CN103328472A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶 - Google Patents

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Abstract

一种满足式I的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式(式I)，包含这些化合物作为活性成分的组合物，及用于制备这些化合物和组合物的方法。

Description

作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的咪唑并吡啶。本发明进一步涉及制备这些咪唑并吡啶、包含这些化合物的组合物，及所述化合物于治疗呼吸道合胞病毒感染的用途。
背景技术
人类RSV或呼吸道合胞病毒为一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成员。人类RSV造成全世界各年龄层的人的一系列呼吸道疾病，其为婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主要病因。超过一半的所有婴儿在其出生第一年遭遇RSV，及几乎所有的婴儿在其出生后二年内遭遇RSV。幼儿感染可能会造成持续多年的肺损伤及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鸣、气喘)。较大的儿童和成人常会因RSV感染而罹患(严重)的普通感冒。在老年阶段，易感染性再度增加，且RSV已涉及许多老年人肺炎的爆发，造成重大死亡率。
被特定亚型的病毒感染并不会饱和人们在下个冬季免于后来的相同亚型的RSV分离株感染。因此，尽管仅存有二种亚型A和B，RSV的再感染仍为常见的。
当今仅有三种已被核准用于对抗RSV感染的药物。第一种为利巴韦林(ribavirin)，一种核苷类似物，其提供住院儿童的严重RSV感染的喷雾治疗。喷雾的给药路径、毒性(致畸性的风险)、成本和高度可变的功效限制了其用途。其它二种药物RespiGam? (RSV-IG)和Synagis? (帕利珠单抗)，为多克隆株抗体和单克隆抗体免疫刺激剂，意欲以预防的方式来使用。二种皆非常昂贵并需要非经肠给药。
迄今为止，其它开发安全和有效的RSV疫苗的试图皆遭遇失败。灭活疫苗无法防御疾病，且事实上在某些病例中，在后续的感染期间加重了疾病。已试验活性减毒疫苗，但成果有限。显然，存在着对有效、无毒及给药容易的抗RSV复制的药物。提供能经口服给予的抗RSV复制的药物将是特别优选的。
WO 01/95910为一标题为“咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂”的参考文献，其事实上涉及苯并咪唑抗病毒剂。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其还带有超过从0.001 μm至高达50μM的广泛范围的EC50值(其无法正常地表现所希望的生物活性)。另一参考文献为WO 03/053344，涉及具相同的活性范围的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂。另一关于相同活性范围的化合物的有关背景的参考文献为WO 02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。一篇关于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的结构-活性关系的参考文献为X.A. Wang等, 生物有机和药物化学通信(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 17 (2007) 4592-4598。
合乎需要的是提供具抗病毒活性的新药物。特别是，提供具有RSV复制抑制活性的新药物将是迫切需要的。另外，修正(retrieve)化合物结构，使其得以在先有技术的较强区域中取得抗病毒生物活性的量级(即在上述所提及的最高50μM范围的基础上)，及优选地以约最佳活性的水平，更优选地甚至比本领域中所公开的化合物更强的活性水平将是期望的。进一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。
发明简述
为了能更好地说明一或多个前述要求，本发明在一方面提出以式I表示的抗病毒咪唑并吡啶化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
Figure 238766DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中各X独立地为C或N；
各Y独立地为C或N；
当X = C时，则有R1存在，且R1选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3，和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
当X = N时，R1不存在
R2选自H、卤素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9、C≡C-R9和C=C-R9；
R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、或含氧原子的4至6员饱和环；
当Y为C时，则有R4存在，且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素，
R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；
R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)及N(C1-C6-烷基)2；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R7和R8结合在一起形成一个4至6员脂族环，其任选地含有至少一个选自N、S、O的杂原子；
R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基，OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、或含一氧原子的4至6员饱和环；
n为从2至6的整数。
优选地，R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R7与R8一起形成4至6员脂族环，其任选地含有至少一个选自N、S、O的杂原子。
在一个优选的实施方案中，R2选自H、卤素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9和C≡C-R9。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物，优选在人类中，治疗RSV感染的前述化合物。在又一方面，本发明提出于有此需要的患者中治疗病毒性RSV感染的方法，其包括给予所述患者有效量的上述定义的化合物。在还一方面，本发明涉及上述定义的化合物在制备治疗RSV感染的药物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及包括上述定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
在更进一步的方面，本发明提供制备上述定义的化合物的方法。 
发明详述
式I的分子，不同于先有技术，在一边(如图示在化学式的左边)具有与咪唑环稠合的芳族六-员环，该六-员环包含至少一个与咪唑环共有的氮原子。简要地说，此称为经取代的咪唑并吡啶部分。应该理解术语“吡啶”是适用于全部X原子是C的情形，但是本缩写名词“咪唑并吡啶”包括存在式I的六-员环的全部选项，也就是不论是一或多个X原子是C或N，例如咪唑并吡嗪。
本发明，在广义上说，是基于这些取代的咪唑并吡啶化合物一般具有重要的RSV抑制活性的正确判断的认知。此外，这些化合物能接近前述参考文献可获得的范围的较高区域(EC50值的下限)的抗RSV活性。特别是，以这些化合物为基础，分子结构可显露出，就生物活性而言，甚至更胜于参考文献的化合物。
本发明将就特定的实施方案及有关某些实施例进一步说明，但本发明不限于此，但仅受限于权利要求书。当术语“包含”用于本说明书和权利要求书中时，其不应排除其它要素或步骤。除非另有其它说明，否则在使用不明确或确定的物品中提及一单数名词例如“一”、“一个”或“该”时，则此名词包括该名词的复数。
术语“前药”，如贯穿本文中所用的是指药学上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使得所产生的衍生物的生物转化产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman (治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 第8版, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “药物的生物转化(Biotransformation of Drugs)”, p. 13-15)描述的前药结合到本文中作为参考。前药的特征为良好的水溶解度和生物可利用性，及在活体内容易代谢成活性的抑制剂。
如比本文中所用的C1-C6烷基作为基团或基团的部分，被定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
C1-C10烷基作为基团或基团的部分，被定义为具有1至10原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-C6烷基所定义的基团及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等。
如本文中所用的术语“C2-C10烯基”，作为基团或基团的部分，意指包括具有至少一个双键，及优选地具有一个双键和2至10个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等；
每当C2-C10烯基基团连接一杂原子时，其优选地经由饱和的碳原子连接。
C1-C6烷氧基，作为基团或基团的部分，定义为O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基独立地具有上述赋予的意义。
C3-C7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 
术语“-(CR7R8)n”用于文中被定义为n个重复的CR7R8亚基团，其中这些亚基团中的每一个被独立地定义。
术语卤素一般为氟、氯、溴和碘。
应注意，用于定义中的任何分子部分上的各基团的位置可在这样的部分的任何地方，只要其为化学上稳定的即可。
除非另外指出，否则用于变量定义中的各基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何结构中出现一次以上时，各定义为独立的。
每当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语意指包括通式(I)的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
应了解，某些式(I)化合物可含有一或多个手性中心并作为立体化学异构形式存在。
如上文所用的术语“立体化学异构形式”被定义为式(I)化合物可能具有的所有可能的化合物，其由相同原子通过相同键合顺序键接所制成，但具有无法相互转换的不同三维结构。
除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称涵盖所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。意欲将本发明化合物的所有立体化学异构形式，纯形式或彼此的混合物涵盖在本发明的范围内。
文中所提及的化合物和中间体的纯的立体异构形式定义为基本上无其它所述化合物或中间体的相同基本分子结构的对映体或非对映异构形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯的”涉及具有至少80%立体异构体过量(即最少90%的一种异构体及最多10%的其它可能的异构体)至最高100%立体异构体过量(即100%的一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体，更特别是，具有90%至高达100%的立体异构体过量，甚至更特别是，具有94%至高达100%的立体异构体过量，及最特别地，具有97%至高达100%的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”及“非对映体纯的”，应以类似的方式理解，但分别具有相关的对映体过量，所指混合物的非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯的立体异构形式可通过应用技术中已知的程序来制得。例如，对映体可通过带有光学活性的酸或碱的其非对映体盐的选择性结晶，彼此分离。其实例有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过层析技术使用手性固定相来分离。所述纯的立体化学异构形式也可由适当起始原料的对应的纯立体化学异构形式来衍生，前提为此反应立体有择地发生。优选地，如果特定的立体异构体为所希望的，则所述化合物应以立体有择的制备方法合成。这些方法有利地应用对映体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构性外消旋体可通过常规方法分离。可有利地使用的适合的物理分离法有，例如选择性结晶和层析，例如柱层析。
对于某些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体，绝对立体化学构型并非以实验测定。本领域技术人员能使用技术中已知的方法，例如X-线衍射来测定此类化合物的绝对构型。
本发明也意欲包括所有出现在本发明化合物原子中的同位素。同位素包括这些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如通用实施例(但不限于)，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中相反离子为药学上可接受的盐的那些。然而，为非药学上可接受的酸和碱的盐也可适用，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否为药学上可接受的，均包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能形成的具有治疗活性、无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可通过将碱形式用适合的酸处理而方便地制得。适合的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸(cyclamic acid)、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
反之，所述盐形式可通过以适合的碱处理转变成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物也可通过以适合的有机和无机碱处理，转变为其无毒的金属或胺加成盐。适合的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙的盐等，与有机碱所成的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)，及与氨基酸所成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
如上文所用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐所能形成的溶剂化物。此类溶剂化物有，例如水合物、醇化物等。
