MXPA05012153A - Metodo para la sintesis de compuestos heterociclicos. - Google Patents

Metodo para la sintesis de compuestos heterociclicos.

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Abstract

La invencion se refiere a un metodo ilustrado en el esquema 1 para sintetizar compuestos heterociclicos de la formula (I) (ver formula (I)) reaccionar con la amina primaria de la formula (III) para obtener tiourea de la formula (IV). Subsiguientemente, la tiourea de la formula (IV) se convierte en el heterociclo de la formula (I) usando una base y un acido sulfonico.

Description

MÉTODO PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCICUCOS La invención proporciona el procedimiento ilustrado en el esquema 1 para sintetizar los compuestos heterocíclicos de la fórmula I.
Esquema 1 En el procedimiento, el isotiocianato de la fórmula II se hace reaccionar inicialmente con la amina primaría de la fórmula lll, para dar la tiourea de la fórmula IV. A continuación, la tiourea de la fórmula IV se convierte en el heterociclo de la fórmula I, utilizando una base y cloruro de sulfonilo. La construcción de estructuras heterocíclicas básicas es una de las etapas de síntesis más importantes en química orgánica. Los compuestos heterocíclicos resultantes son de gran importancia, entre otros, como intermedios en la síntesis de ingredientes farmacéuticos activos e ingredientes activos para la protección de cosechas o, además, directamente como dichos ingredientes activos. Adicionalmente, la rápida síntesis, que es especialmente importante en la preparación de sustancias analíticas, de análogos que, en ocasiones, son muy diversos en términos estructurales, representa un requisito importante en la planificación de la síntesis. Resultan, por lo tanto, especialmente valiosos y de gran importancia los bloques centrales de construcción que permiten disponer de acceso directo a una multitud de diversos heterociclos bajo condiciones de reacción similares o, idealmente, idénticas, sobre todo en síntesis asistidas por robots. La síntesis de heterociclos a partir de tioureas se conoce desde hace algún tiempo. Sin embargo, los métodos tienen limitaciones en la selección de sustratos o inconvenientes en el control de la reacción, separación de productos secundarios o en cuanto al coste de los reactivos. Por ejemplo, se pueden ciclar 1-(2-hidroxietil)-3-aril-tioureas en derivados de metales pesados tales como óxido de mercurio(ll) u óxido de plomo, para dar oxazolidin-2-iliden-arilaminas (Jen et al., J. Med. Chem. 1975 (18), 90). La catálisis acida de los mismos reactantes proporciona las correspondientes ariltiazolidin-2-iliden-aminas (Jen et al., J. Med. Chem. 1975 (18), 90). Sin embargo, el uso de metales pesados constituye una desventaja, puestos que resulten indeseables en el producto, incluso sólo como trazas. La conversión catalizada por ácido a la tiazolidina sólo procede de manera satisfactoria, igualmente, a temperatura elevada y en presencia de altas concentraciones de ácido. Determinadas funcionalidades tales como esteres, nitrilos o cetales no toleran estes drásticas condiciones. Las síntesis que parten de 1-(2-aminoetil)-3-aril-t¡oureas a derivados de imidazolidin-2-iliden-arilo tienen éxito en presencia de yoduro metílico (Synthesis 1974, 41-42) o derivados de carbodiimida (Synthesis 1977, 864). Un inconveniente en el caso del yoduro metílico es la reacción de competición que tiene lugar en otros centros nucleófilos en la molécula y su potencial de peligro en el caso de una liberación no intencional. En el caso de derivados de carbodiimida, la separación de las ureas formadas resulta, con fre-cuencia, problemática y consume mucho tiempo. Derivados de carbodiimida más recientes tales como EDC (hidrocloruro de N'-fS-dimetilaminopropi -N-etilcarbodiimida) o DCC (diciclohexil-carbodiimida) unida a fase sólida, utilizados en una cantidad relativamente elevada, son, una vez más, muy costosos. El método de síntesis de la presente invención conduce, a partir de isotiocianatos y amino-alcoholes, amino-mercaptanos y diaminas, y a través de las tioureas formadas como intermedios, a los heterociclos deseados de tamaño variable de anillo, por medio de la delación de los derivados intermedios, en presencia de cloruro de sulfonilo y de una base. Estos reactivos son económicos, fáciles de manipular y no exigen condiciones drásticas de reacción, siendo sus productos subsiguientes fáciles de separar por simple lavado, de forma que este procedimiento sintético es adecuado, por ejemplo, para reacciones a escala de gramo y kilogramo. Sin embargo, también se le puede utilizar para síntesis paralelas y robotizadas, que a menudo se llevan a cabo a escala de miligramo, especialmente debido al sencillo control de la reacción. Particularmente interesante para estos métodos de síntesis que se utilizan generalmente a una escala relativamente pequeña, es el uso de cloruro de sulfonilo unido a polímeros, lo que permite el aislamiento de los productos de reacción por etapas de filtración y tos de reacción por etapas de filtración y evaporación, que son sencillas desde el punto de viste del utillaje. En la bibliografía, se encuentra un método de procedimiento similar, específico para la reacción de fenil- o metil-isocianatos con 2-hidroxietil-aminas para dar oxazolidin- o tiazolidin-2-iliden-aminas (Tetrahedron Letters 40 (1999), 8201; Tetrahedron 57 (2001), 7137; Bull. Korean Chem. Soc. 2002 (23), 19). Sorprendentemente, se ha podido demostrar ahora que bajo estas condiciones, no sólo se pueden formar anillos de cinco miembros tales como oxazolidinas o tiazolidinas, sino tembién que el tamaño del anillo y el grado de sustitución son mucho más flexibles y que el método de síntesis no está limitado al uso de 2-hidroxi-etilaminas. La restricción a los intermedios de tiourea, portadores al menos de un sustituyente arilo en uno de los nitrógenos de la tiourea, da lugar a que el cierre del anillo se produzca de manera muy selectiva, proporcionando, con la pérdida del azufre de tiourea, generalmente sólo un producto de delación. La presente invención se refiere, de esta forma, a un procedimiento para preparar heterociclos de la fórmula I en la que X es azufre, oxígeno o NR5 siendo R5 hidrógeno o alquilo-(C1-C4); y o son, independientemente, cero, 1 ó 2; A es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ester sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 radicales R11 en donde R11 se selecdona, en cada caso, del grupo de alquilo- (C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O-alquilo-(C1-C4), COO- alquilo-(C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; alquilo-(C1-C4), alquenilo-(C2-C5), alquinilo-(C2-C5), cicloalquilo-(C3- C8), cicloalquenilo-(C4-C8) en los que estos radicales pueden estar independientemente sustituidos con alquilo-(C1-C4) o cidoalquilo-(C3-C6), y en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, dcloalquilo y cidoalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente, hidrógeno, F o alquilo-(C1-C4), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden ester sustituidos con átomos de flúor; R14 y R16 juntos forman un enlace, y R15 y R17 con los dos átomos de carbono a los que están unidos, son un carbociclo aromático de seis miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos con nitrógeno, o un anillo de tiofeno, en los que el carbociclo aromático de seis miembros y el anillo de tiofeno pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales R7, seleccionándose en cada caso R7 independientemente del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NOrOH, O-alquilo-(C1- C4) y COO-alquilo-(C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; o R14 y R16 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-(C1-C4), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; y R15 y R17 con los dos átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo saturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, en los que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos, cada uno independientemente, con O, S, NH y N-alquilo-(C1-C4) y pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 radicales R8 en el que R8 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), O-alquilo-(C1-C4), COO-alquilo- (C1-C4) y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R10, R11, R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno, F o alquilo-(C1-C4), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden ester sustituidos con átomos de flúor, en los que A o el anillo formado por R15 y R17 juntos, siendo m cero, es un sistema de anillo aromático, o ambos son sistemas de anillo aromáticos; y excluyendo los compuestos en los que A es fenilo o alquilo-(C1-C4) no sustituido, X es oxígeno, R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-(C1-C4) o bencilo, R16 y R17 son, cada uno, hidrógeno, y m y o son, cada uno, cero; y sus tautómeros y sus sales; que comprende, como se muestra en el esquema 1, Esquema 1 a) hacer reaccionar un isotiocianato de la fórmula II con una amina primaria de la fórmula lll para dar una tiourea de la fórmula IV, y b) convertir la tiourea de la fórmula IV usando un cloruro de sulfonilo R6SO CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula I en los que, en los compuestos de las fórmulas II, lll y IV, A, X, n, m y R10 a R17 son, cada uno, como se han definido en la fórmula I y R6 es alquilo-(C1-C4), trifluorometilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con metilo, trifluorometilo, F, Cl, Br o un soporte polímero. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar heterociclos de la fórmula la en la cual: X es azufre, oxígeno o NR5, siendo R5 hidrógeno o alquilo-(C1-C4); n es cero, 1, 2 ó 3; Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 radicales R11 seleccionándose, en cada caso independientemente, R11 del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O-alquilo- (C1-C4), COO-alquilo-(C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, F o alquilo-(C1-C4) en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; o R1 y R3 forman juntos un enlace, y R2 y R4 con los dos átomos de carbono a los que están unidos forman un car- bociclo aromático de seis miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos con nitrógeno y el anillo aromático de seis miembros puede estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales R7, en los que R7 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O- a!quilo-(C1-C4), COO-alquilo-(C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar susti- tuidos con átomos de flúor, en el que n = 0; o R1 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R2 y R4 forman con los dos átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo saturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos con O, S, NH y N-alquilo-(C1-C4), y pueden ester sustituidos con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 radicales R8 en los que R8 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), 0-alquilo-(C1-C4), COO-alquilo- (C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, en los que n = 0; excluyendo los compuestos en los que Ar es fenilo no sustituido, X es oxígeno o azufre, R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-(C1-C4) o bencilo, R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno y n es cero, y sus tautómeros y sus sales que comprende, como se muestra en el esquema 2 Esquema 2 a) hacer reaccionar un isotiodanato aromático de la fórmula lia con una amina primaria de la fórmula Illa para dar tiourea de la fórmula I Va, y b) convertir la tiourea de la fórmula IVa, usando un cloruro de sulfonilo R6SO2CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula la en los que, en los compuestos de las fórmulas lia, Illa y IVa, Ar, X, n y R1 a R4 son, cada uno, como se han definido en la fórmula la y R6 es fenilo que no está sustituido o está sustituido con metilo, trifluorometilo, F, Cl o Br.
