JP5088462B2 - 光学活性(R又はS)−N−置換−β−アミノ酸及び光学活性(S又はR)−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステルの製造方法 - Google Patents
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しかしながら、この方法では、反応時間が極めて長い上に、目的物の光学純度を高めるために、第三成分として基質と等量のトリエチルアミンを添加しなければならない等の問題があり、工業的な製造方法としては不利であった。
また、本発明に含まれる窒素上の置換基がアラルキル基類であるβ−アミノ酸アルキルエステル類の加水分解反応については、何ら記載されていなかった。
Current Medicinal Chemistry,6,955(1999) Tetrahedron Asymmetry,8,37(1997))。 J.Am.Chem.Soc.,104,7294(1982)
で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(ラセミ体混合物)の片方のエナンチオマーのみを選択的に反応させて、一般式(II)
で示される光学活性(R又はS)−N−置換−β−アミノ酸を生成させるとともに、一般式(III)
で示される未反応の光学活性(S又はR)−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(なお、一般式(II)の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。)を得ることを特徴とする、光学活性β−アミノ酸及び光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法によって解決される。
で示されるように、加水分解酵素の存在下、水と前記の一般式(I)で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステルのラセミ体混合物(以下、化合物(I)と称することもある。)の片方のエナンチオマーのみを有機溶媒中で選択的に反応させて、一般式(II)で示される光学活性(R又はS)−N−置換−β−アミノ酸(以下、化合物(II)と称することもある。)を生成させるとともに、一般式(III)で示される未反応の光学活性(S又はR)−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(以下、化合物(III)と称することもある。)を得ることが出来る。なお、化合物(II)と化合物(III)は逆の立体絶対配置を有する。
2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、3−ブロモベンジル基、4−ブロモベンジル基、22−ヨードベンジル基、3−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−ベンジルオキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、4−ホルミルアミノベンジル基、3−アセチルアミノベンジル基、4−アセチルアミノベンジル基、4−ベンゾイルアミノベンジル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、2−(3−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(3−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2−ヨードフェニル)エチル基、2−(3−ヨードフェニル)エチル基、2−(4−ヨードフェニル)エチル基、2−(2−トリル)エチル基、2−(3−トリル)エチル基、2−(4−トリル)エチル基、2−(2−エチルフェニル)エチル基、2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−メトキシフェニル)エチル基、2−(3−メトキシフェニル)エチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、2−(2,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(3−ニトロフェニル)エチル基、2−(4−ニトロフェニル)エチル基、2−(2−シアノフェニル)エチル基、2−(3−シアノフェニル)エチル基、2−(4−シアノフェニル)エチル基、2−(2−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(3−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−ベンゾイルアミノフェニル)エチル基、3−(2−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−クロロフェニル)プロピル基、3−(4−ブロモフェニル)プロピル基、3−(4−ヨードフェニル)プロピル基、3−(2−クロロフェニル)プロピル基、3−(2−メトキシフェニル)プロピル基、3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(4−ニトロフェニル)プロピル基、3−(4−シアノフェニル)プロピル基、3−(4−アセチルアミノフェニル)プロピル基、
更に好ましくは、2−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、4−ブロモベンジル基、2−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル基、2−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−ベンジルオキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、3−アセチルアミノベンジル基、4−アセチルアミノベンジル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2−ヨードフェニル)エチル基、2−(4−ヨードフェニル)エチル基、2−(2−トリル)エチル基、2−(4−トリル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−メトキシフェニル)エチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(4−ニトロフェニル)エチル基、2−(2−シアノフェニル)エチル基、2−(4−シアノフェニル)エチル基、2−(2−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル基である。
メタノール750mLに、3−オキソ吉草酸メチルエステル300g(2.31mol)、ベンジルアミン247g(2.31mol)及びモリブドリン酸300mgを加え、攪拌しながら還流下(70〜80℃)2時間反応させた。反応終了後、得られた反応液にトルエン1200mLを加え、70〜80℃下、メタノールを留去した。得られた反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、0℃まで冷却し、トルエン315mL、テトラヒドロホウ酸ナトリウム87.1g(2.31mol)及び酢酸505mLを加え、攪拌しながら0℃で反応させた。2時間後、水を加えて反応を停止し、48%水酸化ナトリウムを加えて中和、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧濃縮し、油状物質として、3−ベンジルアミノ吉草酸メチルエステル(ラセミ体混合物)480gを得た(3−オキソ吉草酸メチルエステル基準の単離収率:94.2%)。
なお、3−ベンジルアミノ吉草酸メチルエステル(ラセミ体混合物)の物性値は以下の通りであった。
13C−NMR(δ(ppm)、CDCl3):9.9、26.9、38.7、51.0、55.6、126.9、128.1、128.4、140.6、173.1
MS(EI)m/z:221(M+)
MS(CI、i−C4H10)m/z:222(MH+)
水を飽和させたt−ブチルメチルエーテル890mLに、3−ベンジルアミノ吉草酸メチルエステル(ラセミ体混合物)89.0mg(402mmol)、及びカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ、を加え、攪拌しながら30℃で34時間反応させた。濾過後、(S)−3−ベンジルアミノ吉草酸31.7g(3−ベンジルアミノ吉草酸メチルエステル(ラセミ体混合物)基準の単離収率=38.0%)を得た。
(S)−3−ベンジルアミノ吉草酸は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ98.2%eeであった。
(R)−3−ベンジルアミノ吉草酸メチルエステルを常法により(R)−3−(N−ベンゾイル−N−ベンジル−アミノ)吉草酸メチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ77.0%eeであった。
なお、本反応におけるE値は259であった。
光学活性3−ベンジルアミノ吉草酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製、2本直列接続)
溶媒 :アセトニトリル/水(=5/95(容量比))
リン酸二水素カリウム40mmol/L
リン酸でpH3.5に調整
流速 :0.5mL/min
温度 :30℃
波長 :220nm
カラム:Chiralcel OJ−H(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業製)
溶媒:ヘキサン/イソプロピルアルコール(=8/2(容量比))
流速 :0.5mL/min
温度 :30℃
波長 :220nm
(S)−3−ベンジルアミノ吉草酸の物性値は以下の通りであった。
13C−NMR(δ(ppm)、CD3OD):10.1、24.9、35.7、58.6、130.3、130.4、130.5、130.9、178.0
MS(EI)m/z:207(M+)
MS(CI、i−C4H10)m/z:208(MH+)
Claims (9)
- カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼの存在下、有機溶媒中にて、水と、一般式(I)
で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(ラセミ体混合物)の片方のエナンチオマーのみを、ラセミ体混合物であるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル1モルに対して、0.5〜10モルの水と有機溶媒中にて、相分離を起こしていない状態で、選択的に反応させて、一般式(II)
で示される光学活性(R又はS)−N−置換−β−アミノ酸を生成させるとともに、一般式(III)
で示される未反応の光学活性(S又はR)−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(なお、一般式(II)の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。)を得ることを特徴とする、光学活性β−アミノ酸及び光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法。 - 使用する水の量が、ラセミ体混合物であるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル1モルに対して、0.5〜5モルである請求項1に記載の製造方法。
- リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムから選択された無機塩又は酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム及びクエン酸ナトリウムから選択される有機塩から選択される少なくとも1種を反応系内に存在させる請求項1又は2に記載の製造方法。
- カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)が、緩衝液の存在下で凍結乾燥されたものである請求項1記載の製造方法。
- 緩衝液が、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液及び酢酸アンモニウム水溶液からなる群より選ばれる少なくとも1種の緩衝液である請求項4記載の製造方法。
- 反応において、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び陽イオン界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも1種の界面活性剤を存在させる請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- Pが、アラルキル基である請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも1種の有機溶媒を使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
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