RO121816B1 - Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei - Google Patents

Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei Download PDF

Info

Publication number
RO121816B1
RO121816B1 ROA200400914A RO200400914A RO121816B1 RO 121816 B1 RO121816 B1 RO 121816B1 RO A200400914 A ROA200400914 A RO A200400914A RO 200400914 A RO200400914 A RO 200400914A RO 121816 B1 RO121816 B1 RO 121816B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
solution
ethyl acetate
methyl
ethyl
indol
Prior art date
Application number
ROA200400914A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajnikant Patel
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RO121816B1 publication Critical patent/RO121816B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru purificarea (S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinonei ?i la (S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidina pură, nesolvatată.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru purificarea agonistului receptorului similar 5-HT,, (S)-4-([3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonă, care este cuoscut ca eficient pentru tratamentul migrenei.
Agoniști selectivi ai receptorului similar lui 5-HT! sunt cunoscuți a fi agenți terapeutici activi. Receptorul similar lui 5-HT! mediază vasoconstricția și astfel modifică curgerea sângelui în patul vascular al carotidei. Publicația brevetului european 0313397 descrie o clasă de agoniști ai receptorilor similari lui 5-HT! care sunt benefici pentru tratamentul sau profilaxia stărilor în care vasoconstricția în patul vascular al carotidei este indicată, de exemplu migrena, stare asociată cu dilatarea excesivă a sistemului vascular al carotidei.
Publicația internațională W091/18897 descrie o altă clasă de compuși prezentând un agonist receptor similar lui 5-HT! excepțional și o absorbție excelentă după dozarea orală. Aceste proprietăți conferă compușilor dezvăluiți în WO91/18897 o deosebită utilitate pentru anumite aplicații medicale, și anume profilaxia și tratamentul migrenei, cluster headache și durerea de cap asociată cu tulburări vasculare, la care ne vom referi în continuare în ansamblu ca migrenă. Un compus preferat în mod deosebit, descris în W091/18897, este (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1 H-indol-3-il]etilamina, care este de asemenea cunoscut ca (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonă și poate fi reprezentată prin formula (I):
Compusul cu formula (I) poate exista sub forma enantiomerului său (S) sau (R) și este în mod specific exemplificat în WO91/18897. în W091/18897 sunt sugerate un număr de căi posibile pentru prepararea compusului cu formula (I).
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinei,care cuprinde etapele de:
a) dizolvare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei brute într-un amestec la reflux de etanol în acetat de etil și filtrarea soluției fierbinți;
b) răcirea lentă a soluției filtrate la o temperatură de aproximativ 5°C;
c) centrifugarea produsului de la etapa b), spălarea cu acetat de etil, apoi uscarea; și
d) tratarea cu acetonă pentru îndepărtarea acetatului de etil solvatat.
Invenția se referă, de asemenea, la (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5il]metil}-2-oxazolidina pură, nesolvatată.
Spre deosebire de procedeele descrise în WO91 /18897 prin procedeul de preparare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei se obține produsul final, cu un randament mare pe scară largă și în formă pură, prin utilizarea unui procedeu într-o singur reactor, evitând astfel necesitatea izolării intermediarilor, care consumă timp și este costisitoare. Noul procedeu evită de asemenea necesitatea de reactivi periculoși, cum ar fi fosgenul, sau reactivi periculoși pentru mediul înconjurător, cum ar fi clorură de staniu.