Los compuestos de la fórmula la están formados por los compuestos de la fórmula I; del mismo modo, los compuestos de las fórmulas lia, Illa y IVa están formados por los compuestos de las fórmulas II, lll y IV.
La etapa a) del procedimiento se puede llevar a cabo de forma continua o por lotes. La reacción del isotiocianato de la fórmula ll con la amina primaria de la fórmula lll se puede llevar a cabo en presenda de un disolvente o diluyente, o sin la adición de un disolvente. Se prefiere llevaría a cabo en presencia de un disolvente. Es posible utilizar diversos disolventes, por ejemplo hidrocarburos alifáticos o aromáticos, hidrocarburos clorados, por ejemplo cloruro de metileno, esteres, por ejemplo acetato etílico, alcoholes o éteres. Se prefiere utilizar éteres como disolventes, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o éteres de etilenglicol teles como éter dimetílico de etilenglicol, en especial cuando la reacción global se lleva a cabo como reacdón en un único recipiente. También es posible utilizar mezclas de dos o más disolventes. La temperatura para la reacción en la etapa a) del procedimiento es, preferentemente, de 0°C al punto de ebullición del disolvente utilizado, más preferentemente, de 20°C a 60°C, por ejemplo, aproximadamente a temperatura ambiente. El isotiocianato de la fórmula II y la amina primaría de la fórmula lll se utilizan, por ejemplo, en una relación molar de 1:1,1 a 1:0,9, preferentemente, en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, tembién es posible utilizar un exceso de la amina de la fórmula lll, por ejemplo cuando X es NR5, con el fin de evitar reacciones secundarías. La etapa b) del procedimiento se puede llevar a cabo de forma continua o por lotes. En general, la conversión de la tiourea de la fórmula IV en el compuesto de la fórmula I se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente o diluyente. Es posible utilizar diversos disolventes, por ejemplo, esteres o éteres, preferentemente, éteres, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o éteres de etilenglicol tales como éter dimetílico de etilenglicol. El disolvente utilizado puede ser también, por ejemplo, agua. También es posible usar mezclas de dos o más disolventes orgánicos, por ejemplo, mezdas de agua y uno de los éteres mencionados. La reacción puede tener lugar como una reacción monofásica o como una reacción bifásica. La temperatura para la reacdón en la etapa b) del procedimiento es, preferentemente, de 0°C a 35°C, más preferentemente, aproximadamente la temperatura ambiente. La tiourea de la fórmula IV y el cloruro de sulfonilo R6SO2CI se utilizan, por ejem-pío, en una relación molar desde 1:1,4 haste 1:0,9, preferentemente, en una relación de 1:1 hasta 1:1,2, por ejemplo, en la relación de aproximadamente 1:1,1. Cuando se utiliza cloruro de sulfonilo unido a un polímero, la relación puede ser desde 1:1 hasta 1:4, preferentemente, desde 1:1,5 haste 2,5. La relación molar de la tiourea de la fórmula IV a la base en la etapa b) del pro-cedimiento es, por ejemplo, de 1:4 haste 1:1, preferentemente, en una relación desde 1:3 hasta 1:2, por ejemplo, en la reladón de aproximadamente 1:2,5. La base usada en la etapa b) del procedimiento puede ser diversos compuestos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, compuestos de metal alcalino o compuestos de metal alcalino-térreo básicos, en particular, los hidróxi-dos metálicos, o aminas o hidróxidos de amonio. Se prefiere utilizar compuestos sódicos o potásicos básicos como base, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato sódico o carbonato de potasio. Es ventajoso utilizar una solución acuosa de hidróxido sódico o hidróxido de potasio, por ejemplo, con una concentradón de hidróxidos de la solución desde 0,1 hasta 10 molar, preferentemente, alrededor de 1 molar. La mezda de reacción se puede procesar después de cada una de las etapas a) y b) del procedimiento. Sin embargo, los compuestos de la fórmula I, por el procedimiento según la invención, se pueden sintetizar también en una reacción de un único recipiente, sin aislar la tiourea de la fórmula IV formada en la etapa a), llevándose a cabo el procesamiento sólo después de que hayan finalizado las dos etapas del procedimiento. Los productos se procesan y, si se desea, se purifican por métodos habituales teles como ex-tracdón, filtración, separación de pH, cromatografía o crístelización, y los secados acostumbrados. Los compuestos de partida de las fórmulas II y lll están disponibles en el comercio o se pueden preparar según, o de forma similar a, procedimientos descritos en la bibliografía y que resulten familiares para los exper-tos en la técnica. Los compuestos de partida pueden contener tembién grupos funcionales de forma protegida o en forma de precursores, los cuales se pueden convertir, entonces, en los grupos deseados en los compuestos de la fórmula I, preparados por el procedimiento según la invención. Los expertos en la técnica conocen técnicas adecuadas para proteger grupos. Por ejemplo, en los compuestos de la fórmula II en los que X es NR5, el grupo NHR5 puede estar protegido por un grupo acetilo, trifluoroacetilo o tritilo, desprotegiéndolo antes de llevar a cabo la etapa b) del procedimiento.
X es preferentemente NR5 u oxígeno, más preferentemente NR5 y, de la forma más preferida, NH. Los radicales A, cuando A es aromático, y Ar son, preferentemente, fenilo o un heteroaromático monocídico, más preferentemente fenilo o un heteroaromático de cinco miembros, por ejemplo, tiofeno o isoxazol, y todos estos radicales pueden estar no sustituidos o sustituidos. Los sustituyen-tes de los radicales aromáticos A y Ar se seleccionan, preferentemente, cada uno independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br y O-alquilo-(C1-C4), cuando algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Sustituyentes particularmente preferidos en Ar y en el radical aromático A son, en cada caso independientemente, metilo, Cl o Br. Cuando A es no aromático, es, preferentemente, alquilo-(C1-C4), alquenilo-(C2-C5), cicloalquilo-(C3-C5), cicloalquenilo-(C4-C8), más preferen-temente, alquilo-(C1-C4) o cicloalquilo-(C3-C5), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de todos los radicales pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Un sustituyente de los radicales A no aromáticos es, preferentemente, alquilo-(C1-C4). n, y o son, preferentemente, en cada caso independientemente, cero o 1, más preferentemente, cero. R14, R15, R16 y R17 son, preferentemente, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, más preferentemente, hidrógeno, o R14 y R16 forman juntos un enlace y R15 y R17 forman un anillo aromático de seis miembros, preferentemente, un anillo de benceno, o un anillo de tiofeno, miembros, preferentemente, un anillo de benceno, o un anillo de tiofeno, y el anillo aromático de seis miembros y el anillo de tiofeno pueden ester no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 radicales R7, mutuamente independientes, o R14 y R16 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, y R15 y R17 forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, preferentemente, un anillo de ciclopentano o ciclohexano, y el anillo puede estar sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 radicales R8, mutuamente independientes. En los compuestos de la fórmula I, lll o IV, se da siempre el caso de que A es aromático o m es cero, y R15 y R17, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo aromático de seis miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos con nitrógeno, o un anillo de tiofeno, o tanto A como R15 y R17, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos forman, cada uno, sistemas de anillos aromáticos. R1, R2, R3 y R4 son preferentemente, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, más preferentemente, hidrógeno, o R1 y R3 forman, juntos, un enlace y R2 y R4 forman un anillo aromático de seis miembros, preferentemente, un anillo de benceno, y el anillo aromático de seis miembros puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 radicales R7 mutuamente independientes, o R1 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo y R2 y R4 son un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, preferentemente un anillo de cidopentano o ciclohexano, y el anillo puede ester sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 radicales R8 mutuamente independientes.
R5 es, preferentemente, hidrógeno o metilo, más preferentemente, hidrógeno. R7 se selecdona preferentemente, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, OH u O-alquilo-(C1-C4), en el que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; los sustituyentes R7 son, más preferentemente, cada uno independientemente, F, Cl, metilo, metoxi, CF3 u OH. R8 se selecdona preferentemente, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4) u O-alquilo-(C1-C4), en el que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden ester sustituidos con átomos de flúor. R10, R11, R12 y R13 son, preferentemente, cada uno independientemente, hidrógeno, metilo o etilo, más preferentemente, hidrógeno. La base es, preferentemente, una base acuosa, trietilamina o diisopropil-etilamina, más preferentemente, una solución acuosa de hidróxido metálico, en particular una solución de hidróxido sódico o hidróxido de potasio. El cloruro de sulfonilo R6SO2CI es un cloruro de benceno- o alquilsulfonilo no sustituido o sustituido, en el que R6 es, preferentemente, metilo, fenilo, p-tolilo o fenilo unido a un polímero. El doruro de sulfonilo unido a un polímero es, por lo general, un cloruro de sulfonilo aromático, por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, que está sustituido en el radical fenilo con un soporte polímero, por ejemplo, poliestireno, especialmente polímero reticulado. Se puede utilizar, por ejemplo, poliestireno de cloruro de sulfonilo de Novabiochem. En este caso, el ácido bencenosulfónico este unido a co-poli(estireno-1% DVB), 100-200 malla. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar en forma de sus sales. Éstas se obtienen mediante los métodos habituales, haciéndolos reac-donar con áddos o bases. Sales por adición de ácido útiles incluyen, por ejemplo, haluros, en particular hidrocloruros o hidrobromuros, lactetos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutematos, glicerofosfa-tos, maleatos, benzoatos, oxalatos y pamoatos y trifluoroacetatos; en el caso de la preparación de ingredientes activos, preferentemente, sales fisiológicamente aceptables. Cuando los compuestos contienen un grupo ácido, pueden formar sales con bases, por ejemplo, sales de metales alcalinos, preferentemente, sales sódicas o potásicas, o sales de amonio, por ejemplo, como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden ester pre-sentes como un ion bipolar. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes también como tautómeros o como una mezcla de estructuras tautómeras, por ejemplo, como los siguientes teutómeros: sólo cuando X — f*J A B C Cuando los compuestos de la fórmula I están presentes en la forma tautómera A, pueden ester presentes como isómeros de doble enlace, o como una mezcla de estructuras isómeras de doble enlace.
Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, cada uno independientemente, con-figuradón S o R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como isómeros ds/trans, como racematos o como mezclas de los mismos en cualquier relación. Cuando m, n u o = 0, existe un enlace directo entre los dos áto-mos adyacentes en cada caso. Los radicales alquilo pueden tener cadena lineal o ramificada. Esto también es válido cuando portan sustituyentes o están como sustituyen-tes de otros radicales, por ejemplo, en radicales de fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo) y terc-butilo (= 1,1-dímetiletilo). Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo e isopropilo. En los radicales alquilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor.
Ejemplos de estos radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifiuoroetiIo, pentafluoroetilo, heptefluoro-isopropilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posidón, por ejemplo, con flúor, alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o con cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropi-lo, ddobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Los radicales alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto tembién es válido cuando porten sustituyentes, por ejemplo, en radicales fluoroalquenilo. Los radicales alquenilo pueden ser insaturados y también poli-insaturados en diferentes posiciones. Ejemplos de radicales alquenilo son etenilo, n-prop-1 -enilo, n-prop-2-enilo, isoprop-1 -enilo (= 1-metiletenilo), n-but-1 -enilo, n-but-2-enilo, n-but-3-enilo, n-buta-1,3-dienilo, ¡sobut-1 -enilo (= 2-metilprop-1 -enilo), isobut-2-enilo (= 2-metilprop-2-enilo), sec-but-1 -enilo (= 1-metilprop-1-enilo) y pentenilo. Radicales alquenilo preferidos son etenilo, n-prop-1-enilo, n-prop-2-enilo, n-but-1 -enilo, n-but-2-enilo, n-pentenilo, n-pentedienilo, isopentenilo, terc-pentenilo y neopentenilo. En los radicales alquenilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales de alquenilo sustituidos pueden ester sustituidos en cualquier posición, por ejemplo, con flúor, alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o con cicloalquilo, por ejem-pío, cidopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Los radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también es válido cuando porten sustituyentes, por ejemplo, en radicales fluoroalquinilo. Los radicales alquinilo pueden ser insaturados o poli- insaturados en diferentes posiciones. Ejemplos de radicales alquinilo son etinilo, n-prop-1-inilo, n-prop-2-iniIo, n-but-1 -inilo. n-but-2-inilo, n-but-3-inilo, n-buta-1,3-diinilo, sec-but-2-inilo (= 1-met¡lprop-2-inilo), n-pentinilo, n-pentadiinilo, isopentinilo, terc-pentinilo y neopentinilo. Radicales alquinilo preferidos son n-prop-1-inilo, n-prop-2-inilo, n-but-1-inilo y n-but-2-inilo. En los radicales alquinilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales de alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición, por ejemplo, con flúor, alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o con cidoalquilo, por ejemplo, ciclo-propilo, ddobutilo, cidopentilo o ciciohexilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, cidopentilo, cidohexilo, cidoheptilo o ciclooctilo. Radicales cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, cidopentilo y ciciohexilo. En los radicales ddoalquilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales cidoalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posidón, por ejemplo, con flúor, alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o con d-cloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, cidobutilo, cidopentilo o ciciohexilo. Los radicales cicloalquenilo pueden ser insaturados en diferentes posiciones y, también, poli-insaturados. Ejemplos de radicales cicloalquenilo son ciclobut-1 -enilo, ciclobut-2-enilo, dclopentenilo, cidopentadienilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, ddoheptenilo y cidooctenilo. Radicales dcloalqui-leno preferidos son ciclopentenilo, ddopentedienilo, ciciohexenilo y ciclohexa- dienilo. En los radicales cicloalquenilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales cicloalquenilo sustituidos pueden ester sustituidos en cualquier posición, por ejemplo, con flúor, alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o con cicloalquilo, por ejemplo, dclopropilo, ciclobutilo, cidopentilo o cidohexilo. Los sistemas de anillos aromáticos son radicales fenilo, naftilo y heteroarilo, y tembién carbodclos aromáticos de seis miembros, en los que uno o dos átomos de carbono pueden ester sustituidos con nitrógeno, o anillos de tiofeno. Los radicales fenilo pueden estar no sustituidos o mono- o poli-sustituidos, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituidos con radicales idénticos o diferentes. Cuando un radical fenilo está sustituido, preferentemente porte uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. En radicales fe-nilo mono-sustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, posición 3 o posición 4. Fenilo di-sustituido puede ester sustituido en la posición 2,3, posidón 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posidón 3,5. En radicales fenilo tri-sustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posidón 2,3,6 o posidón 3,4,5. Los radicales naftilo se pueden unir por todas las posiciones, por ejemplo, a través de la posición 1 o de la posición 2. Del mismo modo, los radicales naftilo pueden ester no sustituidos o mono- o poli-sustituidos, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituidos con radicales idénticos o diferentes. Cuando un radical naftilo está sustituido, preferentemente porta uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Los radicales heteroarilo son compuestos anulares aromáticos en los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diferentes heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden ser mono- o bicíclicos. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos a través de todas las posiciones, por ejemplo, a través de la posición 1, posición 2, posición 3, posidón 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Los radicales heteroarilo pueden ester no sustituidos o mono- o poli-sustituidos, por ejemplo, mono-, di- o trisustituidos con radicales idénticos o diferentes. Radicales heteroarilo útiles induyen, por ejemplo Radicales heteroarilo preferidos son compuestos anulares aromáticos y monocíclicos; se prefieren, de forma particular, los radicales heteroarilo de cinco miembros, por ejemplo, tiofeno e isoxazol.
Cuando grupos, sustituyentes o variables pueden presentarse más de una vez en los compuestos de la fórmula I, la, II, Ha, lll, Illa, IV o IVa, todos ellos, independientemente entre sí, pueden definirse como antes y pueden ser, en cada caso, idénticos o diferentes. La presente invención proporciona, adicionalmente, un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I el cual comprende convertir una tiourea de la fórmula IV, utilizando un cloruro de sulfonilo R6SO2CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula I en los que A, X, o, m, R6 y R10 a R17 son, cada uno, como se ha especificado en el procedimiento anterior. Todas las definidones e ilustraciones para el procedimiento anteriormente descrito son correspondientemente aplicables a este procedimiento.
En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula la el cual comprende convertir una tiourea de la fórmula IVa, utilizando un cloruro de sulfonilo R6SO2CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula la IVa la en las que Ar, X, n, R1 a R4 y R6 son, cada uno, como se han definido anteriormente. Todas las definiciones e ilustraciones del procedimiento anteriormente descrito son correspondientemente aplicables a este procedimiento. Los compuestos de la fórmula I obtenibles por el procedimiento según la invendón son valiosos intermedios, por ejemplo, para la preparación de ingredientes activos farmacéuticos tales como clonidina y sus análogos. Por ejemplo, las solidtudes WO 03101984 y WO 030534343 describen com- puestos que se pueden preparar mediante el procedimiento anteriormente descrito en este documento, y que son adecuados como inhibidores de NHE, en particular, inhibidores de NHE3, por ejemplo, para tratar trastornos respiratorios y los ronquidos, así como para mejorar el impulso respiratorio, o para tratar trastornos agudos o crónicos inducidos por acontecimientos isquémicos y/o de reperfusión, o por acontecimientos proliferativos y fibróticos.
DESCRIPCIONES Y EJEMPLOS EXPERIMENTALES: Abreviaturas: abs. absoluto ESI ionización por electrospray rt tiempo de retención THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Los tiempos de retención (rt) indicados más adelante se refieren a mediciones de LC-MS con los siguientes parámetros: MÉTODOS ANALÍTICOS: Método A: fase estacionaria: Merck Purospher 5µ 2 x 55 mm fase móvil: H2O al 95% (0,05% de TFA) -» acetonitrilo al 95%, 3 min;-> acetonitrilo al 95%, 1,5 min; 0,5 ml/min Método B: fase estacionaria: Merck Purospher 3µ 2 x 55 mm fase móvil: H2O al 95% (0,08% de HCOOH) -> acetonitrilo al 95% (0,1% de HCOOH), 5 min; - acetonitrilo al 95% (0,1% de HCOOH), 2 min; -> H2O al 95% (0,1% de HCOOH), 1 min; 0,45 ml/min Método C: fase estecionaria: YMC J'sphere H80, 4µ, 2,1 x 20 mm fase móvil: H2O al 96% (0,05% de TFA) -» acetonitrilo al 95%, 2 min; -> acetonitrilo al 95%, 0,4 min; 1 ml/min Método D: fase estecionaria: YMC J'sphere H80, 4µ, 2,1 x 20 mm fase móvil: H2O al 95% (0,05% de TFA) -_ acetonitrilo al 95%, 2,3 min; - acetonitrilo al 95%, 1 min; 1 ml/min La HPLC preparativa se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones: fase estacionaria: Merck Purospher RP18 (10µm) 250 x 25 mm fase móvil: H2O al 90% (0,05% de TFA) -> acetonitrilo al 90%, 40 min; 25 ml/min.
Ejemplo 1: sal del áddo trifluoroacético de imidazolidin-2-iliden-fenilamina a) 1 -(2-aminoetil)-3-f enil-tiourea Una solución de fenil-isotiacianto (500 mg) en THF abs. (6 ml) se agregó, gota a gota, durante 20 minutos, bajo argón, a una solución de etilendiamina (5,56 g) en THF abs. (6 ml). A continuación, se agregó la mezcla de reacción a agua, se addificó con HCl al 10% y se extrajo con acetato etílico. La fase acuosa se basificó con carbonato de potasio y se extrajo tres veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Seguidamente, se efectuó dos veces una co-evaporación con tolueno. Permanecieron 650 mg del producto deseado, rt LC-MS (A): 1,96 min MS (ESI+): 196,2 b) Sal del ácido trifluoroacético de imidazolidin-2-iliden-fenilamina Se disolvió 1-(2-aminoetil)-3-fenil-tiourea (50 mg) en THF (1,5 ml) bajo argón y se mezcló con una solución de hidróxido sódico (25,6 mg) en agua (0,6 ml), y se agregó, gote a gota, en un plazo de 5 minutos una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (53,7 mg) en THF. Después de agiter durante media hora, se agregó la mezcla de reacción a agua y se extrajo 6 veces con éter. Seguidamente, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y se combinaron las fracciones que contenían el producto, se liberaron de acetonitrilo y se liofilizaron. Después de la liofilización, se ob-tuvieron 20 mg del producto deseado. rt LC-MS(A): 1,72 min MS(ESI+): 162,2 Ejemplo 2: [1 ,3]-oxazinan-2-iliden-fenil-amina a) 1 -(3-hidroxipropil)-3-feniltiourea Una solución de fenil-isotiocianato (200 mg) en THF abs. (2 ml) se agregó, gote a gote, bajo argón y con agitadón, a una solución de 3-amino- 1 -propanol (114,5 mg) en THF abs. (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en HCl acuoso y se lavó con éter. Seguidamente, la fase acuosa se basificó con carbonato de potasio y se extrajo 3 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía preparativa, y se combinaron las fracdones que contenían el producto, se liberaron de acetonitrilo, se basificaron y extrajeron 3 veces con acetato etílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_?) y se filtraron. Después de separar el disolvente, se obtuvieron 114 mg del producto deseado. rt LC-MS(B): 1,99 min MS(ESI+): 211,20 b) [1 ,3]-oxazinan-2-iliden-fenilamina Se agregó una solución de hidróxido sódico (23,8 mg) y agua (0,6 ml), bajo argón y con agitación, a una solución de 1-(3-hidroxipropil)-3-fenil-tiourea (50 mg) y THF (1 ,5 ml). Seguidamente, se agregó, gote a gota, una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (49,9 mg) y THF (0,5 ml) durante 15 minutos. Después de agiter durante 30 minutos, la mezcla de reacción se agregó a agua y se extrajo 3 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Por cromatografía sobre gel de sílice (inicialmente, 50:1 cloruro de metileno/metenol, al final 100:1 metanol solución saturada de amoniaco) proporcionó 27,4 mg del producto deseado. RMN (400 MHz, CDCI3): 7,35-7,18 (4H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 4,29 (2H, t), 3,43 (2H, t), 1,96 (2H, q).
