ES2624282T3 - Imidazopiridinas como agentes antivíricos contra el virus respiratorio sincitial - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que satisface la fórmula I, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o una forma estereoquímica isómera del mismo; fórmula I en donde cada X es independientemente C o N; cada Y es independientemente C o N; R1 está presente cuando X >= C y R1 se selecciona del grupo de H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(>=NOH)NH2, C(>=NOCH3)NH2, C(>=NH)NH2, CF3, OCF3, y B(OH)2; B(O-alquilo C1-C6)2; R1 está ausente cuando X >= N R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -(CR7R8)n-R9, C≡C-CH2-R9 y C≡C-R9, CH>=CH-R9 R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C10, SO2-R7, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R4 está presente donde Y es C y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CO(R7), CF3 y halógeno, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, COOCH3, y CONHSO2CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste en OH, O(alquilo C1-C6), NH2, NHSO2N(alquilo C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7), y N(alquilo C1-C6)2; R7 y R8 se elige cada uno independientemente de H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, o R7 y R8 considerados juntos forman un anillo alifático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo de N, S, O; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7 o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; n es un número entero de 2 a 6.
Description
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En una realización preferida R3 es cicloalquilo C3-C7, más preferiblemente ciclopropilo.
Los compuestos preferidos son los compuestos citados en la tabla 1 más adelante. Son más preferidos los compuestos número P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8 y P9. Los más preferidos son los compuestos P1, P2, P3 y P4.
El compuesto de fórmula I se puede preparar por los métodos descritos más adelante, usando métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en la presente memoria están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos rutinarios conocidos en la técnica, tales como los métodos descritos en libros de referencia convencionales. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos más adelante.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción descritos en el presente documento más adelante. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes en los esquemas se definen como antes. El aislamiento y purificación de los productos se lleva a cabo por procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procedimientos para hacer compuestos de fórmula I. En los siguientes esquemas, los números usados, que incluyen los números de I a XVIII, se usan por conveniencia para designar las fórmulas en lo esquemas. No se pretende que el uso de los números I a XVIII en los siguientes esquemas implique que los compuestos designados con dichos números correspondan a compuestos de fórmulas I a XVIII que se han descrito en la presente memoria antes y que se citan en las reivindicaciones adjuntas.
Esquema 1: Síntesis general de los compuestos de tipo fórmula I
El esquema 1 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula I, donde de R1 a R9, X e Y so como se han definido antes.
Un compuesto de tipo IV se puede hacer por acoplamiento de la 2-hidroximetilen-imidazopiridina II-a con la bencimidazolona N3-sustituida III por un método conocido en la técnica, tal como por reacción de Mitsunobu que usa dicarboxilato de azadiisopropilo y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como, pero no limitado a DMF o THF. Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por desplazamiento de W, que es un haluro, II-b, preferiblemente cloro o sulfonato, II-c, tales como mesilato o tosilato, en presencia de base, tal como, pero no limitado a hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Se pueden usar reactivos de halogenación tales como, pero no limitado a N-yodosuccinimida, para convertir un compuesto de tipo IV en un compuesto de tipo V, y el CH3CN puede ser un disolvente adecuado para esta reacción. Por acoplamiento de un alquilo a un compuesto de tipo V por un método conocido en la técnica, tal como reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira, se puede generar un compuesto de tipo VI. La reducción del triple enlace se puede hacer de una forma catalítica usando hidrógeno en presencia del catalizador tal como paladio o platino, en un disolvente adecuado tal como metanol, o en una forma estequiométrica usando hierro en presencia de cloruro de amonio o cloruro de estaño, en presencia de ácido clorhídrico concentrado para dar un compuesto de fórmula I.
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implica cromatografía de líquidos, en particular, cromatografía de líquidos que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicas isómeras puras también se pueden obtener a partir de las correspondientes formas estereoquímicas isómeras puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos usarán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se especifica en la presente memoria, o un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (I) como se especifica en la presente memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto, es una cantidad suficiente para actuar de forma profiláctica contra, o para estabilizar o reducir la infección vírica, y en particular en la infección por el virus RSV, en sujetos infectados o sujetos que tienen riesgo de ser infectados. En un aspecto adicional más, está invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica como se especifica en la presente memoria, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se especifica en la presente memoria, o un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (I), como se especifica en la presente memoria.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier realización de los mismos, se pueden formular en diferentes formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones usadas habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o de complejo metálico, como el principio activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en particular, para la administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se usan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También están incluidas preparaciones en forma sólida dirigidas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación oral mediante métodos y formulaciones usadas en la técnica para la administración por esta vía. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, siendo preferida una solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral, es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por inhalación o insuflación por la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación de una solución en dosis nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma farmacéutica unitaria, como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, supositorios, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivíricas. Las infecciones víricas tratables usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen las infecciones causadas por orto y paramixovirus y en particular por el virus respiratorio sincitial (RSV) humano y bovino. Una serie de los compuestos de esta invención
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Etapa 1: Síntesis de 1-ciclopropil-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 7-a
A una disolución del compuesto 5-d (4,5 g, 25,6 mmol) en DMF seca (100 ml) se añadió a 0°C una dispersión al 60% de NaH (CAS 7646-69-7) (1,1 g, 28,2 mmol). La efervescencia era inmediata. La mezcla de reacción se agitó a 0°C en atmósfera de argón durante 30 min. Se añadió una disolución del compuesto 6-c (4,7 g, 28,2 mmol) en DMF seca (25 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de argón durante la noche. Al residuo se añadió agua (250 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto se recristalizó en acetonitrilo para obtener el producto 7-a en forma de un sólido rosado (3,19 g, 40%).
Etapa 2: Síntesis de 1-ciclopropil-3-((3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 7-b¸
A una disolución del compuesto 7-a (2.5 g, 8,29 mmol) en CH3CN seco (16 ml) se añadió N-yodosuccinimida (CAS 516-12-1) (2,1 g, 9,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se formó un precipitado en la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC para asegurar la precipitación completa. Después el sólido formado se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo frío. Los sólidos obtenidos se recogieron y se secaron completamente. Esto dio el compuesto 7-b en forma de un sólido blanquecino (3,2 g, 91%).
Etapa 3: Síntesis de 1-ciclopropil-3-((3-(ciclopropiletinil)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin2(3H)-ona 7-c
A una suspensión del compuesto 7-b (500 mg, 1,16 mmol) en DMF seca (11,6 ml) se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (CAS 13965-03-2) (244,8 mg, 0,36 mmol), trietilamina (CAS 121-44-8) (0,80 ml, 5,80 mmol)) y yoduro de cobre(I) (CAS 7681-65-4) (66,3 mg, 0,36 mmol). Después se añadió ciclopropilacetileno (CAS 6746-94-7) (0,36 ml, 4,17 mmol) muy lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La mezcla se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano / NH3 7 N en metanol empezando al 1% hasta 7,5%. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron para dar el compuesto 7-c en forma de una espuma amarilla (235 mg, 49%).
Etapa 4: Síntesis de 1-ciclopropil-3-((3-(2-ciclopropiletil)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin2(3H)-ona P3
El catalizador Pd/C al 10% (100 mg) y una disolución de tiofeno al 4% (0,1 ml) se suspendieron en metanol (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió el compuesto 7-c (230 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 2 eq. de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración sobre dicalita. La disolución bruta se concentró y purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. La disolución bruta se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente de diclorometano / amoniaco 7 N en metanol (del 0% al 6%). Las fracciones recogidas se evaporaron para dar el producto P3 en forma de una espuma blanca (49,9 mg, 23%).
Ejemplo 2
Síntesis de 3-((7-cloro-3-(4-hidroxibutil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)ona P1
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Esquema 8: Síntesis de (7-cloro-3-(4-(triisopropilsililoxi)butil)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)metanol 8-k
Etapa 1: Síntesis de bromuro de 2-amino-4-cloro-1-(3-etoxi-2,3-dioxopropil)piridinio 8-c
La 4-cloropiridin-2-amina (CAS 19798-80-2) (47 g, 367 mmol) y el 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (CAS 70-23-5) 5 (98 g, 487 mmol) en DME (540 ml) se agitaron durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con éter de terc-butilo y metilo para obtener el producto 8-c en forma de un polvo amarillo (98 g, 82 %).
Etapa 2: Síntesis de hidrobromuro del 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 8-d
El compuesto intermedio 8-c (98 g, 303 mmol) se disolvió en etanol (600 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró en etanol (100 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con éter
10 de terc-butilo y metilo, y se secó para dar el compuesto 8-d en forma de un polvo amarillo (66 g, 71 %).
Etapa 3: Síntesis de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 8-e
El compuesto intermedio 8-d (51 g, 120 mmol) se disolvió en agua (750 ml). Se añadió Na2CO3 en polvo con cuidado hasta que se alcanzó pH = 8. El sólido se filtró y se lavó con H2O (100 ml) y éter de terc-butilo y metilo. El residuo se secó con alto vacío para dar el compuesto 8-e en forma de un polvo blanco (21 g, 78%).
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El sólido 8-e (10 g, 44,4 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (200 ml). Después se añadió NIS (CAS 516-12-1) (20 g, 88,8 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada de Na2SO3 (100 ml) y disolución de K2CO3 al 10% (100 ml). Después la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para obtener el compuesto 8-f en forma de un polvo
20 blanco (13,2 g, 85%).
Etapa 5: Síntesis de 7-cloro-3-(4-hidroxibut-1-inil)imidazo[1,2-a]-piridina-2-carboxilato de etilo 8-g
Una mezcla del compuesto intermedio 8-f (8,75 g, 25 mmol), 3-butin-1-ol (CAS 927-74-2) (10,5 g, 150 mmol), (PhCN)2PdCl2 (0,95 g, 2,5 mmol) y trietilamina (CAS 121-44-8) (14,5 ml, 150 mmol) se desgasificó con N2 y se
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calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de N2. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo / acetato de etilo (1:3). El disolvente se evaporó, el sólido resultante se lavó con éter de terc-butilo y metilo y se secó con alto vacío para obtener el compuesto 8-g en forma de un sólido blanco (4,75 g, 66%).
Etapa 6: Síntesis de 7-cloro-3-(4-(triisopropilsililoxi)but-1-inil)imidazo-[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 8-h
Una mezcla del compuesto 8-g (1,9 g, 6,5 mmol) e imidazol (CAS 288-32-4) (1,37 g, 19,5 mmol) en CH2Cl2 seco (40 ml) se enfrió en un baño de hielo. Después se añadió gota a gota TIPS-Cl (CAS 13154-24-0) (1,87 g, 9,8 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente empezando con éter de petróleo puro, hacia acetato de etilo / éter de petróleo (1:4). Después de evaporación de las fracciones, se obtuvo el producto 8-h en forma de un sólido blanco (2,8 g, 96%).
Etapa 7: Síntesis de 7-cloro-3-(4-(triisopropilsililoxi)butil)imidazo[1,2-a]-piridina-2-carboxilato de etilo 8-i
El compuesto 8-h (2 g, 4,4 mmol) en metanol se hidrogenó (1 atm) con Pd sobre BaSO4 al 5% (2 g) como catalizador a 0ºC durante 6 horas. Después de la absorción de H2 (2 eq.), la mezcla se filtró. El filtrado se concentró con vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa. (Columna: Grace, 5 um, 25 x 200 mm; eluyente con gradiente, CH3CN / agua del 83% al 100%, en presencia de TFA al 0,5%; caudal, 25 ml/min). Las fracciones recogidas se combinaron y neutralizaron con disolución saturada de NaHCO3. El disolvente orgánico se separó a vacío. La mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se separó con vacío para obtener el compuesto 8-i en forma de un sólido blanco (0,4 g, 20%).
Etapa 8: Síntesis de ácido 7-cloro-3-(4-(triisopropilsililoxi)butil)imidazo[1,2-a]-piridina-2-carboxílico 8-j
El compuesto intermedio 8-i (0,4 g, 0,88 mmol) y LiOH.H2O (CAS 1310-66-3) (0,10 g, 2,4 mmol) se suspendieron en una mezcla de THF (4 ml), metanol (4 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después se añadió una disolución de HCl 1 N para acidificar la mezcla a pH = 5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se separó con vacío para dar el compuesto 8-j en forma de un sólido blanco (0,32 g, 86%).
Etapa 9: Síntesis de (7-cloro-3-(4-(triisopropilsililoxi)butil)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)metanol 8-k
El producto 8-j (0,32 g, 0,75 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrió en un baño de agua helada. A esta mezcla enfriada se añadieron gota a gota NMM (CAS 109-02-4) (0,15 g, 1,5 mmol) y cloroformiato de isobutilo (CAS 543-271) (0,15 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min. Después se añadió NaBH4 (CAS 16940-66-2) (0,08 g, 2,2 mmol) y se agitó de nuevo a -10°C durante 30 min. Se añadió agua gota a gota para inactivar la reacción y la mezcla restante se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se separó con vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con éter de petróleo / acetato de etilo (1:1), para obtener el producto 8-k en forma de una espuma blanca (0,1 g, 30%).
Etapa 10 y 11: Síntesis de 3-((7-cloro-3-(4-hidroxibutil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5c]piridin-2(3H)-ona P1
El compuesto intermedio 8-k (0,1 g, 0,24 mmol), el compuesto intermedio 5-d (0,085 g, 0,48 mmol) y PBu3 (CAS 998-40-3) (0,145 g, 0,72 mmol) se disolvieron en THF seco y se enfriaron en un baño de metanol con hielo y se desgasificó con N2. Se añadió gota a gota DIAD (CAS 2446-83-5) (0145 g, 0,72 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 2 horas. El disolvente se separó con vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo. Después de evaporación de las fracciones se obtienen 0,2 g del producto 8-l en forma de una espuma blanca que estaba contaminada con 50% de PBu3O. Después, el compuesto intermedio 8-l y TBAF.3H2O (CAS 429-41-4) (0,15 g, 0,47 mmol) en THF (2 ml) se agitaron a 40°C durante 20 min. El disolvente se separó con vacío. El residuo sólido se lavó con agua, éter de terc-butilo y metilo y CH3CN. Después de secar bien, se obtuvo el producto P1 en forma de un polvo blanco (62,0 mg, 62% de rendimiento global).
Ejemplo 3
Esquema 9: síntesis de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 9-a
15
fórmula Ia
Tabla 1
- X4-R1
- X5-R1 X6-R1 X7-R1 R2 R3 Y7'-R4 1H RMN LC-MS Actividad WT CE50 (nM) Toxicidad CC50 (nM)
- P1
-
C-H
C-C1
C-H
C-H
imagen18 imagen19 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,94 -1,04 (m, 2 H) 1,08 -1,19 (m, 2 H) 1,53 -1,65 (m, 4 H) 2,58 (s a., 1 H) 2,90 (dt, J=6,96, 3,42 Hz, 1 H) 2,97 -3,11 (m, 2 H) 3,73 (t, J=5,40 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 6,79 (dd, J=7,28, 2,01 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 412 (MH)+ 0,4 >9840
- P2
-
C-H
C-C1
C-H
C-H
imagen20 imagen21 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,95 -1,04 (m, 2 H) 1,09 -1,18 (m, 2 H) 1,72 -1,81 (m, 2 H) 2,89 (tdd, J=6,90, 6,90, 3,76, 3,51 Hz, 1 H) 3,11 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 3,31 (s, 5 H) 5,19 (s, 2 H) 6,78 (dd, J=7,40, 2,13 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=2,01, 0,50 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 412 (MH+) 3,80 >9836,03
- P3
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen22 imagen23 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,07 --0,01 (m, 2 H) 0,26 0,37 (m, 2 H) 0,60 -0,75 (m, 1 H) 0,82 -0,93 (m, 2 H) 0,99 -1,13 (m, 2 H) 1,35 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 2,94 (tt, J=6,90, 3,64 Hz, 1 H) 3,11 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 6,84 -6,94 (m, 1 H) 7,14 7,27 (m, 2 H) 7,49 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=6,78 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 374 (MH+) 5,25 >98360,3
- P4
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen24 imagen25 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,79 (d, J=6,52 Hz, 6 H) 0,97 -1,05 (m, 2 H) 1,10 -1,21 (m, 4 H) 1,39 -1,54 (m, 3 H) 2,89 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 2,98 (t, J=7,65 Hz, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6,79 (td, J=6,78, 1,25 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H) 7,13 (ddd, J=9,16, 6,65, 1,25 Hz, 1 H) 7,56 (dt, J=9,03, 1,00 Hz, 1 H) 7,82 7,91 (m, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 390 (MH+) 7,30 83251,11
- X4-R1
- X5-R1 X6-R1 X7-R1 R2 R3 Y7'-R4 1H RMN LC-MS Actividad WT CE50 (nM) Toxicidad CC50 (nM)
- P5
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen18 imagen26 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 -0,93 (m, 2 H) 1,02 1,10 (m, 2 H) 1,36 -1,54 (m, 4 H) 2,95 (tt, J=7,02, 3,61 Hz, 1 H) 3,04 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,35 -3,43 (m, 2 H) 4,37 (t, J=5,17 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 6,91 (td, J=6,83, 1,17 Hz, 1 H) 7,16 -7,21 (m, 1 H) 7,22 (dd, J=5,17, 0,68 Hz, 1 H) 7,51 (dt, J=9,02, 1,05 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 8,28 -8,34 (m, 1 H) 8,42 (d, J=1,00 Hz, 1 H) 378 (MH+) 21,82 >100839
- P6
-
C-H
C-Cl
C-H
C-H
imagen27 imagen28 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,99 -1,09 (m, 2 H) 1,14 (m, J=5,77 Hz, 2 H) 2,93 (tdd, J=7,00, 7,00, 3,64, 3,45 Hz, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 4,36 (s, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 6,90 (dd, J=7,03, 2,01 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=2,01, 0,50 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=7,28, 0,75 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,28 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 408 (MH+) 169,96 >9836,03
- P7
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen29 imagen30 C-H 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,81 (d, J=6,44 Hz, 5 H) 1,15 -1,28 (m, 5 H) 1,41 -1,51 (m, 3 H) 391 (MH+) 331,00 44385,39
- 1,54 (d, J=7,02 Hz, 5 H) 3,16 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 4,73 (spt, J=6,99 Hz, 1 H) 5,42 -5,55 (m, 2 H) 7,03 -7,13 (m, 2 H) 7,16 -7,22 (m, 1 H) 7,28 -7,35 (m, 1 H) 7,66 -7,76 (m, 1 H) 7,96 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=6,83 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=9,17 Hz, 1 H)
- P8
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen31 imagen32 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 -0,95 (m, 2 H) 1,031,10 (m, 2 H) 2,08 (s, 2 H) 2,98 (tt, J=7,00, 3,54 Hz, 1 H) 5,11 5,22 (m, 2 H) 7,05 (td, J=6,83, 1,17 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=5,27, 0,78 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J=9,02, 6,78, 1,17 Hz, 1 H) 7,54 (dt, J=9,02, 1,05 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,32 (dt, J=6,83, 1,07 Hz, 1 H) 431 (MH+) 531,40 >49180,2
- P9
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen33 imagen34 C-H 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,56 (d, J=7,02 Hz, 6 H) 4,80 (dt, J=14,00, 6,95 Hz, 1 H) 5,28 (s, 2 H) 6,89 (t, J=6,83 Hz, 1 H) 6,94 -6,99 (m, 1 H) 7,02 (td, J=7,61, 1,37 Hz, 1 H) 7,09 7,17 (m, 2 H) 7,19 -7,25 (m, 1 H) 7,55 (d, J=8,98 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=6,83 Hz, 1 H) 432 (MH+) 754,68 >98360,3
- P10
-
C-H
C-C4H8O H
C-H
C-H
imagen18 imagen35 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -0,94 (m, 2 H) 0,981,11 (m, 2 H) 1,34-1,50 (m, 6 H) 1,54-1,66 (m, 2 H) 2,60 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 2,89 -2,97 (m, 1 H) 3,00 (t, J=6,65 Hz, 2 H) 3,38 -3,64 (m, 4 H) 4,39 (dt, J=7,4, 5,18 Hz, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,79 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 7,20 -7,29 (m, 2 H) 8,1 -8,25 (m, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 450 (MH+) >9836,03 >9836,03
- X4-R1
- X5-R1 X6-R1 X7-R1 R2 R3 Y7'-R4 1H RMN LC-MS Actividad WT CE50 (nM) Toxicidad CC50 (nM)
- P11
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen36 imagen37 C-H 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,99 -1,07 (m, 5 H) 1,24 -1,32 (m, 1 H) 1,51 -1,60 (m, 6 H) 1,67 (s, 1 H) 1,82 1,97 (m, 1 H) 2,34 -2,41 (m, 2 H) 4,80 (spt, J=6,99 Hz, 1 H) 5,26 -5,33 (m, 2 H) 6,81-6,88 (m, 1 H) 6,92 -7,04 (m, 2 H) 7,07 -7,15 (m, 2 H) 7,19 (ddd, J=9,07, 6,83, 1,27 Hz, 1 H) 7,53 -7,61 (m, 1 H) 8,15 (dt, J=6,83, 1,17 Hz, 1 H) 387 (MH+) 11282,88 34143,65
- P12
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen38 imagen39 C-H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (d, J=7,02 Hz, 6 H) 4,65 (quin, J=6,98 Hz, 1 H) 5,12 (s, 2 H) 6,77 -6,92 (m, 1 H) 6,93 -7,09 (m, 2 H) 7,12 -7,25 (m, 2 H) 7,25 -7,39 (m, 1 H) 7,48 (d, J=9,17 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,47 (d, J=6,63 Hz, 1 H) 307 (MH+) 16124,64 >98360,3
- P13
-
C-H
C-H
C-H
C-H
imagen40 imagen41 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,96 (m, 2 H) 0,961,15 (m, 2 H) 2,97 (tt, J=6,98, 3,56 Hz, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 6,87 (td, J=6,83, 1,17 Hz, 1 H) 7,21 (ddd, J=9,17, 6,73, 1,27 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=5,27, 0,78 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=9,17, 0,78 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,22 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=0,59 Hz, 1 H) 8,48 (dt, J=6,83, 1,17 Hz, 1 H) 306 (MH+) 51473,06 >98360,3
- P14
-
C-H
N
C-H
C-H
imagen42 imagen43 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 -0,96 (m, 2 H) 1,06 (dd, J=7,12, 2,24 Hz, 2 H) 2,98 (t, J=3,51 Hz, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 7,26 (dd, J=5,27, 0,78 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=4,49 Hz, 1 H) 8,07 8,12 (m, 1 H) 8,24 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 8,36 -8,41 (m, 1 H) 8,55 (dd, J=4,49, 1,56 Hz, 1 H) 8,99 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 307 (MH+) >98360,3 >98360,3
fórmula Ib
Tabla 2
- X4-R1
- X5-R1 R2 R3 Y7'-R4 1H RMN LC-MS Actividad WT CE50 (nM) Toxicidad CC50 (nM)
- P15
-
CH
N
imagen45 imagen46 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,97 -1,06 (m, 2 H), 1,10 -1,16 (m, 2 H), 1,18 (s, 9 H), 2,90 (spt, J=3,60 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,32 (d, J=17,07 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=17,07 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=4,77 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 9,01 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 389 (M+H)+ 318 >314
- P16
-
CH
N
imagen47 imagen48 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,01 (s, 11 H), 1,10 -1,18 (m, 2 H), 1,26 -1,36 (m, 2 H), 2,90 (tdd, J=6,90, 6,90, 3,76, 3,51 Hz, 1 H), 2,94 -3,04 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 7,12 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=4,52, 1,25 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=4,77 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,01 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 391 172 >361
- P17
-
CH
N
imagen49 imagen50 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,94 (m, 2 H), 0,99 -1,10 (m, 2 H), 1,36 -1,46 (m, 2 H), 1,46 -1,59 (m, 2 H), 2,96 (tdd, J=6,96, 6,96, 3,64, 3,51 Hz, 1 H), 3,08 (t, J=7,53 Hz, 2 H), 3,34 -3,43 (m, 2 H), 4,38 (t, J=5,14 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 7,23 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=4,52 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,44 (dd, J=4,64, 1,38 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 379 276 >361
- P18
-
CH
N
imagen51 imagen52 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,92 (m, 2 H), 1,00 -1,10 (m, 2 H), 1,46 -1,80 (m, 4 H), 2,95 (tdd, J=6,96, 6,96, 3,64, 3,51 Hz, 1 H), 3,12 (t, J=7,53 Hz, 2 H), 4,43 (dt, J=47,43, 6,00 Hz, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 7,24 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=4,52 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,47 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H), 8,98 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 381 544 >183
- X4-R1
- X5-R1 R2 R3 Y7'-R4 1H RMN LC-MS Actividad WT CE50 (nM) Toxicidad CC50 (nM)
- P19
-
CH
C-C1
imagen53 imagen54 N 466
- P20
-
CH
C-C1
imagen55 imagen56 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 -0,95 (m, 2 H), 0,99 -1,12 (m, 2 H), 2,97 (m, J=7,0, 3,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 6,57 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=7,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,85 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 424 2,97 >33603
- P21
-
CH
C-C1
imagen57 imagen58 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 -0,96 (m, 2 H), 0,99 -1,10 (m, 2 H), 2,98 (tt, J=6,9, 3,6 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 6,33 (d, J=16,8 Hz, 1 H), 7,20 -7,28 (m, 2 H), 7,88 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=16,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 391 13,58 >3682
- P22
-
CH
C-C1
imagen59 imagen60 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 -0,92 (m, 2 H), 1,00 -1,10 (m, 2 H), 2,92 -3,03 (m, 4 H), 3,21 (s, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 7,06 -7,18 (m, 2 H), 7,26 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,84 (m, J=4,4 Hz, 2 H), 8,22 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,71 -8,78 (m, 1 H) 437
- P23
-
CH
C-C1
imagen61 imagen62 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,92 (m, 2 H), 0,98 -1,09 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,94 (tt, J=7,0, 3,6 Hz, 1 H), 3,24 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,97 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,33 -8,48 (m, 2 H) 439 2,61 >19156
- P24
-
CH
C-C1
imagen63 imagen64 N 479
- P25
-
CH
CH
imagen65 imagen66 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (m, J=2,6 Hz, 2 H), 1,04 (m, J=5,1 Hz, 2 H), 2,55 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,94 (tt, J=6,9, 3,6 Hz, 1 H), 3,25 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,90 (t, J=6,8 Hz, 1 H), 7,12 7,27 (m, 2 H), 7,48 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H) 405 15,28 >6541
- P26
-
CH
C-C1
imagen67 imagen68 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,92 (m, 2 H), 0,98 -1,10 (m, 2 H), 2,61 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,94 (tt, J=7,0, 3,5 Hz, 1 H), 3,22 -3,32 (m, 5 H), 3,36 3,51 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 6,98 (dd, J=7,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,36 -8,44 (m, 2 H) 481 2,19 >22850
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