JP4325405B2 - 光学活性N−置換−β−アミノ酸及び光学活性N−置換−β−アミノ酸エステル又は光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸及び光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルの製造方法 - Google Patents
光学活性N−置換−β−アミノ酸及び光学活性N−置換−β−アミノ酸エステル又は光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸及び光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルの製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(ラセミ体混合物)から、同時に光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルとを得る方法に関する。
これらの中で、光学活性N−置換−β−アミノ酸及びそのエステルは、公知の還元方法によって、生理活性ペプチドやラクタム系抗生物質の合成中間体として有用な光学活性β−アミノ酸及びそのエステルに容易に誘導出来る(例えば、Current Medicinal Chemistry,6,955(1999))。また、これらの中で、光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸及びそのエステルは、公知の還元方法によって、医薬品の合成中間体として有用な光学活性2−ホモピペコリン酸及びそのエステルに容易に誘導出来る(後の実施例14に記載)。
背景技術
従来、加水分解酵素を用いて、β−アミノ酸エステル類(ラセミ体混合物)から、同時に光学活性((R)又は(S))−β−アミノ酸類と光学活性((S)又は(R))−β−アミノ酸エステル類とを得る方法としては、カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ、水及びトリエチルアミンの存在下、3−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)を1,4−ジオキサン中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性3−(S)−アミノブタン酸エチルエステル及び光学活性3−(R)−アミノブタン酸を得る方法が開示されている(Tetrahedron Asymmetry,8,37(1997))。
しかしながら、この方法では、反応時間が極めて長い上に、目的物の光学純度を高めるために、第三成分として基質と等量のトリエチルアミンを添加しなければならない等の問題があり、工業的な製造方法としては不利であった。
また、本発明の窒素上の置換基がアラルキル基類であるβ−アミノ酸アルキルエステル類の加水分解反応については、何ら記載されていなかった。
更に、従来、加水分解酵素を用いて、N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(ラセミ体混合物)から、同時に光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルとを得る方法としては、豚肝臓エステラーゼ(Pig liver esterase)の存在下、N−アセチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル(ラセミ体混合物)の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性((R)又は(S))−N−アセチル−2−ホモピペコリン酸及び光学活性((S)又は(R))−N−アセチル−2−ホモピペコリン酸エステルを得る方法が開示されている(Can.J.Chem.,65,2722(1987))。
しかしながら、この方法では、加水分解酵素の使用量が極めて多い上に、目的物の光学純度が低い等の問題があり、工業的な製造方法としては不利であった。
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル(ラセミ体混合物)から、高収率及び高選択的に、同時に光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性β−アミノ酸及び光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法を提供するものである。
本発明の別の課題は、上記問題点を解決し、N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(ラセミ体混合物)から、高収率及び高選択的に、同時に光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルとを得る、工業的に好適な光学活性ホモピペコリン酸及び光学活性ホモピペコリン酸エステルの製造方法を提供するものである。
発明の要旨
本発明の課題は、加水分解酵素の存在下、一般式(I):
式中、Arは置換又は非置換のアリール基を表し、R1は置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、置換又は非置換のアラルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表し、R2は水素原子を表し、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のアルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表し、R5は置換又は非置換のアルキル基を表す、また、R1とR2は結合して環を形成していてもよい、
で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(ラセミ体混合物)の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式(II):
式中、Ar、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である、
で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルを生成させるとともに、一般式(III):
式中、Ar、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示される未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(なお、一般式(II)の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。)を得ることを特徴とする、光学活性N−置換−β−アミノ酸及び光学活性N−置換−β−アミノ酸エステル又は光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸及び光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルの製造方法によって解決される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法においては、次式(I−a):
式中、Ar、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は次式(I−b):
式中、Ar、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示されるN−置換−2−ホモピペコリン酸エステルが代表的な化合物として使用される。
本発明の加水分解反応では、例えば、下記の反応式:
式中、Ar、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。なお、(II)と(III)は逆の立体絶対配置を有する、
で示されるように、加水分解酵素の存在下、前記の一般式(I)で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸エステルのラセミ体混合物(以下、化合物(I)と称することもある。)の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、一般式(II)で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(以下、化合物(II)と称することもある。)を生成させるとともに、一般式(III)で示される未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(以下、化合物(III)と称することもある。)を得ることが出来る。なお、化合物(II)と化合物(III)は逆の立体絶対配置を有する。
前記式(I−a)のN−置換−β−アミノ酸アルキルエステルを使用した場合には、次式(II−a)及び(III−a):
式中、Ar、R1、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステルが得られ、前記式(I−b)のN−置換−2−ホモピペコリン酸エステルを使用した場合には、次式(II−b)及び(III−b):
式中、Ar、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルが得られる。
なお、上記一般式(II−a)及び(III−a)において、一般式(II−a)で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸が、一般式(IV−a):
式中、Ar、R3及びR4は、前記と同義である、
で示される光学活性N−置換−β−アミノ酸であり、未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−β−アミノ酸エステルが、一般式(V−a):
式中、Ar、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示される光学活性N−置換−β−アミノ酸エステルであることが特に好ましい。
また、上記一般式(II−b)及び(III−b)において、一般式(II−b)で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸が、一般式(IV−b):
式中、Ar、R3及びR4は、前記と同義である、
で示される光学活性(R)−N−置換−2−ホモピペコリン酸であり、未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルが、一般式(V−b):
式中、Ar、R3、R4及びR5は、前記と同義である、
で示される光学活性(S)−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルであることが特に好ましい。
以下において、本発明の化合物の各置換基について説明する。
化合物(I)のArは、置換又は非置換のアリール基を示す。
前記置換又は非置換のアリール基とは、(1)「置換基を有していないアリール基」又は(2)「置換基を有するアリール基」である。(1)の「置換基を有していないアリール基」としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)が挙げられるが、好ましくはフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基である。(2)の「置換基を有するアリール基」の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素原子数1〜4のアルキル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ヒドロキシル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素原子数1〜4のアルコキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ニトロ基等が挙げられる。このような置換基を有するアリール基としては、具体的には、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2,3−キシリル基、2,6−キシリル基、2,4−キシリル基、3,4−キシリル基、メシチル基、2−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−ニトロフェニル基等が挙げられるが、好ましくは2−トリル基、4−トリル基、2,3−キシリル基、3,4−キシリル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、2−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−ニトロフェニル基、更に好ましくは4−トリル基、4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、4−ニトロフェニル基である。
化合物(I)のR1は、置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、置換又は非置換のアラルキル基又は置換又は非置換のアリール基を示す。
