CN106255681B - 用于制备取代的环丝氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备具有化学式(I)的取代环丝氨酸化合物的方法其中R1是C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C3‑C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基‑C1‑C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基‑C1‑C4亚烷基；并且每个R11独立地是C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、氰基或卤素；本发明还涉及由这些方法产生的中间体。对于在农业和医药领域中的化合物的生产而言，具有化学式(I)的化合物是有用的中间体。

Description

用于制备取代的环丝氨酸的方法
本发明涉及生产2-取代环丝氨酸(4-氨基-异噁唑烷-3-酮)以及在2-取代环丝氨酸的制备中有用的中间体。
2-取代环丝氨酸在制备某些具有杀虫活性的化合物的过程中是有用的中间体，例如在WO 2011/067272和WO 2012/163959中描述的那些。一些环丝氨酸也用作广谱抗生素。
在WO 2011/067272中,根据化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)2002，50(4)554-557中描述的方法制备2-取代环丝氨酸，这涉及烷化亲本环丝氨酸或环丝氨酸衍生物，例如叔丁氧羰基。类似程序在四面体通讯(Tet.Lett.)2012，2564-2567中描述。
烷化环丝氨酸已知方法的主要缺点包括异构体的副产物的形成产生于O-烷基化而不是所希望的N-烷基化，以及环丝氨酸立体中心的可能的差向异构化，特别是当采用强碱性条件时。也存在由相应的烷基化试剂的低反应性和可接近性所施加的限制。
已经发现在WO 2011/067272和WO 2012/163959中所描述的杀昆虫剂当环丝氨酸基团存在于具有D立体构型的分子中时更有效，使得特别希望找到衍生减少差向异构化的环丝氨酸的方法。
虽然环丝氨酸的区域选择性衍生已经在四面体通讯(Tet.Lett.)2012，2564-2567中被描述，但是需要特殊设备并且这种方法不适合商业规模生产。
现在已经出人意料地发现衍生环丝氨酸的方法允许2-取代环丝氨酸的制备,其中不需要环丝氨酸起始材料。通过避免对保护基的需要并且允许具有限定的立体构型的2-取代环丝氨酸的制备,这些方法也提供了另外的优点。
在一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
包括
a.使一种具有化学式(II)的化合物或其盐
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的
与一种具有化学式(III)的化合物反应
其中R2是离去基团，例如卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且
每个R11是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，该反应在碱存在下进行。
下面给出了用于步骤a的适合且优选的碱的实例。
在一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
包括
a-1.使具有化学式(II)的化合物与具有化学式(III)的化合物反应来产生具有化学式(IV)的化合物或其盐
其中R1和R2是如对于具有化学式(I)和具有化学式(III)的化合物定义的，该反应在一种适合的酸存在下进行；并且
a-2.在一种适合的碱存在下，将具有化学式(IV)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物。
下面给出了用于步骤a-1的适合的酸和用于步骤a-1的优选的酸的实例。下面给出了用于步骤a-2的适合的碱和用于步骤a-2的优选的碱的实例。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(IV)的化合物的方法，该方法包括进行如以上定义的步骤a-1。在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
该方法包括步骤a-2
a-2.转化具有化学式(IV)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
R2是C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
为具有化学式(I)的化合物，该转化在适合的碱存在下进行。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括进行如以上定义的步骤a-2。在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(IV)的化合物的方法
其中R1和R2是如对于具有化学式(I)和化学式(III)的化合物定义的
该方法包括根据步骤a-1，使具有化学式(II)的化合物与具有化学式(III)的化合物反应来产生具有化学式(IV)的化合物
在一个方面中,在本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
包括
使一种具有化学式(II)的化合物或其盐
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的；
与一种具有化学式(III)的化合物反应
该反应在碱存在下进行
其中
R2是离去基团，选自卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素。
在一个方面中,在本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
包括
a-1.使具有化学式(II)的化合物
与具有化学式(III)的化合物反应
该反应在一种适合的酸存在下进行
其中
R2是离去基团，选自卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
来产生具有化学式(IV)的化合物或其盐
其中R1和R2是如对于具有化学式(I)和化学式(III)的化合物定义的
以及
a-2.在一种适合的碱存在下，将具有化学式(IV)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物。
在一个方面中，在本发明涉及一种用于制备具有化学式(IV)的化合物的方法
包括
a-1.使具有化学式(II)的化合物
与具有化学式(III)的化合物反应
该反应在一种适合的酸存在下进行
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
R2是离去基团，选自卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；
每个R11独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基或卤素。
在一个方面中,在本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
该方法包括步骤a-2
a-2.转化具有化学式(IV)的化合物
为具有化学式(I)的化合物，该转化在适合的碱存在下进行
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
R2是C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基或卤素。
在一个方面中，本发明涉及一种具有化学式(IV)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
R2是C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，或磷酸酯；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或其盐或N-氧化物。
在一个方面中,在本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
包括
i.使一种具有化学式(II)的化合物或其盐
与一种具有化学式(V)的化合物反应
该反应在适合的碱存在下进行，来产生一种具有化学式(VI)的化合物
以及
ii.通过用碱的水溶液处理具有化学式(VI)的化合物，将具有化学式(VI)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
R7是羟基或卤素或OM，其中M是Na、K、Li。
在一个方面中，本发明涉及一种具有化学式(V)的化合物
其中R7是OM，其中M是Na、K、Li。
一种具有化学式(VI)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或其盐或N-氧化物。
在一个方面中，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
其中R1是芳基或被一至五个R11取代的芳基；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素。
一种用于制备具有化学式(V)的化合物的方法
其中R7是OM，其中M是Na、K、Li，
该方法包括使化合物(XV)
其中R12是C1-C4烷基
与碱金属盐MOH反应，其中M是Na、K、Li。
在一个方面中，本发明涉及一种用于制备具有化学式(V)的化合物的方法
其中R7是OM，其中M是Na、K、Li，
该方法包括使化合物(XVI)
R13是C1-C4烷基、苄基或苯基
与碱金属盐MOH反应，其中M是Na、K、Li。
在上述方法中，具有化学式(I)、(III)和(IV)的化合物优选地是具有化学式(I*)、(III*)和(IV*)的化合物或其富集混合物
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，并且R2是离去基团，或其盐或N-氧化物。
在另外一个方面中，本发明提供了一种具有化学式(IV)的化合物
其中R1是如对于具有化学式的(I)化合物定义的，并且R2是如下定义的离去基团，或其盐或N-氧化物。
优选地，具有化学式的(IV)化合物是一种具有化学式(IV*)的化合物。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
包括
i.使一种具有化学式(II)的化合物或其盐
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的
与一种具有化学式(V)的化合物反应
其中R7是羟基或卤素或OM，其中M是Na、K、Li。
该反应在适合的碱存在下进行，来产生一种具有化学式(VI)的化合物
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的；并且
ii.通过用碱的水溶液处理具有化学式(VI)的化合物，将具有化学式(VI)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物。
下面给出了用于步骤i和步骤ii的适合的碱和用于步骤i和ii的优选的碱的实例。
优选地，R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
优选地，R7是羟基或卤素。
