EA043651B1 - Способ получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы - Google Patents
Способ получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA043651B1 EA043651B1 EA202092108 EA043651B1 EA 043651 B1 EA043651 B1 EA 043651B1 EA 202092108 EA202092108 EA 202092108 EA 043651 B1 EA043651 B1 EA 043651B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- groups
- formula
- optionally
- ring
- salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 26
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 title description 4
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 title 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 title 1
- -1 3-substituted 1,2,4-triazole Chemical class 0.000 claims description 157
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 134
- 102220517591 Methyl-CpG-binding domain protein 3-like 2B_R11C_mutation Human genes 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 9
- ZKUJOCJJXCPCFS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)COC(=O)C(F)(F)F ZKUJOCJJXCPCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- GTKNNCQKFKGSHR-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-fluorophenyl)methyl]-6-[5-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound FC1=C(CC=2C=3N(C=C(N=2)C2=NC(=NN2)C(F)(F)F)C=CN=3)C=CC=C1 GTKNNCQKFKGSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 5
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229940127296 soluble guanylate cyclase stimulator Drugs 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000438 amidrazone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical group NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICPPTYBDVJPIS-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CC=2C=3N(C=C(N=2)C#N)C=CN=3)C=CC=C1 KICPPTYBDVJPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000006161 haloaliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PJMQVCPYBIHYBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(E)-[amino-[8-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl]methylidene]amino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=N)C1=CN2C=CN=C2C(CC2=C(F)C=CC=C2)=N1 PJMQVCPYBIHYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Родственные заявки
Изобретение в соответствии с 35 U.S.C. §119(е) испрашивает приоритет даты подачи предварительной заявки США № 62/639642, поданной 7 марта 2018 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым способам получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).
Уровень техники
Соединения, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу (sGC), можно использовать для лечения многих заболеваний и патологических состояний, для которых желательно увеличение концентрации оксида азота (NO) или увеличение концентрации циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (cGMP), или обоих, или повышающая регуляция пути NO. Такие заболевания и патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими легочную гипертензию, артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, фиброз почек и почечную недостаточность, цирроз печени, эректильную дисфункцию, сексуальные нарушения у женщин, нарушения, связанные с диабетом, глазные нарушения и другие связанные с ними сердечно-сосудистые нарушения. Стимуляторы sGC обладают значительными преимуществами по сравнению с имеющимися альтернативными средствами лечения, которые направлены на аберрантный путь NO или которые направлены на заболевания, для которых полезна повышающая регуляция пути NO.
Стимуляторы sGC раскрыты в заявке США № 15/693758, все положения которой включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Успешная коммерциализация нового терапевтического средства требует эффективного способа получения средства с высоким выходом и чистотой. Поэтому сохраняется необходимость в улучшенных способах получения стимуляторов sGC, которые являются более эффективными и подходящими для крупномасштабного производства.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к разным способам получения 3-замещенных 1,2,4-триазолов в качестве стимуляторов sGC и их синтетических предшественников. По сравнению с раскрытым ранее способом, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дать стимуляторы sGC с высоким выходом и высокой чистотой. Точнее, предлагаемые способы могут дать стимуляторы sGC с помощью более короткой, более практичной и обеспечивающей более высокий выход последовательности синтеза, которая дает конечный продукт намного более высокой чистоты без проведения какой-либо хроматографической очистки и использования опасного гидразина в качестве реагента (следовательно, более подходящей для крупномасштабного производства). Эти способы являются более подходящими для крупномасштабного производства.
Первым объектом, раскрытым в настоящем изобретении, является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, включающий реакцию амидразона с карбоновой кислотой, активированным сложным эфиром, сложным тиоэфиром, галогенангидридом кислоты, тиоацилгалогенидом или ангидридом кислоты в присутствии основания. Если используют карбоновую кислоту, также содержится активирующий реагент. Амидразон представляет собой амидразон, связанный с необязательно замещенным арилом или гетероарилом; заместитель в положении 3 3-замещенного 1,2,4-триазола представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, связанный с амидразоном; и 3-замещенный 1,2,4-триазол необязательно может быть замещенным в положении 5.
Раскрытый способ можно с успехом применять для получения 3-замещенных 1,2,4-триазолов, раскрытых в заявке США № 15/693758. Точнее первым вариантом осуществления первого объекта является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Значения переменных в формуле IA, формуле IIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR определены следующим образом:
- 1 043651 кольца E и А образуют ядро молекулы и являются ароматическими; в каждом случае X и Y независимо выбраны из N, NRn и С; где максимально в 4 случаях X и Y одновременно означают N и Rn означает Н или C1.6алкил;
W или:
i) отсутствует, когда JB связан непосредственно с атомом углерода, к которому присоединены две группы J, каждый J независимо означает водород или метил, n равно 1 и JB означает C1-7 алкильную цепь, необязательно замещенную с помощью до 9 атомов фтора; или ii) представялет собой кольцо В, которое представляет собой фенил, С3-7 циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота;
где, если кольцо В представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; каждый J независимо означает водород или метил; n является целым числом, выбранным из 0-3; и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы, -ORB и C3_8 циклоалифатического кольца;
и где, если кольцо В представляет собой С3-7 циклоалкильное кольцо; каждый J означает водород; n является целым числом, выбранным из 0-3, и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы и -ORB1;
где каждый JB, который означает C1-6 алифатическую группу, и каждый JB, который означает C3-8 циклоалифатическое кольцо, необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3;
каждый RB независимо означает C1-6 алифатическую группу или C3_8 циклоалифатическое кольцо; указанный RB необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3a;
каждый RB1 независимо выбран из водорода, C1-6 алифатической группы и C3-8 циклоалифатического кольца; где каждая из указанных C1-6 алифатических групп и каждое из указанных C3-8 циклоалифатическое колец необязательно и независимо замещено с помощью до 3 групп R3b;
каждый R3, R3a и R3b в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, Cm алкила, Cm галогеналкила, -O(Cm алкил) и -O(Cm галогеналкил);
p является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3;
каждый JC независимо выбран из водорода, галогена, Cm алифатической группы, Cm алкоксигруппы и -CN; где каждая указанная Cm алифатическая группа и Cm алкоксигруппа необязательно и независимо замещена с помощью до 3 Cm алкоксигрупп, Cмгалогеналкоксигрупп, -ОН или галогенов;
R11 означает Н, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, C2-6 алкенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2, C2_6 алкинил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2; Cm алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, Cm алкоксигруппу, необязательно и независимо замещенную с помощью 0-5 групп R15, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, 5-6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, C3-8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, или 3-8-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15; где каждый из указанных 5-6-членных гетероарилов и каждый из указанных 3-8членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
R15 означает галоген, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, С2.4 алкеноксигруппу, С3_8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, 5- или 6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18 или 3-10-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18; где каждое из указанных 5- или 6-членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10-членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
R15a означает C3_8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, 5- или 6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18 или 3-10-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18; где каждое из указанных 5- или 6членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10-членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
каждый R18 независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 галогеналкила и фенила;
Ra2 означает водород, -C(O)Rb2, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил;
Rb2 означает водород, Cm алкил или Cm галогеналкил;
X' означает галогенид;
ОЕ' обозначает отщепляющуюся группу активированного сложного эфира;
SR' обозначает отщепляющуюся группу сложного тиоэфира;
R означает C(O)Rn, C(O)R11a, N=CR11bR11c, Р(О)(ОН)2, или РН(О)ОН;
R11a означает C1.6алкил;
R11b и R11c все независимо означают C1.6алкил или фенил или R11b и R11c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4_6циклоалкил; и
- 2 043651
G1 означает защитную группу амидразона.
Вторым объектом настоящего изобретения являются синтетические промежуточные продукты для способов, предлагаемых в настоящем изобретении. Первым вариантом осуществления второго объекта является соединение, описывающееся формулой IIA:
или его соль, в которой:
кольца E и А образуют ядро молекулы и являются ароматическими; в каждом случае X и Y независимо выбраны из N, NRn и С; где максимально в 4 случаях X и Y одновременно означают N и Rn означает Н или C1-6алкил;
W или:
i) отсутствует, когда JB связан непосредственно с атомом углерода, к которому присоединены две группы J, каждый J независимо означает водород или метил, n равно 1 и JB означает С1-7 алкильную цепь, необязательно замещенную с помощью до 9 атомов фтора; или ii) представляет собой кольцо В, которое представляет собой фенил, C3-7 циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота;
где, если кольцо В представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; каждый J независимо означает водород или метил; n является целым числом, выбранным из 0-3; и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы, -ORB и C3-8 циклоалифатического кольца; и где, если кольцо В представляет собой С3-7 циклоалкильное кольцо; каждый J означает водород; n является целым числом, выбранным из 0-3 и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1.6 алифатической группы и -ORB1;
где каждый JB, который означает C1-6 алифатическую группу и каждый JB, который означает C3-8 циклоалифатическое кольцо, необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3;
каждый RB независимо означает C1-6 алифатическую группу или C3-8 циклоалифатическое кольцо; указанный RB необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3a;
каждый RB1 независимо выбран из водорода, C1-6 алифатической группы и C3-8 циклоалифатического кольца; где каждая из указанных C1-6 алифатических групп и каждое из указанных C3-8 циклоалифатических колец необязательно и независимо замещено с помощью до 3 групп R3b;
каждый R3, R3a и R3b в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, -O(C1-4 алкил) и -O(C1-4 галогеналкил);
р является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3;
каждый JC независимо выбран из водорода, галогена, C1-4 алифатической группы, C1-4 алкоксигруппы и -CN; где каждая указанная C1-4 алифатическая группа и C1-4 алкоксигруппа необязательно и независимо замещена с помощью до 3 C1-4 алкоксигрупп, C1-4гαлогенαлкоксигрупп, -ОН или галогенов; и
G1 означает защитную группу амидразона или его соль.
Подробное описание изобретения
Далее подробно рассмотрены некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры, которые иллюстрируются прилагаемыми структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение будет описано с помощью пронумерованных вариантов осуществления, следует понимать, что они не ограничивают настоящее изобретение этими вариантами осуществления. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включать в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения. Специалист в данной области техники должен знать многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения.
Следует понимать, что любые варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, можно объединить с одним или большим количеством других вариантов осуществления настоящего изобретения, если они явно не отвергнуты или не признаны ненадлежащими. Комбинации вариантов осуществления не ограничиваются конкретными комбинациями, заявленными во многих зависимых пунктах.
Определения.
Для настоящего изобретения химические элементы описаны в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Кроме того, общие положения органической химии описаны в публикациях Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
- 3 043651
Как показано в настоящем изобретении, соединения формулы IA или IIA могут быть необязательно замещены одним или большим количеством заместителей, таких как в целом приведенные ниже, или приведенные в качестве примеров для конкретных классов, подклассов и типов, предлагаемых в настоящем изобретении. Выражение необязательно замещенный используется взаимозаменяемым образом с выражением замещенный или незамещенный. В целом термин замещенный означает замену одного или большего количества водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом способном к замещению положении группы. Если более одного положения в данной структуре может быть замещено более, чем одним заместителем, выбранным из заданной группы, заместители могут одинаковыми или разными во всех положениях, если не указано иное. Термин необязательно и независимо можно использовать для описания этой ситуации. В качестве примера одним заместителем, раскрытым в настоящем изобретении, является R11, которым, наряду с другими возможностями, может быть Ci-6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15. В этом случае C1-6 алкил может быть необязательно замещенным: он может быть незамещенным (т.е. содержать 0 групп R15) или замещенным (т.е. содержать 1, 2 или 3 группы R15). Если содержатся несколько групп R15 (например, 2), каждый R15 может быть одним и тем же заместителем (например, 2 атома фтора) или разными (например, -ОН и хлор). Как должно быть очевидно для специалиста с общей подготовкой в данной области техники, такие группы, как -Н, галоген, -NO2, -CN, -ОН, -NH2 или -OCF3 не должны быть способными к замещению группами.
Выражение до при использовании в настоящем изобретении означает 0 или любое целое число, которое равно или меньше числа после этого выражения. Например, до 3 означает любое из следующих значений: 0, 1, 2 или 3. Как показано в настоящем изобретении, заданный диапазон количеств атомов включает любое целое число. Например, группа, содержащая 1-4 атома, может содержать 1, 2, 3 или 4 атома. Группа, содержащая 0-3 атома, может содержать 0, 1, 2, или 3 атома. Если любая переменная содержится более одного раза в любом положении, ее определение в каждом случае не зависит от определения в любом другом положении.
Соединения, такие как соединения формулы IA или IIA, или другие соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут находиться в своей свободной форме (например, аморфной форме или кристаллическая форме или в форме полиморфа). При некоторых условиях соединения также могут образовывать совместные формы. При использовании в настоящем изобретении термин совместная форма является синонимом термина многокомпонентная кристаллическая форма. Образование соли определяется тем, насколько велика разность значений рКа партнеров, которые образуют смесь. В настоящем изобретении соединения включают фармацевтически приемлемые соли, даже если термин фармацевтически приемлемые соли явно не указан.
Если представлен или назван только один изомер, структуры, приведенные в настоящем изобретении, также включают все стереоизомерные (например, энантиомерные, диастереоизомерные, атропоизомерные и цис-транс изомерные) формы структуры; например, конфигурации R и S для каждого асимметрического центра, конфигурации Ra и Sa для каждой асимметрической оси, конфигурации (Z) и (E) двойной связи и цис- и транс-конформационные изомеры. Поэтому одиночные стереохимические изомеры, а также рацематы и смеси энантиомеров, диастереоизомеров и цис-транс изомеров (для двойной связи или конформационные) предлагаемых соединений входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны указанным в настоящем изобретении, но один или большее количество атомов заменены атомом, обладающим атомной массой или массовым числом, отличающими от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Все изотопы любого конкретного указанного атома или элемента входят в объем соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их применения. Типичные изотопы, которые можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О,32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I соответственно. Некоторые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, меченые с помощью 3Н и 14С), применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Тритиированные (т.е. 3Н) и углерод-14 (т.е. 14С) изотопы применимы вследствие легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их большей метаболической стабильностью (например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью применения меньших доз) и поэтому при некоторых условиях могут быть предпочтительными. Испускающие позитроны изотопы, такие как 150,13N, ПС и 18F применимы для исследований с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) с целью изучения занятости рецепторов. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, аналогичным раскрытым ниже на схемах и/или в примерах в настоящем изобретении, путем замены изотопно-немеченого реагента на изотопно-меченый реагент.
- 4 043651
Термин алифатический или алифатическая группа или алифатическая цепь при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной цепью (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной которая содержит одну или большее количество кратных связей. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-6 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 или 1-2 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются только ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры алифатических групп включают, но не ограничиваются только ими: метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил, втор-бутил, трет-бутил, бутенил, пропаргил, ацетиленил и т.п. Алифатическая группа описывается термином Сх-у алифатическая; где x и у являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих алифатическую цепь.
Термин алкил (как в алкильной цепи или алкильной группе) при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный линейный или обладающий разветвленной цепью одновалентный углеводородный радикал. Если не указано иное, алкильная группа содержит 1-20 атомов углерода (например, 1-20 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-7 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1-3 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сим-бутил (вторбутил), трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п. Алкильная группа описывается термином Сх-у алкил; где x и y являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих алкильную цепь.
Термин алкенил (как в алкенильной цепи или алкенильной группе) означает линейный или обладающий разветвленной цепью одновалентный углеводородный радикал по меньшей мере с одной кратной связью, т. е. углерод-углеродной sp двойной связью, где алкенильный радикал включает радикалы, обладающие цис и транс ориентациями, или альтернативно, Е и Z ориентациями. Если не указано иное, алкенильная группа содержит 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода или 2-3 атома углерода). Примеры включают, но не ограничиваются только ими, винил, аллил и т.п. Алкенильная группа описывается термином Сх-у алкенил; где x и y являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих алкенильную цепь.
Термин алкинил (как в алкинильной цепи или алкинильной группе) означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал по меньшей мере с одной кратной связью, т.е. углерод-углеродной sp тройной связью. Если не указано иное, алкинильная группа содержит 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода или 2-3 атома углерода). Примеры включают, но не ограничиваются только ими, этинил, пропинил и т. п. Алкинильная группа описывается термином Сх-у алкинил; где x и y являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих алкинильную цепь.
Термин циклоалифатический (или неароматический карбоцикл, неароматический карбоциклил, неароматическую карбоциклическая группа или циклоалифатическое кольцо) означает циклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или большее количество кратных связей, но не является ароматическим и который содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. В одном варианте осуществления термин циклоалифатический означает моноциклический C3-8 углеводород или моноциклический С3-12 углеводород. Циклоалифатическое кольцо описывается термином Сх-У циклоалифатическое; где x и y являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих циклоалифатическое кольцо. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются только ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норборнил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.
Циклоалкил или циклоалкильное кольцо при использовании в настоящем изобретении означает кольцевую систему, которая является полностью насыщенной и которая содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. В одном варианте осуществления термин циклоалкил означает моноциклический С3-12 насыщенный углеводород. Например, термин циклоалкил означает моноциклический С3_7 насыщенный углеводород или моноциклический C3-8 насыщенный углеводород. Подходящие циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Циклоалкильное кольцо описывается термином Сх-у циклоалкил; где x и у являются минимальным и максимальным количеством атомов углерода, образующих циклоалкильное
- 5 043651 кольцо.
При использовании в настоящем изобретении арил означает замещенные или незамещенные содержащие одно кольцо ароматические группы, в которых каждым атомом кольца является углерод. Предпочтительно, если кольцом является 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, фенил, фенол, анилин и т.п. Термин арил также включает полициклил, полицикл и полициклические кольцевые системы, содержащие два или большее количество колец, в которых два или большее количество атомов являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются конденсированными кольцами, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другими циклическими кольцами могут быть циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы или ароматические кольца. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полициклы включают 2-3 кольца. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полициклические кольцевые системы включают два циклических кольца и оба кольца являются ароматическими. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце, предпочтительно от 5 до 7. Например, арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, фенил (бензол), толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также сконденсированные с бензолом карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил и т.п. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой содержащую одно кольцо ароматическую группу. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой содержащую два кольца ароматическую группу. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой содержащую три кольца ароматическую группу.
Гетероцикл (или гетероциклил или гетероциклический или гетероциклическое кольцо) при использовании в настоящем изобретении означает кольцевую систему, в которой один или большее количество элементов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или большее количество кратных связей, но которая не является ароматическим и которая содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, в настоящем изобретении гетероцикл используется, как синоним неароматического гетероцикла. В некоторых случаях термин можно использовать в выражении ароматический гетероцикл и в этом случае он означает гетероарильную группу, определенную ниже. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит 3-8 элементов кольца или 3-10 элементов кольца и в нем один или большее количество элементов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. В других вариантах осуществления гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий 3-7 элементов кольца (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома). Например, до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил.
Термин гетероарил (или гетероароматический или гетероарильная группа или ароматический гетероцикл или гетероар ильное кольцо) при использовании по отдельности или в качестве части более крупного фрагмента, как в гетероарилалкиле или гетероарилалкоксигруппе, означает кольцо, которое является ароматическим и содержит один или большее количество кольцевых гетероатомов (например, 1 или 2 кольцевых атома азота), содержит от 5 до 6 элементов кольца и который содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. Гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются только ими, следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил.
Термин кольцевой атом означает атом, такой как С, N, О или S, который является частью ароматического кольца, циклоалифатического кольца, гетероциклического или гетероарильного кольца. Способный к замещению кольцевой атом представляет собой кольцевой атом углерода или азота, связанный по меньшей мере с одним атомом водорода. Водород можно необязательно заменить подходящей замещающей группой. Таким образом, термин способный к замещению кольцевой атом не включает кольцевой атом азота или атомы углерода, которые являются общими для двух конденсированных колец.
- 6 043651
Кроме того, способный к замещению кольцевой атом не включает кольцевые атомы углерода или азота, если в структуре показано, что они уже присоединены к одному или большему количеству фрагмен тов, не являющихся водородом и нет втомов водорода, доступных для замещения.
Гетероатом означает один или большее количество атотмов кислорода, серы, азота, включая любую окисленную форму азота, серы, кватернизованную форму основного азота или способный к замещению азот гетероциклического или гетероарильного кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Нпирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пиррол идиниле).
В некоторых вариантах осуществления два независимых фрагмента могут быть объединены с атомом (атомами), с которым связан каждый фрагмент, с образованием 5-8-членного арильного или гетероарильного кольца или 3-8-членного циклоалифатического кольца (например, 4-6-членного циклоалкила) или гетероциклила. Типичные кольца, которые образуются, когда два независимых заместителя объединяются с атомом (атомами), с которым связан каждый фрагмент, включают, но не ограничиваются только ими следующие: а) два независимых заместителя, которые связаны с одним атомом и объединяются с этим атомом с образованием кольца, где оба заместителя объединяются с атомом, с которым они связаны, с образованием гетероциклила, гетероарила, циклоалифатического или арильного кольца, где группа присоединена к остальной части молекулы в одном положении присоединения; и b) два независимых заместителя, которые связаны с разными атомами и объединяются с обоими этими атомами с образованием гетероциклила, гетероарила, циклоалифатического или арильного кольца, где образовавшееся кольцо обладает двумя положениями присоединения к остальной части молекулы.
Следует понимать, что множество других колец может образоваться, когда два независимых заместителя объединяются с атомом (атомами), с которым связан каждый заместитель, и подробные примеры, приведенные выше, не являются ограничивающими.
Как показано в настоящем изобретении, связь направленная от заместителя к центру одного кольца в содержащей несколько колец системе (как показано ниже), описывает введение заместителя в любое способное к замещению положение в любом из колец в содержащей несколько колец системе. Например, формула D3 описывает возможное замещение в любом из положений, указанных в формуле D4:
Однако, если два кольца в содержащей несколько колец системе содержат разные заместители со связями, направленными от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель характеризует замещение только по кольцу, к которому он присоединен. Например, в формуле D6, Y является необязательным заместителем только кольца А и X является необязательным заместителем только кольца В.
При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа означает алкильную группу, определенную выше, присоединенную к молекуле или к другой цепи, или кольцу, через атом кислорода (алкоксигруппа т.е. -О-алкил). Термин алкеноксигруппа означает алкенильную группу, определенную выше, присоединенную к молекуле или к другой цепи, или кольцу, через атом кислорода (алкеноксигруппа т.е. -О-алкенил).
При использовании в настоящем изобретении термины галоген и галогенид означают фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).
Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналифатическая группа и галогеналкоксигруппа означают алкил, алкенил, алифатическую или алкоксигруппу, как в случае, когда они могут быть замещены одним или большим количеством атомов галогенов. Например, C1-3 галогеналкил может представлять собой -CFHCH2CHF2 и C1-2 галогеналкоксигруппа может представлять собой -OC(Br)HCHF2. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF3 и -CF2CF3.
При использовании в настоящем изобретении термин цианогруппа означает -CN или -C=N.
Термин гидроксил или гидроксигруппа означает -ОН.
При использовании в настоящем изобретении карбонил, использующийся по отдельности или вместе с другой группой, означает -С(О)- или -С(О)Н. Например при использовании в настоящем изобретении алкоксикарбонил означает группу, такую как -С(О)О(алкил).
При использовании в настоящем изобретении оксогруппа означает =O, где оксогруппа обычно, но не всегда присоединена к атому углерода (например, она также может быть присоединена к атому серы). В алифатическую цепь необязательно может быть включена карбонильная группа или она необязательно
- 7 043651 может быть замещена оксогруппой и оба выражения означают одно и то же: например, -СН2-С(О)-СН3. Если оксо группа указана, как возможный заместитель кольца или другого фрагмента или группы (например, алкильной цепи), следует понимать, что связь между атомом кислорода указанной оксогруппы и кольцом или фрагментом, к которому он присоединен, будет двойной связью, даже если иногда она может быть изображена одной линией.
При использовании в настоящем изобретении карбоновая кислота представляет собой органическое соединение, содержащее карбоксильную (-С(=О)-ОН) группу.
При использовании в настоящем изобретении активированный сложный эфир означает сложноэфирную группу, которая легко вытесняется аминогруппой или амидразоновой группой. Например, активированная сложноэфирная группа содержится в группе -С(=О)ОЕ', где -ОЕ' означает легко отщепляющуюся группу, которую легко можно вытеснить. Например, -ОЕ' выбран из -O-(CH2CF3), -О(нитрофенил) (например, 2-или 4-нитрофенил), -О-(динитрофенил) (например, 2,4-динитрофениловый сложный эфир), -О-(трихлорфенил) (например, 2,4,5-трихлорфенил), -О-(пентафторфенил), -О(сульфотетрафторфенил) (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенил), -О-(сукцинимидил), -О(бензотриазол), -О-(7-азабензотриазол), -О-(фталимидил), -О-(5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимид) или -О-(сульфосукцинимидил). В частности, -ОЕ' представляет собой -O-(CH2CF3). В одном варианте осуществления активированным сложным эфиром является CF3C(=O)OCH2CF3.
При использовании в настоящем изобретении сложный тиоэфир означает сложную тиоэфирную группу, которая легко вытесняется аминогруппой или амидразоновой группой. Например, сложная тиоэфирная группа содержится в группе -C(=O)SR', где -SR' означает легко отщепляющуюся группу, которую легко можно вытеснить.