前記置換又は非置換のアルキル基とは、(3)「置換基を有していないアルキル基」又は(4)「置換基を有するアリール基」である。(3)の「置換基を有していないアルキル基」としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数1〜10のアルキル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−オクチル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。(4)「置換基を有するアルキル基」の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;ヒドロキシル基;メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数1〜4のアルコキシル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);アミノ基;ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);シアノ基;ニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シアノ基である。このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−シアノエチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−ブロモエチル基、2−ジメチルアミノ基、2−クロロプロピル基、3−クロロプロピル基が挙げられるが、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−シアノエチル基である。
前記R1のアルケニル基とは、具体的には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の炭素原子数2〜10のアルケニル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)が挙げられるが、好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、更に好ましくはビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基である。
前記R1の置換又は非置換のアラルキル基とは、(5)「置換基を有していないアラルキル基」又は(6)「置換基を有するアラルキル基」である。
(5)の「置換基を有していないアラルキル基」としては、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等のアラルキル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)が挙げられるが、好ましくはベンジル基、1−フェネチル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、3−フェニルブチル基である。(6)の「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数1〜10のアルキル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ヒドロキシル基;ニトロ基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等の炭素原子数1〜10のアルコキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基等の炭素原子数7〜10のアラルキルオキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);フェニルオキシ基、ネフチルオキシ基等のアリールオキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等のアルコキシアルコキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。);ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、等が挙げられる。このような置換基を有するアラルキル基としては、具体的には、2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2,4−ジクロロベンジル基、3,4−ジクロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、3−ブロモベンジル基、4−ブロモベンジル基、2,4−ジブロモベンジル基、3,4−ジブロモベンジル基、2−ヨードベンジル基、3−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル基、2,3−ジヨードベンジル基、3,4−ジヨードベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−エチルベンジル基、3−エチルベンジル基、4−エチルベンジル基、2−ヒドロキシベンジル基、3−ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−エトキシベンジル基、4−エトキシベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−ベンジルオキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、4−ジメチルアミノベンジル基、4−ホルミルアミノベンジル基、2−アセチルアミノベンジル基、3−アセチルアミノベンジル基、4−アセチルアミノベンジル基、4−ベンゾイルアミノベンジル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、2−(3−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル基、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(3−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2,4−ジブロモフェニル)エチル基、2−(3,4−ジブロモフェニル)エチル基、2−(2−ヨードフェニル)エチル基、2−(3−ヨードフェニル)エチル基、2−(4−ヨードフェニル)エチル基、2−(2,3−ジヨードフェニル)エチル基、2−(3,4−ジヨードフェニル)エチル基、2−(2−トリル)エチル基、2−(3−トリル)エチル基、2−(4−トリル)エチル基、2−(2−エチルフェニル)エチル基、2−(3−エチルフェニル)エチル基、2−(4−エチルフェニル)エチル基、2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−メトキシフェニル)エチル基、2−(3−メトキシフェニル)エチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、2−(2,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(2−エトキシフェニル)エチル基、2−(4−エトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(3−ニトロフェニル)エチル基、2−(4−ニトロフェニル)エチル基、2−(2−シアノフェニル)エチル基、2−(3−シアノフェニル)エチル基、2−(4−シアノフェニル)エチル基、2−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−ホルミルアミノフェニル)エチル基、2−(2−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(3−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−ベンゾイルアミノフェニル)エチル基、3−(2−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−クロロフェニル)プロピル基、3−(4−ブロモフェニル)プロピル基、3−(4−ヨードフェニル)プロピル基、3−(2−クロロフェニル)プロピル基、3−(2−メトキシフェニル)プロピル基、3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(4−ニトロフェニル)プロピル基、3−(4−シアノフェニル)プロピル基、3−(4−アセチルアミノフェニル)プロピル基等が挙げられるが、好ましくは、2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、3−ブロモベンジル基、4−ブロモベンジル基、22−ヨードベンジル基、3−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−ベンジルオキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、4−ホルミルアミノベンジル基、3−アセチルアミノベンジル基、4−アセチルアミノベンジル基、4−ベンゾイルアミノベンジル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、2−(3−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(3−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2−ヨードフェニル)エチル基、2−(3−ヨードフェニル)エチル基、2−(4−ヨードフェニル)エチル基、2−(2−トリル)エチル基、2−(3−トリル)エチル基、2−(4−トリル)エチル基、2−(2−エチルフェニル)エチル基、2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−メトキシフェニル)エチル基、2−(3−メトキシフェニル)エチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、2−(2,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(3−ニトロフェニル)エチル基、2−(4−ニトロフェニル)エチル基、2−(2−シアノフェニル)エチル基、2−(3−シアノフェニル)エチル基、2−(4−シアノフェニル)エチル基、2−(2−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(3−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−ベンゾイルアミノフェニル)エチル基、3−(2−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−クロロフェニル)プロピル基、3−(4−ブロモフェニル)プロピル基、3−(4−ヨードフェニル)プロピル基、3−(2−クロロフェニル)プロピル基、3−(2−メトキシフェニル)プロピル基、3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(4−ニトロフェニル)プロピル基、3−(4−シアノフェニル)プロピル基、3−(4−アセチルアミノフェニル)プロピル基、更に好ましくは、2−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、4−ブロモベンジル基、2−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル基、2−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−ベンジルオキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、3−アセチルアミノベンジル基、4−アセチルアミノベンジル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2−ヨードフェニル)エチル基、2−(4−ヨードフェニル)エチル基、2−(2−トリル)エチル基、2−(4−トリル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−メトキシフェニル)エチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(4−ニトロフェニル)エチル基、2−(2−シアノフェニル)エチル基、2−(4−シアノフェニル)エチル基、2−(2−アセチルアミノフェニル)エチル基、2−(4−アセチルアミノフェニル)エチル基である。
前記R1の置換又は非置換のアリール基とは、前記Arの置換又は非置換のアリール基と同義である。
化合物(I)のR2は、水素原子であるか、R1とR2は結合して環を形成していてもよい。R2が水素原子の場合は、式(I−a)で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステルとなる。また、R1とR2が結合して環を形成する場合としては、C3〜C6の飽和環を形成する場合が挙げられるが、これらの中でもC4の飽和環を形成する場合が特に好ましい。R1とR2が結合してC4の飽和環を形成する場合は、式(I−b)で示されるN−置換−2−ホモピペコリン酸エステルとなる。
化合物(I)のR3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のアルキル基又は置換又は非置換のアリール基を示す。
前記置換又は非置換のアルキル基とは、前記R1の置換又は非置換のアルキル基と同義であり、又、前記置換又は非置換のアリール基とは、前記Arの置換又は非置換のアリール基と同義である。
化合物(I)のR5は、置換又は非置換のアルキル基を示す。
前記R5の置換又は非置換のアルキル基とは、前記R1の置換又は非置換のアルキル基と同義である。
本発明の加水分解反応において使用する化合物(I−a)は、例えば、β−ケトエステル類と1−アリールアルキルアミン類とを脱水縮合反応させて、相当するエナミン類を生成させた後、それを水素還元することによって容易に合成出来る(例えば、Current Medicinal Chemistry,6,955(1999))。また、本発明の加水分解反応において使用する化合物(I−b)は、例えば、2−(2−ピペリジン)エタノールを酸化して2−カルボキシメチルピペリジンを合成した後(Can.J.Chem.,53,41(1975))、次いで、それをエステル化して2−カルボメトキシメチルピペリジンとなし(Can.J.Chem.,65,2722(1987))、更に、それをベンジル化することによって容易に容易に合成出来る(後の参考例3に記載)。
前記のAr、R1、R3、R4及びR5を有する化合物(I−a)の具体例としては、例えば、
3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸n−プロピルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸n−ブチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸n−オクチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2−シアノエチルエステル、
3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸メチルエステル、
3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸メチルエステル、
3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ酪酸メチルエステル、
3−トリチルアミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル
3−(4−メトキシベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジルアミノ)ペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−プロピルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−ブチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−ペンチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−オクチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−メトキシベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸ブチルエステル、
3−(3−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸チルエステル、
3−(4−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
3−(2−フルオロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−プロピルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−ブチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−オクチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−シアノエチルエステル、
3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(4−メチルベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−ヨードフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(2−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(2−ナフチルメチル)アミノペンタン酸メチルエステル、
3−(2−ナフチルメチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(1−(1−ナフチル)エチルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル等が挙げられるが、好ましくは、
3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸n−オクチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸メチルエステル、
3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸メチルエステル、
3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル
3−(4−メトキシベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジルアミノ)ペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−オクチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−メトキシベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸ブチルエステル、
3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−クロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−シアノエチルエステル、
3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸メチルエステル、
3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
更に好ましくは、
3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル
である。
また、前記のAr、R3、R4及びR5を有する化合物(I−b)の具体例としては、例えば、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−ブチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−オクチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−クロロエチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−シアノエチルエステル、
1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(4−フルオロベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(2−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−トリチル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
1−ジ(4−メトキシフェニル)メチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル等が挙げられるが、好ましくは、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−オクチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−クロロエチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステルであり、
更に好ましくは、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
である。
本発明の加水分解で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはシュードモナス(Pseudo−monas)を起源とするリパーゼ(例えば、Amano PS(アマノエンザイム社製)等)、カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(例えば、Chirazyme L−2(ロッシュ社製)等)、特に好ましくはカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼが使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物(I)1gに対して、好ましくは0.1〜1000mg、更に好ましくは1〜200mgである。
本発明の加水分解反応は、好ましくは水溶媒中、緩衝液溶媒中、有機溶媒と水との2相系溶媒中、又は有機溶媒と緩衝液との2相系溶媒中で行われる。
前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。なお、水を溶媒として使用する場合には、生成する化合物(II)を中和するために、炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウム等の弱塩基を反応系内に存在させても良い。前記弱塩基の使用量は、化合物(II)1molに対して、好ましくは0.5〜1.0molである。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液;酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が挙げられるが、好ましくは無機酸塩の水溶液、更に好ましくはリン酸ナトリウム水溶液が使用される。これらの水溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
該緩衝液の濃度は、好ましくは0.01〜2mol/l、更に好ましくは0.05〜0.5mol/lであり、緩衝液のpHは、好ましくは4〜9、更に好ましくは6〜8である。
前記有機溶媒としては、例えば、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはn−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、更に好ましくはn−ヘキサン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランが使用される。
本発明の加水分解反応における溶媒(水溶媒、緩衝液溶媒、有機溶媒と水との2相系溶媒、又は有機溶媒と緩衝液との2相系溶媒)の使用量は、化合物(I)1gに対して、好ましくは2〜200ml、更に好ましくは5〜80mlである。
本発明の加水分解反応において、溶媒として有機溶媒と水との2相系溶媒、又は有機溶媒と緩衝液との2相系溶媒を使用する場合の有機溶媒の使用量は、水又は緩衝液1mlに対して、好ましくは0.1〜10ml、更に好ましくは0.5〜5mlである。
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物(I)、加水分解酵素及び溶媒(水溶媒、緩衝液溶媒、有機溶媒と水との2相系溶媒、又は有機溶媒と緩衝液との2相系溶媒)を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜80℃、更に好ましくは10〜50℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の加水分解反応によって得られた化合物(II)及び化合物(III)は、例えば、反応終了後、反応液を濾過して不溶物を除き、得られた濾液から有機溶媒によって抽出した後、抽出液を濃縮することで、化合物(II)及び化合物(III)の混合物として取得することが出来る。なお、これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な精製方法によって前記混合物からそれぞれを単離することが出来るが、好ましくはカラムクロマトグラフィー、更に好ましくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離される。
本発明の加水分解反応によって得られる化合物(II−a)の具体例としては、例えば、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−トリチルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジル)アミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノヘキサン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(R又はS)−3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−フルオロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メチルベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メ、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヨードフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−5−フェニルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−ナフチルメチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−ナフチルメチル)アミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−ナフチルメチル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−4−メチルペンタン酸
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジルアミノ)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノヘキサン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−メトキシベンジル)−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸であり、
更に好ましくは、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ酪酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メ
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノペンタン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノヘキサン酸、
光学活性(R又はS)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸
である。
本発明の加水分解反応で反応しなかった未反応の化合物(III−a)(化合物(II−a)とは逆の立体絶対配置を有する)の具体例としては、例えば、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸n−プロピルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸n−ブチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2−シアノエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−トリチルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジルアミノ)ペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−プロピルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−ブチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−ペンチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メトキシベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸ブチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸チルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ブロモベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−フルオロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−プロピルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−ブチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−シアノエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メチルベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヨードフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−ナフチルメチル)アミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−ナフチルメチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(1−ナフチル)エチルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−フルオロベンジルアミノ)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)酢酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ酢酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メチルベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−ナフチルメチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジルアミノ)ペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メチルベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メトキシベンジル)−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸ブチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−クロロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ニトロベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(2−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−クロロ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2−シアノエチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(4−ヒドロキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−(1−ナフチル)エチル)アミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−トリチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−クロロフェニル)フェニルプロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ジフェニルメチルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(2−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−フェニル酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(2−フルオロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−クロロフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−5−フェニルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−クロロ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−(1−フェニルエチル)アミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンズヒドリルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステルであり、
更に好ましくは、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ酪酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−トリル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノペンタン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノヘキサン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸エチルエステル
である。
また、本発明の加水分解反応によって得られる化合物(II−b)の具体例としては、例えば、
光学活性(R又はS)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−フルオロベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(2−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−トリチル−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−ジ(4−メトキシフェニル)メチル−2−ホモピペコリン酸
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性(R又はS)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸、
更に好ましくは、
光学活性(R又はS)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸、
光学活性(R又はS)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸
である。
本発明の加水分解反応で反応しなかった未反応の化合物(III−b)(化合物(II−b)とは逆の立体絶対配置を有する。)の具体例としては、例えば、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−ブチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−シアノエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル基、
光学活性(S又はR)1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル基、
光学活性(S又はR)1−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル基、
光学活性(S又はR)1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−フルオロベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(2−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−(2−クロロフェニル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−トリチル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ジ(4−メトキシフェニル)メチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸n−オクチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2−クロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−メチルベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(ヒドロキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−クロロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−ニトロベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−ナフチルメチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(1−(1−ナフチル)エチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステルであり、更に好ましくは
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ベンジル−2−ホモピペコリン酸エチルエステル、
光学活性(S又はR)1−(4−メトキシベンジル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル基、
光学活性(S又はR)1−(1−フェニルエチル)−2−ホモピペコリン酸メチルエステル、
光学活性(S又はR)1−ジフェニルメチル−2−ホモピペコリン酸メチルエステルである。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1((R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸の合成)
pH8.0の0.1mol/Lリン酸ナトリウム水溶液2mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。45分間後、原料転化率が49.9%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル42.0mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=42.0%)、(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸37.7mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=39.8%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.0%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.2%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):0.90(d,3H,J=6.8Hz),0.92(d,3H,J=6.8Hz),1.88(dqq,1H,J=4.9,6.8,6.8Hz),2.34(dd,1H,J=8.3,15.1Hz),2.45(dd,1H,J=4.8,15.1Hz),2.89(ddd,1H,J=4.8,4.9,8.3Hz),3.66(s,3H),3.77(s,2H),7.20−7.34(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):17.5,18.8,21.3,30.2,35.5,51.2,51.7,59.3,127.2,128.4,139.6,173.4,175.9
MS(CI,i−C4H10)m/z:236(MH+)
元素分析;Calcd.:C,71.45%;H,9.00%;N,5.95%
Found:C,71.15%;H,9.21%;N,5.88%
(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):0.93(d,3H,J=7.3Hz),0.95(d,3H,J=7.3Hz),2.05(dqq,1H,J=4.9,7.3,7.3Hz),2.31(dd,1H,J=8.3,16.6Hz),2.41(dd,1H,J=3.9,16.6Hz),2.88(ddd,1H,J=3.9,4.9,8.3Hz),4.04(d,1H,J=13.7Hz),4.12(d,1H,J=13.7Hz),7.30−7.45(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):16.9,19.7,28.3,31.7,47.8,58.8,128.6,129.0,129.3,133.5,176.0
MS(CI,i−C4H10)m/z:222(MH+)
元素分析;Calcd.:C,70.56%;H,8.65%;N,6.33%
Found:C,69.28%;H,8.72%;N,6.21%
なお、光学活性3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルの絶対配置の決定は以下のようにして行った。即ち、実施例1と同様の操作によって得られた光学純度99.9%ee以上の光学活性3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル202mgをメタノール2mLに溶解し、20%パラジウム/炭素粉末22.8mgを加え、攪拌しながら室温で反応させた。1時間後、反応混合物をセライト(No.545)で濾過し、メタノール5mlで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜0/100(容量比))で精製し、光学活性3−アミノ−4−メチルペンタン酸100mg(光学活性3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=90.0%)を得た。得られた光学活性3−アミノ−4−メチルペンタン酸の比旋光度([α]23 D+27.8°(C 0.20,MeOH))とテトラヘドロン(Tetrahedron.,51(45),12237(1995))に記載されている(R)−3−アミノ−4−メチルペンタン酸の比旋光度の符号(文献値[α]25 D−28.2°(C 0.48,MeOH))とを比較し絶対配置を決定した。
実施例2((R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarc−tica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。100分間後、原料転化率が50.0%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル45.0mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=45.0%)、(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸41.9mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=44.6%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.0%ee以上であった。
(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.9%ee以上であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例1で得られたものと同一であった。
実施例3((R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸の合成)
シクロヘキサン5mLと水5mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル1gを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。10時間後、原料転化率が50.2%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム10mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル492mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=49.2%)、(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸443mg((±)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=47.1%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.1%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ98.4%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例1で得られたものと同一であった。
実施例4((S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル及び(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸の合成)
pH8.0の0.1mol/Lリン酸ナトリウム水溶液2mLに、(±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。10分間後、原料転化率が47.5%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル45.4mg((±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=45.4%)、(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸39.8mg((±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=42.5%)を得た。
(S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ87.6%eeであった。
(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ96.8%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノペンタン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
(S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):0.92(t,3H,J=7.3Hz),1.53(dq,2H,J=5.9,7.3Hz),2.44(dd,1H,J=6.8,15.1Hz),2.48(dd,1H,J=5.4,15.1Hz),2.97(ddt,1H,J=5.4,6.8,5.9Hz),3.67(s,3H),3.78(s,2H),7.21−7.34(m,5H)13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):9.9,26.9,38.7,51.0,51.5,55.5,126.9,128.1,128.4,129.0,140.6,173.1
MS(CI,i−C4H10)m/z:222(MH+)
元素分析;Calcd.:C,70.56%;H,8.65%;N,6.33%
Found:C,70.04%;H,8.74%;N,6.34%
(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):1.02(dd,3H,J=7.3,7.3Hz),1.64(ddq,1H,J=7.3,8.3,14.7Hz),1.92(ddq,1H,J=4.4,7.3,14.7Hz),2.36(dd,1H,J=8.8,17.1Hz),2.63(dd,1H,J=3.9,17.1),3.30(dddd,1H,J=3.9,4.4,8.3,8.8Hz),4.18(d,1H,J=13.2Hz),4.24(d,1H,J=13.2),7.40−7.51(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):10.2,25.0,35.7,58.7,130.4,130.5,130.6,133.6,178.1
MS(CI,i−C4H10)m/z:208(MH+)
実施例5((S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル及び(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。30分間後、原料転化率が50.6%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル46.2mg((±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=46.2%)、(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸40.3mg((±)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル基準の単離収率=43.0%)を得た。
(S)−3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ98.1%eeであった。
(R)−3−ベンジルアミノペンタン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ95.0%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノペンタン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノペンタン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例3で得られてものと同一であった。
実施例6((S)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル及び(R)−3−ベンジルアミノ酪酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))0.1mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。4.5時間後、原料転化率が52.6%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、クロロホルム20mlを加え原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル42.8mg((±)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル基準の単離収率=42.8%)を得た。一方、生成物が含まれる水層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ酪酸40.0mg((±)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル基準の単離収率=43.0%)を得た。
(S)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ95.2%eeであった。
(R)−3−ベンジルアミノ酪酸をメチルエステルに誘導し光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ85.9%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
(S)−3−ベンジルアミノ酪酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):1.42(d,1H,J=6.8Hz),2.75(dd,1H,J=7.3,17.1Hz),2.88(dd,1H,J=5.9,17.1Hz),3.65(ddd,1H,J=5.9,6.8,7.3Hz),3.73(s,3H),4.21(d,1H,J=14.6Hz),4.27(d,1H,J=14.6Hz),7.41−7.53(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):20.5,41.4,49.7,51.2,51.5,126.9,128.1,128.4,140.4,172.8
MS(CI,i−C4H10)m/z:208(MH+)
元素分析;Calcd.:C,69.38%;H,8.25%;N,6.74%
Found:C,68.74%;H,8.23%;N,6.76%
(R)−3−ベンジルアミノ酪酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):1.37(d,3H,J=6.4Hz),2.37(dd,1H,J=8.8,17.1Hz),2.55(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),3.47(ddd,1H,J=4.4,6.4,8.8Hz),4.16(d,1H,J=13.2Hz),4.25(d,1H,J=13.2Hz)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):17.1,39.4,53.3,130.4,130.5,133.5,177.9
MS(CI,i−C4H10)m/z:194(MH+)
元素分析;Calcd.:C,68.37%;H,7.82%;N,7.25%
Found:C,67.21%;H,7.84%;N,7.07%
実施例7((R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸の合成)
pH8.0の0.1mol/Lリン酸ナトリウム水溶液10mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル1.00gを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))10mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。23時間後、原料転化率が49.6%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム10mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル438mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=43.8%)、(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸410mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=43.2%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ94.2%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ95.9%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
(R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):2.62(dd,1H,J=5.4,15.6Hz),2.72(dd,1H,J=8.8,15.6Hz),3.53(d,1H,J=13.2Hz),3.62(s,3H),3.65(d,1H,J=13.2Hz),4.11(dd,1H,J=5.4,8.8Hz),7.21−7.35(m,10H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):42.9,51.3,51.6,58.8,126.9,127.1,127.5,128.1,128.3,128.6,140.3,142.5,172.2
MS(CI,i−C4H10)m/z:270(MH+)
(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):2.65(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),2.84(dd,1H,J=10.3,17.1Hz),3.96(d,1H,J=13.2Hz),4.02(d,1H,J=13.2Hz),4.48(dd,1H,J=4.4,10.3Hz),7.36−7.51(m,10H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):40.1,49.8,61.2,129.1,130.3,130.4,130.5,130.7,133.3,136.4,177.3
MS(CI,i−C4H10)m/z:256(MH+)
実施例8((R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))5mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。31時間後、原料転化率が48.9%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル41.6mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=41.6%)、(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸40.2mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=42.4%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ93.5%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ97.9%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−3−フェニルプロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例7で得られたものと同一であった。
実施例9((R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸の合成)
pH8.0の0.1mol/Lリン酸ナトリウム水溶液2mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))5mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。4.5時間後、原料転化率が50.4%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル40.2mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=40.2%)、(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸39.9mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=42.0%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ91.8%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ90.3%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
(R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):2.59(dd,1H,J=5.4,15.6Hz),2.70(dd,1H,J=8.8,15.6Hz),3.52(d,1H,J=13.2Hz),3.63(s,3H),3.65(d,1H,J=13.2Hz),4.10(dd,1H,J=5.4,8.8Hz),7.0−7.1(m,4H),7.2−7.3(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):42.9,51.3,51.6,58.1,60.4,115.3,115.5,127.0,128.1,128.2,128.3,128.4,128.6,128.7,138.2,140.1,160.9,163.4,172.0
MS(CI,i−C4H10)m/z:288(MH+)
元素分析;Calcd.:C,71.06%;H,6.31%;N,4.87%
Found:C,70.69%;H,6.42%;N,4.86%
(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):2.65(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),2.82(dd,1H,J=10.3,17.1Hz),3.95(d,1H,J=13.2Hz),4.02(d,1H,J=13.2Hz),4.50(dd,1H,J=4.4,10.3Hz),7.19−7.25(m,2H),7.36−7.45(m,4H),7.49−7.52(m,2H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):40.2,60.5,117.2,117.4,130.3,130.4,130.5,131.3,131.4,132.8,133.6,163.5,165.9,177.2
MS(CI,i−C4H10)m/z:274(MH+)
元素分析;Calcd.:C,70.31%;H,5.90%;N,5.12%
Found:C,69.44%;H,6.08%;N,5.04%
実施例10((R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル及び(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))5mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。58時間後、原料転化率が48.0%に達した時点で、反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、クロロホルム5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル41.0mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=41.0%)、(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸36.6mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=38.5%)を得た。
(R)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ86.5%eeであった。
(S)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ93.8%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例9で得られたものと同一であった。
実施例11(光学活性3−(3−ベンジルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸の合成)
水4mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル400mg(1.28mmol)、炭酸水素ナトリウム107mg(1.28mmol)を加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarc−tica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))2mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。20時間後、原料転化率が46.2%に達した時点で、反応混合物に酢酸エチル8ml、炭酸水素ナトリウム112mgを加え水層を抽出した。得られた水層を2mol/L塩酸水溶液で系内pHを2.0に調整し酢酸エチル8ml、塩化ナトリウム500mgを加え有機層を抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して白色結晶の(R)又は(S)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸135mg((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=35.3%)を得た。
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ97.7%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):2.61(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),2.80(dd,1H,J=10.3,17.1Hz),3.95(d,1H,J=13.2Hz),3.99(d,1H,J=13.2Hz),4.38(dd,1H,J=4.4,10.3Hz),4.91(brs,1H),6.00(d,1H,J=1.5Hz),7.37−7.42(m,3H),7.37−7.42(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):40.4,61.1,103.0,108.8,109.8,123.5,130.1,130.3,130.5,133.7,150.1,177.5
MS(CI,i−C4H10)m/z:300(MH+)
実施例12(光学活性3−(3−ベンジルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸の合成)
水37mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル7.49g(23.9mmol)、炭酸水素ナトリウム1.00g(12.0mmol)を加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))37.5mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。24時間後、原料転化率が29.1%に達した時点で、反応混合物にトルエン40mlを加えて15分室温で攪拌した後、濾過して乾燥させ白色結晶の3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸1.52g((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=21.2%)を得た。
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.3%eeであった。
なお、スペクトルデータは実施例1で得られたものと同一であった。
実施例13(光学活性3−(3−ベンジルアミノ)−3−(p−トリル)プロピオン酸の合成)
水372mLに、(±)−3−ベンジルアミノ−3−(p−トリル)プロピオン酸メチルエステル37.20g(0.13mol)、炭酸水素ナトリウム11.03g(0.13mol)を加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製、Chirazyme L−2(商品名))186mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。8.5時間後、原料転化率が39.4%に達した時点で、反応混合物を濾過し固体状生成物を得た。得られた生成物にトルエン200mlを加えて室温で2時間攪拌した後に濾過、乾燥して白色結晶の3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(p−トリル)プロピオン酸11.11g((±)−3−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル基準の単離収率=31.4%)を得た。
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(p−トリル)プロピオン酸(を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.3%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(p−トリル)プロピオン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
3−(R)又は(S)−ベンジルアミノ−3−(p−トリル)プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):2.38(s,3H),2.62(dd,1H,J=4.4,16.6Hz),2.83(dd,1H,J=10.3,16.6Hz),3.94(d,1H,J=13.2Hz),3.99(d,1H,J=13.2Hz),4.43(dd,1H,J=4.4,10.3Hz),4.93(brs,1H),7.28−7.43(m,9H)
13C−NMR(δ(ppm),CD3OD):21.2,40.2,61.0,129.1,130.3,130.4,130.5,131.1,133.3,133.4,140.9,177.5
MS(CI,i−C4H10)m/z:270(MH+)
元素分析;Calcd.:C,75.80%;H,7.12%;N,5.20%
Found:C,75.32%;H,7.27%;N,5.27%
実施例14((S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル及び(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸の合成)
pH8.0の0.1mol/Lリン酸ナトリウム水溶液1mLに、(±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル50.0mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製,Chirazyme L−2(商品名))2mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。110分間後、原料転化率が41.6%に達した時点で反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、メタノール5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル18.6mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=37.2%)、(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸21.7mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=45.2%)を得た。
(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ68.0%eeであった。
(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ95.4%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
N−ベンジルホモピペコリン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):1.38−1.64(m,6H),2.18(ddd,1H,J=3.9,7.8,16.1Hz),2.45(dd,1H,J=7.8,14.7Hz),2.62(ddd,1H,J=2.9,3.9,16.1Hz),2.72(dd,1H,J=4.9,14.7Hz),2.97(dddd,1H,J=4.4,4.9,7.8,7.8Hz),3.35(d,1H,J=13.7Hz),3.67(s,3H),3.80(d,1H,J=13.7Hz),7.20−7.32(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):22.3,25.1,30.9,36.4,50.2,51.6,57.5,58.5,126.8,128.2,128.7,139.6,173.3
MS(CI,i−C4H10)m/z:248(MH+)
元素分析;Calcd.:C,72.84%;H,8.56%;N,5.66%
Found:C,72.50%;H,8.73%;N,5.66%
(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸の物性値は以下の通りであった。
1H−NMR(δ(ppm),CD3OD):1.55−2.15(m,6H),2.96(dd,1H,J=6.8,17.6Hz),3.03(m,1H),3.22(m,1H),3.14(dd,1H,J=4.9,17.6Hz),3.71(m,1H),4.27(d,1H,J=13.7Hz),4.66(d,1H,J=13.7Hz),7.46−7.59(m,5H)
MS(CI,i−C4H10)m/z:234(MH+)
なお、光学活性N−ベンジルホモピペコリン酸の絶対配置の決定は以下のようにして行った。即ち、実施例1の操作によって得られた光学純度96.7%eeの光学活性N−ベンジルホモピペコリン酸100mgをメタノール2mLに溶解し、20%パラジウム/炭素粉末23.2mgを加え、攪拌しながら室温で反応させた。1時間後、反応混合物をセライト(No.545)で濾過し、メタノール5mlで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜0/100(容量比))で精製し、光学活性ホモピペコリン酸51.3mg(光学活性N−ベンジルホモピペコリン酸基準の単離収率=85.0%)を得た。得られた光学活性ホモピペコリン酸の比旋光度([α]23 D−54.8°(C 1.30,H2O))とSynth.Comm.,7(4),239(1977)に記載されている(R)−ホモピペコリン酸の比旋光度の符号(文献値[α]25 D+22.1°(C 0.6,H2O))とを比較し絶対配置を決定した。
実施例15((S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル及び(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸の合成)
シクロヘキサン1mLと水1mLの混合溶媒に、(±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル100mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製,Chirazyme L−2(商品名))10mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。7時間後、原料転化率が50.1%に達した時点で反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、メタノール5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム20mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル42.2mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=42.2%)、(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸39.7mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=41.3%)を得た。
(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ99.1%eeであった。
(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ98.8%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
N−ベンジルホモピペコリン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例1で得られたものと同一であった。
実施例15((R)−N−ベンジルホモピペコリン酸及び(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステルの合成)
シクロヘキサン4mLと水4mLの混合溶媒に、(±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル800mgを加え30℃に保った。得られた混合物に同温度でカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ(CAL;ロシュ製,Chirazyme L−2(商品名))40mgを加え、攪拌しながら30℃で反応させた。5時間後、原料転化率が49.7%に達した時点で反応混合物に2mol/L塩酸を加えてpHを1に調整した後、セライト(No.545)で濾過し、メタノール5mlで洗浄した。得られた濾液にクロロホルム30mlを加え生成物及び原料を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、クロロホルム/メタノール=98/2〜80/20(容量比))で精製し、(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル359mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=43.1%)、(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸314mg((±)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル基準の単離収率=40.8%)を得た。
(S)−N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ95.7%eeであった。
(R)−N−ベンジルホモピペコリン酸を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ96.7%eeであった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件;
N−ベンジルホモピペコリン酸メチルエステル
カラム:キラルパックAS(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株
式会社製)
溶媒 :ヘキサン/イソプロピルアルコール(=9/1(容量比))
流速 :0.5ml/min
温度 :30℃
N−ベンジルホモピペコリン酸
カラム:キラルCD−Ph(0.46cmΦ×25cm、株式会社資生堂製)
溶媒 :アセトニトリル/水(=1/9(容量比))
リン酸二水素カリウム40mM
pH3.5
流速 :0.5ml/min
温度 :25℃
なお、スペクトルデータは実施例1で得られたものと同一であった。
参考例1(3−ベンジルアミノ−4−メチル−2−ペンテン酸メチルエステルの合成)
3−オキソ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル20.00g(0.14mol)をメタノール140mlに溶解し室温でベンジルアミン17.83g(0.17mol)、リンモリブデン酸4gを加え加熱還流下、4.5時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応混合物にトルエン300ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質を減圧蒸留して目的物の3−ベンジルアミノ−4−メチル−2−ペンテン酸メチルエステル26.36g(3−オキソ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル基準の収率=81%)を得た。
3−ベンジルアミノ−4−メチル−2−ペンテン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
沸点:130−133℃/188.6Pa
(major isomer)
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):1.11(d,6H,J=6.8Hz),3.21(q,1H,J=6.8Hz),3.64(s,3H),4.46(d,2H,J=6.3Hz),4.60(s,1H),7.24−7.36(m,5H),9.06(brs,1H)
(minor isomer)
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):1.16(d,3H,J=3.4Hz),1.19(d,3H,J=6.8Hz),2.35(qq,3H,J=6.8Hz,3.4Hz),3.65(s,3H),4.46(d,2H,J=6.3Hz),4.83(d,1H,J=1.5Hz),7.24−7.43(m,5H)
MS(EI)m/z:233(M+)
MS(CI,i−C4H10)m/z:234(MH+)
参考例2(3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルの合成)
3−ベンジルアミノ−4−メチル−2−ペンテン酸メチルエステル26.00g(0.11mol)を酢酸110mlに溶解し室温でテトラヒドロホウ酸ナトリウム5.33g(0.14mmol)を加え、同温度で45分時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し酢酸エチル300ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で水層pHを7.2に調整し有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質を減圧蒸留し目的物の3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステル21.54g(3−ベンジルアミノ−4−メチル−2−ペンテン酸メチルエステル基準の単離収率=82%)を得た。
3−ベンジルアミノ−4−メチルペンタン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
沸点:113−115℃/226.6Pa
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):0.90(d,3H,J=6.8Hz),0.92(d,3H,J=6.8Hz),1.88(dqq,1H,J=4.9,6.8,6.8Hz),2.34(dd,1H,J=8.3,15.1Hz),2.45(dd,1H,J=4.8,15.1Hz),2.89(ddd,1H,J=4.8,4.9,8.3Hz),3.66(s,3H),3.77(s,2H),7.20−7.34(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):17.5,18.8,21.3,30.2,35.5,51.2,51.7,59.3,127.2,128.4,139.6,173.4,175.9
MS(CI,i−C4H10)m/z:236(MH+)
元素分析;Calcd.:C,71.45%;H,9.00%;N,5.95%
Found:C,71.15%;H,9.21%;N,5.88%
参考例3(N−ベンジル−2−カルボメトキシメチルピペリジンの合成)
2−カルボメトキシメチルピペリジン塩酸塩1.0g(5.16mmol)をアセトニトリル13mlに溶解し室温でトリエチルアミン1.77ml(12.72mmol)及び臭化ベンジル0.76ml(6.36mmol)を加え同温度で、攪拌しながら5時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過した後に減圧下で濃縮し、酢酸エチル25ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを加え有機層を抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15ml、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過し、減圧下で濃縮して油状物質を0.97g得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C−200(商品名)、n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1(容量比))で精製し、N−ベンジル−2−カルボメトキシメチルピペリジン0.75g(2−カルボメトキシメチルピペリジン塩酸塩基準の単離収率=59%)を得た。
なお、本例で使用したラセミ体の2−カルボキシメチルピペリジン塩酸塩は、Can.J.Chem.,53,41(1975)に記載された方法によって2−カルボキシメチルピペリジン合成した後、Can.J.Chem.,65,2722(1987)に記載された方法によってエステル化反応を行い合成した。
N−ベンジル−2−カルボメトキシメチルピペリジンの物性値は以下のようであった。
1H−NMR(δ(ppm),CDCl3):1.38−1.64(m,6H),2.18(ddd,1H,J=3.9,7.8,16.1Hz),2.45(dd,1H,J=7.8,14.7Hz),2.62(ddd,1H,J=2.9,3.9,16.1Hz),2.72(dd,1H,J=4.9,14.7Hz),2.97(dddd,1H,J=4.4,4.9,7.8,7.8Hz),3.35(d,1H,J=13.7Hz),3.67(s,3H),3.80(d,1H,J=13.7Hz),7.20−7.32(m,5H)
13C−NMR(δ(ppm),CDCl3):22.3,25.1,30.9,36.4,50.2,51.6,57.5,58.5,126.8,128.2,128.7,139.6,173.3
MS(EI)m/z:247(M+)
MS(CI,i−C4H10)m/z:248(MH+)
元素分析;Calcd.:C,72.84%;H,8.56%;N,5.66%
Found:C,72.50%;H,8.73%;N,5.66%
産業上の利用可能性
本発明により、簡便な方法によって、N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸エステル(ラセミ体混合物)から、高収率及び高選択的に、同時に光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸と光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルとを得る、工業的に好適な光学活性β−アミノ酸及び光学活性β−アミノ酸エステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸及び光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルの製造方法を提供することが出来る。
Claims (8)
- カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼを含む加水分解酵素の存在下、一般式(I)
R1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜4のアルコキシル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、アミノ基、ジアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、シアノ基およびニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも1個の置換基を有するアルキル基又は非置換のアルキル基;アルケニル基;炭素原子数1〜10のアルキル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、ヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1〜10のアルコキシル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、炭素原子数7〜10のアラルキルオキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、アリールオキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、アルコキシアルコキシ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、モノアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、ジアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、アシルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる少なくとも1個の置換基を有するアラルキル基又は非置換のアラルキル基;又は、上記記載の置換基を有するアリール基又は非置換のアリール基を表し、
R2は、水素原子を表すか、またはR1と結合して環を形成していてもよく、
R3およびR4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜4のアルコキシル基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、アミノ基、ジアルキルアミノ基(なお、これらの基は、各種異性体を含む。)、シアノ基およびニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも1個の置換基を有するアルキル基又は非置換のアルキル基を表す、
で示されるN−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又はN−置換−2−ホモピペコリン酸エステルのラセミ体混合物の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式(II)
で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸を生成させるとともに、一般式(III):
で示される未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル、但し、一般式(II)の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、を得ることを特徴とする、光学活性β−アミノ酸及び光学活性β−アミノ酸エステル又は光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸及び光学活性N−置換−2−ホモピペコリン酸エステルの製造方法。 - 加水分解反応を、水溶媒中、緩衝液溶媒中、有機溶媒と水との2相系溶媒中、又は有機溶媒と緩衝液との2相系溶媒中で行う請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類、或いはそれらの混合溶媒である請求の範囲第2項記載の製造方法。
- 加水分解反応によって生成した一般式(II):
で示される光学活性((R)又は(S))−N−置換−β−アミノ酸又は光学活性((R)又は(S))−N−置換−2−ホモピペコリン酸と一般式(III):
で示される未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−β−アミノ酸アルキルエステル又は未反応の光学活性((S)又は(R))−N−置換−2−ホモピペコリン酸エステル、但し、一般式(II)の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、との混合物からそれぞれを単離する請求の範囲第1項記載の製造方法。
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