同样优选的R1是C3-C6环烷基；并且R7是OM，其中M是Na、K、L。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备如上文定义的具有化学式(VI)的化合物的方法，该方法包括进行如以上定义的步骤i。在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备如上文定义的具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括进行如以上定义的步骤ii.。
在上述方法中，具有化学式(I)、(III)和(IV)的化合物优选地是具有化学式(I*)、(III*)和(IV*)的化合物或其富集混合物：
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，并且R7是如对于具有化学式(V)的化合物定义的。
在另外一个方面中，本发明提供了一种具有化学式(VI)的化合物
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，或其盐或N-氧化物。优选地，具有化学式(VI)的化合物是一种具有化学式(VI*)的化合物。
在另外一个方面中，本发明提供了一种具有化学式(V)的化合物
其中R7是OLi、ONa或OK
在另外一个方面中，本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物
其中R1是芳基或被一至五个R11取代的芳基。
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素。
本发明的所有方面还可以包括进一步加工具有化学式(I)的化合物。具体地，该方法可以包括具有化学式(I)的化合物与第二化合物反应，其中第二化合物包括羧酸、酰卤、酯或硫酯官能团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与第二化合物的羧酸、酰卤、酯或硫酯官能团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由酰胺官能团被偶联至第二化合物，或者其中第二化合物包括二碳酸酯基团，并且该反应包括使具有化学式(I)的胺官能团与第二化合物的二碳酸酯基团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由氨基甲酸酯官能团被偶联至第二化合物。
在一个实施例中，第二化合物是一种具有化学式(XII)的化合物
其中
X是离去基团、氰基、甲酰基、乙酰基、C(O)CH＝C(R3)R4、C(O)CH2C(OH)(R3)R4或基团A
-B1-B2-B3-是-C＝N-O-、-C＝N-CH2-、-C＝CH-O-或-N-CH2-CH2-；
A1、A2、A3以及A4彼此独立地是C-H、C-R5、或氮；
R3是C1-C8卤代烷基；
R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环基；
每个R5独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基，C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基羰基-、或在相邻碳原子上的两个R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-桥或-N＝CH-CH＝CH-桥；
每个R6独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、或C1-C8卤代烷氧基；
R8是羟基、C1-C6烷氧基或氯、氟、溴、或SRx，其中Rx是氢、C1-C6烷基、咪唑或吡咯；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
并且该方法生成一种具有化学式(VIII)的化合物
其中A1、A2、A3、A4和X是如对于具有化学式(XII)的化合物定义的，并且R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的。
在另一个实施例中，第二化合物是一种具有化学式(XIII)的化合物
其中R9是氢、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基，并且R8是如对于具有化学式(XII)的化合物定义的；
并且该方法生成一种具有化学式(IX)的化合物
其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，并且R9是如对于具有化学式(XIII)的化合物定义的。
在另一个实施例中，第二化合物是一种具有化学式(XIVa)或(XIVb)的化合物
其中每个R10独立地是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基-C1-C4亚烷基-或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基-，其中每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
并且该方法生成一种具有化学式X的化合物
其中R1是如对于具有化学式的化合物(I)定义的并且R10是如对于具有化学式(XIVa)和XIVb的化合物定义的。
在另外一个方面中，本发明提供了一种方法，其中具有化学式(I)的化合物与第二化合物反应，其中第二化合物包括羧酸、酰卤、酯或硫酯官能团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与第二化合物的羧酸、酰卤、酯或硫酯官能团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由酰胺官能团被偶联至第二化合物，或其中第二化合物包括二碳酸酯基团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与第二化合物的二碳酸酯基团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由氨基甲酸酯官能团被偶联至第二化合物。特别地在该方法中，其中具有化学式(I)的化合物与第二化合物反应
其中
该第二化合物是一种具有化学式(XII)的化合物
并且该方法生成一种具有化学式(VIII)的化合物
其中
X是离去基团，选自卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基、或磷酸酯、氰基、甲酰基、乙酰基、C(O)CH＝C(R3)R4、C(O)CH2C(OH)(R3)R4或基团A
-B1-B2-B3-是-C＝N-O-、-C＝N-CH2-、-C＝CH2-O-或-N-CH2-CH2-；
A1、A2、A3以及A4彼此独立地是C-H、C-R5、或氮；
R3是C1-C8卤代烷基；
R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环基；
每个R5独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基，C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基羰基-、或在相邻碳原子上的两个R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-桥或-N＝CH-CH＝CH-桥；
每个R6独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、或C1-C8卤代烷氧基；
R8是羟基、C1-C6烷氧基、氟、氯、溴、或SRx，其中Rx是氢、C1-C6烷基、咪唑或吡咯；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或者
该第二化合物是一种具有化学式(XIII)的化合物
其中并且该方法生成一种具有化学式(IX)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
R9是氢、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基并且R8是如对于具有化学式(XII)的化合物定义的；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或者
该第二化合物是一种具有化学式(XIVa)或(XIVb)的化合物
并且该方法生成一种具有化学式X的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
每个R10独立地是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(VIII)的化合物或其盐或N-氧化物的方法
包括制备一种具有化学式(I)的化合物
该制备是根据权利要求1或2或3或4或6中任一项所述的方法，并且使具有化学式(I)的化合物与具有化学式(XII)的化合物反应
其中
X是离去基团，选自卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基、或磷酸酯、氰基、甲酰基、乙酰基、C(O)CH＝C(R3)R4、C(O)CH2C(OH)(R3)R4或基团A
-B1-B2-B3-是-C＝N-O-、-C＝N-CH2-、-C＝CH2-O-或-N-CH2-CH2-；
A1、A2、A3以及A4彼此独立地是C-H、C-R5、或氮；
R3是C1-C8卤代烷基；
R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环基；
每个R5独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基，C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基羰基-、或在相邻碳原子上的两个R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-桥或-N＝CH-CH＝CH-桥；
每个R6独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、或C1-C8卤代烷氧基；
R8是羟基、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴、或SRx，其中Rx是氢、C1-C6烷基、咪唑或吡咯；
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基或卤素。
本发明的化合物能以不同的几何或旋光异构体或互变异构的形式存在。具体地，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以作为对映异构体(或非对映异构体对)或作为此类的混合物而存在。本发明涵盖了所有的此类异构体和互变异构体以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式，例如氘化的化合物。该化合物和本发明的方法包括在可能情况下的N-氧化物和盐。
烷基基团(单独地或作为一种更大的基团的部分，例如烷氧基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-、烷基磺酰基-、烷基羰基-或烷氧基羰基-)可以处于直链或支链的形式并且是例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。这些烷基基团优选是C1-C6烷基基团，更优选是C1-C4烷基基团，最优选是C1-C3烷基基团。当一个烷基部分被认为被取代时，该烷基部分优选地是被一至四个取代基取代，最优选地是被一至三个取代基取代。
亚烷基基团可以处于直链或支链的形式，并且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、或-CH(CH2CH3)-。这些亚烷基基团优选地是C1-C3亚烷基基团，更优选地是C1-C2亚烷基基团，最优选地是C1亚烷基基团。当一个亚烷基部分被认为被取代时，该烷基部分优选地是被一至四个取代基取代，最优选地是被一至三个取代基取代。
烯基基团可以处于直链或支链的形式，并且可以是(适当时)具有(E)-或(Z)-的构型。实例是乙烯基和烯丙基。这些烯基基团优选是C2-C6烯基基团，更优选是C2-C4烯基基团，最优选是C2-C3烯基基团。当一个烷基部分被认为被取代时，该烷基部分优选地是被一至四个取代基取代，最优选地是被一至三个取代基取代。
炔基基团可以处于直链或支链的形式。实例是乙炔基和炔丙基。这些烯基基团优选是C2-C6炔基基团，更优选是C2-C4炔基基团，最优选是C2-C3炔基基团。当一个炔基部分被认为被取代时，该烷基部分优选地是被一至四个取代基取代，最优选地是被一至三个取代基取代。
卤素是氟、氯、溴或碘。
卤烷基基团(单独地或作为一种更大基团的部分，例如卤代烷氧基-、卤代烷硫基-、卤代烷基亚磺酰基-或卤代烷基磺酰基-)是由一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基基团并且是例如二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
卤代烯基基团是由一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烯基基团，并且是例如2,2-二氟-乙烯基或1,2-二氯-2-氟-乙烯基。
卤代炔基基团是由一个或多个相同或不同的卤素原子取代的炔基基团，并且是例如1-氯-丙-2-炔基。
环烷基基团或碳环可以是处于单或双-环形式并且是例如环丙基、环丁基、环己基以及二环[2.2.1]庚烷-2-基。这些环烷基基团优选地是C3-C8环烷基基团，更优选地是C3-C6环烷基基团。当一个环烷基部分被认为被取代时，该环烷基部分优选地是由一至四个取代基取代，最优选地是由一至三个取代基取代。
芳基基团(单独地或作为一种更大基团的一部分，例如芳基-亚烷基-)是芳香族环的形式，它们可以处于单-、双-或三环的形式。此类环的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。优选的芳基是苯基与萘基，苯基是最优选的。当一个芳基部分被认为被取代时，该芳基部分优选地是被一至四个取代基取代，最优选地是由一至三个取代基取代。
杂芳基基团(单独地或作为一种更大基团的部分，例如杂芳基-亚烷基-)是芳香族环系统，这些系统包括至少一个杂原子并且由单一的环或两个或更多个稠和的环组成。优选地，单环将包含多至三个杂原子并且双环系统包含多至四个杂原子，这些杂原子优选地是选自氮、氧和硫。单环基团的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(例如，1,2,4-三唑基)、呋喃基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基以及噻二唑基。双环基团的实例包括嘌呤基、喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基以及苯并噻唑基。单环的杂芳基基团是优选的，吡啶基是最优选的。在杂芳基部分被认为被取代的情况下，该杂芳基部分优选地被一至四个取代基取代，最优选地被一至三个取代基取代。
杂芳基基团或杂环(单独地或作为一种更大基团的一部分，例如杂环基-亚烷基-)被定义为包括杂芳基基团以及另外它们的不饱和的或部分不饱和的类似物。单环基团的实例包括异噁唑基、硫杂环丁烷、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩，[1,3]二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、[1,4]二氧杂环己基、吗啉基、噻吩、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，3-氧-异噁唑烷基-、2,5-二氧-1-吡咯烷基-、2-氧-1-吡咯烷基-、4-氧-1,3-噁嗪烷基，1-氧杂-3,4-二唑基，包括其氧化形式，例如1-氧-硫杂环丁烷和1,1-二氧-硫杂环丁烷、噻吩1-氧化物、噻吩1,1-二氧化物、二氢噻吩、二氢噻吩1-氧化物、或二氢噻吩1,1-二氧化物。双环基团的实例包括2,3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1,4]二氧戊环基、苯并[1,3]二氧戊环基、色满基以及2,3-二氢-苯并-[1,4]-二噁英基。在杂环基部分被认为被取代的情况下，该杂环基部分优选地被一至四个取代基取代，最优选地被一至三个取代基取代。根据本发明所述的杂环基基团(和杂芳基基团)不包含相邻氧原子、相邻硫原子或相邻的硫和氧原子。优选的杂环基基团是噻吩、噻吩1-氧化物、噻吩1,1-二氧化物、二氢噻吩、二氢噻吩1-氧化物、二氢噻吩1,1-二氧化物、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基和三唑基，
根据本发明所述的离去基团包括卤素、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8芳基磺酰基氧基或被一至五个R11取代的C1-C8芳基磺酰基氧基，其中每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素(芳基优选是苯基)，和磷酸酯(例如-OP(O)(OR)2，其中R是甲基或乙基)。优选地离去基团是卤素，具体地是氯或溴。
优选定义是以任何组合，如以下所展示。
优选地A1是C-R5。
优选地A2、A3、A4各自是CH。
优选地-B1-B2-B3-是-C＝N-O-。
优选地，R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、更优选是乙基或三氟乙基、甚至更优选是乙基或2,2,2-三氟乙基。
优选地，R2是氯或溴，更优选是氯。
优选地，R3是三氟甲基、二氟甲基或氯二氟甲基、最优选是三氟甲基。
优选地，R4是基团(B)
其中X2是C-X4或氮(优选地C-X4)；X1、X3和X4各自独立地是氢、卤素或三卤代甲基，例如其中X1、X3和X4中的至少两个不是氢。
优选地，R4是3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-溴苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3,4,5-三氯苯基、3,5-二氯-4-碘苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-5-溴苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯-4-吡啶基、2,6-双(三氟甲基)-4-吡啶基、2-氯-4-吡啶基-、2-三氟甲基-4-吡啶基，更优选是3,5-二氯-苯基、3-氯-5-溴苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3,4,5-三氯苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯-4-吡啶基、2,6-双(三氟甲基)-4-吡啶基、3,5-二氯-4-溴苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3,5-二溴苯基、或3,4-二氯苯基、2-氯-4-吡啶基-、2-三氟甲基-4-吡啶基，甚至更优选是3,5-二氯-苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3,4,5-三氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、最优选是3,5-二氯-苯基、3,5-二氯-4-氟苯基，或3,4,5-三氯苯基-。在一组化合物中，R4是3,5-二氯-苯基。在一组化合物中，R4是3,5-二氯-4-氟苯基-。在一组化合物中，R4是3,4,5-三氯苯基-。在一组化合物中，R4是3,5-双(三氟甲基)苯基。
优选地每个R5独立地是卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基、更优选是氯、氟、氰基或甲基。
优选地每个R6独立地是卤素、C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基，或C1-C8卤代烷硫基、更优选是溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、或甲硫基，最优选是三氟甲基、氟或氯。
优选地，R7是羟基、ONa、OLi、OK、氯或溴、更优选是ONa、OLi或氯。
优选地，R8是羟基、氯或溴、更优选是氯。
优选地，R9是氢或C1-C6烷基、更优选是甲基。
优选地每个R10独立地是C1-C6烷基、更优选是C1-C4烷基、最优选是叔丁基。
在一个优选实施例中，具有化学式(I)、(II)和(III)和(IV)的化合物是化合物，其中R1是乙基或三氟乙基(优选是2,2,2-三氟乙基)，并且R2是氯或溴、优选是氯。
在另一个优选实施例中，具有化学式(IV)的化合物是化合物，其中R1是乙基或三氟乙基(优选是2,2,2-三氟乙基)并且R2是氯或溴、优选地氯。
在另一个优选实施例中，具有化学式(I)、(II)和(III)和(IV)的化合物是化合物，其中R1是乙基或三氟乙基(优选是2,2,2-三氟乙基)并且R7是羟基、ONa、OLi或氯。
在另一个优选实施例中，具有化学式(I)、(II)和(VI)的化合物是化合物，其中R1是乙基、三氟乙基或苯基。
在另一个优选实施例中，具有化学式(VI)的化合物是化合物，其中R1是乙基或三氟乙基(优选是2,2,2-三氟乙基)
在另一个优选实施例中，具有化学式(VIII)和(XII)的化合物是化合物，其中
A1是C-R5；
A2、A3、A4各自是CH；
R3是三氟甲基、二氟甲基或氯二氟甲基；
X是氯、溴、氰基、甲酰基、乙酰基、C(O)CH＝C(R3)R4、C(O)CH2C(OH)(R3)R4或如以上定义的基团(A)；
R4是如以上定义的基团(B)；
X2是C-X4或氮(优选地C-X4)；X1、X3和X4各自独立地是、卤素或三卤代甲基；
每个R5独立地是卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基，更优选是氯、氟、氰基或甲基。
在另一个优选实施例中，具有化学式(VIII)和(XII)的化合物是化合物，其中
X是乙酰基、C(O)CH＝C(R3)R4、C(O)CH2C(OH)(R3)R4或基团(A)；
A1是C-R5；
A2、A3、A4各自是CH；
X是基团(A)
-B1-B2-B3-是-C＝N-O-、-C＝N-CH2-、-C＝CH-O-或-N-CH2-CH2-、优选地-C＝N-O-；
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
R3是三氟甲基、二氟甲基或氯二氟甲基；
R4是基团(B)
其中X2是C-X4或氮，X1、X3和X4各自独立地是氢、卤素或三卤代甲基，
R5是卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基；
每个R11独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基或卤素。
在一个优选实施例中，具有化学式(IX)和(XIII)的化合物是化合物，其中R9是C1-C6烷基。
在一个优选实施例中，具有化学式(X)和(XIV)的化合物是化合物，其中每个R10是C1-C6烷基、优选地叔丁基。
