JP7280984B2 - （２ｓ）－２－［（４ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸の調製のための酵素的プロセスおよびそのブリバラセタムへの変換 - Google Patents

（２ｓ）－２－［（４ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸の調製のための酵素的プロセスおよびそのブリバラセタムへの変換 Download PDF

Info

Publication number
JP7280984B2
JP7280984B2 JP2022004669A JP2022004669A JP7280984B2 JP 7280984 B2 JP7280984 B2 JP 7280984B2 JP 2022004669 A JP2022004669 A JP 2022004669A JP 2022004669 A JP2022004669 A JP 2022004669A JP 7280984 B2 JP7280984 B2 JP 7280984B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
propyl
oxo
brivaracetam
pyrrolidin
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022004669A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022117945A (ja
Inventor
サチャンドラ・キラン・ディヴィ
マイソール・アスワタナラヤナ・ラオ
シャイク・ナウシャディン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Divis Laboratories Ltd
Original Assignee
Divis Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Divis Laboratories Ltd filed Critical Divis Laboratories Ltd
Publication of JP2022117945A publication Critical patent/JP2022117945A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7280984B2 publication Critical patent/JP7280984B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21062—Subtilisin (3.4.21.62)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
    • B01D11/0492—Applications, solvents used

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

本発明は、てんかんおよび関連する中枢神経系障害を治療するのに有用な薬物であるブリバラセタムを調製するための改善された製造方法に関する。
ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）は化学的に（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］ブタンアミド（Ｉ）であり、次の構造を有している。
Figure 0007280984000001
ブリバラセタムとその調製方法は、国際公開第０１／６２７２６号（スキーム１）で最初に開示された。５－ヒドロキシ－４－プロピル－フラン－２－オンは、還元的アミノ化によって（Ｓ）－２－アミノブチルアミドと縮合し、それに続くさらなる還元により、ラセミ体のブリバラセタムが生成される。ラセミ体のブリバラセタムは、キラルクロマトグラフィーを使用して分離される。
Figure 0007280984000002
米国特許第８，３３８，６２１号明細書の実施例５には、（Ｒ）－４－プロピル－ピロリジン－２－オンを（Ｒ）－２－ブロモ酪酸と縮合することによる、９５．９％（２Ｓ，４Ｓ）および４．１％（２Ｓ，４Ｒ）の異性体を有する（Ｓ）－２－［（Ｓ）４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸の生成が記載される（スキーム２）。このようにして得られた酸は、アンモニアとの反応、続いてキラルクロマトグラフィーにより、ブリバラセタムを与える。
Figure 0007280984000003
米国特許第８，９５７，２２６Ｂ２の実施例３には、ブリバラセタムの合成が記載され、そこでは、テトラヒドロフラン中において、塩基として水素化ナトリウムを使用して（Ｒ）－４－プロピル－ピロリジン－２－オンをラセミ体の２－ブロモ酪酸のメチルエステルと縮合させ、その結果、（ＲＳ）－２－（（２）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル）酪酸メチルエステルが生成され、それに続く水酸化アンモニウムとの反応により、ラセミ体のブリバラセタムが生成されることが記載されている。ラセミ混合物は、キラルクロマトグラフィーを使用して分離され、ブリバラセタムが得られる（スキーム３）。
Figure 0007280984000004
鏡像異性的に純粋なブリバラセタムを得るための上記報告された製造方法は、工業規模では適切ではないキラルクロマトグラフィーの使用を伴う。
本発明の目的は、キラルクロマトグラフィーを使用せずに鏡像異性的に純粋なブリバラセタムを調製するための製造方法を提供することである。
本発明の一態様によれば、（スキーム４）の各工程、
（ｉ）ラセミ体の（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）を、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸（ＩＩＩ）に、バチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）由来のプロテアーゼを用いて変換する工程と、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の遊離酸をアミドに変換してブリバラセタム（Ｉ）を得る工程と、
を含む、ブリバラセタムの調製のための製造方法が提供される。
本発明の別の態様は、化合物（ＩＩＩ）を塩基の存在下でクロロギ酸エチルおよびアンモニアと反応させることを含む、化合物（ＩＩＩ）をブリバラセタム（Ｉ）に変換するための製造方法を提供することである。
Figure 0007280984000005
本発明は、
（ｉ）ラセミ体の（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）をバチルス・リケニフォルミス由来のプロテアーゼと反応させることにより（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸（ＩＩＩ）に変換する工程と、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の遊離酸をアミドに変換してブリバラセタム（Ｉ）を得る工程と、を含む、ブリバラセタムの調製のための新規の酵素的製造方法を提供する。
必要な出発化合物である（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）は、米国特許第８，３３８，６２１号明細書の実施例５に記載されている方法で調製することができ、実施例５では、（Ｒ）－４－プロピル－ピロリジン－２－オンを、（Ｒ）－２－ブロモ酪酸の代わりの（Ｒ，Ｓ）－２－ブロモ酪酸と縮合し、続いてメタノールおよび硫酸を用いてエステル化することが記載されている。
（ＩＩＩ）のキラル純度は（Ｒ）－４－プロピル－ピロリジン－２－オンのキラル純度に従属することに注意することが重要である。したがって、化合物（ＩＩ）中の不要な異性体の（２ＲＳ）－２－［（４Ｓ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステルの存在を制限内に保つために、使用される（Ｒ）－４－プロピル－ピロリジン－２－オンは、高い鏡像体純度（＞９８％）を有しなければならない。
最初に、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）（ＥＣ．３．１．１．３４、Ａｍａｎｏ製）のリパーゼやカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（Ｌｉｐａｓｅ Ｂ、ＥＣ．３．１．１．３、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ製）のリパーゼなどのさまざまな市販のエステラーゼ酵素が研究された。しかしながら、それらは両方ともエステル（ＩＩ）を加水分解することができなかった。次に、クラスＥＣ．３．４．２１に属するセリンプロテアーゼは、アミダーゼ活性に加えて、乱交雑エステラーゼ活性を示すため、研究された。バチルス・リケニフォルミス（アルカラーゼ）由来の市販されているプロテアーゼがラセミ体のエステル（ＩＩ）を選択的に加水分解し、高い鏡像体純度で（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸（ＩＩＩ）を生成することができたことは喜ばしいことであった。別のプロテアーゼであるスブチリシンカールスバーグ（ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ）（細菌アルカリプロテアーゼ、ＥＣ．３．４．２１．６２）も選択的に（ＩＩ）を加水分解したが、アルカラーゼと比較して収量は低かった。
反応は、リン酸緩衝液（０．２Ｍ、７．２ｐＨ）中、２７（±２）℃で、（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）を撹拌し、アルカラーゼ（バチルス・リケニフォルミス由来のプロテアーゼ、ＥＣ．３．４．２１．６２、Ｓｉｇｍａ製、製品番号：Ｐ４８６０、２．５８Ｕ／ｇ）を添加し、撹拌を約８～１２時間続けることにより行った。反応中、ｐＨ Ｓｔａｔを使用して１０％水酸化アンモニウム溶液を加えることによりｐＨを維持した。水酸化アンモニウムの消費が止まったとき、反応の完了が反映された。反応後、反応混合物を、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、およびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される有機溶媒で抽出して、未反応の化合物（ＩＩ）を除去した。水層を５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ２．０に酸性化し、ジクロロメタン、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルからなる群より選択される有機溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機層を濃縮すると、高い化学的およびキラル純度の（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸（ＩＩＩ）が得られる。
反応時間が約１２時間より長いと非酵素的加水分解によりキラル純度が低下する。反応時間が短い（＜８時間）と収率が低下する。ｐＨ７未満では低い収率となり、ｐＨ８超では生成物のキラル純度が低くなることが観察された。最適な反応温度は約２５～３５℃である。４０～４５℃では収率と純度の両方が低下し、１０℃ではより低い収率が得られた。最適な酵素負荷は２０％ｗ／ｗであることがわかった。
化合物（ＩＩＩ）とアンモニアとの反応は、混合無水物の形成を通じてカルボキシ基を活性化するクロロギ酸エチルの存在下で実施することができる。反応は、トリエチルアミンまたはＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下でガス状アンモニアを使用して、－１０～－２０℃の間の温度で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で実施することができる。反応後、濾過により塩を除去する。有機濾液を炭酸カリウムの溶液で洗浄して、未反応の化合物（ＩＩＩ）を除去した。有機層を濃縮した後、得られた残留物を酢酸イソプロピル中でスラリー化する。固体を濾過すると、キラル純度の高いブリバラセタム（Ｉ）が得られる。
本発明の実施形態は、以下の実施例にさらに記載されており、これらは、本発明の範囲を限定することを決して意図していない。
化学的純度は、以下の条件下でＨＰＬＣを使用して決定された。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：アセトニトリル：バッファー（０．１％過塩素酸）（９０：１０Ｖ／Ｖ）；流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出：２１５ｎｍ
