JP4935675B2 - 光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法 - Google Patents

光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルを得る方法に関する。これら光学活性α−アミノ酸及びそのエステルは、生理活性を有する天然物や医薬品の原料又は合成中間体として有用な化合物である。（例えば、非特許文献１、特許文献１−５参照）。
従来、光学活性α−アミノ酸及びそのエステルのリパーゼによるエナンチオ選択的な加水分解反応による製造方法としては、例えば、豚膵臓リパーゼ、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ））を起源とするリパーゼ、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）を起源とするリパーゼの存在下、種々のアミノ酸エステルを水中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−アミノ酸及び光学活性（Ｒ）−アミノ酸エステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。
しかしながら、この方法では、大量の酵素を用いており、総じて、酵素によるエナンチオマー間の選択性の指標であるＥ値が低く、生成物である光学活性カルボン酸が水溶性である場合には、反応終了後、水溶液から１００％回収することは困難である上に、多量の水の存在下では基質の自己加水分解反応により光学純度の低下を招くという問題があった。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献３参照。）。
又、従来、光学活性α−アミノ酸及びそのエステルのプロテアーゼによるエナンチオ選択的な加水分解反応による製造方法としては、例えば、α−キモトリプシン、スブチリシンカールスベルグ、スブチリシンＢＰＮ‘の存在下、チロシンエチルエステルをアセトニトリル中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−チロシン及び光学活性（Ｒ）−チロシンエチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献４参照）。ここではアセトニトリル中の水含量を変化させて種々反応を行っており、溶媒であるアセトニトリルに対し５−１０％で最も良好な結果を得ている。
しかしながら、水含量が基質に対して１０当量以下の極めて少ない系における加水分解は行っていない。本件で用いられている系においては、アミノ酸エステルの自己加水分解を完全に抑制することは困難で、かつ溶媒に対する基質濃度も低く工業的に好ましい方法ではない。
又、従来、光学活性α−アミノ酸及びそのエステルのプロテアーゼによるエナンチオ選択的な加水分解反応による製造方法としては、例えば、α−キモトリプシン、スブチリシンカールスベルグ、スブチリシンＢＰＮ‘の存在下、チロシンエチルエステルをアセトニトリル−水混合溶媒中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−チロシン及び光学活性（Ｒ）−チロシンエチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献４参照）。ここではアセトニトリル中の水含量を変化させて種々反応を行っており、溶媒であるアセトニトリルに対し水が５−１０％（ｖ／ｖ）で最も良好な結果を得ている。
しかしながら、前記反応系においては、水含量が基質に対して１０当量以下の極めて少ない系における加水分解は行っておらず、また、言及もされていない。本件で用いられている系においては、依然、基質として使用する水の量が多く、アミノ酸エステルの自己加水分解を完全に抑制することは困難で、かつ溶媒に対する基質濃度も低く工業的に好ましい方法ではない。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，４５３３（２００３） Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ．，８，４１８（１９９６） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２） Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，（５），３１７（１９９１） 「化学辞典」、東京化学同人出版、９４８頁（２０００年） ＷＯ９７０６１６２ ＷＯ２００５０６３１９８ ＷＯ２００４０８４８１２ ＷＯ９８０３４７３ ＷＯ２００５０５１３０４
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、酵素を用いた加水分解反応により、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルを製造する方法を提供することにある。
従来、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）のエナンチオ選択的な加水分解反応による光学活性α−アミノ酸の製造は、通常、加水分解酵素の存在下、水を主とする溶媒中にて、多量の水と、ラセミ体のβ−アミノ酸エステルを反応させる方法によって行われている。何故なら、基質であるラセミ体のα−アミノ酸エステルの加水分解反応においては、水の量が多いほど、反応が促進すると考えられていたからである。本発明者らは、先に述べた課題解決の為に鋭意検討を行ったところ、リパーゼ又はプロテアーゼの存在下、有機溶媒中、水と、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）を反応させることにより、水によって加水分解されやすい基質（β−アミノ酸エステル）の、光学純度の低下を招く自己加水分解をほぼ完全に抑制し、かつ一般に水溶性であるために単離取得が困難とされる光学活性α−アミノ酸を完全に回収出来る、従来技術に比べて、収率、選択性、操作性等が向上する、工業的な製造方法としてより優位である新規な反応系を見出すに到った。
本発明は、リパーゼ又はプロテアーゼの存在下、有機溶媒中にて、水と、
一般式（Ｉ）：
Figure 0004935675
式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、
で示されるラセミ体混合物であるα−アミノ酸エステルの片方のエナンチオマーのみを選択的に反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
Figure 0004935675
式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸、及び一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0004935675
式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法に関する。
本発明は、また、前記反応によって生成した前記一般式（ＩＩ）：
Figure 0004935675
式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸と前記一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0004935675
式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルとの混合物から、それぞれを分離した後、得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルと酸とを反応させる光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの酸塩の製造方法に関する。
本発明により、簡便な方法によって、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、酵素を用いた加水分解反応により、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルを製造する方法を提供することができる。
化合物（Ｉ）におけるＲは、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。
前記のＲにおける置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等のアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基及びｎ−オクチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、更に好ましくはメチル基及びエチル基等の炭素原子数１〜２のアルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数１〜４のアルコキシル基；アミノ基；及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素原子数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基；シアノ基；ニトロ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基及び２−シアノエチル基等が挙げられるが、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基及び２−シアノエチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアルケニル基のアルケニル基とは、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基及びデセニル基等の炭素原子数２〜１０のアルケニル基が挙げられるが、好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基及びペンテニル基等の炭素原子数２〜５のアルケニル基、更に好ましくはビニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基等の炭素原子数２〜３のアルケニル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルケニル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数１〜４のアルコキシル基；アミノ基；及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素原子数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基；シアノ基；ニトロ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルケニル基としては、具体的には、例えば、１−フルオロエテニル基、１−クロロエテニル基、１−ヒドロキシエテニル基、１−メトキシエテニル基、１−アミノエテニル基、１−シアノエテニル基、２−フルオロエテニル基、２−クロロエテニル基、２−ヒドロキシエテニル基、２−メトキシエテニル基、２−アミノエテニル基、２−シアノエテニル基、１，２−ジメチルアミノエテニル基、１−フルオロ−２−プロペニル基、１−クロロ−２−プロペニル基、１−ヒドロキシ−２−プロペニル基、１−メトキシ−２−プロペニル基、１−アミノ−２−プロペニル基、１−シアノ−２−プロペニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３−ヒドロキシ−２−プロペニル基、３−メトキシ−２−プロペニル基、３−アミノ−２−プロペニル基、２−シアノ−２−プロペニル基、３，３−ジメチルアミノ−２−プロペニル基及び３，３−ジクロロ−２−プロペニル基等が挙げられるが、好ましくは、１−フルオロエテニル基、１−クロロエテニル基、１−ヒドロキシエテニル基、１−アミノエテニル基、１−シアノエテニル基、１−フルオロ−２−プロペニル基、１−クロロ−２−プロペニル基及び１−シアノ−２−プロペニル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアルキニル基のアルキニル基とは、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基及びデシニル基等の炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられるが、好ましくはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基及びペンチニル基等の炭素数２〜５のアルキニル基、更に好ましくはエチニル基、１−プロピニル基及び２−プロピニル基等の炭素数２〜３のアルキニル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキニル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素数１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルキニル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロエチニル基、２−クロロエチニル基、２−ヒドロキシエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−アミノエチニル基、２−シアノエチニル基、１−フルオロ−２−プロピニル基、１−クロロ−２−プロピニル基、１−ヒドロキシ−２−プロピニル基、１−メトキシ−２−プロピニル基、１−アミノ−２−プロピニル基、１−シアノ−２−プロピニル基、１，１−ジクロロ−２−プロピニル基及び１，１−ジアミノ−２−プロピニル基等が挙げられるが、好ましくは２−フルオロエチニル基、２−クロロエチニル基、２−ヒドロキシエチニル基、２−アミノエチニル基、１−フルオロ−２−プロピニル基及び１，１−ジクロロ−２−プロピニル基である。
前記のＲにおける置換基を有していても良いシクロアルキル基のシクロアルキル基とは炭素原子数３〜１０のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基のようなシクロアルキル基が挙げられるが（なお、これらの基は、各種異性体を含む）、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素原子数３〜８のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等の炭素原子数３〜６のシクロアルキル基である。
置換基を有していても良いシクロアルキル基における置換基とは、炭素鎖原子数１〜６のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素原子数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有していても良いシクロアルキル基としては、具体的には、例えば、１−フルオロシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、メトキシシクロプロピル基、アミノシクロペンチル基、ジメチルアミノシクロヘキシル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロブチル基及び２−シアノシクロヘキシル基等が挙げられるが、好ましくはフルオロシクロプロピル基及びクロロシクロブチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基とは、例えば、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基及びフェニルブチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のアリール基が置換したアラルキル基が挙げられるが、好ましくはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基及び３−フェニルブチル基等の炭素原子数１〜４のアルキル基にアリール基が置換したアラルキル基、特に好ましくはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、等のメチル基にアリール基が置換したアラルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアラルキル基における置換基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基、フェニルプロポキシ基等の炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基、ナフチルオキシル基等の炭素原子数６〜２０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシメトキシル基、メトキシエトキシル基等の炭素原子数２〜１２のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素原子数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の炭素原子数１〜１２のアシルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等の炭素原子数１〜１２のハロゲン化アルキル基が挙げられる。
このような置換基を有していても良いアラルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基、３，４−ジブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２，３−ジヨードベンジル基、３，４−ジヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、４−ホルミルアミノベンジル基、２−アセチルアミノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−ベンゾイルアミノベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（３，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２，３−ジヨードフェニル）エチル基、２−（３，４−ジヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（３−エチルフェニル）エチル基、２−（４−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−エトキシフェニル）エチル基、２−（４−エトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ホルミルアミノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（３−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−（４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基及び３−（４−アセチルアミノフェニル）プロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ホルミルアミノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−ベンゾイルアミノベンジル基、
１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（３−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−（４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基及び３−（４−アセチルアミノフェニル）プロピル基、更に好ましくは、２−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基及び２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基）、特に好ましくは２−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、１−ナフチルメチル基及び２−ナフチルメチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールアルキル基とは、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、２−ピリジルエチル基、２−チエニルエチル基、２−ピリジルプロピル基、２−ピリジルブチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のヘテロアリール基が置換したヘテロアリールアルキル基が挙げられるが、好ましくは２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、２−ピリジルエチル基、２−チエニルエチル基等の炭素原子数１〜２のアルキル基にヘテロアリール基が置換したヘテロアリールアルキル基、更に好ましくは２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基等のメチル基にヘテロアリールアルキル基が置換したヘテロアリールアルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記のＲにおける置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基の置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、２−キノリル基及び３−キノリル基が挙げられる。
置換基を有していても良いヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等の炭素原子数１〜４のハロゲン化アルキル基が挙げられる。
このような置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、２−（３−メチル）フリル基、２−（４−メチル）フリル基、２−（３−エチル）フリル基、２−（４−エチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−クロロ）フリル基、２−（３−ヒドロキシ）フリル基、２−（３−メトキシ）フリル基、２−（３−アミノ）フリル基、２−（３−ニトロ）フリル基、２−（３−シアノ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（４−メチル）ピリジル基、２−（３−エチル）ピリジル基、２−（４−エチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（４−クロロ）ピリジル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（３−メトキシ）ピリジル基、２−（３−アミノ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基、３−（２−クロロ）ピリジル基、２−（３−メチル）ピロリル基及び２−（３−メチル）チエニル基等が挙げられるが、好ましくは、２−（３−メチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基及び２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基である。
このような置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基としては、具体的には、例えば、
２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（４−メチル）フリルメチル基、２−（３−エチル）フリルメチル基、２−（４−エチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−クロロ）フリルメチル基、２−（３−ヒドロキシ）フリルメチル基、２−（３−メトキシ）フリルメチル基、２−（３−アミノ）フリルメチル基、２−（３−ニトロ）フリルメチル基、２−（３−シアノ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（４−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−エチル）ピリジルメチル基、２−（４−エチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジルメチル基、２−（３−メトキシ）ピリジルメチル基、２−（３−アミノ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジルメチル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−メチル）ピロリルメチル基及び２−（３−メチル）チエニルメチル基等が挙げられるが、好ましくは、２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基及び２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、ビフェニル基及びビナフチル基が挙げられる。
置換基を有していても良いアリール基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチレンジオキシ基等の炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等の炭素原子数１〜４のハロゲン化アルキル基が挙げられる。
このような置換基を有していても良いアリール基としては、具体的には、例えば、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−キシリル基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、１−フェノキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基及び３−ピリジル基、特に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基である。
前記のＲにおける置換基を有していても良いヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基及びキノリル基が挙げられる。
置換基を有していても良いヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等の炭素原子数１〜４のハロゲン化アルキル基が挙げられる。
このような置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、２−（３−メチル）フリル基、２−（４−メチル）フリル基、２−（３−エチル）フリル基、２−（４−エチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−クロロ）フリル基、２−（３−ヒドロキシ）フリル基、２−（３−メトキシ）フリル基、２−（３−アミノ）フリル基、２−（３−ニトロ）フリル基、２−（３−シアノ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（４−メチル）ピリジル基、２−（３−エチル）ピリジル基、２−（４−エチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（４−クロロ）ピリジル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（３−メトキシ）ピリジル基、２−（３−アミノ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基、３−（２−クロロ）ピリジル基、２−（３−メチル）ピロリル基及び２−（３−メチル）チエニル基等が挙げられるが、好ましくは、２−（３−メチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基及び２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基である。
化合物（Ｉ）におけるＲ１は、置換基を有していても良いアルキル基を示す。
前記のＲ１における置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜６のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜４のアルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数１〜４のアルコキシル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの炭素原子数１〜６のアルキル基で二置換されたジアルキルアミノ基；及びシアノ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシル基及びシアノ基、更に好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基及びエトキシル基である。
このような置換基を有していても良いアルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルアミノ基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基及び２−エトキシエチル基である。
本発明の反応で使用するリパーゼは、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）が使用される。又、本発明の反応で使用するプロテアーゼは、例えば、脊椎動物の膵臓、アスペルギルス・オリゼー、アスペルギルス・メレウス、バシラス・サブチリス、バシラス・ステアロサーモフィラス等を起源とするプロテアーゼが使用される。
なお、リパーゼ又はプロテアーゼは、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、市販品に含有している酵素固定化剤を予め除去して使用することも出来る。
前記のリパーゼ又はプロテアーゼは、天然の形又は固定化酵素として市販されているものを、化学的処理又は物理的処理を行った後に使用してもよい。
前記化学的処理又は物理的処理方法としては、具体的には、例えば、リパーゼ又はプロテアーゼを緩衝液に溶解させ（必要に応じて有機溶媒を存在させても良い）、そのまま又は攪拌して凍結乾燥する等の方法が挙げられる。なお、凍結乾燥とは、水溶液及び水分を含む物質を急速に氷点以下の温度で凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下に減圧して水を昇華させて除去し、物質を乾燥させる方法である（例えば、非特許文献３参照）。なお、当該処理によって、触媒活性（反応性や選択性等）を向上させることができる。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が挙げられるが、好ましくはリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液が使用される。なお、これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２モル／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５モル／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは７〜８．５である。
凍結乾燥する際に使用する緩衝液の量は、リパーゼ又はプロテアーゼが完全に溶解する濃度であれば特に制限されないが、好ましくはリパーゼ又はプロテアーゼ１ｇに対し１０ｍｌ〜１０００ｍｌであり、さらに好ましくは１０ｍｌ〜１００ｍｌである。
前記リパーゼ又はプロテアーゼの使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の反応は、リパーゼ又はプロテアーゼの存在下、有機溶媒中にて行われる。本発明の反応中、リパーゼ又はプロテアーゼは、反応溶液中において実質的に懸濁状態で存在して反応に関与するが、溶解していても問題はない。なお、本発明における「有機溶媒中」とは、加水分解に使用する反応溶媒が有機溶媒であり、かつ反応系内から、リパーゼ又はプロテアーゼ（固定化剤を含む場合もある）及び結晶として析出する生成物等を除く、有機溶媒に溶解している液体部分が相分離を起していない状態（即ち、水（後述の無機塩や有機塩を含んでいても良い）、基質及び有機溶媒が単一の相をなしている状態）を示す。
本発明の反応において使用される水としては、通常、イオン交換水や蒸留水等の精製された水が使用されるが、水に、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩や、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム等の有機塩を含んでいても良い。これらの無機塩及び有機塩の量は、水に対し、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌの量で使用されることが好ましく、更に好ましくは０．１〜１ｍｏｌ／Ｌである。なお、予め前記の無機塩や有機塩を水に溶解し、緩衝液を調製して反応に使用しても構わない。
前記水の使用量は、使用する有機溶媒の溶解度以下の量であり（溶解度を超えると液体部分の相分離が生じるため）、化合物（Ｉ）の種類によって上限は多少異なるが、好ましくは化合物（Ｉ）１モルに対して０．５〜１０モル、より好ましくは０．５〜５．０モル、更に好ましくは１．０〜３．０モル、特に好ましくは１．５〜２．５モルである。なお、化合物（Ｉ）の種類にもよるが、水の使用量が、化合物（Ｉ）１モルに対して１０モルを超えた場合には、例えば、光学純度を低下させる化合物（Ｉ）の自己加水分解、僅かに水が有機溶媒に溶解せずに懸濁状態（液体部分の相分離が生じた状態）になることによる反応の長時間化等の望ましくない状態が生じるため、水の使用量は有機溶媒の溶解度以下、好ましくは１０モル以下に調整すべきである。
前記有機溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロペンタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類が挙げられるが、好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン、更に好ましくはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテル、特に好ましくはシクロヘキサン、トルエン及びｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。前記水と有機溶媒の比率は特に限定されないが、使用する水の量が、有機溶媒に対する溶解度以下の量（即ち、有機溶媒に飽和する以下の量）であれば良い。
本発明の反応は、界面活性剤の存在下にて行うのが望ましい。使用する界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンラウリルエーテル、ポリエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤；３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート、３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート等の両性界面活性剤；ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩、ドデシルスルホン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンドデシルサルフェート等の陰イオン界面活性剤；セチルトリメチルアンモニウムブロマイドやセチルジメチルエチルアンモニウムブロマイド等の陽イオン界面活性剤が挙げられるが、好ましくは非イオン界面活性剤、更に好ましくはポリエチレングリコール、ポリエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、特に好ましくはポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが使用される。なお、これらの界面活性剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記界面活性剤の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは１０〜１０００ｍｇ、更に好ましくは５０〜２００ｍｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（Ｉ）、リパーゼ又はプロテアーゼ、水（必要ならば、無機塩や有機塩を含んでいても良い）及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは３０〜４５℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応中、リパーゼ又はプロテアーゼは実質的に懸濁した状態であり、また、化合物（Ｉ）の種類にもよるが、反応が進行するとともに化合物（Ｉ）が白色の固体として沈殿する場合もあるが、これらの懸濁や沈殿は、反応に何ら影響を与えない。
本発明の反応によって得られた化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、例えば、反応終了後、化合物（ＩＩ）が析出している場合には、反応液に適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン等）を加えて濾過することで化合物（ＩＩ）を取得することが出来、有機層を濃縮することによって化合物（ＩＩＩ）を取得することが出来る。又、反応終了後、化合物（ＩＩ）が析出していない場合には、例えば、ｐＨを調整して化合物（ＩＩ）を水で抽出し、さらにｐＨを再調整して有機溶媒に抽出し、得られた有機層を濃縮することで化合物（ＩＩ）を取得することが出来、化合物（ＩＩ）を水に抽出する際に分離した有機層を濃縮することによって化合物（ＩＩＩ）を取得することが出来る。なお、得られた化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
本発明においては、水との反応によって生成した前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸と前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルとの混合物から、それぞれを分離した後、得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルと酸とを反応させることにより光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの酸塩を製造することができる。
前記反応に使用可能な酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ギ酸及び炭酸が挙げられるが、塩酸が好ましく使用される。
前記酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．５〜２．０モル、更に好ましくは０．９〜１．５モルである。
また、前記の反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。このような有機溶媒としては、例えば、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒が挙げられる。
前記有機溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、更に好ましくは３〜２０ｍＬである。
前記の反応は、例えば、化合物（ＩＩＩ）、酸及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは、−２０〜８０℃、更に好ましくは−１０〜５０℃、特に好ましくは−５〜４０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの酸塩は、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール１０．０ｍＬ（１７１ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．４２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２．３４ｇを得た（２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８９．０％）。
なお、２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１３．５Ｈｚ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１３．５Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、７．８Ｈｚ）、４．１４（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１７−７．３０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４１．２、５５．９、６０．８、１２６．７、１２８．５、１２９．３．１３７．４、１７５．０
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９４（ＭＨ＋）
実施例１（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル１．００ｍＬに、２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼＡｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）２０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。１５６時間後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸３６．１ｍｇ（２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４２．２％）とリパーゼの混合物として得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９６．５％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８９．５％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は１７０であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性２−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１４．５Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１４．５Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．０Ｈｚ）、７．３２−７．４５（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３９．２、５８．９、１３０．５、１３２．０、１３２．２、１３８．０、１７６．８
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６６（ＭＨ＋）
比旋光度：［α］２５ Ｄ−２６．５°（ｃ０．５，Ｈ２Ｏ）
なお、得られた光学活性２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度と和光純薬工業（株）カタログに記載されている（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度の符号（［α］２０ Ｄ−３３．４〜−３５．０°（ｃ２，Ｈ２Ｏ））とを比較し絶対配置を決定した。
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例１で示したものと同様であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性２−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例１で示したものと同様であった。
参考例２（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール１０．０ｍＬ（１７１ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．２９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１．９７ｇを得た（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８５．１％）。
なお、２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１３．６Ｈｚ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１３．６Ｈｚ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、７．８Ｈｚ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９１−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．８、５５．７、６１．１、１１３．７、１１３．８、１１６．１、１１６．３、１２５．０１、１２５．０２、１２９．９、１３０．０、１３９．９、１４０．０、１６１．９、１６３．９、１７４．７
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２１２（ＭＨ＋）
実施例２（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル１．０ｍＬに、２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）３０．０ｍｇを加え３０℃で反応させた。４８時間後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸３１．１ｍｇ（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．５％）とリパーゼの混合物として得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．０％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８２．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２５８であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（３−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１４．６Ｈｚ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１４．６Ｈｚ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、８．６Ｈｚ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３７．９、５７．３、１１５．１、１１５．２、１１７．１、１１７．３、１２６．３２、１２６．３４、１３１．６、１３１．７、１４０．０、１４０．１、１６３．５、１６５．５、１７３．４
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１８４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５９．０１％；Ｈ，５．５０％；Ｎ，７．６５％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８６％；Ｈ，５．４６％；Ｎ，７．９０％
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
参考例３（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール１０．０ｍＬ（１７１ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．２９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１．９５ｇを得た（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８４．６％）。
なお、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１３．７Ｈｚ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１３．７Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、７．６Ｈｚ）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．２、５５．９、６１．０、１１５．２、１１５．４、１３０．７５、１３０．８１、１３２．９７、１３３．００、１６０．９、１６２．９、１７４．９
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２１２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６２．５５％；Ｈ，６．６８％；Ｎ，６．６３％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１９％；Ｈ，６．５４％；Ｎ，６．５１％
実施例３（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル１．０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）３０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。５６時間後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸３６．７ｍｇ（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４２．３％）とリパーゼの混合物として得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．１％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９１．２％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は６９８であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１４．７Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１４．７Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３７．５、５７．６、１１６．５、１１６．６、１３２．２、１３２．３、１３３．２、１３３．３、１６２．９、１６４．６、１７３．６
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１８４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５９．０１％；Ｈ，５．５０％；Ｎ，７．６５％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．７３％；Ｈ，５．４９％；Ｎ，７．６８％
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例３で示したものと同様であった。
参考例４（２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール５．００ｍＬ（８５．７ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）１．００ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸４８２ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）９１６ｍｇを得た（２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８２．５％）。
なお、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、１３．７Ｈｚ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１３．７Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、７．７Ｈｚ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．４、５５．７、６１．１、１２０．８、１３１．１、１３１．７、１３６．３、１７４．７
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２７２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，４８．５５％；Ｈ，５．１９％；Ｎ，５．１５％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．７１％；Ｈ，５．２１％；Ｎ，５．０６％
実施例４（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル１．０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）３０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。５６時間後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸３６．２ｍｇ（２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４１．８％）とリパーゼの混合物として得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．５％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８７．７％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３８８であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１４．６Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１４．６Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、８．４Ｈｚ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３７．７、５７．３、１２２．２、１３２．４、１３３．０、１３６．６、１７３．５
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２４４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，４４．２９％；Ｈ，４．１３％；Ｎ，５．７４％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４３．９５％；Ｈ，４．０６％；Ｎ，５．６６％
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例４で示したものと同様であった。
参考例５（２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール９．０ｍＬ（１５４ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（ナフチル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）１．８０ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．２３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で６時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル１８ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として、２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１．７３ｇを得た（２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８５．０％）。
なお、２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１３．５Ｈｚ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、１３．５Ｈｚ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、７．９Ｈｚ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ）、７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．２、５５．９、６１．０、１１５．２、１１５．４、１３０．７５、１３０．８１、１３２．９７、１３３．００、１６０．９、１６２．９、１７４．９
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２４４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，７４．０５％；Ｈ，７．０４％；Ｎ，５．７６％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．８９％；Ｈ，６．７２％；Ｎ，５．５８％
実施例５（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。１６８時間後、反応混合物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ３−（２−ナフチル）プロピオン酸８６．１ｍｇ（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４３．０％）をリパーゼとの混合物として得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル１１０ｍｇ（２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５５．０％）を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．３％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−２−（２−フロイルアミノ）−２−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ７９．３％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は７１１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：３．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、１４．６Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１４．６Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、７．７Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）
７．９３−７．９７（ｍ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：３８．６、５６．８、１２９．４、１２９．６７、１３０．０、１３０．６、１３１．４、１３１．８、
１３４．４、１３５．４、１３６．１、１７４．０ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２１６（ＭＨ＋）
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例５で示したものと同様であった。
参考例６（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール５．０ｍＬ（８５．６ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）１．００ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸０．９６ｇ（９．７９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）０．９７ｇを得た（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８５．０％）。
なお、２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６３（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１４．４Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、１４．４Ｈｚ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、７．９Ｈｚ）、４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．１、４９．４、５５．０、６１．０、１１０．６、１１１．４、１１８．６、１１９．２、１２１．８、１２３．３、１２７．５、１３６．４、１７５．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２３３（ＭＨ＋）
実施例６（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍＬに、２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。１０８時間後、反応混合物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸７８．３ｍｇ（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４４．５％）をリパーゼとの混合物として得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル１０６ｍｇ（２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５３．０％）を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．７％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８１．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３９２であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性２−（２−フロイルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：３．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１５．４Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．４Ｈｚ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、７．０Ｈｚ）、７．２１−７．６９（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：２９．２、５６．８、１０９．７、１１５．６、１２１．８、１２３．１、１２５．８、１２９．０、１３０．１、１３９．９、１７５．１
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２０５（ＭＨ＋）
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例６で示したものと同様であった。
実施例７（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９４７ｍｍｏｌ）、α−キモトリプシン１．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。８４時間後、反応混合物を濾過し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸７０．８ｍｇ（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．８％）を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．１％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８３．３％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２７１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フロイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の物性値は実施例３で示したものと同様であった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例３で示したものと同様であった。
参考例７（２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール４０ｍＬ（６９ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−４−メチルペンタン酸（ラセミ体混合物）４．００ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸４．４９ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で６時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、塩化メチレン４０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）３．７９ｇを得た（２−アミノ−４−メチルペンタン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：７８．０％）。
なお、２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：０．９２−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、８．７Ｈｚ）
４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、２１．９、２３．０、２４．８、４４．２、５２．９、６０．７、１７６．７
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６０（ＭＨ＋）
実施例８（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、α−キモトリプシン１．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。６４時間後、反応混合物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸３７．１ｍｇ（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４５．０％）を得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル５０ｍｇ（２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５０．０％）を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸を常法により（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．２％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８８．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３２３であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性２−ベンゾイルアミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ）：
０．９６−１．０１（ｍ、６Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：２３．９、２４．５、２６．８、４１．６、５４．３、１７５．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１３２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５４．９４％；Ｈ，９．９９％；Ｎ，１０．６８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．４２％；Ｈ，９．８３％；Ｎ，１０．７３％
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチルエステルの物性値は参考例７で示したものと同様であった。
参考例８（２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール６．０ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）６００ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）及び濃硫酸６０３ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル６ｍＬ及び水２ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）６１８ｍｇを得た（２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：９０．０％）。
なお、２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１３．７Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１３．７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、７．８Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１２（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．３、５５．３、５６．１、６０．９、１１４．０、１２９．３、１３０．３、１５８．６、１７５．１
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２２４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６４．５５％；Ｈ，７．６７％；Ｎ，６．２７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２７％；Ｈ，７．２７％；Ｎ，６．１７％
実施例９（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。９６時間後、反応混合物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸９０．０ｍｇ（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４８．６％）をリパーゼとの混合物として得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル１００ｍｇ（２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５０．０％）を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を常法により（Ｓ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．０％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−２−（２−フロイルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は１０４２であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：
３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、１４．７Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１４．７Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、７．４Ｈｚ）、５．０６（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：３７．６、５７．０、５８．４、１１７．６、１２９．２、１３３．７、１６１．４、１７４．１
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６１．５３％；Ｈ，６．７１％；Ｎ，７．１８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．４０％；Ｈ，６．５６％；Ｎ，７．０４％
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例８で示したものと同様であった。
実施例１０（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩の合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル８０ｍＬに、２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）４．００ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼＡｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）８００ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。１６８時間後、反応混合物を濾過し、硫酸マグネシウムによる乾燥後、濾過、減圧濃縮し、残渣にシクロヘキサン１２ｍＬを加えた。得られたシクロヘキサン溶液に塩酸エタノール溶液（塩酸含有量２４．３重量％）１．５２ｇ（塩酸１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え同温度で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、白色結晶として（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の収率＝４０．０％）１．９０ｇを得た。
常法により（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩を（Ｒ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９７．１％ｅｅであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ
又、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩の物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１４．５Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１４．５Ｈｚ）、４．３０（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、７．３Ｈｚ）、７．３０−７．４７（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：１６．０、３８．５、５７．０、６６．４、１３０．９、１３２．０、１３２．２、１３６．６、１７２．４
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９４（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５７．５２％；Ｈ，７．０２％；Ｎ，６．１０％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２９％；Ｈ，６．８１％；Ｎ，６．１３％
本発明は、α−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルを得る方法に関する。これら光学活性α−アミノ酸及びそのエステルは、生理活性ペプチドやラクタム系抗生物質の原料又は合成中間体として有用な化合物である。

Claims (16)

  1. バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ又はα−キモトリプシンの存在下、
    一般式（Ｉ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒは、置換基を有していても良い、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素原子数３〜１０のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のアリール基が置換したアラルキル基、炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のヘテロアリール基が置換したヘテロアリールアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、ビフェニル基、ビナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基又はキノリル基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す、
    で示されるラセミ体混合物であるα−アミノ酸エステルの片方のエナンチオマーのみを、ラセミ体混合物であるα−アミノ酸エステル１モルに対して０．５〜１０モルの水と、有機溶媒中にて相分離を起こしていない状態で選択的に反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸、及び一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法。
  2. 緩衝液を反応系内に存在させる請求項１に記載の製造方法。
  3. 緩衝液が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム及びクエン酸ナトリウムから成る群より選ばれた少なくとも１種の水溶液である請求項２に記載の製造方法。
  4. バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ又はα−キモトリプシンが、緩衝液の存在下で凍結乾燥されたものである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 反応に、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び陽イオン界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種の界面活性剤を存在させる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. Ｒが置換基を有していても良いベンジル基である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
  7. Ｒ１が置換基を有していても良いメチル基又はエチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
  8. Ｒ１における置換基が、ハロゲン原子又はアルコキシ基である請求項７に記載の製造方法。
  9. 有機溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を使用する請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 有機溶媒が、ｔ−ブチルメチルエーテルである請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 請求項１の反応によって生成した一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸と一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルとの混合物からそれぞれを単離する請求項１に記載の製造方法。
  12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法により、一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒ及びＲ １ は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸と一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004935675
    式中、Ｒ及びＲ １ は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルとの混合物を得て、
    この混合物から、それぞれを分離した後、得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルと酸とを反応させることを特徴とする光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの酸塩の製造方法。
  13. 酸が、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ギ酸及び炭酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸である請求項１２に記載の製造方法。
  14. 酸が塩酸である請求項１３に記載の製造方法。
  15. 酸との反応を有機溶媒中で行う請求項１２に記載の製造方法。
  16. 有機溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒である請求項１５に記載の製造方法。
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