在本发明的富集混合物中，具有化学式(I*)、(III*)、(IV*)、(V*)、和/或(VI*)的化合物的摩尔比例在混合物中例如大于50％，例如对映异构体对的总摩尔量的至少60％、70％、80％、90％或至少95％。
以下方案更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义与如以上定义的相同。
方案1
步骤a
可以通过使具有化学式(III)的化合物与具有式(II)的化合物或其盐反应来制备具有化学式(I)的化合物。具有化学式(II)的化合物的适合的盐包括、但不限于卤化物、有机酸、和基于硫的盐，例如氯化物、草酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐和溴化物。
具有化学式(III)和II的化合物的反应优选地在一种适合的碱存在下进行。适合的碱包括但不限于氮基有机碱，例如胺类、吡啶类及其衍生物，例如三乙胺、三正丙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
具有化学式III和II的化合物的反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于有机溶剂，例如卤代烃有机溶剂或乙醇，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟代甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、庚醇、辛醇、或更长链醇、和二甘醇、优选是氯仿、二氯甲烷、异丙醇和乙醇。也有可能在有机溶剂和水的混合物中进行此反应。
该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，不低于-20℃、优选地不低于0℃，例如，不高于100℃、优选地不高于30℃)进行。
具有化学式(III)和II的化合物的反应优选地在一种催化剂存在下进行。适合的催化剂包括但不限于能够促进酰基转移反应的亲核性催化剂，例如4-二烷氨基吡啶、N-烷基咪唑、磷化氢类、咪唑亚基碳烯，1,2-二胺类、二环脒类、异硫脲和胍、三唑、适合的醇、碘化物和氰化物盐，优选4-二甲基氨基吡啶。
步骤a-1
可以通过如在步骤a下描述的，使具有化学式(III)的化合物与具有式(II)的化合物或其盐反应来制备具有化学式(IV)的化合物。
该反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于极性有机溶剂，例如乙酸、丙酸或更长链羧酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、庚醇、辛醇、或更长链醇、三氟乙醇、乙二醇、乙腈、丙腈、优选乙酸。也有可能在有机溶剂混合物或在有机溶剂和水的混合物中进行该反应。
该反应优选地在一种适合的酸存在下进行。适合的酸包括但不限于有机酸，例如乙酸、丙酸或更长链羧酸、三氟乙酸。一种优选的酸是乙酸。
该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，不低于-20℃、优选地不低于0℃，例如，不高于100℃、优选地不高于30℃)进行。
取决于使用的条件，会是有利的是，将化合物IV分离为相应的盐。该盐可以与已存在于反应混合物中的酸一起形成，或通过添加一种另外的酸至反应混合物中而形成。适合的酸包括矿物酸和有机酸，例如HCl、HBr、硫酸、乙酸和三氟乙酸。
步骤a-2
可以通过如在步骤a-1描述的，用碱处理具有化学式(IV)的化合物或其盐来制备具有化学式(I)的化合物。适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺。
该反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于有机溶剂，例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基-THF、二噁烷；卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟代甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮2-丁酮、甲基异丁基甲酮；醚类如苯甲醚、非极性溶剂如乙腈，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺；和醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、庚醇、辛醇、或更长链醇、和二甘醇。优选地有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环和乙腈。
该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从0℃至30℃的温度下进行。
具有化学式(I)的化合物可以按一个游离形式分离或为通过将酸添加至处于游离碱形式的具有化学式(I)的化合物而形成的盐。适合的酸包括矿物酸和有机酸，例如HCl、HBr、硫酸、乙酸和三氟乙酸。
当如对于步骤a-1描述的，具有化学式(II)和化学式(III)的化合物在酸性条件下反应时，分离具有化学式(IV)的化合物。如对于步骤a-2描述的，在碱性条件下，处理具有化学式(IV)的化合物，形成具有化学式(I)的化合物。
当如对于步骤a描述的，具有化学式(II)和化学式(III)的化合物在碱性条件下反应时，具有化学式(IV)的中间体化合物不能分离，并且直接形成具有化学式(I)的化合物。
步骤1-1，1-2和1-3
这在以下方案3下描述。步骤a和1-1，1-2和1-3可以在相同的反应容器(一锅法反应)中进行，而不分离式具有化学式(I)化合物，例如当溶剂为氯仿时。换言之，具有化学式(VIII)、(IX)和(X)的化合物可以从具有化学式(III)化合物制备，而不需要分离具有化学式(I)或(IV)的化合物。可替代地，步骤a-2和1-1，1-2和1-3可以在相同的反应容器(一锅法反应)中进行，而不需要分离具有化学式(I)的化合物。
方案2
步骤i-a
可以在碱的水溶液存在下，通过用碳酰氯或其衍生物，例如二碳酰氯、三碳酰氯、氯甲酸乙酯、苄氯甲酸盐处理，遵循在合成通讯(Synthetic Comm)1993,23,2839中描述的类似程序，从具有化学式(XI)的化合物制备具有化学式(Va)的化合物，将该文献通过引用结合在此。
步骤i
可以通过使一种具有化学式(Va)的化合物与一种具有化学式(II)的化合物反应来制备具有化学式(VI)的化合物。优选地，该反应包括制备具有化学式(Va)的化合物相应的酸性卤化物(优选是酰基氯)，化合物(Vb)，其中R7是卤素，以促进转化为具有化学式(VI)的化合物。该酰基卤，化合物(Vb)，其中R7是卤素，可以在本领域普通技术人员熟知的条件下，从具有化学式(Va)的化合物制备，例如通过用亚硫酰氯化物、草酰氯、碳酰氯、二碳酰氯或三碳酰氯处理。
可替代地，可以在一种相转移催化剂存在下，通过用草酰氯、亚硫酰氯化物、碳酰氯、二碳酰氯或三碳酰氯处理，从具有化学式(Va)的化合物的碱金属(Li、Na、K)盐，化合物(Vc)制备化合物(Vb)，其中R7是卤素。适合的相转移催化剂包括但不限于四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基氯化铵、336和(1-十六基)三甲基氯化铵
方案2a
可以如方案2a中所示，制备具有化学式的化合物(V)的化合物的碱金属盐，其中M是Li、Na或K，化合物Vc。
步骤iii和iv
可以通过用LiOH、NaOH或KOH处理具有化学式(XV)的化合物，其中R12是C1-C4烷基，抑或通过用LiOH、NaOH或KOH处理具有化学式(XVI)的化合物，其中R13是C1-C4烷基，苄基或苯基来制备具有化学式的化合物(Vc)，其中M是Li、Na或K。适合的溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇；极性有机溶剂，例如乙腈、二噁烷、THF、2-甲基-THF连同水。优选的溶剂是乙醇和乙腈。
具有化学式(V)的化合物的酰基卤，化合物(Vb)_，其中R7是卤素与具有化学式(II)的化合物的反应，优选地在碱存在下进行。适合的碱包括但不限于碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，如三乙胺、三丙胺、吡啶、二异丙基乙胺、Na2CO3、NaHCO3、NaOH和N-甲基吗啉。
具有化学式(V)的化合物的酰基卤，化合物Vb，其中R7是卤素与具有化学式(II)的化合物的反应，任选地在亲核性催化剂存在下进行。适合的催化剂包括但不限于亲核性催化剂，例如4-二甲基氨基吡啶。
适合的溶剂包括但不限于醚、例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基-THF、二噁烷；卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯，三氯苯、4-氟代甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基甲酮；苯甲醚、极性非质子溶剂例如乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺；或水/双相系统(如在所谓的Schotten Baumann条件下已知的)连同烃，例如甲苯和二甲苯，作为纯异构体，以及异构体的混合物。
具有化学式的化合物(II)可以像这样或以它们的盐与酸的形式使用，例如HCl、HBr、三氟乙酸、草酸、硫酸和甲磺酸。
该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从-10℃至30℃，具体地在-5℃至+10℃之间的温度下下进行，更优选地，该反应可以在从0℃至+10℃的温度下进行。
可替代地，有可能在包括有机溶剂，优选为乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、或二氯甲烷和水性溶剂，优选是碳酸氢钠或碳酸钠或有机胺，例如三乙胺或二甲基乙酰胺的溶液的双相系统中进行该反应。
可替代地，具有化学式(V)的化合物与具有化学式(II)的化合物的反应可以在偶联剂，例如N,N’-二环己基碳二亚胺(“DCC”)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)膦酰氯(“EDC”)或双(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(“BOP-Cl”)存在下，在碱存在下、以及任选地在亲核性催化剂，例如羟基苯并三唑(“HOBT”)存在下进行。
适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
适合的溶剂的实例包括醚，例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮；苯甲醚、极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、烃，例如甲苯和二甲苯，作为纯异构体，以及作为异构体的混合物。优选的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、THF、2-甲基-THF或二噁烷。
该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从-10℃至30℃，具体地是从-5℃至+5℃，更优选是从0℃至+5℃的温度下进行。
步骤ii
可以通过用碱处理具有化学式(VI)的化合物，来制备具有化学式(I)的化合物。适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
有可能在有机溶剂与水的混合物或在单独的水中进行该反应。优选地，该反应包括水的存在。
有机溶剂的实例包括醚、例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮2-丁酮、甲基异丁基酮；苯甲醚、极性非质子溶剂例如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺；以及醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、t-BuOH、环己醇、庚醇、辛醇，或更长链醇、和二甘醇；和芳香烃，例如甲苯和二甲苯，作为纯异构体，以及作为异构体的混合物。优选的有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙腈、DMF。
可替代地，有可能在包括在如以上在步骤ii下描述的与水不互溶的有机溶剂(优选为乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷)，以及一种水溶剂(优选为碳酸氢钠或碳酸钠或有机胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的溶液)的双相系统中进行该反应。也有可能在不用添加碱的水溶剂中进行该反应。
该反应可以在从0℃至100℃、优选地从20℃至70℃，具体地在50℃(例如，不低于0℃、优选地不低于20℃，例如，不高于100℃、优选地不高于70℃)的温度下进行。温度不低于20℃是优选的，用来减少反应时间。
具有化学式(I)的化合物可以按一个游离形式分离或为通过将酸添加至处于游离碱形式的具有化学式(I)的化合物而形成的盐。适合的酸包括矿物酸和有机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、乙酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、草酸和三氟乙酸。
步骤1-1，1-2和1-3
这在以下方案3下描述。步骤i、ii和1-1，1-2和1-3可以在相同的反应容器(一锅法反应)中进行，而不需要分离具有化学式(I)的化合物。换言之，具有化学式(VIII)、(IX)和(X)的化合物可以从具有化学式(V)的化合物制备，而不需要分离具有化学式(VI)或(I)的化合物。
方案3
步骤1-1
可以通过使一种具有化学式的化合物(I)与一种具有化学式(XII)的化合物反应来制备具有化学式(VIII)的化合物，其中取代基是如在此披露定义的。当R8为羟基时，此类反应通常是在偶联剂，例如N,N’-二环己基碳二亚胺(“DCC”)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)或双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(“BOP-Cl”)存在下，在碱存在下、以及任选地在亲核性催化剂，例如羟基苯并三唑(“HOBT”)存在下进行。
适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
适合的溶剂包括但不限于极性有机溶剂，例如卤化有机溶剂或醚，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯、THF、2-甲基THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、乙腈和二甲苯，优选是氯仿、二氯甲烷或THF。
当R8是氯时，这种反应通常在碱的存在下、以及任选地在亲核性催化剂，例如4-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)存在下进行。
适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
溶剂的实例包括醚、例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮2-丁酮、甲基异丁基酮；苯甲醚、极性非质子溶剂例如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺、芳香烃，例如甲苯和二甲苯，作为纯异构体，以及作为异构体的混合物。优选的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、THF、2-甲基四氢呋喃或二噁烷。
可替代地，有可能在包括有机溶剂(优选为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯，作为单一异构体或作为异构体的混合物，或二氯甲烷)，以及一种水溶剂(优选为碳酸氢钠、或碳酸钠或一种有机胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的溶液)的双相系统中进行该反应。
该反应可以在从0℃至100℃、优选地从15℃至30℃的温度下，具体地在环境温度下(例如，不低于0℃、优选地不低于15℃，例如，不高于100℃、优选地不高于30℃)进行。
步骤1-2
具有化学式(IX)的化合物，其中R9是如以上定义的，可以在如在1-1下描述的条件下，通过使具有化学式(I)的化合物与具有化学式(XIII)的化合物反应来制备，其中取代基是如在此披露定义的。
步骤1-3
可以通过使具有化学式(I)的化合物与根据化学式(XIVa)或(XIVb)的化合物反应来制备具有化学式X的化合物。在碱存在下，一个根据化学式(XIVa)二碳酸二叔丁酯的化合物的实例。适合的碱包括碳酸盐、氢氧化物、含氮有机碱，例如胺、吡啶及其衍生物，例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
溶剂的实例包括醚、例如乙醚，1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯；酯类和酮类，例如乙酸乙酯、丙酮2-丁酮、甲基异丁基酮；苯甲醚、极性非质子溶剂例如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺；以及醇类、例如甲醇、乙醇、丙醇、t-BuOH、环己醇、庚醇、辛醇，或更长链醇、和二甘醇；芳香烃，例如甲苯和二甲苯，作为纯异构体，以及作为异构体的混合物。优选的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、THF，或二噁烷。可替代地，也有可能在这些溶剂和水的混合物中进行该反应。
可替代地，有可能包括在如以上在1-3下描述的有机溶剂(优选为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或二氯甲烷)，以及一种水溶剂(优选为碳酸氢钠或碳酸钠的溶液)的双相系统中进行该反应。
该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从0℃至40℃的温度下，具体地在环境温度下(例如，不低于-20℃、优选地不低于0℃，例如，不高于100℃、优选地不高于40℃)进行。
方案4
方案4说明具有化学式(VIII)的化合物如何可以反应，以产生如在WO 2011/067272和WO 2013/069731中描述的具有杀虫活性的化合物，与其中描述的反应条件。其他使用本发明，达到具有化学式(VIIIc)的化合物的方法对本领域普通技术人员而言将是明显的，并且也在WO 2011/067272中描述。
取代基的可能组合如表1中所示。
表1
除非另外明，在所有反应中，压力优选是大气压。
其中，温度被规定从X至Y，X和Y被包括在温度范围中。
当具有化学式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物是具有化学式(I*)、(III*)、(IV*)、(V*)和(VI*)的化合物时，以上描述的反应条件也适用。
现在将通过非限制性实例的方式描述本发明。
实例
实例1：(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮的制备
在环境温度下，向N-乙基(羟基)草酸铵(5.5g，25.7mmol)在乙醇(70ml)和水(14ml)的混合物中的溶液，滴加三乙胺(9.8ml，70.2mmol)，并且将溶液搅拌15min。将(S)-4-(氯甲基)噁唑烷-2,5-二酮(7.0g，46.8mmol)分若干部分添加。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下蒸发，以提供一种经与DCM(300ml)一起研磨而纯化的残余物，以提供呈白色固体的(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮(3.6g)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.6(t,1H),4.2-3.9(m,2H),3.7-3.5(m,2H),1.2(t,3H)。
实例2：(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮的制备
在室温下，向N-乙基(羟基)草酸铵(0.42g，1.8mmol)和三乙胺(0.7ml，5.0mmol)在氯仿(3ml)中的溶液缓慢添加(S)-4-(氯甲基)噁唑烷-2,5-二酮(0.50g，3.34mmol)(以若干部分)将所得反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后在50℃下搅拌1.5h。将该反应混合物在减压下蒸发，并且将所希望的产物经与DCM一起研磨分离以提供呈白色固体的(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮(196mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.6(t,1H),4.2-3.9(m,2H),3.7-3.5(m,2H),1.2(t,3H)。
实例3：4-乙酰基-N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基)]-2-甲基-苯甲酰胺
向4-乙酰基-2-甲基-苯甲酸(5.0g，28mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中添加二甲基甲酰胺(0.2ml)，随后滴加草酰氯(4.6g，36.48mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌直至气体析出结束(大约4h)。将该溶剂在减压下蒸发以提供粗品4-乙酰基-2-甲基-苯甲酰氯，并且用乙腈(20ml)将其稀释。在0℃下，将以上制备的溶液滴加至在乙腈(80ml)中的(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮(4.6g，36mmol)和碳酸钾(15.0g，110mmol)的溶液。在减压下蒸发之前，允许该反应混合物加温至室温，并且另外搅拌2h。添加另外的水并且将水相用DCM(3x 50ml)萃取。将该有机相在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-40％在己烷中的乙酸乙酯)以提供呈浅黄色固体的4-乙酰基-N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基)]-2-甲基-苯甲酰胺(4.3g)。手性HPLC分析(Chiralpack IA，乙腈:THF:水＝58:2:40，0.81ml/min，保留时间5.29分钟(主要对映异构体，98.3％)和4.67分钟(次要的对映异构体，1.7％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.8(s,H),7.76(d,H),7.54(d,H),6.54(brs,1H),4.97(t,1H),4.90-4.80(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.80-3.60(m,2H),2.60(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)。LC-MS，(甲醇,ESI)：m/z＝291(M+H,RT＝1.33)。
实例4：叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯的制备(一锅 法，步骤a和1-3)
在乙醇(2ml)和水(0.5ml)的混合物中的N-乙基(羟基)草酸铵(0.16g，0.74mmol)的溶液用N,N-二异丙基乙胺(0.26g，2mmol)在室温下处理10min。在0℃下，一次性添加在乙醇(3ml)中的(S)-4-(氯甲基)噁唑烷-2,5-二酮(0.2g，1.34mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。将该反应混合物在减压下蒸发，以提供呈浅黄色胶状物的粗4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮，用水(5ml)THF(10ml)稀释。在0℃下顺序地添加三乙胺(0.18ml，1.34mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.3g，1.34mmol)。在减压下蒸发之前，允许该反应混合物加温至室温，并且另外搅拌5h。添加水(10ml)，并且将该水相用DCM(2x 25ml)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(在环己烷中0-10％EtOAc)，以提供呈无色液体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.16g)。手性HPLC分析(Chiralpack IA，乙腈:THF:水＝58:2:40，0.81ml/min，保留时间5.43分钟(主要96.6％)和4.89分钟(次要2.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(brs,1H),4.78-4-67(m,1H),4.59-4.47(m,1H),3.95(dd,1H),3.72-3.54(m,2H),1.45(s,9H),1.23(t,3H)
实例5：(2S)-2-氨基-3-氯-N-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸丙酰胺的制备
将乙酸(2ml)添加至(S)-4-(氯甲基)噁唑烷-2,5-二酮(0.50g，3.34mmol)和N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸羟胺(0.56g，3.68mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌12h，并且在减压下蒸发以提供呈白色固体的985mg标题化合物(75％定量NMR质量纯度)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝4.88-4.85(m,1H),4.51-4.48(m,2H),4.21-4.09(m,2H)ppm。
19F NMR(400MHz,DMSO)δ＝-69.2ppm。
实例6：(4R)-4-氨基-2-(2,2,2-三氟乙基)异噁唑烷-3-酮的制备
将(2S)-2-氨基-3-氯-N-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸丙酰胺(0.10g，0.27mmol、75质量％纯度)，碳酸钾(0.11g，0.80mmol)和乙腈(1ml)在下0℃搅拌1h，并且在室温下搅拌12h。将该反应混合物过滤并且在减压下蒸发，给出呈白色固体的25mg标题化合物(60％定量NMR质量纯度)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ4.48(t,1H),4.23-4.05(m,2H),3.92-3.81(m,2H)。
19F NMR(400MHz,DMSO)δ＝-69.2ppm。
实例7：4-乙酰基-2-甲基-N-[(4R)-3-氧-2-(2,2,2-三氟乙基)异噁唑烷-4-基]苯 甲酰胺
将(2S)-2-氨基-3-氯-N-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸丙酰胺(150mg，0.43mmol、75质量％纯度)、碳酸钾(0.28g，2.0mmol)和乙腈(2ml)在下0℃搅拌1h。在0℃下滴加4-乙酰基-2-甲基-苯甲酰氯(138mg，0.70mmol)在乙腈(2ml)中的溶液，并且然后允许该反应混合物加温至室温，并且在此温度下搅拌1h。将该反应混合物过滤，并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-100％在己烷中的乙酸乙酯)以提供呈白色固体的4-乙酰基-2-甲基-N-[(4R)-3-氧-2-(2,2,2-三氟乙基)异噁唑烷-4-基]苯甲酰胺(107mg)。手性HPLC分析(Chiralpack Ia，己烷:2-丙醇＝90:10，1ml/min，保留时间13.2分钟(主要的98％)和15.1分钟(次要2％)。
1HNMR(CDCl3):δ7.82(s,1H),7.79(d,1H,8Hz),7.52(d,1H,8Hz),6.46(bs,1H),5.06-4.93(m,1H),4.31-4.06(m,2H),2.52(s,3H)ppm。
19F NMR(CDCl3):δ-70.28ppm
实例8：(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的制备
向(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸(0.500g，3.81mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的悬浮液中添加3滴二甲基甲酰胺，随后滴加草酰氯(0.543g，4.20mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌直至气体析出结束(大约1h)。将以上制备的溶液在0℃下滴加至N-乙基(羟基)草酸铵(0.874g，4.12mmol)和三乙胺(1.38g，13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的溶液中。在减压下蒸发之前，允许该反应混合物加温至室温，并且另外搅拌2h。将四氢呋喃(20ml)中添加至该残余物中，并且将该混合物加热至40C持续15min。将沉淀物滤出并且将滤液在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-5％MeOH在DCM中)以提供呈浅黄色固体的(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.409g)。手性HPLC分析(Chiralpack IC，乙醇:2-丙醇＝05:95，1ml/min、保留时间4.54分钟(仅对映异构体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.84(m,1H),4.67(t,1H),4.33(dd,1H),3.64(dq,2H),1.19(t,3H)
实例9：(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮的制备
向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.030g，0.172mmol)在THF(0.4ml)和水(0.13ml)中的溶液中添加三乙胺(0.035g，0.34mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。添加另外的水，并且将该水相用DCM(3x)萃取。将该水相在减压下蒸发以提供呈白色固体的(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮(0.0175g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.6(t,1H),4.2-3.9(m,2H),3.7-3.5(m,2H),1.2(t,3H)。
实例10：叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯的制备
向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.574mmol)在THF(1.2ml)和水(0.4ml)中的溶液中添加三乙胺(0.117g，1.15mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。添加二碳酸二叔丁酯(0.136g，0.603mmol)，并且将该反应混合物另外搅拌1h。添加另外的水，并且将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-70％EtOAc在环己烷中)以提供呈白色晶体状固体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.0850g)。手性HPLC分析(Chiralpack IC，己烷:乙醇＝80:20，1ml/min、保留时间2.85分钟(次要的对映异构体，0.4％)和4.73分钟(主要对映异构体，99.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(brs,1H),4.78-4-67(m,1H),4.59-4.47(m,1H),3.95(dd,1H),3.72-3.54(m,2H),1.45(s,9H),1.23(t,3H)
可替代地，标题化合物可以通过进行以下程序获得：
向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.574mmol)在THF(1.2ml)和水(0.4ml)中的溶液中添加K2CO3(0.0794g，0.574mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。添加二碳酸二叔丁酯(0.136g，0.603mmol)，并且将该反应混合物另外搅拌1h。添加另外的水，并且将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-70％EtOAc在环己烷中)以提供呈白色晶体状固体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.070g)。手性HPLC分析(Chiralpack IC，己烷:乙醇＝80:20，1ml/min、保留时间2.85分钟(次要的对映异构体，0.4％)和4.73分钟(主要对映异构体，99.6％)。
实例11：(4R)-N-羟基-2-氧-N-苯基-噁唑烷-4-甲酰胺的制备