în mod adecvat, una sau mai multe din etapele a) până la f) sunt efectuate utilizând un procedeu într-un singur reactor. De preferință, etapele a) până la d) sunt efectuate printr- un procedeu într-un singur reactor, urmat de izolarea compusului cu formula (VI) și apoi un alt procedeu într-un singur reactor, pentru etapele e) și f). Etapa a) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu acetat de etil apos sau dioxan. Este preferat acetatul de etil apos. Carbonatai de sodiu este preferat bicarbonatului de sodiu și este, de preferință, adăugat înaintea cloroformiatului de n-butil. Reacția este în mod adecvat
RO 121816 Β1 efectuată la o temperatură moderată, în mod adecvat între 5 - 6’C. De preferință, reacția este 1 efectuată la 15 - 35°C. într-un exemplu de realizare preferat în mod special, adăugarea carbonatului de sodiu are loc la o temperatură de aproximativ 20°C și adăugarea 3 cloroformiatului de N-butil are loc la o temperatură de aproximativ 30°C. Etapa de reducere b) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent organic de exemplu acetat de etil 5 sau etanol. De preferință, etapa b) este efectuată printr-un procedeu într-o etapă, utilizând soluția de acetat de etil a compusului cu formula (III), care rezultă din etapa a). în mod 7 adecvat, etapa b) este efectuată prin hidrogenare, de preferință în prezența unui catalizator cum are fi paladiu pe cărbune. Reacția poate fi efectuată sub o atmosferă de azot, utilizând 9 hidrogen la presiune atmosferică normală, la temperatura camerei. Hidrogenarea este, de preferință, efectuată la aproximativ 20 psi hidrogen la o temperatură ridicată de exemplu 30 11 până la 50’C. Soluția compusului cu formula (IV) în acetat de etil rezultată este, de preferință, transformată într-o soluție butanolică care poate fi utilizată direct, ca parte într-un 13 procedeu cu o singură etapă, în etapa c). Această transformare poate fi efectuată în mod adecvat prin distilarea parțială a soluției de acetat de etil urmată de adăugarea de butanol 15 și fracționarea pentru îndepărtarea acetatului de etil. Reducerea metil-esterului din etapa c) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu SVM sau n-butanol. De 17 preferință, etapa c) este efectuată ca parte a unui procedeu într-o singură etapă, prin prepararea unei soluții în n-butanol dintr-o soluție în acetat de etil a compusului cu formula 19 (IV) și apoi reducând direct soluția în n-butanol. Reducerea este, de preferință, efectuată utilizând borohidrură de sodiu și este efectuată la o temperatură moderată în mod adecvat 21 20 - 40°C. De preferință, reducerea este efectuată în două faze: prima fază fiind efectuată sub azot la o temperatură de aproximativ 25°C; și cea de-a doua fază fiind efectuată la 23 aproximativ 30°C. Soluția de n-butanol rezultată a compusului cu formula (V) poate apoi fi uscată utilizând acid clorhidric și amoniac. Soluția n-butanolică uscată poate fi drect utilizată 25 în etapa d) ca parte a unui procedeu într-o singură etapă. Etapa d) este de preferință efectuată pe o soluție uscată, de exemplu o soluție uscată butanolică a compusului cu 27 formula (V). O astfel de soluție butanolică uscată poate fi în mod avantajos preparată prin uscarea soluției n-butanolice care rezultă din etapa c). Soluția de n-butanol uscată este de 29 preferință decolorată, utilizând cărbune înaintea efectuării reacței de închidere a inelului, închiderea de inel poate fi în mod avantajos efectuată utilizând metoxid de sodiu, în mod 31 adecvat într-un solvent alcoolic, de exemplu metanol. Cel mai preferabil, închiderea de inel este efectuată utilizând o soluție de metoxid de sodiu în metanol 30%. Reacția este, de 33 preferință, efectuată la o temperatură ridicată, care este în mod adecvat în intervalul 50 120°C. De preferință, reacția este efectuată la aproximativ 85°C. Compusul rezultat cu 35 formula (VI) poate fi apoi izolat. Această izolare poate fi efectuată prin metode standard de centrifugare, filtrare și uscare. 37
Etapa e) este de preferință efectuată pe compusul izolat cu formula (VI). Izolarea poate fi realizată, de exemplu, utilizând tehnici binecunoscute de centrifugare, filtrare și 39 uscare. Formarea sărurilor de diazoniu poate fi efectuată utilizând o soluție apoasă de nitrit de sodiu, de preferință în prezența acidului clorhidric concentrat, la temperatură scăzută. De 41 preferință, formarea sării este efectuată la temperatură scăzută, de exemplu 0 - 5’C. Formarea hidrazinei este apoi realizată din soluția de sare de diazoniu utilizând sulfitul de 43 sodiu ca agent reducător. Sulfitul de sodiu este în mod adecvat sub formarea unei soluții apoase. Reducerea este efectuată în mod avantajos în două faze, prima fiind adăugarea 45 sulfitului de sodiu, a doua fiind adăugarea de acid clorhidric. De preferință, prima fază este efectuată la o temperatură sub 10°C. A doua fază este, de preferință, la o temperatură 47 ridicată, de exemplu 55-60°C.