エナンチオマー純度は、以下の条件下でＨＰＬＣを使用して決定された。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤＨ ２５０×４．６ｍｍ ５μｍ
移動相ｎ－ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１ｍＬ）、流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出：２１５ｎｍ
実施例１：（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）の調製：
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（６０％油性分散液、７．５４ｇ、０．３１４４ｍｏｌ）の混合物に、３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（Ｓ）－４－プロピルピロリジン－２－オン（１０．０ｇ、０．０７８６ｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で加えた。混合物に、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２－ブロモブタン酸（１５．７５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を温め、室温で１０～１２時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、過剰の水素化ナトリウムを分解した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸留し、水性残留物を塩酸を使用して０～５℃でｐＨ２．０に調整した。残留物を酢酸イソプロピル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸を無色の固体として得た（１５．８ｇ、９４．２％）。
上記の酸（１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解した。これに濃硫酸（０．４５ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を加え、室温で１２時間維持した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に５０ｍＬの冷水を加え、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。ジクロロメタン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を減圧下で濃縮して、９．２ｇの（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）を黄色がかった油として得た（収率＝８６．３８％、Ｇ．Ｃ：９９．４％）。
実施例２：（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸（ＩＩＩ）の調製：
リン酸カリウム緩衝液（１２０ｍＬ、０．２Ｍ、ｐＨ７．２）の溶液に、１２．０ｇ（０．０５２８ｍｏｌ）の（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－４－プロピル－２－オキソピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステル（ＩＩ）を添加し、２７（±２）℃で撹拌した。反応混合物に２．４ｇアルカラーゼ（バチルス・リケニフォルミス由来のプロテアーゼ、ＥＣ．３．４．２１．６２、Ｓｉｇｍａ製、製品番号：Ｐ４８６０、２．５８Ｕ／ｇ）を加え、ｐＨ Ｓｔａｔの補助で１０％水酸化アンモニウム溶液を使用してｐＨを７．２に維持しながら約１０時間撹拌した。反応混合物をｎ－ヘキサンで抽出して、未反応の出発物質（不要な異性体）を回収した。水層のｐＨを５Ｎ ＨＣｌを使用して２．０に調整し、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での有機層の濃縮は、４．８３ｇの（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸を与えた。収率＝８０．５％、純度９９．３％（ＨＰＬＣ）、キラル純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。
実施例３：（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸（ＩＩＩ）の調製：
実験は、ｐＨ７．２の代わりにｐＨ７．８とする以外、実施例２に記載されているように実施した。収率＝７６．３％、純度９９．１％（ＨＰＬＣ）、キラル純度：９８．９％（ＨＰＬＣ）。
実施例４：（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸（ＩＩＩ）の調製：
実験は、温度を２７（±２）℃の代わりに３５（±２）℃とする以外、実施例２に記載されているように実施した。収率＝７８．４％、純度９９．２％（ＨＰＬＣ）、キラル純度：９９．３％（ＨＰＬＣ）
実施例５：（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタン酸（ＩＩＩ）の調製：
実験は実施例２に記載のように実施し、反応を８時間実施した。収率＝７５％、純度９９．５％（ＨＰＬＣ）、キラル純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）
実施例６：ブリバラセタム（Ｉ）の調製：
１００ｍＬのジクロロメタン中の１０ｇ（０．０４６ｍｏｌ）の（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル）ブタン酸（ＩＩＩ）およびトリエチルアミン（７．１ｇ、０．０７ｍｏｌ）の冷却溶液に、クロロギ酸エチル５．５４ｇ（０．０５ｍｏｌ）を－１５℃で滴下して加えた。３０分間撹拌した後、アンモニアガスを通過させ、混合物を－１５℃で２時間撹拌し、２５～３０℃で１時間撹拌した。塩を濾過し、濾液を炭酸カリウムの溶液（１０％溶液、５０ｍＬ×２）で洗浄して、未反応の（ＩＩＩ）を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色の固体を得た。それを酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）中で０～５℃で３０分間スラリー化し、濾過して、８．７９ｇの（Ｉ）を無色の固体として得た（収率＝８８％、ＨＰＬＣ：９９．６、キラルＨＰＬＣ：９９．８％）。