如上文所用的术语“季胺”定义为式(I)化合物通过式(I)化合物的碱性氮和适合的季化剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如碘甲烷或苄基碘之间的反应，所能形成的季铵盐。其它具有良好离去基团的反应物也可使用，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接收的相反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸基和乙酸基。所选的相反离子可使用离子交换树脂导入。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应了解，式(I)化合物可具有金属键结、螯合、络合性质，及因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。此类式(I)化合物的金属化衍生物意欲包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。虽然此类形式在上述化学式中并未明确指出，但意欲包括在本发明的范围内。
应了解，本发明化合物，就前述式I的左边和右边部分，存在广泛的各种修饰。
在无损于本发明整体范围下，下面更详细地讨论某些实施方案。为了方便讨论这些实施方案，以可选择的方式呈现式I，碳原子编号及取代基编号如下(式Ia)：
Figure 93589DEST_PATH_IMAGE002
    式Ia
在一个实施方案中，编号5或6的其中一个X是N。在一个优选的实施方案中，全部X原子是C。
在一个实施方案中，全部取代基R1是H。在一个优选的实施方案中，在X5 (也就是C5)上的取代基是卤素，更优选是Cl或Br。
在另一个实施方案中，变化是在C1上。取代基R2含有2-6个原子的碳链(在上面式I定义中的整数n)。优选此是2-4个原子，更优选3-5个原子。在一个更优选的实施方案中，此取代基的末端R9选自OH、OC1-C6烷基、仲C1-C6烷基，且更优选是OH或2-丙基。“仲C1-C6烷基”意欲指经由不是末端碳原子连接的烷基部分，例如2-丙基、3-戊基等。在另一个优选情形中，R2是C≡C-C-R9。其中R9优选是C1-C6烷氧基，优选是甲氧基或C1-C6烷基，优选是支链烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是C3-C7环烷基，更优选是环丙基。
在优选的实施方案中，且更优选与其它优选的实施方案组合，一个Y为N，且其它的Y为C。在最优选的实施方案中，该为N的那一个Y，为位于N-R3的对位的Y (即在式Ia的7’位的Y)。
更优选至多一个R4是选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素。
在一个优选的实施方案中，R3是C3-C7环烷基，更优选是环丙基。
优选的化合物是列在下面表1中的化合物。更优选是编号P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8和P9的化合物。更优选是化合物P1、P2、P3和P4。
式I化合物可通过下述方法，使用有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员熟悉的修饰和衍生作用来制备。用于本文的起始原料可从市面购得或可通过本领域已知的习用方法，例如在标准参考书中所揭示的那些方法来制备。优选的方法包括(但不限于)下述的方法。
在任何下列合成顺序期间，可能必须和/或希望保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基团来实现，例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1999中所述的保护基团，该文以引用的方式结合到本文中。
式I化合物或其药学上可接受的盐，可根据下文所论述的反应流程来制备。除非另外指出，否则流程中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化通过普通化学技术人员所知的标准程序完成。
下列流程举例说明制备式I化合物的方法。于下列流程中，所使用的数字，包括由I至XVIII的数字，用于流程中方便指认化学式。于下列流程中所使用的由I至XVIII的数字并非意欲用来暗示由这样的数字指明的化合物与本文于上文所公开及于所附权利要求书所叙述的式I至XVIII化合物相关；
Figure 873327DEST_PATH_IMAGE003
流程1：式I型化合物的通用合成法
流程1举例说明制备式I化合物的方法，其中R1至R9，X和Y如上所定义。
IV型化合物可以在合适的溶剂例如，但不限于DMF或THF中，在本领域已知的方法例如Mitsunobu反应(其使用二羧酸氮杂二异丙酯及三苯基膦)，通过偶合2-羟基亚甲基咪唑并吡啶II-a与N3-取代的苯并咪唑酮III而制备。作为选择，在合适的溶剂例如DMF或THF中，在碱例如，但不限于氢化钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，式I化合物可以通过替换W (其为卤化物II-b，优选是氯或磺酸酯II-c，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)而制备。卤化剂例如，但不限于N-碘代琥珀酰亚胺可以用于转化IV型化合物成为V型化合物且CH3CN可以是此反应的合适溶剂。通过本领域已知的方法例如Sonogashira-型偶合反应，将炔偶合至V型化合物，可以产生VI型化合物。
三键的还原可以在合适的溶剂例如甲醇中，在催化剂例如钯或铂存在下，使用氢气以催化的方式进行，或者在浓氢氯酸存在下，在氯化铵或氯化锡存在下，使用铁以化学计量方式进行，得到式I化合物；
Figure 455487DEST_PATH_IMAGE004
流程2：II-a型化合物的通用合成
II-a型化合物的合成一般可以如流程2中所述制备。IX型化合物可以通过偶合市售可获得的VII型化合物与市售可获得的VIII型化合物来合成，其中卤素优选是溴，通过碱介导的偶合反应进行。进行此反应的碱可以是但不限于K2CO3、Cs2CO3、三乙胺及氢化钠。用于此型碱介导的偶合反应的合适溶剂是DME。经由加热使分子内环闭合后，可以产生化合物X。将化合物X的烷基酯转化成醇II-a是使用金属氢化物例如氢化铝锂或硼氢化钠在合适的溶剂例如THF或甲醇中进行的；
Figure 269859DEST_PATH_IMAGE005
流程3：II-b及II-c型化合物的通用合成
流程3显示合成II-b及II-c型化合物的可能性。在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用试剂例如但不限于SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl处理醇II-a，得到2-氯甲基吲哚II-b及中间体II-c。此通过方法1举例说明。
作为选择，II-b型化合物也可以经由可市售获得的XI型化合物以及也是可市售获得的XII型化合物之间的分子内环闭合而产生。用于此反应的合适溶剂可以是以乙醇。此通过方法2举例说明；
Figure 30004DEST_PATH_IMAGE006
流程4：III型化合物的通用合成
化合物III可以使用流程4描述的方法合成。在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂例如THF或DMF中，用胺替代化合物XIII的Z (其为卤化物，优选是氟或氯，或烷氧基，优选是甲氧基，得到化合物XIV。还原硝基成为胺XV可以在合适的溶剂例如甲醇中，在催化剂例如钯或铂存在下，使用氢气以催化的方式进行，或者在浓氢氯酸存在下，在氯化铵或氯化锡存在下，使用铁以化学计量方式进行。在溶剂例如乙或THF中，使用CDI、光气或三光气，环化所得的二胺XV，得到化合物III。
作为选择，III型化合物可以从市售可获得的二苯胺XVI (其可用CDI、光气或三光气经由环闭合而环化，得到XVII型中间体)开始制备。XVII的脲氮的烷基化或磺酰基化可以用市售可获得的醇经由Mitsunobu反应，或通过替代XVII型化合物中的氯而完成，得到式III化合物。