При использовании в настоящем изобретении галогенангидрид кислоты представляет собой органическое соединение, содержащее -С(=О)-Х, где X означает галоген.
При использовании в настоящем изобретении тиоацилгалогенид представляет собой органическое соединение, содержащее-С(=S)-Х, где X означает галоген.
При использовании в настоящем изобретении ангидрид кислоты представляет собой органическое соединение, содержащее две ацильные группы, связанные с одним атомом кислорода. Также включены смешанный ангидрид, в котором одна из двух ацильных групп образована из фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты или оксимной группы.
При использовании в настоящем изобретении амидразон представляет собой органическое соединение, содержащее фрагмент -C(=NH)-NH-NH-.
При использовании в настоящем изобретении основание представляет собой соединение, которое является донором электронов или гидроксид-ионов или акцептором протонов. Типичные основания могут включают, но не ограничиваются только ими, триалкиламин (например, триметиламин), алкоксид (например, NaOMe), гидроксид щелочного металла (например, LiOH, NaOH, или KOH), гидроксид щелочноземельного металла, карбонат, фосфазен, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU), 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), гуанидин, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, необязательно замещенный пиридин (например, 4-диметиламинопиридин (DMAP)) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан (DABCO). В одном варианте осуществления основание выбрано из группы, состоящей из амина, амидина, гуанидина, замещенного пиридинового или фосфазенового основания. В частности, основанием является амин, амидин, гуанидин или замещенное пиридиновое основание и выбрано из группы, состоящей из триалкиламина (например, триметиламин), 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон5-ена (DBN), гуанидина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, необязательно замещенного пиридина (например, 4-диметиламинопиридин (DMAP)) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана (DABCO). В одном варианте осуществления основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламина, карбоната, фосфазена, 1,8диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), гуанидина, 1,1,3,3тетраметилгуанидина, необязательно замещенного пиридина или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана (DABCO). В одном варианте осуществления основанием является DMAP. В другом варианте осуществления основанием является DABCO.
Кроме того, типичные основания могут включать гидроксид щелочного металла (например, NaOH, КОН и LiOH), алкоксид щелочного металла (например, NaOMe, NaOEt, KOMe и KOEt). В одном варианте осуществления второе основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламина (например, триметиламин), алкоксида (например, NaOMe, NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, трет-бутоксид калия), гидроксида щелочного металла (например, LiOH, NaOH, или КОН), гидроксида щелочноземельного металла и карбоната (например, карбонат кальция, карбонат цезия, карбонат калия). В одном варианте осуществления вторым основанием является NaOMe. В другом варианте осуществления вторым основанием является KOMe.
Термин защитная группа или защитный фрагмент означает заместитель, который обычно используют для блокирования или защиты функциональной группы при реакции с другими функциональными группами соединения, его производного или его конъюгата. Например, защитная группа амидразона представляет собой заместитель, присоединенный к группе амидразон-NH-, который блокирует или защищает амидразоновую функциональную группу в соединении. Обычно использующиеся защит
- 8 043651 ные группы аминогруппы можно использовать в качестве защитной группы амидразона. Такие защитные группы аминогруппы также хорошо известны в данной области техники (см. например, P. Wuts и Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ). Подходящие защитные группы амидразона включают, но не ограничиваются только ими, карбаматную защитную группу аминогруппы, амидную защитную группу аминогруппы или сульфонильную защитную группу аминогруппы. Например, защитная группа амидразона выбрана из группы, состоящей из третбутоксикарбонила (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонила (Troc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), метилсульфонила, п-толуолсульфонила (Tos), 4нитробензолсульфонила (NOSyl), 2-нитробензолсульфонила, п-бромбензолсульфонила (Brosyl), трифторацетила, ацетила, бензоила, 2-триметилсилилэтила, (2-фенил-2-триметилсилил)этила, триизопропилсилоксигруппы, 2-(триметилсилил)этоксиметила, аллилоксикарбонила и 2(триметилсилил)этоксикарбонила. Общее описание защитных групп и их применения см. P. G.M. Wuts & Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
При использовании в настоящем изобретении термин реагент для удаления защитной группы амидразона означает реагент, который способен отщеплять защитную группу амидразона с образованием свободного амидразона. Обычно использующийся реагент для удаления защитной группы аминогруппы можно использовать, как реагент для удаления защитной группы амидразона. Такие средства для удаления защитной группы аминогруппы хорошо известны в данной области техники (см. например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). В некоторых вариантах осуществления реагент для удаления защитной группы амидразона выбран из кислоты, фторсодержащего реагента, кремнийсодержащего реагента и металлсодержащего реагента и амина. Примерами металла в металлсодержащем реагенте являются цинк, кадмий, никель, палладий, кобальт, алюминий и ртуть и т.п. Примеры таких средств для удаления защитной группы амидразона включают, но не ограничиваются только ими, тетра-н-бутилфторид аммония, дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония, фторид водорода или его сольват, фторид водорода-пиридин, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиний-п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (pTsOH), муравьиную кислоту, надйодную кислоту, пиперидин, морфолин, пиридин, гидразин, триметилсилилйодид, фосфорную кислоту и трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления реагент для удаления защитной группы амидразона выбран из тетра-н-бутилфторида аммония, уксусной кислоты, фторида водорода-пиридина, фторида цезия, пиперидина, морфолина, пиридина, гидразина, триметилсилилйодида и трифторуксусной кислоты.
При использовании в настоящем изобретении активирующий реагент означает реагент или фрагмент, который увеличивает реакционную спсобность карбонильной группы и/или активирует гидроксильную группу для облегчения реакции сочетания между карбоновой кислотой и амидразоновой группой. Примеры таких активирующих средств или фрагментов включают карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил1,2-дигидрохинолин, этилцианогидроксииминоацетат (оксима®) и алкилхлорформиат. В предпочтительном варианте осуществления активирующим реагентом является карбодиимид. В более предпочтительном варианте осуществления активирующим реагентом является дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или диизопропилкарбодиимид (DIC). В другом предпочтительном варианте осуществления активирующим реагентом является N-этоксикарбонил-2этокси-1,2-дигидрохинолин. В другом варианте осуществления активирующий реагент выбран из этилхлорформиата и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (EDDQ). В другом варианте осуществления активирующим реагентом является уроний, такой как О-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) или его тетрафторборатный эквивалент TBTU.
Термин соль при использовании в настоящем изобретении означает органические или неорганические соли соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислоты фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислоты цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат мезилат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочного металла (например, натрия и калия), соли щелочноземельного металла (например, магния) и соли аммония. Соль можно включать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд в исходном соединении. Кроме того, соль может содержать в своей структуре более одного заряженного атома. Если многозарядные атомы являются частью соли, могут содержаться многозарядные противоионы. Следовательно, соль может содержать один или большее количество заряженных атомов и/или один или большее количество противоионов.
Термин отщепляющаяся группа означает группу из заряженного или незаряженного фрагмента, которая удаляется по время нуклеофильного или электрофильного замещения или вытеснения. Такие
- 9 043651 отщепляющиеся группы хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются только ими, галогены, сложноэфирные группы, сложноэфирные оксимные группы, алкоксигруппу, гидроксигруппу, тозилаты, трифлаты, мезилаты, нитрилы, азид, карбамат, дисульфиды, сложные тиоэфирные группы, простые тиоэфирные группы и диазониевые соединения.
Способы, предлагаемые в настоящем изобретении
Настоящее изобретение относится к новым способам получения 3-замещенных 1,2,4-триазолов.
В первом объекте вторым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IB:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIB:
(ИВ) или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X’, RnC(O)OE’, R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Значения переменных в формуле IB, формуле IIB, RnC(O)OH, RnC(O)X’, R11C(S)X', R11C(O)OE', RnC(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте третьим вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IC:
(IC) или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIC:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Значения переменных в формуле IC, формуле IIC, R11C(O)OH, R11C(O)X’, R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте четвертым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой ID:
(ID) или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IID:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X’, R11C(O)OE', R11C(O)SR’ или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления Y в формуле ID и формуле IID означает N или С; и значения других перемен
- 10 043651 ных в формуле ID, формуле IID, R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и Ri1C(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте пятым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IE:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIE:
NH н
(П (ПЕ) или его соли в присутствии основания с RnC(O)OH, RnC(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', RnC(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления значения переменных в формуле IE, формуле IIE, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого и/или четвертого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте шестым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIF:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', RiiC(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления R11 означает CF3 и значения других переменных в формуле IIF, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для перво го варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте седьмым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IG:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIG:
~ (IIG) или его соли в присутствии основания с RnC(O)OH, RnC(O)X', R“C(S)X', Ri1C(O)OE', R“C(O)SR' или RiiC(O)OR, где, если используют RiiC(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления X означает С или N; и значения других переменных в формуле IG, формуле IIG, RnC(O)OH, RiiC(O)X', RiiC(S)X', RiiC(O)OE', RiiC(O)SR' и RiiC(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
- 11 043651
В первом объекте восьмым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IH:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIH:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X’, RnC(O)OE’, R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления значения переменных в формуле IH, формуле IIH, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого и/или седьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте девятым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IJ:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIJ:
или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X’, R11C(O)OE', R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления значения переменных в формуле IJ, формуле IIJ, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте десятым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IL:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIL:
или его соли в присутствии основания с RnC(O)OH, RnC(O)X’, R11C(S)X', RnC(O)OE’, RnC(O)SR’ или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. В этом варианте осуществления значения переменных в формуле IL, формуле IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте одиннадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IG, IJ, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, седьмом или девятом варианте осуществления первого объекта.
- 12 043651
Кольцо В в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IG, IIG, IJ и IIJ означает фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота и значения других переменных являются такими, как определено для первого, четвертого и/или седьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двенадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта. JB, JC, р и R11 в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, RnC(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR’ и RnC(O)OR дополнительно определены следующим образом:
JB независимо означает галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный с помощью до 3 галогенов;
каждый JC, если содержится, независимо выбран из водорода, галогена, -CN и C1.4 алкила необязательно и независимо замещенного с помощью до 3 галогенов;
р, если содержится, равно 1 или 2;
R11 означает Н, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, C1.6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, C2.6 алкенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2, C2_6 алкинил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2; C1.6 алкоксигруппу, необязательно и независимо замещенную с помощью 0-5 групп R15, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, 5-6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, C3_8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, или 3-8-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15; где каждый из указанных 5-6-членных гетероарилов и каждый из указанных 3-8членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
R15 означает галоген, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, С2_4 алкеноксигруппу, C3_8 циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; где каждое из указанных 5- или 6-членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;
R15a означает C3_8 циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный, или 3-10-членный гетероциклил; где каждое из указанных 5- или 6-членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10-членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; и
Ra2 означает водород, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил; и
Rb2 означает водород, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил.
Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого и/или одиннадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте тринадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта. R11 в формуле IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ и IL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR означает -NRa2Rb2, C1-6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 галогенов, 5-6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 галогенов, или C3-8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 галогенов. JB и JC являются такими, как определено для двенадцатого варианта осуществления первого объекта. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого и/или седьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте четырнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта. R11 в формуле IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ и IL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и RnC(O)OR означает C1-6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 галогенов. JB и JC являются такими, как определено для двенадцатого варианта осуществления первого объекта. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого и/или седьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте пятнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или деся
- 13 043651 том варианте осуществления первого объекта. R11 в формуле IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ и IL, RnC(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и RnC(O)OR означает CF3. JB и JC являются такими, как определено для двенадцатого варианта осуществления первого объекта. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, RnC(O)X', RnC(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого и/или седьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте шестнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта. G1 в формуле IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ и IIL означает карбаматную защитную группу аминогруппы, амидную защитную группу аминогруппы или сульфонильную защитную группу аминогруппы. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого и/или пятнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте семнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта. G1 в формуле IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ и IIL означает трет-бутоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-Флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), метилсульфонил, п-толуолсульфонил (Tos), 4нитробензолсульфонил (NOSyl), 2-нитробензолсульфонил, п-бромбензолсульфонил (Brosyl), трифторацетил, ацетил или бензоил. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого и/или пятнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте восемнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OE', где -ОЕ' означает -О-(C1.6алкил), -O-(C1.6 галогеналкил), -О-(фенил), -О-(гетероарил), -О-(гетероциклил), где фенил, гетероарил и гетероциклил замещены с помощью от 1 до 6 групп, независимо выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, оксогруппы, SO3H и SO3C1.6алкила. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте девятнадцатым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OE', где -ОЕ' означает -O-(C1-6 галогеналкил). Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцатым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с RnC(O)OE', где -ОЕ' означает O-(CH2CF3), -О-(нитрофенил) (например, 2- или 4-нитрофенил), -О-(динитрофенил) (например, 2,4динитрофениловый сложный эфир), -О-(трихлорфенил) (например, 2,4,5-трихлорфенил), -О(пентафторфенил), -О-(сульфотетрафторфенил) (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенил), -О(сукцинимидил), -О-(бензотриазол), -О-(7-азабензотриазол), -О-(фталимидил), -О-(5-норборнен-эндо-2,3дикарбоксиимид), или -О-(сульфосукцинимидил). Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать первым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли,
- 14 043651 как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с RnC(O)OR, где R означает N=CR11bR11c, P(O)(OH)2, или РН(О)ОН. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать вторым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH в присутствии активирующего реагента. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать третьим вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH в присутствии активирующего реагента, где активирующим реагентом является карбодиимид, уроний, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1 -алкоксикарбонил-1,2дигидрохинолин, этилцианогидроксииминоацетат (оксима®) или алкилхлорформиат. Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать четвертым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, IID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с RnC(O)SR', где -SR' означает -S-(арил), -S-(C1-2oалкил), или -S-(гетероарил). Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать пятым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, IID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с RnC(O)SR', где -SR' означает -S-(этил), -S-(додецил), -S-(п-хлорфенил), или -S-(2-бензотиазолил). Значения других переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и/или семнадцатого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать шестым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент, где основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламина, карбоната, фосфазена, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), гуанидина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, необязательно замещенного пиридина или 1,4диазабицикло[2.2.2]-октана (DABCO), или в предпочтительном варианте осуществления основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламина, фосфазена, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), гуанидина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, необязательно замещенного пиридина или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана (DABCO). Значения переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого, четвер
- 15 043651 того, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого и/или двадцать пятого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать седьмым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', R11C(O)OE', RnC(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент, где основанием является 4-диметиламинопиридин (DMAP). Значения переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого и/или двадцать пятого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать восьмым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, IID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют RnC(O)OH, также содержится активирующий реагент, где основанием является DABCO. Значения переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, IID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, RnC(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', R11C(O)OE', RnC(O)SR' и RnC(O)OR являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого и/или двадцать пятого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте двадцать девятым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, IB, IC, IID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соли, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления первого объекта. Способ дополнительно включает при необходимости удаление защитной группы амидразона после реакции амидразона с карбоновой кислотой, галогенангидридом кислоты, тиоацилгалогенидом, активированным сложным эфиром, сложным тиоэфиром или ангидридом кислоты по реакции продукта реакции с реагентом для удаления защитной группы амидразона. Значения переменных в формуле IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL и IIL, RnC(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR', RnC(O)OR и основание являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого и/или двадцать восьмого вариантов осуществления первого объекта.
В первом объекте тридцатым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, или его соли, как описано в первом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, или его соли в присутствии основания с RnC(O)OH, RnC(O)X', RnC(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют RhC(O)OH, также содержится активирующий реагент. Амидразон, описывающийся формулой IIA, или его соль получают способом, включающим реакцию соединения формулы IIIA:
(JC)p
или его соли, сначала со вторым основанием и затем с соединением формулы H2NNHG1 в растворителе для реакции. Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В одном варианте осуществления соединение, описывающееся формулой IIIA, или его соль представляет собой соединение формулы IIIB:
- 16 043651
Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIB, R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X’, R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В одном варианте осуществления соединение, описывающееся формулой IIIA, или его соль представляет собой соединение формулы IIIC:
Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIC, RnC(O)OH, RHC(O)X', R11C(S)X', RC(O)OE', RHC(O)SR', RnC(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В одном объекте соединение, описывающееся формулой IIIA, или его соль представляет собой соединение формулы IIID:
Значения переменных в формуле IA, IIA, IIID, RnC(O)OH, RHC(O)X', RHC(S)X', RhC(O)OE', RC(O)SR·, R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В одном объекте соединение, описывающееся формулой IIIA, или его соль представляет собой соединение формулы IIIE:
Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIE, RUC(O)OH, RnC(O)X', R11C(S)X', RhC(O)OE', RHC(O)SR', RnC(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В одном объекте соединение, описывающееся формулой IIIA, или его соль представляет собой соединение формулы IIIF:
Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIF, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', RnC(O)SR', R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта. В некоторых вариантах осуществления в формулах IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE или IIIF, описанных выше, W означает кольцо В, которое представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота. Более предпочтительно, если W оз
- 17 043651 начнет фенил. В некоторых вариантах осуществления в формулах IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE или IIIF, описанных выше, JB независимо означает галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный с помощью до 3 галогенов;
каждый JC, если содержится, независимо выбран из водорода, галогена, -CN и C1-4 алкила, необязательно и независимо замещенного с помощью до 3 галогенов; и р, если содержится, равно 1 или 2.
В первом объекте тридцать первым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, или его соли, как описано в первом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', RnC(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Амидразон, описывающийся формулой IIA, или его соль получают, как описано в тридцатом варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIA сначала со вторым основанием и затем с соединением формулы H2NNHG1 в растворителе для реакции, где растворителем для реакции является спирт. Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте тридцать вторым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, или его соли, как описано в первом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или R11C(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Амидразон, описывающийся формулой IIA, или его соль получают, как описано в тридцатом варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIA сначала со вторым основанием и затем с соединением формулы H2NNHG1 в растворителе для реакции, где растворителем для реакции является МеОН. Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', RnC(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте тридцать третьим вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, или его соли, как описано в первом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, RnC(O)X', R11C(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Амидразон, описывающийся формулой IIA, или его соль получают, как описано в тридцатом, тридцать первом, тридцать втором варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIA сначала со вторым основанием и затем с соединением формулы H2NNHG1 в растворителе для реакции, где вторым основанием является NaOMe. Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, RnC(O)X', R11C(S)X', R+C(O)OE', RnC(O)SR', R11C(O)OR и H2NNHG1 являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте тридцать четвертым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IA, или его соли, как описано в первом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIA, или его соли в присутствии основания с R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' или RnC(O)OR, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент. Амидразон, описывающийся формулой IIA, или его соль получают, как описано в тридцатом, тридцать первом, тридцать втором или тридцать третьем варианте осуществления, соединение формулы H2NNHG1 означает H2NNHC(O)OC(CH3)3, H2NNHC(O)OCH2CCl3, H2NNHC(O)O-бензил, H2NNHC(O)OСH2(9-флуоренил), NH2NHSO2CH3, NH2NHSO2(п-толуол), NH2NHSO2(4-нитрофенил), NH2NHSO2(2-нитрофенил), NH2NHSO2(4-бромфенил), NH2NHC(O)CF3, H2NNHC(O)фенил или H2NNHC(O)CH3. Значения переменных в формуле IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' и R11C(O)OR являются такими, как определено для первого варианта осуществления первого объекта.
В первом объекте тридцать пятым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF:
или его соли. Способ включает реакцию амидразона, описывающегося формулой IIFa:
- 18 043651
или его соли в присутствии основания с CF3C(O)OCH2CF3.
В первом объекте тридцать шестым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом варианте осуществления первого объекта. Основанием является DABCO.
В первом объекте тридцать седьмым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом или тридцать шестом варианте осуществления первого объекта. Способ дополнительно включает очистку 3-замещенного 1,2,4-триазола формулы IF с помощью кристаллизации.
В первом объекте тридцать восьмым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом или тридцать шестом варианте осуществления первого объекта. Способ дополнительно включает очистку 3-замещенного 1,2,4-триазола формулы IF с помощью кристаллизации, где кристаллизацию проводят путем добавления н-гептана к реакционной смеси после завершения реакции между амидразоном, описывающимся формулой IIFa, и CF3C(O)OCH2CF3.
В первом объекте тридцать девятым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом, тридцать шестом, тридцать седьмом или тридцать восьмом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIFa или его соли в присутствии основания с CF3C(O)OCH2CF3. Амидразон, описывающийся формулой IIFa, или его соль получают способом, включающим реакцию соединения формулы IIIFa:
или его соли, сначала со вторым основанием и затем с соединением H2NNHC(O)OC(CH3)3 в раство рителе для реакции.
В первом объекте сороковым вариантом осуществления является способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом, тридцать шестом, тридцать седьмом или тридцать восьмом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIFa, или его соли в присутствии основания с CF3C(O)OCH2CF3. Амидразон, описывающийся формулой IIFa, или его соль получают способом, как описано в тридцать девятом варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIFa или его соли сначала со вторым основанием и затем с H2NNHC(O)OC(CH3)3 в растворителе для реакции, где растворителем для реакции является спирт.
В первом объекте сорок первым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом, тридцать шестом, тридцать седьмом или тридцать восьмом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIFa, или его соли в присутствии основания с CF3C(O)OCH2CF3. Амидразон, описывающийся формулой IIFa, или его соль получают способом, как описано в тридцать девятом варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIFa или его соли сначала со вторым основанием и затем с H2NNHC(O)OC(CH3)3 в растворителе для реакции, где растворителем для реакции является МеОН.
В первом объекте сорок вторым вариантом осуществления является способ получения 3замещенного 1,2,4-триазола, описывающегося формулой IF, или его соли, как описано в тридцать пятом, тридцать шестом, тридцать седьмом или тридцать восьмом варианте осуществления первого объекта, включающий реакцию амидразона, описывающегося формулой IIFa, или его соли в присутствии основания с CF3C(O)OCH2CF3. Амидразон, описывающийся формулой IIFa, или его соль получают способом, как описано в тридцать девятом, сороковом или сорок первом варианте осуществления, включая реакцию соединения формулы IIIFa или его соли сначала со вторым основанием и затем с H2NNHC(O)OC(CH3)3 в растворителе для реакции, где вторым основанием является NaOMe.
Любые подходящие органические растворители можно использовать для реакций, описанных в настоящем изобретении. Типичные растворители включают, но не ограничиваются только ими, диметилформамид (DMF), дихлорметан (DCM), дихлорэтан, тетрагидрофуран (THF), диметилацетамид (DMA), этилацетат, изопропилацетат (IPAC), метанол, этанол, ацетонитрил, ацетон и т.п.
- 19 043651
В одном варианте осуществления реакцию между амидразоном и RnC(O)OH, RnC(O)X', R11C(S)X', RnC(O)OE', RnC(O)SR’ или RnC(O)OR проводят в IP AC.
В некоторых вариантах осуществления 3-замещенный 1,2,4-триазол, описывающийся формулой IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL, или его соль очищают с помощью кристаллизации. В одном варианте осуществления кристаллизацию проводят путем добавления сорастворителя к раствору, включающему 3-замещенный 1,2,4-триазол.
При использовании в настоящем изобретении сорастворитель означает растворитель, в котором 3замещенный 1,2,4-триазол нерастворим или обладает низкой растворимостью. Типичные сорастворители включают, но не ограничиваются только ими, гептан, гексан, циклогексан, толуол и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении
Во втором варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIB:
или его соль, где значения переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В третьем варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIC:
или его соль, где значения переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В четвертом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IID:
или его соль, где Y означает N или С; и значения других переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В пятом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIE:
или его соли, где значения переменных являются такими, как определено для первого и/или четвертого вариантов осуществления второго объекта.
В шестом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIF:
или его соль, где значения переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В седьмом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIG:
- 20 043651 или его соль, где X означает С или N; и значения других переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В восьмом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIH:
или его соль, где значения других переменных являются такими, как определено для первого и/или седьмого вариантов осуществления второго объекта.
В девятом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIJ:
или его соль, где значения переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В десятом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIL:
или его соли, где значения переменных являются такими, как определено для первого варианта осуществления второго объекта.
В одиннадцатом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIG, IIJ или его соль, где кольцо В означает фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота; и где значения других переменных являются такими, как определено для первого, четвертого и/или седьмого вариантов осуществления второго объекта.
В двенадцатом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соль, где
JB независимо означает галоген или C1-6 алкил, необязательно замещенный с помощью до 3 галогенов;
каждый JC, если содержится, независимо выбран из водорода, галогена, -CN и C1-4 алкила, необязательно и независимо замещенного с помощью до 3 галогенов; и р, если содержится, равно 1 или 2; и где значения других переменных являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого и/или одиннадцатого вариантов осуществления второго объекта.
В тринадцатом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL или его соль, где G1 означает карбаматную защитную группу аминогруппы, амидную защитную группу аминогруппы или сульфонильную защитную группу аминогруппы; и где значения других переменных являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого и/или двенадцатого вариантов осуществления второго объекта.
В четырнадцатом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL, или его соль, где G1 означает трет-бутоксикарбонил (Boc), 2,2,2трихлорэтилоксикарбонил (Troc), бензилоксикарбонил (Z), 9-Флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), метилсульфонил, п-толуолсульфонил (Tos), 4-нитробензолсульфонил (NOSyl), 2-нитробензолсульфонил, пбромбензолсульфонил (Brosyl), трифторацетил, ацетил или бензоил; и где значения других переменных являются такими, как определено для первого, четвертого, седьмого, одиннадцатого и/или двенадцатого вариантов осуществления второго объекта.
В пятнадцатом варианте осуществления второго объекта соединение описывается формулой IIFa:
- 21 043651 или его соли.
Примеры
Все ссылки, приведенные в примерах, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. При использовании в настоящем изобретении все аббревиатуры, обозначения и условия согласуются с использующимися в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, которая во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Пример 1.
Синтез 8-(2-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрила (нитрила)
Искомое соединение синтезировали в 2 стадии по методике, описанной в патентной литературе (WO 2015/187470A1) в виде желтого твердого вещества (0,60 г, 39% выход за 2 стадии). 1H ЯМР (500
МГц, метанол-d4) δ (м.д.) 9,09 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н).
Синтез трет-бутил-2-((8-(2-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил) (имино)метил)гидразин-1 -карбоксилата (ВОС-амидразона)
В 2L цилиндрический реактор объемом 2 л, снабженный механической мешалкой, помещали 1 моль (252,25 г) нитрила, затем сухой метанол (1,5 л). Перемешивали при 120-140 об/мин и получали коричневато-желтую зернистую суспензию. К суспензии при комнатной температуре добавляли 5 мол.% (100 мл 0,5М раствора) метоксида натрия в метаноле. Температуру кожуха реактора устанавливали равной 18°С и смесь перемешивали в атмосфере азота, пока HPLC не указывала на полное превращение в промежуточный метилимидат (LC-MS: 100А% МН+ 285). Затем порциями в течение 15 мин добавляли 1,03 экв. (136 г) трет-бутилкарбазата. Температура снижалась до 9,2°С и уксусную кислоту (0,1 экв., 5,7 мл) медленно добавляли шприцем через мембрану. Температура реакционной смеси медленно повышалась от 11,2 до 17,2°С, что давало прозрачный кофейно-коричневый раствор. Температуру кожуха реактора повышали до 18°С и скорость перемешивания увеличивали до 165 об/мин. Через 1 ч образовывалась очень густая желтая суспензия (температура реакционной смеси становилась равной ~ 21°С). Затем дополнительно добавляли сухой МеОН (550 мл). Через ~24 ч LC-MS указывала на полное превращение в ВОСамидразон (МН+ 385) и LC-MS не обнаруживала метилимидат. Суспензию охлаждали до 8-10°С и добавляли 0,06 экв. (60 мл) 1М водного раствора NaOH, затем насыщенный водный раствор NaCl (150 мл) и дистиллированную воду (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение нескольких часов, затем 10% водным раствором карбоната натрия устанавливали pH, равный 8-9. Затем полученную смесь разбавляли водой (250 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр средней пористости объемом 2 л, промывали дистиллированной водой (3x300 мл) и сушили с отсасыванием на фильтре в течение ~45 мин. Влажный осадок на фильтре промывали н-гептаном (4x200 мл) и сушили с отсасыванием на фильтре в течение 1 ч, затем сушили до постоянной массы в вакуумной печи при 40°С. Продукт получали в виде светло-желтого, порошкообразного вещества 358,86 г (93%). Тпл. (ДСК) 181°С. HPLC (RP) [240 нм]: 99,8 А%. MS: MH+ 385 (100%).
1Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ м.д. 1,47 (с, 9Н), 4,56 (с, 2Н), 6,34 (с, 2Н), 7,12 (т, J=7,48 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,42 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,00-9,09 (м, 1Н), 9,13 (уш с, 1Н).
13С-ЯМР (D6-ДМСО): δ м.д. 28,15, 31,91, 78,44, 115,04, 116,28, 116,50,124,14, 124,37, 128,56, 131,58, 131,79, 135,40, 139,09, 142,53, 149,66, 152,87, 160,39.
-
Claims (24)
- Синтез 8 -(2 -фторбензил) -6-(3-(трифторметил)- 1H-1,2,4-триазол-5 -ил) имидазо[1,2-а]пиразина (соединение IF)В грушевидную колбу объемом 500 мл со стержнем для магнитной мешалки помещали 50 ммолей (19,22 г) ВОС-амидразона и 2,2 экв. DABCO (12,34 г). Затем добавляли изопропилацетат (300 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 мин при комнатной температуре и получали белую жидкую суспензию. К суспензии добавляли трифторэтилтрифторацетат (2,5 экв., 25 г), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, пока HPLC и LC-MS не указывали на полное превращение в исходное вещество. Полученную суспензию последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия и дистиллированной водой. Органическую фазу фильтровали через тонкий слой силикагель/целит и концентрировали до небольшого объема (~50-70 мл) в роторном испарителе (температура водяной бани: 45-50°С). Теплую суспензию сразу разбавляли н-гептаном (150 мл), перемешивали в течение 2 ч и одновременно медленно охлаждали до 20°, и затем перемешивали в течение еще 2 ч с охлаждением до 5°, и фильтровали. Влажный осадок на фильтре промывали н-гептаном (2x50 мл) и сушили в вакуумной печи до постоянной массы. Форму А получали в виде снежно-белого порошкообразного вещества 16,7 г (92%). Тпл. (ДСК) 196°С. HPLC (RP) [240 нм]: 99,8 А%. MS: MH+ 363 (100%).1Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ м.д. 4,60 (с, 2Н) 7,05-7,11 (м, 1Н) 7,14-7,20 (м, 1Н) 7,22-7,29 (м, 1Н) 7,43 (уш т, J=7,663 Гц, 1Н) 7,84-7,87 (м, 1Н) 8,23-8,27 (м, 1Н) 9,44 (д, J=1,83 Гц, 1Н) 15,43 (уш с, 1Н).13С-ЯМР Щ6-ДМСО): δ м.д. 160,90, 158,95, 154,13, 152,73, 152,43, 151,76, 138,89, 135,50, 130,91, 130,87, 128,34, 128,27, 126,39, 124,11, 124,02, 122,47, 120,33, 119,12, 118,18, 116,68, 116,04, 115,01, 114,84, 31,64, 31,61.19Р-ЯМР (О6-ДМСО): δ м.д. -116,96, -63,93.Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, во всей своей полноте явно включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.ФОРМУЛА изобретения1. Способ получения 3-замещенного 1,2,4-триазола формулы ID:или его соль, и где способ включает реакцию амидразона формулы IID:или его соли, с R11C(O)OH, R11C(O)X', R''C(S)X', RC(O)OE', RC(O)SR' или RnC(O)OR в присутствии основания, где, если используют R11C(O)OH, также содержится активирующий реагент, где: Y представляет собой С или N;кольцо В представляет собой фенил, С3.7 циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота;где, если кольцо В представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; n является целым числом, выбранным из 0-3; и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1.6 алифатической группы, -ORB и С3.8 циклоалифатического кольца; и где, если кольцо В представляет собой С3.7 циклоалкильное кольцо; n является целым числом, выбранным из 0-3, и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы и -ORB1;где каждый JB, который означает C1.6 алифатическую группу, и каждый JB, который означает C3.8- 23 043651 циклоалифатическое кольцо, необязательно и независимо замещены с помощью до 3 групп R3;каждый RB независимо означает C1-6 алифатическую группу или C3-8 циклоалифатическое кольцо; указанный RB необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3a;каждый RB1 независимо выбран из водорода, C1-6 алифатической группы и C3-8 циклоалифатического кольца; где каждая из указанных C1-6 алифатических групп и каждое из указанных C3-8 циклоалифатических колец необязательно и независимо замещены с помощью до 3 групп R3b;каждый R3, R3a и R3b в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, -O(C1-4 алкил) и -O(C1-4 галогеналкил);р является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3;каждый JC независимо выбран из водорода, галогена, C1-4 алифатической группы, C1-4 алкоксигруппы и -CN; где каждая указанная C1-4 алифатическая группа и C1-4 алкоксигруппа необязательно и независимо замещены с помощью до 3 C1-4 алкоксигрупп, С1-4 галогеналкоксигрупп, -ОН или галогенов;R11 означает Н, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, C2-6 алкенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2, С2-6 алкинил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-2 групп Rb2; C1-6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, C1-6 алкоксигруппу, необязательно и независимо замещенную с помощью 0-5 групп R15, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, 5-6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15, C3-8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15 или 3-8-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R15; где каждый из указанных 5-6-членных гетероарилов и каждый из указанных 3-8членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;R15 означает галоген, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, C2-4 алкеноксигруппу, C3-8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, 5- или 6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18 или 3-10-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18; где каждое из указанных 5- или 6-членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10-членных гетероциклилов содержит до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;R15a означает C3-8 циклоалкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, фенил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, 5- или 6-членный гетероарил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18, или 3-10-членный гетероциклил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 групп R18; где каждое из указанных 5- или 6членных гетероарильных колец и каждый из указанных 3-10-членных гетероциклилов содержат до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;каждый R18 независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 галогеналкила и фенила;Ra2 означает водород, -C(O)Rb2, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил;Rb2 означает водород, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил;X' означает галогенид;ОЕ' обозначает отщепляющуюся группу активированного сложного эфира;SR' обозначает отщепляющуюся группу сложного тиоэфира;R означает C(O)Rn, C(O)R11a, N=CR11bR11c, Р(О)(ОН)2, или РН(О)ОН;R11a означает С1-6алкил;R11b и R11c все независимо означают С1-6алкил или фенил или R11b и R11c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-6циклоалкил; и G1 означает защитную группу амидразона.
- 2. Способ по п.1, где 3-замещенный 1,2,4-триазол описывается формулой IEили его соль, и амидразон описывается формулой IIEили его соль.
- 3. Способ по п.2, где 3-замещенный 1,2,4-триазол формулы IE или его соль описывается формулой- 24 043651IF:или его соль, амидразон формулы IIE описывается формулой IIFили его соль.
- 4. Способ по п.1 или 2, где R11 означает C1-6 алкил, необязательно и независимо замещенный с помощью 0-3 галогенов.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где G1 означает карбаматную защитную группу аминогруппы, амидную защитную группу аминогруппы или сульфонильную защитную группу аминогруппы.
- 6. Способ по п.5, где G1 означает трет-бутоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), метилсульфонил, птолуолсульфонил (Tos), 4-нитробензолсульфонил (NOSyl), 2-нитробензолсульфонил, пбромбензолсульфонил (Brosyl), трифторацетил, ацетил или бензоил.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где способ включает реакцию амидразона с R11C(O)OE', где -ОЕ' означает -О-(С1-6алкил), -O-(C1-6 галогеналкил), -О-(фенил), -О-(гетероарил), -О-(гетероциклил), где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены с помощью от 1 до 6 групп, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, оксогруппы, SO3H и SO3C1-6алкила.
- 8. Способ по любому из пп.1-6, где способ включает реакцию амидразона с R11C(O)OR, где R означает N=CR11bR11c, P(O)(OH)2 или РН(О)ОН.
- 9. Способ по любому из пп.1-6, где способ включает реакцию амидразона с R11C(O)OH в присутствии активирующего реагента.
- 10. Способ по п.9, где активирующим реагентом является карбодиимид, уроний, фосфоний, 2алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, этилцианогидроксииминоацетат (оксима®) или алкилхлорформиат.
- 11. Способ по любому из пп.1-6, где способ включает реакцию амидразона с R11C(O)SR', где -SR' означает -S-(арил), -S-(С1-2оалкил) или -S-(гетероарил).
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламина, фосфазена, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), гуанидина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, необязательно замещенного пиридина или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где способ дополнительно включает при необходимости удаление защитной группы амидразона после реакции амидразона с карбоновой кислотой, галогенангидридом кислоты, тиоацилгалогенидом, активированным сложным эфиром, сложным тиоэфиром или ангидридом кислоты путем взаимодействия продукта реакции с реагентом для удаления защитной группы амидразона.
- 14. Способ по п.1, где 1,2,4-триазол описывается формулой IFили его соль; и где способ включает реакцию амидразона формулы IIFa:или его соли с CF3C(O)OCH2CF3 в присутствии основания.- 25 043651
- 15. Способ по п.14, где основанием является DABCO.
- 16. Способ по п.14 или 15, где амидразон формулы IIFa или его соль получают способом, включающим стадию реакции соединения формулы IIIFa:или его соли, сначала со вторым основанием и затем с H2NNHC(O)OC(CH3)3 в растворителе для реакции.
- 17. Способ по п.16, где растворителем для реакции является спирт.
- 18. Способ по п.17, где растворителем для реакции является МеОН.
- 19. Способ по любому из пп.16-18, где вторым основанием является NaOMe.
- 20. Соединение формулы IID:или его соль, где: Y представляет собой С или N;кольцо В представляет собой фенил, С3-7 циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота;где, если кольцо В представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; n является целым числом, выбранным из 0-3; и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы, -ORB и C3-8 циклоалифатического кольца; и где, если кольцо В представляет собой С3-7 циклоалкильное кольцо; n является целым числом, выбранным из 0-3 и каждый JB независимо выбран из галогена, -CN, C1-6 алифатической группы и -ORB1;где каждый JB, который означает C1-6 алифатическую группу, и каждый JB, который означает C3-8 циклоалифатическое кольцо, необязательно и независимо замещены с помощью до 3 групп R3;каждый RB независимо означает C1-6 алифатическую группу или C3-8 циклоалифатическое кольцо; указанный RB необязательно и независимо замещен с помощью до 3 групп R3a;каждый RB1 независимо выбран из водорода, C1-6 алифатической группы и C3-8 циклоалифатического кольца; где каждая из указанных C1-6 алифатических групп и каждое из указанных C3-8 циклоалифатических колец необязательно и независимо замещены с помощью до 3 групп R3b;каждый R3, R3a и R3b в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, -O(C1-4 алкил) и -O(C1-4 галогеналкил);р является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3;каждый JC независимо выбран из водорода, галогена, C1-4 алифатической группы, С1-4 алкоксигруппы и -CN; где каждая указанная C1-4 алифатическая группа и C1-4 алкоксигруппа необязательно и независимо замещена с помощью до 3 C1-4 алкоксигрупп, С1-4 галогеналкоксигрупп, -ОН или галогенов; иG1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), метилсульфонил, п-толуолсульфонил (Tos), 4-нитробензолсульфонил (NOSyl), 2-нитробензолсульфонил, п-бромбензолсульфонил (Brosyl), ацетил или бензоил.
- 21. Соединение по п.20, где соединение описывается формулой IIEили его соль.
- 22. Соединение по п.20, где соединение описывается формулой IIFили его соль.
- 23. Соединение по п.20 или 21, где:- 26 043651JB независимо означает галоген или Сц6 алкил, необязательно замещенный с помощью до 3 галоге нов;каждый Jc, если содержится, независимо выбран из водорода, галогена, -CN и Сц4 алкила, необязательно и независимо замещенного с помощью до 3 галогенов;р, если содержится, равно 1 или 2.
- 24. Соединение по п.20, где соединение описывается формулой IIFa:или его соль.@ Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/639,642 | 2018-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043651B1 true EA043651B1 (ru) | 2023-06-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI658042B (zh) | 雜環化合物的合成 | |
| ES2842749T3 (es) | Procesos para preparar inhibidores de ASK1 | |
| ES2900306T3 (es) | Combinación que comprende un antagonista de EP4 y un inhibidor de puntos de control inmunitario | |
| JP2022520047A (ja) | 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法 | |
| ES2752552T3 (es) | Métodos de proceso para inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa | |
| EP3114107A1 (en) | Propellane derivates and synthesis | |
| CA2961984C (en) | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines | |
| CA2690337A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| TWI673279B (zh) | 用於放射性標記之方法及試劑 | |
| AU2023270260A1 (en) | Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators | |
| AU2006283297B2 (en) | Methods for the preparation of HCV polymerase inhibitors | |
| US20240067652A1 (en) | Method of preparing indolinobenzodiazepine derivatives | |
| ES2965478T3 (es) | Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados del ácido alfa-halo-acrílico | |
| WO2019167085A1 (en) | Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate | |
| US20230128639A1 (en) | Process for preparing soluble guanylate cyclase stimulators | |
| KR20160118359A (ko) | 2-(아미노 에틸옥시) 벤조산 유도체의 고리화에 의한 3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2h)-온 유도체의 제조 | |
| EA043651B1 (ru) | Способ получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы | |
| JP2008539181A (ja) | Ｅｐ１受容体アンタゴニストとして有用なフラン化合物 | |
| JP2023539275A (ja) | 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体 | |
| WO2020227312A1 (en) | Synthesis of crac channel inhibitors | |
| KR20210124256A (ko) | 데조신 유도체 및 이의 의약 용도 | |
| CN117813304A (zh) | 用于制备阿夫凯泰的方法 | |
| JPH05294917A (ja) | ニトロ化合物 | |
| WO2006088132A1 (ja) | ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 |