CN117813304A - 用于制备阿夫凯泰的方法 - Google Patents

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CN117813304A CN202280052124.7A CN202280052124A CN117813304A CN 117813304 A CN117813304 A CN 117813304A CN 202280052124 A CN202280052124 A CN 202280052124A CN 117813304 A CN117813304 A CN 117813304A
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Abstract

本文提供了一种用于制备(R)‑N‑(5‑(5‑乙基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺、其中间体和前述物质的盐的方法。

Description

用于制备阿夫凯泰的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月3日提交的美国临时申请第63/203,888号的优先权，所述申请的内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了一种用于制备(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、其中间体和前述物质的盐的方法。
背景技术
心脏肌节由调节心肌功能的收缩蛋白和结构蛋白网络构成。心脏肌节的组分是用于治疗各种心脏疾病和疾患的靶标，治疗例如通过增加收缩力或促进完全松弛以分别调节收缩功能和舒张功能。心肌收缩的力量和速度是器官功能的主要决定因素，并且通过肌动蛋白和肌凝蛋白的周期性相互作用来调节。肌动蛋白和肌凝蛋白结合的调节是通过肌丝调节蛋白网络和细胞内Ca2+水平决定。肌钙蛋白复合物和原肌凝蛋白是控制肌动蛋白结合位点和必需与调节轻链的可用性的细丝蛋白，而肌凝蛋白结合蛋白C调节肌凝蛋白的位置和机械特性。
心脏肌节异常已经鉴定为各种心脏疾病和疾患(例如肥厚性心肌症(HCM)和射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction；HFpEF))的驱动原因。肌节蛋白质的突变通过使心肌‘过高’或‘过低’收缩而导致疾病。心脏肌节的调节剂可用于重新平衡收缩力并停止或逆转疾病进程。
目前针对心脏肌节的剂，如强心剂(增加心脏收缩能力的药物)，对心脏组织的选择性很差，这导致限制其使用的公认不良反应。这些不良反应包括由能量消耗率增加引起的细胞损伤、舒张异常的加重、和可能由经强心剂刺激的心肌中细胞溶质Ca++和循环AMP浓度增加引起的潜在致心律失常性副作用。鉴于当前剂的局限性，需要新的方法来改善HCM和HFpEF的心脏功能。
美国专利第10,836,755号公开了(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，其是对平滑肌的肌凝蛋白几乎没有影响的选择性心脏肌凝蛋白别位抑制剂。这种化合物的益处包括更广泛的治疗指数、更小的对心脏舒张的影响、更好的药物动力学和更好的安全性，并且因此它提供了针对心脏疾病和疾患的潜在治疗。
需要以低成本以及高总产率和纯度制备此类化合物的改进方法。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物：
或其盐的方法，所述方法包括
(i)将式(7)化合物
或其盐转化为式(6)化合物
或其盐；
(ii)将所述式(6)化合物或其盐转化为式(5)化合物
或其盐；以及
(iii)将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施方案中，将式(7)化合物或其盐转化为式(6)化合物或其盐包括使式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应。在一些实施方案中，使式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在路易斯酸存在下进行。在一些实施方案中，使式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在水清除剂存在下进行。在一些实施方案中，使式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在乙醇钛存在下进行。在一些实施方案中，使式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在甲苯存在下，在约75℃与约85℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，将式(6)化合物或其盐转化为式(5)化合物或其盐包括使式(6)化合物与还原剂反应。在一些实施方案中，使式(6)化合物与还原剂反应是在四氢呋喃存在下，在约-15℃与约-5℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠。在一些实施方案中，式(6)化合物无需后处理或纯化即使用。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐包括将式(5)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐包括水解式(5)化合物或其盐的亚磺酰胺。在一些实施方案中，水解式(5)化合物或其盐的亚磺酰胺是在酸的水溶液存在下进行。在一些实施方案中，式(4)化合物的盐是(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐。在一些实施方案中，式(4)化合物的盐是(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈4-甲基苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述方法还包括通过使式(4)化合物的盐与碱反应来获得式(4)化合物。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物还包括将式(4)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(4)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐包括：(i)使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以及(ii)使经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物或其盐反应，以形成式(3)化合物或其盐。在一些实施方案中，羧酸活化剂是草酰氯。在一些实施方案中，羧酸活化剂包含碳化二亚胺试剂。在一些实施方案中，羧酸活化剂包含碳化二亚胺试剂和羟基苯并三唑。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐还包括将式(3)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(3)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐包括使羟胺与式(3)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，使式(3)化合物或其盐与羟胺反应是在25℃或更低的温度下进行。在一些实施方案中，使式(3)化合物或其盐与羟胺反应是在N-甲基吡咯烷酮存在下进行。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物还包括将式(2)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐。在一些实施方案中，将式(2)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐包括：(i)使丙酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的丙酸，以及(ii)使经活化的丙酸与式(2)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，第二羧酸活化剂是羰基二咪唑。
在另一方面，提供了一种获得式(4)化合物或其盐的方法，其是通过将式(5)化合物：
或其盐转化为式(4)化合物或其盐来进行。
在一些实施方案中，获得式(4)化合物的方法还包括通过使还原剂与式(6)化合物：
或其盐反应，以形成式(5)化合物或其盐，来获得式(5)化合物或其盐。
在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物还原剂。
在一些实施方案中，获得式(4)化合物的方法还包括通过使(R)-叔丁烷亚磺酰胺与式(7)化合物反应：
以形成式(6)化合物或其盐，来获得式(6)化合物或其盐。
具体实施方式
定义
如本文所用并且除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的术语具有以下定义的含义。除非另有禁忌或暗示(例如通过包括相互排斥的要素或选项)，否则在那些定义和整个说明书中，术语“一个(种)”意指一个或多个(种)，并且术语“或”在上下文允许的情况下意指和/或。因此，如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物，除非上下文另有清楚指示。
在本公开中的不同位置，例如在任何所公开的实施方案或权利要求中，提及了“包含”一个或多个指定组分、要素或步骤的化合物、组合物或方法。实施方案还具体包括作为那些指定组分、要素或步骤，或由其组成，或基本上由其组成的那些化合物、组合物、组合物或方法。术语“包含(comprised of)”可与术语“包含(comprising)”互换使用，并且表述为等效术语。例如，“包含”组分或步骤的所公开的组合物、装置、制品或方法是开放的，并且它们包括或内容为那些组合物或方法加上额外组分或步骤。然而，那些术语不涵盖会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法用于其预期目的的功能的未列举要素。类似地，“由组分或步骤组成”的所公开的组合物、装置、制品或方法是封闭的，并且它们将不包括或内容为具有可观量的额外组分或额外步骤的那些组合物或方法。此外，术语“基本上由……组成”允许包括未列举要素，所述要素对如本文进一步定义的所公开的组合物、装置、制品或方法用于预期目的的功能并无实质影响。本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用，“约”在与为了描述化合物或组合物的特定特性而提供的数值或值的范围结合使用时表示所述值或值的范围可能偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定特性。合理偏差包括在测量、确定或推导特定特性时使用的仪器的准确度或精密度范围内的偏差。具体来说，术语“约”在上下文中使用时表示数值或值的范围可以变化所列举值或值的范围的10％，同时仍描述特定特性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“保护基”是指防止或基本上降低与其连接的原子或官能团参与不希望反应的能力的部分。在Greene(2014),“Protectivegroups in organic synthesis,第5版”,Wiley Interscience中给出了原子或官能团的典型保护基。杂原子如氧、硫和氮的保护基有时用于最小化或避免它们与亲电子化合物的不希望的反应。其他时候，保护基用于降低或消除未经保护的杂原子的亲核性和/或碱性。经保护的氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中RPR是羟基的保护基，其中羟基在一些实施方案中以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)的形式得到保护。羟基的其他保护基避免其干扰有机金属试剂或其他强碱性试剂的亲核性，为此目的，羟基在一些实施方案中以醚的形式得到保护，包括但不限于烷基或杂环基醚(例如甲基或四氢吡喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选地被取代的芳基醚和甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基甲硅烷基(SEM))。氮保护基包括用于如-NHRPR或-N(RPR)2中的伯胺或仲胺的那些，其中RPR中的至少一者是氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基能够在实现分子其他地方的所要化学转化所需的反应条件下和需要时新形成的分子的纯化期间防止或基本上避免不希望的副反应和/或保护基过早丧失时，它适用于保护，并且可以在不对新形成的分子的结构或立体化学完整性产生不良影响的条件下去除。在一些方面，合适的保护基是先前对于保护官能团描述的那些。例如，无环或环状碱性基团的碱性氮原子的合适保护基是酸不稳定性氨甲酸酯保护基如叔丁氧羰基(Boc)。
本文所公开的各化合物可以呈盐形式。所述化合物可含有至少一个氨基，因此可以与此氨基形成酸加成盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、柳酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醣醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
盐可涉及包括另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“药学上可接受的盐”是指具有在医药应用中提供效用的范围内的毒性特征的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中描述的那些。盐的选择取决于药物产品必须表现出的特性，包括：在各种pH值下足够的水溶性，其取决于预期施用途径；适于处理的伴有流动特征和低吸湿性(即，吸水率相对于相对湿度)的结晶性；以及通过确定在加速条件下的化学和固态稳定性(即，用于确定在储存于40℃和75％相对湿度下时的降解或固态变化)的所需保存期限。
方法
在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物：
或其盐的方法，所述方法包括
(i)将式(7)化合物
或其盐转化为式(6)化合物
或其盐；
(ii)将所述式(6)化合物或其盐转化为式(5)化合物
或其盐；以及
(iii)将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐包括将式(5)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物还包括将式(4)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐还包括将式(3)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐。
在一些实施方案中，将式(5)化合物或其盐转化为式(1)化合物还包括将式(2)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐。
在前述者的一些实施方案中，本文提供了一种根据以下方案制备式(1)化合物的方法：
式(1)化合物的一般制备
式(1)化合物的制备
在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物：
或其盐的方法，所述方法包括将式(2)化合物：
或其盐转化为式(1)化合物或其盐。在一些实施方案中，提供了一种制备式(1)化合物的方法，所述方法包括将式(2)化合物转化为式(1)化合物。
在一些实施方案中，将式(2)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法包括使式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物如丙酰氯或丙酰溴反应。在一些实施方案中，经活化的丙酸包括但不限于丙酸酐、1H-咪唑-1-甲酸丙酸酐、丙酸酯如丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯和丙酸叔丁酯。
在一些实施方案中，式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的反应在有机溶剂存在下进行。在一些实施方案中，有机溶剂包括但不限于乙腈(ACN或MeCN)、苯、氯仿、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)、甲苯等。在一些实施方案中，有机溶剂不含或基本上不含水。在一些实施方案中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容性混合物，例如在本文中作为实施方案给出的那些。在一些实施方案中，有机溶剂是DMF和甲苯的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂是DMF。在一些实施方案中，有机溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，有机溶剂是乙腈。应当理解，有机溶剂的每一种描述可以与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的反应还包括碱。在一些实施方案中，式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的反应在碱存在下进行。在一些实施方案中，在式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的反应后接着添加碱。在一些实施方案中，碱是无机碱。在一些实施方案中，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂等。在一些实施方案中，碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是有机碱。在一些实施方案中，有机碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍等。在一些实施方案中，碱是DBU。应当理解，碱的每一种描述可以与有机溶剂的每一种描述和丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，式(2)化合物或其盐与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的反应在约153℃、约150℃、约140℃、约130℃、约120℃、约111℃、约110℃、约100℃、约90℃、约82℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、约-30℃、约-40℃、约-50℃或约-60℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约130℃、约120℃、约110℃、约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃或约40℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约0℃与约153℃之间、约0℃与约150℃之间、约0℃与约100℃之间、约20℃与约100℃之间、约20℃与约80℃之间、约30℃与约70℃之间、约40℃与约60℃之间、或约45℃与约55℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约110℃与约130℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约90℃与约110℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约50℃与约70℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在DMF和甲苯存在下，在约120℃、约110℃、约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃或约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在DMF和甲苯存在下，在约120℃、约110℃或约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在DMF和甲苯存在下，在约120℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在1,4-二噁烷存在下，在约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃或约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在1,4-二噁烷存在下，在约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约80℃、约70℃、约60℃或约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约40℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃与约70℃之间的温度下进行。应当理解，温度或温度范围的每一种描述可以与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的每一种描述、有机溶剂的每一种描述和/或碱的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，反应在选自乙腈、DMF、甲苯和1,4-二噁烷、或前述物质的混合物的溶剂存在下，在约100℃或更低、约90℃或更低、约80℃或更低、约70℃或更低、约60℃或更低、约50℃或更低、约40℃或更低、或约30℃或更低的温度下进行，接着添加选自DBU、DBN、碳酸钾和DIEA的碱，温度增加了约5℃、约10℃、约20℃、约30℃或约40℃。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃或更低的温度下进行，接着添加碱如DBU，并且温度增加约20℃或更高。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃或更低的温度下进行，接着添加碱如DBU，并且温度增加约20℃。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃或更低的温度下进行，接着添加碱如DBU，并且温度增加至约70℃。应当理解，溶剂的每一种描述可以与丙酸、经活化的丙酸或丙酰基等效物的每一种描述和/或碱的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在另一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
(i)使丙酸与第一羧酸活化剂反应，以形成经活化的丙酸，以及
(ii)使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物：
或其盐反应，以形成式(1)化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法包括使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应，以形成式(1)化合物。
在一些实施方案中，羧酸活化剂包括：酰氯如亚硫酰氯、草酰氯或甲磺酰氯；酸酐如乙酸酐；碳化二亚胺如N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)，任选地在1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或羟基苯并三唑(HOBt)存在下；或其他酰胺偶联试剂如氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)；和羰基二咪唑。在一些实施方案中，步骤(i)(使丙酸与第一羧酸活化剂反应以形成经活化的丙酸的步骤)的第一羧酸活化剂是羰基二咪唑。
在一些实施方案中，步骤(i)(使丙酸与第一羧酸活化剂反应以形成经活化的丙酸)和步骤(ii)(使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应)各自在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(ii)各自在相同有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂包括但不限于乙腈(ACN或MeCN)、苯、氯仿、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮(DMP)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)、甲苯等。在一些实施方案中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容性混合物，例如在本文中作为实施方案给出的那些。在一些实施方案中，有机溶剂不含或基本上不含水。在一些实施方案中，有机溶剂包含水。在一些实施方案中，用于步骤(i)的有机溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，用于步骤(ii)的有机溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，用于步骤(i)和步骤(ii)的有机溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，用于步骤(ii)的有机溶剂包含1,4-二噁烷。在一些实施方案中，用于步骤(i)和步骤(ii)的有机溶剂包含1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，步骤(ii)(使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应)还包含碱。在一些实施方案中，步骤(ii)在碱存在下进行。在一些实施方案中，在步骤(ii)之后接着添加碱。在一些实施方案中，碱是无机碱。在一些实施方案中，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂等。在一些实施方案中，碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是有机碱。在一些实施方案中，有机碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、DBU、DBN、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍等。在一些实施方案中，碱是DBU。应当理解，碱的每一种描述可以与溶剂的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，步骤(i)(使丙酸与第一羧酸活化剂反应以形成经活化的丙酸)在约82℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约0℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约0℃与约50℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约10℃与约40℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约15℃与约35℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在小于约80℃、小于约70℃、小于约60℃、小于约50℃、小于约40℃、小于约35℃、小于约30℃或小于约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在小于约35℃、小于约30℃或小于约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在小于约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)(使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应)在约82℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约0℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约30℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约45℃与约75℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约50℃与约70℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)在约45℃与约55℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在乙腈存在下，在约50℃或更低的温度下进行，接着添加碱，并且温度增加至约70℃或更高。应当理解，温度的每一种描述可以与碱和/或有机溶剂的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，步骤(i)在乙腈中在约25℃或更低的温度下进行，步骤(ii)在乙腈中在约50℃的温度下进行，接着添加DBU，并且温度增加至约70℃。应当理解，温度或温度范围的每一种描述可以与羧酸活化剂的每一种描述、有机溶剂的每一种描述和/或碱的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，在步骤(ii)(使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应)之后接着向反应混合物中添加水。在一些实施方案中，将经稀释的反应混合物精滤，并且将滤液浓缩成浆液。在一些实施方案中，将经稀释的反应混合物精滤，并且将滤液在约10℃与约50℃之间的温度下浓缩成浆液。在一些实施方案中，将浆液进一步用水稀释，以形成混合物。在一些实施方案中，将浆液加热至70℃与约80℃之间的温度，之后用水稀释，以形成混合物，同时保持混合物的至少约70℃的温度。在一些实施方案中，过滤混合物以提供呈固体的式(1)化合物。在一些实施方案中，将混合物冷却至约15℃与约25℃之间的温度，然后过滤混合物以提供呈固体的式(1)化合物。在一些实施方案中，分离出呈湿滤饼固体形式的式(1)化合物。在一些实施方案中，将式(1)的湿滤饼固体用水洗涤并在真空下干燥以形成干燥固体。在一些实施方案中，将式(1)的干燥固体去结块(de-lump)。
应当理解，步骤(i)(使丙酸与第一羧酸活化剂反应以形成经活化的丙酸)和步骤(ii)(使步骤(i)的经活化的丙酸与式(2)化合物反应)的条件的每一种描述可以组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，步骤(i)包括使丙酸与羰基二咪唑在乙腈中反应，以制备经活化的丙酸，并且步骤(ii)包括使经活化的丙酸与式(2)化合物反应，接着与DBU反应。例如，在一些实施方案中，步骤(i)包括使丙酸与羰基二咪唑在乙腈中在25℃或更低的温度下反应，以制备经活化的丙酸，并且步骤(ii)包括使经活化的丙酸与式(2)化合物在乙腈中在约50±5℃的温度下反应，接着与DBU在乙腈中在约70±5℃的温度下反应。例如，在一些实施方案中，步骤(i)包括使丙酸与羰基二咪唑在乙腈中在25℃或更低的温度下反应，以制备经活化的丙酸，并且步骤(ii)包括使经活化的丙酸与式(2)化合物在乙腈中在约50±5℃的温度下反应，接着与DBU在乙腈中在约70±5℃的温度下反应，接着添加水。例如，在一些实施方案中，步骤(i)包括使丙酸与羰基二咪唑在乙腈中在25℃或更低的温度下反应，以制备经活化的丙酸，并且步骤(ii)包括使经活化的丙酸与式(2)化合物在乙腈中在约50±5℃的温度下反应，接着与DBU在乙腈中在约70±5℃的温度下反应，接着添加水，精滤，在约10℃与约50℃之间的温度下浓缩成浆液，加热至70℃与约80℃之间的温度，然后用水稀释以形成混合物，冷却至约15℃与约25℃之间的温度，并过滤混合物，以提供呈固体的式(1)化合物。
式(2)化合物的制备
在一些实施方案中，式(2)化合物或其盐通过将式(3)化合物：
或其盐转化为式(2)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，所述方法包括将式(2)化合物转化为式(3)化合物。在一些实施方案中，所述方法包括使羟胺与式(3)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，羟胺以羟胺水溶液的形式提供。在一些实施方案中，羟胺与式(3)化合物的反应在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等。在一些实施方案中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容性混合物，例如在本文中作为实例给出的那些。在一些实施方案中，有机溶剂包含水。在一些实施方案中，有机溶剂包含乙醇。在一些实施方案中，有机溶剂包含NMP。
在一些实施方案中，羟胺与式(3)化合物的反应在约80℃、约70℃、约60℃、约58℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约50℃或更低、约40℃或更低、约30℃或更低、约25℃或更低、约20℃或更低、约10℃或更低、或约0℃或更低的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约-20℃与约50℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约-10℃与约50℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约0℃与约50℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约0℃与约40℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约0℃与约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约5℃与约25℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约10℃与约25℃之间的温度下进行。应当理解，温度或温度范围的每一种描述可以与有机溶剂的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，所述方法包括使式(3)化合物与羟胺水溶液在NMP中在约10℃或更低的温度下反应，接着升温至约15℃与约25℃之间的温度。例如，在一些实施方案中，所述方法包括使式(3)化合物与羟胺水溶液在NMP中在室温或约25℃的温度下反应。
在一些实施方案中，在羟胺与式(3)化合物的反应完成后，通过添加共溶剂来沉淀出式(2)化合物。在一些实施方案中，共溶剂是水。在一些实施方案中，在羟胺与式(3)化合物的反应完成后，通过添加有机共溶剂来沉淀出式(2)化合物。在一些实施方案中，共溶剂是有机乙酸酯。在一些实施方案中，共溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)或乙酸叔丁酯。在一些实施方案中，共溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，共溶剂的添加在至少约30℃、至少约40℃、至少约50℃或至少约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，共溶剂的添加在约50℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，共溶剂的添加在约50℃与约75℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，共溶剂的添加在约65℃的温度下进行。在一些实施方案中，通过真空过滤分离出呈湿滤饼形式的所沉淀的式(2)化合物。在一些实施方案中，将式(2)化合物在真空下干燥。应当理解，沉淀步骤的每一种描述可以与反应条件的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，所述方法包括使式(3)化合物与羟胺水溶液在NMP中在约10℃或更低的温度下反应，接着升温至约15℃与约25℃之间的温度，接着加热至约60℃与70℃之间的温度并添加IPAc。例如，在一些实施方案中，所述方法包括使式(3)化合物与羟胺水溶液在NMP中在室温或约25℃的温度下反应，接着在室温或约25℃的温度下添加水。
式(3)化合物的制备
在一些实施方案中，式(3)化合物或其盐是通过以下方式制备：
(iii)使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以及
(iv)将步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物：
或其盐反应，以形成式(3)化合物或其盐。在一些实施方案中，步骤(iv)包括使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物反应以形成式(3)化合物。
在一些实施方案中，羧酸活化剂包括：酰氯如亚硫酰氯、草酰氯或甲磺酰氯；酸酐如乙酸酐；碳化二亚胺如DCC、DIC或EDC，任选地在HOAt或HOBt存在下；或其他酰胺偶联试剂如HATU、HBTU、HCTU、BOP、PyAOP、PyBOP、PyBroP；和羰基二咪唑。在一些实施方案中，步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)的第二羧酸活化剂是草酰氯。在一些实施方案中，步骤(iii)的第二羧酸活化剂包含碳化二亚胺试剂。在一些实施方案中，碳化二亚胺试剂包含EDC。在一些实施方案中，步骤(iii)在碳化二亚胺试剂和HOAt或HOBt存在下进行。
在一些实施方案中，步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)还包含碱。在一些实施方案中，碱是无机碱。在一些实施方案中，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂等。在一些实施方案中，碱是有机碱。在一些实施方案中，有机碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(DIEA或DIPEA)、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、DBU、DBN、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍等。在一些实施方案中，碱是胺碱。在一些实施方案中，碱选自N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺和三丁胺。在一些实施方案中，碱是二异丙基乙胺。应当理解，碱的每一种描述可以与羧酸活化剂的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，反应在EDC、HOBt和DIEA存在下进行。在其他实施方案中，反应在EDC、HOAt和DIEA存在下进行。
在一些实施方案中，步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)在约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃或约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约61℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约55℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约40℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在低于约35℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约0℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约0℃与约60℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约10℃与约40℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约20℃与约40℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约20℃与约35℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)在约25℃与约35℃之间的温度下进行。应当理解，温度或温度范围的每一种描述可以与羧酸活化剂的每一种描述和/或碱的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。
在一些实施方案中，步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)在如本文所述的有机溶剂中进行。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含2-MeTHF。在一些实施方案中，有机溶剂还包含水。在一些实施方案中，溶剂包含如本文所述的溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂包含DMF和2-MeTHF的混合物。应当理解，溶剂可以与羧酸活化剂的每一种描述、碱的每一种描述、和/或温度或温度范围的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)在EDC、HOBt、DIEA和DMF存在下，在约40℃与约20℃之间的温度下进行。在其他实施方案中，步骤(iii)在EDC、HOAt、DIEA和DMF存在下，在约40℃与约20℃之间的温度下进行。在其他实施方案中，步骤(iii)在草酰氯和DMF存在下，在约40℃与约20℃之间的温度下进行。在其他实施方案中，步骤(iii)在草酰氯和DMF存在下，在低于约35℃的温度下进行。在其他实施方案中，反应在草酰氯、2-MeTHF和DMF存在下，在约20℃与约40℃之间、约20℃与约35℃之间、或约25℃与约35℃之间的温度下进行。在其他实施方案中，反应在草酰氯、2-MeTHF和DMF存在下，在低于约35℃的温度下进行。
在一些实施方案中，步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)的粗产物无需后处理即使用。在一些实施方案中，步骤(iii)的粗产物无需纯化即使用。
在一些实施方案中，步骤(iv)(使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物反应)在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱是无机碱。在一些实施方案中，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂、叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠等。在一些实施方案中，碱是氢氧化物碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是有机碱。在一些实施方案中，有机碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶或吗啉。在一些实施方案中，碱是水溶液。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠水溶液。
在一些实施方案中，步骤(iv)(使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物反应)在如本文所述的有机溶剂中进行。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含2-MeTHF。在一些实施方案中，有机溶剂还包含水。在一些实施方案中，溶剂包含如本文所述的溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂包含DMF和2-MeTHF的混合物。应当理解，步骤(iv)的有机溶剂的每一种描述可以与步骤(iii)(使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)的每一种描述、步骤(iv)的碱的每一种描述、和/或步骤(iv)的温度或温度范围的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)包括使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与草酰氯反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，并且步骤(iv)包括使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物在NaOH存在下反应。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)包括使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与草酰氯在DMF和2-MeTHF中反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，并且步骤(iv)包括使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物在NaOH水溶液存在下反应。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)包括使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与草酰氯在DMF和2-MeTHF中，在小于约35℃的温度下反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，并且步骤(iv)包括使步骤(iii)的经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物在NaOH水溶液存在下，在低于约30℃的温度下反应。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)和步骤(iv)包括使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物在HOBt、EDC和DIEA存在下反应。例如，在一些实施方案中，步骤(iii)和步骤(iv)包括使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与式(4)化合物在HOBt、EDC和DIEA存在下，在DMF中反应。
在一些实施方案中，通过过滤分离式(3)化合物以提供湿滤饼固体。在一些实施方案中，将湿滤饼固体用溶剂如2-MeTHF或水冲洗。在一些实施方案中，将式(3)化合物在真空下干燥。
方案1说明了合成式(1)化合物的方案。
方案1：
方案2说明了合成式(2)化合物的替代方案。
方案2：
式(1)化合物的多晶型物的制备
在前述者的一些实施方案中，制备式(1)化合物的方法还包括制备式(1)化合物的多晶型物。制备式(1)化合物的多晶型物的方法公开于WO2021/011807中，所述文献的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式I。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征在于具有包含在3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、14.4±0.2、和22.4±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征在于具有包含在3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、18.6±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、和26.1±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式II。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征在于具有包含在3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2、和20.4±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征在于具有包含在3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2、14.7±0.2、16.1±0.2、18.5±0.2、20.4±0.2、22.3±0.2、和23.3±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式III。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征为具有包含在9.6±0.2、10.9±0.2、15.8±0.2、和18.1±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式IV。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征为具有包含在11.1±0.2、12.8±0.2、13.5±0.2、22.8±0.2、和24.4±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征为具有包含在3.7±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2、13.5±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、和24.8±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式V。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征在于具有包含在11.5±0.2、16.3±0.2、20.0±0.2、21.2±0.2、和24.7±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征在于具有包含在11.5±0.2、16.3±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、20.2±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、和26.7±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征在于具有包含在5.7±0.2、8.3±0.2、11.5±0.2、16.3±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、26.7±0.2、28.1±0.2、29.2±0.2、29.7±0.2、29.9±0.2、和31.1±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物是多晶型物形式VI。在一些实施方案中，多晶型物形式的特征在于具有包含在10.6±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、和17.8±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，式(1)化合物的多晶型物的特征在于具有包含在5.4±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、9.6±0.2、10.6±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、15.0±0.2、16.1±0.2、和17.8±0.2度的2-θ角处的峰的XRPD图案。
式(4)化合物的制备
在另一个方面，本文提供了一种制备式(4)化合物：
或其盐的方法，其是通过将式(5)化合物：
或其盐转化为式(4)化合物或其盐来进行。在一些实施方案中，所述方法包括将式(5)化合物转化为式(4)化合物或其盐。在一些实施方案中，制备式(4)化合物或其盐的方法包括水解式(5)化合物或其盐的亚磺酰胺。
在一些实施方案中，式(5)化合物的亚磺酰胺在酸的水溶液存在下水解。在一些实施方案中，步骤的酸的水溶液是无机酸。在一些实施方案中，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在一些实施方案中，酸的水溶液是有机酸。在一些实施方案中，有机酸包括乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等。在一些实施方案中，酸的水溶液是酸的任何相容性混合物，例如在本文中作为实施方案给出的那些。在一些实施方案中，酸的水溶液是盐酸。
在一些实施方案中，式(5)化合物的亚磺酰胺在碱存在下水解。在一些实施方案中，亚磺酰胺在碱水溶液存在下水解。在一些实施方案中，碱是无机碱。在一些实施方案中，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂等。在一些实施方案中，碱是有机碱。在一些实施方案中，有机碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、DBU、DBN、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍等。
在一些实施方案中，亚磺酰胺的水解在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等。在一些实施方案中，溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容性混合物，例如在本文中作为实施方案给出的那些。在一些实施方案中，有机溶剂包含水。应当理解，酸或碱的每一种描述可以与有机溶剂的每一种描述组合，如同每一种和各种组合均经具体且单独地列出一般。例如，在一些实施方案中，亚磺酰胺的水解在HCl水溶液存在下进行。例如，在一些实施方案中，亚磺酰胺的水解在IPAc存在下进行。例如，在一些实施方案中，亚磺酰胺的水解在HCl水溶液和IPAc存在下进行。
在一些实施方案中，式(4)化合物是通过过滤来收集。在一些实施方案中，过滤提供了呈湿滤饼的式(4)化合物。在一些实施方案中，将式(4)的湿滤饼固体化合物用IPAc洗涤。在一些实施方案中，将式(4)化合物在真空下干燥。
式(5)化合物的制备
在一些实施方案中，式(5)化合物或其盐是通过使还原剂与式(6)化合物：
或其盐反应，以形成式(5)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，所述方法包括使还原剂与式(6)化合物反应以形成式(5)化合物。在一些实施方案中，还原剂包括但不限于在催化剂如钯催化剂存在下的氢气、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氯化锡等。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物还原剂。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠。
在一些实施方案中，式(6)化合物与还原剂的反应在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，有机溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲苯等。在一些实施方案中，溶剂包含甲苯。在一些实施方案中，溶剂包含THF。在一些实施方案中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容性混合物，例如在本文中作为实施方案给出的那些，例如甲苯和THF的混合物。在一些实施方案中，反应在约-15℃与约-5℃之间的温度下进行。应当理解，考虑前述条件的任何组合，例如，还原剂与式(6)化合物的反应可以在甲苯、四氢呋喃、或甲苯和四氢呋喃存在下进行。例如，还原剂与式(6)化合物的反应可以在甲苯、四氢呋喃、或甲苯和四氢呋喃存在下，在约-15℃与约-5℃之间的温度下进行。在一些此类实施方案中，还原剂是硼氢化钠。
在一些实施方案中，分离出呈固体形式的式(5)化合物。在一些实施方案中，通过沉淀或重结晶来分离式(5)化合物。在一些实施方案中，从乙酸乙酯和正庚烷的混合物中分离出式(5)化合物。
式(6)化合物的制备
在一些实施方案中，式(6)化合物是通过使(R)-叔丁烷亚磺酰胺与式(7)化合物：
反应，以形成式(6)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，反应在路易斯酸和水清除剂存在下进行。在一些实施方案中，充当路易斯酸和水清除剂的试剂包括但不限于CuSO4、GaCl3、Ti(OEt)4等。在一些实施方案中，反应在Ti(OEt)4存在下进行。在一些实施方案中，反应在甲苯中进行。在一些实施方案中，反应在约75℃与约85℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，式(6)化合物无需后处理即使用。在一些实施方案中，式(6)化合物无需纯化即使用。在一些实施方案中，式(6)化合物未经分离。在一些实施方案中，式(6)化合物是原位形成的。应当理解，考虑前述条件的任何组合，例如，(R)-叔丁烷亚磺酰胺与式(7)化合物的反应可以在甲苯中在Ti(OEt)4存在下进行。例如，(R)-叔丁烷亚磺酰胺与式(7)化合物的反应可以在甲苯中，在Ti(OEt)4存在下，在约75℃与约85℃之间的温度下进行。
式(7)化合物的制备
在一些实施方案中，式(7)化合物或其盐是通过将式(8)化合物：
转化为式(7)化合物来制备。在一些实施方案中，将式(8)化合物转化为式(7)化合物包括使式(8)化合物经由经钯催化的氰化反应与氰化试剂反应。在一些实施方案中，氰化试剂包括但不限于KCN、NaCN、Zn(CN)2、CuCN、三甲基甲硅烷基氰化物和铁氰化物。在一些实施方案中，反应包括在钯催化剂存在下使式(8)化合物与Zn(CN)2反应。在一些实施方案中，反应包括使式(8)化合物与Zn(CN)2在XPhos和Pd2(dba)3存在下反应。在一些实施方案中，反应在约85℃与约95℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式(7)化合物通过热过滤和/或重结晶来纯化。在一些实施方案中，式(7)化合物通过在乙醇中热过滤来纯化。在一些实施方案中，式(7)化合物通过在大于约60℃的温度下热过滤来纯化。在一些实施方案中，式(7)化合物通过在约70℃、约75℃、约78℃或约80℃的温度下热过滤来纯化。在一些实施方案中，式(7)化合物通过重结晶来纯化。在一些实施方案中，用于重结晶的溶剂包含乙醇。在一些实施方案中，用于重结晶的溶剂包含水。在一些实施方案中，用于重结晶的溶剂包含乙醇和水的混合物。在一些实施方案中，重结晶在约0℃与约78℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，重结晶在约0℃与约70℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，重结晶在约0℃与约60℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，重结晶在约50℃与约60℃之间的温度下开始，接着冷却至约0℃与约10℃之间的温度。
应当理解，考虑前述条件的任何组合，例如，在一些实施方案中，反应包括使式(8)化合物与XPhos、Pd2(dba)3和Zn(CN)2在DMF和2-MeTHF存在下反应。例如，在一些实施方案中，反应包括使式(8)化合物与XPhos、Pd2(dba)3和Zn(CN)2在DMF和2-MeTHF存在下，在约85℃与约95℃之间的温度下反应，接着在乙醇中热过滤，接着在乙醇和水的混合物中重结晶。
方案3说明了合成式(4)化合物的盐酸盐的方案。
方案3：
前述制备式(4)化合物(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈或其盐(例如(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐)的方法展示出优于本领域中的先前合成方法的改进。例如，本文所述的方法需要更少的合成步骤，避免分离和/或纯化某些中间体，需要较少的经分离的中间体，并且相对于描述了由5-溴-茚满-1-基胺制备(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐的美国公开第US2006/0173183A1号和第WO 2006/083454号中提供的方法，提供更大的总产率。例如，相对于描述了由5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮制备(R)-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯的美国专利第10,836,755号中提供的方法，本文所述的方法需要更少的合成步骤并提供更大的总产率并且消除了对保护基的需要，此外还消除了对锡或叠氮化物试剂的需要。
式(4)化合物的替代性制备
在另一个方面，本文提供了一种制备式(4)化合物：
或其盐的方法，其通过将式(A)化合物
或其盐转化为式(4)化合物或其盐来进行。在一些实施方案中，所述方法包括将式(A)化合物转化为式(4)化合物或其盐。在一些实施方案中，将式(A)化合物转化为式(4)化合物包括使式(A)化合物与酸反应。在一些实施方案中，酸是无机酸。在一些实施方案中，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在一些实施方案中，酸的水溶液是有机酸。在一些实施方案中，有机酸包括乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等。在一些实施方案中，酸是甲苯磺酸。在一些实施方案中，酸是三氟乙酸。在一些实施方案中，式(4)化合物或其盐是通过真空过滤来分离。在一些实施方案中，式(4)化合物或其盐是通过用有机溶剂洗涤固体来纯化。在一些实施方案中，式(4)化合物或其盐是通过用石油醚洗涤固体来纯化。
在一些实施方案中，式(A)化合物或其盐是通过将式(B)化合物
或其盐转化为式(A)化合物来制备。在一些实施方案中，所述方法包括将式(B)化合物转化为式(A)化合物。在一些实施方案中，将式(B)化合物或其盐转化为式(A)化合物或其盐包括使式(B)化合物或其盐经由钯催化的氰化反应来反应。在一些实施方案中，反应包括使式(B)化合物或其盐与铁氰化钾在钯催化剂存在下反应。在一些实施方案中，反应包括使式(B)化合物或其盐与铁氰化钾在XPhos Pd G2和/或XPhos存在下反应。在一些实施方案中，反应在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱是乙酸盐碱。在一些实施方案中，碱是乙酸钾。
在一些实施方案中，式(A)化合物通过在乙酸乙酯己烷中湿磨来纯化。在一些实施方案中，式(A)化合物通过在10体积％于己烷中的乙酸乙酯中湿磨来纯化。在一些实施方案中，式(A)化合物通过柱色谱法来纯化。在一些实施方案中，柱色谱法包含硅胶柱。在一些实施方案中，将式(A)化合物用石油醚中的乙酸乙酯从柱中洗脱。在一些实施方案中，将式(D)化合物用15体积％于石油醚中的乙酸乙酯从柱中洗脱。
在一些实施方案中，式(B)化合物或其盐是通过将式(C)化合物
或其盐转化为式(B)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，所述方法包括将式(C)化合物或其盐转化为式(B)化合物。在一些实施方案中，式(B)化合物通过使式(C)化合物或其盐与二碳酸二(叔丁酯)反应来制备。在一些实施方案中，将式(C)化合物转化为式(B)化合物还包括使式(C)化合物与二碳酸二(叔丁酯)在碱存在下反应。在一些实施方案中，碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、DBU、DBN、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍等。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，式(B)化合物通过在己烷中湿磨来纯化。
在一些实施方案中，式(C)化合物或其盐是通过将式(D)化合物：
转化为式(C)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，所述方法包括将式(D)化合物转化为式(C)化合物。在一些实施方案中，将式(D)化合物转化为式(C)化合物或其盐包括使式(D)化合物与还原剂反应。在一些实施方案中，还原剂包括但不限于三苯基膦、锌、硼氢化钠、氯化锡、氢化铝锂、硼氢化钠、在催化剂如钯催化剂存在下的氢气等。在一些实施方案中，还原剂是氯化锡。在一些实施方案中，式(C)化合物无需纯化即使用。在一些实施方案中，式(C)化合物通过酸-碱萃取来纯化。
在一些实施方案中，式(D)化合物或其盐是通过将式(E)化合物
或其盐转化为式(D)化合物来制备。在一些实施方案中，所述方法包括将式(E)化合物转化为式(D)化合物。在一些实施方案中，将式(E)化合物或其盐转化为式(D)化合物包括使式(E)化合物或其盐与叠氮化物试剂反应。在一些实施方案中，叠氮化物试剂包括但不限于叠氮化钠、二苯基磷酰基叠氮化物、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮酸等。在一些实施方案中，式(E)化合物或其盐与叠氮化物试剂的反应还包括碱。在一些实施方案中，碱是DBU。在一些实施方案中，式(D)化合物通过柱色谱法来纯化。在一些实施方案中，柱色谱法包含填充有1％于石油醚中的三乙胺的硅胶柱。在一些实施方案中，将式(D)化合物用石油醚从柱中洗脱。
在一些实施方案中，式(E)化合物或其盐是通过将式(F)化合物
转化为式(E)化合物或其盐来制备。在一些实施方案中，将式(F)化合物转化为式(E)化合物或其盐包括使式(F)化合物经受还原条件以形成式(E)化合物。在一些实施方案中，还原条件包含还原剂。在一些实施方案中，还原剂包括但不限于在催化剂如钯催化剂存在下的氢气、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷等。在一些实施方案中，还原条件包含还原剂和手性试剂。在一些实施方案中，手性试剂包括但不限于手性噁唑硼烷，例如(3R)-1-甲基-3,3-二苯基-六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯(oxazaborole)(Corey-Bakshi-Shibata催化剂)、(S)-3,3-二苯基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯、(S)-1-丁基-3,3-二苯基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯等。在一些实施方案中，还原条件包含硼烷。在一些实施方案中，还原条件包含(3R)-1-甲基-3,3-二苯基-六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯和硼烷。在一些实施方案中，还原条件包含(3R)-1-甲基-3,3-双(3,5-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯和硼烷。在一些实施方案中，式(E)化合物通过柱色谱法来纯化。在一些实施方案中，柱色谱法包含填充有1％于石油醚中的三乙胺的硅胶柱。在一些实施方案中，将式(D)化合物用石油醚中的乙酸乙酯从柱中洗脱。在一些实施方案中，将式(D)化合物用30体积％于石油醚中的乙酸乙酯从柱中洗脱。在一些实施方案中，式(D)化合物进一步通过在己烷中湿磨来纯化。
方案4说明了合成式(4)化合物的盐酸盐的替代性方案。
方案4：
在另一个方面，本文提供了一种制备式(4)化合物：
或其盐的方法，其按照通过对1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈或其盐进行手性纯化来分离式(4)化合物((R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈或其盐)来进行。在一些实施方案中，1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈或其盐按照通过本领域中已知的方法对式(F)化合物进行还原胺化来制备。
在一些实施方案中，制备式(1)化合物或其盐的方法还包括通过本文所述的任何方法获得式(4)化合物或其盐。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，也可对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶和其他常规分离程序。
本文提供的某些方法参考下文所示的说明性合成方案和随后的具体实例进行描述。本文所述的某些反应和转化可以使用本领域已知的方法进行。例如，美国专利第10,836,755号描述了可用于合成本文所公开的某些化合物的方法和试剂。熟练的技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可适合地选择起始材料，使得最终所要的取代基适当时在有或无保护的情况下进行反应方案以得到所要产物。或者，可能有必要或期望采用适合的基团代替最终所要取代基，这可通过反应方案进行并且适当时用所要取代基代替。此外，本领域技术人员将认识到，保护基可用于保护某些官能团(氨基、羧基或侧链基团)免受反应条件影响，并且此类基团在适当时在标准条件下去除。
在期望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可使用用于分离或拆分对映异构体的任何适合的常规程序从对映异构体的对应混合物来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可通过使对映异构体的混合物(例如外消旋物)与适当手性化合物反应来产生。然后可通过任何常规方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收所要对映异构体。在另一个拆分过程中，可使用手性高效液相色谱法来分离外消旋物。或者，必要时，可通过在所描述的过程之一中使用适当手性中间体来获得特定对映异构体。
实施例
本文所用的缩写在下表中解释。
实施例1.1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈的合成
将5-氯-1-茚满酮(70.0kg，420.17mol，1.00当量)溶解于二甲基甲酰胺(DMF，280kg，296.6L)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF，280kg，327.9L)的混合物中并彻底脱气。然后将XPhos(2.2kg，4.61mol，0.011当量)和Pd2(dba)3(2.1kg，2.29mol，0.0055当量)添加到反应溶液中并且将混合物加热至85-95℃。在单独烧瓶中，将2-MeTHF(140kg，163.9L)添加到氰化锌(Zn(CN)2，27.3kg，232.5mol，0.55当量)；将非均质混合物脱气并将此浆液添加到以上热反应混合物中。继续在85-95℃下搅拌，直至满足过程中控制(IPC)，其接受界限为≤5％面积的5-氯-1-茚满酮。随后将混合物冷却至20-30℃并将二氯甲烷(DCM，500kg，375.9L)添加到反应混合物中。
在单独容器中，将碳酸钾(116.9kg，845.9mol，2.0当量)和水(630kg，630L)在20-30℃下搅拌，以得到均质溶液，然后将其添加到以上粗反应混合物中。将经淬灭的反应混合物通过硅藻土垫(20.3kg)过滤并用DCM(690kg，518.8L)洗涤。分离两相滤液的各层并用另一部分DCM(210kg，157.9L)萃取上部水层。将经合并的下部有机相用水(350kg，350L)洗涤，并通过硅胶垫(21kg)过滤，并用DCM(140kg，105.3L)洗涤。将反应混合物浓缩，并将溶剂交换成乙醇(EtOH，2x 70kg，2x88.7 L)，并且将溶液浓缩至干。将乙醇(700kg，887.2L)添加到残余物中并将混合物加热至70-80℃，热过滤并冷却至60℃。将滤液在真空、<60℃下浓缩，以得到固体。将乙醇(180kg，228.1L)添加到粗产物中并且将混合物加热至50-60℃以实现溶解。添加水(28kg，28L)，并且随后将反应混合物冷却至0-10℃。通过过滤分离重结晶的产物并在<60℃下干燥，得到70.2％产率的呈黄色固体的1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈。
实施例2.(R)-N-((R)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(R)-叔丁烷亚磺酰胺(66.7kg，550.3mol，2.22当量)和乙醇钛(Ti(OEt)4，113.3kg，496.7mol，2.00当量)于甲苯(135.3kg，156.1L)中搅拌并且将混合物在3小时内升温至75-85℃。接着将1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(39.0kg，248.1mol，1.00当量)于甲苯(286kg)中的溶液添加到反应混合物中，同时将温度保持在75-85℃。将混合物在此温度下搅拌3-4小时。当满足接受界限为≤0.5％残余1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈的IPC-1时，认为中间体(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备完成。
将反应混合物冷却至20-30℃，并添加THF(172.8kg，194.4L)，接着分批添加硼氢化钠(NaBH4，4.7kg，124.2mol，0.5当量)，将反应混合物的温度保持在-15℃与-10℃之间。将反应混合物在-10至-5℃的温度下搅拌14-20小时，直到满足规格界限为残余(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺≤2％的IPC-2。
将反应混合物升温至20-30℃并添加到2.5M乙醇酸钾溶液(483.8kg)中。用甲苯(182.1kg，210.0L)冲洗反应器并将洗涤液添加到淬灭溶液中。将浓浆液搅拌20-40min，然后使各层在1-3h内分离。分离下部水层并将固体与有机层一起保留。将有机层用2.5M乙醇酸钾(2×132.6kg)洗涤两次，并用10％氯化钠(2×124.8kg)洗涤两次。接着将有机层通过硅藻土垫(4.6kg)过滤并用甲苯(2x 39kg，2x 45L)洗涤。
将经合并的甲苯层浓缩至干，并用乙酸乙酯(EtOAc，2x 117kg，2x 129.7L)进行溶剂交换，并将溶液浓缩至干。将残余物溶解到60-70℃的EtOAc(117kg，129.7L)中，并将溶液在此温度下搅拌1小时，之后缓慢添加正庚烷(234kg，242.1L)，将温度保持在60-70℃下达1-2小时。在4-5小时的时段内将反应混合物冷却至0-5℃并在此温度下再搅拌2-3小时。通过离心分离固体并将滤饼用经冷却(0-5℃)的EtOAc(26kg，28.8L)和正庚烷(51.8kg，75.7L)溶液洗涤。将粗产物在20-30℃下干燥8-10小时，得到42.2kg(64.8％)(R)-N-((R)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
实施例3：(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐的合成
将乙酸异丙酯(IPAc，942kg，1082.8L)添加到(R)-N-((R)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(42.2kg，160 8mol，1.00当量)中，并将溶液用6M HCl(39kg，197.7mol，1.23当量)处理16-20小时的时段，直到满足IPC-3；残余(R)-N-((R)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺≤0.5％。通过离心分离粗制(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐。将湿滤饼用IPAc(130kg149.4L)洗涤并在30-40℃下干燥16-24小时，并测量LOD(报告，结果：0.28％w/w)。分析(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐产物的纯度(规格：≥98.0％面积，结果：99.7％面积)、手性纯度(规格：≥99.0％，结果：99.7％面积)和卡尔费休滴定(Karl Fischer titration)(报告，结果：0.45％w/w)。分离标题化合物，91.1％产率。
实施例4：(S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
在氮气氛下，向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(50g，237mmol，1.0当量)于THF(400mL)中的溶液中添加(3R)-1-甲基-3,3-二苯基-六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼杂环戊二烯(37mL于甲苯中的1M，0.15当量)。将混合物冷却至-10℃并在搅拌下在1h内滴加硼烷二甲硫醚(10M于THF中)(32.2g，1.4当量)。在-10℃下搅拌3h后，通过缓慢添加水(200mL)来淬灭反应物。将所得溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将经合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物使用填充有石油醚中的1％ TEA(30％乙酸乙酯/石油醚)的硅胶柱纯化，得到固体，将其用己烷(300mL)湿磨，得到38.0g(75％)呈淡黄色固体的(1S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。LRMS(ES)：C9H9BrO计算值212.0Da，测量值195m/z[M+H-18]+。
实施例5：(R)-1-叠氮基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚的合成
在氮气下向(S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(42g，197mmol，1.0当量)于甲苯(500mL)中的溶液中添加二苯基磷酰叠氮化物(74.3g，270.0mmol，1.4当量)。在0℃下，在1h内，在搅拌下向所述混合物中滴加DBU(45g，295mmol，1.5当量)。在0至15℃之间搅拌3h后，将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释并用水(400mL)洗涤三次。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并使用填充有石油醚中的1％ TEA(用石油醚洗脱)纯化，得到44.4g(95％)呈深棕色油状物的(R)-1-叠氮基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚。深棕色油状物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(ES)：C9H8BrN3计算值237.0Da，测量值195,197m/z[M+H-42]+。
实施例6：(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
向(R)-1-叠氮基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚(44.3g，186mmol，1.0当量)于甲醇(600mL)中的溶液中缓慢添加SnCl2·2H2O(76g，337mmol，1.81当量)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用乙酸乙酯(500mL)和NaOH(2N，700mL)稀释，在室温搅拌1h，并过滤。将滤液分离并将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将经合并的有机层用HCl(1N，500mL)萃取两次，并将水层合并。将水层的pH用饱和氢氧化钠调节至11，并用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到31.8g(80％)呈黄色油状物的(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。LRMS(ES)：C9H10BrN计算值211.0Da，测量值195,197m/z[M+H-16]+。
实施例7：(R)-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯的合成
在-5℃下，在45分钟的时段内，向(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(31.8g，150mmol，1.0当量)于CH2Cl2(500mL)中的溶液中添加TEA(22.7g，224.8mmol，1.5当量)和(Boc)2O(39.2g，180mmol，1.2当量)于CH2Cl2(150mL)中的溶液。然后将混合物升温至室温，搅拌2h，用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(500mL)和盐水(200mL)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将固体用己烷(300mL)湿磨，得到38.7g(83％)呈白色固体的(R)-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯。LRMS(ES)：C14H18BrNO2计算值311.1Da，测量值256,258m/z[M+H-56]+。
实施例8：(R)-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下，向(R)-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯(25.5g，81.7mmol，1.00当量)于二噁烷(270mL)中的溶液中添加K4Fe(CN)6·3H2O(17.3g，41mmol，0.5当量)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(第2代XPhos预催化剂，965mg，1.2mmol，0.02当量)、X-phos(584mg，1.2mmol，0.01当量)和KOAc(16.0g，163mmol，2.0当量)于水(270mL)中的溶液。在105℃下搅拌5小时后，将所得溶液用乙酸乙酯(500mL)稀释。通过过滤去除固体。将滤液分离并将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。将经合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，并使用硅胶色谱法(15％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到20.0g(94％)(R)-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯。LRMS(ES)：C15H18N2O2计算值258.1Da，测量值259m/z[M+H]+。
实施例9：(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐的合成
向(R)-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酸叔丁酯(20.0g，77mmol，1.0当量)于CH2Cl2中的溶液中添加二噁烷中的4M HCl(192.5mL，770mmol，10当量)。将混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯(500mL)稀释。通过过滤收集沉淀固体，用石油醚(200mL)洗涤两次，并干燥，得到呈白色固体的(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐(13.0g，86％)。LRMS(ES)：C10H10O2计算值158.1Da，测量值159m/z[M+H]+。
实施例10：(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向反应器中装入1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(12.2kg，96.73mol，1.00当量)、2-MeTHF(76.9kg，89.4L)和DMF(62.9g，66.6mL，0.861mol，0.0089当量)。在至少45分钟的时段内缓慢添加草酰氯(11.7kg，91.89mol，0.95当量)，同时将温度保持低于35℃。将传输管线用2-MeTHF(6.1kg)冲洗，并将冲洗液送至反应器。将所得混合物在30±5℃下搅拌。在30±5℃下搅拌至少8小时(实际反应时间：19.3h)后，取出IPC样品并经由HPLC进行分析。当满足IPC(规格：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸≤15％面积；结果为9.6％1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸)时，认为反应完成。所述反应混合物无需后处理即直接用于合成(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
将固体NaOH(14.6kg，366.0mol，3.78当量)溶解于78.3kg水中。
向单独反应器中装入(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐(17.9kg，91.89mol，0.95当量)和2-MeTHF(63.9kg，74.3L)。将经制备的4N NaOH溶液(92.9kg)添加到混合物中，同时将温度保持<30℃。将含有NaOH溶液的滚筒用水(12.2kg)冲洗，并将冲洗液转移到反应容器中。将混合物在20℃下搅拌30min，并获得澄清的两相溶液。在至少20min的时段内将经制备的于2-MeTHF中的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和酰氯溶液缓慢转移至无胺溶液中，同时将内部温度保持<30℃。将用于酰氯的反应器用2-MeTHF(12.2kg，14.2L)冲洗并将冲洗液添加到反应混合物中。添加酰氯后，形成大量固体。将所得混合物在20±5℃下搅拌至少5小时(实际反应时间：17.8小时)，并且当满足IPC(规格：(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-腈≤5％；结果0.7％)时，认为反应完成。
通过过滤收集固体产物(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并将湿滤饼用2-MeTHF(24.4kg，28.4L)、水(3×211.5kg，1x 36.6kg)洗涤。测试在最后一次水洗后滤液的pH(规格：pH 8.5±1.5；结果pH 8.7)。
将物质在<45℃、真空下，在缓慢氮气排放下，在盘式干燥器中干燥至少20小时，直至满足LOD(规格：≤3％w/w；结果：0.8％w/w)。将产物干燥64.7小时，得到21.5kg(87.8％产率)(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，分析其纯度(规格：≥97.0％面积，结果：99.4％面积)。
实施例11：(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
将(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(21.0kg，78.86mol，1.00当量)的NMP(108.2kg，105.3L，5.0体积)溶液冷却至5±5℃，并在至少10min的时段内缓慢添加50％羟胺水溶液(15.6kg，236.58mol，3.00当量)，同时将内部温度保持≤10℃。在至少2h的时段内将混合物缓慢升温至20±5℃，并在20±5℃下搅拌至少16h(实际反应时间：19.7h)。获取反应完成的IPC(规格：≤2％ CK-3834025，结果：0.05％ CK-3834025，0.65％副产物酰胺)。
反应完成后，将混合物加热至65±5℃(澄清溶液)。在至少1小时的时段内缓慢装入IPAc(182.8kg，209.6L，10.0体积)，同时将内部温度保持≥50℃。添加IPAc后，形成大量固体。将所得混合物在60±5℃下搅拌1h。在4h的时段内将混合物缓慢冷却至20±5℃，并在20±5℃下搅拌至少8小时(实际时段：搅拌15.3h)。经由过滤收集固体。将湿滤饼用IPAc[2×98.8kg(2×113.3L，2×5.4体积)]洗涤。最初将所述物质通过抽真空在过滤器上干燥至少1h。取出(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺湿滤饼样品并经由HPLC进行分析。结果：99.49％产物(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，0.27％副产物酰胺。未检测到起始材料(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。将物质在真空盘式干燥器中在≤50℃下干燥至少24h(实际干燥时间：24.3h)，直至满足LOD规格(规格：LOD≤1％w/w；结果：0.10％w/w)。
分析(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的纯度(规格：≥95％面积；结果：99.5％面积(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，0.26面积％的副产物酰胺)。获得共21.8kg(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(92.4％产率)。
实施例12：(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向反应器(容器1)中装入CDI(11.9kg，73.67mol，1.05当量)和CH3CN(131.4kg，167.2L)，并用丙酸(5.7kg，77.18mol，1.10当量)处理所得混合物，将温度保持<25℃。将传输管线用CH3CN(10.2kg，13.0L)冲洗，并将冲洗液转移到主体反应混合物中。将所得澄清溶液在20±5℃下搅拌至少1h。当满足IPC(规格：游离丙酸≤20mol％，通过1H NMR；结果：4.8％游离丙酸)时，认为反应完成。
向单独反应器(容器2)中装入(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(21.0kg，70.16mol，1.00当量)和CH3CN(40.4kg，51.4L)。将容器1中新鲜制备的活性咪唑溶液转移至容器2。将容器1用CH3CN(20.2kg，25.7L)冲洗，并将冲洗液转移至容器2。将混合物加热至50±5℃。将反应物在此温度下搅拌至少12小时(实际反应时间：16.6小时)。所述混合物是易于搅拌的浆液。获取IPC样品(规格：(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺≤2％，结果：0.28％)。
然后向反应物中装入DBU(21.4kg，140.32mol，2.00当量)。将传输管线用CH3CN(6.5kg，8.3L)冲洗，并将冲洗液转移到主体溶液中。将温度调节至70±5℃，并将混合物在70±5℃下搅拌至少2h，直至满足IPC(规格：咪唑中间体≤2面积％；结果：0.16％咪唑中间体)。
通过添加水(64.6kg)来淬灭反应混合物，同时将温度保持≥50℃。将温度调节至55±5℃并精滤。将溶液在≤50℃但不低于10℃的温度下浓缩，直到批次体积为约200L。将浓浆液加热至75±5℃，并用水(417.3kg)稀释澄清溶液，同时将温度保持≥70℃。将温度调节至75±5℃，并将混合物在75±5℃搅拌2h。然后在至少4h的时段内将混合物缓慢冷却至20±5℃。将混合物在20±5℃下搅拌至少2h(实际反应时间：11.5h)。
通过过滤收集固体并将湿滤饼用水(3×161.5kg)洗涤。将固体在≤50℃下，在缓慢氮气排放下，在真空烘箱中干燥至少24h(实际干燥时间：48h)并分析LOD(规格：LOD≤1％w/w；结果：LOD 0.05％w/w)。
分析经干燥的(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的纯度(规格：≥97％面积；结果：100％面积)。获得共22.0kg(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(92.8％产率)。然后将产物(22.0kg)去结块，以得到21.4kg(97.3％)。
实施例13：(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.3g，18.2mmol，1.2当量)、HOBt(2.1g，15.1mmol，1.0当量)和EDC(5.8g，30.3mmol，2.0当量)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(7.5mL，45.4mmol，3.0当量)。将混合物搅拌10min，接着添加(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐(2.9g，15.1mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(60mL)稀释。收集固体，将其用水(20mL)洗涤，并干燥，得到3.5g(86％)呈灰白色固体的(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.86(s,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.48–7.42(m,1H),6.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.69(q,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.15–2.90(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。LRMS(ES)：C15H14NO计算值266.1Da，测量值267.1m/z[M+H]+。
实施例14：(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.0g，11.3mmol，1.0当量)于EtOH(20mL)中的悬浮液中添加羟胺(50％w/w于水中，4.0mL)。将混合物加热至80℃达3h并浓缩，得到3.3g(98％)呈灰白色固体的(R,Z)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。LRMS(ES)：C15H17N5O2计算值299.1Da，测量值300.1m/z[M+H]+。
实施例15：(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(24.0g，89.5mmol，1.0当量)于NMP(120mL)中的溶液中添加羟胺(50％w/w于水中，17.7g，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌18小时并添加水(240mL)。反应混合物得到稀浆液，将其过滤并用去离子水(120mL x 3)洗涤2小时，得到25.1g(93.1％)呈灰白色固体的(R)-N-(5-(N'-羟基脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。LRMS(ES)：C15H17N5O2计算值299.1Da，测量值300.1m/z[M+H]+。

Claims (32)

1.一种制备式(1)化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
(i)将式(7)化合物
或其盐转化为式(6)化合物
或其盐；
(ii)将所述式(6)化合物或其盐转化为式(5)化合物
或其盐；以及
(iii)将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述式(7)化合物或其盐转化为所述式(6)化合物或其盐包括使所述式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中使所述式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在路易斯酸存在下进行。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中使所述式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在水清除剂存在下进行。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中使所述式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在乙醇钛存在下进行。
6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其中使所述式(7)化合物与(R)-叔丁烷亚磺酰胺反应是在甲苯存在下，在约75℃与约85℃之间的温度下进行。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将所述式(6)化合物或其盐转化为所述式(5)化合物或其盐包括使所述式(6)化合物与还原剂反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中使所述式(6)化合物与还原剂反应是在四氢呋喃存在下，在约-15℃与约-5℃之间的温度下进行。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述式(6)化合物无需后处理或纯化即使用。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐包括将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(4)化合物
或其盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(4)化合物或其盐包括水解所述式(5)化合物或其盐的亚磺酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其中水解所述式(5)化合物或其盐的亚磺酰胺是在酸的水溶液存在下进行。
14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述式(4)化合物被制备为盐酸盐。
15.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述式(4)化合物被制备为4-甲基苯磺酸盐。
16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，所述方法还包括通过使所述式(4)化合物的盐与碱反应来获得所述式(4)化合物。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物还包括将所述式(4)化合物或其盐转化为式(3)化合物
或其盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中将所述式(4)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐包括：
(i)使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与羧酸活化剂反应，以形成经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以及
(ii)使所述经活化的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与所述式(4)化合物或其盐反应，以形成所述式(3)化合物或其盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述羧酸活化剂是草酰氯。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述羧酸活化剂包含碳化二亚胺试剂。
21.如权利要求18或20所述的方法，其中所述羧酸活化剂包含碳化二亚胺试剂和羟基苯并三唑。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐还包括将所述式(3)化合物或其盐转化为式(2)化合物
或其盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中将所述式(3)化合物或其盐转化为所述式(2)化合物或其盐包括使羟胺与所述式(3)化合物或其盐反应。
24.如权利要求23所述的方法，其中使所述式(3)化合物或其盐与羟胺反应是在25℃或更低的温度下进行。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中使所述式(3)化合物或其盐与羟胺反应是在N-甲基吡咯烷酮存在下进行。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中将所述式(5)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物还包括将所述式(2)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中将所述式(2)化合物或其盐转化为所述式(1)化合物或其盐包括：
(i)使丙酸与第二羧酸活化剂反应，以形成经活化的丙酸，以及
(ii)使所述经活化的丙酸与所述式(2)化合物或其盐反应。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述第二羧酸活化剂是羰基二咪唑。
29.一种制备式(4)化合物
或其盐的方法，其是通过将式(5)化合物：
或其盐转化为所述式(4)化合物或其盐来进行。
30.如权利要求29所述的方法，所述方法还包括通过使还原剂与式(6)化合物反应：
以形成所述式(5)化合物或其盐来获得所述式(5)化合物或其盐。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化物还原剂。
32.如权利要求30或31所述的方法，所述方法还包括通过使(R)-叔丁烷亚磺酰胺与式(7)化合物反应：
以形成所述式(6)化合物或其盐来获得所述式(6)化合物。
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