向(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸(0.150g，1.14mmol)在干THF(1.5ml)中的悬浮液中滴加二甲基甲酰胺，随后滴加草酰氯(0.11ml，1.25mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。在0℃下，将以上制备的溶液滴加至N-苯基羟胺(0.158g，1.37mmol)和Na2CO3(0.182g，1.72mmol)在THF(1.5ml)中的悬浮液中。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1.5h。将沉淀滤出并且干燥并且向滤液中添加水性饱和NaHCO3和乙酸乙酯。将这些相分离并且将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用无水MgSO4进行干燥并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-5％MeOH在DCM中)以提供呈米色固体的(4R)-N-羟基-2-氧-N-苯基-噁唑烷-4-甲酰胺(0.1802g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71-7.61(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.26-7.18(m,1H),5.04(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),4.78(t,J＝9.2Hz),4.50(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H)。
实例12：叔丁基N-[(4R)-3-氧-2-苯基-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯的制备
向(4R)-N-羟基-2-氧-N-苯基-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.450mmol)在THF(1.0ml)和水(0.3ml)中的溶液中添加三乙胺(0.127ml，0.900mmol)。在70℃下，将所得溶液在封闭小瓶中搅拌2.5h。将反应混合物冷却至环境温度，并且添加二碳酸二叔丁酯(0.111g，0.495mmol)。将该反应混合物另外搅拌1.5h，用水稀释，并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用无水MgSO4进行干燥并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-23％EtOAc在环己烷中)以提供呈米色固体的叔丁基N-[(4R)-3-氧-2-苯基-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.0902g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.67(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.22-7.16(m,1H),5.23(br,1H),5.00-4.89(m,1H),4.85-4.74(m,1H),4.19(dd,J＝8.5,11.0Hz,1H),1.48(s,9H)。
实例13：N-羟基-N-甲基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的制备
向2-氧噁唑烷-4-甲酸(0.200g，1.53mmol)在干1,2-二氯乙烷(2.0ml)中的悬浮液中添加一滴二甲基甲酰胺，随后滴加草酰氯(0.144ml，1.68mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将以上制备的溶液滴加至通过在1,2-二氯乙烷(2.0ml)中混合三乙胺(0.52ml，3.66mmol)和N-甲基盐酸羟胺(0.143g，1.68mmol)制备的悬浮液中。将所得棕色反应混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物在减压下蒸发，并且将残余物悬浮于THF(8.0ml)中。将该悬浮液在50℃下加热10min，并且将剩余沉淀滤出。在减压下蒸发滤液以提供一种呈粘性黄色油的粗产物。通过硅胶色谱法进行纯化(0-10％MeOH在DCM中)以提供呈无色油状的N-羟基-N-甲基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.120g)，其在静置时凝固。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.87(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),4.67(t,J＝9.4Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),3.23(s,3H)。
实例14：叔丁基N-(2-甲基-3-氧-异噁唑烷-4-基)氨基甲酸酯的制备
向N-羟基-N-甲基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.120g，0.749mmol)在在THF(1.5ml)和水(0.50ml)的混合物中的溶液中添加三乙胺(0.21ml，1.50mmol)，并且将所得溶液在环境温度下搅拌18h。添加二碳酸二叔丁酯(0.173g，0.787mmol)，并且将该反应混合物另外搅拌2h。将该反应混合物用DCM和水稀释，将水相用DCM(3x)萃取并且将合并的有机层经无水MgSO4干燥，并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-50％EtOAc在环己烷中)以提供呈白色粉末的叔丁基N-(2-甲基-3-氧-异噁唑烷-4-基)氨基甲酸酯(0.0546g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(br,1H),4.71-4.60(m,1H),4.58-4.44(m,1H),3.96(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),3.17(s,3H),1.41(s,9H)。
实例15：(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的制备
在0℃下，向(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸(10.0g，75.9mmol)在干THF(50ml)中的悬浮液中添加三滴DMF，随后滴加草酰氯(7.31ml，83.5mmol)。在添加后，将该反应混合物在环境温度下另外搅拌30min。在一个单独烧瓶中，将三乙胺(37.2ml，266mmol)缓慢添加至在THF(100ml)中的N-乙基羟胺盐酸盐的溶液中。在0C下，经45min，向这形成的稠白色悬浮液中添加以上制备的的酰基氯的溶液。在完成添加之后，将反应混合物加温至环境温度，添加另外的THF(50ml)，并且将该反应混合物加热至回流。将剩余沉淀(三乙胺盐酸盐)滤出，并且将滤液在减压下进行浓缩以提供粗产物(15.9g)。定量NMR分析使用三甲氧基苯作为内标物，表明该混合物包含(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(11.39g)为主要组分。粗产物从甲醇结晶，以提供呈白色粉末的(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(8.86g)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.01(dd,J＝9.9,5.9Hz),4.77(t,J＝9.2Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例16：(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮盐酸盐的制备
向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(13.09g，74.8mmol)在水(35ml)中的悬浮液中添加三乙胺(1.05ml，7.48mmol)，并且将所得混合物在70℃下加热2h(在此温度下的澄清溶液)。将反应混合物冷却至环境温度，并且缓慢添加37％水性HCl(7.5ml，89.7mmol)。将所得混合物在减压下蒸发并且将残余物在真空中干燥以提供为与10％的三乙胺盐酸盐混合的白色粉末的(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮盐酸盐(13.6g)的。立体化学完整性是通过用在THF中的三乙胺(1.1eq)和二碳酸二叔丁酯(1.2eq)处理盐酸盐，将产物的一小部分转化至叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(参见实例10)来进行检查的。手性HPLC分析(Chiralpack IA，己烷:乙醇＝80:20，1ml/min、保留时间2.82分钟(次要的对映异构体，0％)和4.10分钟(主要对映异构体，100％))1H NMR(400MHz,D2O)δ4.58(t,J＝8.1Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.68-3.51(m,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
可替代地，标题化合物可以通过进行以下程序获得：
在0-5℃下，(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠(10.06g，85.1％纯度，55.9mmol)和336(0.56g，1.39mmol)在2-甲基-四氢呋喃(70ml)中的的悬浮液顺序地用N,N-二甲基甲酰胺(0.21g，2.87mmol)和草酰氯(8.58g，67.6mmol)进行处理。将该反应混合物在环境温度下搅拌90min，并且在-5℃下，滴加至三乙胺(13.1g，0.129mol)和N-乙基盐酸羟胺(4.99g，89.9％纯度，0.046mol)在2-甲基-四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中。将所得棕色化合物在环境温度下搅拌30min，并且用水(2x 75ml)洗涤。将包含中间体(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的合并的水层加热至45℃，用水性NaOH(30％(w/w)溶液，2.95g，22.1mmol)处理，并且另外搅拌60min。一部分水(35g)通过蒸馏除去，并且该混合物用水性HCl(32％(w/w)，9.3g，81.6mmol)处理至达到pH 1。继续蒸馏至最终获得粗(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮盐酸盐(56g，在水中大约9％溶液，通过定量1H-NMR分析进行分析)。
可替代地，标题化合物可以通过进行以下程序获得：
