KR19990036165A - 2-옥사졸리디논 유도체의 단일 포트 합성 - Google Patents

2-옥사졸리디논 유도체의 단일 포트 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 화학식(III)의 카바메이트를 형성하는 단계; b) 화학식(III)의 화합물을 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계; c) 화학식(VI)의 화합물에서 메틸 에테르 그룹을 환원시켜 화학식(V)의 화합물을 생성하는 단계; d)화학식(V)의 화합물의 고리 형성에 의해 화학식(VI)의 화합물을 생성하는 단계; e) 화학식(VI)의 화합물로부터 디아조늄 염을 형성시킨 후 이를 환원시켜 화학식(VII)의 화합물을 생성하는 단계; f) 화학식(VII)의 화합물의 피셔 반응으로 (S)-4-{[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논을 생성하는 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-(2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

2-옥사졸리디논 유도체의 단일 포트 합성
선택적인 5-HT1-유사 수용체 작용 물질은 유용한 치료제로 알려져 있다. 5-HT1-유사 수용체는 혈관 수축을 매개하며, 따라서 경동맥 혈관 베드내의 혈류를 변형시킨다. 유럽 특허 명세서 0313397은 경동맥 혈관 베드내의 혈관 수축이 나타나는 증상(예, 편두통, 경동맥 맥관 구조의 과다한 팽창과 관련된 증상)의 치료 및 예방에 유효한 특정 5-HT1-유사 수용체 작용 물질의 부류를 개시하고 있다.
국제 특허 명세서 WO91/18897은 예외적인 "5-HT1-유사" 수용체 작용현상 및 경구 투여후 우수한 흡수력을 갖는 화합물의 추가의 부류를 개시하고 있다. 이들 특성으로 인하여 WO91/18897에 개시된 화합물은 특정 의약품 응용; 편두통, 군발성 두통 및 혈관 질환(이후 총괄적으로 "편두통"이라 칭함)과 관련된 두통의 예방 및 치료에 특히 유용하다. WO91/18897에 개시된 특히 바람직한 화합물은 (S)-4-{[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논으로도 알려져 있는 (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일-메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민이며, 화학식 (I)로 나타낼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 (S) 또는 (R) 거울상 이성체로 존재할 수 있으며, WO91/18897에 명확하게 예시되어 있다. 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 다수의 가능 경로는 WO91/18897에 제안되어 있다.
본 발명은 편두통의 치료 및 예방을 위해 유용한 치환된 인돌 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5HT1-유사 수용체 작용 물질 (S)-4-{[3-(2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하며, 이는 편두통의 치료에 효과적인 것으로 알려져있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 신규의 공정이 개발되어 왔다. 이 공정은 단일 포트 과정을 사용하여 거대 규모에서 고 수율로, 순수한 형태의 최종 생성물을 제조할 수 있으므로, 시간-소비 및 고비용의 중간물 분리에 대한 요구를 피할 수 있다는 점에서 WO91/18897에 개시된 과정보다 유리하다. 신규의 과정은 또한 포스겐과 같은 시약 또는 염화 주석과 같은 환경학적으로 유해한 시약에 대한 요구를 피할 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에서, a) 내지 f) 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-[2(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조 방법을 제시하고 있다:
a)탄산 나트륨 또는 탄산 수소 나트륨 및 n-부틸 클로로포르메이트를 첨가하고 반응시키므로서 화학식 (II)의 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 카바메이트를 형성하여, 화학식 (III)으로 나타나는 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트를 생성하는 단계;
b) 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 화학식 (IV)의 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노 페닐알라니네이트를 생성하는 단계;
c) 화학식 (IV)의 화합물에서 메틸 에스테르 그룹 -CO2CH3을 환원시켜 화학식 (V)의 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올을 생성하는 단계;
d) 화학식 (V)의 화합물의 고리 형성에 의해 화학식 (VI)의 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 생성하는 단계;
e) 화학식 (VI)의 화합물의 디아조늄 염의 제조 후에 이를 환원시켜 화학식 (VII)의 히드라진 (S)-4-(4-히드라지노벤질)-2-옥사졸리디논 히드로클로라이드를 생성하는 단계;
f) 화학식(VII)의 화합물의 피셔 반응으로 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계.
단일 포트 과정을 사용하여 a) 내지 f)의 하나 이상의 단계를 수행하는 것이 적절하다. 단일 포트 과정으로 단계 a) 내지 d) 를 수행하고 이어 화학식 (VI)의 화합물을 분리시킨 후, 단계 e) 및 f)를 위한 제 2의 단일 포트 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
단계 a)는 통상적으로 용매(예, 수성 에틸 아세테이트 또는 디옥산)의 존재하에 수행한다. 수성 에틸 아세테이트가 바람직하다. 탄산 나트륨이 탄산 수소 나트륨보다 더 선호되며, n-부틸 클로로포르메이트 이전에 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 비-극단 온도, 적당하게는 5-60℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 반응은 15-35℃에서 수행한다. 특히 바람직한 일양태에서, 탄산 나트륨은 약 20℃의 온도에서 첨가하며 N-부틸 클로로포르메이트는 약 30℃의 온도에서 첨가한다.
환원 단계 b)는 통상적으로 유기 용매(예, 에틸 아세테이트 또는 에탄올)의 존재하에 수행한다. 단계 a)로부터 생성되는 화학식 (III)의 화합물의 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 단일 포트 과정에 의해 단계 b)를 수행하는 것이 바람직하다. 단계 b)는 바람직하게는 팔라듐 목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가에 의해 수행되는 것이 적절하다. 반응은 실온, 정상적인 대기압의 수소를 사용하여 질소의 대기하에 수행한다. 수소 첨가는 상승된 온도(예, 30 내지 50℃)에서 수소 약 20psia에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 (IV)의 화합물의 생성 에틸 아세테이트 용액은 단계 c)에서 단일 포트 과정의 일부분으로서 직접적으로 사용될 수 있는 부탄올 용액으로 전환시키는 것이 바람직하다. 상기 전환은 통상적으로 에틸 아세테이트 용액을 부분적 증류시킨 후, 부탄올을 첨가하고 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 분별시켜 수행한다.
단계 c)의 메틸 에스터 환원은 통상적으로 용매(예, SVM 또는 n-부탄올)의 존재하에 수행한다. 단계 c)는 화학식 (IV)의 화합물의 에틸-아세테이트 용액으로부터 n-부탄올 용액을 제조한 후 n-부탄올 용액을 직접 환원시켜 단일 포트 과정의 일부분으로서 수행하는 것이 바람직하다. 환원은 나트륨 보로히드리드를 사용하여 실시하고 통상적으로 비-극단 온도, 적절하게는 20-40℃에서 수행한다. 환원은 2개의 상에서 수행하는 것이 바람직하다: 제 1 상은 질소하의 약 25℃의 온도에서 수행하며; 제 2 상은 약 30℃의 온도에서 수행한다. 이어서, 화학식 (V)의 화합물의 생성 n-부탄올 용액은 염산 및 암모니아를 사용하여 건조시킬 수 있다. 건조 n-부탄올 용액은 단일 포트 과정의 일부분으로서 단계 d)에서 직접 사용할 수 있다.
단계 d)는 화학식 (V)의 화합물의 건조 용액(예, 건조 부탄올 용액)에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 건조 부탄올 용액은 단계 c)에 의해 생성된 n-부탄올 용액을 건조시키므로서 제조하는 것이 유리하다. 건조 n-부탄올 용액은 고리 형성 반응을 수행하기 전에 목탄을 사용하여 탈색시키는 것이 바람직하다. 통상적으로 고리 형성은 적절하게 알코올성 용매(예, 메탄올)내에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 실시할 수 있다. 가장 바람직하게는, 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30% 용액을 사용하여 고리 형성을 수행한다. 반응은 50 내지 120℃의 적당하게 상승된 온도에서 수행된다. 약 85℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 화학식 (VI)의 생성 화합물을 분리한다. 상기 분리는 표준 원심분리, 여과 및 건조 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 e)는 화학식 (VI)의 분리된 화합물에서 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어 공지된 원심분리, 여과 및 건조 기술을 사용하여 분리시킬 수 있다. 디아조늄 염 형성은 감소된 온도에서, 바람직하게는 진한 염산의 존재하에, 수성 아질산 나트륨 용액을 사용하여 수행할 수 있다. 염 형성은 감소된 온도(예, 0-5℃)에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어서 환원제로서 아황산 나트륨을 사용하여 디아조늄 염 용액에서 히드라진 형성을 수행한다. 아황산 나트륨은 수성 용액 형태가 적절하다. 반응은 2개의 상에서 수행되는 것이 유리하다: 제 1의 상에서는 아황산 나트륨을 첨가하고; 제 2의 상에서는 염산을 첨가한다. 제 1의 상은 10℃ 미만의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 제 2의 상은 상승된 온도(예 55-60℃)에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 e)로부터의 화학식 (VII)의 화합물의 용액은 단일 포트 과정으로서 단계 f)에서 직접 사용하는 것이 바람직하다. 단계 f)는 피셔 반응이다. 최종 생성물의 순도를 최대화하기 위해서 상대적으로 고 희석에서 상기 반응을 수행하는 것이 유리하다. 따라서, 단계 e)로부터의 용액은 물로 희석하는 것이 바람직하다. 이어서, 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 적절하게 질소하에서 첨가하므로서 피셔 반응을 수행한다. 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 첨가하는 경우, 희석된 용액은 상승된 온도에서 존재하는 것이 바람직하다. 적절한 온도는 75℃ 내지 105℃의 범위이며, 약 90℃가 바람직하다. 환류하에 반응을 진행하는 것이 바람직하다.
반응이 완결되면, 화학식 (I)의 화합물은 표준 기술을 사용하여 추출할 수 있다. 환류된 반응 생성물을 냉각하고 수산화 나트륨을 사용하여 약 pH 7로 조정하는 것이 적절하다. 이어서, pH 조정된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층은 수산화 나트륨을 사용하여 약 pH 10으로 조정한다. 이어서, 생성물을 약 50℃에서 추출한 후 표준 탈색, 여과, 증류, 원심분리 및 건조 기술을 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 특히 바람직한 반응 계획은 하기 반응식 1과 같다.
본 발명의 제 2 양태에서, a) 내지 d) 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논의 정제 방법을 제공한다:
a) 에틸 아세테이트 중의 에탄올 환류 혼합물에서 미정제 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 용해시키고 고온 용액을 여과시키는 단계;
b) 여과된 용액을 약 5℃의 온도로 서서히 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)로부터의 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시키는 단계; 및
d) 아세톤으로 처리하여 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하는 단계.
환류 혼합물은 에틸 아세테이트 중 10% 에탄올인 것이 바람직하다. 고온 용액은 여과 보조제를 사용하는 여과 전에 탈색화 목탄을 사용하여 적절하게 탈색시킨다.
단계 b)의 냉각 여과된 용액은 원심 분리하기 전에 지속된 기간 동안, 바람직하게는 약 18 시간 동안 적절히 교반한다.
단계 c)의 건조 단계는 진공하에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성물은 상승된 비-극단 온도(예, 40-60℃), 바람직하게는 약 50℃에서 건조시키는 것이 적절하다.
단계 c)의 건조된 고체 생성물은 통상적으로 비-극단 온도, 바람직하게는 15-30℃(예, 실온)에서 물중 20% 아세톤 혼합물로 처리한다. 이어서, 생성 현탁액을 비-극단의 감소된 온도, 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 냉각시키고 교반한다. 이어서, 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하며 바람직하게는 진공하의 약 45℃ 온도에서 건조시킨다.
결과 생성물은 고순도의 비-용매화된 고체이다.
본 발명의 제 3 양태에서, 본 발명은 비-용매화된, 순수 (S)-4-{[3-(디메틸아미노 에틸)-1H-인돌-5-일]-메틸]}-2-옥사졸리디논을 제공한다.
추가의 일양태에서, 본 발명은 전술한 바와 같이 화학식 (III), (IV), (V) 및 (VI)을 제공한다.
추가의 일양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (III), (IV), (V) 및 (VI)을 제공한다:
화합물(III): 본 발명의 제 1 양태의 공정 단계 a) 및 바람직하게는 p3에 기술된 화합물;
화합물(IV): 본 발명의 제 1 양태의 공정 단계 b) 및 바람직하게는 p3에 기술된 화합물;
화합물(V): 본 발명의 제 1 양태의 공정 단계 c) 및 바람직하게는 p4에 기술된 화합물;
화합물(VI): 본 발명의 제 1 양태의 공정 단계 d) 및 바람직하게는 p4에 기술된 화합물;
본 발명은 하기의 실시예에 의해서 추가로 기술할 것이다.
실시예 1
대량으로 (S)-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 제조하기 위한 공정
단계 1; 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드의 제조
재료 양 몰
4-니트로-(L)-페닐알라닌 100.0kg 475.8
메탄올 599.0ℓ
염화 수소 45.3kg 1241.6
메탄올(세척) 66.8ℓ
과정
25℃ 미만의 온도를 유지하면서, 염화 수소 기체를 메탄올을 함유하는 반응조내로 통과시켜 염화수소의 메탄올 용액을 제조한다. 반응조에 4-니트로-(L)-페닐알라닌을 장입하고 약 1 시간 동안 환류시킨다. 약 0℃로 냉각시키고 생성물을 원심분리한다(메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드). 생성물을 메탄올로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켰다.
단계 2: 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 제조
재료 양 몰
메틸-4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 45.0kg 172.7
탄산 나트륨 20.1kg 189.6
n-부틸 클로로포르메이트 24.0kg 175.8
에틸 아세테이트 248.0kg
물(탈광화된) 100.0kg
물(세척) 50.0kg
과정
탈광화된 물, 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드, 탄산 나트륨 및 에틸 아세테이트를 반응조에 장입시키고, 내용물을 교반하면서 약 20℃로 냉각시킨다. 약 30℃의 온도를 유지하면서 n-부틸 클로로포르메이트를 반응 혼합물에 첨가하고 약 30분 동안 교반한다. 수성층을 분리하고, 물과 함께 에틸 아세테이트 용액으로 세척한다. 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액은 다음 단계에서 직접 사용된다.
단계 3: 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 제조
재료 양 몰
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트 56.0kg 172.7
에틸 아세테이트 252.0kg
5% 팔라듐 목탄(55% 습윤) 5.0kg
에틸 아세테이트(여과 세척) 18.0kg
탄산 나트륨 12.5kg
물(탈광화된) 100.0kg
여과 보조제 3.5kg
수소 필요량
부탄올 247.1kg
과정
5% 팔라듐 목탄 촉매, 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액을 반응조에 장입시키고 30℃ 내지 50℃의 온도를 유지하면서 수소 약 20psi에서 수소 첨가한다. 완결시, 여과 보조제를 통해 촉매를 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 탄산 나트륨 용액으로 에틸 아세테이트 용액을 세척한다. 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액을 부분적으로 증류하고, 부탄올을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 제거하기 위해서 혼합물을 분별증류한다. 부탄올 용액은 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 4: (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올의 제조
재료 양 몰
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트 50.8kg 172.8
n-부탄올 305ℓ
나트륨 보로히드리드(총) 6.5kg 172.8
진한 염산 20.2ℓ 300
물(탈광화된-산 희석용) 20.2kg
물(탈광화된) 150.0kg
진한 암모니아 용액(d=0.88) 14.6ℓ
과정
반응조에 단계 3으로부터 수득한 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 부탄올 용액을 장입시키고, n-부탄올을 이용하여 필요한 용적으로 희석한다. 반응조 내용물을 약 25℃로 냉각시킨다. 질소 대기하에서 반응 온도를 약 25℃로 유지하면서 나트륨 보로히드리드 양의 1/2을 첨가한다. 이어서, 3시간 동안 교반하고 나트륨 보로히드리드의 남은 1/2을 첨가한다. 5시간 동안 혼합물을 교반하고 35℃로 가온한다. 이 후 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 교반하고 약 30℃의 온도를 유지하면서 과량의 나트륨 보로히드리드를 분해하도록 수성 염산을 서서히 첨가한다. 물을 첨가하고 약 35℃로 가온하고 암모니아 용액을 첨가하여 약 pH10으로 조정한다. 수성층을 분리하고 약 35℃의 온도를 유지하면서 물로 유기층을 세척한다. 일부의 부탄올을 증류시키고, 동시에 공비시켜 용액을 건조시킨다. 건조 부탄올 용액은 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 5: (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논의 제조
재료 양 몰
(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올 91.9kg 345.0
n-부탄올 260.0ℓ
나트륨 메톡시드(메탄올 용액중 30중량%) 7.5kg 4.7
목탄 2.0kg
n-부탄올(여과 세척) 20.0kg
n-부탄올(생성물 세척) 30.0kg
여과 보조제 2.0kg
과정
단계 4로부터 수득한 n-부탄올 중 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올 건조 용액을 반응조에 장입시키고 탈색화 목탄을 첨가한다. 메탄올중 나트륨 메톡시드를 천천히 첨가하면서 건조 용액을 약 85℃에서 처리한다. 메탄올중 나트륨 메톡시드를 서서히 첨가하면서 85℃에서 반응 혼합물을 가열한다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 85℃에서 가열한 후 여과 보조제를 통하여 고온 여과시킨다. 용액을 8시간 이상 동안 5-10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 원심분리하고, 여과된 생성물을 n-부탄올로 세척하며, 약 50℃에서 진공 건조시킨다.
단계 6A: (S)-4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조
재료 양 몰
(S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논 19.2kg 100.0
아질산 나트륨 6.9kg 100.0
아황산 나트륨 37.8kg 300.0
진한 염산 66.6kg
4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민 19.0kg 100.0
32% w/w 수산화 나트륨 용액 60.0kg
에틸 아세테이트(총 추출물) 303.0ℓ
목탄 2.9kg
물(탈광화된) 412.8kg
에틸 아세테이트(세척) 10.0ℓ
여과 보조제(사용된 총량) 2.0kg
과정
진한 염산, 탈광화된 물 및 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 반응조에 장입시킨다. 반응조 내용물을 약 0-5℃로 냉각시키고, 약 5℃미만의 온도를 유지하면서 수성 아질산 나트륨 용액을 첨가한다. 약 30분 동안 교반한 후에, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 디아조늄 염 용액을 냉장된 아황산 나트륨 수성 용액에 첨가한다. 15분 동안 교반한 후에 생성 혼합물을 약 55-60℃로 서서히 가열한 후, 염산을 서서히 첨가한다. 용액을 약 18 시간 동안 약 60℃로 유지한다.
반응 혼합물을 물로 희석하고 약 90℃로 가열한다. 질소 대기하에서 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 서서히 첨가하고 약 3 시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각시키고, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 약 pH7로 조정한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 다시 수산화 나트륨 용액을 사용하여 수성층을 pH10으로 조정한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 약 50℃에서 생성물을 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물(생성물 포함)을 탈색화 목탄으로 처리하고, 여과 보조제로 여과한다. 대부분의 용매를 증류시키고, 현탁액은 약 5℃로 냉장시킨다. 미정제 생성물을 원심분리시키고, 에틸 아세테이트로 세척하며 50℃에서 진공 건조시킨다.
단계 6B: (S)-4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 정제
재료 양
에틸 아세테이트 109.4ℓ
에탄올 12.3ℓ
목탄 2.4kg
에틸 아세테이트(생성물 세척) 5.0ℓ
아세톤 11.8ℓ
물(탈광화된) 47.3kg
물(탈광화된)(생성물 세척) 10.0kg
여과 보조제 2.0kg
단계 6A의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트중 10% 에탄올의 환류 혼합물에 용해시키고, 탈색화 목탄으로 처리하고 여과 보조제를 통하여 고온 여과시킨다. 용액을 5℃이상으로 서서히 냉각 시키고 18시간 동안 교반한다. 이어서, 정제된 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 50℃에서 진공 건조시킨다. 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하기 위해서, 건조 고체를 주변 온도에서 물중 20% 아세톤의 혼합물에 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 현탁액을 약 1시간 동안 5℃로 냉각한 후에, 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 약 45℃에서 진공 건조시킨다.
실시예 2
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트(화학식(III)의 화합물)의 또 다른 제조 방법
1,4-디옥산(1000㎖)중 메틸-4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드(40.00g, 0.153 몰) 및 탄산 수소 나트륨(73g, 0.870몰)의 혼합물을 무수 조건하의 약 10℃에서 교반하였다. 1,4-디옥산(200㎖)중 부틸 클로로포르메이트(23.12g, 21.52㎖, 0.169몰) 용액을 10분 동안 첨가하였다(반응 온도 약 13℃). 생성 현탁액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1600㎖)에 서서히 담구고 에틸 아세테이트(3×650㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수(1000㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔여 용매는 정치시 점차적으로 고체화되는 시럽(51.34g, 103% 수율)을 형성하도록 오일 펌프를 이용하여 약 50℃에서 제거하였다.
TLC[SiO2, EtOAc]는 균일하였다(Rf=0.59).
1H NMR(60MHz, CDCl3)는 카바메이트의 구조와 일치하였다.
실시예 3
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트(화학식(IV)의 화합물)의 또 다른 제조 방법
에탄올(845㎖)중 실시예 2에 의해 제조된 화합물 용액[45.00g, 0.139 몰]을 질소 대기하에서 탄소상에 습윤 10% 팔라듐(형태 87L, 61.1% H2O)에 첨가하였다. 정상적인 대기압하의 실온에서 수소첨가를 위해 반응을 설치하였다. 9시간 동안 서서히 수소(~9700㎖)를 취하였다. 촉매를 하이플로(hyflo)상에서 여과하고, 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축시키고(수욕 온도 <40℃) 최종 미량의 용매를 오일 펌프를 사용하여 제거하므로서 갈색 검(41.70g, 101%)을 수득하였다.
TLC[SiO2, EtOAc]는 미량의 더 신속하게 이동하는 불순물과 함께 필요한 생성물(Rf=0.49)을 보여주었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)은 생성물 및 잔여 에탄올의 구조와 일치하였다.
실시예 4
(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올(화학식(V)의 화합물)의 또 다른 제조 방법
SVM(150㎖)중 나트륨 보로하이드리드의 교반된 현탁액에 실온에서 SVM(460㎖)중 실시예 3에 의해 제조된 화합물의 용액(76.40g, 0.260몰)을 적가하였다. TLC(SiO2, EtOAc)가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸 후에 반응물을 밤새(~18 시간) 교반하였다. 약 10℃의 온도로 얼음 냉각시키면서 반응 혼합물을 2M 수성 염산으로 ~pH4로 산성화시킨다. 생성 혼합물을 고체 잔여물에 농축시키고 포화된 수성 탄산 수소 나트륨(2000㎖)을 서서히 첨가하였다. 수성 혼합물(pH~8)을 에틸 아세테이트(2×750㎖)로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘) 및 여과시키고, 여린 분홍색 납과 같은 고체(64.56g, 93% 수율)로 농축하였다.
TLC[SiO2, EtOAc]는 미량의 불순물과 함께 원하는 생성물(Rf=0.33)을 보여주었다.
1H NMR(60MHz, CDCl3)은 알라닌올의 구조와 일치하였다.

Claims (26)

  1. a)탄산 나트륨 또는 탄산 수소 나트륨 및 n-부틸 클로로포르메이트를 첨가하고 반응시키므로서 하기 화학식 (II)의 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 카바메이트를 형성하여, 하기 화학식 (III)의 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트를 생성하는 단계;
    화학식 II
    화학식 III
    b) 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (IV)의 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노 페닐알라니네이트를 생성하는 단계;
    화학식 IV
    c) 화학식 (IV)의 화합물에서 메틸 에스테르 그룹 -CO2CH3을 환원시켜 하기 화학식(V)의 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올을 생성하는 단계;
    화학식 V
    d) 화학식 (V)의 화합물의 고리 형성에 의해 하기 화학식 (VI)의 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 생성하는 단계;
    화학식 VI
    e) 화학식 (VI)의 화합물의 디아조늄 염의 제조 후에 이를 환원시켜 하기 화학식 (VII)의 히드라진 (S)-4-(4-히드라지노벤질)-2-옥사졸리디논 히드로클로라이드를 생성하는 단계;
    화학식 VII
    f) 화학식(VII)의 화합물의 피셔 반응으로 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-2(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, a) 내지 f)의 하나이상의 단계가 단일 포트 과정을 사용하여 수행되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 a) 내지 d)가 단일 포트 과정으로 수행되고, 화학식(VI)의 화합물을 분리시킨 후 단계 e) 내지 f)를 위한 제 2의 단일 포트 과정이 수행되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 탄산 나트륨을 사용하여 수성 에틸 아세테이트 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계 a)에서 탄산 나트륨의 첨가가 약 20℃의 온도에서 일어나고 N-부틸 클로로포르메이트의 첨가가 약 30℃의 온도에서 일어나는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 수소첨가에 의해서 수행되는 방법
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 환원이 나트륨 보로히드리드를 사용하여 실시되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 화학식(V)의 화합물의 건조 부탄올 용액에서 수행되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 형성이 50-120℃ 범위의 온도에서 메탄올내의 나트륨 메톡시드의 30% 용액을 사용하여 수행되는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)가 (i) 화학식(VI)의 화합물을 아질산 나트륨과 반응시키고, (ii) (i)에서 형성된 디아조늄 염을 아황산 나트륨을 사용하여 환원시키므로서 수행되는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (f)의 피셔 반응이 상대적으로 고 희석에서 수행되는 방법.
  12. a) 에틸 아세테이트중 에탄올의 환류 혼합물내에서 미정제 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 용해시키고, 고온 용액을 여과시키는 단계;
    b) 여과된 용액을 약 5℃의 온도로 서서히 냉각시키는 단계;
    c) 단계 b)의 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시키는 단계; 및
    d) 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하기 위해서 아세톤으로 처리하는 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리니논의 정제 방법.
  13. 비-용매화된, 순수한 (S)-4-{[3-(디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논.
  14. 하기 화학식(III)의 중간 물질.
    화학식 III
  15. 하기 화학식(IV)의 중간 물질.
    화학식 IV
  16. 하기 화학식(V)의 중간 물질.
    화학식 V
  17. 하기 화학식(VI)의 중간 물질.
    화학식 VI
  18. 탄산 나트륨 및 n-부틸클로로포르메이트와 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    화학식 III
  19. 하기 화학식(III)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 화학식(IV)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
  20. 하기 화학식(IV)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (V)의화합물의 제조 방법.
    화학식 IV
    화학식 V
  21. 하기 화학식(V)의 화합물의 고리 형성 단계를 포함하는 하기 화학식(VI)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
  22. 약제에 사용하기 위한 조성물의 제조에 제 14 항에서 정의한 중간 물질의 사용 방법.
  23. 약제에 사용하기 위한 조성물의 제조에 제 15 항에서 정의한 중간 물질의 사용 방법.
  24. 약제에 사용하기 위한 조성물의 제조에 제 16 항에서 정의한 중간 물질의 사용 방법.
  25. 약제에 사용하기 위한 조성물의 제조에 제 17 항에서 정의한 중간 물질의 사용 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 편두통의 치료 및 예방을 위해 사용되는 방법.
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