UA53625C2 - Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі - Google Patents

Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі Download PDF

Info

Publication number
UA53625C2
UA53625C2 UA98031096A UA98031096A UA53625C2 UA 53625 C2 UA53625 C2 UA 53625C2 UA 98031096 A UA98031096 A UA 98031096A UA 98031096 A UA98031096 A UA 98031096A UA 53625 C2 UA53625 C2 UA 53625C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
carried out
stage
temperature
Prior art date
Application number
UA98031096A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Рейнікант Пейтел
Original Assignee
Астра Зенека АБ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Зенека АБ filed Critical Астра Зенека АБ
Publication of UA53625C2 publication Critical patent/UA53625C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Вдосконалений спосіб одержання (S)-4-{[3-[2-(диметиламіно)-етил]-1Н-індол-5-іл]метил}-2-оксазолідинону включає такі стадії: а) утворення карбамату формули (III) з метил-4-нітро-(L)-фенілаланінату гідрохлориду; b) відновлення сполуки формули (III) з одержанням сполуки формули (IV); с) відновлення складноефірної метильної групи в сполуці формули (IV) з отриманням сполуки формули (V); d) замикання кільця в сполуці формули (V) з отриманням сполуки формули (VI); е) утворення солі діазонію з сполуки формули (VI) з подальшим відновленням та одержанням сполуки формули (VII); f) реакцію Фішера сполуки формули (VII) з отриманням (S)-4-{[3-[2-(диметиламіно)-етил]-1Н-індол-5-іл]метил}-2-оксазолідинону.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується вдосконаленого способу отримання заміщених похідних індолу, корисних при 2 лікуванні й профілактиці мігрені. Більш точно, цей винахід забезпечує вдосконалений спосіб одержання (5)-4-13-(2-(диметиламіно)етилі|-1Н-індол-5-іл|іметил)-2-оксазолідинону, агоніста 5-НТ.-подібних рецепторів, які, як відомо, ефективно використовуються при лікуванні мігрені.
Відомо, що селективні агоністи 5-НТ.-подібних рецепторів є корисними терапевтичними агентами. Такий рецептор медіює звуження кровоносних судин і так змінює кровоток в каротидному судинному ложі. В 70 Європейському патенті 0313397 описано клас специфічних агоністів 5-НТ.-подібних рецепторів, корисних для лікування й профілактики захворювань, які характеризуються як такі, що призводять до звуження кровоносних судин в каротидному судинному руслі, наприклад, мігрені(стану, пов'язаного з надмірною дилатацією каротидної судинної мережі).
В Міжнародній заявці УУО 91/18897 описано ще один клас сполук, що мають виключну агоністичну активність 12 щодо "5-НТ.-подібних" рецепторів та дуже добре усмоктування після орального прийому. Ці властивості роблять сполуки, описані в Міжнародній заявці М/УО 91/18897, вельми корисними для деяких медичних показань, особливо для лікування й профілактики мігрені, "гістамінового" головного болю та головного болю, пов'язаного з судинними захворюваннями, які далі отримали в цьому описі збірну назву "мігрень". Одна особливо більш прийнятна сполука, описана в Міжнародній заявці УМУО 91/18897, являє собою (5)-М,М-диметил-2-І5-(2-оксо-1,3-оксазолідин-4-іл-метил)-1Н-індол-З-іл|етиламін, який також відомий як (5)-4-13-(2-(диметиламіно)етилі|-1Н-індол-5-іл|метил)-2-оксазолідинон і його може бути представлено формулою (3: г н
М й сі ан Ф (о)
М(СН3);
Сполука формули (І) може існувати у вигляді її (5)- або (К)-енантіомеру, і приклад його одержання описано в Міжнародній заявці УУО 91/18897. В цій заявці також пропонується цілий ряд можливих реакційних маршрутів с для отримання сполуки формули (1). с
Авторами винаходу розроблено новий спосіб одержання сполуки формули (І). Запропонований спосіб має перевагу, порівняно з процесом, описаним в заявці УУО 91/18897, яка полягає в тому, що дає змогу отримати со з чистий кінцевий продукт з високим виходом на промисловій установці завдяки здійсненню процесу в одному ою реакторі, уникнувши завдяки цьому необхідності у проведенні тривалого й дорогого виділення проміжних продуктів. Крім того, новий спосіб дає змогу уникнути необхідності у використанні таких небезпечних реагентів, як фосген, чи реагентів, що становлять небезпеку для довкілля, наприклад, хлориду олова.
Згідно З першим аспектом цього винаходу запропоновано спосіб одержання « 20 (5)-4-4(3-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|метил)-2-оксазо-лідинону, що включає такі стадії: -о с а) утворення карбамату з метил-4-нітро-(І)-фенілаланінату гідрохлориду формули (ІІ)
Мо, . вс вд С05сВь й шляхом додання карбонату або гідрокарбонату натрію та н-бутилхлорформіату та одержання в результаті і95) реакції метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінату формули (І)
Ф Мо, ма 70 ус ат сл сиро снМ СОС,
Б) відновлення сполуки формули (ІІ) з одержанням метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату формули (ІМ) ми, о то іме) сунобосиМ соя, 60 с) відновлення складноефірної метальної групи -СО 5СНуз в сполуці формули (ІМ) з одержанням (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланшолу формули (М) б5
Мн.
І)
С.не0,СНМ он а) замикання кільця в сполуці формули (М) з одержанням (5)-4-(4-амінобензил)-2-оксазолідинону формули 0 (М) о
Мн,
Хв ро о
АК е) отримання солі діазонію з сполуки формули (МІ) з подальшим відновленням та одержанням гідразину (5)-4-(4-гідразинобензил)-2-оксазолідинону гідрохлориду формули (МІЇ) у МиМи,ВСі
Ми
ОЗ х й й
У) реакцію Фішера сполуки формули (МІ) з одержанням сполуки формули (1).
Належним чином здійснюють одну чи кілька стадій а)-ї) за методикою, що передбачає проведення реакції в одній реакційній посудині. Спочатку в одному реакторі більш прийнятно здійснюють стадії а)-4) з подальшим виділенням сполуки(формули (МІ), а потім також в одному реакторі здійснюють стадії е) та б).
Стадію а) як правило здійснюють в присутності розчинника, наприклад, водного етилацетату або діоксану, сч причому водний етилацетат є більш прийнятним. Порівняно з гідрокарбонатом натрію, використання карбонатуї (С) натрію є ще більш прийнятним, причому його додання здійснюють до введення н-бутилхлорформіату. Реакцію проводять як правило при неекстремальних температурах, причому підхожим інтервалом є температура 5 - 60"С. Більш прийнятний інтервал температур для проведення реакції становить 15 - 35"С. В найбільш зо прийнятному прикладі втілення винаходу додання карбонату натрію здійснюють при температурі близько 20"С, а ю додання н-бутилхлорформіату - при температурі близько 30"С. с
Стадію відновлення Б) здійснюють в присутності органічного розчинника, наприклад, етилацетату або етанолу. Більш прийнятне стадію Б) здійснюють в одному реакторі з використанням етилацетатного розчину і сполуки формули (ІІ), одержаної на стадії а). Стадія Б) являє собою реакцію гідрогенізації, яку більш со прийнятно проводять в присутності каталізатора, такого як паладоване вугілля. Реакцію можна провести в атмосфері азоту з використанням водню за нормального атмосферного тиску та при кімнатній температурі. ю
Більш прийнятні умови проведення гідрогенізації включають тиск водню близько 1,4кг/см "(2Орвзі) та підвищену температуру, наприклад, в інтервалі ЗО - 50"С. Одержаний розчин сполуки формули (ІМ) в етилацетаті більш прийнятно переводять у бутанольний розчин, який можна використовувати безпосередньо на стадії с) як продукт « 20 відповідної частини технологічного процесу, що його проводять в одному реакторі. Це перетворення зручно ш-в здійснювати шляхом часткової перегонки етилацетатного розчину з подальшим доданням бутанолу та с фракціонуванням для вилучення етилацетату. :з» Стадію с) відновлення складного метилового ефіру як правило проводять в присутності розчинника, наприклад ЗУМ або н-бутанолу. Більш прийнятне стадію с) здійснюють як частину технологічного процесу, що його проводять в одному реакторі, одержуючи з розчину сполуки формули (ІМ) в етилацетаті н-бутанольний сл розчин, який далі безпосередньо відновлюють. Відновлення більш прийнятно проводять з використанням борогідриду натрію і як правило в умовах неекстремальних температур в інтервалі 20 - 40"С. Більш прийнятно о відновлення здійснюють за дві фази: першу фазу проводять в атмосфері азоту при температурі близько 257С, а б другу фазу проводять при температурі близько 30"С. Отриманий розчин сполуки формули (М) в н-бутанолі після 5р цього сушать в присутності соляної кислоти та аміаку. Сухий н-бутанольний розчин можна використовувати іме) безпосередньо на стадії а) як продукт відповідної частини технологічного процесу, який проводять в одному «п реакторі.
Стадію 4) більш прийнятно проводять в сухому розчині, наприклад, в сухому бутанольному розчині сполуки формули (М). Такий сухий бутанольний розчин може бути з успіхом приготований шляхом висушування н-бутанольного розчину, який одержують на стадії с). Сухий н-бутанольний розчин більш прийнятно знебарвлюють за допомогою вугілля перед здійсненням реакції замикання циклу. Замикання циклу зручно (Ф. проводити з використанням метоксиду натрію в підхожому спиртовому розчиннику, наприклад метанолі.
ГІ Найбільш прийнятним є здійснення реакції замикання циклу з використанням 3095-ого розчину метилату натрію в метанолі. Реакцію більш прийнятно проводять за підвищеної температури, підхожі значення якої знаходяться в во інтервалі 50 - 12070. Більш прийнятна температура реакції становить близько 85"С. Одержану сполуку формули (МІ) потім виділяють стандартними методами центрифугування, фільтрування й сушіння.
Стадію є) здійснюють із застосуванням виділеної сполуки (МІ). Виділення може досягатись, наприклад, при використанні добре відомих методів центрифугування, фільтрування й сушіння. Отримання солі діазонію проводять за допомогою водного розчину нітриту натрію за пониженої температури, більш прийнятно в 65 присутності концентрованої соляної кислоти. Більш прийнятно солеутворення проводять за пониженої температури, наприклад в інтервалі 0 - 5"С. Гідразин одержують з солі діазонію з використанням сульфіту натрію як відновника. Сульфіт натрію, що використовується, перебуває у вигляді водного розчину. Відновлення вигідно проводити за дві фази: перша фаза включає додання сульфіту натрію, друга фаза - додання соляної кислоти. Першу фазу більш прийнятно проводять при температурі нижче 10"С, а другу - за підвищеної температури, наприклад в інтервалі 55 - 607С.
Розчин сполуки формули (МІЇ) з стадії е) більш прийнятно використовують безпосередньо на стадії Її), яка проводиться в одному реакторі. Стадія Її) являє собою реакцію Фішера. Встановлено, що її вигідно проводити при відносно високому розбавленні для того, щоб максимально збільшити чистоту кінцевого продукту. Тому розчин, який одержують з стадії е), більш прийнятно розбавляють водою, а потім проводять реакцію Фішера 7/0 шляхом додання 4.4-діетокси-М,М-диметилбутиламіну в атмосфері азоту. Більш прийнятним є те, щоб при доданні 4,4-діетокси-М,М-диметилбутиламіну розбавлений розчин знаходився в умовах підвищеної температури.
Підхожа температура реакції знаходиться в інтервалі 75 - 1057С, а її більш прийнятне значення становить близько 90"С. Більш прийнятно реакція протікає при температурі утворення флегми.
По закінченні реакції сполуку формули (І) екстрагують стандартними методами. Отриманий після перегонки 7/5 продукт реакції охолоджують, доводять його рН до 7 за допомогою, наприклад, гідроокису натрію і потім екстрагують етилацетатом. Водний шар відділяють та доводять його рН до 10 за допомогою гідроокису натрію.
Після цього продукт знову екстрагують приблизно при температурі 50"С з подальшими стандартними операціями знебарвлення, фільтрування, перегонки, центрифугування й сушіння.
Найбільш прийнятна схема реакції одержання сполуки формули (І) має такий вигляд: о; о аш (І) Карбонат натрію, вода, а) етилацетат 2) н-Б орформіат
О) н-Бутгилхлорфор: сунроуснм со,сн, сч не н,м СО,СНз
Метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінат о водень, 556 паладій на вугіллі (Ра/С) етилацетат н-бутанол ІФ) н, ми с (42), а» 2 (Се)
Борогідрид натрію, со санщ0,сиМ н-бутанол сінфоуснм сосну
Їн Іс) (53-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінол Метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінат метоксид натрію « н-бутанол - с т о у МиМн,нсі ч р Мо чн и з» о кн (1) Нітрит натрію 2
У соляна кислота (2) Сульфіт натрію соляна кислота (5)-4-(4-амінобензил)-2-оксазолілинон (5)-4-(4-гідразинобензил)-2- «сл оксазолідинону гідрохлорид оз Вода (сно сН(СсН,)зСнУ 4,4-Метокси-М М-диметилбутиламін (є) у. Й чи м о ва 7 9 сл месну;
Згідно З іншим аспектом цього винаходу пропонується спосіб очищення (5)-4-113-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазо-лідинону, що включає такі стадії: а) розчинення сирого (5)-4-4І3-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону в суміші
ГФ) етанолу в етилацетаті, що перебуває при температурі утворення флегми, і подальше фільтрування гарячого 7 розчину; р) повільне охолодження відфільтрованого розчину до температури близько 57С; во с) центрифугування продукту з стадії б), промивання етилацетатом та подальше сушіння; і а) обробка ацетоном для вилучення сольватованого етилацетату.
Більш прийнятно суміш при температурі рефлюкса являє собою 10950-ий етанол в етилацетаті. Гарячий розчин належним чином знебарвлюють за допомогою знебарвлювального(активованого) вугілля перед фільтруванням, що його проводять з використанням допоміжного фільтрувального матеріалу - прискорювача в фільтрування.
Перед центрифугуванням охолоджений відфільтрований розчин з стадії Б) перемішують протягом тривалого часу, який більш прийнятно становить близько 18 годин.
Стадію сушіння с) більш прийнятно проводять під вакуумом.
Продукт сушать при підвищеній неекстремальній температурі, наприклад, в інтервалі 40 - 60"С, більш прийнятна величина якої становить близько 507С.
Сухий твердий продукт з стадії с) зручно обробити сумішшю 2095-ого ацетону у воді в умовах неекстремальних температур, більш прийнятно в інтервалі 15 - З0"С, наприклад при кімнатній температурі.
Отриману суспензію охолоджують до не дуже низької температури, більш прийнятно до 5"С, й перемішують.
Після цього продукт центрифугують, промивають етилацетатом і сушать, більш прийнятно під вакуумом, при /о температурі близько 4570.
Отриманий продукт являє собою несольватовану тверду речовину високої чистоти.
Згідно з третім аспектом цього винаходу пропонується несольватований очищений (5)-4-13-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил). -2-оксазолідинон.
Додаткові аспекти цього винаходу включають сполуки формул (І), (ІМ), (М) та (МІ), що їх визначено вище.
Додаткові аспекти цього винаходу включають також і такі способи одержання сполук формул (І), (ІМ), (М) та (МІ): сполука (ПП): стадія а) способу відповідно до першого аспекту цього винаходу, більш прийнятно описана раніше; сполука (ІМ): стадія б) способу за першим аспектом цього винаходу, більш прийнятно описана раніше; сполука (М): стадія с) способу згідно з першим аспектом цього винаходу, більш прийнятно описана раніше; та сполука (МІ): стадія 4) способу за першим аспектом цього винаходу, більш прийнятно описана раніше.
Винахід додатково ілюструється такими прикладами.
Приклад 1
Спосіб одержання (5)-4-13-(2--(Диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону в масі Стадія 1. сч дв Одержання метил-4-нітро-(І)-фенілаланінату гідро хлориду
РЕАКЦІЯ Ге) о, о,
Метанол
Хлористий водень до у с я ох нсі Ж сохсн, Га
Соні СіНІЗМ2ОдсІ
М. В. 210,18 М. В. 260,67 іс), со щі нн в нн 0000000 Кількість) Молі « - з меня во -
Із | Метаноліпромивний) | вббл
Методика
Метанольний розчин хлористого водню одержують шляхом пропускання газоподібного хлористого водню до і-й реактору, який містить метанол, підтримуючи в ньому температуру нижче від 257"С. Реактор завантажують оз 4-нітро-(І)-фенілаланіном та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджують до 0"С, отриманий продукт(метил-4-нітро-(І)-фенілаланінату гідрохлорид) центрифугують, промивають метанолом б та сушать у вакуумі при температурі 5070. ка 20 Стадія 2. Отримання метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінату
РЕАКЦІЯ сл о, о, - натрію, з
Етилацетат, н-бутил, хлорформіат о нсін, сохсн, сіноосим со,си, іме)
СіюНізіМ»ОаСі СізНаоМоОв во М. В. 260,67 М. В. 324,33 нн б5 нн
Кількість | Молі
0 илацетк вою 1 ода орадіюваняу рою 11111111 Вода(ромивняу оо)
Методика 70 До реактору завантажують демінералізовану воду, метил-4-нітро-(І )-фенілаланінату гідрохлорид, карбонат натрію і етилацетат та вміст реактору охолоджують, перемішуючи, до температури близько 20"С. До реакційної суміші додають н-бутилхлорформіат, підтримуючи температуру на рівні близько З0"С та перемішуючи приблизно 30 хвилин. Водний шар відділяють, етилацетатний шар промивають водою, одержуючи етилацетатний розчин метил-(5)-М-бутокси-карбоніл-4-нітрофенілаланінату, який безпосередньо використовують у наступній стадії.
Стадія 3. Одержання метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату
РЕАКЦІЯ
Мо,
Водень, 555-ий паладій | с Й ра осв. бутанол сенео,сНМ 273 сівооусим" сосну
СізНаомо ов СізНо» МО сч
М. В. 324,33 М. В. 294,33 ' (8) нн о) зо нн сч 00000001 Кількість Молі
Ф
11100000 тилацетато/ овооюі со / Бпаладованезуплляроломиязвєютедиу Бог з 0 тилацетатідпяпромивання фльту вок ю 0000 рон наюю ок 01 Водаідеміораліюван рою 00010100 опоміжний фільтрувальний матерівл Зк « 00 водень якою с 10 1111111 бутнол! атм - "» Методика " До реактору завантажують 596-е паладоване вугілля як каталізатор, етилацетатний розчин метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінату і проводять гідрогенізацію при тиску водню близько 1,Акг/см"(2Орві), підтримуючи температуру в інтервалі 30 - 50"С. По закінченні реакції відфільтровують і-й каталізатор крізь допоміжний фільтрувальний матеріал та промивають етилацетатом, після чого етилацетатний г) розчин промивають водним розчином карбонату натрію. Далі розчин метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату в етилацетаті частково відганяють, додають бутанол та
Фо суміш фракціонують для вилучення етилацетату. Бутанольний розчин безпосередньо використовують у
Мо 70 наступній стадії.
Стадія 4. Одержання (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінолу сл РЕАКЦІЯ
Я
ГФ) Борогідрид натрію, ке - «сн, етанол, н-бутанол санеозсиМ во саноо,снМ он
СізН МО, СмНо» МО»
М. В. 294,33 М. В. 266,34 б5
Таблиця 4 нн нн 1 клюють молу вилов о |. Водвідемінераліювана для розрідження кислоті 202 00 одяідемраліоввняу воою 11111111 Розчичаміаюіюнция сову лав)
Методика
До реактору завантажують бутанольний розчин метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату з стадії
З, розбавляють н-бутанолом до необхідного об'єму та охолоджують вміст реактору приблизно до 25"С. Після цього в потоці азоту додають половинну кількість борогідриду натрію, підтримуючи температуру реакції на рівні приблизно 25"С, та перемішують протягом З годин, після чого додають іншу половину борогідриду натрію. Суміш перемішують ще протягом 5 годин, нагрівають до температури 357"С, продовжують перемішування протягом 12 годин та поволі додають водну соляну кислоту, підтримуючи температуру близько 30"С для того, щоб здійснити розклад будь-якого надлишку борогідриду натрію. Далі додають воду, нагрівають так 35"С та доводять рн приблизно до 10 за допомогою розчину аміаку. Водний шар відділяють та при підтриманні температури близько 35"С промивають органічний шар водою. Частину бутанолу відганяють з одночасним сушінням азеотропною перегонкою розчину. Сухий бутанольний розчин безпосередньо використовують у наступній стадії. с
Стадія 5. Одержання (5)-4-(4-амінобензил)-2-оксазолідинону о
РЕАКЦІЯ
Ми; о 2
У-тв во юю
Метоксид натрію/метанол с санобосим пбутнох (Се) н со
Сі«На?М2О3 СіюНіМ20» 3о М. В. 266,34 М. В. 192,21 юю пн їх то нн З с 0000011 Кількість Молі г
ОО вив вою. що 11110101 Вублляактивоване ою
Ф 2 квиенюолідпятржиеанняфтьту| 200 с 0 квиоюлідляпромивання продук Зоож 11111 Допоміжний фільтрувальний матеріал! 20 (22) ма 70 Методика
До реактору завантажують сухий н-бутанольний розчин (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінолу з стадії сл 4 та додають знебарвлювальне активоване вугілля. Сухий розчин обробляють при температурі близько 8570 шляхом повільного додання до нього розчину метилату натрію в метанолі. Реакційну суміш нагрівають при 857С при повільному доданні до неї розчину метилату натрію в метанолі, після чого продовжують нагрівання ще 30 29 Хвилин і фільтрують в гарячому вигляді крізь допоміжний фільтрувальний матеріал. Після охолодження розчину
ГФ) принаймні протягом 8 годин при 5 - 107"С суміш центрифугують, відфільтрований продукт промивають н-бутанолом та сушать у вакуумі при температурі близько 507С. де Стадія бА. Одержання (5)-4-113-(2-(диметиламіно)етилі|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону 60 б5
РЕАКЦІЯ Й о тн; о нчнансі. о їй . о 9. 9 дання кисть, пак сито, ксунгорси(снрущену!
М.В. 192121 мими о т
Ух пр вач
М.В. 287,36 нн нн 11111111 кількість Молі сч 1100 соляну ввею о ооо втоюврюваюу зорю 110 поети оюураюу зозокі ю зо нн ши 00000 вода димову дові см 11 ил тромувниху оду Ф (Допоміжний фільтрувальний матеріал (загальна кількість, яку взято для використання) сок со
Методика ю
До ореактору завантажують концентровану соляну кислоту, демінералізовану воду та (5)-4-(4-амінобензил)-2-оксазолідинон. Вміст реактора охолоджують до температури 0 - 5"С та додають водний розчин нітриту натрію, підтримуючи температуру нижче від 5"С. Після перемішування суміші близько 30 хвилин до охолодженого водного розчину сульфіту натрію додають розчин солі діафонію, підтримуючи температуру « нижче 107С. Після перемішування протягом приблизно 15 хвилин отриману суміш поволі нагрівають до 55 - шщ с 60"С, потім також поволі додають соляну кислоту і витримують при температурі близько 60"С приблизно 18 годин. ;» Реакційну суміш розбавляють водою та нагрівають приблизно до 907С. Далі в атмосфері азоту повільно додають 4.4-діетокси-М,М-диметилбутиламін і нагрівають при температурі утворення флегми близько З годин.
Суміш охолоджують, доводять рН приблизно до 7 за допомогою розчину гідроокису натрію та екстрагують «сл етилацетатом. Водний шар відділяють та доводять рН відділеного шару до 10 також за допомогою розчину гідроокису натрію. Далі екстрагують продукт етилацетатом при температурі близько 50"С, етилацетатні о екстракти(що містять продукт) об'єднують, обробляють для знебарвлення активованим вугіллям фільтрують
Ге») крізь допоміжний(фільтрувальний) матеріал. Більшу частину розчинника відганяють та отриману суспензію 5р охолоджують приблизно до 5"С. Сирий продукт центрифугують, промивають етилацетатом та сушать у вакуумі о при температурі 5070. сл Стадія 6В. Очищення (5)-4-113-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону нн о нн ю ння во вв
Сирий продукт з стадії БА розчиняють в суміші, що перебуває при температурі утворення флегми, та складається з 1095 етанолу в етилацетаті, обробляють знебарвлювальним активованим вугіллям та суміш фільтрують гарячою крізь допоміжний фільтрувальний матеріал. Розчин поволі охолоджують до температури вище 5"С та перемішують протягом 18 годин. Очищений продукт центрифугують, промивають етилацетатом та сушать під вакуумом при температурі 50"С. Для вилучення сольватованого етилацетату сухий твердий залишок додають до суміші з 2090 ацетону у воді при температурі довкілля та перемішують протягом 1 години. Отриману суспензію охолоджують приблизно до 5"С протягом години перед центрифугуванням, потім продукт промивають етилацетатом та сушать у вакуумі при температурі близько 4570. 70 Приклад 2
Альтернативний спосіб одержання метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінату(сполука формули ЇЇ)
Суміш метил-4-нітро-(І)-фенілаланінату гідрохлориду(40,00г, 0,153молю) та гідрокарбонату натрію(7ЗГг, 0,87Омолю) в 1,4-діоксані(100О0мл) перемішують при температурі близько 10"С в безводному середовищі.
Додають розчин бутилхлорформіату(23,12г, 21,52мл, 0,1бОмолю) в 1,4-діоксані(20Омл) протягом 10 т5 хвилин(температура реакції становить близько 137С). Отриману суспензію нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом З годин. Після цього реакцію гасять у воді(1б0Омл) та екстрагують етилацетатом(З х б5Омл). Об'єднані етилацетатні екстракти промивають розсолом(100О0мл), сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують та випарюють до отримання масла. Залишок розчинника вилучають за допомогою масляного насосу при 507С з отриманням сиропу(51,34г, вихід - 10390), який поступово твердне при стоянні. 720. тШшх (8іб5, ЕЮДАС): гомогенна(В; - 0,59).
ТН ЯМР(вОМГу, СОСІ»з) - відповідає структурі карбамату.
Приклад З
Альтернативний спосіб одержання метил (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату(сполука формули ІМ) сч
Розчин сполуки, отриманої за Прикладом 2(45,00г, 0,139моль) в етанолі (845мл), додають до вологого паладованого вугілля(Ра/С) (Типу 871, 61,195 Н 20) (1095, близько 4,5г) в атмосфері азоту. Реакційну суміш (о) залишають на гідрогенізацію при кімнатній температурі та нормальному атмосферному тиску. Протягом 9 годин спостерігається рівномірна та постійна абсорбція водню(близько 970Омл). Каталізатор фільтрують на гіфло(пуйо) та промивають етанолом(10Омл). Фільтрат концентрують в вакуумі(температура водяної бані менше ю зо 40"), останні сліди розчинника вилучають за допомогою масляного насосу, одержуючи смолу коричневого кольору(41,70г, 10195). с
ТШХ(5іО», ЕЮАс) підтверджує наявність бажаного продукту(К; - 0,49) з слідами домішки, яка має більш со високу швидкість проявлення. "ІН ЯМР(ЗО0ОМГу, СОСІ»з) - відповідає структурі продукту та залишкового етанолу. о
Приклад 4 ю
Альтернативний спосіб одержання (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінолу(сполука формули М)
До суспензії, що її перемішують, борогідриду натрію(14,80г, О0,390моль) в ЗММ(150мл) краплями додають розчин сполуки, одержаної за Прикладом 3(76,40г, 0,260моль) в ЗУМ(46бОмл) при кімнатній температурі. Реакцію залишають при перемішуванні до ранку(на час близько 18 годин), після чого аналіз методом ТШХ вказує на « повне споживання вихідного продукту. Реакційну суміш підкислюють приблизно до рНі- за допомогою 2М шщ с водного розчину соляної кислоти з охолодженням на льоду до температури близько 107С. Отриману суміш . концентрують до отримання твердого залишку та поволі додають насичений водний розчин гідрокарбонату а натрію(200Омл). Водну суміщ(з рН близько 8) екстрагують етилацетатом(2 х 75Омл), об'єднані органічні екстракти сушать(над сульфатом магнію), фільтрують та концентрують до одержання воскоподібного твердого
Запишку блідо-рожевого кольору(64,56г, вихід - 93905). «сл ТШХ (5105, ЕЮАс) підтверджує наявність бажаного продукту(К, - 0,33) з слідами домішок. с ІН ЯМР(вОМГу, СОСІ»з) - відповідає структурі аланінолу.
Ф Фо рмула винаходу з 50 сл 1. Спосіб одержання (5)-4-113-(2-(диметиламіно)-етилІ|-1Н-індол-5-іл|Іметил)-2-оксазолідинону формули І, який включає такі стадії: а) утворення карбамату з метил-4-нітро-(І)-фенілаланінату гідрохлориду формули (ІІ)
МО,
Ф) ю (1) 60 наньи со,сн. шляхом додання карбонату або гідрокарбонату натрію та н-бутилхлорформіату та одержання в результаті реакції метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-нітрофенілаланінату формули (І) б5

Claims (26)

  1. Ф ( ФО) НІМ ся 70 Б) відновлення сполуки формули (ІІ) з одержанням метил-(5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінату формули (ІМ) І ус с,нОЗсНМ сОо,сН, с) відновлення складноефірної метильної групи -СО 2СНуз в сполуці формули (ІМ) з одержанням (5)-М-бутоксикарбоніл-4-амінофенілаланінолу формули (М) МН, Сл, ся о с.н.с НН ів) а) замикання кільця в сполуці формули (М) з одержанням (5)-4-(4-амінобензил)-2-оксазолідинону формули с (М) с (о) х кт ? МН ю їй Сл), е) отримання солі діазонію з сполуки формули (МІ) з подальшим відновленням та одержанням гідразину « дю (5)-4-(4-гідразинобензил)-2-оксазолідинону гідрохлориду формули (МІЇ) з І) с і як 2» 3 ї М 1 У) реакцію Фішера сполуки формули (МІЇ) з одержанням сполуки формули (І) (в) о Н б я ще о. / є сл Ф) п
  2. 7 2. Спосіб за п. 1, де одну чи кілька стадій а)-ї) способу здійснюють в одному реакторі.
  3. З. Спосіб за пп. 1 або 2, де спочатку в одному реакторі здійснюють стадії а)-4) з подальшим виділенням во сполуки формули (МІ), а потім також в одному реакторі здійснюють стадії е)-ї).
  4. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де стадію а) здійснюють в присутності водного розчину етилацетату з використанням карбонату натрію.
  5. 5. Спосіб за п. 4, де додання карбонату натрію на стадії а) здійснюють при температурі близько 20"С, а додання М-бутилхлорформіату здійснюють при температурі близько 30"С.
  6. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де стадія б) являє собою реакцію гідрогенізації. бо
  7. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де стадію відновлення с) здійснюють з використанням борогідриду натрію.
  8. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де стадію 4) здійснюють на сухому бутанольному розчині сполуки формули
    (М).
  9. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де реакцію замикання циклу здійснюють з використанням 3095-ого розчину Метилату натрію в метанолі при температурі, яка знаходиться в інтервалі 50-12070.
  10. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де стадію е) здійснюють ї) взаємодією сполуки формули (МІ) з нітритом натрію та ї) відновленням солі діазонію, що утворюється в реакції ї), за допомогою сульфіту натрію.
  11. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де реакцію Фішера стадії Її) здійснюють при відносно високому розведенні. 70
  12. 12. Спосіб очищення (5)-4-І3-(2-(диметиламіно)етиліІ-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону, що включає такі стадії: а) розчинення сирого (5)-4-4І3-(2-(диметиламіно)етил|-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинону в суміші етанолу в етилацетаті при температурі утворення флегми і подальше фільтрування гарячого розчину; р) повільне охолодження відфільтрованого розчину до температури близько 57С; с) центрифугування продукту зі стадії 5), промивання етилацетатом та подальше сушіння; і а) обробка ацетоном для вилучення сольватованого етилацетату.
  13. 13. Несольватований очищений (5)-4-1І3-(2-(диметиламіно)-етил)-1Н-індол-5-іл|-метил)-2-оксазолідинон.
  14. 14. Проміжна сполука формули (ЇЇ) МО, с
    СА.НООЗСНМ СООН. о
  15. 15. Проміжна сполука формули (ІМ) І ів) з ФУ. сч (Се) с,ноосНМ сон о 4 2 З ІС в)
  16. 16. Проміжна сполука формули (М)
    ю С. З с
    ;» . с,нОснМ ОН с
  17. 17. Проміжна сполука формули (МІ) о ій ів Ге) / В) з 20 3 І сл
  18. 18. Спосіб одержання сполуки формули (І) Ф о КТ іме) НЯМ «СО б0 75 який включає взаємодію сполуки формули (ІЇ) б5
    Її з карбонатом натрію та н-бутилхлорформіатом. то
  19. 19. Спосіб одержання сполуки формули (ІМ) У, с,Н,О.снМ СО,СН, який включає відновлення сполуки формули (ЇЇ) МО 2
    ЩО. с о с,НОФЬ сн СО,СН.
  20. 20. Спосіб одержання сполуки формули (М) МН о 2 с СА, Се со ІС в)
    с.н.с Н який включає відновлення сполуки формули (ІМ) « з ші - (г. и?
    с с.ньосНМ со.сН. (95)
  21. 21. Спосіб одержання сполуки формули (МІ) Ф ї МН, де М мн по СЛ), який включає реакцію замикання кільця в сполуці формули (М)
    МН. Ф) юю С. 60 с,нНоОЗснМ ОН
  22. 22. Проміжна сполука за п. 14, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині. бо
  23. 23. Проміжна сполука за п. 15, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині.
  24. 24. Проміжна сполука за п. 16, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині.
  25. 25. Проміжна сполука за п. 17, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині.
  26. 26. Проміжна сполука за будь-яким з пп. 22-25, в якому композиція призначена для використання при лікуванні й профілактиці мігрені. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІС) сч (Се) со ІС в) -
    с . и? 1 (95) (22) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA98031096A 1995-08-07 1996-02-08 Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі UA53625C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis
PCT/GB1996/001885 WO1997006162A1 (en) 1995-08-07 1996-08-02 One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA53625C2 true UA53625C2 (uk) 2003-02-17

Family

ID=10778867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98031096A UA53625C2 (uk) 1995-08-07 1996-02-08 Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (uk)
EP (2) EP1227095B1 (uk)
JP (6) JP3729503B2 (uk)
KR (1) KR100670704B1 (uk)
CN (3) CN1244579C (uk)
AR (2) AR006515A1 (uk)
AT (2) ATE227723T1 (uk)
AU (1) AU718413B2 (uk)
BR (1) BR9609830A (uk)
CA (2) CA2227039C (uk)
CZ (2) CZ293050B6 (uk)
DE (2) DE69624825T2 (uk)
DK (2) DK0843672T3 (uk)
ES (2) ES2185790T3 (uk)
GB (1) GB9516145D0 (uk)
HK (2) HK1009129A1 (uk)
HU (1) HU229966B1 (uk)
IL (4) IL148030A (uk)
IN (2) IN185148B (uk)
MX (1) MX9801044A (uk)
MY (1) MY117571A (uk)
NO (2) NO311690B1 (uk)
NZ (1) NZ315040A (uk)
PL (1) PL188805B1 (uk)
PT (2) PT843672E (uk)
RO (2) RO119618B1 (uk)
RU (1) RU2167875C2 (uk)
SI (2) SI0843672T1 (uk)
SK (1) SK285052B6 (uk)
TR (1) TR199800182T1 (uk)
TW (1) TW358811B (uk)
UA (1) UA53625C2 (uk)
WO (1) WO1997006162A1 (uk)
ZA (1) ZA966711B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5851400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of aniline derivatives
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20070173536A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
JP4935675B2 (ja) 2005-08-25 2012-05-23 宇部興産株式会社 光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法
US20110313171A1 (en) 2006-01-19 2011-12-22 Chandra Purna Ray Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ301538B6 (cs) 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CN101883766A (zh) * 2007-10-03 2010-11-10 基因里克斯(英国)有限公司 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
WO2012135615A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
MC2210A1 (fr) * 1990-06-07 1992-11-26 Wellcome Found Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0796258A1 (en) * 1994-12-06 1997-09-24 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO980522D0 (no) 1998-02-06
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
AU6663496A (en) 1997-03-05
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
CN1201460A (zh) 1998-12-09
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
CN1403455A (zh) 2003-03-19
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
ZA966711B (en) 1997-02-18
IL123171A (en) 2003-10-31
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
IL148030A (en) 2010-05-17
PT1227095E (pt) 2006-08-31
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
IL123171A0 (en) 1998-09-24
CN1092657C (zh) 2002-10-16
CN1317480A (zh) 2001-10-17
PL324881A1 (en) 1998-06-22
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
CA2227039C (en) 2007-12-04
BR9609830A (pt) 1999-03-09
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
CN1142904C (zh) 2004-03-24
IL156733A0 (en) 2004-02-08
NO311690B1 (no) 2002-01-07
IL156733A (en) 2007-07-04
US6160123A (en) 2000-12-12
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
HK1047094B (zh) 2006-10-13
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
NO20005187L (no) 1998-02-06
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
AR046236A2 (es) 2005-11-30
SK15498A3 (en) 1998-06-03
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
CA2572508C (en) 2010-03-30
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
IN189756B (uk) 2003-04-19
MY117571A (en) 2004-07-31
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
CN1244579C (zh) 2006-03-08
AU718413B2 (en) 2000-04-13
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
PT843672E (pt) 2003-03-31
NZ315040A (en) 2000-01-28
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
TW358811B (en) 1999-05-21
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
MX9801044A (es) 1998-05-31
AR006515A1 (es) 1999-09-08
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
IN185148B (uk) 2000-11-25
US6084103A (en) 2000-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA53625C2 (uk) Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі
EP0477049A1 (fr) Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0527117A1 (fr) Cyclopropylamino-1,3,5-triazines substituées
EP0647629B1 (fr) 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0677042B1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
EP0835254B1 (fr) Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1095047A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane
FR2671350A1 (fr) Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
FR2668150A1 (fr) Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA1100968A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
JP3729504B2 (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
FR2554109A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments