KR20060013676A - 헤테로사이클릭 화합물의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물을 합성하기 위해 반응식 1에 설명한 방법에 관한 것이다. 당해 방법에 따라, 화학식 II 의 이소티오시아네이트를 화학식 III의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IV의 티오우레아를 수득한다. 화학식 IV의 티오우레아를 염기와 설폰산을 사용하여 화학식 I의 헤테로사이클로 전환시킨다.
반응식 1
Figure 112005067246846-PCT00029
헤테로사이클릭 화합물, 이소티오시아네이트, 티오우레아, 염기, 설폰산.

Description

헤테로사이클릭 화합물의 합성방법{Method for synthesising heterocyclic compounds}
본 발명은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.
Figure 112005067246846-PCT00001
반응식 1에서, 화학식 II의 이소티오시아네이트를 먼저 화학식 III의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IV의 티오우레아를 수득한다. 이후, 화학식 IV의 티오우레아를 염기와 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 I의 헤테로사이클로 전환시킨다.
염기성 헤테로사이클릭 구조를 만드는 것은 유기 화학에서 가장 중요한 합성 단계들 중의 하나이다. 생성된 헤테로사이클릭 화합물은, 특히 활성이 있는 약제학적 성분 및 활성이 있는 작물 보호 성분의 합성시 중간체로서, 또는 직접적으로 이러한 활성 성분으로서 상당히 중요하다. 또한, 구조상으로는 종종 아주 상이한 동족체들의 신속한 합성[이러한 신속한 합성은 스크리닝 물질(screening substance)의 제조에 특히 중요하다]은, 합성 계획에 많은 요건을 부가한다. 따라서, 유사하거나 이상적으로 동일한 반응 조건하에서의 다수의 다양한 헤테로사이클에 대한 직접적인 접근을 허용하는 중심 빌딩 블록(central building block)은, 특히 로봇 관련 합성시 특히 유용하며 상당히 중요하다.
티오우레아로부터 출발하는 헤테로사이클의 합성은 오랫동안 공지되어 왔다. 그러나, 당해 방법은 기재 선택면에서 제약이 있거나, 반응 조절, 후처리, 부산물 제거 또는 시약의 비용면에서 단점이 있다. 예를 들면, 1-(2-하이드록시에틸)-3-아릴티오우레아는 중금속 유도체[예: 산화수은(II) 또는 산화납]에 의해 폐환되어 옥사졸리딘-2-일리덴아릴아민을 제공한다[참조: Jen, et al., J. Med. Chem. 1975 (18), 90]. 동일한 반응물의 산 촉매는 상응하는 아릴티아졸리딘-2-일리덴아민을 제공한다[참조: Jen, et al., J. Med. Chem. 1975 (18), 90]. 그러나, 중금속의 사용은 단점이 있는데, 이는 중금속이 단지 미량이라 할지라도 생성물에 존재하는 것을 원하지 않기 때문이다. 산 촉매 작용에 의해 티아졸리딘으로 다시 전환되는 것은, 단지 승온에서 높은 산 농도의 존재하에서만 만족스럽게 진행된다. 이러한 과도한 조건은 에스테르, 니트릴 또는 케탈과 같은 몇몇 관능기에 의해 용인되지 않는다.
1-(2-아미노에틸)-3-아릴티오우레아로부터 출발하여 이미다졸리딘-2-일리덴아릴 유도체로의 합성은 메틸 요오다이드[참조: Synthesis 1974, 41-42] 또는 카보 디이미드 유도체[참조: Synthesis 1977, 864]의 존재하에 성공한다. 메틸 요오다이드의 경우, 단점은, 분자 내의 다른 친핵성 중심에서 발생하는 경쟁 반응과, 계획되지 않은 방출의 경우, 이의 위험한 잠재성이다. 카보디이미드 유도체의 경우, 형성된 우레아의 제거가 종종 문제가 되며, 시간 소모적이다. 비교적 다량으로 사용되는 보다 최근의 카보디이미드 유도체[예: EDC(N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 고체 상 결합된 DCC(디사이클로헥실카보디이미드)]는 게다가 매우 고가이다.
이소티오시아네이트와 아미노 알콜, 아미노 머캅탄과 디아민으로부터 출발하여 본 발명의 합성방법을 사용하여, 중간체로서 형성된 티오우레아를 통해 설포닐 클로라이드과 염기의 존재하에 중간체 유도체를 폐환시킴으로써 가변적인 환 크기의 목적하는 헤테로사이클을 수득한다. 이들 시약은 고가이고, 취급이 용이하며, 어떠한 극적 반응 조건도 필요하지 않고, 이들의 후속 생성물은 간단한 세척에 의해 제거가 용이하여, 이러한 합섭 공정은, 예를 들면, g 또는 kg 규모의 반응에 적합한다. 그러나, 특히 간단한 반응 조절로 인해, 일반적으로 mg 규모로 수행되는 유사물 및 로봇 합성에 사용될 수도 있다. 일반적으로 비교적 소규모로 사용되는 이러한 합성법에 특히 중요한 것은, 장치의 관점에서 간단한 여과 단계와 증발 단계에 의해 반응 생성물을 분리할 수 있는 중합체 결합된 설포닐 클로라이드가 사용된다는 점이다.
상기 문헌들에서, 간단한 공정 방법은 페닐 또는 메틸 이소티오시아네이트를 2-하이드록시에틸아민과 반응시켜 옥사졸리딘- 또는 티아졸리딘-2-일리덴아민을 수 득하기에 아주 확실한 것으로 알려져 있다[참조: Tetrahedron Letters 40 (1999), 8201; Tetrahedron 57 (2001), 7137; Bull. Korean Chem. Soc. 2002 (23), 19)].
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 이러한 조건들하에 형성될 옥사졸리딘 또는 티아졸리딘과 같은 5원 환 뿐만 아니라, 환 크기와 치환도가 훨씬 더 융통성이 있으며, 합성방법은 2-하이드록시에틸아민의 사용으로 제한되지 않음을 밝혀냈다. 티오우레아의 질소 중의 하나에 하나 이상의 아릴 치환체를 함유하는 티오우레아 중간체로의 제한으로 인해, 매우 선택적으로 진행되는 폐환이 진행되고, 티오우레아의 황이 떨어져서 일반적으로 단지 하나의 폐환 생성물만이 수득된다.
따라서, 본 발명은,
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 이소티오시아네이트를 화학식 III의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IV의 티오우레아를 수득하는 단계(a) 및
화학식 IV의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005067246846-PCT00002
위의 화학식 I에서,
X는 황, 산소 또는 NR5[여기서, R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다]이고,
m 및 o는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
A는, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴[이들 모두는 1 내지 5개의 R11 라디칼로 치환될 수 있고, R11은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다]이거나, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C4-C8)사이클로알케닐(여기서, 이들 라디칼은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, F 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이거나,
R14와 R16은 함께 결합을 형성하며,
R15 및 R17은, 이들이 결합되어 있는 두 개의 탄소원자와 함께, 하나 또는 두 개의 탄소원자가 질소원자로 대체될 수 있는 방향족 6원 카보사이클을 형성하거나 또는 티오펜 환을 형성하거나[여기서, 방향족 6원 카보사이클 및 티오펜 환은 1 내기 4개의 R7 라디칼에 의해 치환될 수 있고, R7은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)-알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다],
R14 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
R15와 R17은, 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께, 각각의 경우, 하나 또는 두개의 탄소원자가 독립적으로 O, S, NH 또는 N(C1-C4)알킬로 대체될 수 있으며, 1 내지 6개의 R8 라디칼[여기서, R8은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 5 내지 8원 포화 카보사이클이며,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, F 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
A가 또는 m이 0인 경우 R15와 R17이 함께 형성한 환이 방향족 환 시스템이거나, A 및 R15와 R17이 함께 형성한 환 둘 다가 방향족 환 시스템이고,
화학식 I에서, A가 치환되지 않은 페닐 또는 (C1-C4)알킬이고, X가 산소이 며, R14 및 R15가 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 벤질이고, R16 및 R17이 각각 수소이며, m 및 o가 각각 0인 화합물은 제외된다.
반응식 1
Figure 112005067246846-PCT00003
위의 반응식 1에서,
A, X, n, m 및 R10 내지 R17은 각각 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
R6은 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 또는 치환되지 않거나 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl, Br 또는 중합체 지지체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 양태는,
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IIa의 방향족 이소티오시아네이트를 화학식 IIIa의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IVa의 티오우레아를 수득하는 단계(a) 및
화학식 IVa의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)을 사용하여 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 Ia의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법에 관한 것으로서, Ar이 치환되지 않은 페닐이고, X가 산소 또는 황이며, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 벤질이고, R3 및 R4가 각각 수소이며, n이 0인 화합물은 제외된다.
Figure 112005067246846-PCT00004
위의 화학식 Ia에서,
X는 황, 산소 또는 NR5[여기서, R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다]이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이며,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴[이들 모두는 1 내지 5개의 R11 라디칼로 치환될 수 있고, R11은 각각의 경우 (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)-알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부가 불소원자로 대체될 수 있다]이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이거나,
n이 0인 경우,
R1과 R3은 함께 결합을 형성하며,
R2와 R4는, 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께, 하나 또는 두개의 탄소원자가 질소원자로 대체될 수 있는 방향족 6원 카보사이클[이 때, 방향족 6 원 환은 1 내지 4개의 R7 라디칼에 의해 치환될 수 있고, R7은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)-알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]이거나,
n이 0인 경우,
R1과 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4알킬)이고,
R2와 R4는, 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께, 각각의 경우, 하나 또는 두개의 탄소원자가 O, S, NH 또는 N(C1-C4)알킬로 대체될 수 있으며, 1 내지 6개의 R8 라디칼[여기서, R8은, 각각의 경우 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 5 내지 8원 포화 카보사이클이다.
Figure 112005067246846-PCT00005
위의 반응식 2에서,
A, X, n, m 및 R1 내지 R4는 각각 화학식 Ia에 대해 정의한 바와 같고,
R6은 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl 또는 Br로 치환된 페 닐이다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물에 의해 성취되고, 유사하게는, 화학식 IIa, IIIa 및 IVa의 화합물은 화학식 II, III 및 IV의 화합물에 의해 성취된다.
반응 단계(a)는 연속적으로 또는 뱃치식으로 수행될 수 있다. 화학식 II의 이소티오시아테이트와 화학식 III의 1급 아민과의 반응은 용매 또는 희석액의 존재하에, 또는 용매의 첨가 없이 수행될 수 있다. 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 각종 용매, 예를 들면, 지방족 또는 방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 알콜 또는 에테르를 사용할 수 있다. 특히 전반적인 반응이 1용기 반응(one-pot reaction)으로서 수행되는 경우, 용매로서 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 두 가지 이상 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 공정 단계(a)에서의 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 비점, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃, 예를 들면, 약 실온이다. 화학식 II의 이소티오시아네이트와 화학식 III의 1급 아민을, 예를 들면, 1:1.1 내지 1:0.9, 바람직하게는 약 1당량의 양으로 사용한다. 그러나, 부반응을 방지하기 위해, 예를 들면, X가 NR5인 경우, 과량의 화학식 III의 아민을 사용할 수도 있다.
공정 단계(b)는 연속적으로 또는 뱃치식으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 화학식 IV의 티오우레아의 화학식 I의 화합물로의 전환은 용매 또는 희석액의 존재 하에 수행될 수 있다. 각종 용매, 예를 들면, 에스테르 또는 에테르, 바람직하게는 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 사용할 수 있다. 사용한 용매는, 예를 들면, 물일 수 있다. 두 가지 이상 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 하나 이상의 유기 용매와의 혼합물, 예를 들면, 물과 위에서 언급한 에테르와의 혼합물을 사용할 수도 있다. 반응은 단일상 반응(monophasic reaction) 또는 2상 반응(biphasic reaction)으로서 진행될 수 있다. 공정 단계(b)에서의 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 35℃, 보다 바람직하게는 약 실온이다. 화학식 IV의 티오우레아와 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)은, 예를 들면, 1:1.4 내지 1:0.9의 몰 비, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.2의 몰 비, 예를 들면, 약 1:1.1의 몰 비로 사용된다. 중합체 결합된 설포닐 클로라이드가 사용되는 경우, 상기 비는 1:1 내지 1:4, 바람직하게는 1:1.5 내지 2.5일 것이다. 공정 단계(b)에서의 화학식 IV의 티오우레아 대 염기의 몰 비는, 예를 들면, 1:4 내지 1:1의 비, 바람직하게는 1:3 내지 1:2의 비, 예를 들면, 약 1:2.5의 비이다. 공정 단계(b)에 사용한 염기는 각종 무기 또는 유기 화합물, 예를 들면, 염기성 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 특히 금속 수산화물, 또는 수산화아민 또는 수산화암모늄일 수 있다. 염기로서 염기성 나트륨 화합물 또는 칼륨 화합물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 용액의 수산화물 농도가 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 약 1몰인 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 사용하는 것이 유리하다.
두개의 공정 단계(a) 및 단계(b) 각각을 수행한 후에, 반응 혼합물을 후처리할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 공정에 의한 화학식 I의 화합물은 단계(a)에서 형성된 화학식 IV의 티오우레아 분리없이 1용기 반응으로 합성될 수도 있고, 후처리는 두개의 공정 단계를 완결한 후에만 수행한다. 생성물을 후처리하고, 경우에 따라, 통상의 방법(예: 추출, 여과, pH 분리, 크로마토그래피 또는 결정화)과 통상의 건조로 정제한다.
화학식 II 및 III의 출발 화합물은 시판중이거나, 문헌에 기재되어 있고 당해 기술분야의 숙련가들이 알고 있는 공정에 따라 제조할 수 있거나, 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 출발 화합물은 관능성 그룹을 보호된 형태 또는 전구체 형태로 함유할 수도 있으며, 이후, 이들을 본 발명에 따르는 공정으로 제조된 화학식 I의 화합물에서 목적하는 그룹으로 전환시킬 수 있다. 적합한 보호 그룹 기술은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 예를 들면, X가 NR5인 화학식 III의 화합물에서, NHR5 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 트리틸 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 공정 단계(b)를 수행하기 전에 탈보호될 수 있다.
X는 바람직하게는 NR5 또는 산소, 보다 바람직하게는 NR5, 가장 바람직하게는 NH이다.
A가 방향족 그룹인 경우, A 라디칼과 Ar은 바람직하게는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, 보다 바람직하게는 페닐 또는 5원 헤테로방향족 그룹, 예를 들면, 티오펜 또는 이소옥사졸이고, 이들 라디칼 전부는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 방향족 A 및 Ar 라디칼 상의 치환체는 바람직하게는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, F, Cl, Br 및 O(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소원자로 대체될 수 있다. Ar 및 방향족 A 라디칼 상의 특히 바람직한 치환체는, 각각의 경우, 독립적으로 메틸, Cl 또는 Br이다.
A가 비방향족 그룹인 경우, 바람직하게는 (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C3-C5)사이클로알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, 보다 바람직하게는 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이며, 모든 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 모두는 불소원자로 대체될 수 있다. 비방향족 A 라디칼 상의 치환체는 바람직하게는 (C1-C4)알킬이다.
n, m 및 o는 바람직하게는, 각각의 경우, 독립적으로 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0이다.
R14, R15, R16 및 R17은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소이거나, R14와 R16은 함께 결합을 형성하고, R15 및 R17은 방향족 6원 환, 바람직하게는 벤젠 환 또는 티오펜 환을 형성하며, 방향족 6원 환 및 티오펜 환은 치환되지 않거나, 서로 독립적인 1 내지 4개의 R7 라디칼에 의해 치환될 수 있거나, R14 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R15 및 R17은 포화된 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환을 형성하며, 환은 서로 독립적인 1 내지 6개의 R8 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
항상 화학식 I, III 또는 IV의 화합물에서, A가 방향족 그룹이거나, m이 0이면서, R15와 R17이 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께 방향족 6원 카보 사이클(이 때, 하나 또는 두개의 탄소원자는 질소원자로 대체될 수 있다)을 형성하거나 또는 티오펜 환을 형성하거나, A 및 R15와 R17이, 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께 방향족 환 시스템을 각각 형성한다.
R1, R2, R3 및 R4는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소이거나, R1과 R3은 함께 결합을 형성하고, R2 및 R4는 방향족 6원 환, 바람직하게는 벤젠 환을 형성하며, 방향족 6원 환은 치환되지 않거나, 서로 독립적인 1 내지 4개의 R7 라디칼에 의해 치환될 수 있거나, R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R2 및 R4는 포화된 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환이며, 당해 환은 서로 독립적인 1 내지 6개의 R8 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
R7은 바람직하게는, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, OH 및 O(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다; R7 치환체는 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 Fl, Cl, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OH이다.
R8은 바람직하게는, 각각의 경우, (C1-C4)알킬 및 O(C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
R10, R11, R12 및 R13은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에 틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
염기는 바람직하게는 수성 염기, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 보다 바람직하게는 수성 금속 수산화물 용액, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액이다.
설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)는 치환되지 않거나, 치환된 벤젠- 또는 알킬설포닐 클로라이드로서, R6은 바람직하게는 메틸, 페닐, p-톨릴 또는 중합체 결합된 페닐이다.
중합체 결합된 설포닐 클로라이드는 일반적으로 방향족 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 벤젠설포닐 클로라이드인데, 이는 페닐 라디칼 상에서 중합체성 지지체, 예를 들면, 폴리스티렌, 특히 가교결합된 폴리스티렌에 의해 치환된다. 예를 들면, 노바바이오켐(Novabiochem)사의 설포닐클로라이드 폴리스티렌을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 벤젠 설폰산을 공중합체(스티렌 - 1% DVB) 100 내지 200메쉬에 결합시킨다.
화학식 I의 화합물은 이들의 염 형태로 분리될 수 있다. 이들은 산 또는 염기와 반응시켜 통상의 방법으로 수득한다. 유용한 산 부가염은, 예를 들면, 할로겐화물, 특히 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔-설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤-포스페이트, 말레에이트, 벤조에이트, 옥살레이트 및 마오에이트 및 트리플루오로아세테이트를 포함하고, 활성 성분 제조의 경우, 바람직하게는 생리학 적으로 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 산 그룹을 함유하는 경우, 이들은 염기를 갖는 염(예: 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염) 또는 암모늄염(예: 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노 산을 갖는 염)을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수도 있다.
화학식 I의 화합물이 토토머 또는 토토머 구조의 혼합물로서, 예를 들면, 다음 토토머로서 존재할 수도 있다:
Figure 112005067246846-PCT00006
Figure 112005067246846-PCT00007
Figure 112005067246846-PCT00008
A B C
화학식 I의 화합물이 토토머 형태인 A로 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 이중 결합 이성체로서 또는 이중 결합 이성체성 구조의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure 112005067246846-PCT00009
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 각각 독립적으로 S 또는 R 배열일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 시스/트랜스 이성체, 라세미체 또는 임의의 비의 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
m, n 또는 o이 0인 경우, 각각의 경우, 두 개의 인접한 원자 사이에 직접 결합이 존재한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는, 이들이 치환체를 함유하는 경우 또는 기타 라디칼의 치환체로서 발생하는 경우에서도 마찬가지인데, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(=　2-메틸프로필), 2급-부틸(= 1-메틸프로필) 및 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸)이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸 및 이소프로필이다. 알킬 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 9개의 수소원자는 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서, 예를 들면, 불소, 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에 의해 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는, 이들이 치환체를 함유하는 경우에서도 마찬가지인데, 예를 들면, 플루오로알케닐 라디칼이 있다. 알케닐 라디칼은 불포화될 수 있으며 상이한 위치에서 다중불포화될 수도 있다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, n-프로프-1-에닐, n-프로프-2-에닐, 이소프로프-1-에닐(= 1-메틸에테닐), n-부트-1-에닐, n-부트-2-에닐, n-부트-3-에닐, n-부타-1,3-디에 닐, 이소부트-1-에닐(= 2-메틸프로프-1-에닐), 이소부트-2-에닐(= 2-메틸프로프-2-에닐), 2급-부트-1-에닐(= 1-메틸프로프-1-에닐) 및 펜테닐이다. 바람직한 알케닐 라디칼은 에테닐, n-프로프-1-에닐, n-프로프-2-에닐, n-부트-1-에닐, n-부트-2-에닐, n-펜테닐, n-펜타디에닐, 이소펜테닐, 3급-펜테닐 및 네오펜테닐이다. 알케닐 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 9개의 수소원자는 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알케닐 라디칼은 임의의 위치에서, 예를 들면, 불소, 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에 의해 치환될 수 있다.
알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는, 이들이 치환체를 함유하는 경우에서도 마찬가지인데, 예를 들면, 플루오로알키닐 라디칼이 있다. 알키닐 라디칼은 불포화될 수 있으며 상이한 위치에서 다중불포화될 수도 있다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, n-프로프-1-이닐, n-프로프-2-이닐, n-부트-1-이닐, n-부트-2-이닐, n-부트-3-이닐, n-부타-1,3-디이닐, 2급-부트-2-이닐(= 1-메틸프로프-2-이닐), n-펜티닐, n-펜타디이닐, 이소펜티닐, 3급-펜티닐 및 네오펜티닐이다. 바람직한 알키닐 라디칼은 n-프로프-1-이닐, n-프로프-2-이닐, n-부트-1-이닐 및 n-부트-2-이닐이다. 알키닐 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 7개의 수소원자는 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알키닐 라디칼은 임의의 위치에서, 예를 들면, 불소, 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에 의해 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 바람직한사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 15개의 수소원자는 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서, 예를 들면, 불소, 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에 의해 치환될 수 있다.
사이클로알케닐 라디칼은 상이한 위치에서 불포화될 수 있으며, 다중불포화될 수도 있다. 사이클로알케닐 라디칼의 예는 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다. 바람직한 사이클로알킬렌 라디칼은 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐이다. 사이클로알케닐 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 13개의 수소원자는 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알케닐 라디칼은 임의의 위치에서, 예를 들면, 불소, 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에 의해 치환될 수 있다.
방향족 환 시스템은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 라디칼이거나 하나 또는 두개의 탄소원자가 질소로 대체될 수 있는 방향족 6원 카보사이클이거나 티오펜 환이다.
페닐 라디칼은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 치환되는 경우, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유한다. 일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2위치, 3위치 또는 4위치일 수 있다. 치환되지 않은 페닐은 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치 또는 3,5위치에서 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3,4위치, 2,3,5위치, 2,4,5위치, 2,4,6위치, 2,3,6위치 또는 3,4,5위치일 수 있다. 나프틸 라디칼은 모든 위치, 예를 들면, 1위치 또는 2위치를 통해 결합될 수 있다. 나프틸 라디칼은 마찬가지로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환, 삼치환, 4치환될 수 있다. 나프틸 라디칼이 치환되는 경우, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유한다.
헤테로아릴 라디칼은 1 내지 4개의 환 원자가 산소원자, 황원자 또는 질소원자인, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 질소원자, 하나 또는 두개의 산소원자, 하나 또는 두개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자의 배합물인 방향족 환 화합물이다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클 또는 비사이클이다. 헤테로아릴 라디칼은 모든 위치, 예를 들면, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치, 7위치 또는 8위치를 통해 결합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
유용한 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들면,
Figure 112005067246846-PCT00010
를 포함한다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭 방향족 환 화합물이거나, 5원 헤테로아릴 라디칼, 예를 들면, 티오펜 및 이소옥사졸이 특히 바람직하다.
그룹, 치환체 또는 변수가 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 화합물에서 하나 이상 존재할 수 있는 경우, 이들은 모드 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같고, 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은, 화학식 IV의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법(반응식 3)을 추가로 제공한다.
화학식 I
Figure 112005067246846-PCT00011
Figure 112005067246846-PCT00012
위의 화학식 I 및 반응식 3에서,
A, X, o, m, R6 및 R10 내지 R17은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기한 반응에 대한 모든 정의와 설명은 이러한 공정에 상응하게 적용된다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 화학식 IVa의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)를 사용하여 화학식 Ia의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조방법(반응식 4)을 제공한다.
화학식 Ia
Figure 112005067246846-PCT00013
Figure 112005067246846-PCT00014
위의 화학식 Ia 및 반응식 4ㅂ에서,
Ar, X, n, R1 내지 R4 및 R6은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기한 반응에 대한 모든 정의와 설명은 이러한 공정에 상응하게 적용된다.
본 발명에 따르는 공정으로 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 활성이 있는 약제학적 성분(예: 클로니딘 및 이의 동족체)을 제조하기 위한 유용한 중간체이거나, 이 자체가 활성이 있는 약제학적 성분이다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/101984호 및 국제 공개공보 제WO 03/053434호에는 본원에 기재되어 있는 공정으로 제조될 수 있으며, 예를 들면, 호흡 질환 및 코골이 치료용, 및 호흡 반사 개선용, 또는 허혈성 및/또는 재관류 현상에 의해 유발되는 만성 또는 급성 질환 치료용 반응 NHE 개시제, 특히 NHE3 개시제로서 적합한 화합물이 기재되어 있다.
실험에 대한 기술 및 예는 다음과 같다:
약어:
abs. 무수
ESI 전자분무 이온화
rt 체류 시간
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
아래에 기재된 체류 시간(rt)은 다음 장치를 사용한 LC-MS 측정과 관련된다:
분석 방법:
방법 A:
정지상: 머크 푸로스퍼(Merck Purospher)(5㎛) 2 ×55mm
이동상: 95% H2O(0.05% TFA) →95% 아세토니트릴,
3분; →95% 아세토니트릴, 1.5분; 0.5ml/분.
방법 B:
정지상: 머크 푸로스퍼(3㎛) 2 ×55mm
이동상: 95% H2O(0.08% HCOOH) → 95% 아세토니트릴
(0.1% HCOOH), 5분; → 95% 아세토니트릴
(0.1% HCOOH), 2분; →95% H2O(0.1% HCOOH), 1분; 0.45ml/분.
방법 C:
정지상: YMC 제이스 스피어러(J'sphere) H80(4㎛) 2.1 ×20mm
이동상: 96%　H20(0.05% TFA) →95% 아세토니트릴,
2분; →95% 아세토니트릴, 0.4분; 1ml/분.
방법 D:
정지상 YMC 제이스 스피어러 H80(4㎛) 2.1 ×20mm
이동상: 95% H20(0.05% TFA) →95% 아세토니트릴,
2.3분; →95% 아세토니트릴, 1분; 1ml/분.
예비 HPLC는 다음 조건하에 수행하였다:
정지상: 머크 푸로스퍼 RP18(10㎛) 250 ×25mm
이동상: 90% H2O(0.05% TFA) →90% 아세토니트릴, 40분; 25ml/분
실시예 1: 이미다졸리딘-2-일리덴페닐아민, 트리플루오로아세트산염
Figure 112005067246846-PCT00015
a) 1-(2-아미노에틸)-3-페닐티오우레아
무수 THF(6㎖) 중의 페닐 이소티오시아네이트(500mg) 용액을 아르곤하에 20분에 걸쳐 무수 THF(6㎖) 중의 에틸렌디아민(5.56g) 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 10% HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 수성 상을 탄산칼륨으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 이후, 톨루엔을 사용한 동시증발을 2회 수행하였다. 목적하는 생성물 650mg이 잔류한다.
LC-MS rt(A): 1.96분
MS(ESI+): 196.2
b) 이미다졸리딘-2-일리덴페닐아민, 트리플루오로아세트산염
1-(2-아미노에틸)-3-페닐티오우레아(50mg)를 아르곤하에 THF(1.5ml)에 용해시키고, 물(0.6㎖) 중의 수산화나트륨 용액(25.6mg)과 혼합한 다음, THF 중의 p- 톨루엔설포닐 클로라이드(53.7mg) 용액을 5분 안에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르로 6회 추출하였다. 이후, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합한 다음, 아세토니트릴을 제거하고, 동결건조시켰다. 동결건조시킨 후에, 목적하는 생성물 20mg을 수득하였다.
LC-MS rt(A): 1.72분
MS (ESI+): 162.2
실시예 2: [1,3]옥사지난-2-일리덴페닐아민
Figure 112005067246846-PCT00016
a) 1-(3-하이드록시프로필)-3-페닐티오우레아
무수 THF(2㎖) 중의 페닐 이소티오시아네이트(200mg) 용액을 아르곤하에 교반하면서 무수 THF(2㎖) 중의 3-아미노-1-프로판올(114.5mg) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 수성 HCl에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 이후, 수성 상을 탄산칼륨으로 염기성화시킨 다음, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합한 다음, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하였 다. 용매를 제거한 후에, 목적하는 생성물 114mg을 수득하였다.
LC-MS rt(B): 1.99분
MS (ESI+): 211.20
b) [1,3]옥사지난-2-일리덴페닐아민
수산화나트륨(23.8mg) 및 물(0.6㎖) 용액을 아르곤하에 교반하면서 첨가하고, 1-(3-하이드록시프로필)-3-페닐티오우레아(50mg) 및 THF(1.5㎖) 용액에 적가하였다. 이후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(49.9mg) 및 THF(0.5㎖) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 실리카 겔(초기에 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올, 말기에 100:1 메탄올/포화된 암모니아 용액)을 사용하여 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 27.4mg을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.35-7.18 (4H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 4.29 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.96 (2H, q)
실시예 3: (2,6-디클로로페닐)(옥타하이드로벤즈이미다졸-2-일리덴)아민
Figure 112005067246846-PCT00017
a) 1-(2-아미노사이클로헥실)-3-(2,6-디클로로페닐)티오우레아
1,3-디클로로-2-이소티오시아네이토벤젠(100mg) 및 무수 THF(3㎖) 용액을 30분에 걸쳐 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(139.9mg) 및 무수 THF(3㎖) 용액에 서서히 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 추가의 90분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 이후, 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 목적하는 생성물 128mg을 수득하였다.
LC-MS rt(B): 1.88분
MS (ESI+): 318.20
b): (2,6-디클로로페닐)(옥타하이드로벤조이미다졸-2-일리덴)아민
수산화나트륨 용액(15.7mg) 및 물(0.6㎖) 용액을 아르곤하에 1-(2-아미노사이클로헥실)-3-(2,6-디클로로페닐)-티오우레아(50mg) 및 THF(1.5㎖) 용액에 첨가하였다. 이후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(32.9mg) 및 THF(0.5㎖) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 60분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 목적하는 생성물 44mg을 수득하였다.
LC-MS rt(B): 1.95분
MS (ESI+): 284.20
실시예 4: (5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)(4-메틸티오펜-3-일)아민 하이드로클로라이드
Figure 112005067246846-PCT00018
a) 1-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-(4-메틸티오펜-3-일)티오우레아 및 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-3-(4-메틸티오펜-3-일)티오우레아
4-플루오로-o-페닐렌디아민(1.5g)을 무수 THF(25㎖)에 용해시키고, 무수 THF(25㎖)에 용해되어 있는 3-이소티오시아네이토-4-메틸티오펜(1.8g)에 교반하면서 적가하였다. 첨가의 완결시에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 약간의 3-이소티오시아네이토-4-메틸티오펜을 첨가하고, 추가의 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 밤새 방치시킨 후에, THF를 제거하고, 잔사를 에탄올에 용해시킨 다음, 탄소를 첨가하고, 혼합물을 가열 비등시켜 고온 여과하였다. 냉각시킨 후에, 목적하는 생성물 1.8g을 에테르로 여과하여 침전시켰다.
b) (5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-(4-메틸티오펜-3-일)아민 하이드로클로라이드
1-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-(4-메틸티오펜-3-일)-티오우레아와 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-3-(4-메틸티오펜-3-일)티오우레아(1.75g)와의 혼합물을 THF(50㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.622g) 및 물(15㎖) 용액과 혼합한다. 5분 내에, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.304g) 및 THF(10㎖) 용액을 적가하였다. 첨가의 완결시에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어놓고, 수성 상을 3회 추출하였다. 합한 에테르 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 건조시킨 후에, 목적하는 생성물 750mg을 수득하였다.
LC-MS rt(B): 1.48분
MS (ESI+): 248.11
시판중이거나 공지된 출발 물질로부터 출발하여, 위의 실시예들에서와 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005067246846-PCT00019
Figure 112005067246846-PCT00020
Figure 112005067246846-PCT00021
Figure 112005067246846-PCT00022
실시예 29: (2,6-디클로로페닐)이미다졸리딘-2-일리덴 아민
Figure 112005067246846-PCT00023
a) 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로페닐)티오우레아
2,6-디클로로페닐 이소티오시아네이트(500mg) 및 THF(5㎖) 용액을 아르곤하에 20분 내에 에틸렌디아민(3.68g)과 무수 THF(4㎖) 용액에 적가하였다. 추가의 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 10% HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 포화 탄산칼륨 용액을 사용하여 염기로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 톨루엔을 사용하여 동시증발시켰다. 고진공하게 건조시킨 후에, 목적하는 생성물을 백색 고체(532mg)로서 수득하였다.
LC-MS rt(C): 0.719분
MS (ESI+): 264.0
b) (2,6-디클로로페닐)이미다졸리딘-2-일리덴 아민
1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로페닐)티오우레아(200mg)를 아르곤하에 THF(4㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(102　mg)을 물(2㎖) 속에서 혼합한 다음, THF(4㎖) 중의 폴리스티렌 결합된 톨루엔설포닐 클로라이드(457mg, 2.9mmol/g) 슬러리를 5분 내에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 추가의 폴리스티렌 결합된 톨루엔설포닐 클로라이드(THF 2ml 중의 65mg)를 첨가한 다음, 추가의 한 시간 후에, 추가의 산 클로라이드(THF 2ml 중의 124mg)를 첨가하였다. 밤새 방치시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄에서 2회 슬러리화한 다음, 합한 상을 농축 건조시켰다. 잔사를 물/디클로로메탄에 용해시키고, 상을 분리한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매을 감압하에 제거한 다음, 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 104mg을 수득하였다.
LC-MS rt(C): 0.65분
MS (ESI+): 230.1
실시예 29와 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
Figure 112005067246846-PCT00024

Claims (9)

  1. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 이소티오시아네이트를 화학식 III의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IV의 티오우레아를 수득하는 단계(a) 및
    화학식 IV의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112005067246846-PCT00025
    위의 화학식 I에서,
    X는 황, 산소 또는 NR5[여기서, R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다]이고,
    m 및 o는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    A는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴[이들 모두는 1 내지 5개의 R11 라디칼로 치환될 수 있고, R11은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다]이거 나, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C4-C8)사이클로알케닐(여기서, 이들 라디칼은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, F 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이거나,
    R14와 R16은 함께 결합을 형성하며,
    R15 및 R17은, 이들이 결합되어 있는 두 개의 탄소원자와 함께, 하나 또는 두 개의 탄소원자가 질소원자로 대체될 수 있는 방향족 6원 카보사이클을 형성하거나 또는 티오펜 환을 형성하거나[여기서, 방향족 6원 카보사이클 및 티오펜 환은 1 내기 4개의 R7 라디칼에 의해 치환될 수 있고, R7은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, O(C1-C4)-알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다],
    R14 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
    R15와 R17은, 이들이 결합되어 있는 두개의 탄소원자와 함께, 각각의 경우, 하나 또는 두개의 탄소원자가 독립적으로 O, S, NH 또는 N(C1-C4)알킬로 대체될 수 있으며, 1 내지 6개의 R8 라디칼[여기서, R8은, 각각의 경우, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬 및 COO(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다]에 의해 치환될 수 있는 5 내지 8원 포화 카보사이클이며,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, F 또는 (C1-C4)알킬(여기서, 알킬 라디칼의 수소원자들 중의 일부 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있다)이고,
    A가 또는 m이 0인 경우 R15와 R17이 함께 형성한 환이 방향족 환 시스템이거나, A 및 R15와 R17이 함께 형성한 환 둘 다가 방향족 환 시스템이고,
    화학식 I에서, A가 치환되지 않은 페닐 또는 (C1-C4)알킬이고, X가 산소이며, R14 및 R15가 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 벤질이고, R16 및 R17이 각각 수소이며, m 및 o가 각각 0인 화합물은 제외된다.
    반응식 1
    Figure 112005067246846-PCT00026
    위의 반응식 1에서,
    A, X, n, m 및 R10 내지 R17은 각각 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
    R6은 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 또는 치환되지 않거나 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl, Br 또는 중합체 지지체로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응이 1용기 반응(one-pot reaction)으로서 수행되는, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(a) 및 단계(b)가 각각 독립적으로 연속적으로 또는 뱃치식으로 수행되는, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 산소 또는 NR5인, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NR5인,화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 각각 제1항에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 이소옥사졸릴인, 화학식 I의 헤테로사 이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐 또는 p-메틸페닐인, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에 사용된 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인, 화학식 I의 헤테로사이클, 및 이의 토토머 및 염의 제조방법.
  9. 다음 반응식 3에서와 같이 화학식 IV의 티오우레아를 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드(R6SO2Cl)를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    반응식 3
    Figure 112005067246846-PCT00027
    화학식 I
    Figure 112005067246846-PCT00028
    위의 반응식 3 및 화학식 I에서,
    A, X, o, m, R6 및 R10 내지 R17은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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