Ejemplo 3: (2,6-diclorofenil)(octahidrobenzoimidazol-2-iliden)ami-na a) 1 -(2-aminociclohexil)-3-(2,6-didorofenil)tiourea Una solución de 1,3-didoro-2-isotiocianato-benceno (100 mg) y THF abs. (3 mi) se agregó, gote a gote, lentamente durante media hora a una solución de trans-1,2-diaminociclohexano (139,9 mg) y THF abs. (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se agregó, subsiguientemente, a agua, se addificó con ácido dorhídrico y se extrajo una vez con acetato etílico. A continuadón, la mezcla se basificó usando carbonato de potasio y se extrajo tres veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Se obtuvieron 128 mg del producto deseado. rt LC-MS(B): 1,88 min MS (ESI+): 318,20 b) (2,6-diclorofeniI)(octahidrobenzoimidazol-2-iliden)-amina Se agregó una solución de hidróxido sódico (15,7 mg) y agua (0,6 ml), bajo argón, a una solución de 1-(2-aminociclohexil)-3-(2,6-didorofe- niI)-tiourea (50 mg) y THF (1,5 ml). Seguidamente, se agregó, gote a gote, durante 15 minutos, una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (32,9 mg) y THF (0,5 ml). Después de agiter durante 60 minutos, la mezda de reacción se agregó a agua y se extrajo 3 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Se obtuvieron 44 mg del producto deseado, rt LC-MS (B): 1,95 min MS(ESI+): 284,20 Ejemplo 4: Hidrocloruro de (5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il) (4-metiltiofen-3-il)-amina a) Se disolvieron 1-(2-amino-5-fluorofenil)-3-(4-metiltiofen-3-il)-tiourea y 1-(2-amino-4-fluorofenil)-3-(4-metiltiofen-3-il)-tiourea-4-fluoro-o-fenilendiamina (1,5 g) en THF abs. (25 ml), y se agregó, gota a gota, con agitación a 3-isotiocianato-4-metiltiofeno (1,8 g) disuelto en THF abs. (25 ml). Al finalizar la adición, la mezda se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación, se agregó un poco más de 3-isotiodanato-4-metiltiofeno y se prosiguió la agitación durante una hora más. Después de dejar reposar durante la noche, se separó el THF, el residuo se disolvió en etanol, se agregó carbono y la mezcla se calentó a ebullición y se filtró en caliente. Después de enfriar, precipitaron 1,8 g del producto deseado del filtrado con éter. b) Hidrocloruro de (5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metiltiofen-3-il)-amina La mezcla de 1-(2-amino-5-fluorofenil)-3-(4-metiltiofen-3-il)-tiourea y 1-(2-amino-4-fluorofenil)-3(4-metiltiofen-3-il)-tiourea (1,75 g) se disolvió en THF (50 ml) y se mezdó con una solución de hidróxido sódico (0,622 g) y agua (15 ml). En el plazo de 5 minutos, se agregó, gota a gote, una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,304 g) y THF (10 ml). Tras finalizar la adi-ción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo 3 veces. Las fases combinadas de éter se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El producto bruto se disolvió en acetato etílico y se ajustó a pH 2 usando HCl etérico. Se precipitó agregando éter. Después de secar, se ob-tuvieron 750 mg del producto deseado, rt LC-MS (B): 1,48 min MS (ESl+): 248,11 Desde materiales de partida disponibles en el comercio o cono-cidos, se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a los ejemplos anteriores: Ejemplo 29: (2.6-diclorofenilVimidazolidin-2-iliden-amina a) 1 -(2-aminoetil)-3-(2.6-didorofenil)-tiourea Una soludón de 2,6-diclorofeniI isotiocianato (500 mg) y THF (5 ml) se agregó, gote a gote, bajo argón, en un plazo de 20 minutos a una solución de etilendiamina (3,68 g) y THF abs. (4 ml). Después de agitar durante 30 min adidonales, la mezcla se agregó a agua, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo 3 veces con acetato etílico. La fase acuosa se basificó usando una solución saturada de carbonato de potasio y se extrajo 3 veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se separó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó 2 veces con tolueno. Después de secar a alto vacío, se obtuvo el producto deseado en forma de sólido blanco (532 mg). rt LC-MS (C): 0,719 min MS (ESI+): 264,0 b) (2,6-diclorofenil)-imidazolidin-2-iliden-amina Se disolvió 1-(2-aminoetil)-3-(2,6-diclorofenil)-tiourea (200 mg) bajo argón en THF (4 ml), se mezcló con una solución de hidróxido sódico (102 mg) en agua (2 ml) y, seguidamente, se agregó, gota a gota en el plazo de 5 minutos, una suspensión de doruro de toluenosulfonilo fijado a poliestireno (457 mg, 2,9 mmol/g) en THF (4 ml). Después de agiter a temperatura ambiente durante 2 h, se agregó una cantidad adicional de cloruro de toluenosulfonilo fijado a poliestireno (65 mg en 2 ml de THF), seguido después de una hora más de más cloruro ácido (124 mg en 2 ml de THF). Después de reposar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró, la resina se suspendió 2 veces en diclorometano y las fases combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se recogió en agua/diclorometeno, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con didorometeno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó bajo pre-sión reducida y, subsiguientemente, se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 104 mg del compuesto del título, rt LC-MS (C): 0,65 min MS (ES1+): 230,1 De manera similar al Ejemplo 29, se obtuvieron los siguientes compuestos:

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar heterociclos de la fópnula I en la que X es azufre, oxígeno o NR5 en el que R5 es hidrógeno o alquilo-(C1-C4); m y o son, cada uno independientemente, cero, 1 ó 2; A es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ester sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 radicales R11 en los que R11 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O- alquilo-(C1-C4), COO-alquilo-(C1-C4) y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden ester sustituidos con átomos de flúor; o alquiIo-(C1-C4), alquenilo-(C2-C5), alquinilo-(C2-C5), cicloalquilo-(C3- C8), cicloalquenilo-(C4-C8), en los que estos radicales pueden ester, cada uno independientemente, sustituidos con aIquilo-(C1-C4) o cicloalquilo-(C3-C6), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y dcloalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, R14, R15, R16 y R17 son, cada uno independientemente, hidrógeno, F o alquilo-(C1-C4), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; o R14 y R16 forman, juntos, un enlace, y R15 y R17 con los dos átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo aromático de seis miembros, en el cual uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos con nitrógeno, o un anillo de tiofeno en el que el carbocido aromático de seis miembros y el anillo de tiofeno pueden ester sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales R7 en el que R7 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O- alquilo-(C1-C4) y COO-alquilo-(C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; o R14 R16 son, cada uno independientemente, hidrógeno o aIquilo-(C1-C4) en el que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; y R15 y R17 con los dos átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo saturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, en el cual uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos, en cada caso independientemente, con O, S, NH y N-alquilo-(C1-C4), y pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 radicales R8 en los que R8 se selecciona, en cada caso independientemente, del grupo de alquilo-(C1-C4), O-alquilo-(C1-C4)- COO-alquilo- (C1-C4), y algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R10, R11, R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno, F o alquilo-(C1-C4), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; en el que A o el anillo formado a partir de R15 y R17 juntos, en el que m es cero, es un sistema de anillo aromático, o ambos son sistemas de anillos aromáticos; excluyendo los compuestos en los que A es fenilo o alquilo-(C1-C4) no sustituido, X es oxígeno, R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiIo-(C1-C4) o bencilo, R16 y R17 son, cada uno, hidrógeno y m y o son, cada uno, cero; y sus teutómeros y sales, que comprende a) hacer reaccionar un isotiocianato de la fórmula II con una amina primaria de la fórmula lll para dar una tiourea de la fórmula IV, y b) convertir la tiourea de la fórmula IV, usando un cloruro de sulfonilo R6SO2CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula I, en los que, en los compuestos de las fórmulas II, lll y IV A, X, n, m y R10 a R17 son, cada uno, como se han definido anteriormente en la fórmula I y R6 es alquilo-(C1-C4), trifluorometilo o fenilo, que está no sustituido o sustituido con metilo, trifluorometilo, F, Cl Br o un soporte polímero.
2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el cual la reacdón se lleva a cabo como una reacción de un solo recipiente.
3.- El procedimiento de la reivindicación 1 y/o 2, en el que las etepas a) y b) se efectúan, cada una de ellas independientemente, de forma continua o por lotes.
4.- El procedimiento de una o más de las reivindicadones 1 a 3, en el que X es oxígeno o NR5.
5.- El procedimiento de una o más de las reivindicadones 1 a 4, en el cual X es NR5.
6.- El procedimiento de una o más de las reivindicadones 1 a 5, en el cual A es fenilo, tienilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se especifica en la reivindicación 1.
7.- El procedimiento de una o más de las reivindicadones 1 a 6, en el cual R6 es fenilo o p-metilfenilo.
8.- El procedimiento de una o más de las reivindicadones 1 a 7, en el cual la base usada en la etapa b) es hidróxido sódico o hidróxido de potasio.
9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, según se ha definido en la reivindicadón 1 que comprende convertir una tiourea de la fórmula IV, usando un cloruro de sulfonilo R6SO2CI, en presencia de una base, en el compuesto de la fórmula I en el cual A, X, o, m, R6 y R10 a R17 son, cada uno, como se han definido en la reivindicación 1.
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