CN110483470B - 一种制备盐酸兰地洛尔的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，更为具体地说是涉及一种制备兰地洛尔及式8化合物的改良方法。即由通式7化合物与AH(有机胺)反应制得式8化合物。本发明还涉及通式7化合物。

Description

一种制备盐酸兰地洛尔的方法
技术领域
本发明具体的涉及一种制备盐酸兰地洛尔的方法。
背景技术
盐酸兰地洛尔(Landiolol hydrochloride)为选择性β1-受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1-受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。动物实验表明其β1-受体阻断活性是艾司洛尔(Esmolol)的9倍，其心脏选择性是艾司洛尔的8倍。该药于2002年由小野制药在日本首次上市，用于手术时心律失常的紧急处置。其半衰期极短、起效快，若出现副作用，减少或停药之后副作用可快速解除。
Figure BSA0000188387570000011
盐酸兰地洛尔
文献(Chem.Pharm.Bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(JP)；EP0397031；CN101012217A)报道了几种制备盐酸兰地洛尔的方法，均为化合物6a与化合物9反应。
Figure BSA0000188387570000012
然而化合物10制备比较繁琐，后处理困难，而且大都使用毒性较大的氯甲酸苯酯或者羰基二咪唑。
本发明描述了一种制备盐酸兰地洛尔及其类似化合物的改良方法。通过改用新的物料，明显更为有效地合成了盐酸兰地洛尔。
发明内容
本发明公开了一种制备式8化合物的方法：
Figure BSA0000188387570000021
化合物6参照文献(Chem.Pharm.Bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(JP)；EP0397031；CN101012217A)方法制备。
化合物3通常是以其盐的形式存在，参照通用方法如下式制备：
Figure BSA0000188387570000022
其中：R1基团表示C1-C6取代的烷氧基、
Figure BSA0000188387570000031
优选甲氧基、
Figure BSA0000188387570000032
A基团表示C1～6取代的伯氨基、C1～6取代的仲氨基、C2-5的环氨基、C2-4的环杂氨基、取代或未取代的芳氨基，优选异丙氨基、叔丁氨基、哌啶基、吗啉基。
步骤1：
Figure BSA0000188387570000033
将式6化合物与化合物3(优选盐酸盐、三氟乙酸盐)在选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷和三氯甲烷的溶剂(优选四氢呋喃、乙腈)中，加入有机叔胺(优选三乙胺、二异丙基乙胺)或无机碱(优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾)进行反应，反应温度为-10～100℃，优选10～30℃。
反应结束，加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水洗涤，收集有机层，浓缩，再加入溶剂(优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷)搅拌，固液分离，干燥，得到式7化合物。
步骤2：
Figure BSA0000188387570000034
将式7化合物与有机胺(AH)在无溶剂或在不与式7化合物反应的溶剂(优选甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷，更优选四氢呋喃、乙腈)中进行，反应温度为-10～100℃，优选10～40℃。
反应结束后加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得到式8化合物。
步骤3：
式8化合物可在步骤3中转化为盐酸盐，类似现有技术将8与HCl反应。
Figure BSA0000188387570000041
本发明另一方面涉及上述方法的新的中间体产物。其包括式7化合物：
Figure BSA0000188387570000042
R1基团为C1-C6取代的烷氧基、
Figure BSA0000188387570000043
优选甲氧基、
Figure BSA0000188387570000044
使用式7化合物用于研究制备符合药学用途的盐酸兰地洛尔及其药物组合物。
具体实施方式
实施例
实施例1
①式7a化合物的制备
Figure BSA0000188387570000045
将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的盐酸盐(5.46g，44.59mmol)、加入到乙腈(20mL)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100mL)，用纯化水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.68g化合物7a，收率85.0％。HPLC纯度99.4％。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，ppm)δ：1.36(s，3H，-CH3)、1.42(s，3H，-CH3)、2.62(t，J＝7.5Hz，2H，-CH2-)、2.89(t，J＝7.4Hz，2H，-CH2-)、3.38(m，2H，-CH2-)、3.44(t，J＝7.7Hz，2H，-CH2-)、3.54(m，2H，-CH2-)、3.68(t，J＝7.1Hz，1H，CH2)、3.8～4.4(br，1H，-OH)、3.93(t，J＝7.6Hz，1H，-CH2-)、3.97(t，J＝7.5Hz，1H，-CH2-)、4.03(t，J＝7.4Hz，1H，-CH2-)、4.08(m，1H，-CH2-)、4.13(m，1H，-CH2-)、4.15(m，1H，-CH-)、4.27(m，1H，-CH-)、4.8～5.8(br，1H，-NH)、6.83(d，J＝8.1Hz，2H，Ph-H)、7.10(d，J＝8.1Hz，2H，Ph-H)。13C NMR(DMSO-d6，δ)：25.330(CH3)、26.629(CH3)、29.957(CH2)、35.837(CH2)、38.724(CH2)、47.382(CH2)、47.765(CH2)、64.655(CH2)、66.281(CH2)、69.365(CH2)、69.365(CH)、73.532(CH)、109.756(C)、114.580(CH)、129.265(CH)、132.898(CH)、157.013(CH)、164.178(CH)、172.589(CH)。
HR-MS Calcd for C16H19N3O5：422.2053，Found：422.2059。
②式7a化合物的制备
将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(8.92g，44.59mmol)、加入到乙腈(20mL)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100mL)，用纯化水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.83g化合物7a，收率86.2％。
③将化合物6a(1g，2.973mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(0.89g，4.459mmol)、加入到四氢呋喃(2mL)中，再加入三乙胺(0.45g，4.459mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(10mL)，用纯化水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(10mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到1.03g化合物7a，收率82.0％。
④式8a化合物的制备
Figure BSA0000188387570000051
将化合物7a(10g，23.67mmol)、吗啉(3.10g，35.5mmol)、二氯甲烷(50mL)加入到反应瓶中，于15～25℃反应15～20h，反应结束，用纯化水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35℃以下减压浓缩至干，得到11.81g化合物8a，收率97.9％，HPLC纯度99.6％。
⑤式8a化合物的制备
将化合物7a(10g，23.67mmol)、吗啉(3.10g，35.5mmol)、乙腈(10mL)加入到反应瓶中，于15～25℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100mL)，用纯化水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35℃以下减压浓缩至干，得到11.92g化合物8a，收率98.8％。
⑥盐酸兰地洛尔的制备
Figure BSA0000188387570000061
将兰地洛尔(10g，19.62mmol)、乙酸乙酯100mL加入到反应瓶中，冰水浴降温至5℃以下，控温10℃以下滴加15～18％的HCl-乙酸乙酯溶液4.63g，逐渐有大量固体析出，滴毕，10℃以下搅拌2h，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥得白色固体10.28g，收率95.9％，HPLC纯度99.85％。
实施例2
①式7b化合物的制备
Figure BSA0000188387570000062
同实施例1化合物7a的制备，投入化合物6b(10g，42.32mmol)，得到11.88g化合物7b，收率87.1％。HR-MS Calcd for C16H22N2O5：322.1529，Found：322.1522。
②式8b化合物的制备
Figure BSA0000188387570000071
同实施例1化合物8a的制备，投入化合物7b(10g，31.02mmol)，得到12.17g化合物8b，收率95.8％。HR-MS Calcd for C20H31N3O6：409.2213，Found：409.2215。
实施例3
式8c化合物的制备
Figure BSA0000188387570000072
同实施例1化合物8a的制备，投入化合物7b(10g，31.02mmol)，得到11.12g化合物8c，收率94.0％。HR-MS Calcd for C19H31N3O5：381.2264，Found：381.2260。

Claims (6)

1.一种制备式8a化合物的方法：
Figure FSB0000199929070000011
其特征在于将式7a化合物与吗啉反应，
Figure FSB0000199929070000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式7a化合物由式6a化合物与化合物3反应制得，
Figure FSB0000199929070000013
3.根据权利要求1的方法，其中7a化合物与吗啉在一种选自四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷的溶剂中进行。
4.一种制备盐酸兰地洛尔的方法，其包括权利要求1-3中任一项的方法，其还包括将所述8a化合物与氯化氢反应形成盐酸兰地洛尔：
Figure FSB0000199929070000014
5.7a化合物
Figure FSB0000199929070000021
6.权利要求5所述的7a化合物在研究制备符合药学用途的盐酸兰地洛尔及其药物组合物的应用。
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