式(I)化合物可依照领域中已知的将三价氮转变成其N-氧化物形式的程序，转变为对应的N-氧化物形式。所述N-氧化物反应一般可通过将式(I)起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括，例如过氧苯甲酸、经卤基取代的过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适合的溶剂有，例如水、低级醇，例如乙醇及其类似物、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的立体化学异构形式可应用技术中已知的程序来制得。非对映体可通过物理性方法例如选择性结晶和层析技术，例如逆流分布、液相层析等来分离。
如上文所述的方法制备的式(I)化合物一般为对映体的外消旋混合物，其可依照技术中已知的拆分程序相互分离。充分碱性或酸性的式(I)外消旋化合物可通过分别与适合的手性酸、手性碱反应，转变为对应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构体盐形式随后可通过例如选择性或分步结晶分离，及对映体可通过碱或酸从其中游离出。另一种备选的分离式(I)化合物的非对映异构形式的方法包括液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式也可由对应的适当起始原料的纯立体化学异构形式衍生，其前提为此反应立体专一性地发生。优选地，若特定的立体异构体为要求的，则所述化合物应通过立体专一性的制备方法合成。这些方法将有利地应运用对映异构纯的起始原料。
在另一方面，本发明涉及包括治疗有效量的如本文中所述的式(I)化合物，或任何本文中所述的式(I)化合物的实施方案的化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。在本文中治疗有效量为在受感染的患者或处于感染风险的患者中，足以预防性对抗、稳定或降低病毒感染，且特别是RSV病毒感染的量。在又一方面，本发明涉及制备如本文中所述的药用组合物的方法，其包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文中所述的式(I)化合物，或如本文中所述的式(I)化合物的任何实施方案的化合物密切混合。
因此，本发明化合物或其任何实施方案的化合物可配制成各种给药目的医药形式。就适当的组合物可引用的为通常用于全身性给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，将有效量的特定化合物，任选地另外的盐形式或金属络合物作为活性成分，与药学上可接受的载体组合成紧密的混合物，载体依照给药所需的制剂形式可采取各种形式。这些药用组合物所欲的为适合(特别是)口服、直肠、经皮或以非经肠注射给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，任何常用的医药介质皆可使用，例如在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，可使用水、二醇、油、醇等；或例如在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下为固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，因为其给药容易，在此情况下显然使用固体药用载体。对于非经肠组合物，虽然可包括例如帮助溶解的其它成分，但载体通常将包括(至少大部分)无菌水。可制备可注射溶液，例如，其中该载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在此情况下可使用适合的液体载体、助悬剂等。也可包括其在使用前可被即刻转变为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选地包括促渗透剂和/或适合的湿润剂，任选地与较小比例的适合的任何天然添加剂组合，其中添加剂对皮肤不会引起显著的有害效应。
本发明的化合物也可经口吸入或吹入，通过经由此方式给药的技术中所用的方法和制剂给药。因此，一般而言，本发明的化合物可以溶液、悬浮液或干粉的形式给予肺部，以溶液为优选。任何开发用于经口吸入或吹入来递送溶液、悬浮液或干粉的系统皆适合本发明化合物的给予。
因此，本发明也提供适合以吸入或吹入经由口部给药的药用组合物，其包括式(I)化合物及药学上可接受的载体。优选地，本发明化合物经由吸入喷雾化或气雾化剂量的溶液来给药。
将前述的药用组合物配制成容易给药和剂量一致的单位剂型为特别有利的。如文中所用的单位剂型指适合用作单一剂量的物理上分散的单位，各单位含有结合所需药用载体的经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例有片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊、丸剂、栓剂、散装袋剂、薄片剂、可注射溶液或悬浮液等，和其分开的多个剂量包装(multiples)。
式(I)化合物显现抗病毒性质。可使用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括由正-和副粘液病毒，及特别是人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的那些感染。此外，许多的本发明化合物具有抗RSV突变株的活性。另外，许多的本发明化合物显示有利的药物动力学特征并在生物可利用性上具有引人的特质，其包括可接受的半衰期、AUC和峰值及无不良的现象，例如不够充分的快速起效作用和组织保留。
本发明化合物的体外抗RSV的抗病毒活性如说明书实验部分所述来试验并也可于病毒产量减少分析中验证。本发明化合物的体内抗RSV的抗病毒活性可如Wyde等(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)中所述，于试验模型中使用棉花大鼠来验证。
由于其抗病毒特性，特别是其抗RSV特性，式(I)化合物或其任何实施方案、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物及立体化学异构形式皆可用于治疗受到病毒感染，特别是RSV感染的个体，及用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗受病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。
本发明或其任何实施方案的化合物因此可用做医药。所述作为医药的用途或治疗方法包括将有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量，全身性给予感染病毒的患者或易受病毒感染的患者。
本发明也涉及本发明化合物或其任何实施方案的化合物于制备治疗或预防病毒感染，特别是RSV感染的药物中的用途。
本发明进一步涉及治疗被病毒感染，或处于病毒感染风险，特别是RSV感染的温血动物的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的本文所述的式(I)化合物，或本文所述的式(I)化合物的任何实施方案的化合物。
一般而言，预计每日的抗病毒有效量应为0.01 mg/kg至500 mg/kg体重，更优选地为0.1 mg/kg至50 mg/kg体重。将所需剂量以二、三、四或更多次的亚剂量于一整天以适当的时间间隔给药可以是合适的。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含1至1000 mg，及特别是5至200 mg的活性成分。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率依照所用的特定式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、特定病患的年龄、体重、性别、病症的程度及一般身体状况以及个体可能进行的其它医疗而定。此外，显然依照治疗患者的反应和/或依照开具本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可减少或增加。因此，上文所提及的每日有效量范围仅为指导性的。
又，可使用另外的抗病毒剂和式(I)化合物的组合物作为药物。因此，本发明也涉及含(a)式(I)化合物，及(b)另一种抗病毒化合物的产品，作为同时、分开或连续用于抗病毒治疗的组合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体共同组合于单一制剂中。例如，本发明化合物可与干扰素β或肿瘤坏死因子-α组合，以治疗或预防RSV感染。
本发明将于下文参照下列非限定实施例加以说明。
实施例1
下面给出本发明代表性实施例的合成的详细说明；
Figure 483988DEST_PATH_IMAGE007
流程5：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮5-d
步骤1：合成N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺5-b
将4-甲氧基-3-硝基吡啶5-a (CAS 31872-62-5)(200 g，1300 mmol)、环丙胺(CAS 765-30-0) (185.5 g，3250 mmol)及DIEA (CAS 7087-68-5) (336 g，2600 mmol)在无水乙醇(800 mL)中回流3小时。将混合物冷却至0℃。通过过滤收集固体。滤饼用乙醇(150 mL)洗涤。将固体干燥后得到化合物5-b的白色粉末(167 g，72%)。
步骤2：合成N 4 -环丙基吡啶-3,4-二胺5-c
将5-b (167 g，932 mmol)在乙醇(1400 mL)中用湿10% Pd/C (34 g)作为催化剂在20℃氢化(50 Psi)过夜。吸收H2 (3当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发。将残留物用MTBE洗涤后得到化合物5-c的黄色粉末(133 g，95%)。
步骤3：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮5-d
将CDI (CAS 530-62-1) (151.8 g，936 mmol)添加至5-c (133 g，891.4 mmol)在CH3CN (1800 mL)在0℃的溶液中。使反应温热至室温并搅拌1小时。通过过滤收集固体并用CH3CN (200 mL)洗涤后得到化合物5-d的白色粉末(101 g，65%)；
Figure 682889DEST_PATH_IMAGE008
流程 6：合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c
步骤1：合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c
将1,3-二氯丙酮(CAS 534-07-6) (14.8 g，116.9 mmol)在无水乙醇(210 mL)中的溶液在配备搅拌棒、回流冷凝器及进气孔的500 mL烧瓶中搅拌。在室温下在反应混合物中加入2-氨基吡啶6-a (CAS 504-29-0) (10 g，106.3 mmol)。然后将混合物加热至回流过夜。将反应混合物浓缩并将残留物溶解在水(300 mL)中并用饱和的Na2CO3溶液碱化至pH = 9。将溶液用二氯甲烷(3 x 250 mL)萃取并将合并的有机层用盐水(300 mL)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速柱层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇0.1%至2.5%梯度洗脱。将流分浓缩，得到产物6-c的粉红色固体(4.7 g，27%)。
步骤2：合成1-环丙基-3-((3-(2-环丙基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P3
Figure 289450DEST_PATH_IMAGE009
流程 7：合成1-环丙基-3-((3-(2-环丙基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P3
步骤1：合成1-环丙基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-a
在0℃，在5-d (4.5 g，25.6 mmol)于无水DMF (100 mL)的溶液中加入NaH的60％分散液 (CAS 7646-69-7) (1.1 g，28.2 mmol)。立即冒泡。将反应混合物在0℃及氩气压下搅拌30 分钟。将6-c (4.7 g，28.2 mmol)于无水DMF (25 mL)中的溶液添加至反应混合物中。使混合物温热至室温 并在氩气压下搅拌过夜。在残留物中加入水(250 mL)。将混合物用醋酸乙酯萃取并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物在乙腈中再结晶，得到产物7-a的粉红色固体(3.19 g，40%)。
步骤2：合成1-环丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-b
在7-a (2.5 g，8.29 mmol)于无水CH3CN (16 mL)的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(CAS 516-12-1) (2.1 g，9.11 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在反应中形成沉淀。将反应混合物冷却至0℃使完全沉淀。然后将形成的固体过滤并用冷乙腈洗涤。收集所得的固体并完全干燥。这样得到化合物7-b的灰白色固体(3.2 g，91%)。
步骤3：合成1-环丙基-3-((3-(环丙基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-c
在7-b (500 mg，1.16 mmol)于无水DMF (11.6 mL)的悬浮液中加入二氯双(三苯基膦)钯(CAS 13965-03-2) (244.8 mg，0.36 mmol)、三乙胺(CAS 121-44-8) (0.80 mL, 5.80 mmol))及碘化铜(I) (CAS 7681-65-4) (66.3 mg，0.36 mmol)。然后缓慢加入环丙基乙炔(CAS 6746-94-7) (0.36 mL，4.17 mmol)并将反应混合物在室温及氮气氛下搅拌2天。将混合物在硅胶上浓缩并通过快速柱层析法纯化，用二氯甲烷/ 7N NH3在甲醇中从1%至7.5%梯度洗脱。将收集的流分合并并浓缩，得到化合物7-c的黄色泡沫(235 mg，49%)。
步骤4：合成1-环丙基-3-((3-(2-环丙基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P3
将催化剂10% Pd/C (100 mg)及4%噻吩溶液(0.1 mL)悬浮在氮气氛下的甲醇(100 mL)中。然后加入7-c (230 mg，0.56 mmol)。将反应混合物在25℃及氢气压下搅拌直到吸收2当量氢气。通过硅藻土过滤将催化剂去除。将粗溶液浓缩并通过快速柱层析法纯化，用二氯甲烷/7N氨在甲醇中(0%至6%)梯度洗脱。将收集的流分蒸发，得到产物P3的白色泡沫(49.9 mg，23%)。
实施例2
合成3-((7-氯-3-(4-羟基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P1
Figure 469765DEST_PATH_IMAGE010
流程 8：合成(7-氯-3-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)丁基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇8-k
步骤1：合成2-氨基-4-氯-1-(3-乙氧基-2,3-二氧代丙基)吡啶鎓溴化物8-c
将4-氯吡啶-2-胺(CAS 19798-80-2) (47 g，367 mmol)及3-溴-2-氧代丙酸乙酯(CAS 70-23-5) (98 g，487 mmol)在DME (540 mL)中搅拌1小时。将沉淀过滤并用叔丁基甲基醚洗涤，得到产物8-c的黄色粉末(98 g，82 %)。
步骤2：合成7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐8-d
将中间体8-c (98 g，303 mmol)溶解在乙醇(600 mL)中并在回流下加热3小时。将反应混合物蒸发并将残留物在乙醇(100 mL)中研磨并过滤。将沉淀用叔丁基甲基醚洗涤并干燥，得到化合物8-d的黄色粉末(66 g，71 %)。
步骤3：合成7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-e
将中间体8-d (51 g，120 mmol)溶解在水(750 mL)中。小心加入Na2CO3 粉末直到pH = 8。将固体过滤并用H2O (100 mL)及叔丁基甲基醚洗涤。将残留物在高真空下干燥，得到化合物8-e的白色粉末(21 g，78%)。
步骤4：合成7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-f
将固体8-e (10 g，44.4 mmol)溶解在CH2Cl2 (200 mL)中。然后在0℃加入NIS (CAS 516-12-1) (20 g，88.8 mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和的Na2SO3溶液(100 mL)及10% K2CO3溶液(100 mL)洗涤。然后将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到化合物8-f的白色粉末(13.2 g，85%)。
步骤5：合成7-氯-3-(4-羟基丁-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-g
将中间体8-f (8.75 g，25 mmol)、3-丁炔-1-醇(CAS 927-74-2) (10.5 g，150 mmol)、(PhCN)2PdCl2 (0.95 g，2.5 mmol)及三乙胺(CAS 121-44-8) (14.5 mL, 150 mmol)的混合物通过N2脱气并在N2气氛下回流3小时。在真空下将溶剂移除并将残留物通过快速柱层析法纯化，用石油醚/醋酸乙酯(1:3)洗脱。将溶剂蒸发，将所得的固体用叔丁基甲基醚洗涤并在高真空下干燥，得到化合物8-g的白色固体(4.75 g，66%)。
步骤6：合成7-氯-3-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)丁-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-h
将化合物8-g (1.9 g，6.5 mmol)及咪唑(CAS 288-32-4 ) (1.37 g，19.5 mmol)于无水CH2Cl2 (40 mL)中的混合物在冰浴中冷却。然后在0℃逐滴加入TIPS-Cl (CAS 13154-24-0) (1.87 g，9.8 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水及盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发。将残留物通过快速柱层析法纯化，用纯的石油醚开始，然后用醋酸乙酯/石油醚(1:4)梯度洗脱。将流分蒸发后，得到产物8-h的白色固体(2.8 g，96%)。
步骤7：合成7-氯-3-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-i
将化合物8-h (2 g，4.4 mmol)在甲醇中用在BaSO4上的5% Pd (2 g)作为催化剂在0℃氢化6小时。消耗H2 (2当量)后，将混合物过滤。将过滤液在真空下浓缩并将残留物通过制备型HPLC纯化。(柱:Grace, 5微米，25 x 200 mm；梯度洗脱，CH3CN/水从83%至100%，在0.5% TFA存在下；速率25 mL/分钟)。将收集的流分合并并通过饱和的NaHCO3中和。在真空下将有机溶剂移除。将残留的水性混合物用醋酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。在真空下将溶剂移除后得到化合物8-i的白色固体(0.4 g，20%)。
步骤8：合成7-氯-3-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸8-j
将中间体8-i (0.4 g，0.88 mmol)及LiOH.H2O (CAS 1310-66-3) (0.10 g，2.4 mmol)悬浮在THF (4 mL)、甲醇(4 mL)及水(4 mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌8小时。然后加入1N HCl溶液将混合物酸化至pH = 5。将混合物用醋酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。在真空下将溶剂移除，得到化合物8-j的白色固体(0.32 g，86%)。
步骤9：合成(7-氯-3-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇8-k
将产物8-j (0.32 g，0.75 mmol)于无水THF (10 mL)中在冰浴中冷却。在此冷却的混合物中逐滴加入NMM (CAS 109-02-4) (0.15 g，1.5 mmol)及氯甲酸异丁酯(CAS 543-27-1) (0.15 g，1.1 mmol)。将混合物在-10℃搅拌30分钟。然后加入NaBH4 (CAS 16940-66-2) (0.08 g，2.2 mmol)并再度在-10℃搅拌30分钟。逐滴加入水将反应淬灭并将残留的混合物搅拌1小时。将混合物用醋酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。在真空下将溶剂移除并将残留物通过制备型TLC纯化，用石油醚/醋酸乙酯(1:1)洗脱，得到产物8-k的白色泡沫(0.1 g，30%)。
步骤10&11：合成3-((7-氯-3-(4-羟基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P1
将中间体8-k (0.1 g，0.24 mmol)、中间体5-d (0.085 g，0.48 mmol)及PBu3 (CAS 998-40-3) (0.145 g，0.72 mmol)溶解于无水THF中并在冰甲醇浴中冷却及通过N2脱气。逐滴加入DIAD (CAS 2446-83-5) (0145 g，0.72 mmol)并将混合物在N2下回流2小时。在真空下将溶剂移除并将残留物通过快速柱层析法纯化，用醋酸乙酯洗脱。将流分蒸发后得到0.2 g产物8-l，为白色泡沫，但其掺杂50% PBu3O。然后将中间体8-l及TBAF.3H2O (CAS 429-41-4) (0.15 g，0.47 mmol)在THF (2 mL)中在40℃搅拌20分钟。在真空下将溶剂移除。将固体残留物用水、叔丁基甲基醚及CH3CN洗涤。充分干燥后，得到产物P1的白色粉末(62.0 mg，62%总产量)。
实施例3
流程9：合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪9-a
2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪9-a根据用于合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c所述的方案合成，使用氨基吡嗪代替2-氨基吡啶，并以12％产率得到乳白色固体。m/z = 168 (M+H)+。
合成1-环丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a
Figure 898789DEST_PATH_IMAGE012
根据报导用于合成7-b的2-步骤程序，使用2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪9-a代替2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c，合成1-环丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a，并得到乳白色固体。m/z = 433 (M+H)+。
实施例4
合成(E)-3-((3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11-a
Figure 422174DEST_PATH_IMAGE013
将1-环丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a (500 mg，1.076 mmol)、(E)-叔丁基二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丁-3-烯氧基)硅烷(672 mg，2当量)、碳酸钠(342 mg，3当量)及PdCl2(dppf) (39 mg，0.05当量，CAS 72287-26-4)的悬浮液在DME/水(5 mL/1 mL)中混合并在100℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并用20 mL DCM稀释，通过过滤机预涂层(decalite)过滤并蒸发。将残留物通过快速层析法纯化，使用在DCM中的MeOH 0-5%梯度洗脱并以90％产率得到所要的产物11-a，为棕色油。m/z = 491 (M+H)+。
实施例5
合成1-环丙基-3-((3-(4-羟基丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17
Figure 38969DEST_PATH_IMAGE014
将(E)-3-((3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11-a (480 mg，0.978 mmol)及Pd/C 10% (52 mg，0.05当量)在MeOH (20 mL)中的混合物氢化2小时。然后将反应混合物经过滤机预涂层过滤并浓缩至干。所得的白色固体(480 mg，84%)直接用在下一步骤。将其再度溶解在MeOH中并加入氟化铵(39 mg，1.1当量)。然后将反应混合物在60℃加热过夜。浓缩后，将粗产物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18 - 10微米，250 g，5 cm)上纯化，使用下面的移动相(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)，以87％产率得到目标产物P17 (320 mg)。
Figure 218278DEST_PATH_IMAGE015
。
实施例6
合成1-环丙基-3-((3-(4-氟丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P18
Figure 493402DEST_PATH_IMAGE016
将四氟硼酸二乙基氨基二氟锍(453 mg，1.982 mmol)、1-环丙基-3-((3-(4-羟基丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17 (500 mg，1.321 mmol)、及三乙胺三氢氟酸盐(319 mg，1.5当量)在DCM (20 mL)中的悬浮液在室温及N2气氛下搅拌60分钟。然后加入100 mL饱和的NaHCO3并将混合物搅拌至停止释出气体(10分钟)，然后用150 mL DCM (2x)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18 – 10微米，250 g，5 cm)上纯化，使用(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)作为移动相，以20％产率得到目标产物P18。
Figure 323823DEST_PATH_IMAGE017
。
实施例7
合成(E)-3-((7-氯-3-(3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P24
Figure 658990DEST_PATH_IMAGE018
将3-((7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮12-a (根据用于7-b的3-步骤合成制备，在步骤1使用4-氯-2-氨基吡啶代替2-氨基吡啶)及Et3N (2.218 mL，8当量)在DMF (30 mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。然后加入醋酸钯(45 mg，0.1当量)、三苯基膦(173 mg，0.33当量)及1-吗啉代丙-2-烯-1-酮(2.516 mL，10当量)并在密封容器内在80℃搅拌2小时。冷却后将混合物用冰水淬灭。搅拌1小时后将沉淀过滤并在真空中干燥。将固体经硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇-NH3 98/2作为洗脱液，以92％产率得到目标化合物P24 (884 mg)。m/z = 479 (M+H)+。
实施例8
合成3-((7-氯-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P26及1-环丙基-3-((3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P27
Figure 325594DEST_PATH_IMAGE019
将(E)-3-((7-氯-3-(3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P24 (880 mg，1.837 mmol)、Pd/C 10% (195 mg，0.1当量)及二苯硫(0.03 mL，0.1当量)在MeOH/THF (150 mL，1/1混合物)中的悬浮液在室温氢化4小时。然后在氮气流动下将催化剂经过滤机预涂层过滤并将过滤液蒸发至干。将残留物在乙腈/异丙醚1/1中研磨。将沉淀通过过滤收集，在真空干燥并通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18 – 10微米，200 g，5 cm)上纯化，用(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH + CH3CN)作为移动相，得到94 mg (10%)的P26及241 mg (29%)的P27，为白色固体。m/z (P26) = 481 (M+H)+； m/z (P27) = 447 (M+H)+。
实施例9
化合物的鉴定及RSV抑制活性的试验
HPLC-MS分析使用任一下列方法来进行：
方法1：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD) (使用220 nm波长)、柱加热器及下列所指定柱的Agilent 1100模块来进行。来自柱的液流被分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES (大气压电喷雾电离)。质谱通过从100扫描至1000来获得。毛细管针电压正离子化模式为2500 V，及负离子化模式为3000 V。裂解电压为50 V。干燥气体温度以10 l/min的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5 mm柱上，以0.8 mL/min的流速进行。使用二个移动相(移动相A：含0.1% TFA的水；移动相B：含0.05% TFA的乙腈)。首先，100% A保持1分钟。然后于4分钟内施用40% A及60% B的梯度并保持2.5分钟。使用2 mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法2：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD) (使用220 nm波长)、柱加热器及下列所指定柱的Agilent 1100模块进行。来自柱的液流被分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES (大气压电喷雾电离)。质谱通过从100扫描至1000来获得。毛细管针电压正离子化模式为2500 V，及负离子化模式为3000 V。裂解电压为50 V。干燥气体温度以10 l/min的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5 mm柱上，以0.8 ml/min的流速来进行。使用二个移动相(移动相A：含0.1% TFA的水；移动相B：含0.05% TFA的乙腈)。首先，90% A和10% B保持0.8分钟。然后于3.7分钟内施用20% A和80% B的梯度并保持3分钟。使用2 mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法3：
柱：XTerra MS C18 2.5μ, 4.6 x 50 mm, 移动相A：10mM NH4OOCH+ 0.1% HCOOH的水溶液，移动相B：甲醇，于50℃柱温度下，使用1.5 mL/min的流速操作。梯度条件：t = 0 min：65% A, 35% B；t = 3.5 min, 5% A, 95% B；t = 5.5 min, 5% A, 95% B；t = 5.6 min：65% A, 35% B；t = 7 min, 65% A, 35% B。
方法4：
柱：SunFire C18 3.5μ 4.6 x 100mm, 移动相A：10mM NH4OOCH+ 0.1% HCOOH的水溶液, 移动相B：甲醇，于50℃柱温度下，使用1.5 mL/min的流速操作。梯度条件：t = 0 min：65% A, 35% B；t = 7 min, 5% A, 95% B；t = 9.6 min, 5% A, 95% B；t = 9.8 min：65% A, 35% B；t = 12 min, 65% A, 35% B。
NMR光谱以1H于400 MHz下操作，记录在Bruker Avance 400光谱仪上。化学位移以ppm表示，及J值以Hz表示。峰裂数使用下列缩写来表示：d为双重峰，t为三重峰，m为多重峰等。薄层层析(TLC)于涂覆硅胶(Silicagel 60 F254)(Merck KGaA)的5×10 cm薄铝板上进行。
测试化合物的RSV抑制活性。参照式Ia及Ib，结果在下面表1及2中描述：
Figure 404409DEST_PATH_IMAGE020
式Ia
表1
Figure 95196DEST_PATH_IMAGE021
Figure 866843DEST_PATH_IMAGE022
Figure 177105DEST_PATH_IMAGE025
Figure 57336DEST_PATH_IMAGE026
Figure 495271DEST_PATH_IMAGE027
式Ib
表2
Figure 102838DEST_PATH_IMAGE028
Figure 575408DEST_PATH_IMAGE029
Figure 626541DEST_PATH_IMAGE030
Figure 738722DEST_PATH_IMAGE031
Figure 963030DEST_PATH_IMAGE032

Claims (20)

1.一种满足式I的化合物，
　　　　　　　　　式I
其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
其中各X独立地为C或N；
各Y独立地为C或N；
当X = C时，则有R1存在，且R1选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3，和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
当X = N时，R1不存在
R2选自H、卤素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9、C≡C-R9和C=C-R9；
R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、或含氧原子的4至6员饱和环；
当Y为C时，则有R4存在，且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素，
R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；
R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)及N(C1-C6-烷基)2；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R7和R8结合在一起形成一个4至6员脂族环，其任选地含有至少一个选自N、S、O的杂原子；
R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基，OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、或含一氧原子的4至6员饱和环；
n为从2至6的整数。
2.依据权利要求1的化合物，其中R2选自H、卤素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9和C≡C-R9。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中全部X原子是C。
4.依据权利要求1、2或3的化合物，其中在桥接咪唑及吡啶环的N的对位位置的X-R1选自C-H、C-Cl及C-Br，且全部其它R1是H。
5.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7及R8是H且n是2-4。
6.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R9选自OH、F、CF2H、CF3、和仲C1-C6烷基。
7.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2是C≡C-CH2-R9，其中R9选自C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、及C1-C6支链烷基。
8.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是C3-C7环烷基。
9.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是环丙基。
10.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是异丙基。
11.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是氧杂环丁烷-3-基。
12.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中在N-R3对位的Y是C且在Y上的R4是F。
13.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中一个Y是N，且其它Y是C，为N的Y优选在N-R3的对位。
14.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中全部R4是H。
15.如权利要求1至14中任一项要求的化合物，其用作药物。
16.一种药用组合物，其包括药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至14中任一项要求的化合物。
17.一种制备如权利要求15要求的药用组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至14中任一项要求的化合物密切混合。
18.如权利要求1至14中任一项要求的化合物，其用作抑制RSV复制的药物。
19.一种制备如权利要求1至14中任一项要求的化合物的方法。
20.如权利要求1至14中任一项要求的化合物在制备用于抑制RSV复制的药物中的用途。
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