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）を有する（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）の製造方法であって、
    Figure 0007280984000006
     （ａ）式（ＩＩ）を有する（２ＲＳ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸メチルエステルを、水溶液中においてバチルス・リケニフォルミス（ＥＣ．３．４．２１．６２）由来のプロテアーゼと反応させる工程と、
    Figure 0007280984000007
     （ｂ）ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ジイソプロピルエーテルからなる群より選択した有機溶媒で反応混合物を抽出し、未反応（ＩＩ）を除去し、５Ｎ塩酸を用いて水層を酸性化する工程と、
    （ｃ）前記工程（ｂ）の酸性化層を、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルからなる群より選択した有機溶媒で抽出し、＞９５％のキラル純度を有する式（ＩＩＩ）の（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸を得る工程と、
    Figure 0007280984000008
     （ｄ）－１０℃～－２０℃の温度で、クロロギ酸エチルとトリエチルアミンまたはＮ－メチルモルホリンなどの塩基との存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物をジクロロメタン中においてアンモニアと反応させて、ブリバラセタム（Ｉ）を得る工程と、
    を備える、製造方法。
  2. 前記工程（ａ）において、前記反応が７．０～７．８のｐＨで行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記反応の間、ｐＨは、水酸化アンモニウムの５～１０％溶液を加えることによって維持される、請求項２に記載の製造方法。
  4. 前記工程（ａ）において、前記反応は、２０～３５℃の温度で行われる、請求項１に記載の製造方法。
JP2022004669A 2021-02-01 2022-01-14 （２ｓ）－２－［（４ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸の調製のための酵素的プロセスおよびそのブリバラセタムへの変換 Active JP7280984B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202141004400 2021-02-01
IN202141004400 2021-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022117945A JP2022117945A (ja) 2022-08-12
JP7280984B2 true JP7280984B2 (ja) 2023-05-24

Family

ID=74844839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022004669A Active JP7280984B2 (ja) 2021-02-01 2022-01-14 （２ｓ）－２－［（４ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸の調製のための酵素的プロセスおよびそのブリバラセタムへの変換

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11400074B1 (ja)
EP (1) EP4036244B1 (ja)
JP (1) JP7280984B2 (ja)
KR (1) KR20220111209A (ja)
ES (1) ES2969331T3 (ja)
FI (1) FI4036244T3 (ja)
PL (1) PL4036244T3 (ja)
SI (1) SI4036244T1 (ja)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009935A1 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Postech Foundation Method of preparation of optically active alcohols
US20060252134A1 (en) 1999-10-29 2006-11-09 Novus International, Inc. Enantioselective oligomerization of alpha-hydroxy carboxylic acids and alpha-amino acids
CN101284811A (zh) 2008-06-11 2008-10-15 常州恩滋生物科技有限公司 阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法
WO2009009117A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Bioverdant, Inc. Chemoenzymatic processes for preparation of levetiracetam
WO2018042393A1 (en) 2016-09-05 2018-03-08 Micro Labs Limited Novel process for the preparation of brivaracetam
CN108101824A (zh) 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
JP2018523633A (ja) 2015-05-25 2018-08-23 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
WO2019087172A1 (en) 2017-12-19 2019-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of brivaracetam

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
JP2009507870A (ja) 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060252134A1 (en) 1999-10-29 2006-11-09 Novus International, Inc. Enantioselective oligomerization of alpha-hydroxy carboxylic acids and alpha-amino acids
WO2005009935A1 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Postech Foundation Method of preparation of optically active alcohols
WO2009009117A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Bioverdant, Inc. Chemoenzymatic processes for preparation of levetiracetam
CN101284811A (zh) 2008-06-11 2008-10-15 常州恩滋生物科技有限公司 阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法
JP2018523633A (ja) 2015-05-25 2018-08-23 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
WO2018042393A1 (en) 2016-09-05 2018-03-08 Micro Labs Limited Novel process for the preparation of brivaracetam
WO2019087172A1 (en) 2017-12-19 2019-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of brivaracetam
CN108101824A (zh) 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4036244B1 (en) 2023-10-11
US20220241242A1 (en) 2022-08-04
US11400074B1 (en) 2022-08-02
FI4036244T3 (fi) 2023-12-18
ES2969331T3 (es) 2024-05-17
SI4036244T1 (sl) 2024-03-29
JP2022117945A (ja) 2022-08-12
EP4036244A1 (en) 2022-08-03
PL4036244T3 (pl) 2024-03-11
KR20220111209A (ko) 2022-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8546112B2 (en) Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
US20100087525A1 (en) Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
JP7280984B2 (ja) （２ｓ）－２－［（４ｒ）－２－オキソ－４－プロピル－ピロリジン－１－イル］酪酸の調製のための酵素的プロセスおよびそのブリバラセタムへの変換
WO2012176715A1 (ja) １－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
JP2003325197A (ja) エナンチオマー豊富化したＮ−保護されていないβ−アミノ酸の酵素的製造方法
JP3160879B2 (ja) 光学活性アミノ酸誘導体の製法
JP3819082B2 (ja) 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法
JP4843813B2 (ja) 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法
JPH10136995A (ja) 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法
JP7402935B2 (ja) ブリバラセタムの合成のための重要な中間体である（ｒ）－４－プロピルピロリジン－２－オンの調製のための改良されたプロセス
US7148371B2 (en) Method for producing lysine derivative
US7449325B2 (en) Process for enzymatically producing either optically active N-substituted β-amino acids or esters thereof or optically active N-substituted 2-homopipecolic acids or esters thereof
JP4843812B2 (ja) 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法
WO1999004028A1 (en) PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE α-TRIFLUOROMETHYLLACTIC ACID AND ANTIPODE ESTERS THEREOF AND METHOD OF PURIFICATION THEREOF
JP2006262710A (ja) 光学活性なｎ−保護−プロパルギルグリシンの製造方法
JP4834208B2 (ja) （２ｓ，３ｒ）−２，３−エポキシ酪酸エステルの製造法
JP2003002872A (ja) リジン誘導体の製造方法
JP2006219494A (ja) 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法
JP2007166908A (ja) 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法
JPH05211891A (ja) 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法
JPH1180113A (ja) 光学活性β−シアノイソ酪酸類及びその製造方法
JPH1180103A (ja) β−カルバモイルイソ酪酸類及びその製造方法
JP2006021999A (ja) 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法
JP2002234881A (ja) 光学活性な５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220420

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230418

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230512

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7280984

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150