RO 121816 Β1
Soluția compusului cu formula (VII) care rezultă din etapa e) este de preferință utilizată direct în etapa f) ca procedeu într-o singură etapă. Etapa f) este o reacție Fischer. S-a găsit că este avantajoasă efectuarea acestei reacții la o diluție relativ mare pentru a maximiza puritatea produsului final. în mod corespunzător soluția care rezultă din etapa e) este de preferință diluată cu apă. Reacția Fischer este apoi efectuată prin adăugarea 4,4-dietoxiΝ,Ν-dimetilbutilaminei, în mod adecvat sub o atmosferă de azot. De preferință, când este adăugată 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina, soluția diluată este la o temperatură ridicată. O temperatură adecvată este în intervalul 75-105°C, și este de preferință aproximativ 90°C. Reacția are loc de preferință la reflux.
Când reacția este completă, compusul cu formula (I) poate fi extras utilizând tehnici standard. în mod adecvat, produsul de reacție refluxat este răcit și adus la pH aproximativ 7, de exemplu utilizând hidroxid de sodiu. Produsul cu pH ajustat poate apoi fi extras cu acetat de etil și stratul apos ajustat la pH aproximativ 10 cu hidroxid de sodiu. Produsul poate fi apoi extras la aproximativ 50°C, urmat de tehnici standard de decolorare, filtrare, distilare, centrifugare și uscare. O schemă de reacție în mod special preferată pentru prepararea compusului cu formula (I) este:
RO 121816 Β1
Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonă, se1 poate efectuat printr-un procedeu alcătuit din etapele:
a) dizolvare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonă brute3 într-un amestec la reflux de etanol în acetat de etil și filtrarea soluției fierbinți;
b) răcirea lentă a soluției filtrate la o temperatură de aproximativ 5°C centrifugarea 5 produsului din etapa b), spălarea cu acetat de etil apoi uscare; și
c) tratarea cu acetonă pentru îndepărtarea acetatului de etil solvatat.7
De preferință, amestecul de reflux este 10% etanol în acetat de etil. Soluția fierbinte este în mod adecvat decolorată, utilizând cărbune decolorant înainte de filtrare utilizând un 9 material auxiliar de filtrare. Soluția filtrată răcită din etapa b) este în mod adecvat agitată o perioadă îndelungată, care este, preferabil, de aproximativ 18 h, înaintea centrifugării. Etapa 11 de uscare a etapei c) este, de preferință, efectuată sub vid. în mod adecvat produsul este uscat la o temperatură ridicată moderată, de exemplu 40 - 60°C, care este de preferință 13 aproximativ 50°C. Produsul solid uscat din etapa c) este în mod avantajos tratat cu un amestec de 20% acetonă în apă, la o temperatură moderată, de preferință 15-30°C, de 15 exemplu la temperatura camerei.
Suspensia rezultată este apoi răcită la o temperatură moderată, de preferință 17 aproximativ 5°C, și agitată. Produsul este apoi centrifugat, spălat cu acetat de etil și uscat, de preferință sub vid, la o temperatură de aproximativ 45’C. 19
Produsul rezultat este un solid nesolvatat de înaltă puritate.
Sub un al treilea aspect, prezenta invenție furnizează (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etiI]- 21
1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonă nesolvatată, pură.
Sub alte aspecte, invenția furnizează compuși cu formulele (III), (IV), (V) și (VI) 23 definite anterior.
Sub alte aspecte, invenția furnizează procedee pentru prepararea compușilor cu for- 25 mulele (III), (IV), (V) și (VI) după cum urmează:
Compusul (III): procedeu etapa a) din primul aspect al invenției și, de preferință, con- 27 form descrierii de la pag. 3;
Compus (IV): procedeu etapa b) din primul aspect al invenției și, de preferință, con- 29 form descrierii din paragraful din pag.3;
Compus (V): procedeu etapa c) din primul aspect al invenției și, de preferință, con- 31 form descrierii din pag. 3; și
Compus (VI): procedeu etapa d) din primul aspect al invenției și, de preferință, con- 33 form descrierii din pag. 4.
Invenția va fi acum descrisă prin următoarele exemple: 35
Exemplul 1. Procedeu pentru prepararea la scară mare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino) etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei 37
FAZA 1: Prepararea clorhidratului 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil
RO 121816 Β1
Materiale Cantitate Moli
4-Nitro-(L)-fenilalanină 100,0 kg 475,8
Metanol 599,0 I
Acid clorhidric 45,3 kg 1241,6
Metanol (spălare) 66,8 I
Se prepară o soluție metanolică de acid clorhidric trecând acid clorhidric gazos într-un reactor care conține metanol, menținând temperatura sub 25°C. Se încarcă în reactor4-nitro(L)-fenilalanina și se refluxează timp de aproximativ 1 h. Se răcește la aproximativ O’C și se centrifughează produsul (metil 4-nitro-(L)-fenilalaninat clorhidratul). Produsul se spală cu metanol și se usucă la vid la 50°C.
FAZA 2: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil
Materiale Cantitate Moli
Clorhidrat de 4-nitro-(L)-fenilalaninat de metil 45,0 kg 172,7
Carbonat de sodiu 20,1 kg 189,6
Cloroformiat de n-butil 24,0 kg 175,8
Acetat de etil 248,0 kg
Apă (demineralizată) 100,0 kg
Apă (spălare) 50,0 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor apa demineralizată, metil 4-nitro(L)-fenilalaninatul clorhidratul, carbonatul de sodiu și acetatul de etil, și se răcește conținutul la aproximativ 20’0, sub agitare. Se adaugă cloroformiatul de n-butil la amestecul de reacție, temperatura menținându-se la aproximativ 30°C și se agită timp de aproximativ 30 min. Se separă stratul apos și se spală soluția de acetat de etil cu apă. Soluția în acetat de etil a metil (S)-N-butoxicarbonil4-nitrofenilalaninatului este utilizată direct în următoarea fază.
FAZA 3: Prepararea metil (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului
RO 121816 Β1
Materiale Cantitate Moli
(S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninat de metil 56,0 kg 172,7
Acetat de etil 252,0 kg
5% Paladiu pe cărbune (umiditate 55% apă) 5,0 kg
Acetat de etil (spălare pe filtru) 18,0 kg
Carbonat de sodiu 12,5 kg
Apă (demineralizată) 100,0 kg
Material auxiliar de filtrare 3,5 kg
Hidrogen după necesitate
Butanol 247,1 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor catalizatorul paladiu pe cărbune5%, soluția în acetat de etil a (S)-N-butoxicarbonil-4-nitroferiilalaninatului de metil și se hidrogenează la aproximativ 20 psi hidrogen, menținând temperatura între 30°C și 50’C. La terminarea reacției se filtrează catalizatorul prin materialul auxiliar de filtrare și se spală cu acetat de etil. Se spală soluția de acetat de etil cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu. Soluția în acetat de etil a metil (Ș)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului este parțial distilată, se adaugă butanol și amestecul este fracționat pentru a îndepărta acetatul de etil. Soluția butanolică este utilizată direct în următoarea fază.
FAZA 4: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninolului
M. molec. 294,33
M. molec. 266,34
Materiale Cantitate Moli
(S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat de metil 50,8 kg 172,8
n-butanoi 3051
Borohidrură de sodiu (total) 6,5 kg 172,8
Acid clorhidric conc. 20,2 I 300
Apă (demineraiizată-pentru diluarea acidului) 20,2 kg
Apă (demineralizată) 150,0 kg
Soluție de amoniac conc. (d = 0,88) 14,61
RO 121816 Β1
Mod de lucru
Se încarcă în reactor soluția butanolică de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat din Faza 3, și se diluează cu n-butanol la volumul necesar. Se răcește conținutul reactorului la aproximativ 25°C. Sub o atmosferă de azot se adaugă jumătate din cantitatea de borohidrură de sodiu în timp ce se menține o temperatură de reacție la aproximativ 25°C. Se agită timp de 3 h și apoi se adaugă cea de-a doua jumătate de cantitate de borohidrură de sodiu. Se agită în continuare amestecul timp de 5 h și se încălzește la 35°C. După acest timp se agită amestecul de reacție timp de 12 h și apoi se adaugă lent acid clorhidric apos, menținând tmeperatura la aproximativ 30°C, pentru a descompune orice exces de borohidrură de sodiu. Se adaugă apă, se încălzește la aproximativ 35°C și se adaugă soluție de amoniac pentru a ajusta pH-ul la aproximativ pH 10. Se separă stratul apos menținându-se temperatura de aproximativ 35°C, se spală stratul organic cu apă. Se distilează o parte din butanol, în același timp uscându-se soluția prin distilarea azeotropului. Soluția de butanol uscată este utilizată direct în următoarea etapă.
Faza 5: Prepararea (S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonei
C14H22N2O3
M. molec. 266,34
C10H12N2O2
M.molec. 192,21
Materiale Cantitate Moli
(S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol 91,9 kg 345,0
n-butanol 260,0 I
Metoxid de sodiu (soluție 30% g în metanol) 7,5 kg 4,7
Cărbune 2,0 kg
n-butanol (spălare pe filtru) 20,0 kg
n-butanol (spălare produs) 30,0 kg
Material auxiliar de filtrare 2,0 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor soluția uscată de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol în n-butanol din Faza 4 și se adaugă cărbune decolorant. Se tratează soluția uscată la aproximativ 85°C prin adăugarea treptată de metoxid de sodiu în metanol. Se încălzește amestecul de reacție la 85°C timp de încă 30 min și apoi se filtrează fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. După răcirea soluției la 5-10°C timp de cel puțin 8 h, se centrifughează amestecul, se spală produsul filtrat cu n-butanol și se usucă la aproximativ 50’C în vid.
RO 121816 Β1
FAZA 6A: Prepararea (S)-4-[3-[2-(dimetilamino)etil]-1-H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
%-NH
AJ (1) Nitrit de sodiu, addctcfhidnc (2) Sulfit d· sodiu, acid dorWdrlc
M meta.
Materiale Cantitate Moli
(S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonă 19,2 kg 100,0
Nitrit de sodiu 6,9 kg 100,0
Nitrit de sodiu 6,9 kg 100,0
Sulfit de sodiu 37,8 kg 300,0
Acid clorhidric concentrat 66,6 kg
4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina 19,0 kg 100,0
Soluție de hidroxid de sodiu 32% g/g 60,0 kg
Acetat de etil (total extracte) 303,01
Cărbune 2,9 kg
Apă (demineralizată) 412,8 kg
Acetat de etil (spălare) 10,01
Material auxiliar de filtrare (total utilizat) 2,0 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor acid clorhidric concentrat, apă demineralizată și (S)-4-(4-amino- 39 benzil)-2-oxazolidinonă. Se răcește conținutul reactorului între 0-5°C și se adaugă o soluție apoasă de nitrit de sodiu, menținându-se temperatura sub 5°C. După agitare timp de aproxi- 41 mativ 30 min se adaugă soluția de sare de diazoniu la o soluție apoasă de sulfit de sodiu răcită, menținându-se temperatura sub 10°C. După agitare timp de 15 min se încălzește ușor 43 amestecul rezultat la aproximativ 55-60°C, și apoi se adaugă încet acid clorhidric. Soluția este menținută la aproximativ 60°C timp de aproximativ 18 h. Se diluează amestecul de 45 reacție cu apă și se încălzește la aproximativ 90°C. Sub atmosferă de azot se adaugă treptat
RO 121816 Β1
4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamină și se încălzește la reflux timp de aproximativ 3 h. Se răcește și se ajustează amestecul la pH 7 utilizând soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage cu acetat de etil și apoi se ajustează stratul apos la aproximativ pH 10, utilizând din nou soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage produsul la aproximativ 50°C utilizând acetat de etil. Se tratează extractele combinate de acetat de etil (conținând produsul) cu cărbune decolorant și se filtrează prin materialul auxiliar de filtrare. Se distilează majoritatea solventului și se răcește suspensia la aproximativ 5'C. Se centrifughează produsul brut, se spală acetatul de etil și se usucă la vid ia 50‘C.
FAZA 6B: Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indo!-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
Materiale Cantitate
Acetat de etil 109,41
Etanol 12,31
Cărbune 2,4 kg
Acetat de etil (spălare produs) 5,01
Acetonă 11,81
Apă (demineralizată) 47,3 kg
Apă (demineralizată) (spălare produs) 10,0 kg
Material auxiliar de filtrare 2,0 kg
Produsul brut din etapa 6A este dizolvat într un amestec la reflux de etanol 10% în acetat de etil, tratat cu cărbune decolorant și filtrat fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. Soluția este răcită încet la peste 5°C și agitată timp de 18 h. Produsul purificat este apoi centrifugat, spălat cu acetat de etil și apoi uscat în vid la 50°C. Rezultă (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona solvatată cu acetat de etil care conține aproximativ 17% în greutate acetat de etil. Produsul solvatat este caracterizat prin modelul său de difracție cu raze X, prezentat în fig. 2. Pentru a îndepărta acetatul de etil solvatat, solidul uscat este adăugat unui amestec de 20% acetonă în apă la temperatura ambiantă și este agitat timp de 1 h. Suspensia este răcită la aproximativ 5°C timp de aproximativ 1 h înaintea centrifugării produsului, spălat cu acetat de etil și uscat în vid la aproximativ 45°C. Se obține (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1-H-indol-5-il]metil}-2 oxazolidinona nesolvatată, care conține sub 0,3% acetat de etil și este caracterizată prin modelul său de difracție cu raze X, prezentat în fig. 1.
Exemplul 2. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil (Compusul cu formula (III))
Un amestec de metil-4-nitro-(L)-fenilalaninat clorhidrat (40,00 g, 0,153 moli) și bicarbonat de sodiu (73 g, 0,870 moli) în 1,4-dioxan (1000 ml) a fost agitat la aproximativ 10°C în condiții anhidre. O soluție de cloroformiat de butii (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 moli) în 1,4dioxan (200 ml) a fost adăugată timp de 10 min (temperatura reacției - aproximativ 13°C). Suspensia rezultată a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și a fost agitată timp de trei ore. Reacția a fost turnată încet în apă (1600 ml) și apoi extrasă cu acetat de etil (3 x 650 ml). Extractele combinate de acetat de etil au fost spălate cu saramură (1000 ml), uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate și evaporate până s-a obținut un ulei. Solventul rezidual a fost îndepărtat utilizând o pompă de ulei la 50°C, rezultând un sirop (51,34 g, randament 103%) care s-a solidificat prin ședere.
TLC [SiO2, EtOAc] este omogen (Rf = 0,59) 1H RMN (60 MHz, CDCI3) corespunde structurii carbamatului.
RO 121816 Β1
Exemplul 3. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatuluide 1 metil (Compusul cu formula (IV))
O soluție a compusului preparat în exemplul 2 [45,00 g, 0,139 moli] în etanol (845 ml) 3 s-a adăugat la paladiu pe cărbune umed 10% (Tip 87L, 61,1% H2O)[~4,5 g] sub atmosferă de azot. Reacția a fost realizată pentru hidrogenarea la temperatura camerei sub presiune 5 atmosferică normală. A fost un consum constant de hidrogen (~ 9700 ml) timp de 9 h. Catalizatorul a fost filtrat pe Hyflo și spălat cu etanol (100 ml). Filtratul a fost concentrat în 7 vid (temperatura băii de apă < 40°C) și ultimele urme de solvent au fost îndepărtate utilizând o pompă de ulei, rezultând o gumă maron (41,70 g, 101%). 9
TLC[SiO2, EtOAc] indică produsul dorit (Rf = 0,49) cu urme dintr o impuritate cu Rf mai mare. 11 1H RMN (300 MHz, CDCI3) corespunde structurii produsului și etanolului rezidual.
Exemplul 4. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenila\aninolului 13 (Compusul cu formula (V))
La o suspensie de borohidrură de sodiu (14,80 g, 0,390 moli) în SVM (150 ml), sub 15 agitare, se adaugă, prin picurare, o soluție a compusului preparat în exemplul 3 [76,40 g, 0,260 moli] în SVM (460 ml), la temperatura camerei. Reacția se menține sub agitare peste 17 noapte (~ 18 h), după care TLC (SiO2, EtOAc) indică consumarea completă a materiei prime. Amestecul de reacție se aduce la pH 4 cu acid clorhidric apos 2M, cu răcire cu gheață, la o 19 temperatură de aproximativ 10°C. Amestecul rezultat se concentrează până la un reziduu solid și se adaugă încet o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (2000 ml). 21 Amestecul apos (pH - 8) se extrage cu acetat de etil (2 x 750 ml) și extractele organice combinate se usca (sulfat de magneziu), se filtrează și se concentrează până la un solid 23 ceros roz deschis (64,56 g, 93% randament).
TLC[SiO2, EtOAc] indică produsul dorit (R( = 0,33) cu urme de impurități. 25 1H RMN(60 MHz, CDCI3) este corespunzător structurii alaninolului.

Claims (2)

Revendicări
1. Procedeu pentru purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2- oxazolidinonei, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de: 31
a) dizolvare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei brute într un amestec la reflux de etanol în acetat de etil și filtrarea soluției fierbinți; 33
b) răcirea lentă a soluției filtrate la o temperatură de aproximativ 5°C;
c) centrifugarea produsului de la etapa b), spălarea cu acetat de etil, apoi uscarea; și 35
d) tratarea cu acetonă pentru îndepărtarea acetatului de etil solvatat.
2. (S)-4-([3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -H-indol-5-il]metil)-2-oxazolidinonă pură, nesolva- 37 tată.
ROA200400914A 1995-08-07 1996-08-02 Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei RO121816B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121816B1 true RO121816B1 (ro) 2008-05-30

Family

ID=10778867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400914A RO121816B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
RO98-00214A RO119618B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00214A RO119618B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (ro)
EP (2) EP1227095B1 (ro)
JP (6) JP3729503B2 (ro)
KR (1) KR100670704B1 (ro)
CN (3) CN1244579C (ro)
AR (2) AR006515A1 (ro)
AT (2) ATE227723T1 (ro)
AU (1) AU718413B2 (ro)
BR (1) BR9609830A (ro)
CA (2) CA2227039C (ro)
CZ (2) CZ301603B6 (ro)
DE (2) DE69624825T2 (ro)
DK (2) DK1227095T3 (ro)
ES (2) ES2185790T3 (ro)
GB (1) GB9516145D0 (ro)
HK (2) HK1047094B (ro)
HU (1) HU229966B1 (ro)
IL (4) IL156733A (ro)
IN (2) IN185148B (ro)
MX (1) MX9801044A (ro)
MY (1) MY117571A (ro)
NO (2) NO311690B1 (ro)
NZ (1) NZ315040A (ro)
PL (1) PL188805B1 (ro)
PT (2) PT843672E (ro)
RO (2) RO121816B1 (ro)
RU (1) RU2167875C2 (ro)
SI (2) SI0843672T1 (ro)
SK (1) SK285052B6 (ro)
TR (1) TR199800182T1 (ro)
TW (1) TW358811B (ro)
UA (1) UA53625C2 (ro)
WO (1) WO1997006162A1 (ro)
ZA (1) ZA966711B (ro)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
EP1812428A2 (en) * 2004-11-19 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zolmitriptan crystal forms
CN101248184B (zh) 2005-08-25 2013-01-16 宇部兴产株式会社 光学活性（S或R）-α-氨基酸及光学活性（S或R）-α-氨基酸酯的制造方法
EP1981860B1 (en) 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ301538B6 (cs) * 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CN101883766A (zh) * 2007-10-03 2010-11-10 基因里克斯(英国)有限公司 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
EP2691396B1 (en) 2011-03-30 2016-08-10 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
US9006453B2 (en) 2011-09-02 2015-04-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
YU48855B (sh) * 1990-06-07 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
PT1227095E (pt) 2006-08-31
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
IN189756B (ro) 2003-04-19
IN185148B (ro) 2000-11-25
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
CN1201460A (zh) 1998-12-09
AU718413B2 (en) 2000-04-13
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
BR9609830A (pt) 1999-03-09
AR046236A2 (es) 2005-11-30
ZA966711B (en) 1997-02-18
CN1317480A (zh) 2001-10-17
IL123171A (en) 2003-10-31
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
AR006515A1 (es) 1999-09-08
HK1047094B (zh) 2006-10-13
TW358811B (en) 1999-05-21
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
US6084103A (en) 2000-07-04
IL123171A0 (en) 1998-09-24
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
AU6663496A (en) 1997-03-05
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
CN1244579C (zh) 2006-03-08
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
CN1142904C (zh) 2004-03-24
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
CA2572508C (en) 2010-03-30
MX9801044A (es) 1998-05-31
NO980522D0 (no) 1998-02-06
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
CA2227039C (en) 2007-12-04
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
NZ315040A (en) 2000-01-28
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
SK15498A3 (en) 1998-06-03
IL156733A0 (en) 2004-02-08
US6160123A (en) 2000-12-12
MY117571A (en) 2004-07-31
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
PL324881A1 (en) 1998-06-22
CN1403455A (zh) 2003-03-19
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
CN1092657C (zh) 2002-10-16
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
IL148030A (en) 2010-05-17
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
NO20005187L (no) 1998-02-06
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
IL156733A (en) 2007-07-04
NO311690B1 (no) 2002-01-07
PT843672E (pt) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121816B1 (ro) Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
FR2783519A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
RU2164226C2 (ru) Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав
EP0236646B1 (fr) Nouveaux ortho-anisamides, leur procédé d&#39;obtention et leurs applications thérapeutiques
US6303791B1 (en) One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
FR2738567A1 (fr) Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique