AstraZeneca)；其他生物制剂，如ALN-RSV-01(Alnylam)和疫苗，如MEDI-559(MedImmune/AstraZeneca)、RSVF(Novavax)、MEDI-534(MedImmune/AstraZeneca)。
实施例
本发明的其他特征将由以下说明本发明原理的非限定性实例变得显而易见。如本领域技术人员所熟知的，当需要保护反应组分免受空气或水分时，在惰性气氛(包括但不限于氮气或氩气)中进行反应。温度以摄氏度(℃)给出。除非另有说明，溶液百分比和比例表示体积比体积的关系。用于以下实施例中的反应物可以如本文所述获得，或如果本文没有描述，其自身有市售或可以通过本领域已知的方法由市售材料制备。
类似于实施例合成本发明的所有化合物。将对技术人员显而易见的是，可以使用具有适当修改的类似合成途径，以制备本文所述的本发明的化合物。
化合物和中间体可以使用市售正相硅胶4-120gRedisepRf或Silicycle柱，根据柱尺寸以18-85mL/min的流速在254nm下通过TeledyneISCOCombiflashRf系统纯化。质谱分析可以使用流动注射分析质谱分析法或由样品组织器、PDA检测器、柱管理器、样品管理器、二元溶剂管理器和SQ检测器组成的WatersAcquityUltraperformanceLC系统记录。
在微波条件下进行的反应在配备有用于小瓶操作的RobotSixty的BiotageInitiator2.0微波合成器中进行。温度范围为40-250℃。压力范围为0-20巴并且功率范围为在2.45GHz下0-400瓦特。小瓶尺寸从0.5mL到20mL不等。溶剂吸收水平在默认状态下是高的。当适用时，具体反应时间和温度在实验部分给出。
使用以下列举的条件之一，使用Waters仪器进行制备HPLC-MS：
SunfirePrepC18柱，OBD，5μm，30x75mm，使用包含0.06％TFA的ACN/H2O梯度洗脱，60mL/min。
SunfirePrepC18柱，OBD，5μm，19x50mm，使用包含0.06％TFA的ACN/H2O梯度洗脱，30mL/min。
SunfirePrepC18柱，OBD，5μm，19x50mm，在室温或45℃下为 使用MeOH或ACN/10mM甲酸铵的H2O溶液梯度洗脱，pH3.8，30mL/min或45mL/min。
X-BridgePrepC18柱，OBD，5μm，19x50mm，在室温下为使用MeOH/10mM碳酸氢铵的H2O溶液梯度洗脱，pH10，30mL/min。
使用以下列出的条件之一，使用WatersPrep-100仪器进行SFC-MS：
2-乙基吡啶柱，30x150mm，使用CO2/MeOH或CO2/iPrOH洗脱，100mL/min。
在标准条件下使用四根柱(SunfireC18、CombiScreenODS-AQ、HSSC18或BEHC18)中的一根进行分析HPLC和UPLC-MS，以下显示具体条件：
柱:SunfireC18，3.5μm，4.6x30mm
洗脱剂A:H2O+0.06％或0.1％TFA
洗脱剂B:ACN+0.06％或0.1％TFA
梯度:线性2％B洗脱0.6min，在4.9min内从2％到50％B，在1.8min内从50％到100％B，在100％B下等度洗脱0.6min
柱:CombiScreenODS-AQ，S-5μm，12nm，4.6x50mm
洗脱剂A:H2O+0.1％TFA
洗脱剂B:ACN+0.1％TFA
梯度:线性5％B洗脱0.5min，在5.5min内从5％到50％B，在4.5min内从50％到100％B，在100％B下等度洗脱1.0min
柱:HSSC18，1.8μm，2.1x30mm，在25℃或45℃下
洗脱剂A:10mM甲酸铵的H2O溶液，pH3.8
洗脱剂B:MeOH或ACN
梯度:在2.3min内从5％到100％B，在100％B下等度洗脱0.7min
柱:HSSC18，1.8μm，2.1x30mm
洗脱剂A:H2O+0.06％TFA
洗脱剂B:ACN
梯度:在2.2min内从5％到100％B，在100％B下等度洗脱0.8min
柱:BEHC18，1.7μm，2.1x30mm，在25℃或45℃下
洗脱剂A:10mM碳酸氢铵的H2O溶液，pH10.0
洗脱剂B:MeOH或ACN
梯度:在2.2min内从5％到100％B，在100％B下等度洗脱0.8min
在实施例中使用的缩写包括：
ACN：乙腈；AcOH：乙酸；AmFor：甲酸铵水溶液；AmBicar：碳酸氢铵水溶液；BEH：亚乙基桥杂化；CDI：1,1’-羰基二咪唑；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMA；N,N-二甲基-乙酰胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DMEM：达尔伯克改良的伊格尔培养基；dppf：1,1’-二苯基氧膦基二茂铁；EC50：50％有效浓度；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；Et2O：乙醚；h：小时；HPLC：高效液相色谱；HSS：高强度硅胶；[M+H]+：质子化的分子离子；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；MOI：感染复数；MS：质谱分析法；OBD：最佳床密度；Me：甲基；MeOH：甲醇；PCC：氯铬酸吡啶；PSI：磅每平方英寸；RT：室温(18至22℃)；RP-HPLC：反相高压液相色谱；TEA：三乙胺；TFA：四氟乙酸；THF：四氢呋喃；sat：饱和；SFC：超临界流体色谱法；tR：保留时间；Ph：苯基；Ph3P：三苯基膦；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；MS：质量；iPrOH：异丙醇；Et3N：三乙胺；EtONa：乙醇钠；min：分钟；M：摩尔；W：瓦特；PPA：多聚磷酸；conc：浓缩的；UPLC-MS：超高效液相色谱质谱分析法
通用方案
实施例1：(通用过程A)：中间体1a3的制备
亲核取代
向试剂1a1(1a1-1来自Syntech，1a1-2在实施例22中合成)(例如1当量)在溶剂，如异丙醇中的溶液添加在溶剂，如异丙醇中的胺1a2(1当量)，然后添加碱，如三乙胺(2当量)或DIPEA(2.2当量)。如果需要，添加一些另外的1a2(高达0.2额外的当量)。在室温下搅拌混合物2h至4天的不等的时间(例如，20h)。将产品
·从反应混合物过滤出来
·或溶于1-丁醇并且然后使用MgSO4干燥，过滤并蒸发。
·或在减压下浓缩溶剂。在溶剂蒸发的情况下，将获得的残留物直接用于下一步或进行后处理。通常的后处理可以以以下方式进行：添加NaHCO3的水或饱和水溶液，然后使用EtOAc(两次)或DCM萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，然后使用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到化合物1a3，其原样用于下一步，或使用ACN和DCM或EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱在硅胶上纯化，或使用C18SunFire柱和ACN和AmFOR的梯度通过质量指导的纯化来纯化，或使用“2-乙基吡啶”柱和CO2和MeOH的混合物作为洗脱剂通过SFC-MS纯化。
·使用试剂1a1-1
·使用试剂1a1-2
实施例2：(通用过程B)：中间体2a3的制备
Mitsonobu反应
将羟基喹唑啉2a1(1当量)(2a1-1，Apollo)、醇2a2(1当量)和Ph3P(1.5当量)放置在THF中并冷却至0℃。滴加DIAD(1.5至2.5当量)在THF中的溶液(0.05至0.1mol/L)并在0℃下继续搅拌5min。将反应混合物升至室温并搅拌1小时30分至过夜的不等的时间。添加硅胶，在真空下蒸发溶剂并使用EtOAc和己烷或ACN和DCM或MeOH和DCM作为洗脱剂通过快速色谱在硅胶上纯化获得的残留物，和/或使用“2-乙基吡啶”柱和CO2和iPrOH的混合物作为洗脱剂通过SFC-MS纯化获得的残留物和/或通过制备型HPLC纯化获得的残留物。
实施例3：(通用过程C)：化合物3a2的制备：
最终亲核取代
向亲核单体3a1(1至1.5当量)在溶剂如DMA或DMF中的溶液(0.05mol/L至0.3mol/L)添加碱如氢氧化钾(在DMA的情况下)(4当量)或碳酸铯(在DMF的情况下)(2当量)的水溶液和在DMA或DMF中的试剂1a3或2a3(1当量)。在室温下搅拌反应混合物4h至过夜的不等的时间或更长或加热(例如在80℃下)。将混合物
·通过反相HPLC柱直接纯化，接着冻干或不冻干
·或添加水，进行过滤并使用己烷洗涤产物。
这得到了化合物3a2。
实施例4：(通用过程D)：中间体4a2的制备
向环脲4a1-1(409mg，2.35mmol)在DMA中的溶液(3mL)添加KOH(0.18mL，12.7N)。在室温下搅拌反应10min并向混合物添加固体氯化物1a1-1(Bioblocks，500mg，2.35mmol)。在室温下搅拌反应2h。使用EtOAc和水稀释混合物。分离层并使用EtOAc萃取水层两次。合并有机层，使用水、盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc/己烷的快速色谱纯化得到化合物4a2-1。
实施例5：(通用过程E)：中间体5a1的制备
向试剂4a2-1(1当量)在THF：iPrOH的混合物中(10:1，0.02-0.1mmol)或在iPrOH(0.02-0.1mmol)中的悬浮液添加2a2(5当量)，接着添加Et3N(5当量)。在75℃下搅拌反应混合物过夜，然后蒸发溶剂。通过在反相HPLC柱上的质量指导的纯化来纯化获得的残留物，并冻干。
实施例6：中间体3a1-14的制备
步骤1
在密封的小瓶中，将氯甲酸异丁酯(2mmol)添加到6a2(2mmol)(Aldrich)和N-甲基吗啉(2mmol)在THF(10mL)的冷溶液(-15℃)。在-15℃下搅拌混合物30min。然后添加化合物6a1(2mmol)(Aldrich)并在微波中在120℃下辐照密封的小瓶20min(100W)。冷却至室温后，将2MEtONa在EtOH(2mL)的溶液添加到混合物并在微波中在120℃下加热10min(100W)。减压蒸发后，使用1MHCl(10mL)水解得到的残留物，直到形成沉淀。从EtOH重结晶沉淀以得到化合物6a3。
步骤2
将6a3(1mmol)和TFA(2.5mL)在DCM(20mL)中的溶液回流2h。溶剂在真空中浓缩，然后添加Et3N(2mL)和甲酸乙酯(10mL)。得到的混合物回流过夜。在溶剂蒸发后使用水研磨残留物得到固体，从EtOH重结晶所述固体以得到中间体6a4。
步骤3
在微波中在120℃下，辐照中间体6a4(1mmol)和PPA(3g/mmol)在二甲苯(5mL)中的混合物15min(20W)。倒出二甲苯并使用石油醚洗涤剩余的残留物两次，并溶于水。过滤水溶液并滴加30％NaOH使产物沉淀，通过过滤移出并从EtOH重结晶以得到化合物3a1-14。
实施例7：中间体3a1-28的制备
步骤1
将7a1(260mg，1.7mmol)(Matrix)在水合肼(2.2mL)中的溶液在100℃下加热4h。在真空中蒸发后，将残留物溶于水(～2.5mL)，然后使用浓HCl酸化至pH2。过滤沉淀，使用EtOH和醚洗涤得到中间体7a2。
步骤2
将中间体7a2(160mg，1mmol)悬浮在水(2mL)中。将浓HCl(0.2mL)和酮腈7a3(86mg，1mmol)(J&WPharmalab)添加到该悬浮液。在室温下搅拌混合物30min，然后加热至回流2h。过滤悬浮液中的固体，然后使用醚洗涤以得到一些7a4。通过质量指导的纯化在反相HPLC柱上纯化滤液，得到化合物7a4，与第一批合并。
步骤3
向中间体7a4(65mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加4NHCl/二氧六环(0.3mL，0.9mmol)。在130℃下加热混合物过夜。冷却并通过质量指导的纯化在反相HPLC柱上纯化混合物以得到化合物3a1-28。
实施例8：中间体3a1-13的制备
步骤1
向EtONa(5.1g，75.3mmol)在EtOH(60mL)中的溶液添加8a1草酸二乙酯(10g，68.4mmol)，在60℃下搅拌混合物30min。将ACN(2.5mL)添加到混合物并回流反应混合物5h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀的产物并使用冷醚洗涤以得到中间体8a2，其直接用于下一步。
步骤2
8a3(7g，46mmol)和8a2(6.7g，46mmol)在乙醇HCl(120mL；将HCl气体鼓入EtOH中)中的悬浮液回流过夜。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀的产物。固体从乙酸乙酯和EtOH中重结晶以得到化合物3a1-13。
实施例9：中间体3a1-7的制备
步骤1
向9a1依托酸酐(10.0g，61.3mmol)(Lancaster)在EtOH(100.0mL)中的搅拌的溶液添加Et3N(8.48mL，61.3mmo)。以这样的速率添加环丙胺(6.51mL，61.3mmol)，使得反应温度不升高到30℃以上。在该添加后，将反应加热到70℃达16h。将反应混合物冷却至室温，形成沉淀。通过过滤收集固体并使用二乙醚洗涤。然后在二乙醚中搅拌固体1h，过滤并使用二乙醚洗涤，得到中间体9a2。
步骤2
在0℃下，向氢化铝锂(2.9g，76.7mmol)在THF(77mL)中的搅拌的溶液以这样的速率添加在THF(60mL)中的中间体9a2(5.0g，28.4mmol)，使得反应温度不升高至10℃以上。在该添加后，在60℃下加热反应达16h。使用1N的NaOH水溶液淬灭反应。通过硅藻土过滤混合物，并使用EtOAc和水洗涤滤液。分离水层并使用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(50：50EtOAc/石油醚)纯化粗材料，以得到中间体9a3。
步骤3
向中间体9a3(2.0g，12.3mmol)在THF(22.0mL)中的搅拌的溶液添加羰基二咪唑(3.0g，18.5mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物。使用DCM稀释粗产物并使用水洗涤。使用1MHCl水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化粗材料，得到中间体3a1-7。
实施例10：中间体3a1-3的制备
步骤1
将10a1(4g，26mmol)(Molekula)、环丙胺10a2(4.5mL，64.9mmol)(Avra)和N,N-二异丙基乙胺(8.9mL，54mmol)在EtOH(15mL)中的溶液回流3h。将反应混合物冷却至0℃，并通过过滤收集悬浮液中的固体。使用冷EtOH洗涤获得的固体，得到中间体10a3。
步骤2
在50psi下在氢气氛中搅拌中间体10a3(3.8g，21mmol)和Pd/C10％(760mg)在EtOH(32mL)中的溶液2h。通过硅藻土过滤催化剂。减压蒸发滤液，得到中间体10a4。
步骤3
在0℃下向中间体10a4(2g，13.4mmol)在ACN(40mL)中的溶液添加羰基二咪唑(2.2g，13.4mmol)。在室温下搅拌混合物1h。通过过滤收集沉淀，得到中间体3a1-3。
实施例11：中间体4a1-1的制备
步骤1
向试剂11a1(40.0g，283.5mmol)(Avra)在THF(400mL)中的搅拌的溶液添加环丙胺(49.0mL，708.7mmol)。得到的溶液回流过夜。将反应冷却到0℃，用水和DCM稀释。分离层并使用水洗涤有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。中间体11a2直接用于下一步。
步骤2
中间体11a2(10.0g，56.1mmol)和10％Pd/C(2.4g，2.3mmol)在EtOH(980mL)中的溶液在50psi的氢气压力下搅拌2h。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩，以得到中间体11a3。
步骤3
在0℃下向中间体11a3(20.0g，135.0mmol)在THF(400mL)中的搅拌的溶液中添加羰基二咪唑(43.8g，270.0mmol)，并将得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化粗材料，以得到中间体4a1-1。
实施例12：中间体3a1-10的制备
步骤1
在0℃下向试剂12a1(55.0g，393mmol)(Aldrich)在DCM(825.0mL)中的搅拌的溶液添加Et3N(81.3mL，583.3mmol)和三氟甲磺酸酐(80.3mL，477.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。使用水稀释悬浮液并用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化，得到中间体12a2。
步骤2
向中间体12a2(5.0g，19.0mmol)在甲苯(50.0mL)中的搅拌的溶液添加环丙胺(2.3mL，33.2mmol)。在90℃下搅拌反应混合物1h。使用水稀释悬浮液并使用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩所并通过快速色谱纯化，得到中间体12a3。
步骤3
将12a3(30.0g，167.0mmol)和10％Pd/C(6.5g，6.1mmol)在EtOH(567mL)中的溶液在50psi的氢气压力下搅拌1h。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩并通过快速色谱纯化，以得到中间体12a4。
步骤4
在0℃下向中间体12a4(20.0g，135.0mmol)在THF(625mL)中的搅拌的溶液添加羰基二咪唑(45.7g，281.5mmol)。将得到的反应混合物升温至室温并搅拌过夜。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。使用EtOAc和冷ACN洗涤粗材料，得到中间体3a1-10。
实施例13(用于三环内酰胺的通用方法)：
中间体3a1-26和3a1-8、3a1-15、3a1-17、3a1-21、3a1-25、3a1-27的制备。
步骤1
在0至-10℃下，向13a1(1g，6mmol)(Acros)在浓HCl(10mL)中的溶液添加NaNO2(0.45g，6.5mmol)在水(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1h。然后添加SnCl2-2H2O(3g，23.8mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1h。过滤悬浮液中的固体，然后使用水和EtOAc或Et2O洗涤，以得到中间体13a2，其原样用于下一步。
步骤2
将中间体13a2(200mg，0.91mmol)在2MHCl(1.5mL)和酮腈7a3(200mg，2.4mmol)(J&WPharmalab)中的溶液回流2h。过滤悬浮液中的固体，然后用水和EtOAc洗涤，以得到中间体3a1-26，其原样用于下一步，或反应混合物通过质量指导的纯化在反相HPLC柱上纯化。
使用酮腈和由相应的苯胺或杂芳胺(步骤1)的重氮化获得的芳基或杂芳基肼(步骤2)，以类似的合成途径制备中间体3a1-8、3a1-15、3a1-21、3a1-25和3a1-27。使用乙基酮腈(Matrix)和市售的2-肼基苯甲酸(Alfa)，以类似的途径制备中间体3a1-17。
实施例14：中间体3a1-16的制备
步骤1
在0℃下向14a1(10g，120mmol)(Aldrich)在DCM(100mL)中的溶液滴加14a2(9.5g，120mmol)(RanchChem)在DCM(100mL)中的溶液。搅拌混合物24h，使水浴升温至室温。使用NaHCO3的饱和溶液淬灭反应，并使用DCM萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤并减压蒸发。粗化合物通过快速色谱纯化，得到中间体14a3，其原样用于下一步。
步骤2
在140℃下加热14a3(3g，15mmol)和K2CO3(4g，29mmol)在DMF(80mL)中的溶液3h。在真空中浓缩溶剂，然后通过快速色谱纯化，得到中间体3a1-16，其原样用于下一步。
实施例15：化合物2a1-2的制备。
在烧瓶中，将邻氨基苯甲酸酯15a(Lancaster，9.50g，41.3mmol)和氯乙腈(4.68g，61.9mmol)混合，并在搅拌下添加HCl溶液(4M，在二氧六环中，27.9mL)。在50℃下加热混合物过夜并冷却至室温。添加二乙醚并搅拌混合物，超声处理并过滤。将收集的固体分散在水中，使用5MNaOH或NaHCO3碱化直到溶解(需要超声处理和剧烈搅拌)。在搅拌下使用2MHCl中和回来。当pH为约7时，在滤纸上过滤悬浮液，用水洗涤，然后用己烷洗涤得到2a1-2。
实施例16：化合物2a1-3的制备。
使用类似于实施例15中描述的过程制备化合物2a1-3，但使用2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯16a(Apollo)代替15a。
实施例17：化合物2a1-4的制备。
使用类似于实施例15中描述的过程制备化合物2a1-4，但使用2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯17a(Aldrich)代替15a。
实施例18：化合物2a1-5的制备。
适用类似于实施例15中描述的过程制备化合物2a1-5，但使用2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯18a(Lancaster)代替15a。
实施例19：化合物2a1-6的制备。
在烧瓶中，将邻氨基苯甲酸酯19a(Lancaster，12.0g，64.7mmol)和氯乙腈(6.35g，84.0mmol)混合，并在搅拌下添加HCl溶液(4M，在二氧六环中，43.6mL)。在50℃下加热混合物过夜并冷却至室温。在真空中去除溶剂，将残留物悬浮在水中并超声处理混合物。过滤固体，用水洗涤数次并在高真空下干燥得到的产物，得到2a1-6。
实施例20：化合物2a1-7的制备。
步骤1
将2-氨基-6-氯苯甲酸20a(Aldrich，5g；29mmol)溶于甲苯/MeOH(40mL)/(10mL)，并在室温下添加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2M，在Et2O中；16mL)。在室温下搅拌溶液30min并使用数滴AcOH淬灭，使用EtOAc稀释溶剂，用水、NaCl的饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到20b。
步骤2
在烧瓶中，将邻氨基苯甲酸酯20b(Lancaster，3.44g，18.5mmol)和氯乙腈(1.65ml，25.9mmol)混合，并在搅拌下添加HCl溶液(4M，在二氧六环中，12.5mL)。在50℃下加热混合物过夜并冷却至室温。在真空中去除溶剂。将残留物悬浮在水中并超声处理混合物。过滤固体，用水洗涤数次并在高真空下干燥产物以得到2a1-7。
实施例21：化合物2a1-8的制备。
在烧瓶中，将邻氨基苯甲酸酯21a(Combi-Blocks，5.00g，26.9mmol)和氯乙腈(2.38ml，37.5mmol)混合，并在搅拌下添加HCl溶液(4M，在二氧六环中，18.2mL)。在50℃下加热混合物过夜并冷却至室温。在真空中去除溶剂，将残留物悬浮在水中，并声震混合物。过滤固体，用水洗涤数次，接着用Et2O洗涤，并在高真空下干燥产物，得到2a1-8。
实施例22：化合物1a1-2的制备。
将中间体2a1-6(901mg，3.93mmol)溶于氯仿(40mL)。连续添加2,6-二甲基吡啶(978μl，8.40mmol)和磷酰氯(900μl，9.83mmol)。将反应混合物加热到80℃(回流)16h。减压浓缩反应混合物。将残留物分散在DCM中并使用水洗涤。使用DCM萃取水层两次。使用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。该过程提供中间体1a1-2。
实施例23：化合物3a1-30的制备。
步骤1
在-15℃下，向N-乙酰氨基乙酸23a(Aldrich，502mg，3.67mmol)和N-甲基吗啉(0.40mL，3.67mmol)在THF(15mL)中的悬浮液添加氯甲酸异丁酯(Aldrich，0.41mL，3.67mmol)。搅拌30min后，添加2-氨基苯甲酰胺23c(Aldrich，500mg，3.67mmol)并在120℃下在微波中加热混合物20min。添加NaOEt(Lancaster，4mL，21％在EtOH中)并在120℃下在微波中加热混合物10min。浓缩混合物，悬浮在H2O中，用HCl(1N)中和，过滤并使用己烷漂洗以得到中间体23d。
步骤2
在密封的管中，在120℃下加热PPA(3.0g)和二甲苯(10mL)并添加中间体23d(440mg，2.03mmol)。管被密封并在120℃下加热过夜。去除二甲苯相并使用甲苯洗涤残留物。将得到的固体溶于H2O并添加NaOH(10N)直到沉淀。过滤悬浮液，使用H2O、Et2O漂洗并干燥以得到化合物3a1-30。
实施例24：化合物3a1-31的制备。
步骤1
在-15℃下，向(R)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸24a(Bachem，695mg，3.67mmol)和N-甲基吗啉(0.40mL，3.67mmol)在THF(15mL)中的悬浮液添加氯甲酸异丁酯(Aldrich，0.41mL，3.67mmol)。在搅拌30min后，添加2-氨基苯甲酰胺23c(Aldrich，500mg，3.67mmol)并在120℃下在微波中加热混合物20min。添加NaOEt(Lancaster，4mL，21％，在EtOH中)并在120℃下在微波中加热混合物10min。浓缩混合物，悬浮在H2O中，使用HCl(1N)中和，过滤并使用己烷漂洗，得到中间体24c。
步骤2
向中间体24c(350mg，1.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFA(3mL)，并在室温下搅拌溶液15min。浓缩混合物，添加Et3N(2mL，14.3mmol)和甲酸乙酯(10mL，123mol)并回流溶液过夜。浓缩混合物，使用H2O研磨残留物并过滤以得到中间体24d。
步骤3
在密封的管中，在120℃下加热PPA(2.0g)和二甲苯(5mL)并添加中间体24d(178mg，0.819mmol)。管被密封并在120℃下加热过夜。去除二甲苯相并使用甲苯洗涤残留物。将得到的残留物溶于H2O中并添加NaOH(10N)直到沉淀。使用CH2Cl2/MeOH，通过快速色谱纯化获得的残留物，得到化合物3a1-31。
实施例25：化合物3a1-32的制备。
向2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈25a(Bio-Blocks，3.5g，16.1mmol)在浓HCl(260mL)中的搅拌的溶液添加MeOH(130mL)并回流反应混合物4h。冷却反应混合物并使用乙酸乙酯稀释。添加冰水并使用饱和Na2CO3碱化混合物(直到pH达到9.0)。使用乙酸乙酯萃取化合物，分离有机层并使用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用EtOH洗涤获得的固体，过滤并干燥以得到化合物3a1-32。
实施例26：化合物3a1-33的制备。
向1-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙酮26a(JW-Pharmlab，5.0g，30.2mmol)添加氰乙酸乙酯(6.8g，60.4mmol)和醋酸铵(11.7g，151.2mmol)，并在回流下加热5h。冷却反应混合物；过滤沉淀并使用EtOH洗涤以得到化合物3a1-33。
实施例27：化合物3a1-34的制备。
使用哌啶(0.32mL，3.21mmol)然后使用氰基乙酸乙酯(Pfaltz-Bauer，2.05mL，19.3mmol)处理2-氨基-5-氯苯甲醛27a(Aldrich，1.0g，6.43mmol)在EtOH(13mL)中的溶液。在100℃下加热混合物15min，之后固体沉淀。将混合物冷却至室温，然后过滤并使用EtOH洗涤，以得到化合物3a1-34。
实施例28：化合物3a1-35的制备。
步骤1
在密封管中加热3-氨基氧杂环丁烷28b(2.0g，27.4mmol，Aldrich)、4-甲氧基-3-硝基吡啶28a(8.43g，54.7mmol，Combi-Blocks)和二异丙基乙胺(7.14mL，41.0mmol)在EtOH(50mL)中的溶液16h。将混合物冷却至室温并减压浓缩至一半体积，然后冷却至0℃。过滤得到的沉淀并使用己烷研磨，得到化合物28c。
步骤2
在室温下在40psi下在5％钯碳(0.80g)存在下在无水MeOH(50mL)中氢化中间体28c(2.60g，13.3mmol)2.5h。通过硅藻土过滤混合物并使用MeOH洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，得到化合物28d。
步骤3
在室温下在N2下将固体1,1’-羰基二咪唑(1.47g，9.07mmol)添加到28d(1.0g，6.05mmol)在无水ACN(20mL)和无水THF(10mL)的溶液。回流下加热混合物1.5h。减压蒸发溶剂。将残留物溶于DCM(30mL)并用水(20mL)洗涤。使用DCM萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。过滤和减压蒸发溶剂后，通过柱色谱在Biotage系统(5：95MeOH/EtOAc到30：70MeOH/EtOAc)上纯化残留物，得到化合物3a1-35。
实施例29：化合物3a1-36的制备
以类似于针对化合物3a1-35描述的过程(实施例28)制备中间体3a1-36，使用(S)-3-氨基四氢呋喃(Small-Mol)29b代替28b作为起始原料。
实施例30：化合物3a1-37的制备
以类似于针对化合物3a1-35描述的过程(实施例28)制备中间体3a1-37，使用(R)-3-氨基四氢呋喃(Small-Mol)30a代替28b作为起始原料。
实施例31：化合物3a1-38的制备
以类似于针对化合物3a1-35描述的过程(实施例28)制备中间体3a1-38，使用4-氨基四氢吡喃(Combi-Blocks)31a代替28b作为起始原料。
实施例32：化合物3a1-39的制备
以类似于针对化合物3a1-35描述的过程(实施例28)制备中间体3a1-39，使用1,1-二氧基四氢噻吩-3-基胺32a(Intermed)代替28b作为起始原料。
实施例33：化合物1038的制备
将化合物1032(40mg，0.081mmol)、氰化锌(20mg，0.170mmol)和钯四(三苯基膦)溶于DMA(0.80mL)。使用氩气在超声处理下对反应混合物脱气10min，然后在搅拌下使用微波辐照加热到125℃达30min。使用乙酸稀释反应混合物并使用制备型HPLC纯化。在冻干纯馏分后，获得化合物1038。
实施例34：化合物1036的制备
使用实施例33的方法制备化合物1036，用1031代替1032。
实施例35：化合物1074的制备
使用实施例33的方法制备化合物1074，用1073代替1032。
实施例36：化合物1034的制备
步骤1
将化合物1032(40mg，0.081mmol)和反式二氯双(三苯基膦)钯(Strem)(6.5mg，0.009mmol)悬浮在氩气脱气的1,4-二氧六环(0.80mL)中。向冷却至0℃的该混合物添加三甲基铝溶液(2M，在己烷中，0.185mL，0.37mmol)。搅拌下将反应混合物加热至60℃。2h后，使用1：1乙酸：MeOH的混合物淬灭反应并直接通过制备型HPLC纯化。在冻干纯馏分后，获得化合物1034。
实施例37：化合物1037的制备
使用实施例36的方法制备化合物1037，用1031代替1032。
实施例38：化合物1048的制备
使用实施例36的方法制备化合物1048，使用1047代替1032。
实施例39：化合物1075的制备
使用实施例36的方法制备化合物1075，使用1073代替1032。
实施例40：化合物1043的制备
向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑40a(FrontierScientific)(62.9mg，0.302mmol)在氩气脱气的1,4-二氧六环(1.5mL)的悬浮液添加化合物1032(100mg，0.201mmol)、水(0.4mL)、碳酸钾(83.5mg，0.604mmol)和氟化铯(91.8mg，0.604mmol)。添加二氯钯(dppf)：二氯甲烷加合物(Strem)(16.5mg，0.020mmol)并在搅拌下使用微波辐照将反应混合物加热至125℃达30min。将有机相转移到小瓶，并添加乙酸(1mL)。使用制备型HPLC纯化产物。在冻干纯馏分后，获得化合物1043。
实施例41：化合物1039的制备
使用实施例40的方法制备化合物1039，使用1031代替1032。
实施例42：化合物1040的制备
使用实施例40的方法制备化合物1040，使用1031代替1032，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-异噁唑42a(FrontierScientific)代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑40a。
实施例43：化合物1041的制备
使用实施例40的方法制备化合物1041，用1031代替1032，并用3-吡啶硼酸43a(Aldrich)代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑40a。
实施例44：化合物1044的制备
使用实施例40的方法制备化合物1044，用1073代替1032。
实施例45：化合物1045的制备
使用实施例40的方法制备化合物1045，用1073代替1032，并且使用3-吡啶硼酸43a(Aldrich)代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑40a。
实施例46：化合物1042的制备
将化合物1031(40mg，0.081mmol)、1-甲基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑46a(Aldrich)(37.4mg，0.101mmol)和二氯钯(dppf)：二氯甲烷加合物(6.6mg，0.008mmol)溶于DMF(0.98mL)。使用氩气对反应混合物脱气并随后在搅拌下使用微波辐照加热至125℃达15min。使用乙酸稀释反应混合物并使用制备型HPLC纯化。在纯馏分冻干后，获得化合物1042。
实施例47：化合物1046的制备
使用实施例46的方法制备化合物1046，使用1073代替1031。
实施例48：化合物1049的制备
使用实施例46的方法制备化合物1049，使用5-三丁基锡烷基噻唑48a(Synthonix)代替1-甲基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑46a。
实施例49：化合物1050的制备
使用实施例46的方法制备化合物1050，使用4-三丁基锡烷基噻唑49a(Synthonix)代替1-甲基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑46a。
实施例50：化合物1051的制备
使用实施例46的方法制备化合物1051，使用2-三丁基锡烷基吡嗪50a(Aldrich)代替1-甲基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑46a。
实施例51：化合物1007和1008的制备
向4-氯-2-氯甲基喹唑啉(Bioblocks，35mg，0.164mmol)的iPrOH(1.5mL)悬浮液添加2-甲基-丙-1-醇(61mg，0.821mmol)，接着添加Et3N(0.046mL，0.328mmol)并在75℃下搅拌反应混合物1h。然后使用EtOAc稀释混合物并使用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。向环脲3a1-3(29mg，0.164mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加KOH(0.013mL，12.7N)。在室温下搅拌溶液10min并将之前获得的残留物作为在DMA中的溶液(0.5mL)添加。得到的混合物在室温下搅拌过夜，使用AcOH酸化并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1007和1008。
实施例52：化合物1062的制备
将化合物1033(80mg，0.183mmol)溶于DCM(2mL)中，冷却至0℃，并添加m-CPBA(80重量％，39.4mg，0.183mol)。搅拌反应混合物16h。减压蒸发挥发物，并将粗残留物溶于MeOH，通过制备型HPLC纯化产物。在冻干纯馏分后，获得化合物1062。
实施例53：化合物1104的制备
使用实施例52的方法制备化合物1104，使用1061代替1033。
实施例54：化合物1052的制备
使用实施例52的方法制备化合物1052，使用1072代替1033。
实施例55：化合物1064的制备
步骤1
将化合物2a3-19(60mg，0.183mmol)溶于DCM(2mL)，冷却至0℃，并添加m-CPBA(80重量％，44.9mg，0.208mol)。搅拌反应混合物2h，然后使用固体硫代硫酸钠淬灭。添加饱和碳酸氢钠水溶液和DCM。振摇混合物并在分配后收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以得到化合物55a。
步骤2
根据通用过程C制备化合物1064，使用中间体55a和3a1-3作为起始原料。使用制备型HPLC纯化并冻干，得到1064。
实施例56：化合物1065的制备
步骤1
根据实施例55制备中间体56a，使用0.416mmol的m-CPBA代替步骤1中的0.208mmol。
步骤2
根据通用过程C制备化合物1065，使用中间体56a和3a1-3作为起始原料。使用制备型HPLC纯化并冻干，得到化合物1065。
实施例57：化合物1089的制备
步骤1
将中间体1a1-2(80mg，0.323mg)和3-巯基-1-丙醇(32.7mg，0.356mmol)溶于DMF(1.5mL)中。添加碳酸铯(210mg，0.646mmol)并在45℃下搅拌反应混合物2h。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物并使用EtOAc进行两次萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到57a。
步骤2
根据通用过程C制备化合物1089，使用中间体57a和3a1-3作为起始原料。使用制备型HPLC纯化并冻干，得到化合物1089。
实施例58：化合物1086的制备
将化合物1085(50mg；0.111mmol)、Zn(CN)2(Aldrich；65mg；0.55mmol)和双(三叔丁基膦)Pd(0)(28.2mg；0.055mmol)合并并溶于DMA(2mL)。在150℃下在微波中加热反应混合物30min。将反应混合物分散在EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化得到化合物1086。
实施例59：化合物1087的制备
将化合物1085(50mg；0.11mmol)、甲基硼酸(39.7mg；0.66mmol)、CsF(50mg；0.33mmol)、双(三叔丁基膦)Pd(0)(28.2mg；0.055mmol)合并并溶于DMA(2mL)。在150℃下在微波装置中加热反应混合物30min。然后通过制备型HPLC纯化粗反应产物，得到化合物1087。
实施例60：化合物1029的制备
步骤1
0℃下，向酯3a1-13在THF中的悬浮液添加1.2M二异丁基氢化铝在己烷中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1h，然后升温在室温下过夜。添加1MHCl溶液并搅拌得到的混合物1h。过滤悬浮液中的固体并使用1MHCl溶液和EtOAc洗涤。这得到了中间体60a1，其直接用于下一步。
步骤2
在80℃下搅拌试剂60a1(21mg，0.098mmol)、试剂1a3-1(30mg，0.099mmol)和碳酸铯(40mg，0.123mmol)在DMF/水(9/1)中的悬浮液1.5h，然后在室温下过夜。这直接通过质量指导的纯化来纯化。蒸发馏分得到化合物1029。
实施例61：化合物1181的制备
在室温下，搅拌1182(22mg，0.04mmol)和1MNaOH(0.2mL，0.2mmol)在THF/MeOH(1:1；2mL)中的悬浮液过夜。使用乙酸酸化混合物并减压浓缩。通过质量指导的纯化在反相HPLC柱上纯化混合物，得到化合物1181。
实施例62：化合物1091的制备
使用实施例58的方法制备化合物1091，使用1090代替1085。
实施例63：化合物1092的制备
使用实施例59的方法制备化合物1092，用1090代替1085。
实施例64：化合物1015的制备
向中间体4a2-1(40mg，0.114mmol)、2,4,4,5,5-五甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(32mg，0.228mmol)、NaHCO3(29mg，0.347mmol)在二氧六环/H2O(4:1，1mL)的悬浮液添加PdCl2dppf(9mg，0.012mmol)。在微波中在120℃下加热混合物15min。使用AcOH酸化反应混合物然后使用制备型HPLC纯化，得到化合物1015。
实施例65：化合物1016的制备
向中间体4a2-1(50mg，0.142mmol)的DMF(2mL)溶液添加丁-3-炔-1-醇(10mg，0.142mmol)、Et3N(43mg，0.425mmol)，接着添加CuI(2.7mg，0.014mmol)和反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.014mmol)。在微波中在115℃下加热得到的混合物10min。使用制备型HPLC纯化得到的溶液。使用MeOH(3mL)溶解获得的中间体并添加5％Pd/C(10mg)。使用H2吹扫系统并在室温下搅拌2h。过滤得到的混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤液，得到化合物1016。
实施例66：化合物1018的制备
步骤1
向4-氯-2-氯甲基喹唑啉1a1-1(Bioblocks，100mg，0.469mmol)的THF(2mL)溶液添加3-甲基-丁-1-炔(0.032mL，0.469mmol)、Et3N(142mg，1.411mmol)，接着添加CuI(8.9mg，0.047mmol)和反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(33mg，0.047mmol)。在微波中在95℃下加热得到的混合物10min。过滤得到的溶液并使用EtOAc/己烷通过快速色谱纯化，得到中间体66a。
步骤2
向脲4a1-1(82mg，0.468mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加KOH(0.075mL，12.7N)。在室温下搅拌反应并将作为固体的中间体66a(115mg，0.468mmol)添加到混合物。混合物在室温下搅拌2h。使用EtOAc和水稀释反应混合物。分开层并使用EtOAc萃取水层。合并有机层，使用水、盐水洗涤两次，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用以20-100％EtOAc的己烷溶液洗脱的快速色谱，得到中间体66b。
步骤3
将中间体66b(100mg，0.261mmol)溶于MeOH(3mL)中并添加5％Pd/C(10mg)。使用H2吹扫系统并在室温下搅拌2h。过滤得到的混合物并通过制备型HPLC纯化滤液，得到化合物1018。
实施例67：化合物1002的制备
向4-氯-2-氯甲基喹唑啉1a1-1(Bioblocks，35mg，0.164mmol)的iPrOH(1.5mL)悬浮液添加1,3-丙二醇(13mg，0.164mmol)，接着添加Et3N(0.046mL，0.328mmol)并在75℃下搅拌反应混合物1h。然后使用EtOAc稀释混合物并使用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。向环脲3a1-3(29mg，0.164mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加KOH(0.013mL，12.7N)。在室温下搅拌溶液10min，并且之前获得的残留物作为在DMA(0.5mL)中的溶液添加。得到的混合物在室温下搅拌过夜，使用AcOH酸化并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1002。
使用在实施例中描述的标准分析HPLC或UPLC条件测量每个化合物的保留时间(tR)。如本领域技术人员熟知的，保留时间值对具体的测量条件是敏感的。因此，即使使用相同的溶剂、流动速率、线性梯度等条件，保留时间值在测量时仍然可以不同，例如，在不同的HPLC或UPLC仪器上。即使当在相同的仪器上测量时，值在测量时也可以是不同的，例如，使用不同的单个HPLC或UPLC柱，或当在相同的仪器和相同的单个柱上测量时，值可以例如在不同情况下取得的单个测量值之间变化。
实施例A：RSV细胞病变效应
最初在基于细胞病变效应(CPE)的病毒复制分析中，使用永生化细胞和RSV的实验室菌株(Long)测试本发明的化合物。该分析评价化合物抑制病毒复制的能力。
过程：
通过在384-孔黑色透明底板(GreinerBio-One)的每个孔中，在20μL分析培养基(定义为补充2％热灭活的胎牛血清和1％青霉素/链霉素的DMEM)中接种2,500个HEp-2细胞(ATCC)制备分析板。分析板在37℃下在含有5％CO2的培养箱中孵育过夜。次日，在DMSO中制备测试化合物的10-点连续稀释液。随后使用分析培养基稀释化合物并将20μL稀释的化合物(包含1.5％DMSO)转移到分析板用于评价抗病毒活性。
对于CPE分析，使用20μL的在分析培养基中稀释的RSVLong(ATCC)以0.015的MOI感染细胞。DMSO浓度在包括阴性和阳性对照的整个分析板上是恒定的。分析板在37℃下在包含5％CO2的培养箱中孵育3天。通过添加10μL的CellTiter-Glo(ProMega)评价细胞活力。使用EnVision读板器(PerkinElmer)测量发光。分别使用来自CPE分析的原始数据计算EC50值。
在实施例A中描述的分析中测试本发明的所有化合物，即化合物1001-1222。在实施例A的分析中测试的化合物显示10μM或更低的EC50值。代表性的数据显示如下：
将本申请中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物的全部内容通过引用并入本文，就如同其各自单独地被并入。此外，应理解的是，在以上本发明的教导下，本领域技术人员将对本发明做出某些变化或修改，并且这些等价方式将仍在由本申请所附的权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (12)

1.式(I)的化合物、或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体、或其盐：
其中：
R1为任选地被取代基取代1至4次的8-14元杂环或杂芳基，所述取代基各自独立地选自：R1A、氧代基、卤素、-CN、(C1-6)卤代烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)-O-(C1-6)烷基；
R1A为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被取代基单取代、二取代或三取代，所述取代基各自独立地选自：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-CN、NH2、-N(H)R1B、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-R1B、-C(＝O)-(C1-6)烷基-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-O-R1B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R1B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-SO2(C1-6)卤烷基或-SO2R1B；
R1B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R2为(C1-6)烷基、-O-、-S-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、-(C1-6)烷基-芳基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
或其中R2A和R3与其所连接的N连接在一起，以形成任选地被R3A单取代、二取代或三取代的杂环；
R3A各自独立地选自卤素、氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基(任选地被-OH取代)、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-R3B、-C(＝O)-O-R3B、-SO2NH2、-SO2-N(H)R3B、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SOR3B、-SO2R3B、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(H)R3B、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2R3B、-SO2-NH-C(＝O)R3B、-NH2、-N(H)R3B、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)R3B、-NH-C(＝O)O-R3B、-C(＝O)-R3B和R3B(任选地被(C1-6)烷基取代)；
R3B为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-6)烷基)(C3-7)环烷基、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基和R4a；
R4a为-(C1-6)烷基-杂环基、-(C1-6)烷基-杂芳基、杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被(C1-6)烷基单取代、二取代或三取代；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为任选地被氧代基、(C1-6)烷基、卤素、-CN、(C1-6)卤代烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基单取代或二取代的9至14元杂环或杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为选自以下的9至14元杂环或杂芳基：
其中所述杂芳基和杂环基任选地被(C1-6)烷基、卤素、-CN、(C1-6)卤代烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基单取代或二取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为(C1-6)烷基、-O-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、-(C1-6)烷基-芳基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
R3A各自独立地选自卤素、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基、杂环基(任选地被(C1-6)烷基取代)和杂芳基(任选地被(C1-6)烷基取代)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为-O-或-NR2A；
R2A为H或(C1-6)烷基；
R3为杂芳基、杂环基、-(C1-6)烷基-杂芳基或-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选地被R3A单取代、二取代或三取代；
R3A各自独立地选自卤素、氧代基、-CN、OH、-COOH、-(C1-6)烷基(任选地被-OH取代)、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-O-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)烷基、-SO2-N((C1-6)烷基)2、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH-SO2(C1-6)烷基、-SO2-NH-C(＝O)-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-6)烷基、-NH-C(＝O)O(C1-6)烷基、杂环基(任选地被(C1-6)烷基取代)和杂芳基(任选地被(C1-6)烷基取代)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基和R4a；
R4a为杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被(C1-6)烷基单取代、二取代或三取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4各自独立地选自H、卤素、-CN、OH、-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C1-6)卤代烷基。
8.根据权利要求1或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
10.作为药物的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人类的RSV感染的药物的用途。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
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