(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠(10.0g，95.0％纯度，62.1mmol)和336(0.66g，1.63mmol)在乙酸乙酯(80ml)中的悬浮液顺序地用在二噁烷中的HCl(4M溶液，3.1ml，12.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.23g，3.15mmol)进行处理。在10℃-15℃下，在70min之内，将所得混合物用用在乙酸乙酯(10ml)中的亚硫酰氯(9.0g，75.6mmol)的溶液处理，在环境温度下另外搅拌2h，并且在0-5℃下，滴加至三乙胺(15.4g，0.152mol)和N-乙基盐酸羟胺(6.4g，77.0％纯度，50.5mol)在乙酸乙酯(65ml)中的悬浮液中。将所得棕色混合物在环境温度下搅拌60min，并且用水(2x 50ml)洗涤。将包含中间体(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的合并的水层加热至40℃，用水性NaOH(30％(w/w)溶液，13.6g，0.102mmol)处理，并且另外搅拌60min。一部分水(25g)通过蒸馏除去，并且该混合物用水性HCl(32％(w/w)溶液，12.2g，0.107mmol)处理至达到pH 1。将混合物完全蒸发以获得呈橙色固体的粗(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮盐酸(27.1g，大约11.8％纯度，如通过定量1HNMR分析确定)。
实例17：(4R)-N-苯基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的制备
在0℃下，向(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸(0.300g，2.29mmol)在干四氢呋喃(3.0ml)中的溶液中添加2滴DMF，随后添加草酰氯(0.22ml，2.52mmol)。在rt下搅拌20min后，将所得溶液在0℃下缓慢添加至碳酸钠(0.603g，7.1mmol)和N-苯基盐酸羟胺(0.438g，2.75mmol)在四氢呋喃(6.0ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在rt下搅拌2h。将剩余沉淀滤出并且将水性饱和NaHCO3添加至该滤液中。将该水相用EtOAc(3x)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-5％MeOH在二氯甲烷中)以提供呈白色粉末的(4R)-N-苯基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.393g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.27(m,5H),4.88(dd,J＝9.7,5.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(t,J＝9.4Hz,1H),4.32(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),3.35(s,1H)。
实例18：叔丁基N-[(4R)-2-苯基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯的制备
向(4R)-N-苯基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.200g，0.847mmol)在THF(1.0ml)和水(2.0ml)的混合物中的溶液中添加三乙胺(0.24ml，1.69mmol)。在70℃下，将所得反应混合物在密封小瓶中加热3h。将该反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷(3x)萃取。将这些合并的有机层经MgSO4干燥，并且在减压下蒸发。将该粗残余物通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc在CyH中)纯化以提供呈无色油的叔丁基N-[(4R)-2-苯基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.136g)，其在静置时凝固。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.29(m,5H),5.16(br,1H),4.78(d,J＝15.4Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.68(d,J＝15.8Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),3.94(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),1.46(s,9H)。
实例19：(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠的制备
在35℃下，将(2R)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸(80g，0.452mol)溶解于乙醇(800ml)中，并且在25℃下，以若干部分，用氢氧化钠(24.0g，0.600mol，微型颗粒)处理。添加完成后，将该反应混合物加温至40℃，并且搅拌过夜。滤出沉淀固体，用乙醇洗涤，并且在减压下干燥以给出包含大约20％的残留溶剂的呈白色粉末的(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠(50.7g)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.57-4.63(m,1H),4.25-4.31(m,2H)。
1H NMR(400MHz,D2O/DMSO-d6 4:1)δ4.63(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),4.33(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),4.27(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H)。
可替代地，标题化合物可以通过进行以下程序获得：
在21℃下，在60min之内，将乙腈(100g)中的甲基(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸甲酯(20.0g，91.0％纯度，0.125mol)的溶液用在甲醇(16.2％(w/w)溶液37.0g，0.150mol)中的氢氧化钠(微型颗粒)处理，并且在环境温度下另外搅拌30min。将所得沉淀滤出，用乙腈(3x25g)洗涤并且在100℃下，在真空下干燥以给出呈浅黄色固体状的(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠(20g，83.2％纯度，通过定量1H NMR分析确定)。
实例20：2-氧噁唑烷-4-甲酸锂的制备
在0-5℃下，在15min内，将在2-甲基-四氢呋喃(5g)中的甲基2-氧噁唑烷-4-甲酸甲酯(1.0g，6.89mmol)的溶液用在甲醇(2ml)中的氢氧化锂的溶液(0.167g，6.97mmol)处理。添加完成后，添加更多甲醇(1ml)，并且将该反应混合物在0-5℃下另外搅拌60min。将所得沉淀滤出，在真空下干燥以给出包含大约3％的残留溶剂的呈白色固体的2-氧噁唑烷-4-甲酸锂(610mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.57-4.63(m,1H),4.25-4.31(m,2H)。

Claims (5)

1.一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
包括
i.使具有化学式(II)的化合物或其盐
与具有化学式(V)的化合物反应
该反应在适合的碱存在下进行，来产生具有化学式(VI)的化合物
以及
ii.通过用碱的水溶液处理具有化学式(VI)的化合物，将具有化学式(VI)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
R7是羟基或卤素或OM，其中M是Na、K、Li。
2.一种具有化学式(V)的化合物
其中R7是OM，其中M是Na、K、Li。
3.一种具有化学式(VI)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或其盐。
4.一种根据权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括使具有化学式(I)的化合物与第二化合物反应，其中该第二化合物包括羧酸或酰卤官能团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与该第二化合物的羧酸或酰卤官能团反应，这样使得该具有化学式(I)的化合物经由酰胺官能团被偶联至该第二化合物，或其中该第二化合物包括二碳酸酯基团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与该第二化合物的二碳酸酯基团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由氨基甲酸酯官能团被偶联至该第二化合物，以及其中
(a)该第二化合物是具有化学式(XII)的化合物
并且该方法生成具有化学式(VIII)的化合物
其中
X是乙酰基；
A1是C-R5并且A2、A3和A4是C-H；
每个R5独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基，C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基羰基-；
R8是羟基或氯
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或者
(b)该第二化合物是具有化学式(XIII)的化合物
其中并且该方法生成具有化学式(IX)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
R9是氢、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基并且R8是如对于具有化学式(XII)的化合物定义的；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素；
或者
(c)该第二化合物是具有化学式(XIVa)或(XIVb)的化合物
并且该方法生成具有化学式X的化合物
其中
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；
每个R10是叔丁基；
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素。
5.一种用于制备具有化学式(VIII)的化合物或其盐或N-氧化物的方法
包括根据权利要求1所述的方法制备具有化学式(I)的化合物
并且使具有化学式(I)的化合物与具有化学式(XII)的化合物反应
其中
X是乙酰基；
A1C-R5并且A2、A3和A4是C-H；
每个R5独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基，C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基羰基-；
R8是羟基或氯；
R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或被一至五个R11取代的芳基、或芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-C4亚烷基；并且
每个R11独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或卤素。
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