ES2969331T3 - Procedimiento enzimático para la preparación del ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico y su conversión en brivaracetam - Google Patents

Procedimiento enzimático para la preparación del ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico y su conversión en brivaracetam Download PDF

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Abstract

Se proporciona un proceso para la preparación de Brivaracetam, un fármaco anticonvulsivo, que comprende la conversión enzimática de éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il]butírico selectivamente. en ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il]butírico que tiene alta pureza quiral, usando proteasa de Bacillus licheniformis. La conversión del ácido quiralmente puro en amida da como resultado Brivaracetam. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento enzimático para la preparación del ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico y su conversión en brivaracetam
Campo de invención:
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de brivaracetam, un fármaco útil en el tratamiento de la epilepsia y los trastornos del sistema nervioso central relacionados.
Antecedentes de la invención:
El brivaracetam es químicamente (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butanamida (I), que presenta la estructura:
El brivaracetam y un procedimiento para su preparación se divulgaron por primera vez en el documento WO 01/62726 (esquema 1). La 5-hidroxi-4-propil-furán-2-ona se condensa con (S)-2-aminobutiramida mediante aminación reductora seguida de una reducción adicional para proporcionar brivaracetam racémico. El brivaracetam racémico se resuelve mediante cromatografía quiral.
La patente US n° 8.338.621, ejemplo 5, describe la condensación de (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona con ácido (R)-2-bromobutírico para obtener ácido (S)-2-[(S)4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico que presenta 95.9% de isómero (2S,4S) y el 4.1% de isómero (2S,4R) (esquema 2). El ácido obtenido de esta forma, mediante reacción con amoniaco, seguida de cromatografía quiral, proporciona brivaracetam.
Flick A. et al., J. Med Chem., 2018, 61 (16), 7004-7031 divulgan un procedimiento a gran escala para preparar brivaracetam. Se alquila y se descarboxila n-propilmalonato de dimetilo para generar un compuesto de diéster racémico (109) que se trata con proteasa C de Bacillus subtilis tipo 2 a 30 °C para generar ácido (110). El diéster (109) que no ha reaccionado se elimina por lavado con ciclohexano a pH 9 y el ácido deseado (110) se aísla después de reducir el pH y de extraer con acetato de isopropilo. En una etapa siguiente, el ácido (110) se trata con cloroformiato de etilo y borohidruro de sodio para generar una propil-lactona que se convierte en brivaracetam a través de un producto intermedio adicional.
La patente US n° 8.957.226 B2, ejemplo 3, describe la síntesis de brivaracetam, en la que se condensa (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona con éster metílico del ácido 2-bromobutírico racémico utilizando hidruro de sodio como base en tetrahidrofurano, dando como resultado éster metílico del ácido (RS)-2-((2)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il)butírico, que a continuación se somete a reacción con hidróxido de amonio para dar como resultado brivaracetam racémico. La mezcla racémica se resuelve mediante cromatografía quiral para obtener brivaracetam (esquema 3).
Los procedimientos descritos anteriormente para obtener brivaracetam enantioméricamente puro implican el uso de cromatografía quiral, que no es adecuada a escala industrial.
Sumario de la invención:
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de brivaracetam enantioméricamente puro sin utilizar cromatografía quiral.
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de brivaracetam que comprende las etapas siguientes (esquema 4):
(i) convertir el éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico racémico (II) en ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico (III) utilizando proteasa deBacillus licheniformis,
(ii) convertir el ácido libre de fórmula (III) en amida para obtener brivaracetam (I).
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la conversión del compuesto (III) en brivaracetam (I) que comprende hacer reaccionar (III) con cloroformiato de etilo y amoniaco en presencia de una base.
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento enzimático para la preparación de brivaracetam que comprende las etapas siguientes:
(i) convertir el éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico racémico (II) mediante<reacción con proteasa de Bacillus licheniformis, definida como>E<c>.<3.4.21.62, en ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo->4-propil-pirrolidín-1-il]butírico (III)
(ii) convertir el ácido libre de fórmula (III) en amida para obtener brivaracetam (I).
El compuesto de partida requerido, el éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico (II), puede prepararse mediante el procedimiento descrito en la patente US n° 8.338.621, ejemplo 5, mediante condensación de (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona con ácido (R,S)-2-bromobutírico, en lugar de ácido (R)-2-bromobutírico, seguida de esterificación utilizando metanol y ácido sulfúrico.
Es importante señalar que la pureza quiral de (III) está subordinada a la pureza quiral de (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona. Por lo tanto, para mantener la presencia del isómero no deseado éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4S)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico en el compuesto (II) dentro del límite, la (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona utilizada debe presentar una pureza enantiomérica elevada (> 98%).
Inicialmente, se estudiaron varias enzimas esterasas disponibles comercialmente, tales como lipasa dePseudomonas fluorescens(EC. 3.1.1.34, de Amano) y lipasa deCandida antárctica(lipasa B, EC. 3.1.1.3, de Novozymes). Sin embargo, ninguna de las mismas logró hidrolizar el éster (II). A continuación, se estudiaron serina proteasas pertenecientes a la clase EC. 3.4.21, dado que muestran una actividad de esterasa promiscua, además de su actividad de amidasa. Fue gratificante observar que la proteasa deBacillus licheniformis(alcalasa) disponible comercialmente fue capaz de hidrolizar el éster racémico (II) de forma selectiva, dando como resultado ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico (III) con una pureza enantiomérica elevada. Otra proteasa, la subtilisina Carlsberg (proteasa alcalina bacteriana, EC.3.4.21.62) asimismo hidrolizó (II) de forma selectiva, pero los rendimientos fueron inferiores en comparación con la alcalasa.
La reacción se llevó a cabo mediante agitación de éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico (II) en tampón de fosfato (0.2 M, pH 7.2) a 27(±2) °C, al que se le añadió alcalasa (proteasa deBacillus licheniformis,EC. 3.4.21.62, Sigma, número de producto: P4860, 2.58 U/g) y se continuó con la agitación durante aproximadamente 8 a 12 horas. A lo largo de toda la reacción, el pH se mantuvo añadiendo una disolución de hidróxido de amonio al 10% utilizando pH Stat. La finalización de la reacción quedó reflejada al detenerse el consumo de hidróxido de amonio. Después de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en n-hexanos, n-heptanos y éter diisopropílico, para eliminar el compuesto (II) que no había reaccionado. La capa acuosa se acidificó a pH 2.0 utilizando HCl 5 N y se extrajo con un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración de la capa orgánica a presión reducida da como resultado ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico (III) con alta pureza química y quiral.
Un tiempo de reacción superior a aproximadamente 12 horas da como resultado una pureza quiral inferior debido a la hidrólisis no enzimática. Un tiempo de reacción más corto (< 8 horas) da como resultado rendimientos más bajos. A un pH inferior a 7 se obtuvieron rendimientos reducidos y a un pH superior a 8 se observó una menor pureza quiral del producto. La temperatura de reacción óptima es de aproximadamente 25-35 °C. A 40-45 °C tanto los rendimientos como la pureza disminuyeron y a 10 °C se obtuvieron rendimientos más bajos. Se descubrió que la carga enzimática óptima era de 20% p/p. La reacción del compuesto (III) con amoniaco se puede llevar a cabo en presencia de cloroformiato de etilo, que activa el grupo carboxílico mediante la formación de anhídrido mixto. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de entre -10 °C y -20 °C utilizando amoniaco gaseoso en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N-metilmorfolina. Después de la reacción, las sales se eliminan mediante filtración. El filtrado orgánico se lavó con una disolución de carbonato de potasio para eliminar el compuesto (III) que no había reaccionado. Después de concentrar la capa orgánica, el residuo obtenido se suspende en acetato de isopropilo. La filtración del sólido da como resultado brivaracetam (I) con una pureza quiral elevada.
Las formas de realización de la presente invención se describen con mayor detalle en los ejemplos siguientes.
Ejemplos:
La pureza química se determinó mediante HPLC en las condiciones siguientes:
Columna: Inertsil ODS 3V, 250 X 4.6 mm, 5 pm
Fase móvil: acetonitrilo:tampón (ácido perclórico al 0.1%) (90:10 V/V); caudal: 1.0 ml/min.
Temperatura de la columna: 30 °C
Detección: 215 nm
La pureza enantiomérica se determinó mediante HPLC en las condiciones siguientes:
Columna: CHIRALPAK-ADH 250 x 4.6 mm, 5 |jm
Fase móvil: n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina (85:15:0.1 ml), caudal: 1.0 ml/min.
Temperatura de la columna: 30 °C
Detección: 215 nm
Ejemplo 1: Preparación de éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico (II):
A una mezcla de hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60%, 7.54 g, 0.3144 mol) en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadió una disolución de (S)-4-propilpirrolidín-2-ona (10.0 g, 0.0786 mol) en 30 ml de tetrahidrofurano a 0-5 °C. A la mezcla se le añadió una disolución de ácido 2-bromobutanoico (15.75 g, 0.094 mol) en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 10-12 horas. La mezcla se vertió en hielo triturado para descomponer el exceso de hidruro de sodio. El tetrahidrofurano se destiló a presión reducida y el residuo acuoso se ajustó a pH 2.0 a 0-5 °C utilizando ácido clorhídrico. El residuo se extrajo con acetato de isopropilo (25 ml x 3). La capa orgánica se concentró para obtener (2RS)-2-[(4R)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico como un sólido incoloro (15.8 g, 94.2%).
El ácido anterior (10 g, 0.046 mol) se disolvió en 100 ml de metanol. A esta disolución se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0.45 g, 0.0045 mol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 50 ml de agua fría y se extrajo con diclorometano (25 ml x 3). La disolución de diclorometano se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio seguida de agua. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la disolución se concentró a presión reducida para obtener 9.2 g de éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico (II) como un aceite amarillento (rendimiento = 86.38%, CG: 99.4%).
Ejemplo 2: Preparación de ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico (III):
A una disolución de tampón de fosfato de potasio (120 ml, 0.2 M, pH 7.2) se le añadieron 12.0 g (0.0528 mol) de éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico (II) y se agitó a 27(±2) °C. A la mezcla de reacción se le añadieron 2.4 g de alcalasa (proteasa deBacillus licheniformis,EC. 3.4.21.62, Sigma, número de producto: P4860, 2.58 U/g) y se agitó durante aproximadamente 10 horas manteniendo el pH a 7.2 mediante la utilización de una disolución de hidróxido de amonio al 10% utilizando un pH Stat. La mezcla de reacción se extrajo con n-hexanos para recuperar el material de partida que no había reaccionado (isómero no deseado). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2.0 usando HCl 5 N y se extrajo con acetato de isopropilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración de la capa orgánica a presión reducida dio como resultado 4.83 g de ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico. Rendimiento = 80.5%, pureza 99.3% (HPLC), pureza quiral: 99.4% (HPLC).
Ejemplo 3: Preparación de ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico (III):
El experimento se realizó tal como se describe en el ejemplo 2, pero a pH de 7.8 en lugar de a pH de 7.2. Rendimiento = 76.3%, pureza 99.1% (HPLC), pureza quiral: 98.9% (HPLC).
Ejemplo 4: Preparación de ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico (III):
El experimento se realizó tal como se describe en el ejemplo 2, pero a una temperatura de 35(±2) °C, en lugar de a 27(±2) °C. Rendimiento = 78.4%, pureza 99.2% (HPLC), pureza quiral: 99.3% (HPLC).
Ejemplo 5: Preparación de ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanoico (III):
El experimento se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo 2, llevándose a cabo la reacción durante 8 horas. Rendimiento = 75%, pureza 99.5% (HPLC), pureza quiral: 99.4% (HPLC).
Ejemplo 6: Preparación de brivaracetam (I):
A una disolución enfriada de 10 g (0.046 mol) de ácido (2S)-2-((R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il)butanoico (III) y trietilamina (7.1 g, 0.07 mol) en 100 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota 5.54 g (0.05 mol) de cloroformiato de etilo a -15 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se hizo pasar amoniaco gaseoso y la mezcla se agitó durante 2 horas a -15 °C y durante 1 hora a 25-30 °C. Se filtraron las sales y el filtrado se lavó con una disolución de carbonato de potasio (solución al 10%, 50 ml x 2) para eliminar (III) que no había reaccionado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido incoloro. Este se suspendió en acetato de isopropilo (15 ml) a 0-5 °C durante 30 minutos y se filtró para obtener 8.79 g de (I) como un sólido incoloro (rendimiento = 88%, HPLC: 99.6, HPLC quiral: 99.8%).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butanamida (brivaracetam) que presenta la fórmula (I),
    que comprende: (a) hacer reaccionar el éster metílico del ácido (2RS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico que presenta la fórmula II,
    con proteasa deBacillus licheniformis,definida como EC 3.4.21.62, en una disolución acuosa; (b) extraer la mezcla de reacción con un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en nhexanos, n-heptanos y éter diisopropílico para eliminar el (II) que no ha reaccionado, y acidificar la capa acuosa utilizando ácido clorhídrico 5 N; (c) extraer la capa acidificada de la etapa (b) con un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo, para obtener el ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico de fórmula (III), que presenta una pureza quiral > 95%; y
    (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con amoniaco en diclorometano, a una temperatura de -10 °C a -20 °C, en presencia de cloroformiato de etilo y una base tal como trietilamina o N-metilmorfolina, para obtener brivaracetam (I).
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (a), la reacción se lleva a cabo a un pH de entre 7.0 y 7.8.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que, durante la reacción, el pH se mantiene añadiendo una disolución al 5-10 % de hidróxido de amonio.
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (a), la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 20 °C y 35 °C.
ES21159958T 2021-02-01 2021-03-01 Procedimiento enzimático para la preparación del ácido (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidín-1-il]butírico y su conversión en brivaracetam Active ES2969331T3 (es)

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